SINDROMI GENETICHE E CROMOSOMICHE E PATOLOGIE DEL CAVO ORALE IN ETÀ EVOLUTIVA a cura di
Giovanni D’Alessandro e Gabriela Piana
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SINDROMI GENETICHE E CROMOSOMICHE E PATOLOGIE DEL CAVO ORALE IN ETÀ EVOLUTIVA a cura di
Giovanni D’Alessandro e Gabriela Piana
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Si ringrazia la Fondazione del Monte di Bologna e Ravenna per il generoso sostegno dato all’attività di ricerca del Servizio di Assistenza Odontoiatrica per Disabili in età evolutiva della Clinica Odontoiatrica del Dipartimento di Scienze Biomediche e Neuromotorie dell’Alma Mater Studiorum – Università di Bologna.
Bononia University Press Via Farini 37 – 40124 Bologna www.buponline.com e-mail:
[email protected] © 2014 Bononia University Press Tutti i diritti riservati ISBN 978-88-7395-937-3 Impaginazione: Sara Celia Prima edizione: luglio 2014 www.buponline.com
Indice
Prefazione Guido Cocchi
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Introduzione Giovanni D’Alessandro, Gabriela Piana
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Capitolo 1 Controllo del dolore e dell’ansia S. Bagattoni, N. Alkhamis, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
15
Capitolo 2 Cardiopatie congenite M. Taddei, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
27
Capitolo 3 Sindrome di Down T. Tagariello, N. Alkhamis, G. D’Alessandro, G. Piana
39
Capitolo 4 Sindrome di Klinefelter I. Cremonesi, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
53
Capitolo 5 Sindrome da Delezione 22q11.2 S. Bagattoni, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
61
Capitolo 6 Sindrome di Turner I. Cremonesi, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
71
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Capitolo 7 Sindrome dell’X Fragile S. Bagattoni, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
81
Capitolo 8 Sindrome di Williams I. Cremonesi, S. Bagattoni, G. D’Alessandro, G. Piana
89
Capitolo 9 Sindrome di Angelman N. AlKhamis, T. Tagariello, L. Armuzzi, G. D’Alessandro, G. Piana
99
Capitolo 10 Sindrome di Prader Willi I. Cremonesi, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
109
Capitolo 11 Sindrome di Silver Russel N. Alkhamis, F. Skendo, G. D’Alessandro, G. Piana
119
Capitolo 12 Sindrome di Noonan L. Armuzzi, I. Cremonesi, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
129
Capitolo 13 Sindrome di Marfan M. Taddei, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
139
Capitolo 14 Neurofibromatosi L. Kondo, F. Skendo, M. Taddei, G. D’Alessandro, G. Piana
151
Capitolo 15 Sindrome di Alagille S. Bagattoni, F. Skendo, I. Cremonesi, G. D’Alessandro, G. Piana
161
Capitolo 16 Displasie Ectodermiche F. Battelli, M. Montanari, I. Cremonesi, N. Alkhamis, G. D’Alessandro, G. Piana
171
Capitolo 17 Distrofie Muscolari I. Cremonesi, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
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Prefazione
La salute orale rappresenta un elemento di fondamentale importanza nello stato di salute generale e contribuisce a garantire una buona qualità di vita della persona. In particolare nei bambini affetti da sindromi cromosomiche e genetiche, l’acquisizione di stili di salute orale adeguati fin dalle primissime età della loro vita rappresenta una chiave di successo nel prevenire l’insorgenza delle patologie orali più diffuse. È bene ricordare che spesso nei pazienti con patologie responsabili di disabilità in età evolutiva, a causa della ridotta collaborazione, le terapie odontoiatriche sono di più difficile esecuzione e la necessità di eseguire le terapie in narcosi con ospedalizzazione può comportare stress psicologici per le famiglie e costi economici elevati per la società. Inoltre, nel bambino con patologia congenita rara, l’insorgenza di patologie odontoiatriche può comportare rischi per la salute generale. Particolari manifestazioni cliniche odontoiatriche sono caratteristicamente associate a singole sindromi, è quindi importante conoscerle per saperle riconoscere e attuare programmi di prevenzione e terapia adeguati. È quindi fondamentale che questi bambini siano presi in carico sin dalla primissima infanzia presso strutture odontoiatriche a loro dedicate e che l’odontoiatra infantile e l’ortodontista possiedano tutte le conoscenze di base relative al vasto e complesso capitolo delle sindromi genetiche o cromosomiche. Il testo Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale costituisce un valido strumento di aggiornamento e un concreto aiuto per tutti gli operatori sanitari che nella loro pratica clinica quotidiana hanno l’obiettivo di promuovere la salute di questi bambini. Guido Cocchi
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Introduzione Giovanni D’Alessandro, Gabriela Piana
Il mondo scientifico nell’aprile del 2003, dopo la prima bozza pubblicata nel 2001, ha annunciato di aver completato la mappatura del genoma umano; questo risultato ha aperto enormi prospettive in campo biologico e medico, dal punto di vista sia delle diagnosi che delle terapie. Alterazioni del patrimonio genetico, quali alterazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi e mutazioni di uno o più geni, in alcuni casi sono incompatibili con la vita, determinando l’interruzione più o meno precoce della gravidanza e, in altri, causano quadri patologici. Le malattie geneticamente determinate sono classificate in due gruppi: cromosomiche e genetiche. Le malattie cromosomiche sono causate da alterazioni nel numero (aneuploidie) o nella struttura dei cromosomi (delezione, inversione, duplicazione, traslocazione). Considerando che ogni cromosoma è composto da migliaia di geni, alterazioni di numero e di struttura determinano quadri patologici in genere molto gravi, caratterizzati da malformazioni di apparati e di organi, da ritardo di crescita e da ritardo mentale. Un esempio di malattia cromosomica è la sindrome di Down, causata da trisomia del cromosoma 21.
Le malattie genetiche sono causate da mutazioni di un singolo gene; possono essere ereditate secondo le leggi di Mendel o manifestarsi ex-novo. L’uso di avanzati metodi di biologia molecolare ha consentito di arricchire la mappa dei geni-malattia responsabili di quadri sindromici. La diagnosi di queste patologie, primariamente clinica, è confermata dallo studio degli alberi genealogici familiari, dall’analisi del cariotipo, da indagini biochimiche. In determinati casi è possibile la diagnosi prenatale attraverso analisi citogenetiche e biochimiche di cellule fetali prelevate mediante villocentesi o amniocentesi. Anomalie cromosomiche o genetiche nei genitori o in un precedente figlio sono un’indicazione alla diagnosi prenatale. Considerando che in almeno il 50% degli aborti spontanei precoci il feto presenta anomalie cromosomiche, anche aborti spontanei ricorrenti sono un’indicazione per la diagnosi prenatale e per lo studio dei cromosomi parentali. La quasi totalità delle sindromi genetiche e cromosomiche sono definibili come malattie rare. Secondo l’Unione Europea sono rare le malattie che colpiscono non più di 5 persone su 10.000. Secondo le stime, nell’Unione Europea, tra 7.000 e
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Introduzione
8.000 malattie rare diverse colpiscono e colpiranno 29 milioni di persone. Attualmente la mancanza di politiche sanitarie specifiche e l’insufficienza di conoscenze scientifiche comportano ritardi nelle diagnosi e difficoltà di accesso alle cure, che hanno come conseguenze nel paziente danni fisici, psicologici e intellettuali e trattamenti inadeguati. Inoltre i servizi di diagnosi, terapia e riabilitazione erogati dai diversi Sistemi Sanitari Nazionali ai pazienti affetti da malattie rare variano molto in termini di disponibilità e di qualità. Di qui la necessità di una cooperazione a livello europeo che permetta di intervenire efficacemente, mettendo in comune le conoscenze ed utilizzando le risorse nel modo più efficiente. La Commissione delle Comunità Europee (Bruxelles, 11/11/2008) ha proposto un approccio integrato alle malattie rare e ha dato chiare indicazioni sulle attività comunitarie presenti e future per migliorare la prevenzione, la diagnosi e la cura, individuando tre linee di azione: 1. migliorare il riconoscimento e la visibilità delle malattie rare; 2. appoggiare l’azione degli Stati membri per quanto riguarda le malattie rare;
3. sviluppare sul piano europeo la cooperazione, il coordinamento e la regolamentazione nel campo delle malattie rare. In Europa le malattie rare costituiscono una della priorità nel Programma di Azione Comunitaria in materia di Sanità Pubblica 2007-2013 ma solo pochi Paesi europei hanno sviluppato piani d’azione nazionali o intrapreso iniziative in tale senso. In Italia i Piani Sanitari Nazionali da anni hanno indicato fra le priorità la tutela dei soggetti colpiti da malattie rare. Su indicazione del PSN 19982000, con il D.M. 279/2001 è nata la Rete Nazionale Malattie Rare con la realizzazione di una rete nazionale costituita da Presidi (individuati dalle Regioni) per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia di queste patologie. Tuttavia, a causa delle diverse modalità di raccolta, i dati epidemiologici disponibili sulla frequenza delle malattie croniche ad elevata complessità assistenziale, comprese le malattie rare, sono molto variabili e la loro frequenza (espressa come prevalenza nella fascia di età 0-17 anni compiuti) è soltanto stimata (Tabelle 1 e 2).
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Introduzione Tabella 1: stima della prevalenza in Italia (ISTAT)
Stima della prevalenza nella fascia di età 0 - 17 anni compiuti (circa 10 milioni in Italia) di alcune patologie esemplificative e stima prevalenza globale delle malattie genetiche e/o disabilità complesse. Condizione
Prevalenza
Condizione
Prevalenza su 10 milioni 2.860
Acondroplasia
400
Neurofibromatosi tipo 1
Sindrome di Angelman
625
Sindrome di Noonan
5.000
Sindrome di Beckwith-Wiedemann
730
1.785
Sindrome di Down
10.000
Sindrome Oculo-auricolovertebrale Sindrome di Prader-Willi
Sindrome Del 22
5.000
Spina bifida
2.000
Sindrome FRA – X
2.000
Sindrome di Stickler
1.000
Malattie metaboliche
3.600
Sindrome di Turner
2.000
Malattie neuro-muscolari
3.300
Sindrome di Williams
Sindrome di Marfan
1.666
Totale delle condizioni in lista
43.431
Totale stimato considerando anche condizioni non in lista, comprese quelle senza diagnosi precisa
50.000
800
666
• In Italia secondo i dati ISTAT al 31-12-2005 su 58.750.000 abitanti, 9.979.005 hanno un’età compresa tra 0-17 anni compiuti • Cassidy SB & Allanson JE (Eds). Management of Genetic Syndromes. Wiley Press 2001 • Stima eseguita tenendo conto che: (a) la prevalenza totale delle condizioni inserite nella lista della tabella 1 (del tutto parziale e limitata alle condizioni più comuni) è del 4,3 per mille; (b) la stima di alcune di essa può essere imprecisa (talora per difetto, ma anche per eccesso – es. Sindrome di Noonan); (c) la prevalenza della sola paralisi cerebrale, abbastanza costante nel tempo e nelle diverse popolazioni, è intorno al 2 per mille; (d) secondo il Sistema Informativo del Ministero della Pubblica Istruzione, la prevalenza di bambini con disabilità certificata che hanno frequentato la scuola nel biennio 2002-2003 (6-15 anni) è stata del 20 per mille; (e) circa 1 bambino su 4 che frequenta la scuola e ha una disabilità certificata ha una condizione complessa.
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Introduzione
Tabella 2: numero di disabilità complesse per Regione Numero bambini e adolescenti con disabilità complesse per Regione Regione
Nati vivi
Pop 0-17 a
Pop Totale
% 0-17 a
Piemonte Valle d’Aosta Lombardia Trentino-Alto Adige Veneto Friuli-Venezia Giulia Liguria Emilia-Romagna
37.251 1.161 92.480 10.719 46.264 10.083 11.957 38.518
646.444 19.515 1540349 189.442 785.458 173.740 214.526 619.299
4.341.733 123.978 9.475.202 985.128 4.768.313 1.208.278 1.610.134 4.187.557
14,9% 15,7% 16,3% 19,2% 16,6% 14,4% 13,3% 14,8%
N con Disabilità complesse 3.232 98 7.702 947 3.927 869 1.073 3.096
Toscana Umbria Marche Lazio Abruzzo Molise Campania Puglia Basilicata Calabria Sicilia Sardegna ITALIA
31.390 7.732 13.440 50.833 11.200 2.527 62.599 38.715 4.908 18.228 50.791 13.226 554.022
528.368 131.188 241.823 890.983 214.905 53.195 1.245.190 789.010 107.284 382.983 1.002.426 265.613 10.041.741
3.619.872 867.878 1.528.809 5.304.778 1.305.307 320.907 5.790.929 4.071.518 594.086 2.004.415 5.017.212 1.655.677 58.751.711
14,6% 15,1% 15,8% 16,8% 16,5% 16,6% 21,5% 19,4% 18,1% 19,1% 20,0% 16,0% 17,1%
2.642 656 1.209 4.455 1.075 266 6.226 3.945 536 1.915 5.012 1.328 50.209
Pop 0-17 a = Popolazione residente al 31 Dicembre 2005 (0-17 anni) Pop Totale = Popolazione residente al 31 Dicembre 2005 N disabilità complesse = Numero di bambini e adolescenti per Regione assumendo una prevalenza di 1 su 200 nella fascia di età 0-17 anni
Lo studio e le ricerche epidemiologiche sull’incidenza, sulle cause e sulla variabilità territoriale quantitativa e qualitativa delle patologie congenite hanno avuto uno sviluppo scientifico serio e produttivo da quando sono stati istituiti i Registri delle Malformazioni Congenite. Nel mondo oggi sono attivi vari Registri, tra cui l’European Registration of Congenital Anomalies and Twins (EUROCAT), un network di regi-
stri europei sotto il controllo della Comunità Europea, e l’International Clearinghouse for Birth Defect Monitoring Systems (ICBDMS), un network di registri mondiali affiliato all’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che coinvolge attualmente 28 Registri di 35 nazioni appartenenti a tutti i continenti. In Italia, a partire dal 2001, le Regioni hanno iniziato a individuare i Presidi per l’assistenza ai pa-
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Introduzione
zienti affetti da malattie rare e attualmente sono attivi e operativi 6 Registri per le Malformazioni Congenite (MC) che, con metodologie simili anche se non del tutto sovrapponibili, consentono una copertura di buona parte dell’Italia. Dal 1984 è attivo un Coordinamento Nazionale dei Registri delle MC con sede a Roma presso l’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Il Registro Nord Est Italia delle Malformazioni Congenite (N.E.I.), attivo nelle Regioni Veneto, Friuli-Venezia Giulia e Trentino-Alto Adige, riguarda 31 MC selezionate il cui rilevamento interessa il periodo prenatale e neonatale. Monitorizza circa 56.000 nati/anno con una copertura di circa il 97% del territorio. È membro di EUROCAT e di ICBDMS. L’Indagine Malformazioni Congenite Emilia Romagna (IMER) monitorizza circa 25.000 nati/ anno con una copertura di circa il 95% del territorio regionale, coinvolgendo 45 centri. Da anni
conduce numerosi studi, tra cui quelli sull’impatto della diagnosi prenatale sulla prevalenza alla nascita delle patologie cromosomiche e quelli sulla ricorrenza familiare. È membro di EUROCAT e di ICBDMS. Il Registro Toscano Difetti Congeniti (R.T.D.C.) monitorizza circa 25.000 nati/anno. È membro di EUROCAT e di ICBDMS. L’Indagine Umbra Malformazioni Congenite (I.U.M.C.) si basa sul rilevamento di tutte le anomalie congenite, principalmente nel periodo neonatale ma anche in fase pre- e post-natale. La copertura territoriale è intorno al 95%. Partecipa al Coordinamento Nazionale e ad EUROCAT. Il Registro Campano Difetti Congeniti (B.D.Re. Cam.) coinvolge numerosi Ospedali della regione; monitorizza circa 50.000 nati/anno con una copertura di circa il 75% del territorio. È membro di EUROCAT e di ICBDMS. L’Indagine Siciliana Malformazioni Congenite
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Introduzione
(I.S.MA.C.), organizzato su base volontaria, copre l’intero territorio regionale e monitorizza circa 60.000 nati/anno. Partecipa al Coordinamento Italiano, a ICBDMS e ad EUROCAT. Dal Luglio 2002 è stato istituito nell’ambito della conferenza Stato-Regioni un gruppo tecnico interregionale permanente, al quale partecipano il Ministero della Salute e l’ISS, il cui obiettivo è rappresentato dall’ottimizzazione del funzionamento delle reti regionali e dalla salvaguardia del principio di equità dell’assistenza per tutti i cittadini. Il 10 maggio 2007 è stato siglato il secondo accordo tra il Governo, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano sul riconoscimento di Centri di coordinamento regionali e/o interregionali, di Presidi assistenziali sovraregionali per le patologie a bassa prevalenza e sull’attivazione dei registri regionali ed interregionali delle malattie rare. L’interesse a livello internazionale e nazionale rivolto allo studio delle malformazioni congenite evidenzia come le malattie rare rappresentino un rilevante problema di salute pubblica ad alto impatto sociale. Perché elaborare un testo odontoiatrico sulle sindromi genetiche e cromosomiche? I pazienti affetti da sindromi genetiche e cromosomiche presentano quadri clinici generalmente ben definiti, con patologie e segni specifici che coinvolgono più organi ed apparati; in particolare, in questi pazienti la prevalenza di anomalie e di malformazioni dell’apparato stomatognatico e del distretto cranio-facciale, di patologia cariosa e di patologia parodontale è statisticamente più elevata rispetto alla restante popolazione. Tuttavia, le conoscenze scientifiche sulle dismorfosi dento-scheletriche e sulle alterazioni dell’apparato stomatognatico di numerosi quadri sindromici sono carenti e/o prevalentemente rappresentate da case report. Le malocclusioni scheletriche e dentali, in particolare, sono causa sia di un aggravamento
delle condizioni di salute generale (in quanto determinano alterazioni della masticazione, della respirazione e della fonetica ed aumentano il rischio di ammalare di patologie parodontale e cariosa) sia di un peggioramento delle possibilità relazionali e della qualità della vita a causa di problemi estetici. Le patologie cariosa e parodontale possono essere ricondotte ad una insufficiente igiene orale domiciliare (perché sono scarse la considerazione delle problematiche del cavo orale rispetto alla patologia sistemica, la manualità e la collaborazione) e/o direttamente correlate alla patologia di base (ipoplasie dello smalto, condizioni di defic immunitario, …) e/o a condizioni associate (respirazione orale, deglutizione atipica, …) e/o a farmaci assunti per le problematiche sistemiche (antiepilettici, sciroppi ad alto contenuto glucidico, ….) e/o ad una alimentazione cariogenica. La salute orale è una componente importante del benessere individuale e, nel caso di gravi alterazioni funzionali ed estetiche, come quelle presenti nei soggetti affetti da sindromi genetiche e cromosomiche, assume un ruolo fondamentale non solo per il paziente ma anche per la famiglia. Nonostante il crescente interesse per la salute orale da parte degli operatori sanitari, delle famiglie, delle associazioni e delle istituzioni, persistono grandi difficoltà nel garantire questo benessere primario, soprattutto nelle fasce di popolazione in condizione di vulnerabilità sanitaria. Queste evidenze sottolineano la necessità, al momento della diagnosi, di intercettare i momenti patogenetici delle patologie orali, di individuare e attuare interventi specifici di prevenzione primaria e secondaria odontoiatrica e ortopedicoortodontica utilizzando percorsi di salute orale specifici che permettano di prevenire l’instaurarsi delle patologie nell’obiettivo di apportare un miglioramento delle funzioni, della vita di relazione e della qualità della vita della persona. Il testo nasce con l’obiettivo di inquadrare, in un
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Introduzione gruppo di sindromi, le alterazioni e le patologie del distretto oro-cefalico e di formulare il piano di trattamento più appropriato, dando sistematicità alle conoscenze acquisite dall’esperienza clinica e supportate da un costante confronto con la letteratura scientifica internazionale. Le attività di ricerca e clinica sono state condotte presso il Servizio di Assistenza Odontoiatrica per Disabili del Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche dell’Università degli Studi di Bologna, nell’ambito del Progetto di Dottorato in Odontoiatria per Disabili del Corso di Dottorato in Scienze Mediche Generali e dei Servizi dell’Università degli Studi di Bologna. Un sintetico inquadramento genetico e medico è il punto di partenza per focalizzare l’attenzione sulle caratteristiche di pertinenza odontoiatrica tipiche di ciascun quadro sindromico. La genetica e l’anatomo-patologia, elementi fondamentali per capire le dinamiche eziopatogenetiche delle alte-
razioni del distretto cranio-facciale e dell’apparato stomatognatico, l’anamnesi medica e odontoiatrica, gli esami obiettivi intra- ed extraorali e gli esami strumentali guidano la diagnosi delle alterazioni odontoiatriche di pazienti in età evolutiva affetti da sindromi genetiche e cromosomiche. La definizione di piani di trattamento mirati garantisce la fattibilità delle terapie e l’ottenibilità dei risultati, garantiti da interventi di prevenzione specifici per ciascuna patologia. Il testo, rivolto a Pediatri, Odontoiatri, Igienisti dentali e Studenti si pone l’obiettivo di fornire un supporto sintetico e pratico sulle problematiche odontoiatriche e sulla loro gestione relativamente a pazienti affetti da sindromi cromosomiche e genetiche, nella convinzione dell’importanza di un approccio interdisciplinare che veda coinvolti il paziente, la sua famiglia e tutti gli operatori sanitari che se ne prendono cura.
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1. Controllo del dolore e dell’ansia S. Bagattoni, N. Alkhamis, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
L’esperienza clinica evidenzia che il successo di un intervento terapeutico dipende non solo dalle capacità tecniche dell’operatore ma anche dal livello di collaborazione del paziente. Numerose ricerche si sono occupate dell’argomento nell’obiettivo di individuare tecniche di tipo farmacologico e/o psicologico in grado di migliorare la collaborazione del paziente. In campo odontoiatrico un’analgesia efficace, in grado di garantire una terapia senza dolore, abbassa i livelli di ansia e di paura del paziente e risulta di fondamentale importanza per creare un legame positivo tra l’odontoiatra e il paziente. Nel paziente in età evolutiva e/o scarsamente collaborante e/o affetto da patologie sistemiche la scelta della tecnica di controllo del dolore necessita di una valutazione globale delle condizioni mediche e psichiche, nell’obiettivo di individuare la necessità di tecniche analgesiche alternative all’anestesia locale e la loro effettiva possibilità di applicazione. In considerazione dei minori rischi medici, dei minori costi sociali e individuali e del valore educativo insito in una seduta odontoiatrica senza dolore ma con il paziente vigile, è sempre preferibile il trattamento in anestesia locale, limitando la sedazione cosciente e l’anestesia generale ai casi in cui la collaborazione sia assente o scarsissima.
L’esperienza clinica dimostra come nella maggior parte dei bambini con disabilità di tipo psichico e/o fisico e/o medico sia possibile ottenere la collaborazione necessaria per lo svolgimento di una seduta odontoiatrica utilizzando tecniche di approccio psicologico (tell-show-do, desensibilizzazione, rinforzi positivi, …) unite ad un’efficace analgesia ottenuta con anestetici locali. Solo nel caso in cui il livello collaborativo del soggetto renda non attuabile il trattamento in anestesia locale, si ricorre a tecniche alternative (sedazione cosciente o profonda, anestesia generale) che necessitano dell’intervento dell’anestesista. ANESTESIA LOCALE L’anestesia locale è la perdita temporanea di sensibilità in una parte del corpo prodotta dall’applicazione, topica o per mezzo di iniezione, di un agente farmacologico (AAPD, 2009a). Gli agenti farmacologici disponibili per l’analgesia si differenziano in due categorie principali, a seconda della formulazione chimica: gli esteri (tetracaina, procaina, benzocaina), metabolizzati a livello plasmatico, e gli amidici (lidocaina, mepivacaina, pri-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Tabella 1: Anestetici locali più utilizzati in odontoiatria Nome
Nome comm.le
Conc.
Vasocostrittore
1:100.000 Adrenalina
Lidocaina
Xylocaina
2%
Mepivacaina
Carbocaina verde
3%
Mepivacaina
Carbocaina rossa
2%
dose max
7 mg/kg
6,6 mg/kg 1:100.000 Adrenalina
6,6 mg/kg 7mg/kg
Articaina
Ultracaina D-S
4%
1:200.000 Adrenalina
locaina, articaina), metabolizzati a livello epatico. I casi di allergia documentati sono rarissimi verso gli anestetici amidici, più frequenti verso gli esteri. Gli anestetici locali (AL) attualmente utilizzati in odontoiatria appartengono alla classe degli amidici. Nella tabella 1 sono descritti gli anestetici locali più frequentemente utilizzati in odontoiatria e i relativi dosaggi in funzione del peso (Haas DA, 2003). In pazienti affetti da grave insufficienza epatica è consigliabile ridurre la dose complessiva dell’anestetico amdico somministrato. La tossicità degli anestetici locali è in funzione della modalità di somministrazione, del sito di inoculazione (iniezione intravasale accidentale), delle condizioni cliniche del paziente (insufficienza renale o epatica) e sono dose dipendenti. I segni di tossicità possono essere rilevanti ed includono agitazione, tremori-convulsioni, bradicardia fino alla depressione miocardia e respiratoria. Il rischio delle reazioni tossiche va ridotto mantenendosi entro i parametri di sicurezza per posologia e tecnica di iniezione.
5 mg/kg in sogg pediatrici
es: bambino di 15 kg: (1 tubofiala= 1,8 ml) 7 mg/Kg x 15 Kg= 105mg 2% lidocaina = 20 mg/ml 105mg= 5.25 ml Dose max 2.9 tubofiala 6.6 mg/Kg x 15Kg= 99mg 3% mepivacaina = 30mg/ ml 99mg=3.3 ml Dose max 1.8 tubofiala 5 mg/Kg x 15 Kg= 75mg 4% articaina = 40mg/ml 75mg=1,88 ml Dose max 1tubofiala
In seguito alla somministrazione di un anestetico locale si possono avere manifestazioni cliniche come iperventilazione, nausea, vomito, sudorazione, disorientamento, lieve bradicardia, che rientrano nel gruppo delle reazioni vaso-vagali per attivazione del sistema nervoso autonomo. Le reazioni di ipersensibilità di tipo allergico rappresentano una quota numericamente trascurabile nell’ambito delle reazioni avverse agli anestetici locali, non superando l’1%. Tuttavia, queste reazioni sono clinicamente rilevanti per la loro imprevedibilità e potenziale gravità. Dal punto di vista clinico il quadro può essere caratterizzato da notevole variabilità ed interessare diversi organi ed apparati. Si possono avere manifestazioni cutanee di tipo orticarioide con comparsa di rush eritemato-pomfoide, pruriginoso, diffuso che può associarsi ad angioedema a carico di uno o più sedi (palpebre, labbra, lingua, …). L’apparato respiratorio può essere interessato con sintomi di rinorrea, broncospasmo e difficoltà respiratoria; a carico dell’apparato cardiovascolare si può verifica-
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Controllo del dolore e dell’ansia re ipotensione severa. L’anafilassi sistemica rappresenta l’evento clinico più drammatico e potenzialmente letale (Finucane BT, 2006). Gli AL sono agenti vasodilatatori e vengono facilmente assorbiti in circolo, con riduzione dell’effetto analgesico locale. Al fine di limitare la porzione che va in circolo e ridurre il rischio di tossicità, si usano AL con l’aggiunta di vasocostrittori (es. adrenalina). L’uso di vasocostrittori, oltre a ridurre il sanguinamento nell’area, consente di aumentare la dose massima totale iniettata di quasi il 40% (AAPD, 2009a; Sisk AL, 1992). Non sono documentate in letteratura reazioni avverse di tipo allergico all’adrenalina (Haas DA, 2002); esistendo un rischio reale di allergia nei confronti di agenti antiossidanti (solfiti) presenti nelle soluzioni anestetiche contenenti vasocostrittore, nei pazienti con documentata allergia ai solfiti è controindicata la somministrazione di anestetici con vasocostrittore. Il vasocostrittore è controindicato nelle seguenti situazioni cliniche: tachicardia parossistica od aritmia associata ad alta frequenza, grave insufficienza coronarica, grave ipertensione, tireotossicosi, glaucoma ad angolo irido-corneale stretto, diabete scompensato, feocromocitoma. Il vasocostrittore può interagire con numerosi farmaci. L’azione simpaticomimetica dell’adrenalina può essere potenziata dalla contemporanea assunzione di MAO-inibitori o di antidepressivi triciclici. L’adrenalina può inibire la liberazione di insulina nel pancreas e diminuire l’azione degli ipoglicemizzanti orali. Alcuni narcotici da inalazione, come l’alotano, possono sensibilizzare il cuore alle catecolamine e provocare aritmie. Nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari l’utilizzo del vasocostrittore è riservato agli interventi lunghi e ai casi in cui l’utilizzo dell’anestetico senza vasocostrittore non sia stato in grado di determinare un adeguato controllo del dolore: provocare dolore durante il trattamento odontoiatrico
per un’anestesia non efficace o di breve durata crea una situazione di stress che causa la secrezione endogena di catecolamine in concentrazioni superiori a quelle introdotte con la soluzione anestetica, esponendo un soggetto scompensato a maggiori rischi cardiovascolari. La presenza di un processo infiammatorio acuto (ascesso), caratterizzato da una acidificazione tissutale, diminuisce l’efficacia dell’anestetico locale. In questi casi può essere indicato l’utilizzo di una soluzione anestetica priva di vasocostrittore, poiché a pH più elevato. In età evolutiva, essendo elevati la frequenza cardiaca, la perfusione tissutale e il metabolismo basale, il passaggio in circolo della soluzione anestetica è molto rapido e, di conseguenza, è indicato l’uso di vasocostrittori. L’applicazione di un anestetico topico, garantendo l’analgesia della mucosa orale in una profondità di circa 2-3 mm, riduce il fastidio causato dalla penetrazione dell’ago nei tessuti (Meechan JG, 2008). Per aumentarne l’efficacia deve essere applicato su mucosa asciutta e lasciato in sede per almeno 1 minuto (Ram D et al., 2002). Gli anestetici topici più utilizzati in odontoiatria sono: - lidocaina, che presenta un tempo di inizio di azione di 3-5 minuti (Ram D et al., 2002) e ha una bassa incidenza di reazioni tossiche; essendo assorbita a livello sistemico si combina con la quantità di anestetico iniettato (Manani G, 2003); - benzocaina, che ha un effetto molto rapido; sono descritte reazioni localizzate di tipo allergico in caso di uso prolungato; - tetracaina, che presenta un tempo di inizio di azione di circa 60 sec (Ram D et al, 2002). L’atto anestetico può essere vissuto dal paziente come un atto invasivo e deve essere sempre preceduto da un approccio psicologico individualizzato; in particolare in odontoiatria infantile si informa il bambino che è necessario “addormen-
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tare il dente”, non utilizzando mai le parole “ago”, “siringa”, “puntura” e per distrarlo si focalizza l’attenzione sull’anestetico di contatto, la “pomata magica”. La scelta dell’anestetico locale (AL) da utilizzare si effettua nel singolo paziente in base all’anamnesi medica, all’area anatomica, alla tipologia dell’intervento e alla sua presunta durata (Haas DA, 2003). Nel bambino è consigliato l’utilizzo di lidocaina 2% con epinefrina 1:100.000 (Haas DA, 2003). Prima di usare un AL, l’odontoiatra esegue una corretta anamnesi medica per ridurre il rischio di complicanze correlate ad una eventuale patologia di base e stabilisce il corretto dosaggio in relazione al peso corporeo, in grado di ottenere un’anestesia efficace per la durata di tempo prevista per l’intervento e di ridurre i rischi di tossicità (AAPD, 2009a; Blanton PL et al., 2003). Le tecniche di infiltrazione più comunemente utilizzate in odontoiatria infantile comprendono: - anestesia plessica o terminale: l’anestetico iniettato al di sotto della mucosa raggiunge i rami terminali liberi del plesso alveolare; - anestesia tronculare: l’anestetico determina il blocco completo della sensibilità di un tronco nervoso; è utilizzata prevalentemente per gli elementi mandibolari; - anestesia intraligamentosa e anestesia intrapulpare, utilizzate come complementari. È sempre necessario effettuare l’aspirazione, al fine di evitare l’iniezione intravasale della soluzione anestetica, esponendo il paziente a effetti tossici
correlati al sovradosaggio, nella consapevolezza di falsi negativi relativamente frequenti utilizzando aghi molto sottili. Le tecniche di anestesia per gli elementi dentari decidui e permanenti sono descritte nelle tabelle 2 e 3. In dentizione decidua è possibile ottenere l’anestesia degli elementi mandibolari posteriori decidui con l’anestesia terminale in quanto la teca mandibolare ossea è più sottile ed è composta da una maggiore quantità di tessuto spugnoso; questa tecnica riduce il problema delle lesioni da morsicatura post-intervento. In caso di anestesia tronculare al nervo alveolare inferiore bisogna considerare che il forame mandibolare in dentizione decidua è localizzato al di sotto del piano occlusale, tra i 6 e i 12 anni circa, allo stesso livello del piano occlusale e dopo i 12 anni coincide con quello dell’adulto (Ram D et al., 2002). Per evitare la complicanza della morsicatura nel post-intervento, per il primo molare permanente nella prima fase della dentizione mista, è consigliata l’infiltrazione plessica. L’utilizzo dell’articaina, a rapido inizio di azione e ad elevata diffusione nei tessuti, riduce ulteriormente il ricorso al blocco del nervo alveolare inferiore per l’anestesia dei primi molari permanenti. L’anestesia locale, ad eccezione dell’anestesia intraligamentosa, non rappresenta una manovra per cui è indicata la profilassi antibiotica nei pazienti a rischio di endocardite batterica.
Tabella 2: Tecniche di anestesia per gli elementi dentari decidui Elementi dentari decidui
Tecnica di anesthesia
Incisivi, canini superiori
Anestesia plessica
Molari superiori Incisivi, canini inferiori
Anestesia plessica Anestesia plessica Anestesia plessica Anestesia tronculare
Molari inferiori
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Controllo del dolore e dell’ansia Tabella 3: Tecniche di anestesia per gli elementi dentari permanenti Elementi dentari permanenti
Tecnica di anesthesia
Incisivi, canini superiori
Anestesia plessica
Premolari superiori
Anestesia plessica
I, II molare superiore
Anestesia plessica
Incisivi, canini inferiori
Anestesia plessica Anestesia tronculare Anestesia al foro mentoniero
Premolari inferiori
Anestesia tronculare Anestesia al foro mentoniero
I, II molare inferiore
Anestesia plessica Anestesia tronculare
Gli aghi utilizzati in odontoiatria si differenziano per calibro e lunghezza (Manani G, 2003). Gli aghi attualmente in commercio hanno calibri variabili da 25 a 30 Gauge e lunghezze fra 12 mm e 35 mm. Nei bambini i più utilizzati sono aghi 30 gauge ultracorti e corti da 12 mm, 16 mm e 21 mm per le anestesie plessiche e l’ago 27 gauge, di diametro maggiore per favorire l’aspirazione e ridurre il rischio di frattura, da 25 mm per le anestesie tronculari.
La rottura dell’ago è un evento raro che può verificarsi in caso di flessione dell’ago o di movimenti impropri (AAPD, 2009a; Manani G, 2003; Ram D et al., 2002). Le fasi di una corretta procedura per l’esecuzione di un’anestesia locale in un bambino sono descritte nella tabella 4 (AAPD 2009a; Manani G, 2003; Ram D et al., 2002).
Tabella 4: L’anestesia locale: procedure operative Preparare tutto il materiale fuori dalla portata visiva del bambino. Sistemare il soggetto in posizione supina, al fine di ridurre le conseguenze di una sincope vasovagale; se la posizione sdraiata crea ansia, lo schienale deve essere almeno retroinclinato in modo da facilitare all’odontoiatra l’accesso al punto d’iniezione e da rendere al bambino più difficile la visione della siringa (può essere utile anche coprire gli occhi). Asciugare la mucosa e applicare con cotton fioc un anestetico topico sotto forma di pomata di sapore gradevole (un sapore sgradevole rischia di sensibilizzare negativamente il bambino, aumentandone l’ansia e abbassandone la soglia del dolore). Nei casi in cui si prevedano reazioni motorie o movimenti incontrollati da parte del paziente, attuare una “contenzione dolce” da parte di un genitore/accompagnatore (che si siede sulla poltrona e tiene in braccio il bambino) e utilizzare l’apribocca di gomma.
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Tendere i tessuti. Dare continui rinforzi positivi (per es. “grazie”, “sei proprio bravo”, “tieni aperta la bocca molto bene”, “sei veramente coraggioso”, etc.) e considerando prevedibile e ammissibile una reazione di pianto, inserire l’ago e iniettare solo qualche goccia di anestetico locale; durante l’approfondimento, prima dell’infiltrazione, effettuare sempre l’aspirazione per evitare l’iniezione endovenosa accidentale (nella consapevolezza di falsi negativi relativamente frequenti utilizzando aghi molto sottili); iniettare lentamente (il tempo di iniezione non deve mai essere inferiore a 60 secondi per ogni ml di soluzione iniettata). Estrarre l’ago e riporre la siringa fuori dal campo visivo del paziente, massaggiare la zona e somministrare al paziente rinforzi positivi verbali. Attendere sempre 3-5 minuti prima di iniziare la procedura e verificare l’efficacia dell’anestesia (es. test termico al freddo in caso di terapia conservativa, utilizzo di specillo sulla mucosa in caso di estrazione) Al termine della seduta raccomandare ai genitori/tutori di vigilare sul paziente per evitare lesioni da morsicatura, particolarmente in caso di anestesia tronculare al nervo alveolare inferiore. Inserire nella cartella i dati relativi all’anestesia (tipo di farmaco, dosaggio, tecnica, eventuali complicanze).
SEDAZIONE COSCIENTE E SEDAZIONE PROFONDA La sedazione cosciente è la riduzione dello stato di coscienza con depressione minima delle funzioni cognitive; non determina la perdita dei riflessi e della funzione respiratoria e il soggetto mantiene la capacità di rispondere a stimoli verbali e a stimolazioni somatiche. La sedazione profonda è uno stato di depressione della coscienza in cui la perdita dei riflessi è parziale, mentre la funzione respiratoria è mantenuta. L’obiettivo primario della sedazione è la riduzione dell’ansia e delle risposte comportamentali ed emozionali a questa correlate; il controllo del dolore è garantito dall’utilizzo dell’anestesia locale. La sedazione in odontoiatria viene ottenuta principalmente con la somministrazione di farmaci per via orale, endovenosa e inalatoria. I vantaggi rispetto all’anestesia generale sono rappresentati dai minori rischi sistemici, dalla possibi-
lità di somministrazioni del farmaco ripetute, anche ravvicinate, da tempi più rapidi di dimissione e dal minor costo. Una minima collaborazione durante le fasi iniziali, quali il posizionamento volontario della mascherina (nell’induzione inalatoria) o l’ingestione di sciroppi dal gusto poco gradevole (nel caso di sedazione per via orale) è comunque richiesta al paziente e la sua assenza può rappresentare un limite. L’odontoiatra che ricorre alla sedazione, specie in soggetti affetti da patologie sistemiche, deve possedere approfondite conoscenze sui principi attivi disponibili e sulla terapia delle complicanze a cui possono dare luogo; deve inoltre essere fornito delle strumentazioni per il monitoraggio continuo dei parametri vitali (AAPD, 2009b; AAPD, 2006). Per la sedazione vengono utilizzati numerosi principi attivi, elencati e descritti nella Tabella n.4. Non esiste un protocollo universalmente accettato (Matharu L et al., 2006); in letteratura sono presenti numerosi studi difficilmente comparabili poi-
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Controllo del dolore e dell’ansia ché i farmaci presi in esame sono molteplici, spesso somministrati in combinazione, con tempi e modalità differenti. In tutti gli studi viene sottolineata la necessità di un monitoraggio continuo della frequenza cardiaca e della saturazione dell’ossigeno
tramite pulsossimetro e viene evidenziata la possibilità di effetti collaterali che, nella maggior parte dei casi, non provocano situazioni di emergenza, se non in caso di sovradosaggio (Matharu L et al., 2006; Manani G, 2003).
Tabella 5: Principali farmaci utilizzati in odontoiatria per la sedazione
Via di somministra-zione
Orale
Classe farmacologica
Benzodiazepine
Farmaco (dose mg/kg)
Midazolam (0,1-0,5 mg/kg)
Diazepam (0,20,4 mg/kg)
Ipnotici non barbiturici
Rettale
Vantaggi Basso rischio di complicanze Rapida induzione Rapido recupero delle funzioni cognitive Amnesia Basso rischio di complicanze Rapida induzione Rapido recupero delle funzioni cognitive Amnesia
Svantaggi
Gusto molto amaro Rischio di vomito e quindi di sottodosaggio
Sconsigliato nei pazienti di età inferiore a 6 anni
Niaprazina (1 mg/kg)
Basso rischio di complicanze Da somministrasi 3060 minuti prima della seduta Possibile uso domiciliare
Assenza di effetto analgesico Controindicato in caso di allungamento dell’intervallo Q-T all’ECG Possibile interazione con altri farmaci sedativi e neurolettici Raro ma possibile effetto paradosso
Midazolam (0,30,5 mg/kg)
Facile somministrazione
Assorbimento incompleto
Diazepam (0,040,2 mg/kg)
Facile somministrazione
Efficacia inferiore al Midazolam Assorbimento incompleto
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Endonasale
Midazolam (0,10,2 mg/kg)
Rapida induzione Basso rischio di complicanze Facile somministrazione
Intramuscolare
Midazolam (0,1-0,2 mg/kg)
Rapida induzione
Inalatoria
Endovenosa
Protossido d’azoto+ossigeno (40-70% NO2 + minimo 30% O2)
Benzodiazepine
Midazolam (0,10,2 mg/kg)
Necessità di vie nasali pervie
L’iniezione provoca dolore
Facile somministrazione Rapida induzione e rapido risveglio Buon effetto analgesico Possibilità di modulare il livello di sedazione
Maschera raramente accettata dai pazienti con età inferiore a 3 anni Necessità di ambiente idoneo con cappa di aspirazione Controindicata in pazienti con alterata diffusione polmonare ed in soggetti con alterazioni anatomiche facciali nell’area di applicazione della maschera
Basso rischio di complicanze Rapida induzione e rapido recupero Possibilità di associazione con altri farmaci analgesici/ anestetici Amnesia
Amnesia Possibile effetto paradosso nel bambino Necessita di un anestesista-rianimatore
Diazepam 0,1-0,4 mg/kg
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Frequente effetto paradosso nel bambino Necessita di un anestesista-rianimatore
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Controllo del dolore e dell’ansia
Propofol
Oppioidi
1-3 mg/kg
Remifentanyl 0,05-0,2 mcg/ kg/min
ANESTESIA GENERALE L’anestesia generale (AG) è uno stato di assenza della coscienza farmacologicamente indotto, accompagnato da una parziale o completa perdita dei riflessi protettivi e dall’inabilità ad emettere risposte finalizzate a stimolazioni somatiche e a comandi verbali. Il ricorso all’AG rappresenta l’unica alternativa nei pazienti con livello di collaborazione molto scarso o nullo, nei quali l’approccio cognitivo/ comportamentale si sia rivelato non efficace. L’AG è anche indicata nei pazienti che necessitano di una bonifica del cavo orale in tempi rapidi, perchè le patologie odontoiatriche sono responsabili di dolore persistente e di intensità elevata (es: bambini con Early Childhood Caries) oppure sono potenziale causa di complicanze sistemiche severe in pazienti affetti da gravi patologie (es: oncoemopatie, pazienti in attesa di trapianto) (Glassman P, 2009). L’AG è controindicata in pazienti ASA IV, ASA V, in pazienti affetti da gravi patologie sistemiche transitorie e in pazienti affetti da patologie respiratorie acute severe. Gli svantaggi dell’AG sono i rischi medici che inevitabilmente comporta, l’elevato costo e la difficoltà nel reperire in breve tempo strutture specializzate (Glassman P, 2009).
Rapida induzione e rapido risveglio Possibilità di somministrazioni in continuo
Sconsigliato in pazienti con età inferiore a 2 anni Necessita di un anestesista-rianimatore
Rapida induzione Buon effetto analgesico
Necessita di un anestesista-rianimatore Contoindicato in boli
L’intubazione d’elezione è quella naso-tracheale, in quanto non ostacola le manovre odontoiatriche. È consigliato l’uso di tubi zaffati e non cuffiati per evitare la caduta di corpi estranei nelle prime vie aeree o l’inalazione dell’aerosol. Nei casi in cui sia indicata l’intubazione laringotracheale, è fondamentale l’utilizzo di tubi modificati (tubi nord-sud), per consentire un comodo accesso alle arcate dentali. Quando un paziente viene trattato in AG, in una sola seduta vengono effettuate tutte le terapie di cui necessita. Per gli interventi dolorosi (per es.terapie endodontiche, estrazioni) è indicata l’infiltrazione di anestetico locale con vasocostrittore. Questa procedura permette un efficace controllo della sedazione in termini di dosaggio farmacologico e riduce il sanguinamento locale. Inoltre procura un’antalgia postoperatoria, diminuendo la dose di analgesico necessario nel post-operatorio. Dal momento che gli anestetici locali, in dosi eccessive, possono agire da depressori cardiaci e del SNC, è possibile la loro interazione con i sedativi. È raccomandato calcolare in mg/Kg la dose massima somministrabile e registrare le dosi somministrate. Durante tutte le terapie la cavità orale viene mante-
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nuta aperta posizionando un apribocca di gomma di misura appropriata. Si lavora per quadranti, portando a termine in un singolo quadrante tutte le terapie. Per prime vengono effettuate le terapie conservative (terapie endodontiche, otturazioni, sigillature di solchi, fessure e fori ciechi) utilizzando la diga di gomma, che garantisce un campo operatorio privo di contaminazione, sanguinamento e umidità. Il ricorso a tale dispositivo non comporta un allungamento dei tempi anestesiologici, facilita le procedure, le rende più sicure e garantisce migliori risultati nel tempo. Terminata la parte conservativa viene rimossa la diga e vengono eseguite l’igiene orale e le terapie chirurgiche (terapie parodontali ed estrazioni). L’igiene orale professionale precede gli interventi chirurgici per limitare il rischio di contaminazione dei siti e favorire una corretta guarigione. I siti chirurgici vengono suturati utilizzando dei fili riassorbibili in modo da evitare al paziente un controllo odontoiatrico per la rimozione dei punti. Nel caso in cui sia necessaria la terapia conservativa di elementi del settore frontale, viene isolato il settore frontale e tutti gli elementi vengono trattati contemporaneamente per garantire migliori risultati estetici. Portate a termine tutte le terapie viene effettuata l’applicazione di gel al fluoro sugli elementi dentali e di clorexidina sui siti chirurgici. Nei casi in cui sia necessario effettuare estrazioni “precoci” degli elementi decidui posteriori è da valutare la possibilità, in funzione alla collaborazione del paziente, di predisporre mantenitori di spazio. Quando possibile, in una seduta preliminare preanestesiologica a livello ambulatoriale vengono rilevate impronte su cui vengono realizzati i dispositivi che vengono cementati al termine della seduta operatoria. La seduta in anestesia generale può essere l’occasione per la rilevazione di impronte delle arcate dentali e di cera occlusale finalizzati ad una diagnosi ortodopedico-ortodontica.
L’intervento odontoiatrico in anestesia generale è vantaggioso da un punto di vista clinico perché permette di effettuare tutte le terapie necessarie in un’unica seduta ma non lo è da un punto di vista educativo e formativo, mancando l’interazione e la comunicazione tra l’odontoiatra e il paziente e il ricordo da parte del paziente dell’esperienza vissuta, utile se positiva. L’intervento in AG deve essere quindi considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziale, quando le terapie sono più semplici e di rapida esecuzione, quindi più accettate dal paziente. BIBLIOGRAFIA AAPD, American Association of Paediatric Dentistry. Guideline on Use of Local Anesthesia for Pediatric Dental Patients. 2009a AAPD, American Association of Paediatric Dentistry. Guideline on Appropriate Use of Nitrous Oxide for Pediatric Dental Patients. 2009b AAPD, American Association of Paediatric Dentistry. Guideline on Use of Anesthesia Personnel in the Administration of Office-based Deep Sedation/General Anesthesia to the Pediatric Dental Patient. 2007 AAPD, American Association of Paediatric Dentistry. Guideline for Monitoring and Management of Pediatric Patients During and After Sedation for Diagnostic and Therapeutic Procedures. 2006 Blanton PL and Jeske AH. Avoiding complications in local anesthesia induction: anatomical considerations. J Am Dent Assoc. 2003;134:88893 Finucane BT. Allergies to local anesthetics- the real truth. Can J Anesth. 2006;50:869-74, Glassman P. A review of guidelines for sedation,
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Controllo del dolore e dell’ansia anesthesia, and alternative interventions for people with special needs. Spec Care Dentist. 2009;29:9-16 Haas DA. An update on local anesthetics in dentistry. J Can Dent Assoc. 2002;268:546-51 Manani G. Anestesia in odontostomatologia. Ed.Idelson-Gnocchi. 2003 Matharu L and Ashley PF. Sedation of anxious children undergoing dental treatment. Cochrane
Database Syst Rev. 2006;(1):CD003877 Meechan JG. Intraoral topical anesthesia. Periodontol 2000. 2008;46:56-79 Ram D and Peretz B. Administering local anaesthesia to paediatric dental patients - current status and prospects for the future. Int J Paediatr Dent. 2002;12:80-9 Sisk AL. Vasoconstrictors in local anesthesia for dentistry. Anesth Prog 1992; 9:187-93
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2. Cardiopatie congenite M. Taddei, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE, EPIDEMIOLOGIA ED ETIOLOGIA Le cardiopatie congenite (CC) rappresentano una variegata classe di patologie del cuore e dei grossi vasi. L’incidenza di CC è relativamente elevata, approssimativamente 6-8 su 1000 nati vivi, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica (Hoffman JI et al., 2002); sono particolarmente colpiti il genere femminile e i nati prematuri o sottopeso o da madri con problemi di gestazione nel primo trimestre di gravidanza. L’etiologia delle CC è multifattoriale: ambientale (virus, in particolare della rosolia, farmaci, stupefacenti, alcool, radiazioni) e/o genetica; in molti casi non è possibile individuare una causa. Le CC possono far parte di quadri patologici più ampi, come sindromi cromosomiche (sindromi di Down, da delezione del cromosoma 22q11.2 q, dell’X fragile, di Turner, di Williams, etc.) e genetiche (sindromi di Alagille, di Noonan, di Marfan, etc.). MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Dal punto di vista fisio-patologico le CC si possono classificare in: cianogene (CCc), non cianogene (CCnc) e ostruttive (CCo).
Le forme cianogene sono caratterizzate da uno shunt destro-sinistro prevalente (Kornosky JL et al., 2008). La più frequente (~75%) è la tetralogia di Fallot, caratterizzata da difetto del setto interventricolare, stenosi polmonare, ipertrofia ventricolare destra e destrorotazione dell’aorta, a cui possono associarsi deformazioni dell’apparato muscolo-scheletrico, alterazioni respiratorie (ridotta capacità respiratoria, dispnea), trombosi e ascessi cerebrali, difetti coagulativi (aumento del tempo di sanguinamento), ritardo mentale e difetti immunologici (aumento della produzione di immunoglobuline, in particolare di classe M, aumentata formazione di immunocomplessi circolanti, deficit della fagocitosi dei neutrofili, diminuzione dei T-linfociti). Altre CCc sono la trasposizione dei grossi vasi, la stenosi polmonare in associazione a pervietà del forame ovale e atresia della tricuspide ed il cuore univentricolare (Starr JP, 2010; Apitz C et al., 2009). I bambini affetti da CCc presentano spesso una notevole riduzione della capacità respiratoria che comporta ridotta resistenza allo sforzo fisico, dispnea, tendenza ad assumere posizioni di ortopnea compensatoria e ritardo di crescita e di sviluppo. La ridotta capacità respiratoria si rivela con segni
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
clinici: murmuri sistolici, ippocratismo digitale, unghie a vetrino di orologio. Sono manifestazioni del basso livello di ossigenazione del sangue il pallore cutaneo e la cianosi delle labbra e di tutte le mucose (“bambini blu”) (Cordina RL et al., 2010). Le forme non cianogene sono caratterizzate da uno shunt sinistro-destro prevalente. La forma più comune è il difetto del setto ventricolare. La sintomatologia e il quadro clinico e strumentale dipendono dalle dimensioni del difetto e dall’entità dello shunt e delle resistenze polmonari. I segni clinici variano dalla presenza di soli soffi sistolici per piccoli difetti, a ridotta capacità respiratoria, polipnea, scarsa resistenza allo sforzo, scarso accrescimento staturo-ponderale ed episodi di flogosi broncopolmonare per difetti maggiori (Beghetti M et al., 2010). Le forme ostruttive sono caratterizzate da diminuzione del flusso del sangue nei vasi. Ne è un esempio la coartazione aortica. I pazienti affetti da CCo hanno un aspetto fisico normale ma sono caratterizzati da un maggiore sviluppo del torace e degli arti superiori (anisosfigmia tra arti superiori e inferiori) e presentano ipertensione arteriosa nel distretto vascolare prossimale alla coartazione (Kenny D et al., 2011). L’analisi della letteratura evidenzia che il cavo orale di bambini affetti da patologie cardiache è frequentemente sede di patologie di pertinenza odontoiatrica: ipoplasie dello smalto, lesioni cariose, gengivite marginale severa, malocclusioni sono descritte con una prevalenza superiore a gruppi di controllo di bambini sani (Micheletti A et al., 2010; Tasioula V et al., 2008; Franco E et al, 1996; Piana G et al., 1996; Hallet KB et al., 1992). Le motivazioni che supportano questi dati epidemiologici non sono del tutto chiare. In molti casi le manifestazioni odontoiatriche sono associate ad una sindrome di base, in altri è ipotizzabile una scarsa considerazione della salute orale da parte di coloro che si prendono cura dei bambini con CC, spesso concentrati sulla gravità della malattia sistemica.
Le cardiopatie congenite possono predisporre al rischio di insorgenza di endocardite batterica (EB), infezione acuta dell’endocardio e delle valvole cardiache causata da agenti infettivi (Knirsch W et al.; 2011; Allen U, 2010; Micheletti A et al., 2010; Dajani AS et al., 1997; Etienne J, 1994). Le alterazioni anatomiche associate a una CC possono causare anomale turbolenze del flusso ematico che traumatizzano le strutture valvolari e le superfici endocardiche contigue. L’endotelio danneggiato espone al sangue circolante le fibre collagene e lo stroma connettivale e diviene sede di deposito, adesione ed aggregazione di piastrine; il deposito di fibrina favorisce il consolidarsi di tali aggregati e la formazione di vegetazioni trombotiche sterili, realizzando la condizione di endocardite trombotica non batterica. In caso di batteriemia i microrganismi sono in grado di impiantarsi nei depositi di piastrine e fibrina (molto più recettivi alla colonizzazione batterica dell’endotelio integro) e di moltiplicarsi dando luogo alla formazione di vegetazioni di dimensioni variabili costituite da masse amorfe di piastrine, fibrina, microrganismi e cellule infiammatorie, realizzando la condizione di endocardite batterica. Con la risoluzione della flogosi acuta si instaurano processi cicatriziali con fibrosi, jalinizzazione e successiva endotelizzazione dei tessuti coinvolti nell’infezione (Allen U, 2010; Khader RN et al., 2007). Gli agenti eziologici più frequentemente implicati nell’eziopatogenesi dell’EB sono: Streptococcus bovis, sanguis, mitis e mutans e Stafilococchus epidermidis e aureus (Tornos P et al., 2011). Sia streptococchi che stafilococchi sono ceppi batterici di frequente riscontro a livello del cavo orale e delle alte vie respiratorie; in particolare, il pattern microbico oro-faringeo a crescita lenta H.A.C.E.K. (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacter, Eiknella e Kingella) in pazienti cardiopatici congeniti può causare EB (Mocchegiani R et al., 2009; Steelman R et al., 2000).
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Cardiopatie congenite I sintomi dell’EB sono quelli di un’infezione acuta: febbre alta, con brividi all’inizio e con sudorazione al termine dell’accesso, astenia, vomito, cefalea, diarrea e inappetenza. L’auscultazione cardiaca rileva rumori anomali e soffi, dovuti alle lesioni prodotte dai microrganismi sulle valvole cardiache. Una complicanza tipica è l’embolia: nelle zone valvolari lese si formano trombi che, distaccandosi, formano emboli infetti che entrano nel circolo ematico. Sono segni obiettivi aspecifici di endocardite: petecchie cutanee (frequenti negli stati settici), noduli di Osler (formazioni eritematose e dolenti dei polpastrelli delle mani), lesioni di Janeway (macule rossastre, indolenti, di 3-5 mm sulla superficie palmare di mani e piedi, che tendono a schiarirsi alla compressione), macchie retiniche di Roth (di origine microembolica), emorragie subungueali a scheggia, ippocratismo digitale (secondario a vasculite e microembolie), splenomegalia moderata (dolente solo in caso di infarto splenico), epatomegalia (espressione di scompenso cardiaco). Questi segni diventano diagnostici se correttamente integrati nel quadro clinico e supportati dai risultati delle indagini elettrocardiografiche e di laboratorio (Wilson W et al., 2008; Dajani AS et al., 1997). In alcuni casi sono le complicanze cardiache (ulcerazioni o perforazioni con conseguente insufficienza valvolare e pericardite suppurativa), renali (glomerulonefrite diffusa o focale) e di tipo embolico (a livello di milza, reni, cervello) a richiamare l’attenzione sull’infezione cardiaca primaria. L’analisi della letteratura evidenzia che: sono potenzialmente responsabili dell’insorgenza di batteriemie le patologie infettive a livello del cavo orale (gengiviti, ascessi di origine endodontica e parodontale) e gli interventi odontoiatrici, in particolare estrazioni (10-100%), chirurgia parodontale (36-88%), scaling e root planing (8-80%), igiene orale professionale (40%), posizionamento di diga di gomma o di matrice responsabile di sanguinamento (9-32%), procedure endodontiche (> 20%) (Wilson W et al., 2008);
l’incidenza di batteriemia ad origine dal cavo orale è direttamente proporzionale al grado di infiammazione e infezione dei tessuti orali; la batteriemia prodotta in caso di sanguinamento causato da infiammazione gengivale durante lo spazzolamento nelle pratiche di igiene orale domiciliare (20-68%) e con la masticazione (7-51%), definita batteriemia random o spontanea, caratterizzata da una bassa intensità e da una breve durata, è sovrapponibile a quella indotta dalle terapie odontoiatriche ma si ripete quotidianamente e più volte nell’arco di una stessa giornata (Wilson W et al., 2008). Nei pazienti affetti da CC le patologie orali non solo influiscono in modo significativamente negativo sulle condizioni di salute generale e sulla qualità di vita ma comportano un aumento del rischio di sviluppare l’EB. CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI La frequenza di anomalie dentali, in particolare anomalie di struttura dello smalto e della dentina e di eruzione (ritardo dell’eruzione dei denti della serie sia decidua che permanente) nei pazienti con CC è superiore a quella in soggetti sani. Le ipoplasie dello smalto (Figura 1), in forma diffusa o
Figura 1: Ragazzo di 12 anni affetto da CCc. Ipoplasia dello smalto diffusa
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Figura 2: Bambina di 7 anni affetta da CCc. Carie destruenti di elementi decidui e permanenti
localizzata, possono essere causate da fattori eziologici sistemici pre/perinatali (nascita prematura e sottopeso) e postnatali (basso livello di ossigenazione del sangue). Secondo alcuni autori sono cause di ipoplasie anche l’insufficiente assorbimento gastrointestinale di minerali e il ridotto metabolismo della vitamina D (Stecksen-Blicks C et al., 2004; Jowett NI et al., 2000). La prevalenza di lesioni cariose a livello degli elementi decidui e permanenti è elevata (Figura 2). I fattori predisponenti sono le ipoplasie dello smalto, lo scarso livello di igiene orale domiciliare, le abitudini alimentari scorrette (in particolare assunzione di bevande contenenti zuccheri durante le ore notturne) e l’utilizzo per lunghi periodi di sciroppi contenenti zuccheri cariogenici (StecksenBlicks C et al., 2004). Quadri di gengivite generalizzata (figura 3), con tendenza al sanguinamento in seguito a pressione di lieve entità, sono caratteristiche delle CCc tipo Tetralogia di Fallot. È ipotizzabile che il basso grado di saturazione dell’ossigeno e il maggior tasso di emoglobina siano in grado di influenzare la condizione di infiammazione gengivale. È stata evidenziata in questi pazienti una particolare microflora orale, il pattern H.A.C.E.K. (Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacter, Eiknella e Kingella), responsabile di patologia parodontale indipenden-
Figura 3: Ragazza di 11 anni affetto da CCc. Gengivite cronica e accumuli di placca e tartaro
Figura 4: Bambino di 6 anni affetto da CCc. Marcate fissurazioni della lingua e papille gustative filiformi e fungiformi appiattite, assottigliate e arrossate
temente dalla cianosi, dal livello di saturazione dell’ossigeno e dal tipo di difetto cardiaco (Mocchegiani R et al., 2009; Steelman R et al., 2000) (figura 4). In letteratura nei bambini affetti da CCc, in particolare da Tetralogia di Fallot, sono descritte numerose manifestazioni orali quali cianosi delle labbra e della mucosa orale, marcate fissurazioni della
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Cardiopatie congenite lingua e papille gustative filiformi e fungiformi appiattite, assottigliate e arrossate (Stecksen-Blicks C et al., 2004). Le patologie ortopedico-ortodontiche di più frequente riscontro nel bambino con CC sono riconducibili ad alterazioni della dinamica respiratoria: la riduzione della capacità respiratoria favorisce una meccanica respiratoria prevalentemente orale, potenzialmente responsabile di alterazioni a livello sia locale che sistemico. A livello del distretto oro-facciale la ridotta pressione esercitata dalla lingua sul palato, unitamente alla pressione centripeta delle guance, ne determina la contrazione del diametro traverso: la volta del palato assume il tipico aspetto ogivale e l’ampiezza delle fosse nasali risulta ridotta, con aumento della resistenza al flusso aereo. Per consentire il passaggio dell’aria, la mandibola ruota in basso e posteriormente modificando il proprio vettore di crescita e il terzo inferiore del volto risulta allungato. L’aspetto tipico del viso del respiratore orale è descritto come facies adenoidea: viso allungato, occhiaie, narici ipotoniche, incompetenza labiale, pallore ed espressione stanca. Il palato ogivale si accompagna frequentemente ad una malocclusione caratterizzata da morso crociato posteriore mono o bi-laterale. A livello sistemico la respirazione orale si rende responsabile di alterazioni posturali, disturbi del sonno, difficoltà di concentrazione e scarso rendimento scolastico. La correzione della respirazione orale richiede la collaborazione di più specialisti. In particolare all’otorinolaringoiatra è affidato il compito di risolvere le cause di ostruzione nasale farmacologicamente o chirurgicamente e all’ortodontista quello di ripristinare precocemente una corretta anatomia del palato (Cordina RL et al., 2010; Roberts GJ et al., 2000).
LINEE GUIDA DI TERAPIA Essendo i bambini affetti da CC stressati da frequenti controlli medici e da manovre fastidiose e/o dolorose, è ipotizzabile che il loro livello di collaborazione anche in ambiente odontoiatrico sia scarso. Per questo motivo è fondamentale un approccio psicologico individualizzato che enfatizzi il più possibile “l’aspetto ludico” della visita odontoiatrica e consenta l’instaurarsi di un buon rapporto con lo staff odontoiatrico. Se la cooperazione del paziente non è ottimale, nelle prime sedute è indicato ridurre sia l’intensità che la durata degli interventi, limitandosi a terapie indolori o alla risoluzione di emergenze/urgenze e attendere che il livello di collaborazione del paziente migliori per poter affrontare tutte le terapie necessarie. A questo scopo di grande utilità sono le “sedute di avvicinamento”, che permettono di conquistare la fiducia del bambino e di abituarlo all’ambiente odontoiatrico, agli operatori e agli strumenti. Tutte le terapie odontoiatriche potenzialmente fonte di fastidio/dolore debbono essere eseguite in anestesia locale, al fine di evitare al paziente stress, responsabile dell’increzione di catecolamine. È opportuno concordare con il cardiologo l’utilizzo di anestetici con vasocostrittore, tenendo sempre presente che la quantità di adrenalina endogena secreta dalle ghiandole surrenali alla percezione del dolore dovuto ad una anestesia non efficace o di breve durata è superiore a quella contenuta in una tubofiala di anestetico. In pazienti scarsamente collaboranti a rischio di trauma post-operatorio (morsicatio buccarum), in particolare in caso di anestesia tronculare all’arcata inferiore, può essere indicato un anestetico senza adrenalina, quindi a più breve durata (30-90 min). La quantità di anestetico deve essere dosata in funzione del peso del paziente, della tipologia e della durata dell’intervento previsto. Nel caso in cui si utilizzi un anestetico senza adrenalina possono essere indicate ulte-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
riori somministrazioni nel corso del trattamento. Considerando la paura che il bambino può provare nei confronti dell’ago è necessario mettere in atto tutte le manovre che possano agevolare il rapporto dentista-bambino (utilizzare un anestetico topico di odore gradevole, manovrare gli strumenti fuori dal campo visivo, ecc.). Solo l’anestesia intraligamentosa rende necessaria la profilassi antibiotica dell’EB (Wilson W et al., 2007). Oltre alle considerazioni sempre valide in tema di salute orale e prevenzione delle malattie del cavo orale, nel caso dei bambini con CC il mantenimento di un buon livello di salute orale è di importanza fondamentale per la prevenzione dell’EB (Jowett NI et al., 2000; Tong DC et al., 2000). È infatti più probabile che una EB si sviluppi in seguito all’esposizione frequente a batteriemie random correlate alle attività quotidiane di spazzolamento e masticazione, specie se effettuate su tessuti infiammati, piuttosto che a batteriemie isolate causate da un intervento odontoiatrico. Essendo quindi la profilassi antibiotica prima di interventi odontoiatrici in grado di prevenire solo un numero estremamente basso di casi di EB, in un’ottica di prevenzione risulta molto più rilevante il mantenimento della salute orale. Per promuovere la salute orale del bambino cardiopatico è necessario che i genitori adottino, fin dai primissimi mesi di vita, stili di vita corretti per quanto riguarda l’alimentazione, l’igiene orale e l’utilizzo di fluoro e motivino il bambino, appena il suo livello di maturazione lo consenta, all’autoassistenza (Cheuk DK et al., 2004). Per questo è necessario il coinvolgimento tempestivo di tutti gli operatori sanitari coinvolti. Le attuali tecniche di diagnosi ecografica precoce permettono di individuare le patologie cardiache congenite alla 19ª-20ª settimana di gestazione; è quindi auspicabile informare la gestante sulla malattia del/della figlio/a, sull’importanza della salute orale e sulla tecniche di prevenzione odontoiatrica e indirizzarla ad un odontoiatra per la valutazione delle condizioni di salute orale e per le terapie del caso. È
infatti documentato come la carica batterica orale del bambino sia sovrapponibile a quella materna a causa della trasmissione dei batteri tramite gesti spontanei comunemente ritenuti innocui come baci, effusioni, ciuccio (mettendolo in bocca per “pulirlo”) e pappe (utilizzando le posate per assaggiarle, soffiando per raffreddarle). Nelle donne in gravidanza in cui sia stata fatta diagnosi di cardiopatia congenita del feto è opportuno eseguire uno screening microbiologico, indicatore di rischio di malattia cariosa, per individuare le concentrazioni salivari di Streptococcus mutans e di Lactobacillus mediante test microbiologici (tipo deep-slide test) rapidi, di semplice esecuzione, di facile lettura e poco costosi. Quando positivi (concentrazioni > 100.000 CFU/ml), è necessario che la gravida bonifichi il cavo orale, migliori l’igiene orale domiciliare e utilizzi collutori a base di clorexidina (Sauders CP et al., 1997). Nei bambini affetti da CC è di primaria importanza attuare tutte le misure di prevenzione domiciliare (alimentazione corretta, igiene orale, utilizzo di fluoro) e ambulatoriale (visite odontoiatriche periodiche, applicazione topica di fluoro, sedute di igiene professionale bimestrali/trimestrali, sigillature dei solchi e delle fessure). La posologia del fluoro assunto per via sistemica non presenta alcuna peculiarità in questa categoria di pazienti: tempi e dosaggi sono quindi gli stessi utilizzati nei bambini con anamnesi medica negativa. Non sono descritte in letteratura interazioni tra i farmaci che i pazienti cardiopatici più frequentemente assumono e il fluoro. Per quanto concerne la patologia cariosa, è necessario non solo prevenirla ma anche intercettare e trattare le lesioni il più precocemente possibile sottoponendo il bambino con CC a visite di controllo ogni sei mesi fin dai primi anni di vita. Le terapie di lesioni iniziali sono di più facile esecuzione, quindi meglio accettate dal bambino, garantiscono risultati duraturi nel tempo e riducono il rischio di complicanze endodontiche responsabili di batteriemia.
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Cardiopatie congenite Nei pazienti ad alto rischio di patologia cariosa per prevenire lesioni a livello di solchi profondi e fessure, la sigillatura è sempre indicata a livello di tutti gli elementi dentali posteriori permanenti e da valutare per i decidui. È necessario programmare controlli periodici per valutare il livello di salute orale del bambino, lo status dei restauri eseguiti, intercettare eventuali lesioni cariose e/o infiammazione gengivale e motivare prima i genitori, poi il bambino, sull’importanza della prevenzione. Nei pazienti a rischio di EB, gli interventi odontoiatrici responsabili di batteriemia debbono essere eseguiti dopo aver effettuato la profilassi antibiotica (vedi tabelle 1, 2 e 3) (Oliver R et al., 2008; Balmer R et al., 2003; Al-Karaawi ZM et al., 2001). Se un paziente a rischio, al momento dell’intervento odontoiatrico, si trova già in regime di terapia antibiotica per os con un antibiotico indicato anche per la profilassi dell’endocardite batterica, è prudente a scopo profilattico scegliere un farmaco sostitutivo appartenente ad una classe differente piuttosto che incrementare il dosaggio del farmaco già assunto a causa della possibile comparsa nei giorni precedenti di ceppi batterici resistenti. Se possibile, è comunque preferibile rimandare l’intervento di almeno dieci giorni dal termine della terapia per consentire il ripristino della usuale flora batterica. Se invece il paziente è già in regime di terapia antibiotica parenterale, la stessa terapia può continuare regolando la posologia in maniera tale che il farmaco venga somministrato 30-60 minuti prima dell’intervento odontoiatrico; gli elevati dosaggi del farmaco somministrato per via parenterale coprono un eventuale rischio correlato allo sviluppo di ceppi resistenti (Wilson W et al., 2008). Nei pazienti che necessitano di profilassi antibiotica, per ridurre l’assunzione di antibiotico, è opportuno impostare il piano di trattamento per quadranti, se lo consente il livello di collaborazione del paziente (parametro fondamentale per stabilire la durata delle sedute).
La somministrazione di antibiotici nei pazienti che necessitano di profilassi antibiotica è indispensabile anche in caso di lesioni di origine traumatica che comportino un danno a livello delle fibre del legamento alveolo-dentale (dalla sublussazione all’avulsione). In caso di lesioni della mucosa orale o di sanguinamento del labbro la profilassi antibiotica non è necessaria. (Wilson et al., 2008). Non è da sottovalutare la possibilità che la somministrazione di antibiotici ad un paziente a rischio di endocardite infettiva possa interagire con i farmaci comunemente assunti per la patologia cardiaca. Per esempio, l’assunzione di diuretici come lo spironolattone o il clorotiazide (utilizzati nell’insufficienza cardiaca congestizia) può alterare la concentrazione plasmatica e l’emivita dell’antibotico rendendolo inefficace. Da qui la necessità di una raccolta anamnestica accurata e di un consulto con il medico curante per concordare la terapia più indicata per il paziente. Per risolvere le conseguenze a livello del cavo orale delle problematiche respiratorie è indicato, per rimodellare la volta del palato, aumentare lo spazio aereo nasale e diminuire la resistenza al flusso aereo, ripristinando una corretta respirazione, un trattamento ortopedico-ortodontico (mediante utilizzo di apparecchiature quali il disgiuntore rapido) da attuare il più precocemente possibile, appena il livello di collaborazione del bambino lo consente. Qualora permangano respirazione orale e/o deglutizione atipica, il logopedista, attraverso esercizi miofunzionali, può favorire il corretto posizionamento della lingua ed aumentare la tonicità della muscolatura perilabiale. In una fase successiva, al termine della dentizione mista, eventuali concomitanti malocclusioni vengono valutate, attraverso lo studio cefalometrico delle radiografie del cranio in proiezione laterolaterale e postero-anteriore, e trattate con apparecchiature ortodontiche fisse.
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Tabella 1: Condizioni cardiache associate al più alto rischio di esiti avversi da endocardite per i quali è raccomandata la profilassi antibiotica in occasione di procedure odontoiatriche o Valvole cardiache artificiali o Pregresso episodio di endocardite batterica o Cardiopatie congenite * 1.
Cardiopatie congenite cianogene non risolte compresi shunt e condotti palliativi
2.
Durante i primi sei mesi dopo la completa risoluzione di difetti cardiaci congeniti con dispositivi protesici posizionati chirurgicamente o tramite interventi di cateterismo. §
3.
Cardiopatie congenite risolte con difetti residui a livello del o adiacenti al sito del dispositivo protesico (che inibisce l’endotelizzazione)
o Trapiantati cardiaci che sviluppano valvulopatie * Eccetto per le condizioni elencate sotto, la profilassi antibiotica non è più consigliata per altre forme di cardiopatie congenite. § La profilassi è raccomandata perché l’endotelizzazione dei materiali protesici si verifica entro sei mesi dopo le procedure chirurgiche di risoluzione dei difetti cardiaci congeniti. Tabella 2: Indicazioni alla profilassi antibiotica in occasione di interventi odontoiatrici Interventi a profilassi raccomandata Tutte le procedure che richiedono la manipolazione del tessuto gengivale o della regione periapicale del dente o la perforazione della mucosa orale * Detartrasi * Estrazione dentaria * Iniezione anestetica intraligamentosa * Posizionamento di bande ortodontiche (non di brackets) * Posizionamento di impianti dentali * Reimpianto di denti avulsi * Strumentazione endodontica oltre apice * Trattamenti parodontali (chirurgia dei tessuti duri e molli, scaling e root planing) Interventi a profilassi non raccomandata: * Applicazione topica di fluoro * Esfoliazione di elemento deciduo * Iniezioni anestetiche locali (tranne l’intraligamentosa) attraverso tessuti non infetti * Posizionamento di diga * Posizionamento di dispositivi protesici rimovibili * Posizionamento di dispositivi ortodontici * Posizionamento di brackets ortodontici * Rimozione di suture * Radiografie (endorali, ortopantomografie, teleradiografie…) * Rilevamento di impronte * Terapia conservativa con o senza fili di retrazione gengivale * Terapia endodontica
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Cardiopatie congenite Tabella 3: Regimi di profilassi antibiotica Situazione
Antibiotico
Profilassi standard (Penicillina)
Amoxicillina
Regime ° Adulti: 2.0 g Bambini٭: 50 mg/kg Per OS, 30-60 min prima dell’intervento
Ampicillina
Adulti: 2.0 g Bambini: 50 mg/kg I.M./I.V., 30-60 min prima dell’intervento
Impossibilitati all’assunzione orale Cefazolina o Ceftriaxone
Allergici alla Penicillina
Adulti: 600 mg Bambini: 20 mg/kg Per OS, 30-60 min prima dell’intervento
Clindamicina
Cefalexina*§
Adulti: 2.0 g Bambini: 50 mg/kg Per OS, 30-60 min prima dell’intervento
Azitromicina o Claritromicina
Allergici alla penicillina e impossibilitati all’assunzione orale
Adulti: 1.0 g Bambini: 50 mg/kg I.M./I.V., 30-60 min prima dell’intervento
Adulti: 500 mg Bambini: 15 mg/kg Per OS, 30-60 min prima dell’intervento
Clindamicina
Adulti: 600 mg Bambini: 15 mg/kg I.M./I.V., 30-60 min prima dell’intervento
Cefazolina o ceftriaxone§
Adulti: 1 g Bambini: 25 mg I.M./I.V., 30 min prima dell’intervento
° la dose complessiva nei bambini non deve mai superare quella degli adulti; ٭Fino a 30 kg; * Le cefalosporine non dovrebbero essere somministrate ad individui con reazione di ipersensibilità
di tipo immediata alle penicilline (orticaria, angioedema, anafilassi); § o altre cefalosporine di prima e seconda generazione ad assunzione orale in dosaggi equivalenti
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
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3. Sindrome di Down Sinonimi: T21, Trisonomia G, Mongolismo Codici: ICD9-CM:758.0; 758.9 T. Tagariello, N. Al Kamhis, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome di Down (SD), descritta per la prima volta nel 1866 dal medico britannico John Langdon Down, è la più frequente e la più nota delle malattie cromosomiche; è caratterizzata da patologie sistemiche e da ritardo mentale (Down JLH, 1866). L’incidenza è stimata fra 1 su 800 e 1 su 1.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Shin M et al., 2009; Centers for Disease Control and Prevention, 2006). L’incidenza aumenta proporzionalmente all’età materna, variando da 1 su 1.400 in madri con età inferiore a 25 anni a 1 su 60 in madri con età superiore a 40 anni (Frydman A et al., 2012). Gli indici di morbilità e mortalità sono maggiori rispetto alla popolazione normale. Le principali cause di morte sono cardiopatie congenite, infezioni (in particolare respiratorie), ostruzioni intestinali, ipotiroidismo e leucemie (Roizen NJ et al., 2003). Attualmente, grazie ai progressi nelle diagnosi e nelle terapie delle patologie associate, l’aspettativa di vita risulta compresa tra 55 e 65 anni. Tuttavia nella SD si instaura un processo di invecchiamento precoce ed accelerato, responsa-
bile di un precoce deterioramento delle condizioni neurologiche, psichiatriche e fisiche (Day SM et al., 2005; Yang Q et al., 2002). GENETICA E DIAGNOSI La SD è causata da un’alterazione numerica del cromosoma 21. Sono descritti tre diversi assetti del cariotipo. Il più frequente (92-95%) è rappresentato dalla trisomia 21 libera: il cromosoma 21 in sovrannumero origina da una non-disgiunzione casuale durante la meiosi ed è presente in tutte le cellule. Il secondo, molto più raro (3-4%), è la traslocazione: il cromosoma soprannumerario o una sua parte è legato ad un altro cromosoma, più frequentemente il cromosoma 14. Il terzo, ancora più raro (2-4%), è il mosaicismo, caratterizzato dalla contemporanea presenza di due linee cellulari differenti: una normale a 46 cromosomi ed una anomala a 47 cromosomi per la presenza di un cromosoma 21 soprannumerario originato da una non-disgiunzione post-zigotica (Stoll C et al., 1998). La diagnosi di SD può essere prenatale, tramite lo studio del cariotipo su villocentesi o amniocentesi, o dopo la nascita, in base alla constatazione del-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
le caratteristiche cliniche del neonato, poi confermata dall’indagine genetica (Roizen NJ et al., 2003). MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Molte sono le caratteristiche somatiche comuni ai pazienti affetti da SD (Tabella n.1), nonostante l’ampia gamma di variazioni fenotipiche (Abanto J et al., 2011; Sureshbabu R et al., 2011; Lott IT et al., 2010; Hawli Y et al., 2009; Roizen NJ et al., 2003; American Academy of Pediatrics, 2001). L’aspetto somatico (Figura 1) del soggetto con SD è caratterizzato da bassa statura, brachicefalia con occipite piatto, viso arrotondato con aspetto “orientaleggiante”, occhi piccoli e distanziati con taglio obliquo delle rime palpebrali (dal basso in alto e dall’interno all’esterno), iride screziata (macchie di Brush-Field), ponte nasale piatto, orecchie piccole e dismorfiche con impianto basso, collo corto e tozzo, torace piatto, addome
Figura 1: Bambina di 4 anni affetta da SD, facies caratteristica: viso arrotondato con aspetto “orientaleggiante”, ipotonia dei muscoli del volto, orecchie piccole con impianto basso, protrusione linguale
Tabella 1: Manifestazioni cliniche in pazienti affetti da SD APPARATO O FUNZIONE
ASPETTO SOMATICO
MANIFESTAZIONI CLINICHE Bassa statura Brachicefalia Ponte nasale piatto Volto di aspetto “orientaleggiante” Orecchie piccole e dismorfiche Collo corto e tozzo Torace piatto Addome espanso Bacino basso e largo Mani tozze Brachidattilia Lingua fissurata
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Sindrome di Down
APPARATO CARDIO-VASCOLARE
APPARATO OCULARE
APPARATO UDITIVO APPPARATO ENDOCRINO
APPARATO MUSCOLO-SCHELETRICO
SISTEMA IMMUNITARIO
SISTEMA EMATOLOGICO
SISTEMA NERVOSO
Difetti setto atrio-ventricolare Difetti interventricolari Ostium secundum Persistenza del dotto arterioso di Botallo Tetralogia di Fallot Prolasso valvola mitrale Insufficienza aortica Cataratta congenita Glaucoma Disturbi rifrattivi Strabismo Nistagmo Ipoacusia su base trasmissiva, neurosensoriale o mista Otiti medie Ipotiroidismo Diabete Ritardato sviluppo motorio Ipotonia muscolare Lassità ligamentosa Dislocazioni articolari Instabilità atlanto-assiale Deficit immunitario Malattia celiaca Policitemia Macrocitosi Disordini mieloproliferativi transitori Leucemia mieloide acuta Leucemia linfoblastica acuta Segni neurologici focali Demenza senile Crisi epilettiche
espanso, bacino basso e largo, mani tozze, brachidattilia, lingua fissurata (Down JLH, 1866). Il ritardo mentale è sempre presente ma di entità molto variabile, da lieve a severo; sono presenti anomalie di apprendimento, di memoria e di linguaggio, con compromissione del funzionamento intellettivo (Lott IT et al., 2010). I pazienti con SD manifestano frequentemente i segni clinici della demenza senile in un’età più precoce rispetto alla restante popolazione, a partire dalla quinta decade
di vita. In età adulta sono frequenti crisi epilettiche (58%), alterazioni della personalità (46%), segni neurologici focali (46%), apatia (36%), perdita di competenze linguistiche (36%) (Margallo-Lana ML et al., 2007; Roizen NJ et al., 2003). Circa il 50% dei bambini con SD presenta una cardiopatia congenita; le anomalie più frequenti sono i difetti del setto atrioventricolare (45%) e i difetti interventricolari (35%). Altre anomalie sono i difetti interatriali tipo ostium secundum
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(8%), la persistenza del dotto arterioso di Botallo (7%), la tetralogia di Fallot (4%). Un’elevata percentuale di pazienti con SD in età adulta sviluppa prolasso della valvola mitralica (46%) o insufficienza aortica (17%) (Geggel RL et al., 1993). Sono frequenti patologie oftalmiche, in particolare cataratta congenita, glaucoma, disturbi rifrattivi (35-76%), strabismo (25-57%), nistagmo (20%) (Roizen NJ et al., 2003). Il 38-78% dei pazienti con SD è affetto da patologie otorinolaringoiatriche quali ipoacusia (trasmissiva, neurosensoriale o mista) e otiti medie (Roizen NJ et al., 2003). Il metabolismo basale spesso rallentato contribuisce ad una più alta prevalenza di obesità rispetto alla popolazione generale (Rubin SS et al., 1998). Sono di riscontro relativamente frequente endocrinopatie, in particolare ipotiroidismo (che può essere presente già alla nascita con segni e sintomi che si sviluppano lentamente) e diabete di tipo 2 (che si manifesta in circa l’1% dei bambini/adolescenti) (Anwar AJ et al., 1998; Karlsson B et al., 1998). Per quanto concerne l’apparato muscolo-scheletrico, i pazienti affetti da SD presentano bassa statura, ritardo dello sviluppo motorio, ipotonia generalizzata, lassità legamentosa, iperflessibilità e dislocazioni articolari. In alcuni soggetti è presente una sublussazione atlanto-assiale, che nel 2% dei casi causa sintomi e segni di compressione midollare (iperreflessia, dolore al collo, torcicollo, cambiamenti nella deambulazione, perdita di controllo degli sfinteri, tetraparesi) (Abanto J et al., 2011; Hawli Y et al., 2009; Roizen NJ et al., 2003). L’1-2% dei bambini/adolescenti con SD sviluppa una patologia delle articolazioni simile all’artrite cronica giovanile (Roizen NJ et al., 2003). Nel soggetto con SD è presente un deficit del sistema immunitario responsabile di maggiore suscettibilità alle infezioni, che si manifestano più
frequentemente a livello degli apparati respiratorio e gastrointestinale, delle mucose e della cute (Desai SS, 1997). I pazienti con SD possono essere affetti da malattia celiaca (4,6-7,1%) (Roizen NJ et al., 2003). Per quanto concerne l’apparato ematopoietico, frequentemente i pazienti con SD sono affetti da macrocitosi (66%), policitemia nel neonato (64%), disordini mieloproliferativi transitori, leucemia mieloide acuta, leucemia linfoblastica acuta (Abanto J et al., 2011; Roizen NJ et al., 2003). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI Nella SD sono molto frequenti anomalie dentarie, patologie parodontali e patologie ortopedico-ortodontiche. Le anomalie dentarie riguardano eruzione, numero, dimensione, forma e struttura (Shore S et al., 2010; De Moraes ME et al., 2007; Horbelt CV, 2007; Fiske J et al., 2001). Per quanto concerne le anomalie di eruzione, sono frequenti ritardi nella dentatura decidua (oltre il 9° mese) e permanente (oltre gli 8 anni). Sono frequenti anche anomalie nella sequenza eruttiva della serie decidua (l’eruzione dei primi molari prima dell’eruzione degli incisivi). La ritardata permuta fisiologica degli elementi decidui può portare ad anomalie di posizione dei permanenti; la più frequente è l’eruzione di incisivi inferiori permanenti in posizione linguale, non preceduta dall’esfoliazione del deciduo corrispondente (Desai SS, 1997) (Figura 2). Le anomalie di numero si presentano sia in difetto (agenesie nel 50%), sia, molto raramente, in eccesso (soprannumerari nello 0,3%) (De Moraes ME et al., 2007). L’agenesia più frequente riguarda gli incisivi laterali mandibolari (23.3%); sono frequenti agenesie multiple (Kumasawa S et al., 1997).
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senza di sigillo labiale, della presenza di malocclusioni e di bruxismo (Figura 4). Sono di frequente riscontro nel bambino quadri di gengivite marginale e nel giovane-adulto quadri di gengivite acuta ulcero-necrotica (Morinushi T et al., 2006; López-Pérez R et al., 2002). L’esordio della parodontopatia profonda è precoce ed interessa per primi gli incisivi inferiori (Khocht A et al., 2010; Amaral Loureiro AC et al., 2007; Morgan J, 2007). Emorragie spontanee e lesioni persistenti a livello Figura 2: Anomalia di posizione dell’elemento permanente (11) erotto in posizione palatale rispetto al corrispondente deciduo a causa del ritardo nell’esfoliazione del deciduo (51)
Le dimensioni dei denti decidui in genere sono maggiori rispetto alla norma, mentre quelle dei permanenti sono normali o ridotte (microdonzia nel 35-55% dei casi); questa sproporzione può portare alla comparsa di diastemi interdentali in dentizione permanente (Bell E et al., 2001; Peretz B et al., 1998; 1996). Per quanto concerne le anomalie di forma (Figura 3), sono descritti denti conoidi a livello del settore frontale (14,28%) e molari taurodonti, in particolare il secondo molare inferiore (66%) (De Moraes ME et al., 2007). I molari presentano solchi e fessure poco profondi (De Moraes ME et al., 2007; Peretz B et al., 1998; Peretz B et al.,1996). Le radici sono frequentemente piccole e di forma conica (Desai SS, 1997). Di riscontro relativamente frequente sono le ipoplasie dello smalto, in alcuni casi correlabili a cardiopatia congenita e/o a malattia celiaca. I pazienti affetti da SD sviluppano frequentemente malattia parodontale a causa del deficit immunitario (ridotta chemiotassi dei neutrofili, ridotta capacità battericida intracellulare), dello scarso controllo dell’igiene orale domiciliare, della spinta linguale, dell’as-
Figura 3: Bambino di 4 anni affetto da SD. Anomalia di forma: fusione di 82 e 83
Figura 4: Abrasioni degli elementi decidui da bruxismo in bambina di 8 anni affetta da SD
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gengivale possono essere segno di leucemia (Desai SS, 1997). L’incidenza di lesioni aftose e di infezioni orali da Candida albicans è elevata (Scully C et al., 2002; Carlstedt K et al., 1996). L’analisi della letteratura evidenzia come i pazienti affetti da SD siano poco suscettibili alla patologia cariosa per il pH salivare elevato, per la bassa concentrazione salivare di Streptococco mutans e per la presenza di diastemi e di solchi e fessure poco profondi a livello dei molari (Anders PL et al., 2010; Davidovich E et al., 2010). Tuttavia l’esperienza clinica evidenzia casi di carie della dentatura sia decidua che permanente correlati all’assunzione di farmaci, in particolare sciroppi, al consumo di cibi e bevande ad alto contenuto di zuccheri, all’igiene orale domiciliare insufficiente. Di costante riscontro nel soggetto con SD sono le patologie ortopedico-ortodontiche. Caratteristica della sindrome è l’ipoplasia del terzo medio del viso per il ridotto sviluppo dimensionale del mascellare superiore nelle tre direzioni dello spazio (Suri S et al., 2010; Alio JJ et al., 2008). L’ipoplasia ossea del mascellare superiore, responsabile delle ridotte dimensioni sagittali e trasversali del palato, provoca un prognatismo mandibolare relativo (Kieser J et al., 2003). Unitamente all’ipoplasia del terzo medio del volto, le alterazioni del tono e della motilità della muscolatura oro-facciale, in particolare della lingua, contribuiscono a determinare la facies caratteristica (Shott SR, 2006). L’ipotonia interessa tutta la muscolatura del volto (muscoli orbicolare della bocca, zigomatico, massetere, temporale) e del cavo orale, in particolare dei muscoli della lingua e del velo palatino (Desai SS, 1997; Limbrock GJ et al., 1993). La lingua ipotonica appare più grossa e più lunga; a causa delle ridotte dimensioni del palato è appiattita sul pavimento della bocca e spesso sporge sopra ad un labbro inferiore ipotonico (pseudomacroglossia) (Limbrock GJ et al., 1993) (Figura 5 a, b). La postura
Figura 5 a, b: Bambina di 4 anni affetta da SD. Protrusione linguale e pseudo macroglossia
bassa della lingua ipotonica non permette la fisiologica espansione del palato. L’ipotonia dei muscoli orbicolari delle labbra determina mancanza di sigillo labiale, provoca difficoltà nella suzione ed è responsabile, unitamente alla postura linguale bassa, dello sventagliamento del gruppo incisivo inferiore (Mizuno K et al., 2001). La lingua, nei due terzi anteriori, presenta spesso fissurazioni di lunghezza e profondità variabili, in cui possono persistere residui di cibo responsabili di alitosi (Limbrock GJ et al., 1993). La respirazione è prevalentemente di tipo orale per la ridotta pervietà delle vie aeree nasali, legata all’appiattimento della radice nasale e all’ipoplasia del mascellare. La respirazione orale aggrava la riduzione dei diametri trasversali e causa l’aumento della dimensione verticale del palato (Shott SR, 2006; Clarke RW, 2005; Marcus CL et al., 1991). La conformazione del naso, di piccole dimensioni e con forma “a sella”, causa difficoltà alla fisiologica espulsione del muco; il suo ristagno nelle cavità nasali predispone a processi infiammatori locali (favoriti dal deficit del sistema immunitario), responsabili di ipertrofia adenoidea e di occlusione delle tube di Eustachio. L’ostacolo alla normale areazione dell’orecchio medio è responsabile dell’insorgenza di otiti ricorrenti e di diminuzione dell’udito. Nei pazienti con SD sono di frequente riscontro
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Sindrome di Down (50-80%) le apnee ostruttive notturne (OSAS), dovute a ostruzione delle vie aeree superiori e favorite dall’ipotonia della muscolatura del palato molle (Waldman HB et al., 2009; Stebbens VA et al., 1991; Marcus CL et al., 1991). I sintomi sono russamento, arresto della respirazione, posizioni anomale e frequenti risvegli durante il sonno, ipersonnia diurna. Nell’adulto con SD il grado di severità delle OSAS è spesso aggravato dall’obesità (Trois MS et al., 2009; Waldman HB et al., 2009). I quadri di malocclusione di più frequente riscontro nei soggetti Down sono: III classe con morso inverso anteriore; morso aperto anteriore causato dall’ipotono dei muscoli elevatori e periorali e dalla pseudomacroglossia; morso crociato posteriore mono o bilaterale (Oliveira AC et al., 2010; Suri S et al., 2010; Winter K et al., 2008). Nei soggetti con SD la malocclusione di III classe tende ad un progressivo peggioramento col procedere dell’età, anche a causa dell’instaurarsi, durante l’adolescenza, di discinesie in avanzamento della mandibola, favorite dalla lassità ligamentosa dell’articolazione temporo-mandibolare (Faulks D et al., 2008) (Figura 6a, b).
a Figura 6a: Bambino di 7 anni affetto da SD. Morso inverso anteriore. Ampi diastemi a livello dell’arcata inferiore
b Figura 6b: Paziente di 14 anni affetto da SD: profilo
LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SD sono affetti da numerose alterazioni e patologie che rendono necessari interventi multispecialistici di prevenzione, diagnosi, follow-up e terapia, che richiedono un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome. Anche in assenza di segni o sintomi è fondamentale indagare già durante le prime settimane di vita la presenza di cardiopatia congenita, che spesso viene risolta chiurgicamente entro il primo anno di vita. I soggettti non affetti da cardiopatia congenita sono a rischio di sviluppare patologie valvolari durante l’adolescenza o da giovani adulti; per tale motivo sono
necessarie visite cardiologiche periodiche di controllo anche in assenza di segni o sintomi di malattia (Roizen NJ et al., 2003; Marder E et al., 2001). Durante i primi mesi di vita sono necessarie una valutazione oftalmologica per indagare la presenza di strabismo, cataratta, nistagmo e una otorinolaringoiatrica per indagare la presenza, di ipoacusia e di infezioni del tratto respiratorio (Roizen NJ et al., 2003; American Academy of Pediatrics, 2001). L’ipotiroidismo, congenito o acquisito, durante i primi anni di vita necessita di terapia sostitutiva
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con ormone tiroideo, che migliora ma non normalizza lo sviluppo e le funzioni cognitive (Hawli Y et al., 2009). Durante la crescita i pazienti con SD devono essere periodicamente sottoposti a visite ed esami strumentali e di laboratorio per controllare crescita, sviluppo cognitivo, vista, patologie otorinolarigoiatriche, instabilità atlanto-assiale, funzionamento tiroideo (American Academy of Pediatrics, 2001). Deve essere inoltre indagata la presenza di malattia celiaca, diabete mellito e patologie ematologiche. In considerazione dell’ipotonia muscolare, del ritardato sviluppo motorio, delle alterazioni scheletriche, dei deficit di linguaggio e di apprendimento è necessario un intervento fisioterapico e logopedico precoce da parte di operatori specificatamente preparati sulla sindrome. In caso di OSAS l’intervento deve essere tempestivo, in quanto le apnee notturne possono contribuire al ritardo di sviluppo e favorire l’ipertensione polmonare con rischio di scompenso cardiaco congestizio. Escludendo le patologie risolvibili con adeno-tonsillectomia, la terapia varia dall’applicazione di placche di riposizionamento occlusale alla correzione chirurgica per il ripristino della pressione positiva nelle vie aeree (Sedaghat AR et al., 2012; Sato et al., 2010; Shete MM et al., 2010; Waldamn HB et al., 2009; Merrell JA et al., 2007). Per adattare il paziente alla propria situazione e favorire il suo inserimento nella società può essere utile un intervento psicologico. Dal punto di vista odontostomatologico è necessario porsi tre obiettivi: la riabilitazione funzionale della lingua, la prevenzione delle parodontopatie e della patologia cariosa, la correzione ortopedica della discrepanza scheletrica. In una fase successiva, in base al grado di collaborazione (in particolare all’igiene orale domiciliare) e alle necessità funzionali ed estetiche, può essere indicata la terapia ortodontica.
La prima visita odontoiatrica deve avvenire precocemente, verso i 6 mesi di vita. In questa occasione i genitori vengono informati sulle patologie orali più frequenti e sulla necessità di interventi di prevenzione primaria mirati ed intensivi con particolare riferimento a: - valutazione della funzionalità della muscolatura orofacciale, - alimentazione non cariogenica, che focalizzi i rischi derivanti dall’assunzione frequente e prolungata di soluzioni zuccherate con il biberon, - igiene orale domiciliare corretta, - utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, - visite odontoiatriche periodiche trimestrali/semestrali (Shore S et al., 2010). Quando presente ipotonia della muscolatura orofacciale, è possibile migliorare la tonicità muscolare mediante un approccio di tipo miofunzionale, unitamente alla fisioterapia dai 6 mesi ed alla logopedia dai 3 anni. Gli obiettivi sono stimolare la postura alta della lingua, il movimento e la tonicità della lingua, delle labbra e dei muscoli masticatori per contenere la lingua all’interno del cavo orale e realizzare un buon sigillo labiale, evitando la fuoriuscita di saliva. Nei casi con ipotonia muscolare e protrusione linguale, risultati positivi sono descritti con la terapia che combina la stimolazione manuale all’applicazione di placche palatine (placche Castillo-Morales modificate) dai primi mesi di vita (Korbmacher HM et al., 2006; Korbmacher HM et al., 2005; Korbmacher HM et al., 2004; Bäckman B et al., 2003; Limbrock GJ et al., 1993; Limbrock GJ et al 1991). Per contrastare l’assuefazione agli stimoli si ricorre all’utilizzo sequenziale di placche palatine in resina acrilica. La placca tipo 1 è dotata di un bottone cavo modellato nella parte distale e di un bordo anteriore (diviso in due parti simmetriche dall’incisura per il frenulo labiale superiore) caratterizzato da due rigonfiamenti vestibolari con rastremature verticali. Il bottone ha la funzione di stimolare la tonicità della lingua e di modificarne la posizione bassa e
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Sindrome di Down protrusa. I rigonfiamenti vestibolari hanno un’azione specifica sul labbro superiore ma fungono da stimolatori per tutta la muscolatura orbicolare (Figura 7). Sulla placca tipo 2, che sostituisce la n.1 dopo circa 6 mesi, viene aggiunta una pallina zigrinata mobile con la funzione di stimolo per la punta della lingua (Figura 8). Sulla placca tipo 3, che sostituisce la n.2 dopo altri 6 mesi, vengono inseriti dei bottoncini vestibolari per la stimolazione della muscolatura circum-orale (Figura 9). Le placche vanno applicate tre volte al giorno per 5-30 minuti per volta per abituare la lingua allo stimolo proposto (Faulks D et al., 2008). L’adesione al palato può essere facilitata dall’utilizzo di piccole quantità di crema adesiva per protesi totale. Nella maggior parte dei casi le placche sono ben accettate dal bambino, che modifica la postura della lingua ed aumenta la tonicità della muscolatura, e di facile gestione per i genitori, che apprezzano i risultati ottenuti. All’eruzione dei primi denti decidui, è possibile utilizzare placche che rispondono agli stessi criteri funzionali, caratterizzate da spazi per alloggiare i denti e da elementi accessori di ritenzione (ad esempio ganci ed arco vestibolare). La presenza di ostruzioni anatomiche delle prime vie aeree (grave deviazione del setto, stenosi delle coane) rappresenta una controindicazione all’applicazione delle placche, per cui è necessaria una valutazione otorinolaringoiatrica preliminare. Per ottenere i migliori risultati si associa l’uso della placca palatina a regolari sedute di fisioterapia, basate sul massaggio e sulla stimolazione di risposte riflesse, sia del distretto oro-facciale sia degli arti e del tronco, al fine di correggere l’ipotonia generalizzata e le posture patologiche. Appena il livello di collaborazione lo consente (generalmente intorno ai 3 anni di età) è necessario l’intervento logopedico (Van Bysterveldt AK et al., 2010).
Figura 7: Placca CM tipo 1
Figura 8: Placca CM tipo 2
Figura 9: Placca CM tipo 3 (si evidenzia la presenza in arcata degli incisivi centrali superiori)
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Nella seconda infanzia le visite odontoiatriche debbono essere effettuate ad intervalli frequenti per sviluppare un buon livello di collaborazione, individuando il metodo di comunicazione più efficace. L’odontoiatra, consapevole che nel soggetto Down il livello di espressività può essere inferiore al livello di comprensione, e informato dai genitori/tutori del paziente sul tipo di comunicazione più appropriato, individua e attua le strategie comportamentali idonee a instaurare un buon livello di collaborazione. È preferibile programmare gli appuntamenti nella prima parte della giornata, quando il paziente è più riposato e rilassato. Nei pazienti affetti da cardiopatie congenite un buon livello d’igiene orale è fondamentale per evitare batteriemie causate da sanguinamento gengivale, che comportano il rischio di endocardite batterica (EB) (Khocht A et al.; 2010; Morgan J, 2007). In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB è necessario sottoporre il paziente a profilassi antibiotica prima di effettuare procedure odontoiatriche che possano causare sanguinamento (Freeman SB et al., 2008) (vedi capitolo 2). Deve essere sempre indagata la presenza di instabilità atlanto-assiale per i rischi derivanti dall’iperestensione del capo durante le manovre odontoiatriche (Sedaghat AR et al., 2012 ). In caso di gengivite e parodontopatia profonda i controlli sono trimestrali e prevedono sedute di igiene orale professionale. In presenza di ipoplasie dello smalto sono indicate applicazioni topiche di fluoro domiciliari e ambulatoriali (gel o vernici ad alta concentrazione e a lento rilascio). Le sigillature dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti vengono eseguite previa valutazione del rischio di carie e della morfologia della superficie occlusale (Shore S et al., 2010; Pilcher ES, 2001). In caso di alitosi, causata dal ristagno di cibo
all’interno delle fissurazioni della lingua, si consiglia di eseguire la pulizia della lingua con spazzolino o con puliscilingua. Nella fase di dentizione mista, in genere intorno agli 8 anni in considerazione del ritardo di eruzione, si evidenzia la necessità di una terapia di tipo ortopedico-ortodontico per espandere il palato e per intercettare la malocclusione scheletrica di III classe, da attuare non appena il bambino fornisca la collaborazione necessaria all’applicazione delle apparecchiature (Musich DR, 2006). Si utilizzano due dispositivi ad azione ortopedica: l’espansore rapido del palato (REP) per correggere il deficit trasversale derivante dall’ipoplasia palatina e la maschera di Delaire, che, stimolando la protrazione del mascellare superiore, attenua il deficit sagittale e verticale. Il REP, inducendo la diastasi della sutura palatina mediana non ancora ossificata, favorisce il processo di neoapposizione ossea e produce un ampliamento del diametro trasversale del mascellare superiore, con abbassamento del pavimento del naso e conseguente aumento delle cavità nasali e diminuzione delle resistenze al flusso aereo. Il REP favorisce quindi il ripristino di una corretta respirazione nasale nei pazienti con respirazione orale da ristrettezza palatina. L’aumento di diametro dell’arcata dento-alveolare, inoltre, migliora la postura e la funzione della lingua, che trova una cavità sufficientemente spaziosa per accoglierla. La maschera di Delaire (Figura 10) è il dispositivo per la trazione ortopedica postero-anteriore del mascellare superiore utilizzato nelle III classi scheletriche da retrusione superiore e miste. L’apparecchiatura è costituita da una porzione extraorale mobile dotata di un appoggio frontale e di uno mentale e da una porzione intraorale fissa, collegate tra loro da elastici con forza ortopedica (da 500 a 1000 g per parte). La trazione va applicata per non meno di 12 ore al giorno, non necessariamente consecutive, per il tempo necessario
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Sindrome di Down ad ottenere un overjet di almeno 4-5 mm che, in caso di corretto utilizzo, è di circa 6 mesi. Il meccanismo d’azione della maschera varia in base all’età di applicazione. Nei bambini di età inferiore ai 7-8 anni stimola le suture posteriori (pterigopalatina e maxillo-palatina) non ancora ossificate, quindi ottiene uno spostamento “in toto” verso l’avanti del mascellare superiore. Dopo gli 8 anni (nei soggetti Down anche più tardivamente in relazione al ritardo dell’ossificazione), procedendo l’ossificazione delle suture, il dispositivo produce un movimento mesiale del complesso dentoalveolare e, in una fase successiva, un movimento quasi esclusivamente dentale. Questo aspetto va tenuto presente nella pianificazione della terapia: la mesializzazione degli elementi dentali dell’arcata superiore non è sempre indicata e, qualora lo fosse, esistono dispositivi più efficaci per ottenerla. In fase di dentizione permanente può essere effettuata la terapia ortodontica propriamente detta con applicazione di dispositivi fissi per rispondere ad esigenze di tipo funzionale ed estetico; oltre a favorire una masticazione efficace ed una corretta postura mandibolare, la riabilitazione “del sorriso” facilita l’inserimento sociale e contribuisce all’autostima del paziente. La possibilità di applicazione di apparecchiature ortodontiche fisse è tuttavia subordinata al grado di collaborazione del paziente e della famiglia, in particolare per quanto concerne l’igiene orale domiciliare. Un livello di igiene orale insufficiente rappresenta infatti una controindicazione assoluta all’ortodonzia fissa a causa della maggior suscettibilità dei soggetti Down alla malattia parodontale: lo spostamento ortodontico in presenza di placca batterica provoca un peggioramento iatrogeno dello stato dei tessuti di sostegno del dente.
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4. Sindrome di Klinefelter Sinonimo 47,XXY Sindrome Codici ICD 10: Q98.0 Q98.1 Q98.2 Q98.4 I. Cremonesi, M.G. Currà, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
GENETICA E DIAGNOSI
La Sindrome di Klinefelter (SK), descritta per la prima volta da Harry Klinefelter nel 1942, definisce un gruppo di malattie cromosomiche rare caratterizzate dalla presenza di almeno un cromosoma X in sovrannumero rispetto al normale cariotipo maschile. La SK, pur avendo una grande varietà di espressione, è caratterizzata dalla presenza di manifestazioni comuni: testicoli piccoli, infertilità, alta statura, disturbi cognitivi e/o comportamentali (Klinefelter HF et al., 1942). L’aneuploidia 47,XXY è l’anomalia cromosomica più frequente con una incidenza di 1 su 500 maschi nati vivi per anno (Hager K et al., 2012; Paduch DA et al., 2008). Sono state descritte anche altre aneuploidie con incidenza estremamente più bassa: le aneuploidie 48,XXYY e 48,XXXY (1/17.000-50.000 maschi nati vivi per anno) e 49,XXXXY (1/85.000-100.000 maschi nati vivi per anno). La SK non presenta predilezione razziale, etnica e geografica (Bojesen A et al., 2003). Circa il 40% dei feti portatori dell’aneuploidia nasce vivo. L’indice di mortalità non è significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale (Bojesen A et al., 2011).
La presenza di uno o più cromosomi X in sovrannumero di origine materna o paterna è causata dalla mancata disgiunzione meiotica durante la prima o la seconda divisione della gametogenesi o da una mancata disgiunzione mitotica nello zigote in via di sviluppo (Jacobs PA et al., 1959). Sono stati descritti anche maschi con cariotipo 46,XX, causato dalla traslocazione di parte del cromosoma Y sul cromosoma X durante la meiosi paterna (Vissotsak J et al., 2006; Linden MG et al., 1995; Nielsen J et al., 1991). I soggetti affetti da SK, pur presentando caratteristiche fenotipiche variabili, non hanno evidenti dimorfismi, in particolare a livello facciale (Figura 1), e sono indistinguibili da soggetti con cariotipo normale (Caldwell PD et al., 1972). Per questo motivo la diagnosi clinica è spesso casuale nel corso di accertamenti resi necessari da una delle manifestazioni cliniche. Nell’infanzia la SK può essere ipotizzata nel corso di una valutazione per ipospadia, pene ipoplasico, criptorchidismo, ritardo psicomotorio (Caldwell PD et al., 1972). In età scolare possono indirizzare alla diagnosi il ritardo del linguaggio, le difficoltà di apprendimento, i
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva disturbi comportamentali (Walzer S et al., 1978). Nell’adolescenza può essere ipotizzata nel corso di una visita endocrinologica per ritardo dello sviluppo puberale, habitus eunucoide, ginecomastia, ipoplasia dei testicoli (Robinson A et al., 1991). In età adulta infertilità e tumori maligni del seno possono indirizzare alla diagnosi (Okada H et al., 1999). In caso di sospetto diagnostico viene eseguita l’indagine genetica, indispensabile per confermare la diagnosi. La diagnosi prenatale può essere effettuata mediante villocentesi o amniocentesi. MANIFESTAZIONI CLINICHE
Figura 1: Ragazzo di 12 anni affetto da SK. Dimensioni craniche leggermente diminuite in proporzione alle dimensioni corporee
Caratteristiche costanti nei soggetti con SK sono testicoli piccoli, alta statura, infertilità, elevati livelli di gonadotropine (LH, FSH) e bassi livelli di testosterone. Ginecomastia, scarsa peluria e altre caratteristiche dell’habitus eunucoide hanno espressività variabile (Wikström AM et al., 2011; Caldwell PD et al., 1972). Le manifestazioni cliniche della SK sono elencate nella tabella 1.
Tabella 1: Manifestazioni cliniche caratteristiche della Sindrome di Klinefelter Caratteristiche costanti (95-100%) Alta statura Testicoli piccoli Azoospermia Sterilità/ipofertilità Elevati livelli sierici di gonadotropine (LH, FSH) Bassi livelli sierici di testosterone Caratteristiche frequenti (>80%) Ritardo moderato del linguaggio, alterazioni della memoria, dislessia, deficit di attenzione Ginecomastia/ghiandola mammaria iperplasica
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Sindrome di Klinefelter Caratteristiche associate (20-80%) Vene varicose Osteoporosi Scoliosi Brachicefalia/occipite piatto Disturbi del comportamento Obesità generalizzata Iperglicemia/diabete mellito di tipo II Ritardo mentale leggero/moderato Carcinoma mammario
Neonati e bambini hanno altezza, peso e circonferenza cranica nella norma. L’aumento staturale è significativo tra i 5 e gli 8 anni; l’altezza media a fine crescita è di 179,2 +/- 6,2 cm; le braccia e le gambe sono più lunghe della norma (Ratcliffe S, 1999; Schibler D et al., 1974). Durante la pubertà, dopo un iniziale aumento, le concentrazioni di testosterone raggiungono un plateau in un range medio-basso che rimane costante; contemporaneamente i livelli di LH e FSH aumentano gradualmente e, non essendo i caratteri sessuali secondari completamente sviluppati, possono manifestarsi eunucoidismo e ginecomastia, con incidenza compresa tra il 56% e l’88% (Wikström AM et al., 2011; Robinson A et al., 1991). I pazienti adulti affetti da SK sono caratterizzati da ipogonadismo ipergonadotropico: le concentrazioni di LH e FSH sono elevate e le concentrazioni di testosterone nel 65-85% dei casi sono inferiori ai valori normali (Wikström AM et al., 2011). Il volume testicolare è in genere inferiore a 10 ml nel periodo postpuberale. La maggior parte dei pazienti con SK non sono fertili anche se sono descritti pazienti affetti da forme a mosaico che hanno procreato in assenza di fecondazione assistita (Smyth CM et al., 1998). Il quoziente intellettivo è estremamente varia-
bile, da valori inferiori a valori superiori alla media. I risultati dei test Wechsler Intelligence evidenziano frequentemente un QI verbale inferiore al QI di performance; tale discrepanza sembra essere causata da deficit nelle capacità verbali e nella memoria uditiva (Rovet J et al., 1995). Deficit nello sviluppo del linguaggio e nelle capacità verbali possono evidenziarsi durante il periodo scolare, in particolare nei casi 47,XX; a 7 anni il bambino può avere problemi medio-gravi con la lettura, l’articolazione delle parole, la narrazione, la scrittura; problemi con la matematica si manifestano più tardi (Graham JM et al., 1988). La personalità dei soggetti con SK è variabile. Alcuni sono timidi, immaturi, riservati, con difficoltà a relazionarsi con i coetanei; altri amichevoli, gentili ed in grado di avere buoni rapporti con gli altri; la maggior parte si descrive come sensibile, apprensivo e insicuro. In adolescenti con SK è segnalata un’incidenza di ansia e depressione maggiore rispetto a coetanei sani (Bender BG et al., 1995). Il rischio di sviluppare il carcinoma mammario nei soggetti adulti con SK è superiore di 20-50 volte rispetto alla popolazione generale (GómezRaposo C et al., 2010; Swerdlow AJ et al., 2005). Patologie endocrine (diabete mellito, ipotiroidismo, ipoparatiroidismo) e patologie autoimmuni (lupus eritematoides sistemico, sindrome
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di Sjogren, artrite reumatoide) sono di riscontro relativamente frequente (Hsueh WA, 1978). In età adulta sono frequenti vene varicose e ulcere alle gambe da stasi venosa (Campbell WA et al., 1981). La densità ossea è ridotta nel 25% dei pazienti con SK (Campbell WA et al., 1981). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI Anomalie dentarie di dimensioni, di forma e di eruzione sono descritte nei soggetti con SK. Le dimensioni coronali sono mediamente superiori a quelle dei soggetti con cariotipo normale (Townsend GC et al., 1985; Alvesalo L et al., 1980). In particolare, sono aumentati gli spessori dello smalto degli incisivi centrali superiori e dei canini permanenti; al contrario, gli spessori della dentina risultano inferiori rispetto a quelli di maschi sani ma superiori rispetto a quelli delle femmine (Sćepan I et al., 1993). Tali differenze portano a ipotizzare che i cromosomi sessuali giochino un ruolo sulla crescita e sullo sviluppo dei tessuti mineralizzati del dente: il cromosoma X interverrebbe nella deposizione dello smalto e il cromosoma Y nella deposizione sia dello smalto che della dentina. In soggetti con SK è descritta un’aumentata lunghezza delle radici dei denti permanenti (in particolare di molari e premolari) per incremento della crescita del terzo apicale (Lahdesmaki R et al., 2007). È descritta un’alta prevalenza di taurodontismo (40%) (Figura 2) anche in molari decidui, e di incisivi di forma “a pala” (shovel-shaped), in particolare nelle varianti più severe della sindrome (cariotipi 49,XXXXY e 48,XXXY) (Lia EN et al., 2007; Hunter ML et al., 2003; Darbyshire PA et al., 1989; Jaspers MT et al., 1980). In pazienti con SK sono riportati casi di eruzione ritardata degli elementi dentari della serie deci-
Figura 2: Bambino di 8 anni affetto da SK; ortopantomografia: detizione mista, primi molari permanenti di aspetto taurodontico, affollamento endosseo superiore e inferiore di grado elevato con tendenza all’inclusione di 13 e 23
dua, confermando come i cromosomi sessuali giochino un ruolo nello sviluppo dentale (D’Alessandro et al., 2012). Nei soggetti affetti da SK è riportata un’elevata prevalenza di carie e di parodontopatie (PalinPalokas T et al., 1990; Vaisanen P et al., 1989). Dal punto di vista ortopedico-ortodontico è descritta un’elevata prevalenza di malformazioni a carico delle ossa craniche e dei mascellari: dimensioni craniche diminuite, angolo della base cranica diminuito, angolo goniaco aumentato (Hata S et al., 2001; Ingerslev CH et al., 1978). Nei pazienti affetti da SK il palato è caratterizzato da aumentata dimensione anteroposteriore e da ridotte dimensioni trasversale e verticale; la mandibola si presenta stretta, lunga e post-ruotata (Figura 3a, b, c). È riportata un’elevata prevalenza di III classe dentale e di morso aperto anteriore (Alvesalo L et al., 1993; Alvesalo L et al., 1992). LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SK sono affetti da numerose alterazioni e patologie che rendono necessari interventi multispecialistici. La diagnosi, le terapie e il follow-up richiedono la presenza di un team multi
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Sindrome di Klinefelter
a
b
c Figura 3 a, b, c: Morso crociato monolaterale sinistro, morso coperto anteriore e affollamento inferiore in sede incisiva. Bihelix inferiore in sede per espansione arcata inferiore
e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome. La terapia sostitutiva ormonale con testosterone viene iniziata durante la pubertà (intorno ai 12 anni), aumentando progressivamente i dosaggi per ottenere le concentrazioni sieriche adeguate all’età. La terapia sostitutiva porta ad aumento della mascolinità, della forza, della libido, della densità ossea, dei peli del corpo, determina una distribuzione più mascolina del tessuto adiposo e ha un effetto positivo sull’umore e sul comportamento, migliorando la capacità di concentrazione e le relazioni sociali; non ha tuttavia effetti sulla fertilità. In caso di ginecomastia può essere indicata la terapia chirurgica. In caso di deficit di acquisizione del linguaggio è utile impostare un programma educativo dedicato. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontoiatrica, in relazione all’elevata prevalenza di patologie cariosa e parodontale descritta in letteratura, è necessario, dal momento in cui è formulata la diagnosi, promuovere la salute orale attraverso interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche, alla sigillatura dei solchi e delle fessure e dei fori ciechi. La sigillatura è particolarmente indicata a livello dei taurodonti, caratterizzati da spessori dei tessuti duri diminuiti rispetto al normale e quindi da più precoce coinvolgimento del tessuto pulpare da parte della patologia cariosa (Joseph M, 2008; Yeh S, 1999). Dalla letteratura si rileva la tendenza nei pazienti con SK ad adottare soluzioni estrattive rispetto a terapie conservative quando le lesioni cariose interessano elementi taurodonti, dal momento che presentano una particolare anatomia del sistema canalare che rende difficoltosa l’esecuzione di un trattamento endodontico corretto (Palin-Palokas T et al., 1990; Vaisanen P et al., 1989).
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In presenza di malocclusioni è indicato il trattamento ortopedico-ortodontico se la collaborazione del paziente lo consente, in particolare per quanto riguarda il mantenimento dell’igiene orale domiciliare. BIBLIOGRAFIA Alvesalo L, Laine T. Palatal and alveolar arch dimensions in 47,XXY (Klinefelter syndrome) men. Hum Biol. 1993;65:131-8 Alvesalo L, Laine T. Occlusion in 47,XXY (Klinefelter syndrome) men. Am J Phys Anthropol. 1992;87:161-5 Alvesalo L, Portin P. 47,XXY males: Sex chromosomes and tooth size. Am J of Hum Gen. 1980;32:955–9 Bender BG, Harmon RJ, Linden MG. Psychosocial adaptation of 39 adolescents with sex chromosome abnormalities. Pediatrics. 1995;96:302-8 Bojsen A, Juul S, Højbjerg Gravholt C. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Endocrinol Metab. 2003;88:622-6 Bojesen A, Gravholt CH. Morbidity and mortality in Klinefelter syndrome (47,XXY). Acta Paediatrica. 2011;100:807-13 Caldwell PD, Smith DW. The XXY (Klinefelter’s) syndrome in childhood: detection and treatment. J Pediatr. 1972;80:250-8 Campbell WA, Price WH. Venous thromboembolic disease in Klinefelter’s syndrome. Clin Genet. 1981;19:275-80 D’Alessandro G, Armuzzi L, Cocchi G, Piana G. Eruption delay in a 47 XXY male: a case report. Eur J Paediatr Dent. 2012;13:15960 Darbyshire PA, Witkop CJ Jr, Cervenka J. Prepubertal diagnosis of Klinefelter syndrome in a
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5. Sindrome da delezione 22q11.2 Sinonimi: Sindrome di DiGeorge, Sindrome di Shprintzen, Sindrome di Sedlackova, Sindrome di Cayler. Sindrome di Takao, Sindrome Velo-Cardio-Facciale, CATCH 22, Anomalie conotroncali e della faccia - Codice ICD 10: D82.1 S. Bagattoni, N. Al Khamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome da delezione 22q11.2 (Sd22q11.2) è una malattia cromosomica rara caratterizzata dall’associazione di cardiopatie congenite, ipoplasia del timo e delle paratiroidi, facies caratteristica e difficoltà di apprendimento (Goldmuntz E, 2005). La Sd22q11.2 è conosciuta anche con altri nomi: sindrome di DiGeorge, sindrome Velo-CardioFacciale (VCF) e CATCH 22. Nel 1965 il pediatra Angelo DiGeorge ha descritto una sindrome caratterizzata da immunodeficienza da alterato sviluppo del timo, ipocalcemia da alterato funzionamento delle paratiroidi e cardiopatie congenite. Nel 1978 il foniatra Robert Shprintzen ha descritto una sindrome caratterizzata da anomalie del palato, voce nasale, cardiopatie congenite, difficoltà di apprendimento e aspetto del volto caratteristico, definendola sindrome Velo-Cardio-Facciale. Nei primi anni ’90 si è scoperto che la stessa alterazione cromosomica, la microdelezione a livello della banda 22q11 localizzata sul braccio lungo del cromosoma 22, è responsabile di entrambe le sindromi. Nel 1993 un gruppo di ricercatori inglesi ha proposto di denominare la sindrome con
l’acronimo CATCH 22 (C: Cardiac anomaly, A: Anomalous face, T: Thymic hypoplasia, C: Cleft palate, H: Hypocalcaemia, 22: chromosome number 22). Anche se la denominazione CATCH 22 è stata ampiamente utilizzata, sindrome da delezione 22q11.2 è attualmente quella più in uso (Shprintzen RJ, 2008; Wilson DI et al., 1993). L’incidenza è stimata di 1 su 4.000 nati vivi per anno in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere. In pazienti con cardiopatie congenite conotroncali la sua prevalenza è del 1550% e in persone con anomalie del palato è del 75% (Oskarsdottir S et al., 2004; Goodship J et al., 1998; Tezenas Du Montcel ST et al., 1996). Il decorso clinico è determinato dalla tipologia delle malformazioni congenite e dalla gravità delle loro manifestazioni cliniche, entrambe estremamente eterogenee (Shprintzen RJ, 2008; Oskarsdottir S et al., 2004; Goodship J et al., 1998; Tezenas Du Montcel ST et al., 1996). I pazienti affetti presentano un indice di mortalità durante l’infanzia del 4% (McDonald-McGinn DM et al., 2001) e in età adulta più elevato rispetto alla restante popolazione (Bassett AS et al., 2009).
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
GENETICA E DIAGNOSI La microdelezione a livello della banda q11.2 localizzata sul braccio lungo del cromosoma 22, responsabile della mancata espressione del gene TBX1 regolatore della adesione epiteliale e dello sviluppo del palato, causa anomalie della morfogenesi, in particolare degli archi branchiali. Il difetto embriogenetico, che si realizza tra la quarta e la sesta settimana di gestazione, è responsabile di anomalie delle strutture che derivano dal terzo e dal quarto arco branchiale: cardiopatie, ipoplasia del timo, ipoplasia/aplasia delle paratiroidi, dismorfismi facciali (Mesbah K et al., 2012; Kobrynski LJ et al., 2007; Yagi H et al., 2003; Kelley RI et al., 1982; de la Chapelle A et al., 1981). La penetranza genetica è incompleta, comportando una variabilità di espressione fenotipica (Meinecke P et al., 1986). Nel 90% dei casi la Sd22q11.2 è causata da una mutazione ex novo e nel 10% è trasmessa secondo una modalità autosomica dominante da uno dei genitori portatore della microdelezione (Bassett AS et al., 2008; Shprintzen RJ, 2008; McDonaldMcGinn et al., 2001). Per la diagnosi della microdelezione la tecnica più affidabile ed utilizzata è l’ibridizzazione fluorescente in situ (FISH TEST); di più recente introduzione sono test di biologia molecolare quali il Microarrays e il Multiplex Ligation Probe Assay (Shprintzen RJ, 2008; Yakut T et al., 2006). La diagnosi prenatale è possibile su villocentesi e amniocentesi evidenziando la microdelezione; la ricerca è indicata in presenza all’ecografia di malformazioni cardiache e del palato e di anomalie del timo (Bataeva R et al., 2012; Bretelle F et al., 2010). MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Il quadro clinico della Sd22q11.2 può essere caratterizzato da numerosissime manifestazioni cliniche
e comportamentali elencate nella tabella 1 (Bassett AS et al., 2011). Le cardiopatie congenite, presenti nel 50%-70% dei casi, si manifestano clinicamente nei primi giorni di vita e spesso rappresentano la manifestazione clinica che porta alla diagnosi. Le più frequenti sono le anomalie conotroncali: interruzione dell’arco aortico (>50%), tronco arterioso persistente (40%), difetti ventricolari settali (30%), tetralogia di Fallot (15%) (Bassett AS et al., 2011). In pazienti con Sd22q11.2 sono riportate anche severe anomalie delle arterie polmonari e dell’arco aortico (Momma K, 2010; Goldmuntz E et al., 1998; Ryan AK et al., 1997; Wilson DI et al., 1993). Il timo può essere ipoplasico o aplasico, provocando un deficit immunitario da deficit e da alterata funzionalità dei linfociti T, responsabile di infezioni ricorrenti che interessano prevalentemente il tratto respiratorio superiore e l’orecchio medio; bronchiti, bronchioliti, otiti, rinofaringiti e sinusiti intercorrenti sono frequenti in età prescolare ma generalmente scompaiono con l’età (Chaoui R et al., 2002; Ford LC et al., 2000; Ryan AK et al., 1997). L’ipoparatiroidismo in un’elevata percentuale dei casi (60%) è causa di ipocalcemia, responsabile di convulsioni, che si manifestano soprattutto alla nascita, e di difetti di mineralizzazione dei tessuti duri, ossa e denti (Bassett AS et al., 2011; Hieronimus S et al., 2006; Choi JH et al., 2005; Ryan AK et al., 1997). L’ipotiroidismo (20%) è una delle possibili cause di obesità in età adulta, presente nel 35% dei pazienti (Bassett AS et al., 2011). Il deficit di secrezione dell’ormone della crescita (GH) può essere responsabile durante l’infanzia e l’adolescenza di una curva di crescita rallentata e di un’altezza inferiore rispetto alla media (36%) e in età adulta di bassa statura (20%) (Bassett AS et al., 2011; Choi JH et al., 2005; Ryan AK et al., 1997).
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Sindrome da delezione 22q11.2 Tabella 1: Manifestazioni cliniche in soggetti affetti da Sd22q11 Fenotipo clinico Caratteri dismorfici Anomalie congenite multiple Difficoltà di apprendimento/ritardo dello sviluppo Polidramnios Cardiopatie Conotroncali: interruzione dell’arco aortico tronco arterioso persistente difetti ventricolari settali teratologia di Fallot Naso lungo/grosso/a bulbo Orecchie a impianto basso Retrognazia/micrognazia Insufficienza velofaringea ± schisi palatina sottomucosa Voce nasale e/o rigurgito nasale Schisi palatina Anomalie dell’orecchio Otite media cronica Ipoacusia trasmissiva e/o neurosensoriale Infezioni ricorrenti Alterata funzionalità e deficit di linfociti T Patologie autoimmuni Ipotiroidismo Ipertiroidismo Ipocalcemia e/o ipoparatiroidismo
1. Caratteristiche genetiche
2. Malformazioni cardiovascolari (50-70%).
Cardiopatie congenite
3. Anomalie del distretto cefalico 4. Anomalie del palato e strutture adiacenti (75%) Patologie otorinolaringoiatriche 5. Immunodeficit 6. Patologie endocrine
Tiroide Paratiroide Ghiandola ipofisaria
7. Patologie gastrointestinali 8. Anomalie del sistema genito-urinario 9. Patologie oculari 10. Anomalie scheletriche
Obesità negli adulti Bassa statura Reflusso gastroesofageo Disfagia Colelitiasi Anomalie strutturali del tratto urinario Reflusso vescico-ureterale Agenesia renale unilaterale Displasia renale multicistica Strabismo Scoliosi Anomalie spina cervicale e vertebre toraciche
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11. Patologie ematologiche 12. Patologie neurologiche 13.Alterazioni della crescita e dello sviluppo 14.Patologie neuropsichiatriche 15. Altre
Respiratorie Dermatologiche Dentali
Caratteristiche sono le alterazioni dello sviluppo psicomotorio: ritardo dello sviluppo motorio e della fonazione (>90%); difficoltà di apprendimento (>90%), ritardo mentale (35%) (Bassett AS et al., 2011); il deficit cognitivo all’età di 5,5 anni risulta essere maggiore nei maschi rispetto alle femmine (Duijff SN et al., 2012). Alterazioni comportamentali sono molto frequenti. In particolare, nei bambini sindrome da deficit di attenzione e iperattività (35-55%) e disordini dello spettro dell’autismo (14%); nell’adolescenza e in età adulta schizofrenia (>20%). Sono descritte altre patologie psichiatriche: nei bambini disturbo bipolare, depressione e ansietà; negli adulti disturbi ossessivo-compulsivi (Philip N et al., 2011; Gothelf D et al., 2004). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI I soggetti affetti da Sd22q11 presentano una facies caratteristica con ipertelorismo, rime palpebrali strette e ruotate in basso, impianto delle orecchie basso con padiglioni auricolari picco-
Trompocitopenia Splenomegalia Convulsioni ipocalcemiche ricorrenti Crisi epilettiche Ritardo dello sviluppo motorio e della fonazione Difficoltà di apprendimento Ritardo mentale Sindrome da deficit di attenzione e iperattività Disordini dello spettro dell’autismo Ansia e depressione Schizofrenia e altre psicosi Patologie respiratorie non-infettive Seborrea, dermatiti Acne severa Ipomineralizzazioni/ipoplasie dello smalto Lesioni cariose
li, ponte nasale basso, naso prominente, bocca piccola con labbra spesse (Figura 1 a, b). Altre alterazioni craniofacciali caratteristiche sono ipoplasia malare, retrognazia dei mascellari, rotazione posteriore della mandibola (Wentzel C et al., 2008; Heliovaara A et al., 2006; Lipson AH et al., 1991; Arvystas M et al., 1984). L’insufficienza velofaringea (32%) è responsabile nel neonato di difficoltà di suzione e di deglutizione e di fuoriuscita di latte dal naso e, in epoca successiva, di alterazioni della fonazione e di timbro di voce nasale (Ryan AK et al., 1997). Anomalie del palato, schisi palatina (9%) e sottomucosa (5%), sono responsabili di difficoltà di suzione e di deglutizione, di rigurgito dal naso e di disturbi del linguaggio e del sonno e predispongono all’insorgenza di otiti ricorrenti (Bassett AS et al., 2011; Shprintzen RJ, 2008; Shprintzen RJ, 2000; Ryan AK et al., 1997; Shprintzen RJ, 1982; Shprintzen RJ, 1978). In pazienti con Sd22q11.2 sono descritte anomalie dentali di eruzione, numero, forma e struttura. È descritta eruzione ritardata della dentatura permanente (Klingberg G et al., 2010; Klingberg G et
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Sindrome da delezione 22q11.2
a
b Figura 1 a, b: Bambina di 9 anni affetta da Sd22q11
al., 2002). Le alterazioni di numero più frequenti sono le agenesie degli incisivi inferiori (9%); è presente una elevata correlazione tra ipodonzia e schisi palatine (Heliovaara A et al., 2011). È descritta la presenza di un unico incisivo centrale mascellare o mandibolare (Oberoi S et al., 2005; Yang et al., 2005). Per quanto concerne le anomalie di forma sono descritti denti con cuspidi sovrannumerarie (secondi premolari inferiori) e con cuspidi iposviluppate (primi premolari inferiori), denti conoidi, denti con ridotto diametro mesio-distale (da Silva Dalben G et al., 2008). Per quanto concerne le anomalie di struttura, sono descritte ipomineralizzazioni (11.2 % dei decidui e 24.6% dei permanenti) e ipoplasie (9.1% dei decidui e 6.2% dei permanenti), fattori di rischio per la patologia cariosa (Klingberg G et al., 2005). Le potenziali cause delle anomalie dello smalto sono ipocalcemia, prematurità, cardiopatie congenite e infezioni frequenti nell’infanzia (Nordgarden H et al., 2012). Caratteristiche nei soggetti affetti da Sd22q11 sono alterazioni della saliva sotto il profilo quantitativo e qualitativo. La secrezione salivare è inferiore (0.71 ml/min) rispetto alla popolazione generale (1.48 ml/min). La saliva presenta una concentrazione maggiore di proteine e di IgA e una minore di ioni calcio, fosfati e bicarbonato rispetto alla popolazione generale. La ridotta quantità di calcio e fosfati determina una ridotta capacità di rimineralizzazione delle lesioni cariose iniziali; la ridotta quantità di bicarbonato determina un pH tendenzialmente acido, responsabile di un elevato rischio di carie (Klingberg G et al., 2007). Per quanto riguarda le patologie ortopedicoortodontiche, nei soggetti con Sd22q11.2 uno dei riscontri più caratteristici è la faccia lunga con profilo a convessità aumentata. L’elevata prevalenza di respirazione orale è responsabile di un pattern di crescita verticale, di un aumento dell’altezza facciale anteriore e della post-rotazione mandibolare. In particolare, nei pazienti con schi-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
si palatina fattori predisponenti all’instaurarsi di respirazione orale sono il ridotto diametro trasversale del mascellare superiore e la retrazione cicatriziale conseguente a pregressi interventi chirurgici di correzione dell’incompetenza velo-faringea (Heliovaara A et al., 2006). Dal punto di vista ortodontico sono descritti quadri di malocclusione scheletrica di II classe con morso aperto, la cui eziopatogenesi è riconducibile a retrusione mandibolare, riduzione della dimensione verticale posteriore e aumento dell’angolo goniaco, e di malocclusione dentale di II classe molare e canina con angolo interincisivo aperto o con linguoinclinazione degli incisivi inferiori (da Silva Dalben G et al., 2010) (Figura 2).
Figura 2: Malocclusione di II classe, morso profondo, linguo-inclinazione degli incisivi superiori
LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con Sd22q11 sono affetti da numerose alterazioni e patologie che rendono necessari interventi multispecialistici. La diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome. L’approccio terapeutico varia in base alle manifestazioni cliniche dei singoli pazienti.
La diagnosi delle patologie cardiache viene fatta in età pediatrica. Il tipo e i tempi degli interventi cardiochirurgici, che spesso si effettuano in tempi differiti, vengono decisi in base al tipo e alla gravità della patologia; la prognosi è buona, ad eccezione dei casi di stenosi/atresia dell’arteria polmonare; in alcuni casi residua il rischio di endocardite batterica (Michielon G et al., 2006). Le infezioni gravi sono rare nei soggetti affetti da Sd22.q11.2; è comunque necessario il controllo periodico del sistema immunitario dalla nascita, in particolare prima delle vaccinazioni con vaccini vivi (Bassett AS et al., 2011). Le funzioni della tiroide e le ghiandole paratiroidi devono essere monitorate. Il trattamento dell’ipocalcemia sintomatica grave, quasi sempre esclusiva del periodo neonatale, richiede la somministrazione di calcio per via parenterale; l’ipocalcemia asintomatica è corretta con una supplementazione di calcio per via orale (Bassett AS et al., 2011). Nei casi di documentato deficit di secrezione dell’ormone della crescita (GH) deve essere instaurata la terapia sostitutiva (Bassett AS et al., 2011). Nei casi di insufficienza velo-faringea particolare attenzione deve essere rivolta ai problemi di alimentazione: il bambino deve essere tenuto in posizione eretta durante l’allattamento e debbono essere utilizzati biberon con tettarelle con fori ampi per aumentare il flusso del latte; nei casi più gravi è indicata l’alimentazione con sondino nasogastrico (Shprintzen RJ, 2008). Nei soggetti con schisi palatine, per facilitare l’alimentazione e la respirazione, è indicato nei primi giorni di vita l’allestimento di otturatori palatini, in attesa dell’intervento chirurgico, effettuato a circa 6 mesi (Tatum SA et al., 2002). Per la correzione dei problemi di fonazione spesso è necessario un intervento chirurgico di faringoplastica. L’ipoacusia sia trasmissiva che neurosensoriale necessita di una diagnosi e terapia precoce al fine di prevenire
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Sindrome da delezione 22q11.2 ritardo del linguaggio e difficoltà di apprendimento (Bassett AS et al., 2011). La terapia delle patologie psichiatriche e del ritardo di sviluppo, caratteristici della Sd22q11.2, sta ricevendo molta attenzione; per la sindrome da deficit di attenzione e iperattività è utilizzato il metilfenidato (Gothelf D et al., 2003). Per quanto concerne le patologie odontostomatologiche in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione. Per quanto concerne la patologia cariosa, essendo i pazienti affetti da Sd22q11 ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando affetti da cardiopatia congenita, a rischio di Endocardite Batterica (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigillatura di solchi, fessure e fori ciechi. In relazione alla possibile presenza di agenesie, all’età di 7-9 anni viene eseguita una ortopantomografia delle arcate dentali. Nei pazienti a rischio di EB le terapie responsabili di batteriemia devono essere precedute da profilassi antibiotica (vedi capitolo 2). In letteratura non sono presenti dati relativi al trattamento ortopedico-ortodontico nei soggetti con Sd22q11. La presenza di patologie ortopedicoortodontiche (retrusione mandibolare, morso aperto) e una alterata crescita del mascellare superiore in presenza di schisi impongono l’intercettazione tempestiva e precoce delle malocclusioni scheletriche e/o dentali. Le discrepanze trasversali, caratteristiche dei soggetti con palatoschisi, vengono corrette in dentizione mista o con espansore rapido del palato tipo hi-rax, nei casi che necessita-
no di espansione parallela, o con espansore rapido a ventaglio, soprattutto nelle lps bilaterali che richiedono un’espansione maggiore nei settori anteriori (Meazzini et al., 2001). Per la correzione delle II Classi possono essere utilizzati apparecchi miofunzionali, quale il Twin-Bolck. In età adulta, al fine di migliorare l’estetica facciale, per correggere la retrusione mandibolare è possibile ricorrere alla chirurgia ortognatica. Per quanto concerne le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura alcun riferimento specifico, considerando il deficit di attenzione e l’iperattività, è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello degli elementi sia decidui che permanenti; è quindi necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare per quanto concerne il reimpianto immediato di elementi permanenti avulsi. BIBLIOGRAFIA Arvystas M, Shprintzen RJ. Craniofacial morphology in the velo-cardio-facial syndrome. J Craniofac Genet Dev Biol. 1984;4:39-45 Bassett AS, Marshall CR, Lionel AC, Chow EWC, Scherer SW. Copy number variations and risk for schizophrenia in 22q11.2 deletion syndrome. Hum Mol Genet. 2008;17:4045-53 Bassett AS, Chow EWC, Husted J, Hodgkinson KA, Oechslin E, Harris L. Premature death in adults with 22q11.2 deletion syndrome. J Med Genet. 2009;46:324-30 Bassett AS et al. Practical guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr. 2011;159:332-442 Bataeva R, Bellsham-Revell H, Zidere V, Allan LD. Reliability of fetal thymus measurement in prediction of 22q11.2deletion: a retrospective study using 4D STIC volumes. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41:172-6
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6. Sindrome di Turner Sinonimo: Sindrome da parziale o completa assenza di un cromosoma X - Codice ICD 10: Q96 I. Cremonesi, S. Bagattoni, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome di Turner (ST), descritta per al prima volta da Henry Turner nel 1938, è una malattia cromosomica rara causata dall’assenza di un cromosoma X, caratterizzata da iposomia e da insufficienza ovarica con infertilità. Malformazioni e aumentato rischio di patologie sistemiche sono incostanti (Turner HH, 1938). L’incidenza è stimata di 1 su 2500 femmine nate vive in assenza di predilezione razziale, etnica e geografica(National Institutes of Health, 2004). Il 99% dei concepimenti affetti da ST non sopravvive oltre la 28a settimana di vita intrauterina, rappresentando la ST la causa del 15% degli aborti spontanei (Menasha J et al., 2005). L’indice di mortalità sembra essere sovrapponibile a quello della popolazione generale. GENETICA E DIAGNOSI In circa il 50% dei casi la ST è caratterizzata da monosomia del cromosoma X; la causa principale è la non disgiunzione del cromosoma sessuale durante la meiosi, solitamente per un errore nella
spermatogenesi che provoca la perdita del cromosoma sessuale paterno (Kesler SR, 2007; Loscalzo ML, 2008). Le restanti forme sono a mosaico (con una linea cellulare 45,X e una linea cellulare normale 46,XX), causate da anomalie strutturali di un cromosoma X (isocromosoma [X i(Xq)], ad anello [r(X)], delezione del braccio lungo o del braccio corto [del(X)]) (Kesler SR, 2007). La diagnosi prenatale può essere effettuata su villocentesi o amniocentesi; le forme tipiche possono essere identificate con l’ecografia (Cabrol S, 2007). MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Le numerose manifestazioni cliniche caratteristiche della ST, eterogenee e non sempre presenti contemporaneamente in relazione ai diversi cariotipi, sono descritte nella Tabella 1 (Lleo A et al., 2012; Conway GS et al., 2010; Bondy C, 2007;Moreno-Garcia M et al., 2005; Conway GS et al., 2004; Savendahl L et al., 2000; Rao E et al., 1997).
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Tabella 1: Manifestazioni cliniche caratteristiche della Sindrome di Turner APPARATO Apparato scheletrico
Apparato riproduttore Apparato cutaneo
Apparato odontostomatognatico
Apparato otorinolaringoiatrico Apparato endocrino
Apparato cardiovascolare
MANIFESTAZIONI CLINICHE Statura bassa
FREQUENZA DI MANIFESTAZIONE 100%
Torace largo (“a scudo”)
70%
Osteoporosi
50%
Cubito valgo
50%
Scoliosi
10%
Discinesia gonadica
90%
Teletelia con ipoplasia dei capezzoli
80%
Linfedema del dorso della mani e dei piedi
70%
Displasia delle unghie
70%
Pterigium colli
70%
Nevi pigmentati multipli
27%
Impianto basso dei capelli nella nuca
40%
Micrognanzia
70%
Agenesie dentali e alterazioni dell’odontogenesi
70%
Palato ogivale
35%
Anomalie auricolari Ipoacusia
50%
Ipotiroidismo
50%
Malattia celiaca
2-8%
Diabete Mellito tipo 1
2,5-6%
Ipertensione
25-40%
Cardiopatie congenite
17-45%
Le pazienti affette da ST presentano un fenotipo estremamente eterogeneo in relazione al cariotipo: da quadri severi legati a monosomia, caratterizzati da bassa statura, disgenesia gonadica, linfedema, malformazioni a livello di numerosi
apparati, a quadri sfumati legati a mosaicismo, caratterizzati da morfotipo normale, bassa statura e insufficienza ovarica (Morgan T, 2007). Circa la metà delle pazienti con ST presenta un ritardo di crescita intrauterino, più pronunciato
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Sindrome di Turner per l’altezza che per il peso. Fino ai 3 anni la crescita si mantiene sul 50° percentile ed è presente un ritardo di maturazione ossea. Tra i 3 e i 12 anni la velocità di crescita diminuisce progressivamente fino a raggiungere il 10° percentile, mentre l’età ossea ha una progressione normale. Dai 12 anni la velocità di crescita si discosta sempre più dal range di normalità. A 20 anni viene raggiunta la statura finale, di tre deviazioni standard sotto la media della popolazione femminile normale (Moreno-Garcia M et al., 2005; Rao E et al., 1997). La causa del ritardo di crescita, ancor oggi in parte sconosciuta, è probabilmente legata ad alterazioni di secrezione o di meccanismo d’azione dell’ormone della crescita (GH) (Bannink EM et al., 2009; Mazzanti L et al., 2009). Elemento patognomonico della ST è la disgenesia ovarica. Secondo alcuni autori il ridotto numero di cellule germinali è imputabile ad una difettosa migrazione di cellule dalle creste genitali durante la vita fetale (Bondy C, 2007). Secondo altri le cellule germinali dell’ovaio, normali fino al terzo mese di gestazione, dopo tale periodo subiscono un arresto del processo di maturazione e gli ovociti vengono sostituiti da tessuto connettivo, che residua in strutture definite “streaks” (Siddiqui MN et al., 2002). Nelle pazienti affette da monosomia l’ipogonadismo si manifesta alla pubertà con mancata comparsa dei caratteri sessuali secondari ed amenorrea primaria (Morgan T, 2007; De La Chapelle, 1962; Acheson et al., 1961). L’anomala funzione ovarica è responsabile di alterazioni ormonali, in particolare della secrezione di GH (Quigley CA et al., 2002), androgeni (Rosenfield RL et al, 2005; Hanton L et al., 2003) e ormoni tiroidei (Larizza D et al., 2009; Medeiros CC et al., 2009). Al contrario, le pazienti affette da mosaicismo nel 40-75% dei casi hanno una pubertà spontanea. Di frequente riscontro sono anomalie ossee: collo corto, vertebre cervicali ipoplasiche, gambe corte con sproporzione tra segmento superiore e infe-
riore, torace largo (“a scudo”) con capezzoli iperdistanziati e ipoplasici. Il cubito valgo (aumento della deviazione dell’avambraccio sul braccio nella direzione del radio, ad arto completamente esteso) è uno dei segni patognomonici descritti da Turner. Spesso sono presenti una riduzione di lunghezza del quarto osso metacarpale (segno di Archibald) e una deformità “a baionetta” del polso (segno di Madelung), risultato di una curvatura laterale o dorsale del radio e di una sublussazione dell’ulna. In alcuni casi è rilevabile agenesia del condilo mediale della tibia (segno di Kosowicz). Le anomalie scheletriche sono diagnosticabili all’esame radiografico, che in alcuni casi evidenzia anche segni di osteoporosi (Bondy CA et al., 2007; Moreno-Garcia M et al., 2005; Sutton EJ et al., 2005; Savendahl L et al., 2000). Le patologie cardiovascolari congenite nelle pazienti con ST hanno una prevalenza significativamente più elevata rispetto alla restante popolazione femminile, essendo presenti in circa il 30% dei casi, in particolare nelle monosomie (Mazzanti L. et al., 1998). Le malformazioni più frequenti sono l’aorta bicuspide (12,5%), la coartazione aortica (6,9%), la valvulopatia aortica (3,2%) (Sharma J et al., 2009; Elsheikh M et al., 2001). Patologie cardiovascolari, in particolare la dissezione aortica e la malattia ischemica, rappresentano la prima causa di morte nelle pazienti con ST (Poprawski K et al., 2009). Patologie endocrine come ipotiroidismo e diabete possono fare parte del quadro clinico della ST. A fronte di una positività agli anticorpi antitiroidei nel 50% delle pazienti con ST, solo nel 24% è presente ipotiroidismo e nel 2,5% ipertiroidismo. Le patologie tiroidee possono insorgere durante l’infanzia; la loro frequenza aumenta con l’età (Savendahl L et al., 2000). Il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 1 risulta aumentato nelle pazienti affette da ST (Jorgensen KT et al., 2010; Mortesen KH et al., 2009).
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Anomalie renali sono presenti in circa il 7-8% delle pazienti con ST: malposizioni, rene a ferro di cavallo, idronefrosi asintomatica. L’ecografia permette la diagnosi precoce. Le patologie otorinolaringoiatriche sono molto frequenti nelle pazienti affette da ST. Anomalie funzionali e anatomiche delle tube di Eustachio sono spesso causa di otiti medie acute ricorrenti (in età compresa tra 1 e 6 anni, con un picco di incidenza a 3 anni), che rappresentano un fattore di rischio per una ipoacusia neurosensoriale (il 70% delle pazienti tra i 15 e 35 anni ha un deficit uditivo che peggiora con l’età e a 35 anni il 61% delle pazienti è affetta da sordità (Conway GS, 2004). Nella ST sono descritte patologie dell’apparato digerente: la prevalenza di rettocolite ulceroemorragica e di morbo di Crohn è doppia rispetto alla popolazione generale (Conway GS, 2004). Nelle pazienti affette da ST il rischio di sviluppare malattia celiaca risulta undici volte più elevato rispetto alla popolazione generale (Lleo A et al., 2012; Mortesen KH et al., 2009; Elsheikh M et al., 2002). La prevalenza delle patologie epatiche risulta elevata nelle ST: l’80% delle pazienti con età superiore ai 35 anni presenta alterazioni delle funzionalità epatica, generalmente legate ad anomalie vascolari (Roulot D et al., 2004). Di riscontro relativamente frequente sono il linfedema del dorso delle mani e dei piedi e lo pterigium colli che, in epoca neonatale, sono segni orientativi per la diagnosi di ST (Szilágyi et al., 2000). Di riscontro relativamente frequente sono anche i nevi pigmentati, solitamente benigni ma che tendono ad accrescersi dimensionalmente durante la pubertà (Zvulunov A et al., 1998). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI L’eterogeneità cariotipica delle ST giustifica le significative variazioni fenotipiche che si evidenzia-
a
b Figura 1 a, b: Bambina di 9 anni affetta da ST. Facies caratteristica: ipertelorismo, zigomi iposviluppati, impianto basso delle orecchie, collo corto e tozzo
no in queste pazienti a livello orofacciale. Esistono tuttavia tratti di frequente riscontro: ipertelorismo (occhi molto distanziati), epicanto (palpebre superiori dirette verso il basso e l’esterno), ptosi
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Sindrome di Turner palpebrale, zigomi iposviluppati, orecchie con impianto basso e retro-posto e lobi rivolti verso l’esterno, collo corto e tozzo con pterigio. Caratteristica è la facies adenoidea (viso allungato con colorito pallido, occhiaie, bocca semiaperta, narici piccole, labbra screpolate), associata alla respirazione prevalentemente orale e a frequenti e intercorrenti infezioni respiratorie (Figura 1 a, b). Di frequente riscontro sono anomalie dentali di forma e di struttura, nella cui patogenesi la genetica riveste un ruolo chiave (Rizell S et al., 2010; Vandewalle KS et al., 1993). In corrispondenza del braccio corto (locus p 22) del cromosoma X sono localizzati geni deputati alla modulazione dell’odontogenesi, in particolare il gene AMGX che codifica l’amelogenina, proteina secreta dagli ameloblasti. Nelle pazienti affette da ST l’assenza o le anomalie strutturali di un cromosoma X possono estrinsecarsi in alterazioni nella produzione di smalto, in senso quantitativo, responsabili di dimensioni ridotte del dente sia deciduo che permanente, e qualitativo, responsabili di ipoplasie dello smalto, fattore di rischio per la patologia cariosa (Rizell S et al., 2010). La patologia cariosa è di frequente riscontro nelle pazienti con ST, come evidenziano gli elevati valori di DMFT descritti in queste pazienti (Faggella A et al., 2006). Per quanto riguarda la patologia parodontale nelle pazienti con ST sono riportati elevati indici di placca e gengivali, fattori di rischio per parodontopatie superficiali e profonde (Szilágyi A et al., 2000) (Figura 2). L’elevata prevalenza di patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica è causata dalle caratteristiche geneticamente determinate dalla sindrome. Alcuni autori ipotizzano che le alterazioni del distretto cefalico siano legate ad un disturbo dell’ossificazione encondrale, dal momento che colpiscono principalmente le strutture derivate dal condrocranio, in particolare quelle della base
Figura 2: Adolescente di 13 anni affetto da ST. Morso aperto anteriore, presenza di diastemi, gengivite marginale
cranica (Rongen-Westerlaken C et al., 1993). Sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche per valutare le modalità attraverso le quali un’anomalia del cromosoma X possa interferire con la sintesi del collagene ed essere responsabile di alterazioni dei tessuti connettivi. Nelle pazienti affette da ST è descritta una tendenza alla II classe scheletrica con crescita mandibolare in senso orario, riduzione dell’altezza facciale posteriore e allungamento del terzo inferiore del volto (Andersen E et al., 2000; Szilagyi A et al., 2000) (Figura 3 a, b, c). Indagini cliniche e radiografiche hanno inoltre evidenziato che, indipendentemente dalla crescita della mandibola (che è prevalentemente sotto controllo genetico) e dalla conseguente classe molare, la totalità delle pazienti con ST presenta palato ogivale con incompetenza trasversale tra le arcate, correlabile a fattori funzionali quali la respirazione orale, complicanza di infezioni respiratorie frequenti e intercorrenti causate da patologie otorinolaringoiatriche (Hederstierna C et al., 2009). LINEE GUIDA DI TERAPIA Per il trattamento dell’iposomia è utilizzata la terapia con GH, che permette di accelerare la velo-
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a
b
c Figura 3 a, b, c: Bambina di 6 anni affetta da ST. Modelli in gesso delle arcate dentarie. Si evidenziano: palato ogivale, seconda classe molare, morso aperto anteriore, overjet aumentato
cità di crescita e di aumentare la statura finale, che risulta più elevata nelle pazienti in cui il trattamento inizia prima degli 8-9 anni di età e dura più di 4 anni (Stephure DK, 2005). Gli effetti collaterali della terapia con GH sono scarsi; è frequente un’insulinoresistenza che regredisce dopo la sospensione della terapia. Per le pazienti affette da ipertensione e da anomalie cardiovascolari è comunque richiesta una stretta sorveglianza in corso di terapia.
Per le pazienti con insufficienza ovarica è indispensabile la terapia con estrogeni che, senza accelerare il processo di sinostosi delle suture di accrescimento, induce lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari migliorando l’autostima e l’inserimento sociale ed esercita una azione preventiva sull’osteoporosi e sulle malattie cardiovascolari (Conway GS, 2004). Le patologie otorinolaringoiatriche, molto frequenti nell’infanzia nelle pazienti affette da ST, spesso necessitano di interventi chirurgici di adenoidectomia e/o di posizionamento di drenaggi timpanici. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, nella consapevolezza che una paziente con ST è ad alto rischio di patologia cariosa, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare la paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di promozione della salute orale (igiene orale domiciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visite periodiche, sigillature dei solchi e delle fessure). Una grave insufficienza renale rappresenta una controindicazione all’assunzione sistemica di fluoro. Nei pazienti con ST con cardiopatie congenite a rischio di EB, gli interventi odontoiatrici a rischio di batteriemia debbono essere eseguiti in un regime di profilassi antibiotica (vedi cap. 2). Per quanto concerne la terapia ortopedico-ortodontica, è garanzia di miglior risultato la precocità di intervento, in dentizione decidua o mista, non appena il livello di collaborazione della paziente lo consenta. L’ottimizzazione dell’intervento necessita di un approccio interdisciplinare ortodontista/ otorinolaringoiatra, dal momento che il quadro clinico è caratterizzato da ipoplasia del mascellare superiore e da disturbi respiratori. L’espansio-
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Sindrome di Turner ne del palato, determinando l’abbassamento della volta con aumento volumetrico delle fosse nasali, può contribuire a migliorare la respirazione nasale. L’utilizzo di apparecchiature di tipo ortopedico sfrutta l’immaturità suturale per indurre la crescita del mascellare superiore sia sul piano trasversale che, quando necessario, sul piano sagittale. Il dispositivo più frequentemente utilizzato è il disgiuntore rapido del palato per un tempo minimo di 8-9 mesi, che trova applicazione nei casi di morso crociato posteriore, di discrepanza dentoalveolare da affollamento e di openbite da incompetenza trasversale. Nelle II classi da retrusione/ipoplasia mandibolare, nell’obiettivo di stimolare la crescita mandibolare possono essere utilizzati attivatori funzionali per un tempo variabile in base alla collaborazione e all’epoca di applicazione. Quando la crescita viene programmata e farmacologicamente indotta con GH, è necessaria una stretta collaborazione tra ortodontista ed auxologo, poiché i risultati migliori e più rapidi si ottengono nel periodo immediatamente precedente il picco di crescita puberale. In dentizione permanente, quando ve ne sia la necessità funzionale e/o estetica, sono indicate le apparecchiature fisse multibande ad azione ortodontica (Andersen et al., 2000; Szilagyi et al., 2000). In caso di terapia ortodontica fissa, la presenza di ipoplasie dello smalto e l’elevato rischio di carie rendono necessari interventi di prevenzione mirati (igiene orale domiciliare molto accurata, utilizzo di fluoro topico domiciliare, applicazione ambulatoriale di gel o vernici al fluoro, sigillatura dei solchi e delle fessure). I vantaggi che si ottengono dall’ortopedia e dall’ortodonzia intercettiva sono sia funzionali che estetici. Masticazione, respirazione e fonazione efficaci e un viso armonico contribuiscono al miglioramento della qualità della vita e dell’autostima di queste pazienti, facilitandone l’inserimento sociale.
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Introduzione Hadni S, Valla D: Vascular involvement of the liver in Turner’s syndrome. Hepatology. 2004;39:239-47 Savendahl L, Davenport ML: Delayed diagnoses of Turner syndrome: proposed guidelines for change. J Pediatr. 2000;137:455-9 Sharma J, Friedman D, Dave-Sharma S, Harbison M: Aortic distensibility and dilation in Turner’s syndrome. Cardiol Young. 2009;19:568-72 Siddiqui MN, Mia MA, Perveen R, Uddin MM, Chowdhury KS: Turner syndrome: a case of gonadal dysgenesis. Mymensingh Med J. 2002;11:122-4 Stephure DK; Canadian Growth Hormone Advisory Committee: Impact of growth hormone supplementation on adult height in turner syndrome: results of the Canadian randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3360-6
Sutton EJ, McInerney-Leo A, Bondy CA, Gollust SE, King D, Biesecker B: Turner syndrome: four challenges across the lifespan. Am J Med Genet A. 2005; 39:57-66 Szilágyi A, Keszthelyi G, Nagy G, Madléna M: Oral manifestations of patients with Turner syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2000;89:577-84 Turner HH. Classic pages in obstetrics and gynecology by. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology. 1938;23:566-74 Vandewalle KS, Castro GW, Camm JH: Dental management of a patient with Turner syndrome. J Clin Pediatr Dent. 1993;18:26-30 Zvulunov A, Wyatt DT, Laud PW, Esterly NB: Influence of genetic and environmental factors on melanocytic naevi: a lesson from Turner’s syndrome. Br J Dermatol. 1998;138:993-7
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7. Sindrome dell’X fragile Sinonimi: Sindrome di Martin Bell, Sindrome FRA-X, Sindrome di Escalante - Codice ICD 10: Q99.2 S. Bagattoni, N. Al Kamhis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome dell’X fragile (SXF), descritta per la prima volta da Martin e Bell nel 1943, è una malattia cromosomica rara legata al cromosoma X caratterizzata da ritardo mentale, disturbi del comportamento, dismorfia facciale, iperlassità ligamentosa, alterazioni fisiche (Terracciano A et al., 2005). È la causa più frequente di ritardo mentale ereditario. Le manifestazioni cliniche sono molto variabili da un individuo all’altro e sono meno evidenti nel genere femminile. L’incidenza è stimata di 1 su 4.000-6.000 maschi nati vivi e di 1 su 7.000-10.000 femmine nate vive, in assenza di predilezione razziale, etnica e geografica (Crawford DC et al., 2001). La SXF è ancora oggi sottodiagnosticata, in particolare nel genere femminile in cui le manifestazioni possono essere scarse o assenti. GENETICA E DIAGNOSI La SXF è causata da un incremento del numero di ripetizioni del trinucleotide citosina-guaninaguanina (CGG) in una zona in prossimità del gene
FMR-1 localizzato sul cromosoma X. I soggetti sani presentano un numero di ripetizioni della tripletta CGG non superiore a 50. In relazione al numero di triplette CGG ripetute, le alterazioni della sequenza genica associata alla SXF si presentano in due forme definite premutazione (PM) e mutazione completa (MC). Si parla di PM quando il numero di ripetizioni è compreso tra 50 e 200 e di MC quando è superiore a 200 (Pieretti M et al., 1991). La premutazione è generalmente asintomatica. La mutazione completa è responsabile del mancato funzionamento del gene FMR1, che causa assenza o carenza della proteina FMRP, implicata nei processi di connessione neuronale (Wattendorf DJ et al., 2005). La sindrome è ereditata da uno dei genitori portatore di una premutazione, in genere la madre. La diagnosi prenatale, effettuata tramite Southern blot su villocentesi o amniocentesi, permette l’identificazione della PM e della MC (Willemsen R et al., 1996). Si deve far diagnosi di sospetto di SXF quando un bambino presenta ritardo psicomotorio e del linguaggio, in particolare se esistono individui affetti nello stesso ambito familiare. Nei casi di sospetto clinico, per la diagnosi citogenetica si utilizzano i
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test Southern blot e PCR. Nel 1999 è stata sviluppata una tecnica di screening di tipo immunocitochimico basata sulla individuazione diretta della proteina FMRP nella radice dei capelli o nei linfociti prelevati da striscio ematico. Questa tecnica, non invasiva e di estrema rapidità, non è però in grado di individuare i portatori di PM (Iwahashi C et al., 2009). La consulenza genetica è sempre indicata a livello familiare in caso di parente affetto dalla sindrome per individuare eventuali portatori e per informare sul rischio di ricorrenza della malattia. MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Il quadro clinico della sindrome è estremamente variabile (Tabella 1). Le femmine sono meno colpite rispetto ai maschi: nei casi con MC il 100% dei maschi presenta il quadro completo della malattia mentre le femmine solo nel 50% dei casi (Nunn JH et al., 1990). I maschi con MC presentano un fenotipo caratterizzato da anomalie del distretto cranio-cefalico, iperestensibilità delle articolazioni, scoliosi, piedi piatti, ginocchio valgo, macrorchidismo; solitamente il grado di gravità delle alterazioni fisiche e del ritardo mentale sono associati. (Escalante JA et al., 1971). Le femmine con MC possono presentare, in forma attenuata, le stesse alterazioni fisiche dei maschi; solo alcuni casi presentano deficit psichici e cognitivi in assenza di evidenti anomalie fisiche. Il primo segno della malattia è generalmente il ritardo dello sviluppo psicomotorio, in particolare dell’apprendimento del linguaggio. Sono caratteristici problemi di comprensione e di memoria a breve termine e di lavoro, mentre la memoria visiva è buona. Il ritardo mentale è di grado variabile, da lieve a grave: la maggior parte dei maschi ha un QI inferiore a 50, mentre le femmine hanno un QI
compreso tra 70 e 85 (Tejada-Minguez MI, 2006). Di norma il ritardo mentale non interferisce con la capacità di rispondere a semplici istruzioni verbali e non verbali ma ha un impatto sfavorevole sui compiti che richiedono l’acquisizione di informazioni astratte non sequenziali o correlate alla valutazione degli stati interiori. Sono presenti disturbi del comportamento: deficit dell’attenzione e iperattività, ansietà, disturbi del sonno, instabilità psicomotoria, incapacità a fissare l’attenzione, comportamenti di tipo autistico (scarso contatto oculare, battere le mani, difesa tattile, inclusa la difesa orale), comportamenti autolesionisti (morsicature). Sono descritti casi di disturbi ossessivo-compulsivi caratterizzati da rituali per limitare l’ansia legata a un’ossessione. Sono frequenti altri comportamenti atipici quali mordicchiamento delle dita, movimenti stereotipati delle mani, eloquio veloce, imitazione del linguaggio altrui, instabilità emotiva, resistenza ai cambiamenti ambientali, fobia sociale accompagnata da comportamenti impulsivo-aggressivi o da mutismo (Levitas A, 1996). La curva della crescita staturale è caratterizzata da aumentato accrescimento nell’età prepuberale compensato da riduzione in velocità e quantità di crescita in età puberale, con possibile esito di iposomia in età adulta. Otiti medie e sinusiti ricorrenti sono frequenti nei primi anni di vita. Lassità ligamentosa, iperestensibilità articolare (in particolare delle dita) e piedi piatti possono essere presenti e aggravarsi con l’età (Kulkarni GV et al., 1994). Il prolasso della valvola mitrale, presente nel 50% dei pazienti con SXF, generalmente non dà segni clinici e non comporta limitazioni dell’attività fisica (Murray J et al., 1997). Possono essere presenti problemi visivi (strabismo, miopia e ipermetropia). Reflusso gastro-esofageo (RGE) si manifesta in
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Sindrome dell’X fragile circa 1/3 dei bambini con SXF ed è responsabile di irritabilità e vomito ricorrente. Epilessie e convulsioni sono relativamente frequenti durante i primi 6 anni di vita, in particolare nei maschi (13-18% dei maschi, 5% delle femmine). Manifestazione clinica caratteristica della sindrome nei maschi post-puberi è il macrorchidismo (nell’80-92%), mai riscontrato nel neonato. In soggetti portatori di PM in età adulta sono stati descritti abuso di alcool e stupefacenti, quadri di depressione maggiore associati ad ansia e ad attacchi di panico. I soggetti portatori di PM sono inoltre a rischio di Sindrome del Tremore e Atassia associata all’X Fragile (FXTAS) e le femmine di Insufficienza Ovarica Primaria (IOP).
La FXTAS, che compare nel 40-45% dei maschi e nell’8-16% delle femmine tipicamente dopo i 50 anni, è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da atassia cerebellare progressiva, tremori, declino delle funzioni cognitive con perdita della memoria a breve termine, demenza, neuropatie periferiche, debolezza muscolare a carico degli arti inferiori (Leehey MA et al., 2003; Hagerman RJ et al., 2001). La IOP è caratterizzata dall’interruzione precoce, in età < a 40 anni, del ciclo ovarico e mestruale; colpisce il 20% delle donne con premutazione e non si presenta mai nei casi di mutazione completa (Allingham-Hawkins DJ et al., 1999; Conway GS et al., 1995).
Tabella 1: Manifestazioni cliniche nella Sindrome dell’X Fragile Manifestazioni cliniche Ritardo mentale Disturbi del linguaggio Infezioni dell’orecchio Iperestensibilità articolare Deficit dell’attenzione ed iperattività Ansietà Depressione Macrorchidismo Piedi piatti e ginocchia iperestensibili Prolasso della mitrale Miopia ed ipermetropia Strabismo Reflusso gastro-esofageo Scoliosi Epilessie e convulsioni Menopausa precoce Ernie Dislocazioni articolari
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% 100 molto frequenti >85 73 80 maschi 30 femmine 64-79 maschi 36-40 femmine 65 femmine 80-92 maschi >50 50 17-57 8-44 30 20 <20 15-20 femmine 15 3
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CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI I pazienti affetti da SXF presentano una facies caratteristica (Figure 1-2-3): dolicocefalia, fronte alta, orecchie grandi e prominenti, lieve ipertelorismo, naso lungo e a bulbo, labbra sottili e retratte, palato ogivale (Figura 1 a, b, c) (Murray J et al., 1997). Lassità ligamentosa a livello dell’articolazione temporo-mandibolare può essere responsabile di lussazione mandibolare ricorrente. In letteratura sono riportate anomalie dentali di eruzione (eruzione anticipata dei denti decidui e permanenti), di numero (denti sovrannumerari),
di dimensioni (macrodonzia) e di forma (taurodontismo, anomalie radicolari) (Ridaura-Ruiz L et al., 2009; Kotilainen J et al., 1999; Peretz B et al., 1988). In letteratura non sono presenti dati relativi alla prevalenza della patologia cariosa. Tuttavia la presenza di RGE, le difficoltà nelle manovre di igiene orale domiciliare e le abitudini alimentari non corrette rappresentano fattori di rischio per la patologia cariosa. La prevalenza della patologia parodontale è sovrapponibile a quella dei soggetti sani. Nei casi in cui siano presenti crisi epilettiche, l’assunzione di antiepilettici (Fenitoina nel 50-60%, Valproato,
b
a
c
Figura 1 a, b, c: Paziente affetto da SXF, 16 anni; facies caratteristica: dolicocefalia, fronte alta, orecchie grandi e prominenti, lieve ipertelorismo, naso lungo e a bulbo, labbra sottili e retratte, prognatismo mandibolare; II classe dentale e scheletrica, biprotrusione, morso aperto, affollamento in arcata superiore ed inferiore, palato ogivale
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Sindrome dell’X fragile Fenobarbital e Etosuccimide con frequenza significativamente inferiore) può causare ipertrofia gengivale, che si manifesta con un aumento del volume gengivale e formazione di pseudotasche in assenza di riassorbimento osseo. Per quanto concerne le patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica sono di frequente riscontro palato ogivale, cross-bite, open bite anteriore e malocclusione di III classe (Tejada-Minguez MI, 2006). In letteratura si evidenzia un’elevata prevalenza di lesioni dentali di origine traumatica, in particolare a livello del settore frontale superiore, attribuibile a fattori predisponenti legati alla patologia di base quali ritardo mentale, iperattività, crisi epilettiche (Nunn JH et al., 1990; Shellhart WC et al., 1986). LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SXF sono affetti da numerose alterazioni e patologie; la diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interspecialistico adeguatamente formato sulla sindrome. Non esiste attualmente un trattamento farmacologico specifico per questa sindrome. La terapia è di tipo riabilitativo, motorio e psicopedagogico; in particolare l’assistenza psicopedagogica da parte di educatori specializzati può migliorare sensibilmente le potenzialità del bambino ed aiutarlo a vivere i rapporti con gli altri in modo armonico (Hall DA et al., 2006). Nei bambini con SXF sono di riscontro molto frequente disturbi del sonno (difficoltà di addormentamento, risvegli frequenti nella notte). Di qui la necessità di informare i genitori sui rischi che derivano dall’utilizzo di soluzioni zuccherate attraverso il biberon per favorire l’addormentamento. Creare una ritualità dell’addormentamento (met-
tere il bambino a letto alla stessa ora, camera buia, musica rilassante, racconti di favole/storie, pigiama morbido, succhiotto anatomico), fornendo segnali che è tempo di dormire e creando un’atmosfera di serenità, può aiutare ad ottimizzare il sonno. Molti bambini con SXF hanno difficoltà ad alimentarsi nei primi mesi di vita e molti danno la preferenza a cibi morbidi, spesso cariogenici. In questi casi può rendersi necessario un intervento fisioterapico per migliorare la funzionalità masticatoria. Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’utilizzo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Ranitidina). Per i disturbi d’ansia e ossessivi-compulsivi, per l’autolesionismo, per il comportamento aggressivo è indicato un trattamento farmacologico. È in fase di studio l’utilizzo di antagonisti dei recettori mGluR5, di agonisti dei recettori GABA-A e GABA-B e della minociclina; i primi risultati sono promettenti e potrebbero modificare il decorso e migliorare la prognosi (Thomas AM et al., 2012; Heulens I et al., 2011; Rooms L et al., 2011). Per promuovere l’integrazione sociale sono utilizzati piani educativi individualizzati, interventi cognitivo-comportamentali e terapia occupazionale. Per quanto concerne le patologie odontostomatologiche, in relazione alla presenza di fattori di rischio per la patologia cariosa, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene orale domiciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, visite periodiche, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). Molti soggetti con SXF incontrano difficoltà nelle manovre dell’igiene personale, inclusa l’igiene orale. Per migliorare la loro collaborazione possono
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essere utilizzate illustrazioni relative alle varie manovre da eseguire da proporre al bambino in modo interattivo. È consigliabile l’utilizzo di uno spazzolino elettrico. Nei pazienti con ipertrofia gengivale e pseudotasche può essere indicato il trattamento chirurgico e l’inserimento del paziente in un ciclo di follow-up per il controllo igienico e il monitoraggio di eventuali recidive e/o complicanze. In considerazione delle caratteristiche psicocomportamentali della SXF, il trattamento odontoiatrico è spesso difficoltoso a causa dello scarso livello di collaborazione. Nei pazienti con SXF è importante utilizzare un approccio psicologico e comportamentale mirato ad individuare i canali comunicativi più efficaci per conquistare la fiducia e la collaborazione del paziente; per raggiungere questo obiettivo, di grande utilità è il colloquio preliminare con la famiglia. Per ottenere la collaborazione si possono utilizzare varie tecniche. Il role-play: far partecipare il bambino ad una rappresentazione gioco-favola in cui l’educatore gioca il ruolo del dentista utilizzando un abbigliamento realistico e simulando l’ambiente odontoiatrico. Il modeling: far vedere al bambino un filmato in cui è ripresa una seduta odontoiatrica con un bambino molto collaborante o farlo partecipare di persona ad una seduta con un bambino molto collaborante. La “pedagogia delle immagini”: proporre al bimbo, prima dell’appuntamento odontoiatrico, un album descrittivo dei luoghi, delle persone e degli oggetti relativi alla seduta odontoiatrica, in modo che possa imparare cosa deve fare, dove, quando, come, con chi e quale sarà l’esatta successione delle azioni che avverranno e che lui dovrà compiere. Con questo strumento viene data al bambino la possibilità di prevedere gli eventi che lo coinvolgeranno, creando uno stato di fiducia e valorizzando le sue capacità di comprensione. L’al-
bum viene consegnato due settimane prima della seduta ai genitori o agli educatori perché lo propongano al bambino; una copia dell’album viene allegata alla cartella odontoiatrica del paziente. Il significato clinico ed educativo delle immagini associate alla verbalizzazione delle varie sequenze, mediante semplici didascalie, permette di tranquillizzare il bambino sulle novità del contesto e di renderlo consapevole del significato delle cure odontoiatriche. Le immagini vanno proposte una alla volta. Durante la seduta gli operatori utilizzano le stesse parole delle didascalie illustrative. Le immagini possono essere anche un utile strumento per far accettare al paziente le manovre di igiene orale domiciliare. Nei casi in cui il livello di collaborazione risulti nullo le terapie odontoiatriche debbono essere eseguite in regime di anestesia generale. L’intervento in AG deve essere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziali, quando le terapie sono più semplici quindi più accettate dal paziente. In presenza di prolasso della valvola mitrale, in caso di interventi odontoiatrici a rischio deve essere valutata la necessità di profilassi antibiotica dell’endocardite batterica (vedi cap. 2). Spesso è necessaria una terapia ortopedico-ortodontica per intercettare una malocclusione scheletrica di III classe. Quando il livello di collaborazione del bambino alla terapia e alle manovre di igiene orale domiciliare lo consenta, si utilizzano due dispositivi ad azione ortopedica: l’espansore rapido del palato (REP), per correggere il deficit trasversale derivante dall’ipoplasia palatina, e la maschera di Delaire che, stimolando la protrazione ed anterorotazione del mascellare superiore, attenua il deficit sagittale e verticale. In relazione all’elevata prevalenza di lesioni dentali di origine traumatica è importante fornire
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Sindrome dell’X fragile alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti, e attuare misure preventive come la realizzazione di paradenti. BIBLIOGRAFIA Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji , Chitayat HD, Holden JJ, Yang KT, Lee C, Hudson R, Gorwill H, Nolin SL, Glicksman A, Jenkins EC, Brown WT, Howard-Peebles PN, Becchi C, Cummings E, Fallon L, Seitz S, Black SH, Vianna-Morgante AM, Costa SS, Otto PA, Mingroni-Netto RC, Murray A, Webb J, Vieri F Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study-preliminary data. Am J Med Genet. 1999;83:322-5 Conway GS, Hettitarachein S, Murray A, Jacobs PA. Fragile X premutations in familial premature ovarian failure. Lancet. 1995;346:309-310 Crawford DC, Acuña JM, Sherman SL. FMR1 and the fragile X syndrome: human genome epidemiology review. Genet Med. 2001;3: 359-71 Escalante JA, Grunspun H, Frota-Pessoa O. Severe sexlinkedmental retardation. J Genet Hum. 1971;19:137-40 Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, Tassone F, Wilson R, Hills J, Grigsby J, Gage B, Hagerman PJ. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology. 2001;57:127-30 Hall DA, Berry-Kravis E, Hagerman RJ, Hagerman PJ, Rice CD, Leehey MA. Symptomatic treatment in the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Mov Disord. 2006;21:1741-4 Heulens I, Kooy F. Fragile X syndrome: From gene
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2011;23:601-6 Shellart WC, Casamassimo P, Hagerman RJ, Belanger GK. Oral findings in fragile X syndrome. American Journal of Medical Genetics. 1986;23:179-87 Tejada-Minguez MI. Síndrome X frágil. Libro de consulta para familiares y profesionales. Madrid: Artegraf; 2006 Terracciano A, Chiurazzi P, Neri G. Fragile X syndrome. Am J Med Genet. C Semin Med Genet. 2005;137:32-7 Thomas AM, Bui N, Perkins JR, Yuva-Paylor
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8. Sindrome di Williams Sinonimi: Delezione 7q11.23; Monosomia 7q11.23; Sndrome di Williams-Beuren - Codice ICD 10: Q87.8 I. Cremonesi, S. Bagattoni, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome di Williams (SW), conosciuta anche come Sindrome di Williams-Beuren, descritta in modo indipendente nel 1961 da Williams e nel 1962 da Beuren, è una malattia cromosomica rara caratterizzata da disturbi dello sviluppo, cardiopatie congenite, dismorfismo facciale con aspetto da elfo, ritardo psicomotorio e profilo cognitivo e comportamentale specifici (Berdon WE et al., 2011; Beuren AJ et al., 1962; Williams JC et al., 1961). L’incidenza è stimata di 1 su 8000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Haas WB et al., 2012); considerando che alcune forme rimangono non diagnosticate, questi valori rappresentano una sottostima (Strømme P et al., 2002). L’indice di mortalità, in assenza di patologie cardiovascolari responsabili di morte precoce, è simile alla popolazione generale. GENETICA E DIAGNOSI
delezione nella regione q.11.23 del cromosoma 7 che determina la perdita di 26-28 geni, tra cui quello dell’elastina. La delezione si manifesta quasi sempre “ex novo”, da cui il carattere sporadico della sindrome (Kaplan P et al., 2001). Sono riportati rari casi ad ereditarietà autosomica dominante. La diagnosi è clinica e viene per lo più formulata durante l’infanzia sulla base delle caratteristiche facciali, del profilo cognitivo e delle patologie cardiache. La diagnosi è confermata nel 95% dei casi dall’indagine genetica: la microdelezione del cromosoma 7, non visibile sul cariotipo standard, può essere messa in evidenza mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH); in alcuni casi la delezione è così piccola da non essere registrata e l’esame risulta negativo. Non vi è un test di screening per la diagnosi prenatale nella popolazione generale; solo nei rari casi di rischio per familiarità può essere effettuata su villocentesi o amniocentesi (Kaplan P et al., 2001; Lashkari A et al., 1999). Recentemente sono stati descritti casi di diagnosi prenatale di SW effettuata utilizzando la tecnica BACs-on-Beads, una nuova tecnologia in grado di individuare nel feto aneuploidie e microdelezioni (Popowski T et al., 2011).
La SW è causata nel 95% dei casi da una microwww.buponline.com
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MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Molte sono le caratteristiche comuni ai pazienti affetti da SW, nonostante l’estrema variabilità fenotipica. Le principali manifestazioni cliniche sono descritte nella Tabella 1 (Pober BR, 2010).
Alla nascita sono spesso presenti difficoltà di alimentazione, episodi di vomito, reflusso gastroesofageo (RGE) e crescita rallentata. Possono essere presenti anche disturbi del sonno, stipsi, ernie inguinali (in 1/3 dei casi), ipercalcemia idiopatica (che frequentemente scompare tra i 18 e i 24 mesi)
Tabella 1: Manifestazioni cliniche della Sindrome di Williams MANIFESTAZIONI CLINICHE Apparato cardiovascolare Stenosi aortica sopravalvolare (SASV) Stenosi polmonare periferica (SPP) Prolasso della valvola mitrale (PVM) Difetto del setto ventricolare (DSV) Ipertensione Ictus Morte improvvisa Sviluppo cognitivo Compromissione cognitiva globale (QI circa 55) Caratteristico pattern di forza e debolezza cognitiva Distretto cefalico e apparato stomatognatico Microcefalia Dismorfismo facciale Anomalie dentali di eruzione, numero, forma e struttura Malocclusioni Apparato endocrino Pubertà anticipata Intolleranza al glucosio/diabete mellito Osteopenia Ipotiroidismo (subclinico) Ipercalcemia Apparato gastrointestinale Coliche Difficoltà di alimentazione Intolleranze alimentari Stitichezza Reflusso gastroesofageo (RGE) Diverticoli Prolasso rettale Celiachia
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Sindrome dell’X fragile Apparato genitourinario Anomalie renali Infezioni del tratto urinario frequenti Calcoli renali Apparato muscolo-scheletrico Ipotonia muscolare Scoliosi Anchilosi articolari Sinostosi radio cubitale Lussazione recidivante delle rotule Sistema nervoso Ipotonia centrale Iperreflessia Sintomi cerebellari Apparato oculare Strabismo Alterata acuità visiva Ridotta stereopsi Restringimento dei dotti lacrimali Apparato otorinolaringoiatrico Iperacusia Perdita dell’udito lieve-moderata per i toni alti Otiti medie ricorrenti Cute e annessi cutanei Invecchiamento prematuro della cute Capelli precocemente grigi Ernie (inguinali e altre) Personalità, comportamento e benessere emozionale Personalità amichevole Iperattività, scarsa attenzione (ADHD) Ansia, fobie, tratti ossessivi-compulsivi Distimia Varie Bassa statura Disturbi del sonno Anomalo aumento di peso
(Gilbert-Dussardier B, 2006; Metcalfe K, 1999). Le malformazioni cardiache sono presenti nel 75% dei casi. La più frequente è la stenosi aortica sopravalvolare (SASV), la cui severità varia da lieve a grave. La stenosi delle arterie medie e lar-
ghe, causata dall’ispessimento della tonaca media, costituisce l’anomalia vascolare tipica della SW; il restringimento arterioso può essere o isolato o presente contemporaneamente in più siti: arco aortico, aorta discendente, arterie polmonari, corona-
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riche, renali, mesenteriche ed intracraniche (Pober BR, 2010; Gilbert-Dussardier B, 2006). L’ipertensione si sviluppa circa nel 50% dei pazienti adulti e occasionalmente può comparire durante l’infanzia; può essere a eziopatogenesi sconosciuta o secondaria a stenosi delle arterie renali (Pober BR, 2010; Morris CA, 2006). La crescita postnatale è rallentata nei primi anni di vita; l’altezza media in età adulta è 159 cm nei maschi e 147 cm nelle femmine. Nel 75% dei casi è presente microcefalia (Metcalfe K, 1999). Il ritardo nelle acquisizioni motorie si manifesta con alterazioni della motricità fine e della coordinazione; le azioni che necessitano di una buona capacità motoria e della programmazione dei movimenti (svestirsi, spogliarsi, lavarsi) spesso sono di difficile esecuzione. Per quanto concerne l’apparato muscolo-scheletrico, è di riscontro frequente l’ipotonia muscolare, che porta i pazienti ad assumere posture compensatorie per raggiungere un equilibro corporeo (spalle spioventi, flessione delle anche e delle ginocchia, iperlordosi lombare) (Gilbert-Dussardier B, 2006). Di riscontro relativamente frequente sono anche scoliosi (17%), anchilosi delle grandi articolazioni (15%), sinostosi radiocubitale (10%), lussazione recidivante delle rotule (5%) (Morris CA, 2006; Metcalfe K, 1999). La presenza di anomalie renouretrali necessita del monitoraggio della funzionalità renale. Per quanto riguarda le patologie oculari, il 40% dei bambini affetti da SW presenta strabismo e/o difetti di rifrazione (Gilbert-Dussardier B, 2006). In pazienti affetti da SW sono descritti casi di ipotiroidismo e di pubertà precoce (Pober BR, 2010; Metcalfe K, 1999; Gorlin RJ et al., 1990). I capelli diventano grigi e la cute invecchia precocemente ma non ci sono evidenze sufficienti per definire la SW una sindrome ad invecchiamento precoce (Pober BR, 2010). L’incidenza di malattia celiaca risulta aumentata
(9,6%) rispetto alla popolazione generale (0,5%) (Giannotti A et al., 2001). Per quanto riguarda il linguaggio, dopo un iniziale ritardo nell’acquisizione, la maggior parte dei bambini diventa molto loquace e con un timbro di voce caratteristico (Gilbert-Dussardier B, 2006). Il profilo cognitivo è caratterizzato da buone competenze verbali e da una buona memoria ma anche da gravi difficoltà a orientarsi nello spazio e da scarsa capacità di concentrazione. Il quoziente intellettivo (QI) nei bambini ha una media di 55 con discordanza tra un QI verbale buono e un QI nelle performance basso. Negli individui con SW si evidenzia un fenotipo psicologico molto particolare, caratterizzato da punti di forza e di debolezza su più ambiti cognitivi e da un modello definito di comportamento sociale. Uno degli aspetti più interessanti è l’aumentata propensione verso l’interazione sociale e la tendenza ad assumere atteggiamenti eccessivamente confidenziali nei confronti anche di sconosciuti come avvicinarsi molto alle persone e fissarle negli occhi (“face processing”) (Jarvinen-Pasley A. et al., 2008). A differenza degli individui affetti da Autismo e da Sindrome della X fragile, che tendono ad assumere un comportamento “socialmente distante”, i soggetti con SW sono considerati “iper-sociali”. Presentano inoltre una atipica capacità di elaborare le emozioni: hanno scarsa capacità di percepire le emozioni negative veicolate attraverso la tonalità della voce e le espressioni facciali (volti arrabbiati) e polarizzano l’attenzione sulle emozioni positive (volti felici) (Frigerio E et al., 2006). I bambini presentano solitamente un comportamento iperattivo, a volte aggressivo nei confronti dei coetanei (Pober BR, 2010; Gilbert-Dussardier B, 2006). Nel passaggio dall’adolescenza all’età adulta si può manifestare una sindrome depressiva. Molto frequente è l’ipersensibilità al rumore, che tende ad attenuarsi negli anni (Pober BR, 2010; Mervis CB et al., 2000).
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Sindrome dell’X fragile CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI I pazienti affetti da SW presentano una facies, definita da elfo, con caratteristiche peculiari che si accentuano negli anni: naso con radice appiattita e punta globosa, bocca grande con labbro inferiore ampio ed everso, guance paffute, edema periorbitale, epicanto, iride “a stella” (Figura 1 a, b) (Axelsson S., 2005; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001; Winter M et al., 1996). Con l’età, il viso diventa più stretto e assume lineamenti grossolani. Sono frequenti anomalie dentali di eruzione, di numero, di dimensione, di forma e di struttura (Ohazama A et al., 2007; Kashyap AS et al., 2000). L’eruzione e la permuta dentaria sono ritardate, in relazione al ritardo di crescita e di sviluppo (Moskovitz M et al., 2005; Kashyap AS et al., 2000). Sono descritti casi di agenesie dentali multiple della dentatura sia decidua che permanente (nel 40,5% agenesia di più di 1 elemento permanen-
te, nell’11,9% agenesia di 6 o più elementi permanenti) (Axelsson S et al., 2003). Caratteristica della SW è la microdonzia, con formazione di ampi diastemi. Per quanto riguarda le anomalie di forma sono descritte anomalie coronali (denti conoidi, denti a gemma) e radicolari (radici corte e sottili) nel 12,5% dei denti decidui e nel 40,7% dei permanenti (Ohazama A et al., 2007; Kashyap AS et al., 2000). Sono di riscontro relativamente frequente ipoplasie dello smalto (Figura 2) di elementi sia decidui che permanenti (Ohazama A et al., 2007; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001). Per quanto riguarda la patologia cariosa, la prevalenza è superiore rispetto alla popolazione generale. La presenza di RGE e/o ipoplasie dello smalto rappresentano fattori di rischio per erosioni e carie (Ohazama A et al., 2007; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001). Sono descritte patologie mucogengivali: ispes-
b Figura 1 a, b: Bambina di 6 anni affetta da SW. Facies caratteristica: edema periorbitale, guance paffute, naso con radice appiattita e punta globosa, bocca grande con labbro inferiore ampio a
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva mandibolare in post-rotazione, con dolicocefalia e deficit di sviluppo del mascellare superiore. Di riscontro frequente nei pazienti con SW è il succhiamento della lingua. Nell’85% dei pazienti con SW sono descritte malocclusioni: II e III classi, morso profondo, morso aperto (Habersack K et al., 2007, Axelsson S et al., 2003, American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001).
Figura 2: Ipoplasie dello smalto a livello degli incisivi centrali superiori e inferiori
simenti della mucosa orale e presenza di frenuli labiali accessori e, in pazienti con malattia celiaca, stomatiti aftose ricorrenti (Giannotti A et al., 2001). Per quanto riguarda la malattia parodontale, i dati presenti in letteratura sono scarsi. La SW è tuttavia caratterizzata da alterazioni a carico dell’elastina, macromolecola strutturale della gengiva che svolge un ruolo importante nella resistenza del tessuto parodontale. Secondo un case series la perdita del gene che codifica per l’elastina non si assocerebbe all’insorgenza di malattia parodontale: in pazienti affetti da SW, pur in presenza di elevati valori degli indici di placca causati da scarsa igiene domiciliare, non sono descritti elevati livelli di infiammazione gengivale e perdita di attacco (Joseph et al., 2008). In pazienti con SW sono anche descritti quadri di ipertrofia gengivale associata a presenza di pseudotasche e conseguente accumulo di placca batterica per difficile mantenimento di un adeguato standard di igiene orale (Canargiu et al., 2009; Joseph C et al., 2008; Ohazama A et al., 2007; Axelsson S, 2005; Moskovitz M et al., 2005; Tarjan I et al., 2003; Axelsson S et al., 2003; Kashyap AS et al., 2000; Hertzberg et al., 1994). Per quanto riguarda le patologie ortopedicoortodontiche, l’ipotonia muscolare causa incompetenza labiale, respirazione orale e postura bassa della lingua, condizioni che inducono una crescita
LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SW sono affetti da numerose alterazioni e patologie che rendono necessari interventi multispecialistici. La diagnosi, le terapie e il follow-up richiedono la presenza di un team multi e interspecialistico adeguatamente formato sulla sindrome. Le problematiche cardiovascolari sono le più gravi per i pazienti Williams e richiedono terapie dedicate e follow-up periodici. Nei casi di SASV moderata o grave è richiesto l’intervento chirurgico. Il trattamento dell’ipertensione richiede terapia farmacologica e stili di vita corretti (Pober BR, 2010). Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’utilizzo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Ranitidina). Per quanto concerne le patologie endocrine è necessario un attento monitoraggio e, se necessario, terapie dedicate: dieta povera di calcio in caso di ipercalcemia, assunzione di ormone tiroideo in caso di ipotiroidismo, assunzione di insulina in caso di diabete (Metcalfe K, 1999). Per adattare il paziente alla propria situazione e favorire il suo inserimento nella società è utile l’intervento di psicologi, logopedisti e fisioterapisti (Pober BR, 2010). Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontoiatrica, essendo i pazienti affetti da SW ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando
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Sindrome dell’X fragile affetti da cardiopatia congenita, a rischio di Endocardite Batterica (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mirati e intensivi, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigillatura di solchi, fessure e fori ciechi. Essendo compromessa la motricità fine, le manovre di igiene orale risultano difficili; è quindi consigliabile l’utilizzo di uno spazzolino elettrico. Gli interventi di educazione motoria, che garantiscono buoni risultati, possono prevedere l’insegnamento dello spazzolamento dei denti. Nei pazienti con ipertrofia gengivale e pseudotasche può essere indicato il trattamento chirurgico e l’inserimento del paziente in un ciclo di followup per il controllo igienico e il monitoraggio di eventuali recidive e/o complicanze (Canargiu et al., 2009). Il trattamento odontoiatrico dei pazienti con SW necessita di un approccio psicologico e comportamentale mirato in relazione ai comportamenti ansiosi e iperattivi e alla scarsa capacità di concentrazione caratteristici della sindrome (Holinger DP et al., 2005; Moskovitz M et al., 2005). Di fondamentale importanza è individuare i canali comunicativi più efficaci per conquistare la fiducia e la collaborazione del paziente; per raggiungere questo obiettivo, di grande utilità è il colloquio preliminare con la famiglia. Nei casi di elevata sensibilità al rumore è importante ridurre al minimo la rumorosità dell’ambiente, utilizzare, quando possibile, strumentazione odontoiatrica manuale e consigliare l’uso di tappi auricolari o l’ascolto di musica con cuffie. In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB, prima di effettuare procedure odontoiatriche che provocano sanguinamento è necessaria la profilassi antibiotica (vedi capitolo 2).
Considerando l’elevata prevalenza di anomalie dentarie e di patologie ortopedico-ortodontiche, è importante effettuare una diagnosi precoce ed intercettare abitudini viziate nell’obiettivo di attuare il piano di trattamento più idoneo e più efficace (Axelsson S, 2005; Axelsson S et al., 2003; American Academy of Pediatrics Committee on Genetics, 2001) Le alterazioni della sfera oro-facciale associate alla sindrome sono variabili, spesso su base disfunzionale a causa dell’ipotonia muscolare e debbono essere affrontate in un’ottica interdisciplinare di collaborazione (foniatra, logopedista, ortodontista). Il trattamento ortopedico-ortodontico intercettivo mediante apparecchiature ortopedico-ortodontico-funzionali permette di ridurre o prevenire lo sviluppo di malocclusioni più importanti (Foto 3 a, b, c). La microdonzia spesso presente, la più alta frequenza di agenesie e le caratteristiche comportamentali che influiscono sulla collaborazione rendono particolarmente complesso l’approccio ortopedico-ortodontico. Quando la terapia non riesce a compensare i casi di gravi malocclusioni, può rendersi necessario il ricorso alla chirurgia ortognatica in età adulta per il corretto posizionamento dei mascellari (Habersack K et al., 2007). Per quanto riguarda le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura alcun riferimento specifico, considerando il ritardo nello sviluppo motorio e i conseguenti problemi nell’equilibrio e nella coordinazione dei movimenti, è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello degli elementi sia decidui che permanenti; è quindi necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione e attuare misure preventive come la realizzazione di paradenti. BIBLIOGRAFIA American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Health care supervision for chil-
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9. Sindrome di Angelman Sinonimo: Happy puppet syndrome Codice ICD 10: Q93.5 T. Tagariello, N. AlKhamis, L. Armuzzi, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome di Angelman (SA), descritta per la prima volta nel 1965 dal pediatra inglese Harry Angelman che la definì “happy puppet syndrome” per la tipica espressione del volto, è una malattia cromosomica rara caratterizzata da facies caratteristica, ritardo mentale, assenza di linguaggio, comportamenti specifici (ipereccitabilità, iperattività, scarsa attenzione, episodi di riso eccessivo e immotivato), alterazioni dello sviluppo motorio e crisi epilettiche (Angelman H, 1965). L’incidenza è stimata fra 1 su 12.000 e 1 su 20.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Campos-Castellò J, 2004; Clayton-Smith J et al., 2003; Kyllerman M, 1995). Non sono presenti in letteratura dati relativi all’aspettativa di vita dei pazienti con SA. GENETICA E DIAGNOSI La SA è causata da mutazione o delezione di uno o più geni localizzati sul cromosoma 15 a livello della regione q11-q13, che contiene il gene
UBE3A. Nel 70% dei casi è presente delezione della regione q11-q13 del cromosoma 15 materno e il gene UBE3A di origine materna è assente. Nel 10% dei casi sono presenti mutazioni nel gene UBE3A del cromosoma 15 materno. Nel 2-5% dei casi la sindrome è causata da disomia uniparentale paterna (UPD); in questi pazienti il quadro clinico è meno severo rispetto a quelli con delezione; in particolare microcefalia, crisi epilettiche e alterazioni dello sviluppo motorio sono meno frequenti (Clayton-Smith J et al., 2003). Nel 2-5% dei casi sono presenti mutazioni a livello del cromosoma 15 materno che rendono inattivo il gene UBE3A; in questi pazienti microcefalia, crisi epilettiche e alterazioni dello sviluppo motorio sono meno gravi e in alcuni le capacità di linguaggio sono buone (Mabb AM et al., 2011; Van Buggenhout G et al., 2009). Nel 5-20% dei pazienti con diagnosi clinica di SA intervengono meccanismi genetici ad oggi sconosciuti. I meccanismi genetici differenti determinano fenotipi simili ma con manifestazioni cliniche differenti (Tan WH et al., 2011; Jiang Y et al., 1999). Il rischio che ulteriori figli abbiano la sindrome è
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
elevato (fino al 50%) in presenza di mutazioni che rendono inattivo il gene UBE3A mentre è inferiore all’1% nei casi di delezione 15q11-q13 e di disomia uniparentale paterna (Mabb AM et al., 2011; Van Buggenhout G et al., 2009). La diagnosi prenatale in presenza di un figlio affetto è possibile per i meccanismi genetici conosciuti su villocentesi o amniocentesi (ClaytonSmith J et al., 2003).
MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Nonostante la variabilità fenotipica correlata all’eterogeneità genetica, molte sono le caratteristiche comuni ai pazienti affetti da SA. Nel 2006 la Scientific Advisory Committee of the US Angelman Syndrome Foundation ha definito i criteri clinico-diagnostici della SA, suddividendoli in tre categorie a seconda della frequenza con cui si manifestano (Tabella 1) (Williams CA, 2010; Williams CA et al., 2006).
Tabella 1: Criteri clinico-diagnostici della SA Caratteristiche costanti (100%) - - - -
grave ritardo nello sviluppo psico-motorio deficit motori e disturbi dell’equilibrio (atassia/tremori) comportamenti specifici (frequenti risate, eccitabilità, iperattività) difficoltà di comunicazione (linguaggio verbale minimo o assente)
Caratteristiche frequenti (>80%) - - -
alterata crescita del cranio (microcefalia/circonferenza cranica non proporzionata) crisi epilettiche (esordio in età < 3 anni) EEG caratteristico (spesso non correlato a crisi epilettiche)
Caratteristiche associate (20-80%) - - - - - - - - - - - - -
osso occipitale piatto solco occipitale lingua protrusa spinta linguale difficoltà di succhiamento e di deglutizione difficoltà di alimentazione nella prima infanzia / ipotonia del tronco mento prominente bocca ampia, denti diastemati scialorrea eccessivi movimenti di masticazione e della bocca strabismo cute ipopigmentata aumento dei riflessi tendinei profondi
- - - - - - - - -
arti superiori in posizione flessa nella deambulazione andatura con piedi larghi, in posizione prona o valga sensibilità al calore aumentata disturbi del sonno fascino per l’acqua comportamenti anomali legati all’alimentazione (mangiare prodotti non alimentari/apparente aumento dell’appetito) obesità scoliosi stipsi
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Sindrome di Angelman Caratteristici sono i comportamenti specifici, in particolare le frequenti risate con atteggiamento di apparente felicità, l’iperattività, il deficit dell’attenzione, la personalità facilmente eccitabile. Le risate, provocabili fin dalle prime settimane di vita, possono essere inappropriate rispetto agli stimoli; l’atteggiamento “felice” sembra essere espressione di un evento motorio. La difficoltà di comunicazione è uno degli aspetti predominanti nelle SA (Jolleff N et al., 1993). Il linguaggio non si sviluppa e la maggior parte dei pazienti ha un vocabolario di sole 2 o 3 parole (Andersen WH et al., 2001). L’abilità di comunicazione non verbale è superiore rispetto a quella verbale. Molti pazienti sono in grado di comprendere semplici comandi nel contesto della routine quotidiana. In età adulta possono svilupparsi comportamenti aggressivi. Nella SA sono caratteristici l’assenza di coordinazione motoria, i difetti di movimento e i disturbi dell’equilibrio con atassia, movimenti traballanti (tipo burattino) e ipercinetici degli arti inferiori e del tronco (Clayton-Smith J, 1993). Molto frequenti sono i problemi del sonno con ridotta necessità di dormire (Pelc K et al., 2008). Caratteristica peculiare della SA è il reflusso gastroesofageo (RGE), presente in tutte le età ma più frequente nei bambini (Clayton-Smith J, 1993). Le crisi epilettiche iniziano in genere nei primi 3 anni di vita, più spesso a 18-24 mesi (Laan LA et al., 1996; Viani F et al., 1995). Sono riportati diversi tipi di crisi: assenze atipiche, crisi mio-cloniche, stato epilettico non convulsivo. L’evoluzione è relativamente benigna e con l’età adulta si ha una diminuzione della frequenza di attacchi epilettici (Clayton-Smith J, 1993; Matsumoto A et al., 1992). Sono descritti casi di ipertono vagale con disturbi del ritmo cardiaco. La scoliosi, presente nel 10% dei bambini e nella totalità degli adulti, si aggrava con l’età deter-
minando una diminuzione delle capacità motorie (Laan LA et al., 1996). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI La caratteristica più frequente a livello del distretto oro-facciale è la microcefalia da ridotta circonferenza cranica, più pronunciata nei soggetti con delezione 15q11-q13. Altri aspetti che contribuiscono a delineare la facies caratteristica sono gli occhi infossati, la lingua protrusa, la macrostomia, il prognatismo mandibolare con mento prominente, gli ampi diastemi interdentali (Campos-Castellò J, 2004) (Figure 1 a, b, 2). Sono di frequente riscontro difficoltà di deglutizione/suzione, iperattività masticatoria, movimenti afinalistici delle labbra e digrignamento. La scialorrea, causata dalla postura della bocca aperta in assenza di un corretto controllo della muscolatura periorale, è comune nel bambino piccolo e tende a diminuire con l’età, anche se in alcuni casi persiste nell’adulto (Boyce HW et al., 2005; Zori RT et al., 1992). In pazienti con SA sono di frequente riscontro erosioni dello smalto di elementi decidui e permanenti, correlate alla presenza di RGE. Per quanto riguarda la prevalenza delle patologie cariosa e parodontale, in letteratura non sono presenti studi epidemiologici in pazienti affetti da SA. Un solo case report evidenzia una elevata prevalenza di carie a livello della dentatura sia decidua che permanente (Murakami C et al., 2008). La nostra esperienza clinica condotta su 5 pazienti di età compresa tra 10 e 14 anni conferma tale dato. L’elevato rischio di patologia cariosa è correlato ad abitudini alimentari errate (ad esempio in pazienti con problemi di sonno l’utilizzo di soluzioni zuccherate per favorire l’addormentamento), all’utilizzo di farmaci sotto forma di sciroppi (edulcorati
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Figura 2: Adolescente di 12 anni affetta da SA. Abbondanti accumuli di placca batterica e tartaro, gengivite marginale, ampi diastemi, morso aperto anteriore, elemento 21 con frattura smalto/dentina di origine traumatica, elemento 22 con discromia grigia e lesione cariosa cervicale vestibolare
a
b Figura 1 a, b: Adolescente di 14 anni affetta da SA. Facies caratteristica: ipotonia dei muscoli del volto, macrostomia
con zuccheri cariogenici e spesso a pH acido), alle erosioni dentali, alla scarsa igiene orale domiciliare, resa problematica dalle difficoltà motorie e comportamentali insite nella SA. L’assunzione di farmaci antiepilettici (Fenitoina nel 50-60% dei casi, Valproato, Fenobarbital e Etosuccimide con frequenza significativamente inferiore) può causare ipertrofia gengivale, che si manifesta con un aumento del volume gengivale e formazione di pseudotasche in assenza di riassorbimento osseo. Per quanto concerne le patologie ortopedicoortodontiche i dati presenti in letteratura sono scarsi. Sono descritti pazienti affetti da SA con malocclusione scheletrica di III classe riconducibile a protrusione della mandibola e del mento (Campos-Castellò J, 2004) e pazienti con pattern di crescita di tipo verticale e malocclusione dentale caratterizzata da ampi diastemi e morso aperto anteriore correlati alla spinta linguale (Van Buggenhout G et al., 2009; Maciel CT et al., 2005). In letteratura è descritto un solo caso di trattamento ortodontico in un paziente di 11 anni finalizzato a ridurre un ampio diastema tra gli incisivi centrali per esigenze estetiche dei genitori (Murakami C et al., 2008).
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Sindrome di Angelman LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SA sono affetti da numerose alterazioni e patologie; la diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multispecialistico adeguatamente formato sulla sindrome. La difficoltà nell’alimentazione nei neonati può essere migliorata con l’utilizzo di tettarelle che facilitino la suzione dal biberon. Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’utilizzo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Ranitidina). Nei casi in cui la terapia farmacologica non abbia effetto, può rendersi necessario l’intervento chirurgico (fundoplicatio). In relazione al rischio di erosioni e di patologia cariosa che il RGE comporta, è necessario fornire ai genitori, dal momento in cui è formulata la diagnosi, informazioni relative all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e sistemico. Nei pazienti con stipsi è consigliabile una dieta ricca di fibre, utile anche per favorire una migliore masticazione, e l’utilizzo di farmaci lassativi. In caso di crisi epilettiche, la terapia prevede l’assunzione di farmaci anticonvulsivanti. In relazione al rischio di ipertrofia gengivale che questi farmaci comportano, è necessario fornire ai genitori informazioni relative alla necessità di una corretta igiene orale domiciliare e di sedute di igiene orale professionale periodiche (Pelc K et al., 2008; Bjerre I et al., 1984). Lo strabismo viene corretto con la chirurgia (Mah ML et al., 2000; King RA, et al., 1993; Dickinson AJ et al., 1990). Per i bambini con instabilità motoria, la fisioterapia è necessaria per migliorare la deambulazione (Clayton-Smith J et al., 2003). Per stimolare competenze motorie fini degli arti è necessaria una terapia occupazionale. In questa ottica l’insegnamento delle manovre di igiene orale può essere utilizzato per migliorare le competenze motorie delle mani.
La logopedia, compresi i metodi non verbali di comunicazione, permette di migliorare le scarse capacità di comunicazione (Andersen WH et al., 2001). Nei bambini con SA sono di riscontro molto frequente disturbi del sonno (difficoltà di addormentamento, risvegli frequenti nella notte). Di qui la necessità di informare i genitori sui rischi che derivano dall’utilizzo di soluzioni zuccherate attraverso il biberon per favorire l’addormentamento. Creare una ritualità dell’addormentamento (mettere il bambino a letto alla stessa ora, camera buia, musica rilassante, racconti di favole/storie, pigiama morbido, succhiotto anatomico), fornendo segnali che è tempo di dormire e creando un’atmosfera di serenità, può aiutare ad ottimizzare il sonno. Nei casi gravi possono essere somministrati farmaci sedativi o, in alternativa, la melatonina, regolatore del ciclo sonno-veglia (Miano S et al., 2005; Bruni O et al., 2004). Per l’iperattività masticatoria e i movimenti afinalistici delle labbra, il più delle volte dovuti a stress o a noia, è molto utile un approccio comportamentale di distrazione (Boyce HW et al., 2005). La scialorrea è molto difficile da trattare. I genitori debbono incoraggiare la chiusura della bocca sia con messaggi verbali sia chiudendo delicatamente la bocca del bambino. Interventi fisioterapici e logopedici sono utilizzabili per il controllo della muscolatura periorale. La terapia farmacologica della scialorrea si può attuare mediante farmaci anticolinergici, quali scopolamina e glicopirrolato sotto forma di cerotti (iniziando con bassi dosaggi, un quarto o mezzo cerotto, da aumentare alla necessità), che possono comportare effetti collaterali quali sonnolenza, secchezza oculare, stipsi e riduzione delle secrezioni bronchiali. È utilizzata anche l’iniezione di tossina botulinica all’interno delle ghiandole salivari, che riduce il flusso salivare per un periodo massimo di quattro mesi. L’ultima al-
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ternativa è rappresentata da tecniche chirurgiche (deviazione o legatura dei dotti salivari). Si evidenzia che le terapie utilizzate per diminuire la scialorrea possono comportare una significativa riduzione del flusso salivare, tale da rappresentare un ulteriore fattore di rischio di patologia cariosa. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene orale domiciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visite periodiche trimestrali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). Per quanto riguarda l’igiene orale domiciliare, il paziente con SA, a causa dello scarso livello di collaborazione, dei movimenti involontari e dello scarso coordinamento motorio, nella maggior parte dei casi non è in grado di acquisire l’autonomia nello spazzolamento. È quindi necessario insegnare ai genitori e ai tutori tecniche “speciali” e mezzi di “contenzione dolce”. Ad esempio, si può consigliare di sdraiare il bambino, mantenendo aperto il cavo orale con un dito protetto da uno spessore di gomma o con un apribocca di gomma (evidenziando che il continuo masticare può rendere difficile il posizionamento e il mantenimento in situ dell’apribocca); una seconda persona può essere necessaria per contenere braccia e gambe. Lo spazzolino elettrico può essere utile in molti casi. Sono da consigliare la pulizia dei denti con garza bagnata su dito dopo la somministrazione di sciroppi e l’utilizzo settimanale di gel al fluoro su spazzolino o garza. Il programma di prevenzione prevede visite di controllo periodiche a intervalli stabiliti in funzione del controllo domiciliare della placca batterica, in occasione delle quali eseguire igiene orale professionale, applicazione topica di fluoro e sigil-
latura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti con sigillanti resinosi, appena l’eruzione ne permette l’isolamento con diga di gomma. Qualora i solchi e le fessure fossero ad elevato rischio di carie in denti neoerotti non isolabili con la diga di gomma, è consigliabile la sigillatura provvisoria con sigillanti vetroionomerici. Le visite di controllo rappresentano l’occasione per creare familiarità con gli operatori e l’ambiente odontoiatrico. Per ottenere la collaborazione, gli operatori mettono in atto tecniche di comunicazione: tell-show-do, modeling, rinforzo positivo e comunicazione non verbale. Gli appuntamenti devono essere fissati nella prima parte della mattinata, momento della giornata in cui il livello di collaborazione sembra essere migliore anche per l’effetto dei farmaci sedativi utilizzati per i disturbi del sonno. Poiché i bambini con SA sono molto attratti dalle superfici riflettenti e dall’acqua, queste possono essere utilizzate per gestire il comportamento del bambino e per facilitare la comunicazione (Clayton-Smith J et al., 2003; Williams CA et al., 2006). In alcuni casi la collaborazione del paziente con SA è estremamente scarsa, tale da non consentire l’attuazione del piano di trattamento, in particolare quando complesso, in anestesia locale. In questi casi le terapie odontoiatriche vengono eseguite in anestesia generale (AG). Nel corso della visita anestesiologica, nell’obiettivo di evitare complicanze intra e/o postoperatorie, vengono considerate condizioni di rischio quali reflusso gastroesofageo, epilessia, bradicardia (per l’elevato tono vagale), anomalie cranio-facciali e atrofia muscolare periferica. Va evidenziato che molti farmaci utilizzati nell’AG esercitano i loro effetti attraverso i recettori del GABA (acido gamma aminobutirrico A); essendo la SA causata da alterazioni degli stessi geni che controllano la produzione dei recettori del GABA sono ipotizzabili interazioni di cui non sono attualmente noti gli effetti. In letteratura sono descritti casi trattati con esito positivo mediante uso
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Sindrome di Angelman
Figura 3: Rx endorale post-traumatica degli elementi 21 e 22. Elemento 21: frattura smalto-dentinale, lesione periapicale in corrispondenza di apice aperto in fase di formazione. Elemento 22: riassorbimento interno, canale pulpare in comunicazione con lesione cariosa cervicale vestibolare
combinato di propofol, ketamina e sevoflurano (Landsman IS et al., 2012; Witte W et al., 2011; Kim BS et al., 2010). L’intervento in AG deve essere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziale, quando le terapie sono più semplici e di rapida esecuzione, quindi più accettate dal paziente. Per quanto concerne le terapie ortopedico-ortodontiche, le difficoltà al mantenimento di una corretta igiene orale domiciliare, lo scarso livello di collaborazione e i movimenti afinalistici a livello
Figura 4: Rx endorale degli elementi 21 e 22 dopo trattamento. Elemento 21: apertura del canale mostra polpa necrotica, eseguiti lavaggi con ipoclorito, si attende la risoluzione della lesione periapicale per procedere con il posizionamento di idrossido di calcio per promuovere l’apicogenesi. Elemento 22: apertura del canale pulpare, posizionamento di idrossido di calcio nel canale e MTA a livello della comunicazione vestibolare
del cavo orale, le rendono di difficile attuazione nei pazienti con SA. Per quanto concerne le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura alcun riferimento specifico, considerando l’assenza di coordinazione motoria, i difetti di movimento, i disturbi dell’equilibrio e la possibile presenza di crisi epilettiche è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello degli elementi sia decidui che permanenti (Figure 3, 4); è quindi necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti.
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10. Sindrome di Prader Willi Sinonimi: Sindrome di Prader-Labhar-Willi Codice ICD 10: Q87.1 I. Cremonesi, S. Bagattoni, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
GENETICA E DIAGNOSI
La Sindrome di Prader-Willi (SPW), descritta nel 1956 da Andrea Prader, Heinrich Willi e Alexis Labhart, è una malattia cromosomica rara caratterizzata da disfunzioni del sistema ipotalamo-ipofisario, dismorfia facciale caratteristica, mani e piedi piccoli, grave ipotonia nel periodo neonatale e nei primi due anni di vita, iperfagia dopo i 3 anni, bassa statura, ipogonadismo, difficoltà di apprendimento e disturbi psico-comportamentali anche gravi (Prader A et al., 1956). La SPW è la causa più frequente di obesità di origine sindromica (Jin DK, 2011). L’incidenza è stimata di 1 caso su 25.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Jin DK, 2011). I pazienti affetti presentano un indice di mortalità del 3% indipendentemente dall’età; le cause di decesso più frequenti sono insufficienza respiratoria nell’infanzia e patologie correlate all’obesità in età adulta (Jin DK, 2011; Butler JV et al., 2002).
La SPW è ascrivibile ad alterazioni della regione 15q11-q13 del braccio lungo del cromosoma 15. Nel 70% dei casi è causata dalla delezione della porzione 15q11-q13 del cromosoma 15 di origine paterna e nel 25-30% da disomia uniparenterale materna. In meno del 2% dei casi si riscontra una microdelezione, non identificabile con la citogenetica, che interessa un gene di controllo della regione 15q11-q13 del cromosoma 15 paterno. La maggior parte dei casi sono causati da mutazioni accidentali e non comportano il rischio di ricorrenza in gravidanze successive (Goldstone AP, 2004; Nicholls RD et al., 1989). La diagnosi, primariamente clinica e basata sulle caratteristiche fenotipiche, viene confermata dai test genetici. La diagnosi prenatale eseguita su villocentesi o amniocentesi con test di biologia molecolare (Test di Metilazione, Metylation Specific PCR, Fluorescence In Situ Hibridization) è indicata in caso di posizione anomala di mani e piedi del feto, di diminuzione dei movimenti fetali e di polidramnios (Bigi N et al., 2008).
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MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Le caratteristiche somatiche comuni ai pazienti affetti da SPW sono molte, nonostante la variabilità presente tra i vari individui. Nella Tabella 1 sono descritti i criteri clinici e anamnestici utilizzati per la diagnosi (Gunay-Aygun M et al., 2001; Holm VA et al., 1993). Alla nascita, spesso pretermine, il quadro clinico è caratterizzato da marcata ipotonia muscolare responsabile, nei primi anni di vita, di problemi di suzione e deglutizione e di importanti difficoltà nell’alimentazione, che necessitano di periodi prolungati di ospedalizzazione. Nonostante l’ipotonia muscolare tenda ad attenuarsi, l’acquisizione della deambulazione è ritardata (in media a 24 mesi) e persistono ridotta massa muscolare, affaticamento muscolare, goffaggine nei movimenti, disartrie, difficoltà di masticazione e di respirazione, responsabili di infezioni respiratorie ricorrenti durante l’infanzia (Diene G et al., 2007; Gunay-Aygun M et al., 2001). Verso i 3 anni si manifesta iperfagia da appetito insaziabile, probabilmente causata da alterato funzionamento del centro ipotalamico di regolazione della sazietà. L’aumento di appetito incontrollato e continuo, associato a ridotta sensazione di sazietà, spinge il paziente ad ingerire in modo ossessivo-compulsivo tutto quanto possa reperire. L’iperfagia e lo scarso consumo energetico causato dall’ipotonia sono potenziali cause di obesità di grado elevato, particolarmente resistente al trattamento dietetico e farmacologico. L’obesità è spesso responsabile di gravi complicanze cardiovascolari, respiratorie e metaboliche, in particolare diabete mellito di tipo 2 e dislipidemie (Dykens EM, 2000). Anomalie endocrine correlate al deficit ipotalamo-ipofisario possono essere alla base di sviluppo puberale lento ed incompleto, in particola-
re nei maschi (Eiholzer U et al., 2006) e di bassa statura da deficit dell’ormone della crescita (GH), descritta in circa il 50% dei casi (Wattendorf DJ et al., 2005; Burman PE et al., 2001). Il deficit cognitivo è estremamente variabile e si associa a difficoltà nell’apprendimento e nel linguaggio, in particolare nei soggetti colpiti da delezione (Whittington J et al., 2004). I bambini con SPW hanno un carattere gioviale ed allegro. Quadri di nevrosi e/o psicosi sono di raro riscontro. Sono invece frequenti, in particolare nei casi di disomia di origine materna, disturbi psico-comportamentali non precisamente tipizzabili ma caratteristici per intensità e modalità di espressione, quali crisi di collera incontrollata in seguito ad episodi banali come restrizioni alimentari, che evolvono in atti di violenza contro cose e persone, comportamenti ossessivo-compulsivi con ripetizione di parole, tendenza alla depressione, comportamenti autolesionisti come procurarsi escoriazioni cutanee (Diene G et al., 2007). Lesioni cutanee da grattamento, che compaiono generalmente a partire dai sei anni di età e tendono a cronicizzare e ad aggravarsi per la fragilità vascolare e per l’alta soglia del dolore caratteristiche della SPW, possono essere particolarmente invalidanti (Diene G et al., 2007). Nei pazienti con SPW sono frequenti apnee ostruttive notturne (OSAS) di origine centrale e periferica (grave obesità e ipotonia dei muscoli della gabbia toracica), responsabili di insufficiente ventilazione polmonare, con disturbi del sonno e sonnolenza durante il giorno (Nixon GM et al., 2002). I pazienti affetti da SPW presentano alterazioni posturali: la scoliosi può insorgere anche molto precocemente mentre la cifosi, che spesso accompagna la scoliosi, compare più frequentemente nell’adolescenza o nell’età adulta. La prevalenza di scoliosi e di lussazione delle anche è
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Sindrome di Prader Willi Tabella 1: Criteri clinici e anamnestici per la diagnosi di SPW 1.
Criteri maggiori Ipotonia neonatale (di origine centrale) Problemi di alimentazione nella prima infanzia Iperfagia, ricerca ossessiva di cibo, obesità dopo i 3 anni Tratti somatici caratteristici Ipogonadismo Deficit mentale e ritardo dello sviluppo psicomotorio
2.
Criteri minori Riduzione dei movimenti, letargia, pianto debole nel neonato Caratteristiche comportamentali Disturbi del sonno Bassa statura Ipopigmentazioni Acromicria (mani e piedi piccoli) Mani affusolate con margine ulnare rettilineo Anomalie oculari Saliva densa e viscosa, cheilite angolare Difetti nell’articolazione delle parole Lesioni cutanee da grattamento
Criteri aggiuntivi Elevata soglia del dolore Diminuito senso del vomito Alterazioni della termoregolazione Scoliosi Cifosi Adrenarca precoce Osteoporosi Abilità nei giochi di pazienza (tipo puzzle)
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cinque volte superiore rispetto alla popolazione generale (Diene G et al., 2007). Sul piano oftalmologico sono frequenti strabismo, miopia, astigmatismo e ipermetropia (Diene G et al., 2007). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI I pazienti affetti da SPW presentano una facies caratteristica con fronte piatta e stretta, rima palpebrale rivolta verso l’alto, occhi a mandorla, strabismo, ponte nasale stretto, micrognazia, labbro superiore sottile con angoli rivolti verso il basso (bocca a cappello di gendarme) (Figura 1) (Jin DK, 2011; Wattendorf DJ et al., 2005). Per quanto concerne le anomalie dentali, in letteratura sono descritte anomalie di numero (elementi soprannumerari), di dimensione (microdonzia), di forma (taurodonzia), di struttura (ipoplasie dello smalto) e di eruzione (ritardo nelle permute) (Atar M et al., 2010; Scardina GA et al., 2007; Banks et al., 1996; Bassarelli V et al., 1991). Molti pazienti affetti da SPW presentano xerostomia, causata da diminuito flusso salivare da disfunzione delle ghiandole salivari maggiori e aggravata dalla respirazione orale. È alterata anche la composizione della saliva, caratterizzata da alti livelli di ioni e proteine, in particolare mucine, che ne determinano una consistenza molto viscosa (Scardina GA et al., 2007; Butler MG et al., 2004; Boer H et al., 2002; Cummings DE et al., 2002; Young W et al., 2001). L’alterazione quantitativa e qualitativa della saliva, la scarsa igiene orale causata dalla ridotta abilità motoria e le abitudini alimentari scorrette sono le principali cause dell’elevata prevalenza di lesioni cariose e di erosioni dello smalto (Figura 2) (Scardina GA et al., 2007; Bots CP et al., 2004; Young W et al., 2001; Salako NO et al., 1995).
Figura 1: Bambino di 2 anni affetto da SPW; marcata ipotonia muscolare a livello del volto con evidenti screpolature agli angoli della bocca
Tuttavia, due studi recenti, condotti rispettivamente su cinquanta e su quindici pazienti affetti da SPW di età compresa tra 3 e 40 anni, evidenziano bassi livelli di carie correlabili all’attuazione di un programma di promozione della salute orale mirato (Saeves R et al., 2011; Bailleul-Forestier I et al., 2008). In età adulta sono descritte erosioni dello smalto correlate ad abbassamento del pH salivare causato da assunzione frequente e ripetuta di cibo (Saeves R et al., 2012; Bots CP et al., 2004). Per quanto riguarda le patologie parodontali sono
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Sindrome di Prader Willi
Figura 2: Erosioni e ipoplasie dello smalto; quadro di ECC
descritti quadri di parodontite giovanile aggressiva in due case report, in un ragazzo di 20 anni e in una ragazza di 12 anni (Yanagita M et al., 2011; Greenwood RE et al., 1990). Nel case report del paziente di 20 anni gli autori correlano la parodontopatia con la presenza di trauma occlusale e di severa malocclusione. Per quanto riguarda le patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica, la respirazione orale, l’ipotonia muscolare e le alterazioni posturali possono influenzare negativamente lo sviluppo craniofacciale. In letteratura non sono tuttavia presenti dati relativi a patologie ortopedico/ortodontiche associate alla SPW. L’esperienza clinica evidenzia che nei pazienti affetti da SPW sono di frequente riscontro patologie ortopedico-ortodontiche, in particolare deficit trasversale del mascellare superiore con presenza di palato ogivale, correlabile alle intercorrenti infezioni respiratorie durante l’infanzia. LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SPW sono affetti da numerose alterazioni e patologie che rendono necessari interventi interdisciplinari. La diagnosi precoce, il follow-
up e le terapie hanno migliorato sensibilmente la qualità della vita di questi bambini, in particolare prevenendo i rischi legati all’obesità e riducendo i disturbi dell’apprendimento e del linguaggio. Nei primi mesi di vita l’ipotonia muscolare può rendere impossibile l’allattamento al seno; qualora non si riesca ad attuare un’alimentazione per os si ricorre al sondino nasogastrico. Durante tutta la vita del paziente è indispensabile uno stretto controllo del regime alimentare. Nei primi anni di vita è necessario evitare carenze di apporto calorico a causa delle difficoltà di alimentazione. A partire dai tre anni è necessaria una dieta bilanciata e corretta per evitare le problematiche legate all’obesità causata dagli eccessi alimentari da appetito insaziabile. Nei maschi l’ipogonadismo può essere trattato nella prima infanzia chirurgicamente. In entrambi i sessi la persistenza di bassi tassi di ormoni sessuali durante la pubertà richiede una terapia sostitutiva (Eiholzer U et al., 2006). Per quanto concerne il deficit di GH, il trattamento sostitutivo permette un’accelerazione della velocità di crescita nell’adolescente, una diminuzione della massa grassa e una statura più alta nell’adulto (Jin DK, 2011; Butler MG et al., 2004; Carrel AL et al., 2002; Burman PE et al., 2001). In letteratura sono riportati casi di decesso di bambini con SPW trattati con GH che presentavano all’anamnesi medica uno o più fattori di rischio: obesità severa, pregressi episodi di insufficienza respiratoria, apnee ostruttive del sonno, infezioni respiratorie non specificate. I pochi dati recenti della letteratura sembrano evidenziare che il trattamento con GH non sia causa di aggravamento delle apnee ostruttive ma che ne determini una diminuzione del numero di episodi. Tuttavia, in attesa di dati più precisi, l’indicazione attuale è improntata alla cautela: la terapia con GH è controindicata in presenza di apnee severe non trattate, diabete mellito non controllato, obesità severa, patologie
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
neoplastiche e psicosi. In corso di terapia con GH la funzione respiratoria deve essere sottoposta a monitoraggio costante; qualora insorgano alterazioni della funzione respiratoria, la terapia deve essere sospesa (Deal CL et al., 2013; Haqq AM et al., 2003). In relazione alle ridotte abilità motorie orali, è necessario un intervento logopedico precoce anche prima dell’età dell’acquisizione del linguaggio, spesso ritardata, nell’obiettivo di stimolare la motricità buccofacciale e di migliorare la deglutizione. Per la terapia dei disturbi psico-comportamentali, in particolare dei disturbi ossessivo-compulsivi, vengono utilizzati farmaci che hanno come effetto collaterale xerostomia. Per quanto concerne la patologia cariosa, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di promozione della salute orale (igiene orale domiciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visite periodiche trimestrali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). I deficit di tono muscolare e di coordinazione motoria rendono difficile una gestione autonoma dell’igiene orale, che deve essere sempre assistita dai familiari. La forte propensione alla percezione visiva caratteristica di molti pazienti affetti da SPW può essere utilizzata come via di comunicazione preferenziale per impartire istruzioni di igiene orale domiciliare. In considerazione delle caratteristiche psicocomportamentali della SPW il trattamento odontoiatrico è spesso difficoltoso a causa dello scarso livello di collaborazione. Nei pazienti con SPW è importante utilizzare un approccio
psicologico e comportamentale mirato ad individuare i canali comunicativi più efficaci per conquistare la fiducia e la collaborazione del paziente; per raggiungere questo obiettivo, di grande utilità è il colloquio preliminare con la famiglia. Qualora nel corso della seduta odontoiatrica subentri una crisi di collera nessun intervento né verbale, né di negoziazione, né di punizione, permette di interrompere la crisi; il paziente va fatto alzare dalla poltrona, isolato in un ambiente tranquillo e sorvegliato perché non si procuri lesioni. Le crisi sono solitamente di breve durata; quando il paziente è ritornato calmo è necessario ricercare con lui la causa scatenante, per evitare che la crisi si ripresenti. Solo in caso di situazioni particolarmente complesse è necessario ricorrere all’anestesia generale (AG). L’intervento in AG deve essere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziali, quando le terapie sono più semplici quindi più accettate. Per quanto riguarda le patologie di tipo ortopedico-ortodontico, è importante stabilire un protocollo diagnostico precoce nell’obiettivo di attuare un piano di trattamento efficace, in particolare nei casi di OSAS, che i bambini affetti da SPW presentano con elevata frequenza. In questi casi va valutato, in collaborazione con l’otorinolaringoiatra, il ruolo etiopatogenetico del deficit dei diametri palatali, dell’ipotonia, dell’obesità. Stabilita la necessità di espansione palatale si utilizza un’apparecchiatura ortopedica, l’espansore rapido del palato, che sfrutta l’immaturità suturale per indurre la crescita trasversale del mascellare superiore sul piano trasversale, determinando l’abbassamento della volta palatina e l’aumento volumetrico delle fosse nasali, situazioni anatomiche che favoriscono la respirazione nasale. Il tipo di malocclusione più frequente è la II clas-
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Sindrome di Prader Willi se da retrusione mandibolare, spesso correlata a respirazione orale nei casi in cui trovi indicazione un approccio di tipo funzionale, nel paziente in terapia con GH, quindi con crescita indotta, l’ortodontista deve razionalizzare il timing d’intervento, operando in sinergia con l’auxologo per sfruttare l’epoca del picco di crescita ossea. La finalizzazione ortodontica a permuta completata, che fa seguito alla fase ortopedico-funzionale, in questi pazienti è spesso difficoltosa a causa della scarsa collaborazione, in particolare all’igiene orale domiciliare. Per quanto concerne le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura alcun riferimento specifico, considerando il deficit di tono muscolare e di coordinazione motoria, è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello degli elementi sia decidui che permanenti; è quindi necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti. BIBLIOGRAFIA Atar M, Körperich EJ. Systemic disorders and their influence on the development of dental hard tissues: a literature review. J Dent. 2010;38:296-306 Bailleul-Forestier I, Verhaeghe V, Fryns JP, Vinckier F, Declerck D, Vogels A. The oro-dental phenotype in Prader-Willi syndrome: a survey of 15 patients. Int J Paediatr Dent. 2008;18:40-7 Banks PA, Bradley JC, Smith A. Prader–Willi syndrome–a case report of the multidisciplinary management of the orofacial problems. Br J Orthod. 1996;23:299-304 Bassarelli V, Baccetti T, Bassarelli T, Franchi L. The dentomaxillofacial characteristics of the Prader-Labhart-Willi syndrome. A clinical case re-
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Sindrome di Prader Willi function predispose to tooth wear. Case reports of congenital dysfunction of major salivary glands, Prader-Willi, congenital rubella, and
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11. Sindrome di Silver Russel Sinonimo: nanismo Silver-Russell Codice ICD 10: Q87.1 N. Alkhamis, F. Skendo, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome di Silver-Russel (SSR), descritta da Silver nel 1953 e da Russel nel 1954, è una malattia cromosomica rara caratterizzata da ritardo di crescita ad esordio prenatale, asimmetria degli arti, macrocefalia e facies caratteristica (Saal HM, 2002). L’incidenza è stimata di 1 su 100.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Eggermann T et al., 2010; Christoforidis A et al., 2005). La prognosi a lungo termine è buona. GENETICA E DIAGNOSI La SSR è una condizione geneticamente eterogenea con un fenotipo tipico ma variabile. In circa il 50% dei pazienti che presentano le caratteristiche della SSR sono presenti anomalie cromosomiche: nel 35-50% ipometilazione a livello della regione 11p15.5 del cromosoma 11 paterno e nel 10% disomia uniparentale materna del cromosoma 7 (UPD7). Sono descritti modelli ereditari autosomici dominanti e autosomici recessivi ma si tratta prevalen-
temente di casi sporadici la cui eziologia è sconosciuta. (Eggermann T et al., 2010; Abu-Amero S et al., 2008; Saal HM, 2002). La diagnosi prenatale non è di solito possibile. Nelle gravidanze in cui venga identificato mediante ecografia un ritardo di crescita intrauterino del feto (ma il ritardo di crescita intrauterino spesso non può essere identificato in maniera soddisfacente fino al terzo trimestre) possono essere eseguiti test genetici (Saal HM, 2011). La diagnosi è prevalentemente clinica e si basa sulle manifestazioni fenotipiche, in primo luogo il ritardo di crescita valutato in rapporto alla circonferenza cranica nella norma. Test genetici di metilazione e delezione/duplicazione possono fornire una conferma alla diagnosi di SSR (Eggermann T et al., 2010). La diagnosi differenziale si pone con il ritardo di crescita prenatale da disfunzione placentare, con la progeria neonatale (sindrome di Wiedemann-Rautenstrauch), con la sindrome 3M, con il nanismo muliebre (Saal HM, 2002). I criteri maggiori, minori e di supporto che guidano il clinico nella diagnosi di SSR sono indicati nella Tabella n. 1 (Wakeling EL et al., 2010; Bartholdi D et al., 2009; Eggermann T et al. 2009; Netchine I et al., 2007).
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Tabella 1: Criteri diagnostici della SSR Criteri maggiori Ritardo nella crescita intrauterina / Riduzione della crescita intrauterina < 10° percentile Riduzione della crescita postatale: peso / lunghezza del neonato < 3° percentile Circonferenza del cranio nella norma Asimmetrie degli arti, del corpo e/o del viso Criteri minori Braccia corte con rapporto braccio-avambraccio normale Clinodattilia del 5° dito Forma del viso triangolare Bozze frontali / Fronte prominente Criteri di supporto Macchie caffelatte o alterazioni della pigmentazione della pelle Anomalie genito-urinarie (criptorchidismo, ipospadia) Ritardo nelle funzioni motorie, cognitive e/o del linguaggio Disturbi dell’alimentazione Ipoglicemia
MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Le manifestazioni sistemiche più frequenti nei soggetti con SSR sono riportate nella Tabella 2 (Abu-Amero S et al., 2008). La SSR è caratterizzata da severo ritardo della crescita intrauterino, da scarsa crescita postnatale e da ritardata maturazione ossea; sia il peso alla nascita che la crescita postnatale sono significativamente inferiori rispetto alla media (< 2 deviazioni standard). Gli individui affetti da SSR hanno bassa statura in età adulta: se non trattati con ormone della crescita (GH) i maschi raggiungono in media un’altezza di 151,2±7,8 cm e le femmine di 139,9±9 cm (Saal HM, 2002; Price SM et al., 1999). Tuttavia solo in alcuni pazienti è descritto un deficit di GH. Il peso è maggiormente compromesso rispetto alla statura per scarsezza del pannicolo adiposo
sottocutaneo. Spesso è presente scarso appetito, per cui la crescita è ulteriormente rallentata e i soggetti sono a rischio di ipoglicemia. Nel 60-80% dei casi è descritta asimmetria nella lunghezza degli arti, di solito parziale e non progressiva. Displasia dell’anca, scoliosi e dislocazioni a carico delle articolazioni del ginocchio e del gomito, anomalie scheletriche a carico delle mani e dei piedi (brachidattilia e/o clinodattilia del quinto dito) sono manifestazioni frequenti (Lahiri A et al., 2009; Abrahm E et al., 2004; Price SM et al., 1999). Patologie gastrointestinali sono frequenti (nel 77% dei casi), in particolare reflusso gastroesofageo (RGE) ed esofagiti (Saal HM et al., 2002; Anoderson J et al., 2002). Nella maggior parte degli individui affetti lo sviluppo sessuale secondario e la pubertà sono nella norma. I maschi possono presentare
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Sindrome di Silver Russel Tabella 2: Manifestazioni cliniche della sindrome di Silver-Russel Caratteristiche fisiche
Facies caratteristica con viso triangolare e piccolo, fronte alta, mento appuntito, angoli della bocca rivolti verso il basso Bassa statura Dismorfismi scheletrici: asimmetrie scheletriche, displasia dell’anca, scoliosi, dislocazioni a carico delle articolazioni del ginocchio e del gomito, clinodattilia, campodattilia con artrogriposi distale, sindattilia tra secondo e terzo dito Dismorfismi urogenitali: ipospadia, valvole uretrali posteriori, ernia inguinale Caratteristiche cliniche Peso alla nascita inferiore di 2 deviazioni standard rispetto alla media Scarsa crescita Scarso controllo della postura della testa durante l’infanzia, dovuto alla relativa grandezza del cranio rispetto al corpo Disfunzioni motorie da mancanza di forza e di massa muscolare Difficoltà di alimentazione durante l’infanzia responsabili di ipoglicemia a digiuno Cospicua sudorazione durante l’infanzia Patologie gastrointestinali: reflusso gastroesofageo, esofagiti, avversione verso il cibo Sviluppo psico-motorio ritardato spesso associato a difficoltà nell’apprendimento Ritardata età ossea Neoplasie
anomalie genitali, in particolare criptorchidismo e ipospadia. Sono descritti rari casi di pazienti con SSR affetti da patologie renali: idronefrosi, acidosi renale tubulare, valvole uretrali posteriori (Saal HM et al., 2002; Price SM et al., 1999). È frequente un ritardo dello sviluppo motorio e cognitivo e, pur risultando il QI normale o non significativamente più basso rispetto alla media, sono frequenti difficoltà nell’apprendimento (Noeker M et al., 2004). Circa la metà dei pazienti affetti da SSR necessita di terapie logopediche e circa 1/3 di supporto scolastico (Lai K et al., 1994). Il rischio di insorgenza di neoplasie non risulta aumentato, tuttavia in letteratura sono riportati casi di tumore di Wilms, di carcinoma epato-
cellulare e di craniofaringioma associati a SSR (Brukheimer E et al., 1993; Chitayat D et al., 1988; Draznin MB et al., 1980). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI Alla nascita la circonferenza cranica è nella norma, mentre altezza e peso sono inferiori alla norma, conferendo al neonato un aspetto pseudoidrocefalico. (Perkins RM et al., 2002). I bambini affetti da SSR hanno una facies caratteristica con viso triangolare e piccolo, fronte larga e prominente, mento piccolo e appuntito, bocca larga, labbra sottili con angoli rivolti verso il basso, occhi grandi e sclere blu. Tali caratteristiche tendono a diventare sfumate
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in età adulta. Sono descritte asimmetrie a livello della faccia (Bergman A et al., 2003), delle labbra e dei denti (Kotilainen J et al., 1995) (Figura 1 a, b, c). Il 7% dei pazienti affetti da SSR presenta palatoschisi e ugola bifida (Wakeling EL et al., 2010). Per quanto concerne le anomalie dentarie, in letteratura è reperibile solo un esiguo numero di studi su pazienti affetti da SSR che evidenziano la presenza di anomalie di eruzione, quali eruzione ritardata (Bergman A et al., 2003; Kotilainen J et al., 1995) e anticipata (Rubenstein LK et al., 1988), di numero, quali molari decidui soprannumerari (Bedi R et al., 1991) e ageneb
a
c
Figura 1 a, ,b, c: Ragazza di 11anni affetta da SSR. Facies caratteristica: viso triangolare, piccolo e asimmetrico, fronte larga e prominente, labbra sottili, mento piccolo e appuntito
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Sindrome di Silver Russel sia dei secondi premolari permanenti (Figura 2) (Cullen CL et al., 1987); di forma quali microdonzia (Kulkarni ML et al., 1995; Cullen CL et al., 1987); di struttura quali ipoplasie dello smalto della dentatura decidua e permanente (Bergman A et al., 2003; Kotilainen J et al., 1995). Nei pazienti affetti da SSR è riportata un’elevata prevalenza di patologie cariosa e parodontale, correlate ad una scarsa igiene orale domiciliare (Rubenstein LK et al., 1988; Cullen CL et al., 1987). L’esperienza clinica evidenzia che all’elevato rischio di patologia cariosa contribuiscono la frequente assunzione di zuccheri per contrastare gli episodi di ipoglicemia, le ipoplasie dello smalto e la presenza di RGE. Per quanto concerne le patologie ortopedicoortodontiche (Figure 3, 4, 5, 6 a, b, c, d) in letteratura sono riportati: • affollamento dentale in mandibola piccola (Bergman A et al., 2003; Kisnisci RS et al., 1999; Kotilainen J et al., 1995; Cullen CL et al., 1987); • II classe scheletrica, aumentati valori di overjet e overbite, ipodivergenza (Bergman A et al., 2003);
Figura 2: Ortopantomografia: asimmetria dei rami orizzontali e verticali della mandibola, affollamento endosseo superiore con tendenza all’inclusione di 13 e 23; agenesia del secondo premolare inferiore di sinistra
•
• •
altezza facciale, ampiezza cranica e facciale e lunghezza della base cranica ridotte (Kotilainen J et al., 1995; Cullen CL et al., 1987); palato ogivale (Bergman A et al., 2003; Cullen CL et al., 1987); condili smussati (Cullen CL et al., 1987).
LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SSR sono affetti da numerose patologie che rendono necessari interventi multispecialistici. La diagnosi, le terapie e il follow-up richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome. Per quanto riguarda lo sviluppo neuromotorio, i problemi connessi all’ipotonia debbono essere trattati dai primi mesi di vita con interventi fisioterapici.
Figura 3: Teleradiografia latero-laterale: seconda classe scheletrica da ipoplasia mandibolare, note dismorfiche
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Figura 4: Teleradiografia antero-posteriore: sul piano frontale asimmetria cranio-facciale che origina dalla base cranica con deviazione mandibolare verso il lato sinistro
Figura 5: Visione frontale intraorale. Gengivite marginale diffusa
Problemi dello sviluppo cognitivo, deficit di linguaggio e difficoltà di apprendimento debbono essere intercettati e trattati tempestivamente da psicologi, logopedisti e insegnanti di sostegno per migliorare l’inserimento socia-
le del bambino (Saal HM, 2002; Lai K et al., 1994). Il RGE richiede la posizione eretta del bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, l’utilizzo di farmaci anti-reflusso (Gaviscon, Ranitidina). Nei casi in cui la terapia farmacologia non abbia effetto può rendersi necessario l’intervento chirurgico (fundoplicatio). L’asimmetria delle estremità inferiori richiede un intervento quando la differenza nella lunghezza degli arti è superiore a 3 centimetri. Durante la crescita può essere usato uno spessore nella scarpa dell’arto più corto; a crescita terminata devono essere prese in considerazione terapie chirurgiche (epifisiodesi, distrazione osteogenetica). Anche le anomalie delle mani e dei piedi possono essere risolte chirurgicamente. (Lahiri A et al., 2009; Saal HM, 2002; Abrahm E et al., 2004). In relazione alle anomalie genitali, è importante un consulto urologico per il trattamento chirurgico del criptorchidismo, quando non risolto spontaneamente entro il primo anno di età. La terapia con ormone della crescita (GH), frequentemente prescritta come parte del trattamento della SSR, viene effettuata tramite iniezione giornaliera dall’età di 2 anni fino all’adolescenza; sembra dare risultati positivi anche nei soggetti senza deficit di GH determinando un aumento della crescita staturale (Saal HM, 2002). Consentendo al bambino di avere un’altezza normale al momento dell’inserimento scolastico, ne rafforza l’autostima e favorisce le relazioni interpersonali; inoltre, determinando un aumento del metabolismo, aumenta l’appetito e induce il bambino a mangiare cibo ad intervalli regolari. L’assunzione di GH non corregge le asimmetrie del corpo e degli arti (Rizzo V. et al., 2001). L’ipoglicemia, soprattutto notturna, viene contrastata con frequenti merende a base di zuccheri, fattori di rischio per lo sviluppo di carie (Mazzanti
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Sindrome di Silver Russel
c a
b
d
Figura 6 a, b, c, d: Modelli in gesso delle arcate dentarie: II classe dentale, affollamento superiore anteriore, morso profondo, cross dell’elemento 12, inclinazione del piano occlusale, palato ogivale
L et al, 2009; Saal HM, 2002; Rizzo V et al, 2001; Blissett J et al., 2000). Dal punto di vista odontostomatologico, i pazienti con SSR hanno molteplici problemi che rendono necessari interventi odontoiatrici multispecialistici specifici (odontoiatra infantile, igienista dentale, ortodontista, chirurgo maxillo-facciale). Essendo i pazienti affetti da SSR ad elevato rischio di patologia cariosa e parodontale è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mi-
rati, con particolare riferimento a informazioni sui rischi derivanti da una alimentazione cariogenica, all’igiene orale domiciliare e professionale, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali e alla sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi. Considerando l’elevata prevalenza di patologie ortopedico-ortodontiche, è importante una diagnosi precoce nell’obiettivo di stabilire il piano di trattamento più efficace. Per favorire uno sviluppo cranio-facciale armonico
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dal punto di vista funzionale ed estetico è necessario risolvere la discrepanza cranio-scheletrica in età evolutiva (6-12 anni). Nei quadri clinici caratterizzati da palato ogivale in un mascellare superiore ipoplasico l’approccio precoce prevede l’utilizzo di un apparecchio di tipo ortopedico che sfrutta l’immaturità suturale per stimolare la crescita ossea sul piano trasversale (disgiuntore rapido del palato). Nelle II classi scheletriche al fine di stimolare l’avanzamento mandibolare sono indicati di attivatori funzionali; i tempi e i risultati dipendono dalla collaborazione del paziente. Il timing ideale di trattamento è il periodo immediatamente precedente il picco di crescita puberale; nei pazienti in terapia con GH, in cui il picco di crescita viene indotto farmacologicamente, è quindi necessaria una stretta collaborazione tra ortodontista ed auxologo. Nei casi di II classe non trattati e nei casi di mancata risposta alle terapie finalizzate alla stimolazione della crescita mandibolare, può essere necessario un intervento di chirurgia maxillo-facciale; in letteratura è descritto un caso di ipomandibolia trattato chirurgicamente mediante osteodistrazione della mandibola prima della terapia ortodontica (Kisnisci RS et al., 1999). BIBLIOGRAFIA Abrahm E, Altick H, Lubicky JP. Muscoloskeletal manifestations of SSR. J Pediatric Orthop. 2004;24:552-64 Abu-Amero S, Monk D, Frost J, Preece M, Stanier P, Moore GE. The genetic aetiology of Silver-Russell syndrome. J Med Genet. 2008;45:193-9 Anoderson J, Viskchil D, O’Gorman M, Gonzales C. Gastrointestinal complications of Russell-Silver syndrome: a pilot study. Am J Med Genet. 2002;113:15-9
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12. Sindrome di Noonan Sinonimo: Sindrome di Turner maschile Codice ICD 10: Q87.1 L. Armuzzi, I. Cremonesi, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome di Noonan (SN), descritta per la prima volta nel 1963 dalla cardiologa pediatra Jacqueline Noonan, è una malattia genetica rara caratterizzata da un quadro clinico malformativo peculiare: bassa statura, dismorfia facciale caratteristica, cardiopatie congenite (Noonan JA et al., 1963). L’incidenza è stimata tra 1 su 1.000 e 1 su 2.500 nati vivi per anno in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Allanson JE et al., 2011). Gli indici di morbilità e di mortalità sono simili alla popolazione generale in assenza o in presenza di forme lievi-moderate di cardiopatie congenite; cardiopatie congenite gravi riducono la sopravvivenza media (Allanson JE, 1987). GENETICA E DIAGNOSI La SN è una patologia congenita per il 50% a base sporadica e per il 50% a carattere ereditario autosomico dominante con prevalente trasmissione materna.
La principale causa genetica è stata scoperta nel 2001 con l’individuazione della mutazione del gene PTPN11 nel cromosoma 12 (locus 12q24), presente nel 40-50% dei pazienti Noonan (Tartaglia M, 2001). Tra il 2006 e il 2007 sono stati scoperti altri 4 geni malattia: KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1, presenti rispettivamente nel 2,3%, 21%, 10% e 4,3% dei pazienti senza mutazioni nel gene PTPN11 (Jorge AA et al., 2009). Dal 2007 ad oggi sono stati scoperti altri otto geni coinvolti nella SN (KRAS, SOS1, RAF1, MEK1, SHOC2, NRAS, BRAF, CBL). Sulla base di queste recenti scoperte, la diagnosi di SN può essere geneticamente confermata nel 75% dei pazienti affetti. I geni malattia codificano per proteine coinvolte nelle vie di trasduzione del segnale RAS-MAPK implicate in numerosi processi cellulari: divisione cellulare, differenziamento, espressione genica, organizzazione del citoscheletro, traffico vescicolare e trasporto nucleo-citoplasmatico (Tartaglia M et al., 2011). Nei casi di accertamento di una mutazione responsabile di SN in un componente della famiglia si può effettuare la diagnosi prenatale mediante villocentesi o amniocentesi (Van Der Burgt I, 2007).
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La diagnosi di SN può essere sospettata in epoca prenatale nel II e III trimestre all’ecografia per la presenza di igroma cistico (accumulo patologico di fluido dietro la nuca fetale), in particolare quando associato a cardiopatia congenita, edema fetale e polidramnios (aumento del quantitativo di liquido amniotico) (Edwards PC et al., 2005; Tartaglia M et al., 2011). La presenza di anomalie prenatali visibili all’ecografia può far sospettare la diagnosi di SN ma non può far predire tutte le caratteristiche fenotipiche postnatali (Baldassarre G et al., 2011). Nonostante i significativi progressi sulle basi genetiche della SN, la diagnosi è primariamente clinica e si basa sulle caratteristiche fenotipiche del paziente. Nel neonato il quadro clinico è spesso sfumato e in assenza di cardiopatia congenita e/o di anamnesi familiare positiva la diagnosi è più tardiva (Ammond P, 2005). La diagnosi clinica può essere confermata da indagini genetiche. Un’accurata diagnosi differenziale risulta fondamentale dal momento che altre patologie, in particolare la Sindrome di Turner, la Sindrome Cardio-Facio-Cutanea, la Sindrome di Costello, la Sindrome di Leopard, sono caratterizzate da fenotipi sovrapponibili alla SN (facies, cardiopatie congenite, bassa statura) (Schubbert S et al., 2007). MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Le caratteristiche somatiche comuni nei pazienti affetti da SN sono molte nonostante l’estrema eterogeneità fenotipica correlabile all’eterogeneità genetica e alla variabilità fenotipica del singolo paziente nelle differenti età. Le caratteristiche somatiche della SN si modificano infatti con l’età: i neonati presentano un’eccessiva quantità di cute a livello nucale a causa dell’igroma cistico prenatale; da 1 a 3 anni la testa è relativamente larga,
gli occhi prominenti, il collo corto; a 3-4 anni il corpo diventa più robusto e il torace prominente; nella seconda infanzia i tratti somatici diventano grossolani; durante l’adolescenza le caratteristiche facciali si fanno più nette fino al raggiungimento dell’età adulta, in cui possono attenuarsi (Noonan JA, 2006). Le manifestazioni cliniche associate alla SN sono descritte nella Tabella 1 (Jorge AA et al., 2009). Caratteristica dei pazienti affetti da SN è la bassa statura. Alla nascita peso e altezza sono nella norma ad eccezione dei pazienti con edema sottocutaneo che presentano un peso elevato. Dopo la nascita la crescita è inferiore alla norma; l’altezza media definitiva è di 162,5 cm nei maschi e 152,7 cm nelle femmine, valori che appartengono al terzo percentile. La crescita prepuberale è ridotta e in alcuni casi l’accelerazione di crescita puberale è assente. La pubertà è ritardata sia nei maschi che nelle femmine: l’inizio avviene circa 2 anni dopo la media della popolazione generale. Nei maschi il criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli nel sacco scrotale), spesso causa di infertilità, è di frequente riscontro (60-69%); in alcuni casi è presente marcato ipogonadismo. Nella prima infanzia sono descritti difficoltà alla suzione (da ipotonia dei muscoli del cavo orale) ed episodi di reflusso gastroesofageo (RGE); con la crescita possono presentarsi problemi digestivi, scarso appetito e frequenti episodi di vomito (Van Der Burgt I, 2007). Di riscontro molto frequente sono le cardiopatie congenite (50-70%): stenosi della valvola polmonare (50%), cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (20%), difetti del setto atriale (10%), difetti del setto ventricolare (5%). Di frequente riscontro sono alterazioni della coagulazione: il 55% dei pazienti (soprattutto in età infantile) presenta una lieve-moderata tendenza
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Sindrome di Noonan Tabella 1: Manifestazioni cliniche della Sindrome di Noonan MANIFESTAZIONI CLINICHE CRESCITA
Bassa statura
APPARATO CARDIOVASCOLARE
Cardiopatie congenite: stenosi della valvola polmonare, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, difetti del setto atriale, difetti del setto ventricolare, insufficienza mitralica, stenosi aortica
TORACE
Anomalie toraciche: torace deformato, petto carenato superiormente e/o scavato inferiormente
APPARATO GENITO-URINARIO
Criptorchidismo
APPARATO SCHELETRICO
Cubito valgo Anomalie nelle mani: clinodattilia, brachidattilia, polpastrelli smussi
APPARATO NEUROLOGICO
Ritardo nello sviluppo motorio Ritardo mentale, generalmente di lieve entità Ritardo nel linguaggio Deficit nell’apprendimento
APPARATO EMATOLOGICO
Lieve/moderata tendenza al sanguinamento Deficit dei fattori della coagulazione XI e XII Malattia di Von Willebrand Trombocitopenia Anomala funzione piastrinica Leucemia mielocitica
ALTRI
Pubertà ritardata Epatosplenomegalia (non in relazione alla patologia cardiaca) Difetti dell’udito (complicanza di otiti medie) Linfedema generalizzato Linfedema periferico Anomalie oculari (errori di rifrazione, strabismo, ambliopia)
al sanguinamento e nel 3% sono descritte emorragie severe. Gli esami della coagulazione possono evidenziare tempo di sanguinamento prolungato, deficit dei fattori VIII, XI e XII, trombocitopenia, difetti della funzione piastrinica, isolati o in combinazione. Il 25-35% dei pazienti affetti da SN presenta ritardo mentale, solitamente di lieve entità e tale da
non compromettere un buon inserimento sociale. Generalmente il ritardo si manifesta con compromissione dell’area del linguaggio, che può essere aggravata da deficit uditivo, complicanza di otiti ricorrenti o di tipo neurosensoriale, e con deficit nell’apprendimento.
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI Le caratteristiche facciali tipiche della SN si modificano con l’età: sono poco marcate alla nascita, si accentuano nell’infanzia e possono attenuarsi in età adulta. Alla nascita la faccia è caratterizzata da fronte alta e ampia, ipertelorismo, epicanto, rime palpebrali inclinate verso il basso, orecchie ruotate posteriormente con elice spesso, collo corto con pterigio, eccesso di pelle nucale, bassa attaccatura posteriore dei capelli. Durante l’infanzia il viso diventa triangolare e presenta un aspetto miopatico: gli occhi sono prominenti con ptosi palpebrale (unilaterale o bilaterale); le labbra sono spesse con filtro nasolabiale prominente (Figura 1 a, b, c). b
a
c
Figura 1 a, b, c: Bambino di 7 anni affetto da SN. Facies caratteristica: fronte alta e ampia, ipertelorismo, epicanto, orecchie ruotate posteriormente con elice spesso
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Sindrome di Noonan Nell’adolescente e nel giovane adulto il viso diventa sempre più triangolare, con lineamenti affilati, occhi meno prominenti con ptosi palpebrale, naso sottile, a punta, con radice schiacciata e narici ipoplasiche, sopracciglia rade. Con l’avanzare dell’età il paziente adulto presenta caratteristiche facciali meno specifiche: l’attaccatura anteriore dei capelli è alta, il filtro nasolabiale è prominente con solcatura evidente, le rime palpebrali sono spesse, la pelle è raggrinzita (Jorge AA et al., 2009). Per quanto concerne le patologie odontoiatriche, in letteratura è reperibile solo un esiguo numero di lavori su pazienti affetti da SN. Un’elevata prevalenza di lesioni cariose multiple e destruenti della dentatura decidua e permanente è descritta in uno studio su tre bambini Noonan, alla cui anamnesi sono emerse assunzione frequente e prolungata di alimenti zuccherati e difficoltà nelle manovre di igiene orale domiciliare a causa di deficit psicomotori (Barberia Leache E, 2003) (Figura 2 a, b). Elevati indici di placca e di infiammazione gengivale ed elevato DMFt sono riportati in uno studio su due pazienti con SN di 13 e 14 anni (Ortega Ade O et al., 2008). La nostra esperienza clinica, condotta su undici pazienti con SN di età compresa tra 6 e 22 anni, ha evidenziato una elevata prevalenza di patologia cariosa della dentatura sia decidua che permanente e la presenza in 2 pazienti affetti da SN positivi alla mutazione del gene PTPN11 di anomalie dentarie di numero (in un caso di due agenesie e in uno di un elemento soprannumerario). Uno studio descrive due pazienti con SN in età evolutiva affetti da parodontopatia severa (Torres-Carmona MA, 1991). Un case report descrive un paziente con SN affetto da xantoma orale e cheratocisti odontogene multiple (Condor JM, 1982). In pazienti affetti da SN sono descritte lesioni mul-
a
b Figura 2 a, b: Bambina di 6 anni affetta da SN. Carie destruenti di elementi decidui
tiple a cellule giganti localizzate nella mandibola e più raramente nel mascellare superiore. Cohen e Gorlin hanno definito “Noonan-like/multiple giant cell lesion sindrome” (NS/MGCLS) una sindrome contrassegnata dalle caratteristiche della SN e da lesioni multiple a cellule giganti nel cavo orale (Cohen MM Jr et al., 1991). Essendo state evidenziate nella NS/MGCLS mutazioni nei geni PTPN11 e SOS1, le lesioni a cellule giganti fanno parte dello spettro clinico della SN e non rappresentano un’entità separata (Bufalino A et al., 2010; Hanna N et al., 2009; Lee JS et al., 2005). Per quanto concerne le patologie ortopedicoortodontiche, nella Tabella 2 sono riportati i dati relativi ai case report presenti in letteratura.
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Tabella 2: Patologie ortopedico-ortodontiche in pazienti affetti da SN
Crescita iperdivergente
Ierardo G et al., 2010 (1 pz)
Emral ME et al., 2009 (1 pz)
x
x
I classe scheletrica
Ortega Ade O et al., 2008 (2 pz)
x
Asokan S et al., 2007 (1pz)
x
Buccheri A et al., 2006 (2 pz)
x
x
Okada M 2003 (1 pz)
x
x
II classe scheletrica
Sugar AW et al., 1994 (1 pz)
x x
x
III classe scheletrica
x
x
x
x
Protrusione incisivi superiori e retrusione incisivi inferiori Diminuzione angolo interincisivo
x
Aumento angolo interincisivo
x
x x
Prognatismo mandibolare Ipoplasia mandibolare
x
Biretrusione
x
x
Biprotrusione x
Crossbite posteriore
x x
Affollamento
Morso aperto
x
x
Palato ogivale
Morso profondo
x
x x
x
x x
x x
x
x
x
x x
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x
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Sindrome di Noonan Dai case report emerge che le patologie ortopedico-ortodontiche più frequenti nella SN sono malocclusione scheletrica di II classe da retrusione mandibolare, palato ogivale, morso aperto anteriore, crescita iperdivergente (Figura 3).
Figura 3: Teleradiografie latero-laterale: morso aperto scheletrico con iperdivergenza delle basi, protrusione bimascellare, accentuazione della lordosi cervicale
LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SN sono affetti da numerose alterazioni e patologie; la diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome. La bassa statura, il carattere fenotipico più frequente della SN, è trattata con ormone della crescita (GH) che promuove la crescita a breve e a lungo termine, determinando un aumento staturale anche di 9-13 cm (Romano AA et al., 2010). Per quanto concerne le cardiopatie congenite, a seconda del tipo e della gravità si intervene con monitoraggio cardiologico, con terapie mediche e/o chirurgiche e, in rari casi, con trapianto di cuore.
Il criptorchidismo deve essere diagnosticato precocemente per attuare tempestivamente la terapia farmacologica o chirurgica (Romano AA et al., 2010). Durante la prima infanzia spesso sono presenti problemi di alimentazione ma solo in rari casi è necessario ricorrere al sondino nasogastrico (Van Der Burgt I, 2007). In caso di frequenti episodi di RGE è necessario istruire i genitori sulla necessità di tenere in posizione eretta il bambino durante e dopo i pasti e, nei casi più gravi, somministrare farmaci antireflusso (Gaviscon, Ranitidina). È inoltre necessario informare i genitori sul rischio di erosioni e di patologia cariosa che il RGE comporta. Per quanto concerne le patologie odontostomatologiche in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione. Per quanto concerne la patologia cariosa, essendo i pazienti affetti da SN ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando affetti da cardiopatia congenita, a rischio di Endocardite Batterica (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mirata, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigillatura di solchi, fessure e fori ciechi. In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB, prima di effettuare procedure odontoiatriche che provocano sanguinamento è necessario effettuare la profilassi antibiotica (vedi capitolo 2). In presenza di deficit della coagulazione, la necessità della preparazione farmacologica (fattori di sostituzione emoderivati, antifibrinolitici, de-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
smopressina) deve essere valutata in ogni singolo paziente in funzione della gravità della coagulopatia e del rischio emorragico che le terapie odontoiatriche comportano. Sono considerate ad alto rischio emorragico tutte le manovre chirurgiche, l’anestesia tronculare, la detartrasi (soprattutto in presenza di infiammazione gengivale), la levigatura delle radici e, in generale, tutte le manovre che comportano sanguinamento. È opportuno evitare un costante posizionamento dell’aspirasaliva in bocca, che può essere traumatico per i tessuti del pavimento orale. Dopo l’esecuzione di manovre chirurgiche i lembi devono essere correttamente suturati; è raccomandato l’uso di materiali che inducono la coagulazione (tamponi imbevuti di acido tranexamico, spugne o garze di fibrina o di collagene, cemento chirurgico); è sempre indicata l’applicazione di impacchi di ghiaccio, che limitano il sanguinamento e la formazioni di ematomi. Nel caso si manifesti un ematoma, oltre all’applicazione di ghiaccio, è indicata una immediata terapia farmacologica sostitutiva. In caso di terapie conservative è necessario ricorrere ad alcuni accorgimenti, in particolare utilizzo della diga di gomma per la protezione dei tessuti molli e molta attenzione nella scelta e nel posizionamento di uncini per la diga e di matrici metalliche. Per quanto riguarda le terapie endodontiche è possibile un sanguinamento pulpare difficilmente controllabile, soprattutto in elementi con infiammazione pulpare. L’emostasi è di solito ottenibile tramite irrigazione con ipoclorito di sodio, acqua ossigenata, idrossido di calcio in soluzione; se non si ottiene il controllo in sede intraoperatoria, è opportuno ricorrere ad una medicazione intermedia con idrossido di calcio in pasta. Per evitare una sovrastrumentazione, causa di emorragia, è necessario effettuare un’attenta valutazione della lunghezza canalare tramite radiografie pre- ed intra- operatorie e localizzatore d’apice.
Il paziente non deve essere dimesso dalla struttura odontoiatrica fino a quando non sia assicurata un’emostasi ottimale. Per quanto concerne il controllo del dolore postoperatorio, in tutti i pazienti con deficit coagulativo è controindicato l’uso di salicilati e di FANS. Paracetamolo, aril-propionici, destropropossifene, pentazocina rappresentano valide alternative. Nei pazienti che per il deficit di coagulazione necessitano di preparazione farmacologia, se lo consente il livello di collaborazione (parametro fondamentale per stabilire la durata delle sedute), è opportuno impostare il piano di trattamento per quadranti, per ridurre il numero delle preparazioni. Nei casi in cui l’assenza di collaborazione renda necessario intervenire in anestesia generale, è necessaria una attenta valutazione anestesiologica in relazione al rischio di complicanze legate a patologie cardiache e a difetti della coagulazione. L’intervento in AG deve essere considerato come il punto di partenza per un programma di controlli periodici ravvicinati, nel corso dei quali attuare igiene orale professionale e intercettare le lesioni allo stadio iniziali, quando le terapie sono più semplici e di rapida esecuzione, quindi più accettate dal paziente. Considerando l’elevata prevalenza di patologie ortopedico-ortodontiche è importante una diagnosi precoce nell’obiettivo di stabilire il piano di trattamento più efficace. Per favorire uno sviluppo cranio-facciale armonico dal punto di vista funzionale ed estetico è necessario risolvere la discrepanza cranio-scheletrica in età evolutiva (6-12 anni). Nei quadri clinici caratterizzati da palato ogivale in un mascellare superiore ipoplasico l’approccio precoce prevede l’utilizzo di un apparecchio di tipo ortopedico che sfrutta l’immaturità suturale per stimolare la crescita ossea sul piano trasversale (disgiuntore rapido del palato). Anche l’iperdivergenza scheletrica, che può manifestarsi con morso aperto anteriore, si avvale di
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Sindrome di Noonan un approccio ortopedico mediante l’applicazione di una trazione extra-orale alta su morsetto applicato ai molari superiori o inferiori (Tallonette); trattandosi di un dispositivo rimovibile i risultati dipendono dal livello di collaborazione offerto dal bambino e dalla sua famiglia. Nei casi di iperdivergenza nei quali è indicata l’espansione ortopedica del mascellare superiore è consigliato l’utilizzo di un REP su slitte (bite-block) per contrastare l’azione di apertura del morso. In alcuni casi l’iperdivergenza richiede un approccio chirurgico a fine crescita. Nelle II classi scheletriche al fine di stimolare l’avanzamento mandibolare sono indicati attivatori funzionali di diverso tipo; anche in questi casi i tempi e i risultati dipendono dalla collaborazione del paziente. Il timing ideale di trattamento è il periodo immediatamente precedente il picco di crescita puberale; nei pazienti in terapia con GH in cui il picco di crescita viene indotto farmacologicamente è quindi necessaria una stretta collaborazione tra ortodontista ed auxologo. Per necessità funzionali e/o estetiche in fase di dentizione permanente può essere indicata l’applicazione di apparecchiature ortodontiche fisse multibrackets; l’elevato rischio di carie che questi dispositivi comportano deve essere affrontato con interventi di prevenzione mirati (igiene orale domiciliare molto accurata, utilizzo di fluoro topico domiciliare, applicazione ambulatoriale di gel o vernici al fluoro, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi). BIBLIOGRAFIA Allanson JE. Noonan syndrome. J Med Genet. 1987;24:9-13 Allanson JE, Roberts AE. Noonan Syndrome. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, editors GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2003
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13. Sindrome di Marfan Sinonimo: MFS Codice ICD 10: Q87.4 M. Taddei, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Sindrome di Marfan (SM), descritta per la prima volta nel 1896 dal pediatra francese Antoine Bernard-Jean Marfan, è una malattia genetica rara caratterizzata da disordini sistemici dei tessuti connettivali (Marfan MA-B, 1896). Le manifestazioni principali includono eccessiva crescita in lunghezza delle ossa associata ad altre anomalie scheletriche, ectopia del cristallino, aneurisma dell’aorta, dissezione dell’aorta, prolasso della valvola mitrale (Keane MG et al., 2008; Hecht F et al., 1972). L’incidenza è stimata di 2-3 su 10.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Pyeritz RE, 2007). L’indice di mortalità è elevato; le patologie cardiovascolari sono la causa più frequente di morte (Judge DP et al., 2005). Tuttavia negli ultimi anni la sopravvivenza di questi pazienti è notevolmente migliorata e da una aspettativa media di vita di 45 anni si è passati ad una di 72 anni (Pyeritz RE et al., 2012). EZIOLOGIA E GENETICA La SM classica, di tipo I, è causata da mutazio-
ni nel gene FBN1 che codifica per una proteina della matrice extracellulare, la fibrillina-1, componente di una classe di microfibrille extracellulari necessarie per la formazione dei tessuti elastici ed in grado di fornire le proprietà elastiche ai tessuti stessi (Dietz HC et al., 1991). Le mutazioni del gene FBN1 alterano la struttura della fibrillina-1 o ne diminuiscono la sintesi, provocando la compromissione delle proprietà tensili delle microfibrille (Frydman M, 2008). Sono state descritte più di 1.000 mutazioni di FBN1; non sono emerse correlazioni certe tra genotipo e fenotipo, tuttavia mutazioni nella regione centrale del gene sembrano correlate a patologie cardiovascolari più severe. La SM di tipo II, meno frequente, è causata da una mutazione del gene TGFBR2, che codifica per un recettore del TGF-beta (Dean JCS, 2007). Circa il 75% dei pazienti Marfan eredita la patologia dai genitori affetti; il rimanente 25% presenta una mutazione ex novo. Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere ai figli la mutazione responsabile della malattia. Nonostante i significativi progressi sulle basi genetiche e molecolari della SM, la diagnosi è primariamente clinica (Ammash NM et al., 2008; De Peape A et al., 1996). Il test genetico presen-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
ta infatti vari limiti: la mutazione nel gene per la fibrillina-1 può causare altre patologie simili alla SM; nessuno degli attuali metodi identifica tutte le mutazioni che causano la SM; membri di una famiglia con la stessa mutazione possono presentare un’ampia varietà di manifestazioni cliniche (Ammash NM et al., 2008). La diagnosi prenatale su villocentesi o amniocentesi è possibile nelle famiglie in cui è stata identificata la mutazione causale. MANIFESTAZIONI CLINICHE Molte sono le caratteristiche cliniche comuni ai pazienti affetti da SM, nonostante l’estrema variabilità fenotipica anche nell’ambito della stessa famiglia. Sono coinvolti principalmente i sistemi muscolo scheletrico, oculare e cardiovascolare. Le manifestazioni scheletriche sono spesso i primi segni della malattia e includono dolicostenomelia (eccessiva lunghezza degli arti), statura alta, aracnodattilia, deformazioni scoliotiche, acetabolo protruso, deformità toraciche (pectus carenatum, pectus excavatum), ipermobilità articolare, dolicocefalia, ipoplasia malare e altre alterazioni facciali. Le manifestazioni oculari includono ectopia del cristallino e miopia assiale, che può essere complicata da distacco della retina (Keane MG et al., 2008; Dean JCS, 2007). L’ectopia del cristallino, unico criterio maggiore dell’apparato oculare, sem-
bra essere assente nella SM di tipo II, anche se il numero di casi geneticamente identificati è troppo basso per confermare il dato (Disabella E et al., 2006). Le manifestazioni cardiovascolari includono aneurisma dell’aorta, con aumentato rischio di dissezione aortica (che condiziona la prognosi), prolasso della valvola mitrale, che può essere complicato da aritmie, endocardite insufficienza cardiaca; manifestazioni più rare sono dilatazione dell’arteria polmonare e calcificazione della valvola mitrale. Manifestazione a livello dell’apparato respiratorio è il pneumotorace spontaneo. Manifestazioni a livello cutaneo sono smagliature non associate a perdita di peso o gravidanza ed ernie recidivanti. La manifestazione a livello del sistema nervoso è l’ectasia della dura madre a livello lombosacrale. La diagnosi di SM, non sempre semplice in particolare nei primi mesi di vita, per molti anni si è basata sulla nosologia di Ghent, che comprende criteri maggiori ad alta specificità diagnostica (segni e sintomi di raro riscontro nella popolazione generale) e criteri minori (segni e sintomi relativamente comuni nella popolazione generale) riportati nella Tabella 1 (De Peape A et al., 1996). Nei casi sporadici la diagnosi richiedeva la presenza di almeno due criteri maggiori in apparati diversi ed il coinvolgimento di un terzo apparato; nei casi familiari era richiesta la presenza di un singolo criterio maggiore o la dimostrazione di una mutazione nel gene FBN1 (Frydman M, 2008).
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Sindrome di Marfan Tabella 1: Criteri di Ghent maggiori e minori per la diagnosi di SM APPARATI
CRITERI MAGGIORI - -
SCHELETRICO Necessaria la presenza di almeno quattro criteri maggiori
- -
- - -
Petto carenato o escavato che necessita di chirurgia Rapporto tra apertura massima delle braccia e altezza > 1,05 Segni del polso e del pollice Scoliosi >20° o spondilolistesi (patologia della colonna vertebrale caratterizzata dallo scivolamento di una vertebra sull’altra) Ridotta estensione dei gomiti (<170°) Piedi piatti Protrusione dell’acetabolo
-
- - - -
- -
OCULARE Necessaria la presenza di almeno due dei criteri minori
CRITERI MINORI
Ectopia del cristallino
- - -
CARDIOVASCOLARE Sufficiente la presenza di solo uno dei criteri minori
- -
Aneurisma dell’aorta ascendente e coinvolgimento del seno di Valsalva Dissezione dell’aorta
RESPIRATORIO Sufficiente la presenza di solo uno dei criteri minori
-
Nessuno
-
Nessuno
CUTANEO Sufficiente la presenza di solo uno dei criteri minori
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- - -
Petto escavato Ipermobilità articolare Palato ogivale con affollamento dentario Alterazioni facciali (dolicocefalia, ipoplasia malare, enoftalmo, retrognazia, palpebre inclinate verso il basso)
Cornea piatta Aumentata lunghezza assiale del globo oculare Ipoplasia dell’iride o ipoplasia del muscolo ciliare Insufficienza aortica Prolasso della valvola mitralica con o senza rigurgito Dilatazione dell’arteria polmonare prima dei 40 anni Calcificazione della valvola mitrale prima dei 40 anni Dilatazione o dissezione dell’aorta addominale prima dei 50 anni
- -
Pneumotorace spontaneo Bolle polmonari apicali
-
Smagliature (non associate a perdita di peso o gravidanza) Ernie recidivanti
-
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NERVOSO
FAMILIARITÀ/ GENETICA Uno costituisce un criterio maggiore
-
Ectasia della dura madre a livello lombosacrale
-
Nessuno
-
Parente di primo grado con criteri Marfan Presenza di una mutazione genetica nel gene FBN1 Presenza di un marker genetico, vicino a FBN1, trasmesso con la malattia nella famiglia
-
Nessuno
- -
Attualmente la diagnosi di SM si basa sulla nosologia di Ghent revisionata, semplificata rispetto alla precedente, che valuta i due aspetti clinici cardinali della SM (aneurisma della radice aortica o dissezione aortica e ectopia lentis), la positività al test genetico ed un “parametro sistemico”, termine con cui si intende l’insieme di tutte le altre manifestazioni cardiovascolari ed oculari tipiche della sindrome e di quelle che coinvolgono tutti gli altri apparati ed organi (Tabella 2) (Loeys BL et al., 2010). Il “parametro sistemico” accerta il coinvolgimento sistemico quando sui 20 punti totali disponibili si ha un valore pari o superiore a 7. Nei casi sporadici la diagnosi di SM si effettua nei casi di: 1. diametro aortico a livello del seno di Valsalva caratterizzato da Z-score ≥2 (indice che consente una corretta diagnosi di aneurisma della radice aortica) o presenza di dissezione aortica e presenza di ectopia lentis; 2. diametro aortico a livello del seno di Valsalva caratterizzato da Z-score ≥2 o presenza di dissezione aortica e presenza di mutazione genetica del gene FBN1; 3. diametro aortico a livello del seno di Valsal-
va caratterizzato da Z-score ≥2 o presenza di dissezione aortica e “parametro sistemico” positivo (≥ 7 punti) 4. presenza di ectopia lentis e presenza di mutazione genetica del gene FBN1. Nei casi familiari la diagnosi di SM si effettua nei casi di: 1. presenza di ectopia lentis 2. “parametro sistemico” positivo (≥ 7 punti) 3. diametro aortico a livello del seno di Valsalva caratterizzato da Z-score ≥2 in età > 20 anni e ≥3 in età < 20 anni. Nonostante la nosologia di Ghent revisionata sia semplificata, per una corretta diagnosi della SM è sempre necessario un approccio multidisciplinare, che prevede la partecipazione di cardiologo, ortopedico, oculista, pediatra e genetista. CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI Palato ogivale con affollamento dentario ed alterazioni facciali (dolicocefalia, ipoplasia malare e retrognazia, enoftalmo, rima palpebrale rivolta verso il basso) sono inclusi tra i criteri minori di Ghent a livello dell’apparato scheletrico. Le caratteristiche craniofacciali descritte in letteratura sono faccia lunga, retrusione mascellare
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Sindrome di Marfan
Tabella 2: Nosologia di Ghent revisionata: manifestazioni cliniche e relativo punteggio del parametro sistemico MANIFESTAZIONE
PUNTEGGIO
- Segni del polso e del pollice - Segno del polso - Segno del pollice
3 1 1
- Petto carenato o escavato che necessita di chirurgia - Petto escavato o asimmetrico
2 1
- Deformità della porzione posteriore del piede - Piedi piatti
2 1
- Pneumotorace
2
- Ectasia della dura madre
2
- Protrusione dell’acetabolo
2
- Ridotto rapporto tra la porzione corporea superiore ed inferiore, aumentato rapporto tra apertura massima delle braccia ed altezza, scoliosi non severa
1
- Scoliosi >20° o cifosi toracolombare
1
- Ridotta estensione dei gomiti (<170°)
1
- Almeno 3 alterazioni facciali su 5 (dolicocefalia, ipoplasia malare, enoftalmo, retrognazia, palpebre inclinate verso il basso)
1
- Smagliature non associate a perdita di peso o gravidanza
1
- Miopia: 3 diottrie
1
- Prolasso della valvola mitralica
1
e mandibolare, tendenza al morso aperto, II classe scheletrica, palato ogivale, cross-bite posteriore da deficit del mascellare superiore, denti stretti e lunghi (Khonsari RH et al., 2010; De Coster PJ et al., 2004; De Coster PJ et al., 2002; Cistulli PA et al., 2001; Westling L et al., 1998; Gorlin RJ et al., 1990; Baden E et al., 1965) (Figura 1 a, b, c, d, e, f ). La mandibola
retrusa e il palato ogivale sono concause dell’elevata prevalenza di apnee ostruttive notturne (OSAS) (Cistulli PA et al., 2001). In pazienti con SM sono state descritte palatoschisi e ugola bifida (Lynas MA, 1958; Wilson R, 1957). L’ipermobilità articolare, inclusa tra i criteri minori di Ghent a livello dell’apparato scheletrico,
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
b
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Figura 1 a, b: Paziente di 17 anni affetta da SM. Facies caratteristica: faccia allungata, retrusione mandibolare e mascellare, assenza di sigillo labiale
può essere responsabile di disfunzioni dell’articolazione temporomandibolare quali sublussazione, dislocamento anteriore del disco articolare, osteoartrosi (Bauss O et al., 2004; Gorlin RJ et al., 1990). Per quanto concerne le anomalie dentarie, in letteratura sono state descritte anomalie di numero (in difetto e in eccesso), di forma (deformazioni radicolari), di struttura (ipoplasie dello smalto, dentinogenesi imperfetta) (Khonsari RH et al., 2010; Utreja A et al., 2009; De Coster PJ et al., 2002; Sachdev MS et al., 1986; Baden E et al.,
1965) (Figura 2 a, b, c; Figura 3 a, b, c). Un case report descrive un paziente con SM affetto da oligodonzia (agenesie dentali multiple) e da aniridia (assenza congenita dell’iride) bilaterale (Sachdev MS et al., 1986). Per quanto concerne la struttura della polpa e dei tessuti gengivali, studi al microscopio elettronico evidenziano la presenza di fibre elastiche anomale e dilatazione delle strutture vascolari (Temtamy SA et al., 1989). In pazienti Marfan giovani e adulti è inoltre descritta la frequente presenza di calcificazioni a livello della polpa (Bauss O et al., 2008).
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Figura 1 c, d, e, f: Paziente di 17 anni affetta da SM. Modelli in gesso. Assenza dei primi molari permanenti estratti per carie destruenti, morso aperto anteriore, palato ogivale
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
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Figura 2 a, b: Paziente di 18 anni affetto da SM. Facies caratteristica: faccia allungata, retrusione mascellare e mandibolare, tendenza al morso aperto, II classe scheletrica, palato ogivale, denti stretti e lunghi
Per quanto concerne la patologia cariosa in pazienti con SM è descritta un’elevata prevalenza, in particolare della dentatura decidua (De Coster PJ et al., 2002). Per quanto concerne la malattia parodontale sono scarsi i dati reperibili in letteratura. In un case report, in cui si descrive un paziente affetto da SM con un quadro severo di parodontopatia profonda, si ipotizza che la suscettibilità alla malattia parodontale sia incrementata da alterazioni del tessuto connettivo (Straub AM et al., 2002).
LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SM sono affetti da numerose alterazioni e patologie che rendono necessari interventi multispecialistici. La diagnosi, il follow-up e le terapie richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome, che include cardiologi, chirurghi, ortopedici, oculisti, psicologi, pediatri ed odontoiatri. Le patologie cardiovascolari sono le più gravi, su tutte la dissezione aortica, e sono responsabili del 90% dei decessi; attualmente, grazie ai progressi nella diagnosi e nelle terapie farmacologi-
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b
c Figura 3 a, b, c: Paziente di 14 anni affetta da SM: ipoplasie dello smalto
che (β-bloccanti, ACE-inibitori) e chirurgiche, le aspettative di vita sono migliorate (Ammash NM et al., 2008). Le patologie dell’apparato scheletrico, in particolare la scoliosi progressiva e le deformità del torace, spesso richiedono interventi chirurgici (Judge DP et al., 2005). L’ectopia del cristallino è corretta con occhiali o lenti a contatto; solo occasionalmente è necessario l’intervento chirurgico (Ehud Raanani MD et al., 2008). Per adattare il paziente alla propria situazione e favorire il suo inserimento nella società è utile l’intervento di uno psicologo. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontoiatrica, essendo i pazienti affetti da SM ad elevato rischio di patologia cariosa è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e, quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigillatura dei solchi e delle fessure degli elementi posteriori. In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB, prima di effettuare procedure odontoiatriche che provocano sanguinamento è necessario effettuare la profilassi antibiotica (vedi il capitolo Cardiopatie congenite). Prima di procedere con interventi a rischio di sanguinamento è necessaria un’accurata anamnesi sui farmaci assunti, in particolare anticoagulanti. In caso di terapie endodontiche, è necessario valutare su una Rx endorale preoperatoria l’eventuale presenza di calcificazioni a livello del tessuto pulpare. Considerando l’elevata prevalenza di patologie ortopedico-ortodontiche, è consigliato stabilire un protocollo diagnostico precoce nell’obiettivo di promuovere uno sviluppo armonico cranio-fac-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
ciale dal punto di vista sia funzionale che estetico. La risoluzione tempestiva della discrepanza cranioscheletrica mediante il trattamento ortopedicoortodontico di espansione del mascellare superiore evita il consolidamento di una malocclusione che comporterebbe terapie tardive e probabilmente più invasive e complesse (estrazioni e/o chirurgia ortognatica) (Figura 4 a, b, c). Un altro aspetto che induce ad intervenire precocemente è la presenza di OSAS correlate ad anomalie cranio facciali che, a causa dell’aumentata pressione intratoracica notturna, possono contribuire alla progressiva e rapida dilatazione dell’aorta (Verbraecken J et al., 2003). Nella pianificazione della eventuale terapia ortodontica va valutata la presenza di disfunzioni dell’articolazione temporomandibolare, che necessitano di una valutazione gnatologica specialistica. In caso di terapie ortodontiche in soggetti con SM è stato segnalato un rischio aumentato di riassorbimento radicolare e di necrosi pulpare (Bilodeau JE, 2010). BIBLIOGRAFIA Ammash NM, Sundt TM, Connolly HM. Marfan syndrome-diagnosis and management. Curr Probl Cardiol. 2008;33:7-39 Baden E, Teaneck NJ, Spirgi M. Oral manifestations of Marfan’s syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1965;19:757-70 Bauss O, Neter D, Rahman A. Prevalence of pulp calcifications in patients with Marfan syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2008;106:56-61 Bauss O, Sadat-Khonsari R, Fenske C, Engelke W, Schwestka-Polly R. Temporomandibular joint dysfunction in Marfan syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;97:592-8 Bilodeau JE. Retreatment of a patient with Marfan
a
b Figura 4 a, b: Paziente di 7 anni affetto da SM: malocclusione dento-scheletrica di II classe, palato ogivale, vestibolo-inclinazione degli incisivi centrali superiori
Figura 4 c: Paziente di 7 anni affetto da SM in trattamento ortopedico-ortodontico espansivo mediante disgiuntore palatale rapido
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Sindrome di Marfan Syndrome and sever root resorption. Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2010;137:123-34 Cistulli PA, Gotsopoulos H, Sullivan CE. Relationship between craniofacial abnormalities and sleep-disordered breathing in Marfan’s syndrome. Chest. 2001;120:1455-60 De Coster PJ, De Pauw G, Martens L, De Paepe A. Craniofacial structure in Marfan syndrome: a cephalometric study. Am J Med Genet A. 2004;15;131:240-8 De Coster PJ, Martens LC, De Paepe A. Oral manifestations of patients with Marfan syndrome: a case-control study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2002;93:564-72 De Peape A, Devereux RB, Dietz HC. Revised diagnostic criteria for the Marfan Syndrome. Am J Med Genet. 1996;62:417-26 Dean JCS. Marfan syndrome: clinical diagnosis and Management. Eur J of Hum Genet. 2007;15:724-33 Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE. Defects in the fibrillin gene cause the Marfan syndrome; linkage evidence and identification of a missense mutation. Nature. 1991;352:337-9 Disabella E, Grasso M, Marziliano N, Ansaldi S, Lucchelli C, Porcu E, Tagliani M, Pilotto A, Diegoli M, Lanzarini L, Malattia C, Pelliccia A, Ficcadenti A, Gabrielli O, Arbustini E. Two novel and one known mutation of the TGFBR2 gene in Marfan syndrome not associated with FBN1 gene defects. Eur J of Hum Genet. 2006;14:34-8 Ehud Raanani MD, Probal Ghosh MD. The multidisciplinary approach to the Marfan patient. IMAJ. 2008;10:171-4 Frydman M. The Marfan syndrome. Isr Med Assoc J. 2008;10:175-8 Gorlin RJ, Cohen MM, Levin LS. Syndromes of head and neck. Oxford (UK): Oxford Univ Press. 1990;267-72 Hecht F, Beals RK. “New” syndrome of con-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Temtamy SA, Nassar AM, Ismail SR, Aboul-Ezz EHA, Magid N. Comparative ultrastructure studies of gingiva and pulp in the Marfan syndrome and homocystinuria. Am J Med Genet. 1989;32:242 Utreja A and Evans CA. Marfan Syndrome - An Orthodontic Perspective. Angle Orthodontist. 2009;79:394-400 Verbraecken J, Paelinck BP, Willemen M, et al.
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14. Neurofibromatosi Tipo 1 Sinonimo: malattia di Von Recklinghausen Codice ICD 10: Q85.0 L. Kondo, F. Skendo, M. Taddei, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Neurofibromatosi 1 (NF1) o malattia di Von Recklingausen, dal nome del medico che la descrisse per la prima volta nel 1882, è una malattia genetica rara caratterizzata da macchie caffelatte, neurofibromi, lentiggini, noduli di Lish, displasia ossea e deficit cognitivo (Von Recklinghausen FD, 1882; National Institutes of Health Consensus Development Conference, 1988). L’incidenza è stimata di 1 su 4.000-5.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Friedman JM et al., 1999). Gli indici di morbilità e mortalità sono superiori rispetto alla restante popolazione; le cause di morte più frequenti sono le patologie cardiovascolari (Rasmussen SA et al., 2001). GENETICA E DIAGNOSI La NF1 è causata dalla mutazione del gene NF1 localizzato sul braccio lungo del cromosoma 17 nella regione 17q11.2 il cui prodotto proteico, la neurofibromina, è un soppressore tumorale ad espressione ubiquitaria ampiamente presente
nel sistema nervoso (Viskochil D et al., 1990). Nel 50% dei casi la malattia viene ereditata da un genitore affetto secondo una modalità di tipo autosomico dominante; nel 50% la mutazione compare ex novo in figli di genitori sani (casi sporadici) (Stephens K et al., 1992). La diagnosi clinica di NF1 si formula in base alla presenza di almeno 2 dei 7 criteri diagnostici stabiliti dalla National Institutes of Health Consensus Development Conference nel 1988 (Tabella 1). In assenza di anamnesi familiare positiva, nella maggior parte dei casi la NF1 viene diagnosticata intorno ai 3 anni in base a criteri clinici. I test genetici, identificando la mutazione, permettono di confermare la diagnosi di NF1 nel 95% degli individui affetti. Nei casi familiari è possibile la diagnosi prenatale su villocentesi o amniocentesi mediante la ricostruzione dell’aplotipo (approccio semidiretto) o la ricerca diretta della mutazione quando identificata in uno o più dei familiari affetti (Messiaen LM et al., 2000). MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE I pazienti affetti da NF1 presentano molte caratte-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Tabella 1: Criteri diagnostici della Neurofibromatosi 1 1. sei o più macchie cutanee caffelatte di diametro >5 mm in epoca pre-puberale e >15 mm in epoca post-puberale 2. due o più neurofibromi cutanei e/o sottocutanei o un neurofibroma plessiforme 3. lentiggini alle ascelle e/o all’inguine 4. due o più noduli di Lisch 5. lesione scheletrica caratteristica (displasia dell’ala dello sfenoide, assottigliamento delle ossa lunghe con o senza pseudoartrosi) 6. glioma del nervo ottico 7. un parente di primo grado affetto da NF1 (genitore, figlio, fratello)
ristiche comuni, nonostante l’estrema variabilità fenotipica anche nell’ambito della stessa famiglia. Le macchie cutanee caffelatte (Figura 1), sebbene possano essere presenti alla nascita, di norma si sviluppano tra i primi mesi e i 2 anni di vita. Nella maggior parte dei casi rappresentano la prima manifestazione della NF1. Il numero (a volte alcune decine) e la dimensione (in media tra 1 e 3 cm) delle macchie non sono correlati alla severità della patologia. La distribuzione è casuale, con localizzazione più frequente a livello del tronco e degli arti e rara a livello del volto. Non hanno tendenza alla trasformazione maligna (Korf BR, 2002). I neurofibromi sono neoplasie composte da cellule di Schwann, fibroblasti, cellule perineurali e mastociti. Il numero (solitamente limitato) e la localizzazione variano tra gli individui affetti, anche all’interno della stessa famiglia. In base all’aspetto e alla localizzazione sono classificati in 4 gruppi: cutanei (focali o diffusi), sottocutanei, plessiformi (nodulari o diffusi), spinali (Williams VC et al., 2009). I neurofibromi cutanei compaiono tipicamente nella tarda infanzia o nella prima adolescenza; raramente causano dolore e deficit neurologici; non si trasformano in tumori maligni (Friedrich RE et al.,
Figura 1: Ragazza di 11 anni affetta da NF1. Macchie cutanee caffelatte su viso e collo
2012; Williams VC et al., 2009; Ferner RE, 2007) (Foto 2 a, b). I neurofibromi sottocutanei sono spesso responsabili di dolore e di deficit neurologici (Ferner RE, 2007).
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Neurofibromatosi
a
b Figura 2 a, b: Bambina di 8 anni affetta da NF1. Tumefazione della guancia sede di neurofibroma
I neurofibromi plessiformi, visibili clinicamente nel 30% dei pazienti con NF1, sono frequentemente congeniti e caratterizzati da ricca vascolarizzazione e fasci nervosi multipli; possono essere responsabili di deficit neurologici (Friedrich RE et al., 2012; Williams VC et al., 2009; Ferner RE et al., 2007). I neurofibromi spinali interessano le radici dei nervi spinali crescendo in modo caratteristico attraverso un forame intervertebrale e producendo masse intra- ed extraspinali (tumori “a clessidra”); la componente intraspinale può comprimere il midollo causando deficit neurologici (Williams VC et al., 2009). Nel 7-12% dei casi, solitamente con partenza da un neurofibroma plessiforme, a livello della guaina di nervi periferici si sviluppa un processo tumorale maligno (Ferner RE, 2007). Le lentiggini alle ascelle e/o all’inguine (segno di Crowe), presenti in più del 60% dei casi, spesso compaiono tra i 3 e i 5 anni; sono piccole (<3mm di diametro) e possono essere localizzate anche su palpebre, collo e seno (Korf BR, 2002). I noduli di Lisch, amartomi melanocitici dell’iride, si sviluppano tra i 5 e i 10 anni e non provocano problemi di vista; sono patognomonici della NF1 (Korf BR, 2002). Le manifestazioni dell’apparato scheletrico comprendono ridotta densità ossea (nel 50%), bassa statura (nel 30%), scoliosi idiopatica o distrofica (nel 10%) e difetti ossei congeniti quali pseudoartrosi, displasia dell’ala dello sfenoide, macrocefalia. La scoliosi distrofica, più grave e ad esordio più precoce della idiopatica, può essere responsabile di gravi complicanze neurologiche e respiratorie. La pseudoartrosi della tibia, evidente già alla nascita o nei primi mesi di vita, è associata a fratture in seguito a traumi anche di scarsa entità, caratterizzate da guarigione ritardata (Ferner RE, 2007). Il glioma del nervo ottico è la manifestazione maligna intracranica più frequente nei pazienti affetti
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
da NF1; si sviluppa prevalentemente a livello del chiasma ottico o in posizione postchiasmale; si manifesta nel 15% dei bambini prima dei 6 anni ed aumenta di volume durante la prima decade; in circa 1/3 dei pazienti è responsabile di esoftalmo, di deficit visivi e di pubertà precoce per invasione dell’ipotalamo (Williams VC et al., 2009). Le malattie cardiovascolari includono cardiopatie congenite (la più frequente è la stenosi della arteria polmonare) e vasculopatie, spesso localizzate al sistema arterioso (stenosi, aneurismi, malformazioni artero-venose); la stenosi dell’arteria renale, la più frequente, è causa di ipertensione (Williams VC et al., 2009). Il deficit cognitivo è una tra le manifestazioni più frequenti associate alla NF1 ed è caratterizzato da deficit di attenzione, iperattività, disordini dello spettro dell’autismo, comportamenti anomali e problematiche psicosociali. La maggior parte dei pazienti presenta un quoziente intellettivo medio-basso. Deficit di coordinazione motoria (sia fine che grossolana), viso-spaziale e viso-motoria e disordini del linguaggio (verbali e non verbali) sono presenti nel 30-65% dei bambini con NF1 (Williams VC et al., 2009; Ferner RE, 2007). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI Le lesioni caratteristiche della NF1 a livello del distretto cefalico possono essere localizzate nelle ossa mascellari (neurofibromi solitari, ipoplasia, assenza di strutture ossee) e nei tessuti molli (fibromi e neurofibromi della mucosa orale e della lingua) (Sigillo R et al., 2002). Dall’analisi della letteratura la prevalenza di queste lesioni risulta estremamente variabile: 22% (Adkins JC et al., 1977), 72% (Shapiro SD et al., 1984), 92% (D’Ambrosio JA et al., 1988). Tale variabilità è attribuibile all’eterogeneità dei campioni esaminati ma soprattutto alle diverse
metodiche diagnostiche utilizzate e/o alla mancata diagnosi per assenza di valutazione radiografica o per difetti di imaging (Sigillo R et al., 2002; Kaplan I et al., 1994; Gorlin RJ et al., 1990). I neurofibromi ossei si evidenziano radiograficamente come lesioni radiotrasparenti con margini o scarsamente o ben definiti (Kaplan I et al., 1994). Le caratteristiche radiografiche associate alla presenza di neurofibromi nelle aree mascellari includono: ipoplasia del processo coronoide e del condilo, aumento dell’incisura coronoide, assottigliamento e concavità del ramo, diminuzione dell’angolo mandibolare, incisura antigoniale accentuata, allargamento fusiforme e/o ramificazione del canale mandibolare, forame mandibolare allargato e basso, denti non erotti con lesioni di tipo cistico, aree di radiotraspareza periapicali a livello di denti vitali, malformazioni e riassorbimenti radicolari (Friedrich RE et al., 2003; Sigillo R et al., 2002; Holtzman L, 1998; Lee L et al., 1996) (Foto 2 c, d). Pur essendo ancora utilizzata la radiologia tradizionale nella diagnosi e nella caratterizzazione delle lesioni ossee extracraniche, per definire la localizzazione e le dimensioni delle lesioni a livello della base cranica e delle ossa facciali sono utilizzate la Risonanza Magnetica e la Tomografia Assiale Computerizzata, che presentano migliore qualità diagnostica (Kaplan I et al., 1994). In pazienti con neurofibromi ossei localizzati a livello delle ossa mascellari sono descritti 12 segni clinici e radiografici patognomonici (Lee L et al., 1996): 1. deformazione dell’orecchio esterno (dislocato inferiormente) sul lato affetto; 2. minimo gonfiore della guancia o della mucosa intraorale; 3. ridotta traslazione del condilo sul lato affetto; 4. deviazione della mandibola verso il lato affetto; 5. denti affollati a livello del mascellare superiore sul lato affetto;
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Neurofibromatosi
c
e
d Figura 2 c, d: Ortopantomografia : formula di dentizione mista; estesa area radiotrasparente a livello dell’emiarcata inferiore destra causata dalla presenza di un neurofibroma, responsabile di deformazione a livello del condilo e dell’incisura coronoide, inclusione degli elementi 16 e 46 e dislocazione degli elementi 17 e 47; elementi 26 e 36 di aspetto taurodontico
6. denti affollati a livello della mandibola sul lato affetto; 7. ipoplasia del mascellare superiore e dello zigomo sul lato affetto; 8. deformazione dell’incisura coronoide (dislocata inferiormente); 9. pseudoallungamento del processo condilare/ coronoide; 10. ipoplasia deformante del ramo ascendente con difetti perforanti; 11. angolo goniaco piatto o mancante; 12. deformazione o ipoplasia del corpo della mandibola. Per quanto riguarda i neurofibromi con localizza-
f Figura 2 e, f: Tessuto neurofibromatoso in sede 46
zione a livello dei tessuti molli, le sedi intraorali più frequenti sono la lingua e la mucosa orale (Foto 2 e, f ) (Neville BW et al., 1991); sono descritte localizzazioni anche a livello di labbra (Pollack RP, 1990), gengiva (Allen CM et al., 1997) e pavimento della bocca; palato e guance sono raramente interessati (Bongiorno MR et al., 2006; Tripi TR et al., 1998). I neurofibromi a livello della lingua, quasi sempre nodulari e unilaterali, sono causa di macroglossia e di allargamento delle papille fungiformi. La lesione di solito è asintomatica e la diagnosi spesso viene effettuata quando il paziente lamenta il disagio di una massa che aumenta; la sintomatologia dolorosa è legata ad un trauma secondario (Sigillo
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
R et al., 2002). Quando la sede è la base della lingua la sintomatologia è caratterizzata da odinofagia, disfagia, cambiamento della voce, dolore alle orecchie; clinicamente si evidenzia una massa a livello del collo (Keutel C et al., 1997). I neurofibromi orali si presentano come masse dure, sottomucose, a crescita lenta, di dimensioni comprese tra pochi millimetri (piccoli noduli) e alcuni centimetri (grandi masse peduncolate). Nella NF1 sono descritte proliferazioni neoplastiche di cellule perineurali e di Schwann a livello della gengiva responsabili di iperplasia gengivale, causa di dislocazioni, affollamenti e inclusioni dentali e di elevati indici di placca (Doufexi A et al., 2005; Clementi M et al., 1990). I neurofibromi a livello parodontale possono manifestarsi clinicamente sotto forma di ascesso parodontale asintomatico (Cunha KS et al., 2004) o essere diagnosticati radiograficamente come lesione radiotrasparente uniloculare circoscritta a livello radicolare (Powell CA et al., 2006). È descritto un caso di iperplasia gengivale diffusa unilaterale con localizzazione sia mandibolare che mascellare in cui la gengiva ipertrofica, fibrosa, non dolente, non sede di infiammazione, era responsabile di dislocazioni dentali con formazione di diastemi e deviazione della linea mediana (Bekisz O et al., 2000). Sono riportati in letteratura due casi di neurofibromi localizzati a livello del tessuto pulpare (Fani MM et al., 2005; Curtin JP et al., 1997). In pazienti affetti da NF1 è descritta eruzione anticipata dei denti decidui (Lammert M et al., 2007). Per quanto riguarda la prevalenza di patologia cariosa in pazienti affetti da NF1, in letteratura sono presenti dati contrastanti (Bardellini E et al., 2011; Visnapuu V et al., 2011; Tsang et al., 2010; Tucker T et al., 2007). La nostra esperienza clinica evidenzia come gli indici di patologia cariosa non mostrino differenze statisticamente significative rispetto
alla popolazione con anamnesi medica negativa. Per quanto riguarda le patologie ortopedico-ortodontiche, i dati presenti in letteratura relativi alla prevalenza di malocclusioni nei pazienti affetti da NF1 sono scarsi; nessuno rileva differenze significative rispetto alla restante popolazione eccetto che per la relazione molare, essendo descritta nei pazienti affetti da NF1 una prevalenza di malocclusioni dentali di III classe più elevata rispetto ad un gruppo controllo di soggetti sani (Bardellini E et al., 2011). LINEE GUIDA DI TERAPIA La diagnosi, il follow-up e le terapie necessitano della presenza di un team multi e interspecialistico adeguatamente formato sulla sindrome per monitorare il paziente e sottoporre a terapia le patologie dal momento in cui si manifestano (Huson SM, 1999). In età evolutiva è necessario un costante monitoraggio clinico, con controlli annuali, per individuare l’insorgenza di deficit psicomotori, di glioma del nervo ottico, di neurofibromi e di scoliosi. I bambini devono essere sottoposti tempestivamente a valutazione neuropsicologica per impostare il piano educativo più idoneo da attuare in stretta collaborazione tra pediatri, psicologi e insegnanti (Williams VC et al., 2009). Studi clinici su animali da laboratorio positivi a NF1 hanno evidenziato un miglioramento dei deficit cognitivi dopo trattamento con lovostatina (Li W et al., 2005); sono tuttavia necessarie ulteriori ricerche per il suo utilizzo nell’uomo. Esami complementari, come esame radiografico dello scheletro (cranio, forame ottico, colonna vertebrale) e visita otorinolaringoiatrica vengono eseguiti quando i segni clinici lo richiedono (Becelli R et al., 2002). Un’eccezione va fatta per la risonanza magnetica del nervo ottico, da eseguire sistematicamente per valutare la
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Neurofibromatosi presenza di un glioma aggressivo in pazienti in cui l’esame oftalmologico sia di difficile esecuzione a causa della giovane età e/o di deficit cognitivi. Appena la collaborazione del bambino lo permette, è sufficiente eseguire un esame oftalmologico annuale valutando acutezza visiva e campo visivo (Pinson S et al., 2001). Gli adulti che non presentano patologie possono essere esaminati ogni 2-3 anni. Per il trattamento dei neurofibromi plessiformi sono stati proposti farmaci antistaminici, farmaci chemioterapici (interferone), farmaci antifibrotici (pirfenidone) (Babovic-Vuksanovic D et al., 2006 Riccardi VM, 1993). Nessuno di questi ha dimostrato una reale efficacia anche se gli antistaminici si sono dimostrati utili per il trattamento di sintomi, come il prurito. E’consigliato applicare emollienti sui neurofibromi ed evitare l’eccessivo calore per prevenirne l’irritazione (Ferner RE, 2007). Quando causano disagi al paziente, anche dal punto di vista estetico, possono essere asportati chirurgicamente (Ferner RE, 2007). Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene orale domiciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visite periodiche trimestrali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). In ambiente odontoiatrico, nei pazienti con NF è importante utilizzare un approccio psicologico e comportamentale mirato in relazione al possibile deficit neurocognitivo. Di fondamentale importanza è individuare i canali comunicativi più efficaci per conquistare la fiducia e la collaborazione del paziente.
In presenza di patologie cardiovascolari a rischio di EB, prima di effettuare procedure odontoiatriche che provocano sanguinamento è necessario effettuare la profilassi antibiotica (vedi il capitolo Cardiopatie congenite). Essendo i pazienti affetti da NF1 ad elevato rischio di sviluppare neurofibromi nel distretto cefalico, è importante stabilire un programma di follow-up dedicato. Le visite odontoiatriche devono essere periodiche, a cadenza almeno semestrale. Nel corso dell’esame obiettivo intra- ed extra-orale si valuta la presenza di gonfiori della guancia e dei tessuti molli intraorali, deviazioni della mandibola, noduli multipli pigmentati, lesioni orali polipoidi, ipertrofia gengivale, anomalie di eruzione e dislocazioni dentarie. Esami radiografici (in particolare l’ortopantomografia) devono essere eseguiti a partire dai 6 anni di età, con una frequenza da concordare con il pediatra curante in base al livello di rischio. La necessità di un programma di follow-up periodico è supportata dalle possibili e frequenti complicanze locali e dal documentato rischio di trasformazione maligna dei neurofibromi. In particolare, in caso di rapido incremento dimensionale del neurofibroma e di comparsa di sintomatologia dolorosa si deve sospettare una trasformazione maligna, che necessita di conferma bioptica. Per quanto riguarda le patologie di pertinenza ortopedico-ortodontica è necessario monitorare i pazienti con NF1 e attuare, quando indicate, terapie di tipo intercettivo in dentizione decidua o mista precoce per consentire un corretto sviluppo delle basi ossee e terapie di tipo ortodontico al termine della dentizione mista. Per quanto riguarda le lesioni dentali di origine traumatica, pur non esistendo in letteratura alcun riferimento specifico, considerando i possibili deficit di coordinazione e di attenzione e l’iperattività, è ipotizzabile una loro elevata prevalenza a livello
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
degli elementi sia decidui che permanenti; è quindi necessario fornire alla famiglia linee guida per la loro gestione, in particolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti. BIBLIOGRAFIA Adkins JC, Ravitch MM. The operative management of von Recklinghausen’s neurofibromatosis in children, with special reference to lesions of the head and neck. Surgery. 1977;82:342-8 Allen CM, Miloro M. Gingival lesion of recent onset in a patient with neurofibromatosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:595-7 Babovic-Vuksanovic D, Ballman K, Michels V, et al. Phase II trial of pirfenidone in adults with neurofibromatosis type 1. Neurol. 2006;67:1860-2 Bardellini E, Amadori F, Flocchini P, Conti G, Piana G, Majorana A. Oral findings in 50 children with neurofibromatosis type 1. A case control study. Eur J Paediatr Dent. 2011;12:256-60 Becelli R, Renzi G, Cerulli G, Saltarel A, Perugini M. Von Recklinghausen neurofibromatosis with palatal localization. Diagnostic and surgical problems in two clinical cases. Minerva Stomatol. 2002; 51:391-7 Bekisz O, Darimont F, Rompen EH. Diffuse but unilateral gingival enlargement associated with von Recklinghausen neurofibromatosis: a case report. J Clin Periodontol. 2000;27:361-5 Bongiorno MR, Pistone G, Aricò M. Manifestations of the tongue in Neurofibromatosis type 1. Oral Dis. 2006;12:125-9 Clementi M, Barbujani G, Turolla L, Tenconi R. Neurofibromatosis-1: A maximum likelihood estimation of mutation rate. Hum Genet. 1990;84:116-8
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15. Sindrome di Alagille Sinonimi: Sindrome da paucità dei dotti biliari, Displasia arterioepatica, Delezione 20p11.2 Codice ICD 10: Q44.7 S. Bagattoni, F. Skendo, I. Cremonesi, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
GENETICA E DIAGNOSI
La Sindrome di Alagille (SAG), descritta per la prima volta da Alagille, Habib eThomasin nel 1969, è una malattia genetica rara caratterizzata da anomalie epatiche, vascolari, cardiache, oculari, scheletriche e facies caratteristica e, meno frequentemente, da anomalie renali e neurologiche (Kamath BM et al., 2010; Spinner NB et al., 2010; Alagille D et al., 1987; Alagille D et al., 1969). L’incidenza è stimata in 1 su 70.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica e di genere (Kamath BM et al., 2010; Garcia MA et al., 2005). La prognosi, estremamente variabile in funzione della gravità delle anomalie associate, è peggiore nei bambini con ittero colestatico perinatale; la presenza di insufficienza epatica e di patologie cardiovascolari aumenta il rischio di morte (Emerick KM et al., 1999).
La SAG è una malattia a trasmissione autosomica dominante, a penetranza ed espressività variabili anche all’interno di una stessa famiglia (Spinner NB et al., 2010; Garcia MA et al., 2005). Si distinguono due forme: tipo 1, la più frequente (89%), causata da mutazioni del gene JAG1 (20p12) e tipo 2, più rara, causata da mutazioni del gene NOTCH2 (1p12). Le mutazioni nel 30-50% sono ereditate e nel 5070% sono ex novo (Turnpenny PD et al., 2012). La diagnosi è clinica e si formula in base alla presenza di almeno tre dei cinque criteri diagnostici elencati nella Tabella 1 ed è confermata da test genetici (Turnpenny PD et al., 2012; Kamath BM et al., 2010; Spinner NB et al., 2010; Gridley T, 2003; Emerick KM et al., 1999).
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Tabella 1: Criteri clinici diagnostici di Sindrome di Alagille
CRITERI CLINICI
colestasi cronica con o senza ittero
ittero o iperbilirubinemia nel periodo neonatale
anomalie vascolari e cardiache
stenosi periferica dell’arteria polmonare, atresia polmonare, difetto del setto atriale, difetto del setto ventricolare, tetralogia di Fallot
anomalie scheletrice
vertebre a farfalla, occasionalmente emivertebre, fusione di vertebre adiacenti, spina bifida
anomalie oculari
difetti del compartimento anteriore, embryotoxon posteriore
facies caratteristica
forma del viso “a triangolo invertito”, fronte ampia e prominente, occhi infossati con moderato ipertelorismo, ponte nasale piatto, naso diritto, sottile e a bulbo, mento prominente e a punta, profilo piatto, orecchie a impianto basso
La diagnosi prenatale può essere effettuata su villocentesi o amniocentesi (Jung C et al., 2007) ma non è predittiva della severità delle manifestazioni cliniche (Turnpenny PD et al., 2012). È descritto in letteratura un caso di diagnosi prenatale in donna affetta da SAG sulla base di alterazioni fetali all’ecografia (stenosi severa dell’arteria polmonare e ritardo nella crescita severo e progressivo), confermata dopo la nascita (Albayram F et al., 2002). MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Le manifestazioni cliniche tipiche della SAG sono descritte nella Tabella 2 (Spinner NB et al., 2010; Kamath BM et al., 2010; Garcia MA et al., 2005; McElhinney DB et al., 2002; Hingorani M et al., 1999; Emerick KM et al., 1999; Rosenfield NS et al., 1980). La sindrome può manifestarsi nel neonato con ittero prolungato causato dalla colestasi e/o con i segni e i sintomi della patologia cardiaca. La colestasi, presente nella quasi totalità dei pazien-
ti, è responsabile di ittero, epatosplenomegalia, feci acoliche, urine ipercromiche, aumento degli indici di colestasi e di danno epatico (bilirubina diretta, transaminasi, γ-GT, fosfatasi alcalina), iperlipidemia (colesterolo totale e trigliceridi), deficit di fattori della coagualazione. La metà dei casi evolve in ipertensione portale (Spinner NB et al., 2010; Kamath BM et al., 2010; Sze DY et al., 2008). Nell’80% dei casi si associa ritardo di crescita causato da un bilancio energetico negativo secondario a ridotto introito calorico e a malassorbimento lipidico; tra tutte le forme di colestasi i bambini con SAG presentano il difetto di crescita più severo (Rovner AJ et al., 2006; Emerick KM et al., 1999). Il malassorbimento lipidico può causare deficit di vitamine liposolubili (A, D, E, K). Il deficit di vitamina A può causare rossore agli occhi e cecità notturna; quello di vitamina D deficit di mineralizzazione e rischio di fratture a livello di ossa e radici dentali; quello di vitamina E patologie del sistema nervoso e dell’apparato muscolare; quello di vitamina K deficit della coagulazione. Il prurito intenso, manifestazione della colestasi,
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Sindrome di Alagille Tabella 2: Manifestazioni cliniche nella Sindrome di Alagille MANIFESTAZIONE SISTEMICA
PREVALENZA
CONSEGUENZE CLINICHE
Patologie epatiche colestasi cronica
96%
atresia dei dotti biliari intraepatici
85%
iperbilirubinemia coniugata nel periodo neonatale
non specificata
prurito intrattabile
frequente
ipertensione portale cirrosi
frequente
carcinoma epatocellulare
raro
epatosplenomegalia, ittero
15% necessita di trapianto
Anomalie vascolari e cardiache atresia o stenosi delle arterie polmonari (67%) tetralogia di Fallot (7-10%) difetti interventricolari e interatriali stenosi e coartazione aortica
90%
di gravità e sintomatologia molto variabili
anomalie congenite della vascolarizzazione intracranica
non specificata
rischio di emorragie intracraniche
emorragie intracraniche
15%
nel 30-50% fatali
78-89%
moderata diminuzione dell’acuità visiva, potenziale causa di glaucoma
Anomalie oculari embryotoxon posteriore anomalia di Axenfeld anomalia di Rieger retinite pigmentosa anomalie papillari anomalie del disco ottico anomalie retiniche anomalie corneali anomalie dell’iride ipopigmentazione del fondo oculare
57%
anomalie oculari non specifiche secondarie a deficit vitamine A e E
non specificata
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
MANIFESTAZIONE SISTEMICA
PREVALENZA
CONSEGUENZE CLINICHE
vertebre a farfalla
51%
asintomatiche
anomalie di: colonna vertebrale mani costole ossa pelviche
non specificata
deficit di mineralizzazione ossea (da ridotto assorbimento di calcio e vitamina D)
non specificata
rischio di fratture patologiche
scarso assorbimento di lipidi, di acidi grassi essenziali e di vitamine liposolubili
non specificata
malnutrizione e alterazione di crescita coagulopatia (deficit vitamina K) rachitismo (deficit vitamina D) retinopatia, miopatia e neuropatia periferica (deficit vitamine A e E)
deficit di crescita intrauterino
50-90%
ritardo del picco di crescita
frequente
Anomalie scheletriche
Anomalie del sistema nervoso centrale ritardo mentale (QI tra 60 e 80) sindrome da iperattività, disturbi dell’attenzione
30% rari
distonie e tremori
non specificata
possono risolversi in seguito al trapianto
Anomalie renali anomalie di funzione aspecifiche anomalie anatomiche acidosi renale tubulare
40%
insufficienza renale
Manifestazioni cutanee xantomi, teleangectasie
28-42%
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Sindrome di Alagille è frequente ed è solitamente il sintomo più debilitante; è causa di lesioni da grattamento (escoriazioni, lichenificazioni, mutilazioni cutanee), insonnia, difficoltà di attenzione e riduzione del rendimento scolastico (Turnpenny PD et al., 2012; Garcia MA et al., 2005; Emerick KM et al., 2002). Secondari a colestasi protratta e severa sono gli xantomi, presenti nel 28-42% dei casi; la localizzazione più comune è la superficie estensoria delle dita, seguita da solchi palmari, nuca, gomiti, ginocchia, zone glutea e perianale, fossa poplitea, inguine. Compaiono progressivamente a partire dai 4 anni, per regredire dopo i 10 anni. Meno frequenti sono linfedema dell’estremità, eritema palmare, secchezza cutanea, ipercheratosi follicolare e teleangectasie (Schwartz R et al., 2008; Garcia MA et al., 2005). Le anomalie vascolari e cardiache sono un altro criterio diagnostico principale della sindrome di Alagille; le più comuni sono la stenosi e l’atresia delle arterie polmonari; altre sono la tetralogia di Fallot, i difetti interventricolari e interatriali, la stenosi e la coartazione aortica (Ghidini A et al., 2007; McElhinney DB et al., 2002). Meno frequenti sono anomalie della vascolarizzazione intracranica, potenzialmente responsabili di emorragie intracraniche, che in più del 30% dei casi sono mortali. Le anomalie oculari, responsabili di moderata riduzione dell’acuità visiva, comprendono embryotoxon posteriore (ispessimento della linea di Schwalbe nella giunzione tra l’iride e la cornea), anomalia di Axenfeld (alterazione del segmento anteriore dell’occhio con dislocazione della linea di Schwalbe e formazione di sinechie anteriori periferiche), anomalia di Rieger (anomalia dell’iride che si presenta in alcune porzioni adesa alla cornea con opacamento della cornea stessa, e distorsione della pupilla), retinite pigmentosa, anomalie papillari, anomalie del disco ottico, della cornea, dell’iride (Turnpenny PD et al., 2012; Narula P et al., 2006). Tra le anomalie scheletriche quelle vertebrali sono
le più frequenti, interessando il 66% dei soggetti affetti da SAG, il 48% dei quali presenta un interessamento vertebrale multiplo. Le vertebre a farfalla, le più frequenti, localizzate a livello T6-T9, sono secondarie a mancata fusione, completa o incompleta, dell’arco vertebrale anteriore. Nella maggior parte dei casi sono simmetriche, quindi clinicamente silenti, rappresentando un reperto non sempre semplice da identificare con indagini radiologiche. Le rare forme sintomatiche sono quelle asimmetriche, che possono presentarsi con scoliosi di grado variabile. Anomalie scheletriche meno frequenti sono ipoplasia delle falangi distali delle dita (16%), ulna corta (13%), anomalie di costole e ossa pelviche (58%) (Ryan RS et al., 2003; Sanderson E et al., 2002; Delgado A et al., 1996). Meno frequenti sono ritardo mentale, alterazioni comportamentali, anomalie renali, ipotiroidismo (Sze DY et al., 2008; Schwartz R et al., 2008). Relativamente rare sono anomalie auricolari (alterazioni delle ossa temporali, displasia dei canali semicircolari posteriori) (Koch B et al., 2006). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI Nella prima infanzia il volto del paziente con SAG, definito “a triangolo invertito”, è caratterizzato da fronte ampia e prominente, occhi infossati con moderato ipertelorismo, ponte nasale piatto, naso diritto, sottile e a bulbo, mento prominente e a punta, profilo piatto, orecchie a impianto basso. Durante la crescita gli occhi rimangono infossati ed aumenta il prognatismo, risultando predominante la porzione inferiore del volto. In rari casi sono state descritte macrocefalia e craniosinostosi (Spinner NB et al., 2010; Kamath BM et al., 2002; Kamath BM et al., 2010; McElhinney DB et al., 2002; Emerick KM et al., 1999). Manifestazioni a livello dentale caratteristiche della SAG sono correlate alla colestasi e alla con-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
seguente iperbilirubinemia. Nei pazienti in cui nel corso dell’odontogenesi la concentrazione sierica di bilirubina è superiore a 30 mg/100 ml, l’accumulo di bilirubina a livello dei germi dentali è causa di discromie dentali di colore verde (Figura 1 a, b). Sono interessati tutti gli elementi decidui e permanenti la cui dentinogenesi sia avvenuta prima della risoluzione della colestasi (Amaral TH et al., 2008; Guadagni MG et al., 2005; Guimares LP et al., 2003; Al-Mutawa S et al., 2002). I denti si presentano con striature di pigmentazione (corrispondenti alle fasi di deposizione tissutale) di differenti colorazioni di verde, che tendono a modificarsi nel tempo per modificazioni della translucenza dello smalto, che trasmette la colorazione verde della dentina sottostante (Amaral TH et al., 2008; Guimares LP et al., 2003). Un case report relativo ad un paziente con SAG descrive denti decidui taurodonti con estese decalcificazioni ed alterazioni della predentina e della dentina interglobulare. Nello stesso studio l’analisi cefalometrica evidenzia ramo mandibolare ridotto in altezza e angolo goniaco ampio (Kazuko I et al., 1998). Nei pazienti affetti da SAG sottoposti a trapianto epatico l’assunzione di farmaci immunosoppressori può comportare problematiche a livello orale. La Ciclosporina A ha come effetto collaterale frequente l’ipertrofia gengivale; il Tacrolimus, attualmente utilizzato, comporta minori complicanze gengivali in termini di prevalenza e di gravità (Guadagni MG et al., 2005; Sheehy EC et al., 2000). Altre complicanze della terapia immunosoppressiva sono leucoplachie, micosi da Candida Albicans, infezioni da Herpes virus (Al-Mutawa S et al., 2002). I pazienti affetti da SAG sono ad alto rischio di patologia cariosa. I bambini hanno carenze nutrizionali che obbligano ad una frequente assunzione di alimenti ad alto contenuto glucidico; i genitori, a causa dell’effetto alone provocato dalla grave patologia sistemica, tendono a sottovalutare l’im-
portanza dell’igiene orale ed utilizzano soluzioni zuccherate per favorire l’addormentamento, reso spesso difficile dal prurito. Questi comportamenti rappresentano fattori di rischio per la patologia cariosa e per quadri, anche gravi, di Early Childhood Caries (ECC) (Amaral TH et al., 2008; Guadagni MG et al., 2005). Sono frequenti quadri di gengivite marginale, prevalentemente causati da insufficiente igiene orale domiciliare, eventualmente aggravati, in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, dall’alterata risposta infiammatoria e dall’ipertrofia gengivale secondarie alla terapia immunosoppressiva (Sheehy EC et al., 2000) (Figura 1 c, d). La letteratura non evidenzia patologie ortopedicoortodontiche direttamente riconducibili alla SAG. LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti con SAG sono affetti da numerose patologie che rendono necessari interventi multispecialistici. La diagnosi, le terapie e il follow-up richiedono la presenza di un team multi e interdisciplinare adeguatamente formato sulla sindrome, che include pediatri, cardiologi, chirurghi, ortopedici, oculisti ed odontoiatri. La gestione di questi pazienti dipende dalla severità delle patologie epatiche e cardiache. Di primaria importanza è il controllo delle complicanze della colestasi. Per prevenire il progressivo deterioramento della funzionalità epatica è necessario un corretto apporto nutrizionale, eventualmente per via parenterale (Ling SC, 2007). La dieta deve essere ipolipidica con supplementazione di vitamine liposolubili, di acidi grassi essenziali e di trigliceridi a catena media. Per alleviare il prurito, che soprattutto nella prima infanzia interferisce con il sonno, la crescita e la nutrizione, sono utilizzati antistaminici, acido ursodeoxicolico, idrossizina; l’associazione colestira-
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Sindrome di Alagille
a c
d b Figura 1: Ragazzo di 18 anni affetto da SAG. a: All’età di 12 anni presentava discromie dentali di colore verde da accumulo di bilirubina nel corso dell’odontogenesi. b, c, d: Lo stesso paziente all’età di 20 anni. Riabilitazioni protesiche estetiche (faccette) posizionate da primo premolare a primo premolare, nell’arcata inferiore (f ) e superiore (g). Controllo a distanza di 6 mesi. Gengivite marginale grave da insufficiente igiene orale domiciliare
mina-rifampicina si è dimostrata efficace nel ridurre il prurito intrattabile e la comparsa di xantomi (Ling SC, 2007; Garcia MA et al., 2005; Martin SR et al., 1996). Nelle forme che non rispondono alle terapie farmacologiche, con funzionalità epatica ancora buona, si ricorre all’intervento chirurgico di diversione biliare. L’ipercolesterolemia è comune nei soggetti con SAG ma non se ne conoscono le implicazioni cardiovascolari a lungo termine (Ling SC, 2007). Il 15-31% dei soggetti affetti da SAG
necessita di trapianto epatico nella prima infanzia, rappresentando il 6% circa di tutti i trapianti di fegato in età pediatrica (Sze DY et al., 2008; Schwartz R et al., 2008; Ling SC, 2007). Sono indicazioni al trapianto epatico la cirrosi e il malassorbimento grave resistente alla nutrizione parenterale (Ling SC, 2007; Garcia MA et al., 2005; Emerick KM et al., 1999). La mortalità post-operatoria per complicanze cardiovascolari riduce la percentuale di pazienti sopravvissuti, sebbene siano
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
descritti casi di successo in soggetti trapiantati con gravi patologie cardiache (Ling SC, 2007; Garcia MA et al., 2005) Per quanto riguarda le malformazioni cardiache, frequentemente è necessaria una correzione cardiochirurgica; la prognosi dipende dalla severità del coinvolgimento cardiaco ed epatico, con una mortalità media del 17-30%. In presenza di anomalie renali è necessario il monitoraggio continuo dell’apparato urinario mediante urinocolture ed ecografie (Ling SC, 2007; Martin SR et al., 1996). Dal punto di vista odontostomatologico, essendo i pazienti affetti da SA ad elevato rischio di patologia cariosa e, quando affetti da cardiopatia congenita, a rischio di Endocardite Batterica (EB), è necessario attuare, dal momento in cui viene formulata la diagnosi, interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche trimestrali/semestrali, alla sigillatura di solchi, fessure e fori ciechi. Nei pazienti con SAG a rischio di EB, gli interventi odontoiatrici a rischio di sanguinamento debbono essere eseguiti in un regime di profilassi antibiotica (vedi il capitolo Cardiopatie congenite). I bambini che necessitano di trapianto epatico, in considerazione dei rischi che le infezioni a livello del cavo orale comportano in corso di terapia con immunosoppressori, devono essere sottoposti a bonifica del cavo orale prima dell’intervento. Qualora lo scarso livello di collaborazione del bambino renda necessario intervenire in anestesia generale, necessitano di attenta valutazione anestesiologica le funzionalità epatica e renale e la pervietà delle vie d’accesso aeree (Yildiz TS et al., 2007). In presenza di allergia al lattice, più frequente nei soggetti sottoposti ad interventi chirurgici nei primi anni di vita come i pazienti affetti da SAG,
Figura 2: Ragazzo di 10 anni affetto da SAG: edema de labbro superiore da reazione allergica al lattice
è imperativo in ambiente odontoiatrico utilizzare materiali latex free (guanti, fogli di diga, elastici ortodontici, ecc…) (Guadagni MG et al., 2005) (Figura 2). Un eventuale deficit di Vitamina K può determinare un deficit di coagulazione, da valutare in caso di estrazioni o altri interventi di chirurgia orale, per prevenire complicanze emorragiche (Yildiz TS et al., 2007). Ogni trattamento farmacologico, inclusa la fluoroprofilassi sistemica, essendo le funzionalità epatica e renale coinvolte nel metabolismo dei farmaci, deve essere valutato con il medico curante. In presenza di patologie ortopedico-ortodontiche, la terapia è indicata quando è garantito il mantenimento di una corretta igiene orale domiciliare. Le discromie dentali di colore verdastro, soprattutto quando interessano gli elementi permanenti del settore frontale, comportano per il bambino/ adolescente importanti difficoltà psicologiche, che rappresentano un’indicazione ad un intervento precoce. Il primo approccio consiste in sedute di sbiancamento dentale, i cui risultati spesso non sono soddisfacenti. In fase di crescita possono essere utilizzate faccette provvisorie in composito con una minima preparazione delle superfici dentali
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Sindrome di Alagille che può rendere difficoltoso mascherare la discromia, per cui in fase di cementazione è indicato l’utilizzo di un cemento opaco. In caso di trattamento ortodontico, le faccette in composito hanno il vantaggio di essere facilmente utilizzate per il bonding dei brackets. Al termine della crescita si esegue una riabilitazione definitiva minimamente invasiva con faccette estetiche in ceramica integrale che, essendo più coprenti, garantiscono un’estetica migliore anche con spessori ridotti (Guadagni MG et al., 2005; Guimares LP et al., 2003). BIBLIOGRAFIA Alagille D, Habib EC, Thomasin N. L’atrésie des voies biliaires intra-hépatiques avec voies biliaires extra-hépatiques perméables chez l’enfant (à propos de 25 observations). In: Royer P, editor. Journées parisiennes de pédiatrie. Paris: Flammarion, 1969: 301-18 Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier 2M, Odièvre M, Dommergues JP. Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases. J Pediatr. 1987;110:195-200 Albayram F, Stone K, Nagey D, Schwarz KB, Blakemore K. Alagille syndrome: prenatal diagnosis and pregnancy outcome. Fetal Diagn Ther. 2002;17:182-4 Al-Mutawa S, Mathews B, Salako N. Oral findings in Alagille syndrome. A case report. Med Princ Pract. 2002;11:161-3 Amaral TH, Guerra Cde S, Bombonato-prado KF, Garcia de Paula E Silva FW, de Queiroz AM. Tooth pigmentation caused by bilirubin: a case report and histological evaluation. Spec Care Dent. 2008;28:254-7 Delgado A, Mokri B, Miller G. Butterfly vertebrae. J Neuroimaging. 1996;6:56-8 Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E, Krantz
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
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16. Displasia ectodermica ipoidrotica/anidrotica Sinonimo: Sindrome da Christ-Siemens-Touraine Codice ICD 10: Q82.4 F. Battelli, M. Montanari, I. Cremonesi, N. Alkhamis, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA La Displasia Ectodermica ipoidrotica/anidrotica, descritta per la prima volta da Thurmann nel 1848, fa parte di un ampio gruppo di malattie genetiche rare, le Displasie Ectodermiche (DE), la cui caratteristica comune è rappresentata da anomalie di derivati ectodermici (peli, capelli, denti, unghie, ghiandole). Attualmente sono state classificate come DE circa 200 condizioni cliniche differenti, l’80% delle quali è rappresentato dalla DE ipoidrotica/anidrotica legata al cromosoma X (Irvine AD, 2009). L’incidenza è stimata di 1 su 100.000 nati vivi per anno, in assenza di predilezione razziale, etnica, geografica (Wright JT et al., 2011). La morbilità e la mortalità sono correlate alle manifestazioni cliniche; la maggior parte dei pazienti ha un’aspettativa di vita normale; in casi rari infezioni respiratorie acute ed episodi di iperpiressia sono responsabili di danno cerebrale o di morte nella prima infanzia (Blüschke G et al., 2010; Itin PH et al., 2004). GENETICA E DIAGNOSI Le basi molecolari delle DE coinvolgono geni im-
plicati nella morfogenesi epiteliale, nella comunicazione cellulare e nel controllo del ciclo cellulare (Lamartine J, 2003). Il gene alla base della DE ipoidrotica/anidrotica, localizzato sul cromosoma X in posizione Xq12q13.1, codifica una proteina di membrana (ectodisplasina A) espressa nei cheratinociti, nei follicoli piliferi e nelle ghiandole sudoripare, coinvolta nella regolazione dell’interazione cellula-cellula e cellula-matrice (Blüschke G et al., 2010; Visinoni AF et al., 2009; Cambiaghi S et al., 2000). La trasmissione avviene tramite la madre portatrice, nella quale possono essere presenti alcuni segni clinici in forma lieve. La penetranza, molto variabile, è completa solo nel maschio. La diagnosi, prevalentemente clinica, di solito non viene fatta alla nascita ma durante l’infanzia quando compaiono i sintomi e le manifestazioni caratteristici della patologia. Le manifestazioni dentali possono rappresentare il reperto clinico più significativo: la mancata eruzione dei denti decidui è infatti un’evenienza relativamente rara che può indirizzare verso questa diagnosi. La diagnosi clinica viene confermata dai test di funzionalità delle ghiandole sudoripare, dalla biopsia cutanea e dai test genetici. Le femmine portatrici dovrebbero sottoporsi a
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
consulto genetico e le madri portatrici a villocentesi o amniocentesi per una diagnosi prenatale. MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE La DE ipoidrotica/anidrotica è caratterizzata dalla triade sintomatologica ipo-anidrosi (ridotta o assen-
te sudorazione), ipotricosi (ridotta presenza di peli e capelli), ipo-oligo-anodontia (ipodontia: assenza di meno di 6 elementi dentari; oligodontia: assenza di 6 o più elementi; anodontia: assenza di tutti gli elementi) e da altre molteplici manifestazioni cliniche di gravità variabile, elencate nella Tabella 1 (Wright JT et al., 2011; Blüschke G et al., 2010; Bal C et al., 2008; Itin PH et al., 2004; Priolo M et al., 2000).
Tabella 1: Manifestazioni cliniche nelle DE ipoidrotica/anidrotica Manifestazioni cutanee cute secca, desquamata, marmorea, sottile, ipopigmentata, predisposta alle infezioni cute perioculare iperpigmentata con rughe evidenti eczemi cutanei, dermatite atopica ipercheratosi cutanea a livello di articolazioni, palmo delle mani e pianta dei piedi cute ispessita Manifestazioni a livello ghiandolare ipoplasia/aplasia ghiandole sudoripare ipoplasia/aplasia ghiandole sebacee ipoplasia/aplasia ghiandole salivari Manifestazioni a livello dei follicoli piliferi capelli radi, sottili, secchi; talvolta alopecia sopracciglia e ciglia rade, sottili, talvolta assenti peli del corpo scarsi, talvolta assenti nel maschio crescita di barba e baffi spesso normale Manifestazioni ungueali iperconvesse, con superficie irregolare facilmente soggette a frattura talvolta assenti infezioni croniche del perionichio Manifestazioni oculari ipoplasia ghiandole lacrimali (occhi secchi, abrasioni) cataratta congiuntiviti panuveite bilaterale displasia corneale opacità corneale e lenticolare (rare)
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Displasie Ectodermiche Altre manifestazioni grave intolleranza al caldo, iperpiressie ricorrenti disfagia ipogonadismo patologie otorinolaringoiatriche: epistassi, otiti (medie ed esterne), ipoacusia ritardo mentale (raro) polidattilia, sindattilia (rare) nanismo epilessia anomalie a livello di derivati mesenchimali (derma, ipoderma, cellule endoteliali cervico-facciali)
La cute è poco pigmentata, di aspetto marmoreo, sottile, delicata, predisposta ad infezioni (Figure 1; 2).
Figura 1: Bambino di 4 anni affetto da DE ipoidrotica/ anidrotica. Facies caratteristica: cute ipopigmentata, sottile; sopracciglia rade e di colore chiaro; zona perioculare sede di pigmentazioni
Figura 2: Bambino di 6 anni affetto da DE ipoidrotica/ anidrotica. Facies caratteristica: tipicamente vecchieggiante, con bozze frontali accentuate, profilo piatto, naso piccolo e a sella, ali nasali e regione malare ipoplasiche, labbra protruse con frequente eversione del labbro inferiore, mento prominente
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
I capelli e i peli sono radi, sottili, di colore molto chiaro, le ciglia e le sopracciglia sono scarse o assenti; tuttavia la crescita della barba e dei baffi nell’uomo spesso è normale. Sono molto frequenti manifestazioni a carico delle unghie, iperconvesse, con superficie irregolare, facilmente soggette a frattura, con frequenti infezioni croniche del tessuto paraungueale; in alcuni pazienti le unghie sono assenti. Le ghiandole sudoripare sono presenti in numero ridotto o completamente assenti; questo causa gravi problemi di termoregolazione che possono causare convulsioni febbrili, potenziali responsabili di danni di tipo neurologico e in rari casi di morte. Le ghiandole sebacee e le ghiandole salivari possono essere ipoplasiche, talora assenti. Le ghiandole lacrimali possono essere ridotte in numero, con conseguente secchezza agli occhi e predisposizione a sviluppare abrasioni e cataratte. A livello dell’apparato respiratorio le ghiandole mucipare possono essere ipoplasiche o assenti; l’atrofia della mucosa laringo-faringea può essere causa di disfonia; infezioni respiratorie ricorrenti possono rendere difficoltosa la respirazione. Manifestazioni allergiche (eczema e/o asma) sono spesso presenti (nel 65% dei casi). CARATTERISTICHE ORO-FACCIALI I pazienti affetti da DE ipoidrotica/anidrotica presentano caratteristiche di interesse odontoiatrico peculiari: facies caratteristica, xerostomia, anomalie dentali. La facies è tipicamente vecchieggiante, con bozze frontali accentuate, profilo piatto, naso piccolo e a sella, ali nasali e regione malare ipoplasiche, padiglioni auricolari piccoli e sporgenti, labbra protruse con frequente eversione del labbro inferiore, mento prominente (Dellavia C et al., 2008; Bondarets N et al., 2002) (Figure 1; 2). La
a
b Figura 3 a: Bambino di 3 anni affetto da DE ipoidrotica/ anidrotica: capelli radi, sottili e di colore molto chiaro. b: Bambino di 3 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: ciglia e sopracciglia rade e di colore chiaro; rughe profonde nella zona perioculare
zona perioculare può essere sede di rughe e di pigmentazioni (Figure 1; 2; 3b). In alcuni pazienti sono descritte riduzione dei seni frontali, ipertrofia dei seni mascellari e anomalie morfologiche delle ossa mascellari (Rhuin B et al., 2001). Le ghiandole salivari possono essere diminuite in numero o sede di alterazioni infiammatorie e di ectasia dei dotti. La ridotta secrezione salivare è responsabile di xerostomia, che determina predisposizione alla patologia cariosa, difficoltà nella fonazione, nella masticazione, nella deglutizione e
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Displasie Ectodermiche
Figura 4: Ortopantomografia di bambino di 5 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: oligodonzia; presenza dei germi dei molari inferiori
Figura 5: Ortopantomografia di bambino di 7 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica: oligodonzia; anomalie dentali di forma
nella ritenzione di protesi rimovibili (Lexner MO et al., 2007b). Le anomalie dentarie di numero, forma e struttura coinvolgono la dentatura sia decidua che permanente; la loro prevalenza è circa dell’80%. Le anomalie di numero sono estremamente variabili, da quadri di agenesie singole fino all’anodonzia (Figure 4; 5; 6; 7). Le agenesie sono più frequenti a livello mandibolare (Tarjan I et al., 2005; Nordgarden H et al., 2001).
Figura 6: Bambino di 7 anni affetto da DE ipoidrotica/ anidrotica: agenesie multiple, elementi dentali conoidi, atrofia dei mascellari nelle zone edentule
Figura 7: Ragazzo di 10 anni affetto da DE ipoidrotica/ anidrotica: oligodonzia; atrofia dei mascellari nelle zone edentule
Le anomalie di forma, molto frequenti, possono coinvolgere sia la corona che la radice del dente. I denti permanenti sono di dimensioni più piccole rispetto alla norma, i posteriori soprattutto nel diametro mesio-distale. Molto comune è la forma conoide (Figure 6; 8; 11a), principalmente a livello di incisivi e canini e talvolta di premolari (Lexner et al., 2007a). Frequente è il taurodontismo, che spesso colpisce il secondo molare deciduo (Lo Muzio L et al., 2005). Le radici dei molari possono essere parzialmente
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva Dellavia C et al., 2008; Tarjan I et al., 2005; Ruhin B et al., 2001). LINEE GUIDA DI TERAPIA
Figura 8: Ragazzo di 12 anni affetto da DE ipoidrotica/ anidrotica: oligodonzia; denti di forma conoide
fuse o di forma piramidale (Lexner et al., 2007a) (Figura 5). Per quanto concerne le anomalie di struttura, lo smalto può presentarsi ipoplasico, ipocalcificato, immaturo. Quanto più è alto il numero di agenesie tanto più sono accentuate le anomalie facciali (Tarjan I et al., 2005); l’assenza dei denti comporta infatti atrofia dei processi alveolari e perdita di dimensione verticale del terzo medio ed inferiore del viso (Dellavia C et al., 2008) (Figura 2). La dimensione antero-posteriore è ridotta, con retrograzia più accentuata a livello del mascellare superiore e tendenza alla terza classe scheletrica per rotazione antero-superiore della mandibola (Dellavia C et al., 2010; Bondarets N et al., 2002). Gli studi longitudinali sulla crescita del complesso craniofacciale in soggetti affetti da DE ipoidrotica/ anidrotica sono pochi; i dati presenti in letteratura evidenziano che la crescita delle singole strutture nei primi anni di vita è inferiore rispetto a quella di soggetti di pari età e sesso ma che durante l’adolescenza tende a normalizzarsi, soprattutto se correttamente stimolata mediante dispositivi ortodontici e protesi rimovibili (Dellavia C et al., 2010;
Il paziente affetto da DE necessita di un intervento interdisciplinare che coinvolge un team medico ed odontoiatrico che collabora nell’ambito delle specifiche competenze, con l’obiettivo comune di promuovere la salute del paziente e garantirne una buona qualità di vita. Il trattamento delle problematiche correlate alla sudorazione assente o scarsa è di tipo palliativo. Per evitare fenomeni di iperpiressia è di fondamentale importanza evitare l’esposizione al calore, frequentare ambienti condizionati ed indossare un abbigliamento adeguato, soprattutto nei mesi estivi. Sono consigliati sport in cui la sudorazione sia ridotta, come il nuoto. Per la secchezza e la fragilità di cute e capelli sono utili creme emollienti dermatologiche e prodotti specifici per i capelli. In relazione all’elevata incidenza di infezioni respiratorie sono consigliate misure preventive quali copertura vaccinale annuale, follow-up otorinolaringoiatrici, screening audiometrici, pulizia dei condotti uditivo e nasale con irrigazioni. Per la secchezza oculare sono consigliate lacrime artificiali. Per la xerostomia è consigliato il consumo di abbondanti quantità di liquidi, l’utilizzo di scialagoghi e di saliva artificiale (Wright JT et al., 2011; Lexner MO et al., 2007b). Dal punto di vista odontoiatrico, è necessaria una visita odontoiatrica all’età di due anni, prima che il bambino inizi a frequentare l’asilo, al fine di riabilitare l’apparato stomatognatico per migliorare le attività masticatoria e fonatoria e l’aspetto estetico, favorendo l’inserimento sociale. Nella fase iniziale, l’assenza di collaborazione rende necessaria la contenzione dolce del bambino da
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Displasie Ectodermiche parte di uno dei genitori. Particolare attenzione va rivolta al rischio di fenomeni di ipertermia provocati nel bambino dall’agitazione e da crisi di pianto; è necessario mettere in atto una serie di misure precauzionali quali ambiente climatizzato, impacchi di acqua fredda, sospensione del trattamento in caso di intense reazioni di pianto. A partire dai tre-quattro anni per ottenere la collaborazione e la fiducia del paziente possono essere utilizzate tecniche quali il tell-show-do, la desensibilizzazione e il rinforzo positivo, indispensabile per portare il paziente all’accettazione di un trattamento protesico-ortodontico che lo accompagnerà per molti anni. Qualora siano presenti elementi dentali in arcata, considerata la predisposizione alla patologia cariosa, sono necessari interventi di prevenzione primaria mirati, con particolare riferimento all’alimentazione non cariogenica, all’igiene orale domiciliare, all’utilizzo di fluoro topico e quando indicato sistemico, alle visite periodiche. Per prevenire la patologia cariosa è raccomandata la sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi nei molari permanenti, in particolare dei taurodonti nei quali gli spessori dei tessuti duri sono inferiori rispetto al normale e, di conseguenza, la patologia cariosa ha una rapida progressione verso il tessuto pulpare; in questi elementi inoltre la terapia endodontica presenta difficoltà tecniche, a causa della particolare anatomia del sistema endodontico. Nei bambini/adolescenti con ipodonzia, in attesa della riabilitazione protesica definitiva a crescita conclusa, si utilizzano tecniche adesive per il rimodellamento estetico degli elementi conoidi (Figura 11 a, b) (Lo Muzio L et al., 2005), terapie ortodontiche per rendere armonico lo sviluppo delle basi ossee (Suri S et al., 2004) e, quando indicate, terapie protesiche con protesi provvisorie fisse o rimovibili (Cetiner D et al., 2001). Nei pazienti con oligo/anodonzia le anomalie dentali comportano notevoli disagi e rappresentano la
menomazione più grave sotto il profilo psicologico, funzionale ed estetico. In questi pazienti si rende necessaria una riabilitazione protesica precoce, intorno ai due anni, tramite l’applicazione di protesi rimovibili costruite in modo da accompagnare e promuovere la crescita del massiccio facciale (Battelli F et al., 2007; Lo Muzio L et al., 2005; Tarjan I et al., 2005). La riabilitazione protesica stabilisce un corretto piano occlusale, migliora la relazione intermascellare sul piano sagittale e verticale e fornisce supporto ai tessuti molli (Dellavia C et al., 2010; Tarjan I et al., 2005; Suri S et al., 2004; Gardel P et al., 1985) (Figura 9 a, b, c, d; 10 a, b). Il protocollo operativo prevede: • documentazione fotografica intra ed extraorale • rilevamento impronte di studio in alginato • costruzione portaimpronte individuali • rilevamento impronte in Eugenolato di Zinco per modello maestro • realizzazione di basi in resina con valli in cera per registrazione rapporti intermascellari • montaggio modelli maestro in articolatore • montaggio denti anteriori e prova estetica su paziente • montaggio denti diatorici secondo la tecnica di Gerber • realizzazione protesi definitive in laboratorio • consegna protesi superiore • istruzioni ai genitori sulla modalità di utilizzo e sul mantenimento igienico della protesi • dopo un mese, per favorire l’adattamento del bambino alla nuova situazione orale, consegna protesi inferiore • dopo 3 mesi, inserimento di viti di espansione (a 3 vie nella superiore, a 2 vie nell’inferiore), la cui attivazione permette di accompagnare e stimolare la crescita del massiccio facciale (Figura 10 a, b) • ribasatura mensile delle protesi • periodica valutazione clinica e radiografica dell’accrescimento
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
a
c
d Figura 9 a, b, c, d: Protesi superiore ed inferiore e foto extra ed intraorali con protesi in sede in ragazzo di 12 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica b
•
periodiche sostituzioni delle protesi per renderle coerenti alla crescita dei mascellari e alle fasi della dentizione, considerando i tempi fisiologici di permuta e di eruzione dei denti permanenti. La progettazione e la costruzione di una protesi totale rimovibile comportano problemi connessi alla scarsa collaborazione di un bambino in età prescolare, alla situazione anatomica particolarmente complessa determinata dall’iposviluppo delle basi
ossee e dalle creste alveolari piatte e alla necessità di non inibire l’accrescimento cranio-facciale. Anche una semplice manovra come il rilevamento di un’impronta in alginato in un paziente di questa età può essere estremamente difficoltosa e causare reazioni di rifiuto: può essere utile consegnare ai genitori un portaimpronta da portare a casa, per permettere al bambino di familiarizzare con l’oggetto. Per quanto riguarda l’accettazione delle protesi in
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Displasie Ectodermiche
a
a
b Figura 10 a: Protesi superiore con viti di espansione a 3 vie per bambino affetto da DE ipoidrotica/anidrotica di 3 anni. b: Protesi inferiore con viti di espansione a 2 vie per bambino affetto da DE ipoidrotica/anidrotica di 3 anni.
genere, dopo una prima fase difficile, i bambini si adattano bene; gli inconvenienti più frequenti sono la perdita di ritenzione e le modificazioni occlusali a causa dell’eruzione dentale e della crescita delle basi ossee (Lo Muzio L et al., 2005). Genitori e bambini devono essere adeguatamente istruiti sulla gestione domiciliare della protesi, al fine di prevenire infezioni micotiche, e sulla necessità di mantenere sani gli elementi dentari presenti in arcata. Per risolvere i disturbi fonetici che l’inserimento delle protesi comporta è necessario l’intervento logopedico (Montanari M et al., 2009). Il posizionamento di impianti osteointegrati in pa-
b Figura 11 a, b: Rimodellamento estetico con materiale composito di elementi conoidi decidui in bambino di 3 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica.
zienti in età evolutiva non è raccomandato come pratica di routine a causa della crescita scheletrica cui il bambino va incontro e dell’insufficienza di osso alveolare, fattori che predispongono ad una maggiore incidenza di fallimento (Kramer FJ et al., 2007). Tuttavia secondo alcuni autori è possibile posizionare con successo impianti in pazienti affetti da DE con ipo/anodonzia anche in età evolutiva previa attenta valutazione dell’osso disponibile (Kramer FJ et al., 2007; Bergendal T et al., 1991). La riabilitazione con protesi rimovibili deve essere considerata provvisoria ed accompagnare il bambino durante gli anni dell’accrescimento somatico, in
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
attesa del termine dello sviluppo osseo, momento in cui è possibile la riabilitazione implantoprotesica, previa preparazione chirurgica delle basi ossee (Figura 12 a, b, c, d, e) (Kramer FJ et al., 2007; Güler N et al., 2005; Suri S et al., 2004). In caso di scarse ritenzione e stabilità della protesi rimovibile inferiore può essere presa in considerazione in età evolutiva l’inserimento di impianti e la realizzazione di una protesi rimovibile con barra di espansione per assecondare la crescita della base ossea (http://amsdottorato.unibo.it/5519/1/battelli_fillippo_tesi.pdf ).
c
d a
e b Figura 12: Fasi della riabilitazione implanto-protesica in ragazzo di 10 anni affetto da DE ipoidrotica/anidrotica. a. scopertura degli impianti inseriti in zona interforaminale; b. inserimento degli abutment (83) sugli impianti; c. inserimento della barra di espansione sugli impianti e suo fissaggio; d. realizzazione della contro-barra e della protesi capace di allargarsi a livello della linea mediana; protesi fissata alla barra di espansione tramite ball-attachment; e. posizionamento della protesi definitiva.
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17. Distrofie muscolari Codice ICD 10: G71.0 I. Cremonesi, N. Alkhamis, T. Tagariello, G. D’Alessandro, G. Piana
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA Le Distrofie muscolari (DM) sono un gruppo di malattie genetiche rare degenerative che interessano l’apparato neuromuscolare a trasmissione autosomica dominante o recessiva, relativamente frequenti nella popolazione. Sono caratterizzate da debolezza muscolare diffusa, abitualmente simmetrica e prevalentemente prossimale a livello dei muscoli vicini all’asse mediano del corpo. La rapidità di evoluzione è estremamente variabile, in relazione all’interessamento dell’apparato respiratorio e del muscolo cardiaco. Le DM sono causate da mutazioni di geni che codificano per proteine coinvolte nel mantenimento dell’integrità delle fibre muscolari. Le Distrofie di Duchenne (DMD) e di Becker (DMB) sono determinate da mutazioni di un gene localizzato nel cromosoma X che contiene le informazioni per la produzione della proteina distrofina. Le mutazioni, di vario tipo (sostituzioni nucleotidiche, delezioni), sono responsabili di assenza della distrofina, totale nella DMD e parziale nella DMB. Per questo motivo DMD e DMB sono definite distrofinopatie (Kaufmann P et al, 2005). La Distrofia muscolare di Emery-
Dreifuss (DMED) è determinata da mutazioni di un gene localizzato nel cromosoma X che contiene le informazioni per la produzione dell’emerina, proteina che costituisce la membrana delle cellule muscolari. Come tutte le malattie a trasmissione autosomica recessiva legate al cromosoma X si manifestano solo nei maschi e sono trasmesse da donne sane portatrici del gene difettoso. Dall’unione fra una donna portatrice sana e un uomo sano ad ogni gravidanza un figlio maschio su 2 può nascere malato ed una figlia femmina su due può nascere portatrice sana. La Distrofia Fascio-Scapolo-Omerale (DFSO), la Distrofia Oculo-Faringea (DOF) e le Distrofie Miotoniche sono trasmesse prevalentemente con modalità autosomica dominante, colpendo soggetti di genere sia maschile che femminile. La Distrofia Fascio-Scapolo-Omerale (DFSO) è causata da una delezione subtelomerica a livello del cromosoma 4q35; la severità della malattia è proporzionale alle dimensioni del tratto genomico coinvolto dalla delezione. La Distrofia Miotonica di Tipo 1 (malattia di Steinert) è determinata da mutazioni di un locus sul cromosoma 19q132 (ripetizione anomala della tripletta CTG). La Distrofia Miotonica di Tipo 2 (miopatia mio-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
tonica prossimale) è determinata dall’espansione della ripetizione CCTG nell’introne 1 del gene CNBP (3q21) (Kaufmann P et al., 2005; Hamamoto DT, 2006). Nella Tabella 1 sono elencate le forme più frequenti di DM e le relative prevalenza, modalità di
trasmissione e proteina alterata (Balasubramaniam R et al., 2008; Hamamoto DT, 2006). Le DM di Duchenne, di Becker, di Emery-Dreifuss e FascioScapolo-Omerale si manifestano nell’infanzia, l’oculo-faringea e le miotoniche tipicamente in età adulta (Cruz Guzmán Odel R et al., 2012).
Tabella 1: Forme più frequenti di DM e relative prevalenza, modalità di trasmissione e proteina alterata Tipo di DM
Incidenza (nati /anno)
Modalità di trasmissione
Proteina alterata
DUCHENNE
1:3.300
Cromosoma X - recessiva
Distrofina
BECKER
1:18.000 1:31.000
Cromosoma X - recessiva
Distrofina
EMERY-DREIFUSS
1:300.000
Cromosoma X - recessiva
Emerina
FASCIO-SCAPOLOOMERALE
1:20.000
Autosomica dominante
sconosciuta
OCULO-FARINGEA
Non specificata
Autosomica dominante
Proteina coinvolta nella poliadenilazione
MIOTONICA di TIPO 1
1:20.000
Autosomica dominante
Proteinchinasi
MIOTONICA di TIPO 2
1:100.000
Autosomica dominante
Proteinchinasi
GENETICA E DIAGNOSI La diagnosi prenatale delle forme più comuni di DM si effettua mediante villocentesi o amniocentesi. Si consiglia la diagnosi prenatale alle donne portatrici, con precedenti figli affetti, con storia familiare di DM. Nella maggior parte dei casi la diagnosi delle DM viene effettuata sulla base dei segni clinici e di esami strumentali (elettromiografia ed elettrocardiogramma) ed istologici (biopsia muscolare). Elevati livelli ematici di creatinin-chinasi possono indirizzare alla diagnosi, perché indicativi di danno mu-
scolare (Hsu YD, 2004). La diagnosi è confermata dal test genetico. MANIFESTAZIONI CLINICHE SISTEMICHE Nelle DM il tessuto muscolare, essendo sostituito da tessuto fibroso e adiposo, va incontro ad atrofia e perde progressivamente la capacità contrattile; la conseguenza clinica è la perdita progressiva della forza muscolare e delle abilità motorie.
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Distrofie Muscolari In molte forme è coinvolto il sistema nervoso centrale; può essere interessata sia la sostanza bianca dell’encefalo sia l’architettura del sistema nervoso centrale; il coinvolgimento può essere subclinico (evidenziabile solo attraverso esami strumentali) o clinicamente evidente.
Nei casi in cui il deficit motorio sia già in atto nella vita intrauterina, alla nascita sono presenti retrazioni articolari, configuranti un quadro di artrogriposi multipla congenita. Le manifestazioni cliniche caratteristiche delle DM sono elencate nella Tabella 2.
Tabella 2: Manifestazioni cliniche caratteristiche delle DM MANIFESTAZIONI CLINICHE APPARATO MUSCOLARE
Debolezza/atrofia muscolare Pseudoipetrofia muscolare Difficoltà/impossibilità nei movimenti
APPARATO SCHELETRICO
Scoliosi/iperlordosi
APPARATO CARDIACO
Cardiomiopatia dilatativa Fibrillazione atriale Tachiaritmie ventricolari
APPARATO POLMONARE
Pneumopatia restrittiva Insufficienza respiratoria Polmoniti infettive/ab ingestis
APPARATO NEUROLOGICO
Ritardo mentale Difficoltà nell’apprendimento Ritardo nell’acquisizione del linguaggio
APPARATO FARINGEO
Disfagia Alterazioni del timbro di voce
APPARATO OCULARE
Difficoltà nei movimenti oculari Ptosi palpebrale Cataratta
ALTRO
Atrofia testicolare Diabete Mellito
L’età di insorgenza, le manifestazioni cliniche e il decorso di ogni singolo tipo di DM sono descritte nella Tabella 3 (Hermans MCE et al., 2010; Balasubramaniam R et al., 2008). La Distrofia muscolare di Duchenne, la più frequente tra le forme di DM, è caratterizzata
da insorgenza precoce dei sintomi, intorno ai 3 anni di età. Il bambino manifesta difficoltà nella corsa, nel salire le scale e nell’alzarsi da terra a causa dell’interessamento dei muscoli del cingolo pelvico, in particolare dei muscoli glutei. Segno precoce è la pseudoipertrofia mu-
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
scolare dei polpacci, voluminosi e di aumentata consistenza alla palpazione. Anche la lingua e i muscoli dell’avambraccio sono frequentemente sede di pseudoipertrofia. La biopsia muscolare evidenzia la sostituzione del tessuto muscolare da parte di tessuto fibroadiposo. Sono di frequente riscontro ritardata acquisizione del linguaggio, difficoltà nella deglutizione e lentezza nei movimenti oculari. Nelle forme a insorgenza più precoce, i problemi relativi alla sfera linguistica e cognitiva possono risultare prevalenti rispetto a quelli motori, ritardando l’inquadramento diagnostico. Con il progredire dell’età le difficoltà motorie diventano sempre più evidenti e verso i 5-6 anni il quadro clinico è caratterizzato da pseudoipertrofia del quadricipite femorale, iperlordosi lombare, scapole alate, andatura anserina. La patologia si aggrava progressivamente; verso i 12 anni causa la perdita della deambulazione autonoma e, successivamente, la perdita di funzione degli arti superiori. Altri problemi clinici rilevanti sono la scoliosi, che aggrava i problemi posturali e la situazione respiratoria, e le retrazioni articolari, che accelerano la perdita della funzionalità motoria. In seguito sono coinvolti anche i muscoli respiratori e il cuore; i soggetti sono destinati a sviluppare una sindrome disventilatoria restrittiva e in un arco di tempo variabile da soggetto a soggetto si rende necessaria una ventilazione meccanica prima notturna poi anche diurna. Il coinvolgimento dei muscoli respiratori si esprime con tosse debole e inefficace, infezioni polmonari recidivanti e diminuzione del volume respiratorio. La debolezza faringea può portare ad episodi di aspirazione e di rigurgito di liquidi dal naso e a un timbro di voce aereo o nasale. Più variabile per età e gravità è il coinvolgimento del cuore, che viene interessato da una cardiomiopatia dilatativa, la cui gravità non è correlata al grado di debolezza dei muscoli scheletrici. Nei casi in
cui il coinvolgimento respiratorio e cardiaco è precoce, l’aspettativa di vita è molto ridotta. Il deterioramento intellettivo si verifica in tutti i pazienti ma solo il 20-30% ha un quoziente intellettivo (QI) inferiore a 70. I soggetti con QI normale possono avere lievi difficoltà legate all’apprendimento della lettura e della scrittura. Solitamente i pazienti affetti da DMD non riescono a sopravvivere più di 16-18 anni, solo un 25% raggiunge un’età di 25 anni. Il decesso è per lo più causato da complicanze cardiache, infezioni polmonari e/o insufficienza respiratoria (Ropper AH, 2005). La Distrofia muscolare di Becker rispetto alla DMD ha un esordio clinico più tardivo, in genere tra gli 8 e i 10 anni, e una velocità di progressione più lenta. L’interessamento cardiaco è il problema principale e in alcuni pazienti costituisce il sintomo d’esordio; dalla gravità della cardiomiopatia dilatativa dipende l’aspettativa di vita. La distribuzione e la progressione del deficit muscolare ricalcano, in forma più lieve e più lenta, quelle della DMD (Hermans MCE et al., 2010). La perdita della deambulazione avviene in genere nella tarda adolescenza o in età giovane-adulta. Il coinvolgimento respiratorio è raro e, quando presente, non così grave come nella DMD. Anche l’interessamento cognitivo è più raro e meno severo. L’aspettativa di vita, più elevata, permette una sopravvivenza anche fino alla 5a-6a decade (Voisin V, 2004). Nella Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss (DMED) il sintomo iniziale, la difficoltà nella deambulazione, compare prima dei 5 anni. La caratteristica patognomonica è la comparsa precoce di contratture a livello dei muscoli flessori del gomito, estensori del collo e posteriori del polpaccio. La malattia causa inoltre debolezza muscolare a livello omero-peronale ed un’alta incidenza di paralisi. Le patologie cardiache, che si manifestano prima dei 30 anni, sono fi-
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Distrofie Muscolari brillazioni atriali importanti, che necessitano di pace-maker, e cardiomiopatie dilatative (Voit T et al., 1988). La Distrofia Fascio-Scapolo-Omerale (DFSO) si manifesta tra i 6 e i 20 anni con l’incapacità di elevare le braccia oltre il capo e di alzare le scapole. È caratterizzata da debolezza muscolare a livello del viso, delle spalle, del busto e degli arti prossimali, con limitazione dei movimenti dei muscoli facciali (in particolare delle labbra), dei bicipiti, dei tricipiti e delle spalle e, progressivamente, degli arti inferiori e dei piedi (Mathews KD, 2003). Le Distrofie Miotoniche (DM), di cui sono descritti diversi sottotipi, sono malattie a carattere autosomico dominante; rappresentano le forme più diffuse di DM ad insorgenza in età adulta. Sono caratterizzate da un decorso lentamente progressivo e da un quadro clinico ampiamente variabile caratterizzato da perdita di massa muscolare, miotono, cataratta, difetti nel sistema di conduzione cardiaco, alterazioni endocrine e deficit cognitivi. Nella stessa famiglia l’esordio tende a presentarsi ad un’età sempre più giovane di generazione in generazione (fenomeno di anticipazione) (Höweler CJ et al., 1989). La Distrofia Miotonica di Tipo 1 (malattia di Steinert) è caratterizzata da età di insorgenza e severità sono molto variabili. Le manifestazioni d’esordio sono atrofia dei piccoli muscoli della mano e degli estensori dell’avambraccio e ptosi delle palpebre. Rispetto a tutte le altre forme di DM, interessa numerosi muscoli del distretto cranio-facciale. Segni distintivi del viso, definito “ad accetta”, sono l’ipotonia dei muscoli facciali, l’atrofia dei temporali e le rughe frontali; l’atrofia dello sterno-cleido-mastoideo provoca un’esagerata curvatura del collo, definito “a cigno”. Le patologie cardiache includono disturbi nella conduzione, fibrillazione atriale, tachiaritmie ventricolari. Possono essere presenti endocri-
nopatie (atrofia testicolare, diabete mellito). La cataratta si sviluppa quasi in tutti i pazienti ma la sua comparsa può essere tardiva. Sono descritti anche disturbi del sonno e calvizie. I pazienti colpiti dalle forme più severe possono presentare disturbi cognitivi. L’aspettativa di vita è limitata per l’alta mortalità associata principalmente a complicanze infettive polmonari e nel 20-30% dei casi a complicanze cardiache (Mathieu J et al., 1999). La Distrofia Miotonica di Tipo 2 (miopatia miotonica prossimale) esordisce sempre in età adulta (40-50 anni). L’espressione è variabile ed è caratterizzata da deficit motorio prossimale (che interessa il cingolo pelvico e scapolare), spesso associato a mialgia, suggestiva per la diagnosi. Possono essere presenti patologie cardiache (aritmie, anomalie della conduzione e, in alcuni casi, cardiomiopatia) ma in forma lieve e l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da DM2 non è solitamente legata a complicanze cardiache (Finsterer J, 2002). Sono decritti inoltre tremori (20-30%), coinvolgimento dei muscoli facciali (12%), cataratta, endocrinopatie (atrofia testicolare, diabete). L’insufficienza respiratoria raramente è grave. La capacità di camminare è spesso conservata fino ai 60 anni. La Distrofia Oculo-Faringea (DOF) è caratterizzata da un’insorgenza tardiva dei sintomi, solitamente dopo i 45 anni. La debolezza muscolare colpisce i muscoli dell’occhio e del faringe e le manifestazioni cliniche principali sono ptosi palpebrale bilaterale e disfagia. I pazienti lamentano debolezza progressiva dei muscoli elevatori delle palpebre e per sopperire mantengono i muscoli frontali cronicamente contratti. L’interessamento dei muscoli faringei causa cambiamenti nel tono della voce e difficoltà nella deglutizione. Negli stadi più avanzati sono interessati anche i muscoli delle spalle e pelvici (Ropper AH et al., 2005).
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
Tabella 3: Distrofie muscolari: età di insorgenza, manifestazioni cliniche, decorso Tipo di DM
Età d’esordio
Segni e Sintomi
Decorso clinico
3-5 anni
Difficoltà a camminare (andatura ondeggiante), correre, salire le scale Lordosi Ritardo mentale Alterazioni del ritmo cardiaco Cardiomiopatia dilatativa Ipertrofia miocardica
Relativamente rapido Morte solitamente nella tarda adolescenza per complicanze cardiache (10-20%), infezioni polmonari, insufficienza respiratoria
5-15 anni
Difficoltà a camminare (andatura ondeggiante), correre, salire le scale Lordosi Ritardo mentale Lievi alterazioni del ritmo cardiaco Cardiomiopatia dilatativa
Morte solitamente nella quinta decade, nel 50% per complicanze cardiache
5-30 anni
Contrattura dei muscoli flessori del gomito, estensori del collo e del polpaccio Cardiomiopatia severa associata a difetti di conduzione, Cardiomiopatia dilatativa Dilatazione atriale e/o ventricolare
Decorso generalmente benigno ma condizionato dalla cardiomiopatia
6-20 anni
Difficoltà ad alzare le braccia e muovere le scapole Debolezza dei muscoli facciali Difficoltà a sorridere e a chiudere gli occhi Coinvolgimento cardiaco raro
Progressione lenta, con periodi di stasi Il 15% dei pazienti perde la capacità di deambulazione
DISTROFIE MIOTONICHE
20-50 anni
Atrofia muscolare e miotonia, debolezza facciale, ptosi, atrofia del muscolo massetere; Faccia “ad accetta” Collo a cigno Voce nasale Insufficienza ventricolare sinistra Bradicardia e blocco atrioventricolare Ritardo mentale di grado mediomoderato
DOF
20-50 anni
Ptosi Disfagia Cambiamenti del tono della voce
DMD
DMB
DMED
DFSO
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Progressione lenta Dopo 20 anni dall’esordio pazienti perdono la capacità di deambulazione Morte causata da infezioni polmonari e insufficienza cardiaca (DM1: Morte da insufficienza 20-30% dei casi)
Progressione lenta
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Distrofie Muscolari CARATTERISTICHE ORO- FACCIALI Nei pazienti con DM sono descritte anomalie dentali: un significativo ritardo nell’eruzione (in media di un anno), agenesie, macrodonzia ed ipoplasie dello smalto localizzate prevalentemente a livello dei premolari (Mielnik-Blaszczak M, 2007). A causa delle difficoltà nelle manovre di igiene orale domiciliare per l’interessamento della muscolatura degli arti superiori, nei pazienti con DM sono di frequente riscontro elevate quantità di placca e di tartaro, responsabili di alta prevalenza di patologia cariosa e parodontale (Engavall M et al. 2007; Symons AL et al., 2002). L’alta prevalenza di carie è causata anche dall’aumentato tempo di contatto degli zuccheri con i denti causato dalla diminuita attività masticatoria. Nella masticazione i pazienti presentano infatti una funzionalità dimezzata a livello del massetere e del muscolo temporale anteriore (mentre l’attività del muscolo temporale posteriore non presenta differenze significative rispetto a individui sani) e, di conseguenza, necessitano di più tempo e di più cicli masticatori per deglutire il cibo (Engavall M et al, 1997). I soggetti affetti da DM sono ad alto rischio di lesioni di origine traumatica all’apparato dente-tessuti di sostegno in relazione ai problemi di deambulazione. L’atrofia e la perdita progressiva della capacità contrattile dei muscoli della testa e del collo nei pazienti affetti da DM possono essere causa di alterazioni cranio-facciali e di malocclusioni dentarie (Staley RN et al., 1992). Nei pazienti affetti da DFSO, la debolezza dei muscoli periorali può causare difficoltà nella masticazione e nella fonazione; in questi pazienti la forma del volto è tipicamente dolicofacciale (viso allungato e magro), con palato
Figura 1: Ragazza di 18 anni affetta da DM (di tipo non identificato); tipologia dolicofacciale (viso allungato e magro).
ogivale e malocclusioni dentarie (Guler AU et al., 2003) (Figure 1, 2 a, b, c, 3, 4). Nelle Distrofie Miotoniche sono descritte malocclusioni causate dalla ridotta funzionalità della muscolatura periorale e masticatoria; la postura bassa della mandibola e della lingua, causata dall’ipotono dei muscoli elevatori, fa sì che i pazienti sviluppino una respirazione orale, associata a morso aperto anteriore e crossbite laterale (Kiliaridis S et al, 1998; Kiliaridis et al., 1989; Gazit E et al, 1987). In letteratura sono inoltre descritte a livello dell’articolazione temporo-mandibolare superfici corticali erose, appiattite ed irregolari, responsabili di ridotta apertura della bocca e di sublussazioni nei movimenti di massima apertura (Wilson A et al., 1989; Gold GN, 1966). Nei pazienti con DMD sono descritte malocclusioni causate dalla compromissione dei muscoli oro-facciali, dalla respirazione orale e dalla macroglossia, spesso presente. Il diminuito tono del muscolo massetere e la posizione abbassata della mandibola possono determinare l’estrusione dei denti posteriori e il quadro di morso aperto anteriore. Le problematiche muscolari e respiratorie
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
sono responsabili di palato ogivale, con possibile morso crociato posteriore. (Kiliaridis S et al. 1998; Eckardt L et al., 1996). LINEE GUIDA DI TERAPIA I pazienti sono cronicamente in terapia con cortisone per rallentare il decorso della malattia (Chakkalakal JV et al, 2005). Per controllare le complicanze sistemiche sono somministrati farmaci antiaritmici, calcio-antagonisti, antidepressivi e benzodiazepine. Al fine di diminuire la debolezza e le contratture muscolari, sono attuati interventi di riabilitazione fisioterapici e posizionamento di dispositivi ortopedici. Per quanto concerne le patologie di pertinenza odontostomatologica, in un’ottica di interdisciplinarietà, è compito del pediatra, dal momento in cui si effettua la diagnosi, inviare il paziente all’odontoiatra infantile perché informi la famiglia sull’importanza della salute orale e sulla necessità di interventi di prevenzione (igiene orale domiciliare, alimentazione non cariogenica, utilizzo di fluoro topico e, quando indicato, sistemico, visite periodiche trimestrali/semestrali, sigillatura dei solchi, delle fessure e dei fori ciechi dei molari permanenti). L’obiettivo primario è condurre il bambino a provvedere alla cura della propria persona utilizzando programmi di istruzione e coinvolgendo la famiglia, gli educatori e gli operatori sanitari coinvolti nella riabilitazione, in particolare logopedisti e fisioterapisti. Nei casi di deficit motorio importante, è indispensabile istruire le persone che accudiscono il paziente affinché mettano in atto tutte le manovre di igiene orale domiciliare. Per le problematiche cardiache e respiratorie che questi pazienti presentano, le terapie a livello
a
b
c Figura 2 a, b, c: Palato ogivale, prognatismo mandibolare e malocclusione di II classe scheletrica.
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Distrofie Muscolari
Figura 3: Bambina di 7 anni affetta da Distrofia Miotonica di tipo 1; malocclusione di III classe dento-scheletrica con morso aperto anteriore e morso crociato monolaterale destro.
Figura 4: Ragazzo di 17 anni affetto da DMD; malocclusione di III classe scheletrica, morso aperto anteriore e morso crociato bilaterale.
ambulatoriale in anestesia locale sono da preferire all’utilizzo dell’anestesia generale. In ambiente odontoiatrico per un corretto approccio psicologico è indispensabile valutare la eventuale presenza di ritardo mentale, di disturbi di linguaggio, di deficit comunicativi e di apprendimento, il grado di collaborazione e la gravità del deficit motorio. Dal momento che pazienti sottoposti a frequenti ospedalizzazioni possono presentare una scarsa accettazione nei riguardi del trattamento odontoiatrico, un approccio graduale e calibrato in base
all’età è indicato al fine di guadagnare la collaborazione necessaria all’attuazione delle terapie, nella consapevolezza che risultati funzionali ed estetici sono in grado di migliorare la qualità della vita del paziente. I pazienti affetti da DM necessitano di attenzioni particolari, valutando le possibili complicanze cardiache e polmonari che possono essere scatenate dall’intervento odontoiatrico. Nei paziente affetti da cardiomiopatia è indicata la profilassi antibiotica prima di attuare le manovre odontoiatriche responsabili di batteriemia. Nei casi di importante compromissione muscolare è necessario mantenere il paziente in posizione seminclinata, al fine di ridurre al minimo il rischio di fenomeni ab ingestis. Per lo stesso motivo è necessario l’uso della diga di gomma; è consigliabile l’uso di apribocca in gomma per limitare lo sforzo muscolare. Nei pazienti affetti da DM non esistono controindicazioni al trattamento ortodontico. Controlli frequenti del grado di igiene orale domiciliare e la sensibilizzazione dei genitori agli stili di salute orale permettono di attuare le stesse scelte terapeutiche della popolazione sana. L’approccio più efficace è l’intercettazione precoce e la terapia tempestiva delle alterazioni di crescita cranio-facciale correlate alla patologia muscolare nell’obiettivo di migliorare la respirazione; va comunque considerata la possibilità di recidive, in particolare del morso aperto anteriore. Dal momento che le lesioni traumatiche sono frequenti, genitori, educatori e operatori debbono essere sensibilizzati nel prevenire gli eventi traumatici ed istruiti nella gestione delle lesioni, in particolare sull’opportunità del reimpianto immediato in caso di avulsione di denti permanenti. Quando a causa di assenza di collaborazione è indicato ricorrere all’anestesia generale è necessario tenere in considerazione le complicanze intraoperatorie, tra queste la più rischiosa è l’ipertermia
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Sindromi genetiche e cromosomiche e patologie del cavo orale in età evolutiva
maligna, che si manifesta con aumento della temperatura corporea, acidosi metabolica, rigidità muscolare generalizzata ed insufficienza respiratoria. BIBLIOGRAFIA Balasubramaniam R, Sollecito TP, Stoopler ET. Oral health considerations in muscular dystrophies. Spec Care Dentist. 2008;28:243-53 Chakkalakal JV, Thompson J, Parks RJ, Jasmin BJ. Molecular, cellular, and pharmacological therapies for Duchenne/Becker muscular dystrophies. FASEB J. 2005;19:880-91 Cruz Guzmán Odel R, Chávez García AL, Rodríguez-Cruz M.: Muscular dystrophies at different ages: metabolic and endocrine alterations. Int J Endocrinol. 2012;2012:ID485376 Eckardt L, Harzer W. Facial structure and functional findings in patients with progressive muscular dystrophy (Duchenne). Am J Orthod Dentofacial Orthop. 1996;110:185-90 Engvall M, Birkhed D: Oral sugar clearance and other caries-related factors in patients with myotonic dystrophy. Acta Odontol Scand. 1997;55:111-5 Engvall M, Sjogreen L, Kjellberg H, Robertson A, Sundell S, Kiliaridis S: Oral health in children and adolescents with myotonic dystrophy. Eur J Oral Sci. 2007;115:192-7 Finsterer J. Myotonic dystrophy type 2Eur J Neurol, 9 (2002), pp. 441–447 Gazit E, Bornstein N, Lieberman M, Serfaty V, Gross M, Korczyn AD. The stomatognathic system in myotonic dystrophy. Eur J Orthod. 1987;9:160-4 Gold GN. Temporomandibular joint dysfunction in myotonic dystrophy. Neurology. 1966;16:212-6 Guler AU, Ceylan G, Ozkoc O, Aydiin M, Cen-
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