MASTER
EvidenceEvidence-Based Practice e Metodologia della Ricerca ClinicoClinico-Assistenziale
RICERCA SCIENTIFICA
Bologna, 13.2.2014
METODOLOGIA DELLA RICERCA BIOMEDICA Mauro Bernardi
SCOPO Scoprire, interpretare e revisionare fatti, eventi, comportamenti e teorie relative a qualunque ambito della conoscenza e della esperienza MEZZO Utilizzo di metodi intersoggettivi e condivisi, cioè basati sul metodo scientifico.
Semeiotica Medica Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Alma Mater Studiorum - Università di Bologna
METODO SCIENTIFICO
Modalità tipica con cui la scienza procede per raggiungere una conoscenza della realtà oggettiva, affidabile, verificabile e condivisibile • raccolta di evidenze empiriche attraverso l'osservazione sperimentale • formulazione di ipotesi e teorie da sottoporre al vaglio dell'esperimento per testarne l'efficacia
RICERCA SCIENTIFICA
RICADUTE • accrescimento della conoscenza • crescita e sviluppo della società, sul piano culturale ed economico, nel medio-lungo periodo • fornire innovazione • progresso tecnico e scientifico
RICERCA SCIENTIFICA
RICERCA SCIENTIFICA
RICERCA DI BASE (PURA, FONDAMENTALE)
RICERCA APPLICATA
Obiettivi primari: - avanzamento della conoscenza - comprensione teorica delle relazioni tra le diverse variabili in gioco in un determinato processo Caratteristiche -“esplorativa”, può essere indotta da curiosità, interesse ed intuito del ricercatore -condotta senza un particolare scopo pratico previsto
genera nuove teorie fornisce le fondamenta per ulteriori ricerche potenziali ricadute applicative nel medio-lungo termine a volte ricadute applicative inaspettate
Obiettivi primari: - sfruttamento della conoscenza teorica già acquisita a fini pratici - trovare soluzioni pratiche e specifiche - sviluppo tecnologico Caratteristiche - generalmente di tipo descrittivo e basata su precedenti ricerche di base. - solitamente viene eseguita in università od in ambiente industriale
RICERCA SCIENTIFICA
RICERCA SCIENTIFICA
RICERCA TRASLAZIONALE BIOMEDICA
RICERCA TRASLAZIONALE BIOMEDICA
Obiettivi primari: - rapido e sistematico trasferimento dei risultati della ricerca di base all'applicazione clinica Caratteristiche - sistemi integrati di ricerca di base interdisciplinare in previsione di applicazioni alla pratica clinica. - l'attività di ricerca di base deve essere definita in base a criteri di priorità, sinergia e qualità: ruolo di indirizzo e finanziamento da parte di: Ministero della salute (IRCCS) SSR in sinergia con le Università
RICERCA SCIENTIFICA
RICERCA BIOMEDICA
RICERCA CLINICA Qualsiasi studio sull'uomo Obiettivi primari: - aumentare la conoscenza sull’incidenza, eziologia, diagnosi e terapia di uno stato morboso o del suo opposto. associazione statistica fra una malattia ed un ipotizzato agente a associazione tra una terapia per una malattia e un beneficio.
- aumentare la conoscenza sui meccanismi fisiologici - aumentare la conoscenza sui meccanismi di malattia
Attività di la ricerca volta al raggiungimento della conoscenza necessaria ad assicurare la salute, nella più vasta accezione del termine, attraverso interventi di prevenzione, di diagnosi e di terapia.
- raccogliere dati sulla sicurezza e sull'efficacia di nuovi farmaci o di nuovi dispositivi
RICERCA BIOMEDICA La ricerca biomedica è multidisciplinare: utilizza approcci integrati che si servono di modelli sperimentali molto diversi e con funzioni complementari
RICERCA BIOMEDICA 1. Metodi in silico (dry lab) utilizzo del computer e dell'informatica
2. Metodi biologici (wet lab) utilizzo di molecole purificate, colture cellulari, organi isolati e perfusi, organismi animali, uomo incluso
3. Metodi epidemiologici • molecolare • cellulare • organismico • popolazione
studi condotti su popolazione
• In vitro • Ex vivo • In vivo
RICERCA BIOMEDICA
RICERCA BIOMEDICA 2. Metodi in vitro (colture cellulari)
1. Metodi in silico (dry lab)
- colture primarie - linee cellulari immortalizzate
- simulazione, statica o dinamica, di processi cellulari o fisiologici anche complessi - modelli matematici per lo studio della meccanica dei fluidi del sistema cardiovascolare e del microcircolo - modelli computerizzato per la predizione della cinetica e la distribuzione tessutale di un farmaco - interazione molecolare di tipo sia statico sia dinamico nuovi farmaci - video-imaging e della ricostruzione tridimensionale delle immagini
- studio della funzione cellulare in maniera indipendente dal contesto ambientale - screening di molecole ad attività farmacologica - trasfezione e/o infezione con vettori di tipo plasmidico o retrovirale inserimento di geni sintesi proteica - soppressione genica inibizione e selettiva dell’attività di singoli geni
RICERCA BIOMEDICA
RICERCA BIOMEDICA
3. Metodi ex vivo (organi isolati e perfusi)
4. Metodi in vivo (animali da esperimento)
- integrità anatomica e funzionale dell'organo - valutazione di fenomeni locali: interazione fra popolazioni cellulari intrinseche - valutazione attività metabolica: analisi fluidi di perfusione - indipendenza dall’interazione con altri organi, sistemi e apparati
-
RICERCA BIOMEDICA
effetti di nuovi farmaci (terapeutici / avversi) creazione di modelli di patologia umana studio dei meccanismi fisiopatologici applicazione ingegneria genetica: knock out: perdita selettiva della funzione di un singolo gene a. transgenici: inserzione nel genoma di uno o più geni funzionalmente attivi che non gli appartengono
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO CASE REPORT (CASO CLINICO)
5. La ricerca sull’uomo - ricerca primaria: condotta su singoli individui o su gruppi di individui - ricerca secondaria: condotta su studi già effettuati
• Case report • Studi sperimentali • Studi osservazionali • Studi descrittivi • Altri
Studio effettuato su un singolo individuo con caratteristiche fisiologiche o, soprattutto, patologiche, o di risposta a interventi preventivi, diagnostici o terapeutici che sono diverse da quelle della popolazione generale di individui sani o malati.
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
CASE REPORT (CASO CLINICO)
CASE REPORT (CASO CLINICO)
CASE REPORT I o II
CASE REPORT CASCADE Case report di I tipo (aneddotico): non inquadrabile in alcuna delle condizioni note secondo le attuali conoscenze; il ...”mai visto!” Case report di II tipo (variante): inquadrabile in una condizione nota, ma con caratteristiche peculiari: epidemiologia generale (età, sesso, area geografica, etnia ecc.), esordio, approccio diagnostico, decorso, risposta alla terapia, evoluzione, management generale.
STUDI SU GRUPPI DI INDIVIDUI
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
STUDI SU GRUPPI DI INDIVIDUI
STUDI INTERVENTIVI
Interventivi
SPERIMENTAZIONE
Trial clinico non controllato
OSSERVAZIONE
Osservazionali
Trial clinico controllato non randomizzato randomizzato
DESCRIZIONE
cecità
Descrittivi Trial cross-over
ALTRI
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
STUDI INTERVENTIVI
STUDI OSSERVAZIONALI
Finalità degli studi interventivi 1. valutare l'efficacia delle terapie mediche o chirurgiche; 2. valutare l'efficacia delle misure preventive; 3. studiare la causalità (indirettamente).
Studio di coorte (retrospettivo) Studio di coorte (prospettivo)
Studio cross - sectional
Malattia
Studio caso - controllo
Esposizione a F.R.
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
T0
Tn Tx
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
STUDI OSSERVAZIONALI
VALUTAZIONE DEL RISCHIO RELATIVO DIMENSIONE DEL RISCHIO RELATIVO
Finalità degli studi osservazionali 1. studiare la causalità, con valutazione del Rischio Relativo e del Rischio Assoluto di contrarre malattia (caso-controllo; coorte) 2. studiare l’incidenza, la prognosi o l’evoluzione di una malattia (coorte) 3. studiare la prevalenza di una malattia (cross-sectional)
Studi caso-controllo
Studi di coorte
malattia esposizione
esposizione malattia
R.R. =
prevalenza (incidenza) esposti prevalenza (incidenza) non esposti
1
2
protezione
• • • •
3
concausalità
4
5
causalità
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
CAUSALITÀ DI UN’ASSOCIAZIONE
STUDI DESCRITTIVI
Relazione temporale Plausibilità biologica Entità dell’associazione (RR) Eventuale gradiente biologico dell’effetto
Mortalità; morbidità
Andamenti temporali
Relazione dose / rischio Relazione durata / rischio
• Coerenza interna • Coerenza con le conoscenze generali (condizionale)
Comparazione geografica
(prevalenza – incidenza)
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
ALTRI STUDI
ALTRI STUDI
VALUTAZIONE DEI TEST DIAGNOSTICI E DI SCREENING
VALUTAZIONE DEI TEST DIAGNOSTICI E DI SCREENING
MALATTIA
- Riproducibilità variabilità inter – e intra - osservatore
- Confronto con test disponibili (“gold standard”) - Fattibilità invasività; sostenibilità economica
- Efficienza - Efficacia
SÌ
NO
+
VP
FP
TP
-
FN
VN
TN
TM
TS
TEST
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
SENSIBILITÀ & SPECIFICITÀ
RICERCA SECONDARIA
SN =
VP VP + FP
SP =
Capacità di identificare i malati
VN VN + FP
Capacità di identificare i sani
Importante se: - Malattia grave - Trattamento sicuro - Risultati FP non provocano serie conseguenze al paziente
Importante se: - Malattia meno grave - Indagini seguenti a rischio - Trattamento più pericoloso - Risultati FP provocano conseguenze economiche e psicologiche serie
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
Review (narrativa)
Analisi storica di altri studi
Meta - analisi
Analisi statistica di altri studi
Altre analisi
Analisi costo-efficacia Analisi decisionale …
PREVENTION OF PPCD METAMETA- ANALYSIS
META-ANALISI
- Effettuata sui RCT risultati discordanti; scarsa “potenza” dei singoli studi
- Selezione degli studi in base alla loro qualità - Accumula la casistica di più studi - Raggiunge una numerosità campionaria in grado di fornire informazioni statisticamente affidabili
Bernardi et al, Hepatology 2012
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME
APPROCCIO SPERIMENTALE – NUOVO FARMACO
TERLIPRESSIN + ALBUMIN
STUDI PRECLINICI
STUDI CLINICI FI
pre-marketing F II F III
- volontari - pazienti - pazienti - pazienti selezionati vs placebo selezionati vs farmaco
post-marketing F IV FV
- pazienti - pazienti g. pazienti larga scala clinica
Uriz et al, J Hepatol 2000
TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME
TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME
TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO
TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO
56 pts
Median time to Improvement: 11 days
56 pts
*
*
23 pts; Type 1 HRS: 74%
P = 0.008 P = 0.017 23 pts; Type 1 HRS: 78%
* Scr < 1.5 mg/dl * Sanyal et al., Gastroenterology 2008
Complete response: Scr < 1.5 mg/dl Partial response: Scr 50%
Martín-Llahí et al., Gastroenterology 2008
TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME
TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME
TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO
TERLIPRESSIN ALBUMIN vs PLACEBO
Sanyal et al., Gastroenterology 2008
• 268 patients • 83% HRS type 1 • ↓ mortality at 15 days • No ↓ mortality at 30, 90, 180 days
Gluud et al, Hepatology 2009
TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME
TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME
TERLIPRESSIN ALBUMIN – CLINICAL PRACTICE
TERLIPRESSIN ALBUMIN – CLINICAL PRACTICE 1. Age > 65 years
HRS 1: 76 patients HRS 2: 40 patients
2. Serum bilirubin > 6 mg/dl 3. No increase of Scr after volume expansion
• Albumin + vasoconstrictors in HRS 1: 84% • Albumin + vasoconstrictors in HRS 2: 72% • Mean daily albumin dose: 27 ± 2 g • Complete response: response: 30% • Partial response: response: 20%
Salerno et al, J Hepatol 2012
Salerno et al, J Hepatol 2012
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
LA GERARCHIA DEGLI STUDI
LA GERARCHIA DEGLI STUDI
I II-1 II-2 II-3
III
Meta-analisi e Trial randomizzati controllati Trial controllati, ben disegnati, non randomizzati Studi di coorte o Caso-controllo ben disegnati Analisi comparative tra tempi e o aree con o senza intervento. Risultati drammatici di esperimenti non controllati Studi descrittivi, Expert opinions, …
1.“N of 1”Studi Clinici Randomizzati 2. Revisioni sistematiche di RCT 3. Singoli Studi Clinici Randomizzati 4. Revisioni sistematiche di studi osservazionali 5. Singoli studi osservazionali 6. Studi fisiologici 7. Osservazioni cliniche non sistematiche
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
LE FONTI DI FINANZIAMENTO
LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA
- Fonti di finanziamento non competitivo privati fondazioni (liberalità) case farmaceutiche unrestricted grants ricerca commissionata
- Fonti di finanziamento competitivo fondazioni università SSN AIFA nazionali EU
- Qualità della ricerca quanto “bene” è stata condotta
- Importanza ed impatto influenza sulle ricerche altrui risultati utilizzati da altri rilevanza per lo sviluppo della scienza
- Impatto socio-economico
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO
LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA
LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA PEER REVIEW
- Livello di valutazione - individuale - settori disciplinari - dipartimenti - atenei
PRO - In grado di valutare la qualità intrinseca CONS - Difficoltà di inquadramento “storico” - Valuta lavori già sottoposti a peer review - Esposta ad errore di tipo I - Difficile valutazione dell’“impatto” - Non risolve il problema delle condotte fraudolente - Non immune da “personalismi”
RICERCA BIOMEDICA NELL’ NELL’UOMO LA VALUTAZIONE DELLA RICERCA INDICI CITAZIONALI RIVISTA - Impact factor
citazioni anno x di articoli del biennio precedente y totale articoli pubblicati biennio y
annuale; quinquennale
INDIVIDUALE - Numero di citazioni Web of Science Scopus Google Scholar
- Indice Hirsch (H-index)
- affidabilità e completezza degli archivi - ragione della citazione - tempo trascorso dalla pubblicazione - ambito disciplinare
- x pubblicazioni con x citazioni - multiautorialità - durata attività scientifica - autocitazioni
