RUOLO
DELLA
METFORMINA
IN
PAZIENTI
CON
INSULINO RESISTENZA E PCOS
A. Stanziano
INTRODUZIONE
La
sindrome
dell’ovaio
policistico
(Polycystic
Ovarian
Syndrome o PCOS) è uno dei disturbi endocrinologici più comuni nelle donne in età fertile, con una prevalenza stimata tra il 4 ed il 12% (1) e rappresenta la causa più frequente di infertilità legata ad anovularietà cronica. La prima descrizione della PCOS risale al 1935 (2). Nonostante i numerosissimi studi effettuati, non si è ancora pervenuti ad un chiarimento definitivo su quali siano le cause di questa malattia (3). Oggi sappiamo che la PCOS rappresenta una sindrome dismetabolica molto complessa, caratterizzata da una espressione fenotipica variabile, che coinvolge l’ipotalamo, l’ipofisi, le ovaie, il surrene, il tessuto adiposo periferico e il metabolismo insulinico.
Queste alterazioni, contribuiscono a creare uno squilibrio generalmente associato ai tre segni caratteristici: oligo-ovulazione, irsutismo ed infertilità. Inoltre, con una certa frequenza, può essere presente aumento ponderale o obesità. Si tratta, quindi, di una patologia dalle importanti implicazioni per la salute della donna, sia dal punto di vista della sua capacità riproduttiva, sia del suo stato metabolico. Di recente, si è data importanza al ruolo svolto dalla regolazione dei livelli di insulina nella patogenesi della PCOS, che può portare a lungo termine allo sviluppo di patologie importanti: Cancro endometriale (4), Diabete di tipo II (5), Dislipidemie, ipertensione e problemi cardio-vascolari (6,7). Studi recenti hanno dimostrato che la riduzione dell’insulinemia, raggiunta sia tramite il controllo del rilascio dell’insulina a livello pancreatico, sia attraverso il miglioramento della sensibilità periferica all’insulina, provoca nelle donne con PCOS una riduzione delle concentrazioni
plasmatiche
degli
androgeni
miglioramento nella funzione ovulatoria.
circolanti
e
un
Alcune evidenze sperimentali suggerirebbero, inoltre, che gli agenti che migliorano la sensibilità all’insulina, quali la metformina avrebbero anche effetti migliorativi su quelle complicanze della PCOS attribuibili all’insulinoresistenza (8,9).
Aspetti della PCOS L’insorgenza e l’instaurarsi della PCOS sono il risultato di una complessa serie di alterazioni di meccanismi fisiologici, per cui non sempre assistiamo ad una piena espressione di questa sindrome, ovvero non si evidenziano necessariamente tutti i sintomi e segni clinici della patologia come descritti classicamente da Stein e Leventhal (10). ADOLESCENZA
POST-ADOLESCENZA
POST-MENOPAUSA
Insulinoresistenza
Insulinoresistenza/iperinsulinemia
Diabete di tipo II
Oligomenorrea
Infertilità
Ipertensione
Irregolarità del ciclo mestruale
Irsutismo
Malattie cardiache
Irsutismo
Acne
Dislipidemia
Acne
Alopecia
Ictus
Alopecia
Aumento ponderale
Aumento ponderale
Obesità
TABELLA 1: Possibili manifestazioni cliniche della sindrome dell’ovaio policistico durante la vita della donna.
L’ecografia ha fornito un prezioso strumento nella diagnosi della PCOS. Come già evidenziato dagli studi di Stein e Leventhal, l’ovaio in pazienti con PCOS può presentare caratteristiche peculiari, quali l’aumento delle sue dimensioni, l’ispessimento della capsula e presenza di cisti follicolari multiple ricoperte da stroma abbondante. I follicoli generalmente crescono fino a raggiungere il diametro di 6-8 mm, senza che vi sia un corrispondente aumento della biosintesi degli estrogeni (11). A questo punto dovrebbe aver luogo la selezione del follicolo dominante, mentre qui assistiamo al blocco della crescita follicolare. Un meccanismo proposto suggerisce la sintesi prematura, da parte delle cellule follicolari della granulosa, di recettori per l’LH e quindi un aumento della sensibilità del follicolo a questo ormone ad uno stadio molto precoce dello sviluppo. La sintesi anzitempo dei recettori per LH sarebbe indotta dall’insulina (12). L’LH, che in condizioni fisiologiche è il principale regolatore di androgeni da parte della teca ovarica, nella PCOS tende ad essere prodotto
in
quantità
maggiori,
soprattutto
per
l’aumento
dell’ampiezza, ma anche della frequenza dei suoi picchi secretori
(rapporto LH/FSH maggiore di 2,5, normalmente è pari a 0.8-1.00), con il risultato di una ipreproduzione di androgeni. Nella PCOS l’iperandrogenismo non è determinato soltanto da questo difetto a livello ovarico, ma coinvolge anche un meccanismo disregolativo surrenalico. Inoltre, è ben noto che più della metà delle donne con PCOS presentano una obesità a fenotipo addominale o viscerale, si rilevano generalmente concentrazioni di VLDL, apolipoproteina B e trigliceridi più elevate rispetto alla norma (13-17). Recentemente, sono stati studiati diversi geni per i quali si era supposto un coinvolgimento nell’eziopatogenesi della PCOS: tra questi i più interessanti si sono rivelati il gene che codifica la proteina P450c17, enzima coinvolto in un passaggio cruciale della biosintesi degli ormoni steroidei, e il gene CYP11a, che codifica per l’enzima responsabile del distacco della catena laterale del colesterolo.
Insulinoresistenza e Iperinsulinemia
L’insulina gioca un ruolo fondamentale nel controllo endocrino e paracrino delle ovaie. È oramai dimostrato che più del 70% delle pazienti con PCOS presentino insulinoresistenza (18). Questo difetto metabolico è riferibile ad una ridotta funzionalità del recettore insulinico dovuta alla iperfosforilazione dei residui serinici del recettore stesso da parte di una serina-treonina chinasi. Tale iperfosforilazione fa si che quando l’insulina si lega al recettore questo “recepisca” meno fortemente la presenza del suo ligando endogeno con il risultato di una attenuazione del segnale endocrino
dell’ormone
e
l’instaurarsi
della
condizione
di
insulinoresistenza. Lo stesso meccanismo, agendo a livello del citocromo P450c17, induce
iperandrogenismo
ovarico
e
surrenalico;
infatti,
l’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima (P450c17) stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni senza peraltro modificare le quote di ACTH (19).
Un solo meccanismo molecolare è quindi in grado di spiegare due dei principali disturbi della PCOS (5,14). Inoltre nella PCOS, è spesso presente un eccesso di produzione di insulina da parte del pancreas, eccesso che rappresenta un serio fattore di comparsa di diabete non insulino-dipendente. L’eccessiva attività delle cellule beta del pancreas non dipende dall’obesità e non è generalmente associata a diminuita tolleranza al glucosio. È stato dimostrato che l’insulina ha un ruolo attivo nell’amplificare la produzione stimolata dall’LH di androgeni, a livello delle cellule tecali. Ciò
spiegherebbe
la
prevalenza
della
sintomatologia
iperandrogenica nei soggetti obesi con PCOS. Da dati ottenuti in vitro da tessuto stromale proveniente da donne normali e da donne con PCOS si è inoltre potuto dimostrare che la risposta potenziante dell’insulina sull’LH è molto maggiore nei tessuti delle donne affette da PCOS, il che dimostra una maggiore sensibilità ovarica all’azione insulinica nella PCOS rispetto alle donne normali (20). Un secondo meccanismo che porta ad alterare i valori normali di androgeni circolanti è costituito dalla riduzione operata
dall’insulina dei livelli della proteina legante gli ormoni sessuali (sex hormon binding globulin o SHBG) plasmatica (14). Tale riduzione ha l’effetto di innalzare i livelli ematici di testosterone libero, e quindi di aumentare la biodisponibilità di questo potente androgeno (21). Oltre a modulare positivamente l’azione delle gonadotropine a livello ovarico, amplificando il segnale steroidogenico, l’insulina ha un effetto stimolatorio diretto sulla steroidogenesi nelle cellule della granulosa sia nell’ovaio normale che in quello policistico (22,23). Queste azioni sembrano essere mediate da due diversi recettori, quelli suoi propri (sono infatti presenti a livello ovarico recettori con elevata affinità per l’insulina) (24) ma anche dai recettori dell’IGF-I, avendo questi ultimi una struttura simile al recettore dell’insulina. Recentemente alcuni studi clinici che prevedevano l’utilizzo nella PCOS di farmaci insulino-sensibilizzanti quali la metformina e il troglitazone hanno fornito risultati incoraggianti sul miglioramento della sensibilità all’insulina (e sul conseguente abbassamento dei livelli di insulina circolante) e hanno confermato una riduzione significativa delle concentrazioni basali del testosterone (totale e libero), come pure un incremento dei livelli ematici di SHBG, in particolare nelle donne obese con PCOS. Quindi questi agenti
potrebbero avere un ruolo terapeutico importante nel trattamento sia dell’anovularietà che dell’irsutismo (5,25,26). In conclusione si può affermare che l’insulina agisce come un vero e proprio ormone gonadotropo a livello ovarico in quanto: (a) rappresenta un importante fattore di regolazione della sintesi ovarica degli androgeni e del loro metabolismo; (b) l’iperinsulinemia può essere responsabile, almeno in parte, dell’iperandrogenismo nelle donne con PCOS (27). La letteratura recente ha dimostrato come la diagnosi laboratoristica di insulino resistenza sia molto semplice. Valori inferiori a 4,5 nel rapporto glicemia ed insulinemia (G/I) sono da considerare come indice di insulinoresistenza (28).
Metformina
La Metformina è stata introdotta come farmaco per il trattamento del diabete già nel lontano nel 1957. È
un
biguanide, e
come
tale
ha
una
azione
anti-
iperglicemizzante, ovvero invece di stimolare la liberazione di insulina a livello delle cellule del pancreas (come fanno le sulfaniluree), agisce sensibilizzando i tessuti periferici all’azione dell’insulina
con
un
meccanismo
non
ancora
chiarito,
e
contemporaneamente riduce la produzione epatica di glucosio inibendo la gluconeogenesi (29,30). Sembra anche che abbia una azione a livello intestinale di riduzione dell’assorbimento del glucosio, ma questo effetto non ha probabilmente alcuna rilevanza clinica. Attualmente la Metformina è considerata il farmaco di elezione nel trattamento del diabete nelle pazienti obese (31). Gli effetti della somministrazione di Metformina in donne con PCOS (32) comprendono una riduzione dei livelli plasmatici di testosterone libero e totale, aumento della sintesi di SHBG e FSH, miglioramento della sensibilità all’insulina, diminuzione della
pressione sistolica (32) come pure ripristino della funzione ovarica normale (34-36). Un recente studio condotto dall’equipe del Jewish Hospital di Cincinnati ha affermato che la metformina è in grado di ridurre l’incidenza di aborti nel I trimestre in donne con PCOS grazie alla sua azione sull’inibitore dell’attivatore del plasminogeno e nel prevenire la comparsa del diabete gestazionale (37,38).
CONCLUSIONI
E' oramai dimostrato che più del 70% delle pazienti con PCOS presentano insulinoresistenza (18). L’insulinoresistenza e il conseguente aumento dei livelli plasmatici di insulina sono responsabili delle alte concentrazioni degli androgeni in queste pazienti (39). Fulghesu e al. nel 1997 hanno dimostrato che durante la stimolazione ovarica la produzione di E2 e il rapporto E2/A sono più alti nelle pazienti con PCOS con alti livelli di insulina rispetto a donne normoinsulinemiche.
Questi concludono che gli alti livelli di insulina provocano una maggiore
risposta
endocrina
delle
ovaie
indotta
dal
FSH,
predisponendo alla sindrome da iperstimolazione ovarica (40). Altri Studi scientifici, hanno dimostrato come in donne con PCOS, la frequenza di ovulazioni spontanee e indotte, possa essere aumentata riducendo i livelli di insulina con la Metformina (41). Inoltre è stata valutata l’importanza del trattamento con la metformina per regolarizzare la frequenza dei cicli mestruali andando a ridurre i livelli di LH, del Testosterone libero, del rapporto LH/FSH e dell’androstenedione (36,42-44). Nestler e Jakubowicz hanno dimostrato come riducendo i livelli di insulina con la metformina si riduceva l’attività ovarica del citocromo P450c-17, enzima chiave nella sintesi degli androgeni; questo è stimolato direttamente dall’insulina nelle pazienti con PCOS. Numerosi sono gli studi che hanno confermato l'assenza di teratogenicità della metformina, dando importanza al suo ruolo nel ridurre i rischi di aborto nel I trimestre e di diabete gravidico in queste pazienti (45). L’insulina gioca un ruolo fondamentale anche nel controllo endocrino e paracrino delle ovaie.
Il ruolo metabolico del farmaco permette di ridurre il rischio di iperstimolazione di queste pazienti, di migliorare la risposta all’FSH esogeno, migliorando la qualità degli ovociti.
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