UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 2008
THESE N°: 60
Les essais cliniques : cadre general, apport d’internet, aspects reglementaires et experience marocaine
THESE Présentée et soutenue publiquement le :……………………….. PAR Mlle. Halima SEBBAR Née le 15 Juin 1979 à Casablanca
Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie MOTS CLES: Essais cliniques – Recherche biomédicale – Bonnes pratiques cliniques – Cahier d’observation électronique – Consentement éclairé – éthique.
JURY Mr. Y. CHERRAH Professeur de Pharmacologie Mr. J. TAOUFIK Professeur de Chimie Thérapeutique Mr. A. BENOMAR Professeur de Neurologie Mr. R. ABOUQAL Professeur de Réanimation-Médicale Mr. M. BENMIMOUN Membre Associé
PRESIDENT RAPPORTEUR
JUGES
« سثحانك ال علن لنا إال ها علوتنا إنك أنت العلين الحكين
سىرج الثقرج :اآليح13 :
اللهن إنا نسألك علوا نافعا وقلثا خاشعا وشفاءا هن كل داء وسقن
DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : 1969 – 1974 : 1974 – 1981 : 1981 – 1989 : 1989 – 1997 : 1997 – 2003 :
Docteur Professeur Professeur Professeur Professeur Professeur
Ahdelmalek Abdellatif Bachir Taieb Mohamed Tahar Abdelmajid
ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH
FARAJ BERBICH LAZRAK CHKILI ALAOUI BELMAHI HAJJAJ
PROFESSEURS : Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader Février,
Pathologie Chirurgicale Septembre,
Décembre
2. Pr. ARCHANE My Idriss* 3. Pr. BENOMAR Mohammed 4. Pr. CHAOUI Abdellatif 5. Pr. CHKILI Taieb Janvier
Pathologie Cardiologie Gynécologie Neuropsychiatrie et
Décembre
6. Pr. HASSAR Mohamed
Pharmacologie
Février
Mars
et
Novembre
1978
Cardiologie Anesthésie Réanimation
Mars
1979
12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima Avril
Pédiatrie et
13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam 14. Pr. MESBAHI Redouane Mai
1976
Clinique
Parasitologie Hématologie Radiologie
10. Pr. ARHARBI Mohamed 11. Pr. SLAOUI Abdelmalek
Mars,
Obstétrique
1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida Février
1973
Médicale
et
15. Pr. BENOMAR Said* 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid 17. Pr. EL MANOUAR Mohamed
Septembre
1980
Neurochirurgie Cardiologie Octobre
Anatomie Cardiologie Traumatologie-Orthopédie
1981
Pathologique
18. Pr. HAMMANI Ahmed* 19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih 20. Pr. SBIHI Ahmed 21. Pr. TAOBANE Hamid* Mai
Cardiologie Chirurgie Anesthésie Chirurgie
et
Cardio-Vasculaire Réanimation Thoracique
Novembre
22. Pr. ABROUQ Ali* 23. Pr. BENOMAR M’hammed 24. Pr. BENSOUDA Mohamed 25. Pr. BENOSMAN Abdellatif 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim 27. Pr. JIDAL Bouchaib* 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma
1982
Oto-Rhino-Laryngologie Chirurgie-Cardio-Vasculaire Anatomie Chirurgie Biophysique Chirurgie Physiologie
Novembre
Maxillo-faciale 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* 30. Pr. BALAFREJ Amina 31. Pr. BELLAKHDAR Fouad 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine
Pneumo-phtisiologie Pédiatrie Neurochirurgie Rhumatologie Cardiologie
Décembre
1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed* 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi 38. Pr. NAJI M’Barek * 39. Pr. SETTAF Abdellatif Novembre
Neurochirurgie Radiothérapie Médecine Anesthésie Immuno-Hématologie Chirurgie
et
Décembre
40. Pr. BENJELLOUN Halima 41. Pr. BENSAID Younes 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa 43. Pr. IHRAI Hssain * 44. Pr. IRAQI Ghali 45. Pr. KZADRI Mohamed Janvier,
Thoracique
Février
Cardiologie Pathologie Neurologie Stomatologie et Chirurgie Pneumo-phtisiologie Oto-Rhino-laryngologie et
Décembre
46. Pr. AJANA Ali 47. Pr. AMMAR Fanid 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq 50. Pr. EL HAITEM Naïma 51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah 54. Pr. LACHKAR Hassan
Radiologie Pathologie Gastro-Entérologie Pneumo-phtisiologie Cardiologie Chimie-Toxicologie Traumatologie Gastro-Entérologie Médecine
55. Pr. OHAYON Victor* 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed
Médecine Neurologie
Interne -Réanimation
1985
Chirurgicale Maxillo-Faciale
1987
Chirurgicale
Expertise Orthopédie Interne
Interne
Décembre
1988
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib 58. Pr. DAFIRI Rachida 59. Pr. FAIK Mohamed 60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine 61. Pr. HERMAS Mohamed 62. Pr. TOULOUNE Farida* Décembre
1989
Janvier
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia 64. Pr. ACHOUR Ahmed* 65. Pr. ADNAOUI Mohamed 66. Pr. AOUNI Mohamed 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* 69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali 70. Pr. CHAD Bouziane 71. Pr. CHKOFF Rachid 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH 73. Pr. HACHIM Mohammed* 74. Pr. HACHIMI Mohamed 75. Pr. KHARBACH Aîcha 76. Pr. MANSOURI Fatima 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda 78. Pr. SEDRATI Omar* 79. Pr. TAZI Saoud Anas 80. Pr. TERHZAZ Abdellah* Février
Avril
Juillet
Chirurgie Pédiatrique Radiologie Urologie Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène Traumatologie Orthopédie Médecine Interne et
Novembre
Cardiologie Chirurgicale Médecine Médecine Oto-Rhino-Laryngologie Radiologie Cardiologie Pathologie Pathologie Pédiatrique Médecine-Interne Urologie Gynécologie Anatomie-Pathologique Neurologie Dermatologie Anesthésie Ophtalmologie et
Décembre
1990
Interne Interne
Chirurgicale Chirurgicale
-Obstétrique
Réanimation 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia 82. Pr. ATMANI Mohamed* 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa 85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif 88. Pr. BENSOUDA Yahia 89. Pr. BERRAHO Amina 90. Pr. BEZZAD Rachid 91. Pr. CHABRAOUI Layachi 92. Pr. CHANA El Houssaine* 93. Pr. CHERRAH Yahia 94. Pr. CHOKAIRI Omar 95. Pr. FAJRI Ahmed* 96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* 97. Pr. KHATTAB Mohamed 98. Pr. NEJMI Maati 99. Pr. OUAALINE Mohammed*
Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Néphrologie Chirurgie Générale Hématologie Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Ophtalmologie Pharmacologie Histologie Embryologie Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Anesthésie-Réanimation Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida 101. Pr. TAOUFIK Jamal
Pharmacologie Chimie
thérapeutique
Décembre
102. Pr. AHALLAT Mohamed 103. Pr. BENOUDA Amina 104. Pr. BENSOUDA Adil 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib 106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza 107. Pr. CHAKIR Noureddine 108. Pr. CHRAIBI Chafiq 109. Pr. DAOUDI Rajae 110. Pr. DEHAYNI Mohamed* 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad 113. Pr. FELLAT Rokaya 114. Pr. GHAFIR Driss* 115. Pr. JIDDANE Mohamed 116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine 117. Pr. TAGHY Ahmed 118. Pr. ZOUHDI Mimoun
1992
Chirurgie Microbiologie Anesthésie Radiologie Gastro-Entérologie Radiologie Gynécologie Ophtalmologie Gynécologie Anesthésie Neurochirurgie Cardiologie Médecine Anatomie Gynécologie Chirurgie Microbiologie
Générale Réanimation
Obstetrique Obstétrique Réanimation
Interne Obstétrique Générale
Mars
1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen 120. Pr. AL BAROUDI Saad 121. Pr. ARJI Moha* 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha 123. Pr. BENJAAFAR Noureddine 124. Pr. BENJELLOUN Samir 125. Pr. BENRAIS Nozha 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* 127. Pr. CAOUI Malika 128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah 130. Pr. EL AOUAD Rajae 131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed 132. Pr. EL HASSANI My Rachid 133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur 134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader 136. Pr. ESSAKALI Malika 137. Pr. ETTAYEBI Fouad 138. Pr. HADRI Larbi* 139. Pr. HDA Ali* 140. Pr. HASSAM Badredine 141. Pr. IFRINE Lahssan 142. Pr. JELTHI Ahmed 143. Pr. MAHFOUD Mustapha 144. Pr. MOUDENE Ahmed* 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* 146. Pr. OULBACHA Said 147. Pr. RHRAB Brahim
Ophtalmologie Chirurgie Anesthésie Ophtalmologie Radiothérapie Chirurgie Biophysique Pédiatrie Biophysique Endocrinologie Gynécologie Immunologie Traumato Radiologie Médecine Chirurgie Chirurgie Immunologie Chirurgie Médecine Médecine Dermatologie Chirurgie Anatomie Traumatologie Traumatologie Neurologie Chirurgie Gynécologie
148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima 149. Pr. SLAOUI Anas
Dermatologie Chirurgie
Générale Réanimation
Générale
et
Maladies
Métabolique Obstétrique Orthopédie
Cardio-
Interne Vasculaire Générale Pédiatrique Interne Interne Générale Pathologique Orthopédie Orthopédie Générale Obstétrique
Cardio-vasculaire
Mars
150. Pr. ABBAR Mohamed* 151. Pr. ABDELHAK M’barek 152. Pr. BELAIDI Halima 153. Pr. BARHMI Rida Slimane 154. Pr. BENTAHILA Abdelali 155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh 157. Pr. CHAMI Ilham 158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae 159. Pr. EL ABBADI Najia 160. Pr. HANINE Ahmed* 161. Pr. JALIL Abdelouahed 162. Pr. LAKHDAR Amina 163. Pr. MOUANE Nezha
1994
Urologie Chirurgie Neurologie Gynécologie Pédiatrie Gynécologie Traumatologie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Gynécologie Pédiatrie
-
Pédiatrique Obstétrique -Obstétrique -Orthopédie
Générale Obstétrique
Mars
164. Pr. ABOUQUAL Redouane 165. Pr. AMRAOUI Mohamed 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz 167. Pr. BARGACH Samir 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria 169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* 170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha 171. Pr. CHAARI Jilali* 172. Pr. DIMOU M'barek* 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila 176. Pr. FERHATI Driss 177. Pr. HASSOUNI Fadil 178. Pr. HDA Abdelhamid* 179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa 182. Pr. BENOMAR ALI 183. Pr. BOUGTAB Abdesslam 184. Pr. ER RIHANI Hassan 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima 186. Pr. KABBAJ Najat 187. Pr. LAZRAK Khalid (M) 188. Pr. OUTIFA Mohamed*
1995
Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Urologie Urologie Gastro-Entérologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Gynécologie Obstétrique Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène Cardiologie Urologie Ophtalmologie Neurologie Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Radiologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique
Décembre
189. Pr. AMIL Touriya* 190. Pr. BELKACEM Rachid 191. Pr. BELMAHI Amin 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim 193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan 194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* 195. Pr. GAMRA Lamiae 196. Pr. GAOUZI Ahmed 197. Pr. MAHFOUDI M’barek* 198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid
1996
Radiologie Chirurgie Chirurgie réparatrice Ophtalmologie Chirurgie Parasitologie Anatomie Pédiatrie Radiologie Chirurgie
et
Pédiatrie plastique Générale Pathologique
Générale
199. Pr. MOHAMMADI Mohamed 200. Pr. MOULINE Soumaya 201. Pr. OUADGHIRI Mohamed 202. Pr. OUZEDDOUN Naima 203. Pr. ZBIR EL Mehdi*
Médecine Pneumo-phtisiologie Traumatologie Néphrologie Cardiologie
Interne –
Novembre
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis 207. Pr. BIROUK Nazha 208. Pr. BOULAICH Mohamed 209. Pr. CHAOUIR Souad* 210. Pr. DERRAZ Said 211. Pr. ERREIMI Naima 212. Pr. FELLAT Nadia 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra 214. Pr. HAIMEUR Charki* 215. Pr. KADDOURI Noureddine 216. Pr. KANOUNI NAWAL 217. Pr. KOUTANI Abdellatif 218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ 220. Pr. NAZZI M’barek* 221. Pr. OUAHABI Hamid* 222. Pr. SAFI Lahcen* 223. Pr. TAOUFIQ Jallal 224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia
Orthopédie
1997
Gynécologie Chirurgie Urologie Neurologie O.RL. Radiologie Neurochirurgie Pédiatrie Cardiologie Radiologie Anesthésie Chirurgie Physiologie Urologie Chirurgie Pédiatrie Cardiologie Neurologie Anesthésie Psychiatrie Gynécologie
–
–
Obstétrique Générale
Réanimation Pédiatrique
Générale
Réanimation Obstétrique
Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid* 226. Pr. KHATOURI Ali* 227. Pr. LABRAIMI Ahmed*
Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique
Novembre
228. Pr. AFIFI RAJAA 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* 230. Pr. ALOUANE Mohammed* 231. Pr. LACHKAR Azouz 232. Pr. LAHLOU Abdou 233. Pr. MAFTAH Mohamed* 234. Pr. MAHASSINI Najat 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae 236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* 237. Pr. NASSIH Mohamed* 238. Pr. RIMANI Mouna 239. Pr. ROUIMI Abdelhadi
1998
Gastro Entérologie Pneumo-phtisiologie OtoRhinoLaryngologie Urologie Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Neurochirurgie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale Anatomie Pathologique Neurologie
Janvier
240. Pr. ABID Ahmed* 241. Pr. AIT OUMAR Hassan 242. Pr. BENCHERIF My Zahid 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd
2000
Pneumo-phtisiologie Pédiatrie Ophtalmologie Pédiatrie
244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine 245. Pr. CHAOUI Zineb 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub 248. Pr. EL FTOUH Mustapha 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* 250. Pr. EL OTMANYAzzedine 251. Pr. GHANNAM Rachid 252. Pr. HAMMANI Lahcen 253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim 254. Pr. ISMAILI Hassane* 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* 257. Pr. TACHINANTE Rajae 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida
Pneumo-phtisiologie Ophtalmologie Chirurgie Chirurgie Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Chirurgie Cardiologie Radiologie Anesthésie-Réanimation Traumatologie Gastro-Entérologie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne
Novembre
259. Pr. AIDI Saadia 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed 261. Pr. AJANA Fatima Zohra 262. Pr. BENAMR Said 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha 264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* 265. Pr. BOUTALEB Najib* 266. Pr. CHERTI Mohammed 267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma 268. Pr. EL HASSANI Amine 269. Pr. EL IDGHIRI Hassan 270. Pr. EL KHADER Khalid 271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* 272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan 273. Pr. HSSAIDA Rachid* 274. Pr. MANSOURI Aziz 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia 276. Pr. RZIN Abdelkader* 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz 278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali
Générale Générale
Générale
Orthopédie
2000
Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Neurologie Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Oto-Rhino-Laryngologie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Radiothérapie Ophtalmologie Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Génétique Réanimation Médicale
PROFESSEURS AGREGES : Décembre
279. Pr. ABABOU Adil 280. Pr. AOUAD Aicha 281. Pr. BALKHI Hicham* 282. Pr. BELMEKKI Mohammed 283. Pr. BENABDELJLIL Maria 284. Pr. BENAMAR Loubna 285. Pr. BENAMOR Jouda 286. Pr. BENELBARHDADI Imane 287. Pr. BENNANI Rajae 288. Pr. BENOUACHANE Thami 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil 290. Pr. BERRADA Rachid 291. Pr. BEZZA Ahmed* 292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi
2001
Anesthésie-Réanimation Cardiologie Anesthésie-Réanimation Ophtalmologie Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Pédiatrie Dermatologie Gynécologie Rhumatologie Anatomie
Obstétrique
293. Pr. BOUHOUCH Rachida 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* 295. Pr. CHAT Latifa 296. Pr. CHELLAOUI Mounia 297. Pr. DAALI Mustapha* 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* 299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira 300. Pr. EL HIJRI Ahmed 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid 302. Pr. EL MADHI Tarik 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid 304. Pr. EL OUNANI Mohamed 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil 306. Pr. ETTAIR Said 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* 308. Pr. GOURINDA Hassan 309. Pr. HRORA Abdelmalek 310. Pr. KABBAJ Saad 311. Pr. KABIRI EL Hassane* 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar 313. Pr. LEKEHAL Brahim 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* 315. Pr. MEDARHRI Jalil 316. Pr. MIKDAME Mohammed* 317. Pr. MOHSINE Raouf 318. Pr. NABIL Samira 319. Pr. NOUINI Yassine 320. Pr. OUALIM Zouhir* 321. Pr. SABBAH Farid 322. Pr. SEFIANI Yasser 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia 324. Pr. TAZI MOUKHA Karim
Cardiologie Radiologie Radiologie Radiologie Chirurgie Radiologie Gynécologie Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Ophtalmologie Chirurgie Radiologie Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatnique Chirurgie Anesthésie-Réanimation Chirurgie Traumatologie Chirurgie Vasculaire Médecine Chirurgie Hématologie Chirurgie Gynécologie Urologie Néphrologie Chirurgie Chirurgie Vasculaire Pédiatrie Urologie
Décembre
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* 326. Pr. AMEUR Ahmed* 327. Pr. AMRI Rachida 328. Pr. AOURARH Aziz* 329. Pr. BAMOU Youssef * 330. Pr. BELGHITI Laila 331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* 332. Pr. BENBOUAZZA Karima 333. Pr. BENZEKRI Laila 334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* 335. Pr. BERADY Samy* 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya 338. Pr. CHOHO Abdelkrim * 339. Pr. CHKIRATE Bouchra 340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd 342. Pr. EL BARNOUSSI Leila 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * 344. Pr. EL MANSARI Omar*
Générale Obstétrique
Générale
Générale Thoracique Orthopédie Périphérique Interne Générale Clinique Générale Obstétrique
Générale Périphérique
2002
Anatomie Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Gynécologie Endocrinologie et Maladies Rhumatologie Dermatologie Gastro – Médecine Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Pédiatrie Chirurgie Urologie Gynécologie Dermatologie Chirurgie
Pathologique
Obstétrique Métaboliques
Enterologie Interne
Générale Pédiatrique Obstétrique Générale
345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai 347. Pr. HADDOUR Leila 348. Pr. HAJJI Zakia 349. Pr. IKEN Ali 350. Pr. ISMAEL Farid 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* 352. Pr. KRIOULE Yamina 353. Pr. LAGHMARI Mina 354. Pr. MABROUK Hfid* 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* 357. Pr. MOUSTAINE My Rachid 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* 359. Pr. OUJILAL Abdelilah 360. Pr. RACHID Khalid * 361. Pr. RAISS Mohamed 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* 363. Pr. RHOU Hakima 364. Pr. RKIOUAK Fouad* 365. Pr. SIAH Samir * 366. Pr. THIMOU Amal 367. Pr. ZENTAR Aziz* 368. Pr. ZRARA Ibtisam* Janvier
369. Pr. ABDELLAH El Hassan 370. Pr. AMRANI Mariam 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* 375. Pr. BOULAADAS Malik 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* 377. Pr. CHERRADI Nadia 378. Pr. EL FENNI Jamal* 379. Pr. EL HANCHI Zaki 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed 381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* 382. Pr. HACHI Hafid 383. Pr. JABOUIRIK Fatima 384. Pr. KARMANE Abdelouahed 385. Pr. KHABOUZE Samira 386. Pr. KHARMAZ Mohamed 387. Pr. LEZREK Mohammed* 388. Pr. MOUGHIL Said 389. Pr. NAOUMI Asmae* 390. Pr. SAADI Nozha 391. Pr. SASSENOU Ismail* 392. Pr. TARIB Abdelilah* 393. Pr. TIJAMI Fouad 394. Pr. ZARZUR Jamila
Chirurgie Gynécologie Cardiologie Ophtalmologie Urologie Traumatologie Traumatologie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Gynécologie Cardiologie Traumatologie Médecine Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Chirurgie Pneumo-phtisiologie Néphrologie Endocrinologie et Maladies Anesthésie Pédiatrie Chirurgie Anatomie
Générale Obstétrique
Orthopédie Orthopédie
Orthopédie Obstétrique Orthopédie Interne Orthopédie Générale
Métaboliques Réanimation Générale Pathologique 2004
Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Chimie Analytique Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Gastro-Entérologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie
Janvier 2005
395. Pr. ABBASSI Abdelah 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid 398. Pr. ALLALI fadoua 399. Pr. AMAR Yamama 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah 401. Pr. AZIZ Noureddine* 402. Pr. BAHIRI Rachid 403. Pr. BARAKAT Amina 404. Pr. BENHALIMA Hanane 405. Pr. BENHARBIT Mohamed 406. Pr. BENYASS Aatif 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani 408. Pr. BOUKALATA Salwa 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina 412. Pr. HAJJI Leila 413. Pr. HESSISSEN Leila 414. Pr. JIDAL Mohamed* 415. Pr. KARIM Abdelouahed 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* 417. Pr. LAAROUSSI Mohamed 418. Pr. LYACOUBI Mohammed 419. Pr. NIAMANE Radouane* 420. Pr. RAGALA Abdelhak 421. Pr. REGRAGUI Asmaa 422. Pr. SBIHI Souad 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam 424. Pr. ZERAIDI Najia
Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Néphrologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Ophtalmologie Cardiologie Ophtalmologie Radiologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie Pédiatrie Radiologie Ophtalmologie Cardiologie Chirurgie Cardio Vasculaire Parasitologie Rgumatologie Gynécologie Obstétrique Anatomie Pathologique Histo Embryologie Cytogénétique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* 426. Pr. AFIFI Yasser 427. Pr. AKJOUJ Said* 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* 430. Pr. BENCHEIKH Razika 431. Pr. BIYI Abdelhamid* 432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas 436. Pr. DOGHMI Nawal 437. Pr. ESSAMRI Wafaa 438. Pr. FELLAT Ibtissam 439. Pr. FAROUDY Mamoun 440. Pr. GHADOUANE Mohammed* 441. Pr. HARMOUCHE Hicham 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine 444. Pr. JROUNDI Laila 445. Pr. KARMOUNI Tariq
Rhumatologie Dermatologie Radiologie Dermatologie Hematologie O.R.L Biophysique Chirurgie – Pédiatrique Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Cardio-Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie
446. Pr. KILI Amina 447. Pr. KISRA Hassan 448. Pr. KISRA Mounir 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* 451. Pr. MANSOURI Hamid* 452. Pr. NAZIH Naoual 453. Pr; OUANASS Abderrazzak 454. Pr. SAFI Soumaya* 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra 456. Pr. SEFIANI Sana 457. Pr. SOUALHI Mouna 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida
Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Médecine Interne Parasitologie Radiothérapie O.R.L Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Anatomie Pathologique Pneumo-Phtisiologie Pneumo-Phtisiologie
ENSEIGNANTS PROFESSEURS
SCIENTIFIQUES
1. Pr. ALAMI OUHABI Naima 2. Pr. ALAOUI KATIM 3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma 4. Pr. ANSAR M'hammed 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz 6. Pr. BOURJOUANE Mohamed 7. Pr. DRAOUI Mustapha 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen 9. Pr. ETTAIB Abdelkader 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed 12. Pr. REDHA Ahlam 13. Pr. TELLAL Saida* 14. Pr. TOUATI Driss 15. Pr. ZELLOU Amina *
Biochimie Pharmacologie Histologie – Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Applications Pharmaceutiques Microbiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Chimie Organique Biochimie Biochimie Pharmacognosie Chimie Organique Enseignants
Militaires
DEDICACES Je dédie cette thèse à …
A mes très chers parents Aucune dédicace ne saurait exprimer ma profonde reconnaissance pour tous les sacrifices que vous m’avez généreusement consentis, et les efforts que vous avez fourni pour mon éducation et mon institution. Je vous dédie ce modeste travail en témoignage de ma vive reconnaissance, de mon profond amour et attachement et du grand respect que je vous dois. Que Dieu le tout puissant, vous garde et vous procure santé, bonheur et longue vie.
A mes très chers frères et unique sœur Puisse ce travail être le témoignage de ma profonde affection. Que dieu vous comble de bonheur, de santé, de succès et de prospérité dans votre vie et vous protège.
A toute ma famille En témoignage de mes sentiments les plus sincères
A toutes mes amies A tous mes maîtres. A tous ceux qui ont contribué, de près ou de loin à l'élaboration de ce travail.
Remerciements
Je remercie le bon dieu
De m’avoir donner
La force
La patience
La détermination
La foi
Le courage
A notre maître et président de thèse Monsieur le professeur Y.CHERRAH Professeur de pharmacologie Nous sommes particulièrement sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de notre jury de thèse. Votre compétence, votre rigueur et votre profond humanisme font de vous un modèle d’éducateur. Ce petit mot ne pourra certainement pas refléter nos sentiments et notre gratitude, mais soyez assurée que vos efforts envers les étudiants les touchent profondément. Puisse Dieu le tout puissant vous accorde une florissante santé, et vous protège.
Merci
A notre maître et rapporteur de thèse Monsieur le professeur J.TAOUFIK Professeur de chimie thérapeutique Malgré vos multiples obligations, vous avez accepté d’encadrer ce travail ; c’est un grand honneur pour nous et nous vous en sommes profondément reconnaissants. Vos corrections, conseils et remarques nous étaient d’un grand apport pour la réalisation de ce travail. Votre dévouement au travail, votre compétence, vos qualités humaines et professionnelles ainsi que votre gentillesse imposent le respect et représentent le modèle que nous serons toujours heureux de suivre. Veuillez croire, cher maître, en nos sentiments les plus respectueux.
Merci
A Notre Maître et juge de Thèse Monsieur le professeur A. BENOMAR Professeur de Neurologie Nous sommes très honorés de vous compter parmi le jury de notre thèse. Vous nous avez aidés minutieusement avec un grand savoir et des orientations éclairantes accompagnées d’une grande gentillesse. Votre simplicité, votre modestie, votre ardeur dans le travail et votre dévouement suscitent notre estime et admiration. Veuillez accepter, cher maître, le témoignage de notre gratitude et notre profond respect.
Merci
A Notre Maître et juge de Thèse Monsieur le professeur R.ABOUQAL Professeur de Réanimation Médicale
Nous vous remercions infiniment, cher maître, pour la spontanéité et l’amabilité avec lesquelles vous avez accepté de siéger parmi le jury de notre thèse. Nous apprécions énormément vos qualités professionnelles et humaines, vos compétences et vos orientations que vous nous avez consenties. Veuillez accepter, l’expression de notre grand respect et de notre sincère reconnaissance
Merci
A Notre juge de Thèse Monsieur M.BENMIMOUM Docteur en Médecine et Directeur des Opérations Médicales au Laboratoire Pfizer
Nous vous remercions vivement de l’honneur que vous nous faites en acceptant de siéger parmi notre jury de thèse. Nous sommes très sensibles à votre gentillesse et à votre accueil très aimable. Veuillez, Monsieur, accepter l'expression de notre dévouement, notre profond respect et notre reconnaissance.
Merci
Liste des figures Figure 1 : Phase de développement préclinique d’un nouveau produit pharmaceutique ............................................................................................................. 9 Figure 2 : Types d'essai selon la chronologie du développement ......................... 10 FIGURE 3: La probabilité pour chaque nouvelle entité chimique de passer d’un stade de développement a l’autre dans le processus de recherche et développement................................................. 15 Figure 4 : les différents types d’études dans la recherche clinique ...................... 16 Figure 5: Représentation schématique d’un essai croisé. .......................................... 20 Figure 6: Randomisation : plan de l’essai. ......................................................................... 21 Figure 7: Principaux organismes de recherche sous contrat (CRO) ................... 28 Figure 8: Les acteurs d’un essai clinique ............................................................................ 34 Figure 9: Répartition des coûts de développement des médicaments ................ 40 Figure 10 : Page d’accueil du site Rechercheclinique.com ...................................... 49 Figure 11 : Page de la recherche essais cliniques ........................................................... 51 Figure 12 : Formulaire d’inscription au système d’information sur les projets de recherche clinique recrutant des volontaires ....................................... 53 Figure 13 : Page d’informations orphanet Maroc........................................................... 54 Figure 14: Page d'accueil du logiciel CSOnline d'une étude pour un data manager: elle permet d'accéder aux diverses rubriques en fonction des droits d'accès de l'utilisateur ....................................................................... 63 Figure 15 : comparaison de la répartition de la charge de travail d’un ARC entre un essai classique et un essai enligne. ............................................... 70 Figure 16 : Systèmes de signature électronique .............................................................. 75 Figure 17 : Les aspects techniques de la signature électronique ........................... 77 Figure 18 : Répartition des projets selon les types de recherche ........................... 106
Figure 19 : Evolution du nombre de dossiers traité par le comité entre 1990-2004 ........................................................................................................................ 125 Figure 20 : Répartition des protocoles selon leurs origines...................................... 126 Figure 21 : Répartition des protocoles selon leurs promoteurs, comite France (1997-1999) .................................................................................................................... 126 Figure 22 : Répartition des protocoles selon leurs natures ....................................... 126 Figure 23 : Répartition des protocoles selon les différents secteurs.................... 126 Figure 24 : Nombre de protocoles par classe thérapeutique .................................... 127 Figure 25 : Essais en France par spécialité......................................................................... 128 Figure 26 : Répartition des protocoles selon les quatre phases .............................. 128 Figure 27 : Organigramme du CRECET ............................................................................. 144 Figure 28 : La gestion des projets des essais cliniques par le CRECET ........... 146
Liste des tableaux Tableau 1 : Principales composantes des validités internes et externes et de la pertinence clinique d’un résultat ................................................................................ 37 Tableau 2 : Les principaux biais de l’essai thérapeutique .............................................. 38 Tableau 3: Tableau résumant les différentes prestations réalisées au cours d’un essai clinique et les éléments budgétaires correspondants à prendre en compte.................................................................................................... 41 Tableau 4 : Comparaison entre un essai clinique classique et un essai en ligne. .................................................................................................................................................................... 59
Tableau 5 : Présentation sous forme d’un tableau des deux thèmes qui orientent les 10 règles du code de Nuremberg. ........................................... 84 Tableau 6: Nombres d’autorisations délivreés par la DMP entre 1999-2007 ..... 111 Tableau 7 : Tableau comparatif du nombre de protocoles soumis au CERBC et au comité d’éthique en France ...................................................................... 129
LISTE DES ECRANS Abréviations : Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique. : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé. : Autorisation de Mise sur le Marché. : Attaché de Recherche Clinique. : Bonnes Pratiques Clinique. : Comité Consultatif de Protection des Personnes Participant à la Recherche Biomédicale. CPP : Comité de Protection des Personnes. CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés. CPS : Carte de Professionnel de la santé. CRECET : Centre de recherché en épidémiologie clinique et essais thérapeutique. CRF : Case Report Form = Cahier d’observation CRO : Contact Research Organisation DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie. EMEA : European Agency for the Evaluation of medicinal products FDA : Food and Drug Administration. FMC : Formation Medical Continue. ICH : Conférence Internationale d’Harmonisation Pharmaceutique. IFPMA : International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations LBRCE : Laboratoire de biostatistique de recherche clinique et d’épidémiologie. LNCM : Laboratoire Nationale de Contrôle des Médicaments. MIS : Maroc Innovation et Santé OMS : Organisation Mondiale de la Santé. SOP : Procédures Opératoires Standards. AMIP AFSSAPS AMM ARC BPC CCPPRB
Table des matières INTRODUCTION .............................................................................................................................................. 1 CHAPITRE I : DONNEES GENERALES SUR LES ESSAIS CLINIQUES .................. 4 I- Définition et historique ........................................................................................................................... 5 I-1- Définition d’un essai clinique .................................................................................................... 5 I-2- Approche historique des essais cliniques .............................................................................. 5 II- Les différentes phases des essais cliniques ................................................................................. 8 II-1- Phase I .................................................................................................................................................. 11 II-2- Phase II ................................................................................................................................................. 12 II-3- Phase III ............................................................................................................................................... 14 II-4- Phase IV ............................................................................................................................................... 14 III- Les différents types de l’étude clinique ...................................................................................... 16 III-1III-2III-3III-4III-5III-6-
Essai ouvert ou en aveugle ....................................................................................................... 16 Essai randomisé ............................................................................................................................ 17 Essais comparatif / non comparatif ...................................................................................... 18 Essai en groupes parallèles ...................................................................................................... 19 Essai croisé “Cross over” ......................................................................................................... 20 Autres types d’études ................................................................................................................. 22
a- Essai pilote ........................................................................................................................................... 22 b- Essai pivot ........................................................................................................................................... 22 c- Les essais mono ou multicentriques ........................................................................................ 22 d- Méta-analyse ("meta-analysis") ................................................................................................ 23 IV- Les acteurs de l’étude clinique ........................................................................................................ 25 IV-1IV-2IV-3IV-4IV-5-
Le promoteur .................................................................................................................................. 25 L’investigateur .............................................................................................................................. 26 Le sous-traitant ou Contract Research Organization (CRO) .................................... 27 Le moniteur..................................................................................................................................... 29 Assistant de Recherche Clinique (ARC) ........................................................................... 30
IV-6- Technicien de Recherche Clinique (TEC) ........................................................................ 31 IV-7- Le coordinateur ............................................................................................................................. 31 IV-8- Le pharmacien hospitalier ........................................................................................................ 31 IV-9- Les participants à l’étude .......................................................................................................... 32 IV-10- L’auditeur ........................................................................................................................................ 32 IV-11- L’inspecteur .................................................................................................................................... 34 V- Les documents de l’étude clinique .................................................................................................. 35 V-1- La brochure de l'investigateur .................................................................................................... 35 V-2- Le protocole ....................................................................................................................................... 35 V-3- Le cahier d'observation (CRF) ................................................................................................... 36 V-4- Les procédures opératoires standards (SOP) ....................................................................... 36 V-5- Le rapport d’étude ........................................................................................................................... 36 VI- La lecture critique d’un essai clinique ........................................................................................ 37 VII- Le coût d’un essai clinique .............................................................................................................. 39 CHAPITRE II : ESSAI CLINIQUES ET INTERNET................................................................. 44 I- Introduction ................................................................................................................................................ 45 II- La gestion des essais cliniques via internet ................................................................................ 45 II-1- Le recrutement des patients ......................................................................................................... 45 a- En France ............................................................................................................................................ 46 b- Aux Etats-Unis.................................................................................................................................. 46 c- Confidentialité des données ........................................................................................................ 48 d- Les répertoires des essais cliniques sur internet .................................................................. 55 II-2- Les types d'essais adaptés à une gestion par l'Internet ................................................. 57 III- Cahier d’observation electronique E-CRF ............................................................................ 58 III-1-
Définition et intérêt du E-CRF ........................................................................................... 58
III-2-
Mode de fonctionnement....................................................................................................... 60
a- Différents éléments pour optimiser l’ergonomie des cahiers de recueil .........................60 b- La sécurité des données ................................................................................................................ 62 c- Exemples de systèmes présents sur le marché .................................................................... 62
III-3- Avantages pour les différents acteurs des essais cliniques ........................................ 65 a- Pour le promoteur ............................................................................................................................ 65 b- Pour l'investigateur ......................................................................................................................... 67 c- Pour l'ARC.......................................................................................................................................... 68 d- Pour le Data Manager .................................................................................................................... 71 e- Pour le pharmacien hospitalier .................................................................................................. 71 IV- Réglementations et contraintes ..................................................................................................... 72 IV-1- Réglementation ............................................................................................................................. 72
a- En Europe............................................................................................................................................72 b- Aux Etats-Unis..................................................................................................................................74 c- La signature électronique .............................................................................................................75 IV-2-
Harmonisation des essais cliniques .................................................................................. 79
CHAPITRE III : CADRE LEGISLATIF ET ETHIQUE DE LA RECHERCHE BIOMEDICALE ..................................................................................................... 80
I- Historique .....................................................................................................................................................81 II- Les principes de l’éthique dans la recherche biomédicale ................................................87 II-1- Le respect de la personne..........................................................................................................88 II-2- Les principes de bienfaisance et de non-malfaisance ..................................................88 II-3- Le principe de justice .................................................................................................................88 II-4- Le comité d’éthique ....................................................................................................................89 III- Le consentement éclaire du patient.............................................................................................. 91
IV- Réglementation des essais cliniques ...........................................................................................92 IV-1- En Europe.......................................................................................................................................... 92
a- La directive européenne 2001/20/CE .....................................................................................93 b- Les Bonnes pratiques cliniques .................................................................................................93 c- ICH- Conférence Internationale d’Harmonisation ............................................................95 d- Agence européenne des médicaments ....................................................................................95
e- EudraCT...............................................................................................................................................96 IV-2- En France ......................................................................................................................................... 98 IV-3- En Afrique ....................................................................................................................................... 101 CHAPITRE IV : EXPERIENCE DU MAROC ................................................................................ 103 I- Generalites sur la recherche au Maroc........................................................................................ 104 II- L’administration ...................................................................................................................................... 108 III- Le promoteur .......................................................................................................................................... 111 IV- Réglementation et éthique ............................................................................................................... 113 IV-1- Réglementation ............................................................................................................................. 113 IV-2- Le comité d’éthique de Casablanca (CERBC)............................................................... 122 IV-3- Le comité d’éthique de Rabat (CERB) ............................................................................... 130 IV-4- Le comité d’éthique de Fès ...................................................................................................... 133 V- Le laboratoire de biostatistique de recherche clinique et d’épidémiologie (LBRCE) ....................................................................................................................................................... 134 VI- Le centre de recherche en épidémiologie clinique et essais thérapeutique (CRECET) ................................................................................................................................................ 137 VI-1- La création du centre .................................................................................................................. 137 VI-2- Missions et objectifs ................................................................................................................... 138 VI-3- Structuration et fonctionnement ............................................................................................ 140 VI-4- Examen des projets d’essai clinique par le CRECET .................................................. 145 VI-5- Activités du Centre ...................................................................................................................... 147 CONCLUSION .................................................................................................................................................... 149 RESUMES .............................................................................................................................................................. 152 ANNEXES .............................................................................................................................................................. 156 BIBLIOGRAPHIE............................................................................................................................................. 189
Introduction
1
Introduction
Le parcours d’un nouveau produit pharmaceutique, de la phase de recherche à son introduction sur le marché, passe par une étape déterminante et cruciale dénommée essai clinique ou étude clinique qui présente la preuve de l’efficacité et de la fiabilité conditionnant la commercialisation de ce produit. Ce passage à l’homme intervient lorsque les études in vitro et sur l'animal (études précliniques) permettent d’espérer, pour ce produit, un effet thérapeutique, une sécurité d’emploi et un développement commercial intéressant. Cette expérimentation clinique née en 19éme siècle, a permis de pratiquer une médecine moderne fondée sur la preuve plutôt que sur des opinions subjectives. La réalisation de cette expérimentation fait appel à des connaissances cliniques, pharmacologiques, méthodologiques, informatiques, et réglementaires (éthique et bonnes pratiques cliniques) importantes. En effet, l’évaluation thérapeutique est une activité humaine complexe qui requiert l’intervention d’acteurs aussi divers que complémentaires (les praticiens, les responsables du développement de l’industrie pharmaceutique, les responsables réglementaires et juridiques, les biostatisticiens). De la recherche et développement jusqu’à la mise sur le marché des produits pharmaceutiques, en passant par les quatre phases cliniques, la recherche biomédicale s’inscrit aujourd’hui dans un processus quasi industriel. Ainsi et dans un environnement de plus en plus informatisé, où le réseau Internet gagne tous les milieux, l’industrie pharmaceutique n’a pas été épargnée. Ce réseau offre un nouveau moyen aux industriels de développer un produit, permettant de gagner un temps inestimable dans la course à la commercialisation de nouveaux produits [1].
2
Introduction
En raison de cette place importante qu’occupe un essai clinique dans la chaine de développement d’un nouveau produit pharmaceutique, il nous a semblé nécessaire de faire le point sur cette étape. Ainsi l’objectif de ce travail est de faire le point sur l’intérêt de l’usage de l’Internet dans la gestion des essais cliniques, ainsi de constater la situation des essais cliniques au Maroc. Pour cela, ce travail est partagé en quatre parties : la première partie, est consacrée à des généralités sur les essais cliniques. Dans la seconde partie, nous développons l’impact de l’Internet sur la gestion des essais cliniques : les avantages dont bénéficient les différents acteurs, ainsi que les contraintes et les requis règlementaires imposés par l’utilisation de cet outil. La troisième partie est dédiée aux exigences réglementaires et éthiques relatives à la conduite de ces essais. Enfin, dans la dernière partie nous exposons la situation des essais cliniques au Maroc : l’aspect éthique et réglementaire, et le contexte de la création du centre de recherche en épidémiologie clinique et essais thérapeutiques (CRECET) au sien de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.
3
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
4
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
I- DEFINITION ET HISTORIQUE I-3- Définition d’un essai clinique Un essai clinique est une recherche destinée à répondre à des questions spécifiques sur un nouveau traitement (médicament, appareil médical, nouvelles thérapeutiques, vaccins), ou sur de nouvelles façons d’utiliser des traitements déjà connus. Les essais cliniques (également appelés recherche médicale et recherche) sont utilisés afin de déterminer si les nouveaux traitements en question sont à la fois sûrs et efficaces. [46] Ce terme englobe ainsi non seulement les essais à buts thérapeutiques, mais également les essais à buts diagnostiques. [47] Selon l’ Article 2 de la directive 2001/20/CE du parlement européen, on entend par «essai clinique» du médicament toute investigation menée chez l'homme, afin de déterminer ou de confirmer les effets cliniques, pharmacologiques et/ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou de mettre en évidence tout effet indésirable d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou d'étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, dans le but de s'assurer de leur innocuité et/ou efficacité. [48] I-4- Approche historique des essais cliniques Les
récits
consacrés
à
l’histoire
des
essais
thérapeutiques
mentionnent l’expérimentation de James Lindt (1747) sur le rôle des fruits dans la prévention du scorbut (Lindt a constitué un « groupe témoin» composé de marins nourris de manière habituelle), et le développement par Pierre Louis
5
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
(1830) de la méthode numérique pour évaluer les traitements, ainsi que Philippe Ignace Semmelweis (1847) qui a indiqué avec précision les moyens prophylactiques à prendre contre l’infection puerpérale. [49, 2] Plus tard avec l’apparition d’un grand nombre de médicaments nouveaux dans les années 1920-1930, les médecins ont cherché une méthode capable de comparer l’efficacité des traitements en concurrence. Avant la Seconde Guerre mondiale, les médecins considéraient que seul un spécialiste était capable de déterminer quelles caractéristiques des malades influençaient les résultats d’un traitement, et donc de constituer des groupes de malades témoins fonctionnellement équivalents aux groupes expérimentaux. De la même manière, seul l’expert était apte à évaluer les résultats des traitements et à comparer les groupes de malades entre eux. L’histoire des essais thérapeutiques de la syphilis, dans les années 19201930, illustre l’importance de l’expertise individuelle du clinicien. Ainsi sous la direction de John Stokes et de Joseph Moore, un groupe clinique coopératif a été fondé aux États-Unis en 1928 pour étudier les traitements antisyphilitiques. Il se proposait de conduire des essais multicentriques comparés de traitements à base de composés d’arsenic et de comparer l’efficacité de l’arsphénamine (le Salvarsan d’Ehrlich) à celle d’autres molécules moins toxiques, mais potentiellement moins efficaces. L’évaluation des traitements se fit sur la base des dossiers hospitaliers. Les membres du groupe eurent cependant beaucoup de difficultés à parvenir à un accord sur la classification des malades en fonction du stade de leur maladie, sur la dose optimale du traitement et sur l’évaluation des résultats thérapeutiques.
6
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Finalement, les participants proposèrent que, pour chaque hôpital, seul le chef de département serait habilité à sélectionner les cas et à évaluer les résultats du traitement. Cette décision ne suffit pas à éliminer toutes les difficultés. A la fin de l’enquête, les deux investigateurs en chef, Stokes et Moore, ne réussirent pas à se mettre d’accord sur la meilleure manière de présenter les résultats. Et pour résoudre le problème, ils ont décidé de publier les résultats sous la forme de grands tableaux récapitulant les essais conduits. En 1941 alors qu’il se battait en Grèce, un médecin britannique Archie Cochrane (1909-1988) a déterminé au cours de sa longue captivité, la relation entre l’alimentation et la forme de béri-béri observée chez des prisonniers carencés. En 1943, l’armée américaine a décidé de réaliser un essai sur l’utilisation optimale de la pénicilline dans le traitement de la syphilis. L’organisateur de cet essai été encore Moore. Cette fois, ils se mirent d’accord sur les conditions de recrutement des malades, sur un plan général de traitement, et sur les tests de laboratoire qui vérifieraient les résultats. Ils ont adopté un système uniforme de collecte des données sur des cartes perforées, mais malgré toutes ces précautions, près de la moitié des données accumulées pendant l’essai n’ont pas pu être utilisées. Les essais thérapeutiques de l’efficacité de la streptomycine dans le traitement de la tuberculose, conduits dans les années 1946-1949 aux ÉtatsUnis, ont introduit des méthodes plus rigides de suivi des malades et d’évaluation des résultats. Mais leurs organisateurs se sont toujours heurtés à une certaine résistance des médecins vis-à-vis de ces méthodes. En revanche, 7
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
organisé en Angleterre, cet essai thérapeutique fut contrôlé du début à la fin par des statisticiens, dont Austin Bradford Hill, élève de la statistique médicale, qui a imposé trois principes, promus par la suite comme les piliers des essais thérapeutiques contrôlés : - Le rôle central des statisticiens dans la planification des essais, le contrôle de leur déroulement et l’évaluation des résultats ; - L’introduction de critères objectifs quantifiant les conséquences d’un traitement ; - Enfin, la randomisation, et le traitement en double aveugle. La randomisation a été ultérieurement présentée comme l’innovation la plus importante des essais thérapeutiques contrôlés. L’essai sur l’utilisation de la streptomycine dans le traitement de la tuberculose tient sa valeur exemplaire dans le fait d’avoir réuni toutes ces conditions. [2] II- LES DIFFERENTES PHASES DES ESSAIS CLINIQUES La première administration à l’homme d’une substance doit disposer de suffisamment d’éléments de sécurité (études toxicologiques) et d’efficacité (études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques) qui laissent penser qu’elle sera utile et qu’elle est a priori sans risque majeur prévisible à une dose qu’il faut pouvoir estimer (Figure 1) [3]. Tous ces éléments sont apportés par les prérequis, de l’expérimentation au laboratoire, in vitro et sur l’animal. Bien que les résultats observés chez l’animal ne soient pas toujours extrapolables à l’homme, à cause de leurs différences 8
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
métaboliques, ces études précliniques sont cependant un préalable scientifique et éthique à toute administration du produit à l’homme. [4] A ce stade, et pour protéger la propriété intellectuelle des résultats de la recherche pharmaceutique, la ou les molécules les plus prometteuses font l'objet d'une demande de protection par brevet.
Figure 1 : Phase de développement préclinique d’un nouveau produit pharmaceutique [50]
En pratique, les essais cliniques sont divisés chronologiquement en quatre phases bien qu’il ne soit pas toujours possible de délimiter ces phases avec précision (Figure 2).
9
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Figure 2 : Types d'essai selon la chronologie du développement [51]
10
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
II-1- Phase I Les essais cliniques de la phase I sont les premières administrations à l’homme d’un nouveau produit, succédant la phase préclinique chez l’animal. Ces essais correspondent aux : - Etudes de tolérance ayant pour objectif la détermination de la gamme des doses et les modes d’administrations du médicament qui soient bien tolérés par l’espèce humaine. - Etudes de pharmacodynamie tendant à préciser le mécanisme d’action pharmacologique du produit, en fonction des doses administrées et des concentrations plasmatiques du médicament et de ses éventuels métabolites. - Etudes de pharmacocinétique décrivant le devenir du médicament et son éventuel métabolisme dans l’organisme humain ainsi que sa cinétique d’élimination. Il convient aussi d’explorer les différentes voies d’administrations du médicament. Ces essais sont effectués chez les sujets volontaires sains, hommes et femmes. Ils sont en général sans bénéfice individuel direct, et ils ne peuvent être réalisées que dans un lieu équipé de moyens matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s’y prêtent. Les informations apportées par ces premiers essais chez l’homme sont capitales pour assurer en phases II et III le développement du médicament chez des malades afin d’arriver à une évaluation satisfaisante du rapport bénéfice / risque du nouveau produit [5].
11
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Particularités de ces essais cliniques en cancérologie : L’évaluation d’un produit en oncologie ne peut pas être faite sur le schéma «classique» du fait de la toxicité des produits évalués. Ainsi, la phase I n’inclura pas des volontaires sains contrairement aux pathologies classiques, mais des malades pour lesquels plus aucune thérapeutique éprouvée ne peut être proposée. [6]. II-2- Phase II Cette phase importante a pour but essentiel la détermination de la dose efficace chez le malade. Ces essais sont réalisés sur un certain nombre de patients présentant la maladie que le médicament est sensé traiter. Ils visent à établir l’efficacité du futur médicament, pour la première fois, sur les humains. Elle se divise en deux étapes : - La phase IIA a pour but de confirmer chez l’homme les propriétés pharmacologiques observées chez l’animal. Cette phase étudie les propriétés pharmacodynamiques du produit et vise à compléter la connaissance de la pharmacocinétique. Les sujets inclus dans cette phase sont généralement un petit nombre homogène (homogénéité des sujets en âge, sexe et gravité de la maladie) de volontaires sains. - La phase IIB a pour but de montrer l’efficacité du nouveau médicament chez des patients présentant la maladie étudiée. Cette phase vise à déterminer la posologie efficace et à identifier les effets indésirables à court terme. Elle inclut un petit nombre homogène de sujets malades souffrant de l’affection visée. [7]
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Etude de la pharmacologie humaine : Elle utilise des petits groupes de sujets qui sont, selon les cas, des sujets sains volontaires, des sujets sains volontaires recevant une substance particulière modifiant leur état basal ou des malades. Les posologies efficaces et le mode d’administration optimal sont définis en fonction de l’effet recherché qui doit être un paramètre précis, stable, de mesure reproductible et ayant une signification médicale (Exemple : fréquence cardiaque, volume respiratoire maximal par seconde …). Une relation dose-effet est recherchée. La phase II est, par excellence, la phase de la détermination de la dose «optimale» qui sera utilisée en phase III. Etude de la pharmacocinétique humaine : Elle doit être pratiquée sur les formes galéniques définitives. Elle détermine, dans un premier temps, chez les sujets sains volontaires, la biodisponibilité du produit, les espaces de diffusion, les conditions d’élimination, le métabolisme et la pharmacocinétique des métabolites (dont certains peuvent être «actifs»). Ces données sont précisées en administration unique, en administrations répétées et en fonction de l’utilisation thérapeutique prévue. Elle est étendue à certains groupes spéciaux : sujets âgés, patients insuffisants hépatiques, insuffisants rénaux ou porteurs de la maladie à traiter. Au terme de cette phase II, les conditions optimales de prescriptions (posologie, rythme, durée), les symptômes traduisant l’effet thérapeutique espéré et les symptômes révélant les effets indésirables doivent être précisément définis.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Dans le cadre de ces essais, seront testés : les différents modes d’administration, diverses doses, les indications possibles et éventuellement certaines associations. L’ensemble des travaux de phase II peut être réalisé par différentes équipes et les données recueillies font l’objet d’une analyse détaillée par un statisticien. Au terme de cette évaluation, les résultats permettent de décider du passage en phase III. [4] II-3- Phase III : A cette étape, le médicament commence à être bien connu et il est envisagé de le donner à un plus grand nombre de patients pour confirmer le rapport efficacité/ tolérance. Ainsi pourront être déterminées les précautions d’emploi chez les personnes à risques et les interactions avec d’autres produits associés. Les essais de phase III sont en général des essais randomisés, comparatifs, en double aveugle, contre produit de référence ou placebo. Selon le type de molécules, ces essais peuvent couvrir plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients. Lorsque les phases I, II et III sont franchies avec succès, leurs données vont être résumées dans le dossier présenté aux autorités de santé pour recevoir l’approbation officielle. [7] II-4- Phase IV : Ce sont toutes les études réalisées après commercialisation d’un médicament dans les indications de l’AMM. Ces études permettent de rechercher des effets indésirables, les facteurs de risque susceptibles de modifier l’efficacité de la substance ou de déclencher un effet indésirable, de connaître l’observance, de comparer plusieurs médicaments dans des conditions naturelles 14
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
d’utilisation... Elles s’adressent aux malades présentant la pathologie pour laquelle le médicament est indiqué. Ce sont souvent des études à très grande échelle, qui entrent dans le cadre de la pharmacovigilance. [7] Ce processus de recherche pharmaceutique est très long et se caractérise par un risque très élevé d'échec, Selon PhRMA2, sur 5.000 molécules testées en phase préclinique, seuls cinq candidats médicaments feront en moyenne l’objet de tests cliniques. Au bout du processus, seul un de ces cinq candidats sera finalement approuvé. D’après le graphique ci-après, 75 molécules sur 100 réussissant les essais cliniques de phase I aboutissent à la phase II, 30 molécules à la phase III, et 23 à la mise effective sur le marché. [52]
Figure 3: La probabilité pour chaque nouvelle entité chimique de passer d’un stade de développement à l’autre dans le processus de recherche et développement [52]
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
III- LES DIFFERENTS TYPES DE L’ETUDE CLINIQUE Les essais cliniques font partie de la famille d’étude analytique (expérimentale) qui constitue avec les études descriptives les grandes voies de la recherche clinique (Figure 4).
Figure 4 : les différents types d’études dans la recherche clinique [53]
Les essais cliniques peuvent être conduits de diverses façons, selon le produit étudié, la maladie traitée et l’objectif de l’étude. Le choix du type d’étude est très important pour s’assurer de la validité des résultats. Les plus fréquemment utilisés sont les suivants : III-7- Essai ouvert ou en aveugle - Un essai est dit “ouvert” lorsque les médicaments étudiés sont connus du médecin et du patient. - un essai est réalisé “en aveugle” lorsque la nature du traitement donné est maintenue secrète. Ce procédé est utilisé pour réduire les biais possibles lors de
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
la sélection et lors du déroulement de l’étude, mais aussi pour démasquer un effet placebo. Il peut s’agir d’un essai en simple aveugle, dans lequel seul le patient ne connaît pas la nature du traitement administré alors que le médecin investigateur la connaît, comme il peut s’agir d’un essai en double aveugle, dans lequel ni le patient, ni le médecin investigateur ne connaissent la nature du traitement administré. Un code est attribué aux produits étudiés dont la correspondance ne sera dévoilée qu’à la fin de l’essai ou lorsqu’un événement indésirable oblige à connaître le type de médicament administré. [7] Lorsqu’un essai clinique contrôlé est mené, en ouvert ou en aveugle, une autre procédure est importante : la randomisation (Figure 4). III-8- Essai randomisé “Random” est un mot anglais qui signifie hasard. Ce terme désigne l’attribution aléatoire (par tirage au sort) des patients aux groupes traitement et témoin. Ce qui permet d’obtenir la plus grande similitude possible entre les groupes pour tous les facteurs connus et inconnus ayant trait aux patients et susceptibles d’influencer le résultat d’une étude. La plupart des études procèdent à une randomisation totale: chaque patient a la même chance de recevoir le traitement A ou le traitement B. [8] L’essai thérapeutique randomisé (ou contrôlé) est la seule méthode reconnue, capable de démontrer la supériorité, si elle existe, d’un traitement par comparaison à un autre, puisque l’attribution du traitement est faite de manière aléatoire. [54]
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Cette procédure statistique permet donc de réduire les biais lors de l’attribution des traitements et de garantir une comparabilité statistique. [9] Particularité d’essai randomisé par grappes : Un essai clinique randomisé par grappes (cluster randomization trial) est un essai dans lequel on ne randomise pas individuellement des sujets, mais des groupes de sujets qu’on appelle des «grappes» (clusters). Ces unités de randomisation peuvent être des hôpitaux, des médecins, des familles, des villages, des entreprises, etc., autant d’unités «sociales» pour lesquelles les sujets qui composent une unité ne peuvent être considérés comme indépendants les uns des autres. [10] III-9- Essais comparatif / non comparatif Essais comparatif ou contrôlé : L’évaluation des effets du nouveau médicament est comparée à celle du placebo ou à celle d’un médicament de référence, selon différentes modalités. La comparaison au placebo : Le placebo est une substance sans produit actif mais identique par son aspect extérieur à celui du médicament actif. La prise d’un placebo (qui ne devrait entrainer aucune modification) donne très souvent soit une amélioration, au moins transitoire, de certains symptômes, soit quelques effets indésirables mineurs. Une étude contre placebo n’est acceptable que s’il s’agit d’une maladie bénigne dont on veut réduire la durée ou les symptômes ou d’une maladie grave contre laquelle aucun traitement efficace n’est encore connu.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Ces études permettent d’éliminer la part de l’effet placebo pour évaluer objectivement les propriétés du médicament. La comparaison avec un médicament de référence Très souvent, les effets d’un nouveau médicament sont comparés à ceux d’un médicament de référence, reconnu comme efficace dans l’indication. Une fois la décision prise de comparer un médicament, et le choix du comparateur effectué (placebo ou médicament de référence), l’étude se fait soit en ouvert soit en aveugle. [7] Essais non comparatif ou non contrôlé : Un essai est dit non comparatif ou non contrôlé lorsque le médicament étudié n’est pas comparé à un autre médicament ou à un placebo. Dans ces essais, l’évolution des symptômes et paramètres d’une maladie sous le médicament est comparée à leur évolution naturelle. [55] La recherche médicale antérieure à la Seconde Guerre mondiale était fondée essentiellement sur des études non contrôlées. Ce sont des essais obligatoirement en ouvert et ne pourra générer que des hypothèses quant à la réponse à apporter à la question posée par l’étude. [7] III-10-
Essai en groupes parallèles
C’est le schéma le plus fréquemment utilisé qui consiste à diviser par tirage au sort (randomisation) les participants entrant dans l’essai en autant de groupes qu’il y a de traitement et/ou de doses à comparer. Chaque groupe va être exposé à un traitement du début jusqu’à la fin de l’essai. 19
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Ce plan permet de simplifier l’organisation de l’essai et de rendre les groupes comparables. Cependant, ce plan n’est pas parfait puisque qu’il existe une variabilité inter et intra-individuelle et que les facteurs pronostics sont répartis de manière inégale. [7, 56] III-11-
Essai croisé “Cross over”
L’essai croisé “Cross over” utilise le patient comme son propre témoin. Tous les patients reçoivent le traitement étudié et le traitement contrôle dans un ordre aléatoire. L’essai croisé permet de comparer les traitements chez le même malade (comparaison intra-individuelle) au lieu d’effectuer une comparaison entre groupes de sujets (comparaison interindividuelle). L’avantage de ce plan d’expérience est d’assurer une forte comparabilité des groupes contrôlé et traité, étant donné que ce sont les mêmes patients que l’on retrouve dans ces deux groupes. La variabilité interpatients est supprimée et remplacée par les variabilités intrapatientes. [11] Première période Patients 1,3,6 :
Placebo
Patients 2,4,5 :
Traitement actif
Seconde période Placebo Traitement actif
Figure 5: Représentation schématique d’un essai croisé. [11]
A mi-parcours, les patients d’un groupe de traitement croisent pour rejoindre l’autre groupe de traitement. A la fin, tous les patients seront passés par chaque groupe de traitement. L’ordre d’administration des traitements crée deux groupes dont l’effectif est égal à la moitié du nombre de patients inclus dans l’essai.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Figure 6: Randomisation : plan de l’essai [51]
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
III-12-
Autres types d’études
a- Essai pilote L’essai pilote se dit d’un essai clinique comparatif réalisé sans que l’on puisse réellement calculer l’effectif des sujets ou des malades à inclure dans l’essai, - soit parce qu’on ne sait pas quelle hypothèse formuler, - soit qu’on ne connaît pas la reproductibilité ou la stabilité dans le temps du critère principal d’évaluation de l’essai. L’effectif de patients peut être empiriquement déterminé s’il n’existe aucun moyen de le calculer et en l’absence totale de données existantes dans la littérature. C’est une étude pilote qui servira principalement à évaluer la pertinence et les caractéristiques du critère principal d’évaluation, ce qui permet, dans l’étude suivante, de réellement calculer l’effectif de l’essai. e- Essai pivot L’essai pivot (de l’Anglais : pivotal study) caractérise un essai clinique capital pour le développement d’un médicament. La présence de cet essai est indispensable dans le dossier d’enregistrement (AMM) du médicament. Les essais de phase III (et certains de phase II) sont aussi des essais pivots. [7] f- Les essais mono ou multicentriques Quel que soit le type d’essai, il est possible de le réaliser dans un centre ou dans plusieurs centres : essai mono ou multicentrique.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Souvent, un seul centre n’est pas en mesure de trouver un nombre suffisant de malades susceptibles d’entrer dans l’étude, c’est pourquoi il fait appel à plusieurs centres qui adoptent le même protocole, l’essai pouvant être régional, national, ou international. [7, 55] En conclusion, l’essai clinique prospectif, comparatif, randomisé, en double aveugle constitue l’outil d’évaluation de l’efficacité thérapeutique le plus fiable, particulièrement s’il porte un nombre “suffisant” de sujets. g- Méta-analyse ("meta-analysis") Inventée au début des années 70 par Glass et Smith qui cherchaient à démontrer l’efficacité des psychothérapies, la méta-analyse est un ensemble de techniques
permettant
une
synthèse
quantitative
reproductible,
des
informations produites par toutes les études concernant une question précise. La méta-analyse est une synthèse systématique puisqu’elle implique une recherche exhaustive de tous les essais publiés et non publiés, ainsi qu’une synthèse quantifiée se basant sur des calculs statistiques permettant une estimation précise de la taille de l’effet du traitement. [57, 58] Elle permet de réunir un nombre important de patients et d'événements pour arriver à des conclusions plus solides que ne le permettaient les études individuelles. Il est tenu compte dans une méta-analyse des résultats de l'analyse combinée, mais aussi de l'hétérogénéité des résultats des études individuelles. La méta-analyse n'est applicable que si différentes études utilisent des stratégies identiques et fournissent des données quantitatives semblables.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
La variabilité entre les études se situe aussi bien au niveau de leur qualité et de la théorie qui supporte les hypothèses formulées que de la conception des expériences et des méthodes statistiques qui permettent d'interpréter les résultats. [59] Les deux types de méta-analyse : - Méta-analyse sur des données résumées : Présente l’approche traditionnelle ou les calculs se font à partir du résultat de chacun des essais. - Méta-analyse sur des données individuelles : Les bases de données des essais sélectionnés sont rassemblées en une seule. La covariable «essai» est ajoutée. La démarche est plus lourde, les techniques d’analyse comprennent l’ensemble des méthodes multivariées, et d’autres en cours de développement. [12] Les étapes d’une méta-analyse : La réalisation d’une méta-analyse passe par plusieurs étapes : - la définition de l’objectif de la méta-analyse en précisant la maladie, le type de traitement, les critères de jugement envisagés et le type de patients ; - A partir de l’objectif et a priori, établir la liste des critères que devront remplir les essais à inclure dans la méta-analyse ; - la recherche de tous les essais publiés et non publiés, pouvant correspondre aux essais recherchés ; - l’élimination des études dont la qualité méthodologique ne garantit pas suffisamment l’absence de biais ;
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
- la sélection des essais en appliquant les critères préétablis et en justifiant les exclusions ; - Recueillir et synthétiser dans des tableaux les caractéristiques des essais. Faire appel aux investigateurs pour obtenir les données manquantes et confirmer les données retenues pour la méta-analyse ; - l’estimation de l’effet du traitement sur les critères de jugement en utilisant des techniques statistiques adaptées lorsque cela est possible (données suffisantes et disponibles) ; - Confronter les différentes options par des analyses de sensibilité ; - Réaliser les analyse en sous-groupes prévues a priori ; - Si nécessaire rechercher les causes d’une hétérogénéité ; La lecture critique d’une méta-analyse doit d’une part vérifier que ces différentes étapes ont été suivies et correctement réalisées et d’autre part vérifier la concordance entre les résultats et les conclusions des méta-analyses. [58] IV- LES ACTEURS DE L’ETUDE CLINIQUE IV-12-
Le promoteur
Le promoteur est la personne physique ou morale qui prend l’initiative d’une recherche biomédicale. Pour sa réalisation, il désigne un ou plusieurs investigateurs, médecins justifiants d’une expérience appropriée, chargés de surveiller et diriger l’essai clinique. Le promoteur est, pour la loi, responsable de la recherche. Il est donc soumis à de nombreuses obligations légales. Il garantit que les conditions matérielles et techniques adaptées à l’essai et compatibles avec les impératifs de 25
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
sécurité sont mises en place. Il assure l’indemnisation de personnes participantes à la recherche en cas de dommage imputable à sa faute. Pour cela il souscrit à une assurance en responsabilité civile avant le début de l’essai. Le promoteur est aussi responsable devant les autorités administratives du bon déroulement de l’essai clinique et de la diffusion de toute information relative à la sécurité des personnes se prêtant à la recherche. [60] Il peut déléguer une part de ses travaux à une «tierce partie», société de service ou institution spécialisée dans la recherche clinique, toute en gardant sa responsabilité de la qualité dont il s’assure en faisant auditer le tiers délégué[13]. IV-13-
L’investigateur
L’investigateur est un médecin (ou dentiste) qui dirige et surveille la réalisation pratique de l’étude clinique. Il possède les connaissances, la formation et l’expérience nécessaires pour réaliser l’essai de façon appropriée, il peut déléguer des taches importantes de l’essai à des membres de son équipe (assistants, internes, infirmières, secrétaires, personnel des laboratoires et des unités d’exploration) tout en supervisant leurs travaux, en s’assurant de leur compétence ainsi que leur disponibilité, mais tout en gardant sa responsabilité. Il est responsable de : - Evaluer le recrutement potentiel. - Mettre à disposition de l’étude l’équipement et le personnel nécessaire. - Remettre au promoteur son curriculum vitae à jour. - Signer le protocole de l’étude avec le promoteur.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
- Accomplir les obligations réglementaires locales auprès du comité d’éthique ou des autorités administratives. - Informer les participants et obtenir leur consentement éclairé écrit. - Connaître le (les) traitement(s) étudié(s). - Recueillir et déclarer les évènements indésirables graves. - Mettre à disposition du promoteur, du moniteur et des autorités concernées toutes les données de l’étude et leur interprétation. - Surveiller la gestion des unités thérapeutiques (possibilité de déléguer cette responsabilité au pharmacien hospitalier) - Archiver tous les documents de l’étude pendant 15 ans [61, 13]. IV-14-
Le sous-traitant ou Contract Research Organization
(CRO) Les CRO sont des Sociétés spécialisées dans la mise en place, la gestion et la réalisation des essais cliniques, ils sont devenus les partenaires privilégiés des laboratoires. Ils interviennent à la fois dans la définition du protocole de l'essai, la sélection des sites investigateurs, le recrutement des patients, le développement du cahier d’observation, le recueil et le traitement des informations [62]. Le promoteur peut alors déléguer une partie ou la totalité des tâches et fonctions liées à l’essai à un CRO, mais il demeure toujours responsable de la qualité et de l’intégrité des données relatives à l’essai. Le CRO doit mettre en place des systèmes d’assurance de contrôle de la qualité.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Toutes les tâches et fonctions qui ont été déléguées à un CRO et que celuici a accepté doivent être précisées par écrit, tandis que celles non expressément déléguées demeurent sous la responsabilité du promoteur [13]. Tous les points concernant un promoteur s’appliquent également à un CRO dans la mesure où un CRO a accepté d’exécuter les tâches et fonctions d’un promoteur. Les CRO opèrent sur tous les continents. Le chiffre d’affaires du secteur croît de près de 20 % par an. Il a atteint 15,4 milliards de dollars en 2006. [63]
Figure 7 : Principaux organismes de recherche sous contrat (CRO) [63]
Une récente étude de la société Frost & Sullivan soulève trois raisons principales pour lesquelles les entreprises trouvent avantage à externaliser certaines de leurs activités de recherche et de développement : - manque d'expertise interne ou d'infrastructures (particulièrement pour les entreprises de biotechnologies) ;
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
- augmentation des coûts de développement des médicaments ; - directives réglementaires rigoureuses tout au long du processus de développement et de mise sur le marché du médicament. [64] IV-15-
Le moniteur
Le moniteur est la personne chargée de visiter l’investigateur pour superviser le déroulement de l’étude, s’assurer du respect du protocole, des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) et des obligations réglementaires, vérifier l’exactitude des données reportées dans les cahiers d’observation. Il est mandaté par le promoteur dont il est soit un salarié soit un prestataire. Il doit posséder la formation appropriée ainsi que les connaissances scientifiques ou cliniques requises pour bien surveiller le déroulement de l’essai [13]. Il est responsable de : - Informer l’investigateur et son équipe sur l’étude. - Assurer un lien entre le promoteur et l’investigateur. - S’assurer de l’adéquation du site et du personnel. - S’assurer de l’obtention du consentement éclairé pour tous les participants. - Comparer les cahiers d’observations avec les documents sources. - Vérifier la gestion des unités thérapeutiques. - S’assurer que l’investigateur conserve les documents essentiels. - Transmettre au promoteur un rapport écrit de tout contact avec l’investigateur. [65]
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
IV-16-
Assistant de Recherche Clinique (ARC)
Un ARC est une personne employée par le laboratoire pharmaceutique ou la CRO, possédant en plus des qualités de rigueur, d’organisation et de ténacité, un sens de la diplomatie, il est chargé, après une formation opérationnelle spécifique, du monitoring des études cliniques. Pas forcement médecin l’ARC : - réalise les visites initiales d'évaluation des investigateurs et participe à l'organisation et à la tenue de leurs réunions d'information; - prend en charge les visites de mise en place et le suivi des essais cliniques auprès des centres d'investigation et gère le stock des médicaments utilisés pendant l'étude ; - détecte les problèmes rencontrés par les investigateurs, recueille les cahiers d'observation, contrôle les données récoltées par rapport aux données sources, supervise leur correction le cas échéant, puis les transmet au Data Management ; - En fin d'étude, il assure la clôture des centres. Ainsi, la mission principale de l’ARC est de résoudre en temps réel toutes les difficultés rencontrées au cours de l’essai depuis la phase d’inclusion jusqu’à la fin du suivi de tous les patients, afin d’assurer la meilleure qualité possible des données recueillies. La dénomination ARC peut être synonyme du moniteur bien que chez certains promoteurs il puisse y avoir une certaine hiérarchie entre les deux, le moniteur étant secondé par un ou plusieurs ARC. Chez d’autres promoteurs on
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
distingue la hiérarchie ARC manager encadrant une équipe chargé du monitoring, ARC senior (confirmé et pouvant travailler de façon autonome), et ARC junior (débutant travaillant sous le tutorat d’un senior) [13]. IV-17-
Technicien de Recherche Clinique (TEC)
Le Technicien de Recherche Clinique est un acteur important de la recherche, il assiste l’investigateur dans la réalisation pratique de l’étude, en appliquant les techniques de recherche sur le vivant dans le respect des bonnes pratiques cliniques. IV-18-
Le coordinateur
Lorsqu'une recherche biomédicale est réalisée simultanément par plusieurs investigateurs (étude multicentrique), un de ces investigateurs est désigné par le promoteur "coordonnateur de l'étude". Il a la responsabilité de soumettre le protocole à l'avis d'un comité d’éthique et de communiquer cet avis au promoteur et aux autres investigateurs de l'étude. En cours d'étude, il coordonne le travail du Comité de Direction de l'étude et à la fin de l'étude, il prend la responsabilité des résultats en signant le rapport final de l'étude [66]. IV-19-
Le pharmacien hospitalier
C’est à la fin des années 1980 que le pharmacien hospitalier a trouvé une place réglementaire dans la gestion des essais cliniques en France. Il s’est ajouté une nouvelle mission comprenant la réception des unités de traitement et la dispensation nominative de ces médicaments en développement. Des procédures de traçabilité dans le circuit de ces médicaments ont été élaborées, encadrées par des bonnes pratiques et plus récemment par une harmonisation européenne. Le pharmacien a aussi dû se former à la méthodologie et à l’éthique. [6] 31
Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Une étude de cohorte observationnelle, monocentrique, basé sur un questionnaire conduite de manière prospective à la pharmacie à usage interne de l’Hôpital européen George Pompidou en 2005, et dont l’objectif était d’évaluer la satisfaction des patients, des investigateurs et des promoteurs vis-à-vis du service pharmaceutique rendu dans la gestion des essais cliniques, afin d’identifier des axes d’amélioration, a montré que les patients, les investigateurs ainsi que les promoteurs sont globalement satisfaits du service pharmaceutique rendu dans le cadre des essais cliniques avec la nécessité de la mise en place d’un conseil pharmaceutique lors de la dispensation, pour améliorer la prise en charge du patient et soulager l’investigateur des informations sur la présentation des traitements, leurs conservations et leurs modalités d’administration, ainsi que la nécessité de l’informatisation de la gestion et de la dispensation des produits en essais pour éviter certaines erreurs, notamment de recopiage.[14, 15] IV-20-
Les participants à l’étude
Ce sont des personnes, malades ou saines, volontaires pour être incluses dans une recherche, dans les conditions décrites par la loi. En compensation des contraintes subies, une petite indemnité peut être prévue par le laboratoire. Toute personne participante doit être préalablement informée sur l’étude et doit donner son consentement éclairé. [60] IV-21- L’auditeur L’auditeur est une personne, mandaté par le promoteur et qui peut être soit un membre de son personnel (auditeur interne) soit un prestataire de service (auditeur externe). Il est chargé de :
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
- Vérifier l’authenticité et la fiabilité des données recueillies lors d’une étude clinique ; - Dresser un bilan descriptif de la qualité de la réalisation d’une étude clinique ; - Vérifier l’application des Procédures Opératoires Standards (SOP). [13] IV-22- L’inspecteur L’inspecteur est une personne mandatée par les autorités administratives pour : - Vérifier l’authenticité et la fiabilité des données recueillies puis analysées et rapportées dans le cadre d’une étude clinique ; - S’assurer du respect de la réglementation en vigueur ; - Donner un avis sur la recevabilité des données, et établir un rapport.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Figure 8: Les acteurs d’un essai clinique [13]
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
V- LES DOCUMENTS DE L’ETUDE CLINIQUE V-6- La brochure de l'investigateur La brochure de l'investigateur (BI) est une compilation de données cliniques et non cliniques sur les produits de recherche, pouvant servir à l’étude de ceux-ci sur des sujets humains. Son but est de fournir aux investigateurs et aux autres intervenants participant à l’essai des renseignements leur permettant de mieux comprendre la raison d’être de nombreuses caractéristiques clés du protocole (doses, fréquence/intervalle des doses, modes d’administration et méthodes de surveillance concernant l’innocuité) et de se conformer à ces exigences. La BI contient également des conseils sur la façon d’assurer la gestion clinique des sujets participant à l’essai clinique. L’information doit être présentée de façon concise, simple, objective, équilibrée et non promotionnelle de manière à ce qu’un clinicien ou un investigateur éventuel puisse la comprendre et faire sa propre évaluation non biaisée des risques et des avantages associés à l’essai proposé. C’est pourquoi une personne possédant des qualifications d’ordre médical doit généralement participer à la rédaction de la BI, mais le contenu de cette dernière doit être approuvé par les spécialistes qui ont produit les données décrites. Les informations doivent être mises à jour durant l'essai en fonction d'éventuelles données nouvelles [67]. V-7- Le protocole Un protocole est un plan d’étude spécifique à chaque essai clinique. Le plan est soigneusement élaboré aussi bien pour garantir la santé des participants que pour apporter des réponses aux questions spécifiques que se pose la recherche. Un protocole décrit le type d’individus qui peuvent participer à
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
l’essai, le calendrier des examens, les procédures, les médicaments, et les posologies, ainsi que la durée de l’étude. [46] Il est élaboré en commun par le promoteur (son représentant, le moniteur), les investigateurs, et des méthodologistes, sa qualité garantit la valeur scientifique de l’essai. Il est le texte de référence à respecter scrupuleusement. Une fois accepté par les participants, il ne peut donner lieu à la moindre interprétation personnelle. [4] V-8- Le cahier d'observation (CRF) C’est un relevé qui décrit dans le protocole, des données et autres informations concernant chaque personne participante à un essai. Les données peuvent être enregistrées sur tout support, y compris sur support magnétique ou optique, à condition que le système soit fiable et qu'il permette la vérification. [68] V-9- Les procédures opératoires standards (SOP) Les procédures opératoires standard sont des instructions permanentes, détaillées et écrites, du promoteur pour la gestion d'essais cliniques. Elles fournissent un cadre de travail général uniforme, en conformité avec les Bonnes Pratiques Cliniques et les obligations réglementaires locales. [68] V-10-
Le rapport d’étude
Le rapport d’étude est un document décrivant les résultats cliniques et statistiques de l’étude et leur interprétation, et apportant des conclusions sur les objectifs principaux et secondaires définis en début d’étude [61].
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
VI- LA LECTURE CRITIQUE D’UN ESSAI CLINIQUE Devant la profusion des informations, La lecture critique d’un compte rendu d’essai thérapeutique pour la pratique médicale à pour but de déterminer si les résultats présentés apportent la démonstration de l’intérêt clinique du traitement évalué. Elle doit permettre de sélectionner rapidement l’information pertinente. Pour cela, l’analyser se fait selon trois dimensions [16] (Tableau 1), Tableau 1. Principales composantes des validités internes et externes et de la pertinence clinique d’un résultat. [69]
Validité interne
- Absence de biais - Réalité statistique du résultat - Résultat issu d’une démarche hypothéticodéductive méthodologiquement valide
Cohérence externe
- Résultat confirmé par au moins un autre - Méta-analyse sans hétérogénéité - (cohérence avec les données fondamentales : biologiques, épidémiologiques, physiopathologiques,…)
Pertinence clinique et extrapolabilité
- Taille du bénéfice cliniquement pertinente - Précision de l’estimation suffisante pour éliminer un effet trop petit pour être cliniquement pertinent - Critère pertinent et correspondant à un objectif thérapeutique - Comparateur adapté - Définition de la pathologie et patients représentatifs de ceux vus en pratique médicale courante - Contexte de soins similaire à celui de la pratique courante
La validité interne : permet de s’assurer que le résultat obtenu reflète bien la réalité et qu’il n’est pas dû à un biais ou au hasard. De plus, le résultat doit être issu d’une démarche hypothético-déductive pour être valide sur un plan méthodologique (essai de confirmation).
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Les principaux biais pouvant affecter un essai thérapeutique : Tableau 2 – Les principaux biais de l’essai thérapeutique [17, 70] Biais
Biais de confusion
Biais de sélection
Biais de suivi
Biais d’évaluation
Origine du biais
Contrôle du biais
Le biais de la confusion est la conséquence des différents «facteurs confondant» connus sous les termes d’évolution spontanée de la maladie, d’effet placebo, d’effet médecin et de phénomène de régression à la moyenne
L’essai comparatif, comportant un groupe contrôle utilisé comme référence pour la mesure de l’effet du traitement permet de prendre en compte les facteurs de confusion.
Le biais de sélection correspond à une attribution subjective des traitements aux malades. Une différence entre les deux groupes peut alors apparaître en dehors de tout effet traitement.
La randomisation a pour but d’éviter le biais de sélection en créant deux groupes comparables en moyenne.
Un biais de suivi survient lorsque les deux Le double insu est un élément groupes ne sont pas suivis de la même manière central pour empêcher l’apparition au cours de l’essai. La comparabilité initiale est de ce biais. alors détruite et une différence peut apparaître en dehors de tout effet traitement. Le biais d’évaluation survient quand la mesure Le double insu limite le risque de du critère de jugement n’est pas réalisée de la biais d’évaluation. même manière dans les deux groupes. Le biais d’attrition survient quand des patients randomisés sont écartés de l’analyse. Les patients inclus mais non analysés correspondent soit à des perdus de vue, soit à des données manquantes, ce qui rend dans les deux cas le critère de jugement principal manquant.
Biais d’attrition
Tous les patients randomisés doivent être inclus dans l’analyse Le taux de perdu de vue doit être proche de zéro.
L’analyse en « per-protocole » où les patients Pour éviter ce biais, l’analyse doit inclus à tort, traités par erreur avec un mauvais être réalisée en intention de traiter. traitement, ayant arrêté le traitement de l’étude ou ayant reçu des traitements concomitants sont exclus de l’analyse conduit à une destruction non aléatoire de la comparabilité initiale des groupes.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
La cohérence externe : permet de s’assurer que le résultat pris en considération n’est pas unique en son genre mais qu’il s’intègre dans un cadre logique: le résultat est-il confirmé par d’autres, et est-il cohérent avec les connaissances fondamentales, épidémiologiques… En général, un résultat n’est pas interprété de manière isolée, mais mis en perspective par rapport aux autres de même nature, par exemple par la méta-analyse. La pertinence clinique : permet de s’assurer que le résultat de l’essai correspond à un effet suffisamment important et concernant un critère cliniquement pertinent. L’estimation de la taille de l’effet est suffisamment précise pour pouvoir raisonnablement éliminer un effet de trop petite taille, sans intérêt en pratique. L’effet a été déterminé par rapport à un comparateur adapté, placebo ou traitement de référence validé. Les patients de l’essai doivent être représentatifs des patients vus en pratique médicale courante afin d’assurer l’extrapolabilité du résultat: même définition de la maladie, pas de sélection excessive sur le sexe, l’âge, les comorbidités… En particulier, ils ne doivent pas avoir été sur-sélectionnés. [69] VII- LE COUT D’UN ESSAI CLINIQUE La
commercialisation
d'un
nouveau
produit
pharmaceutique
est
extrêmement onéreuse, le coût moyen a passé de 800 millions de dollars, il y a quelques années, à plus d’un milliard actuellement. Ce coût très élevé et en croissance est du non seulement à la découverte proprement dite, mais surtout à la complexité du processus d'innovation pharmaceutique qui se déroule en plusieurs phases (Annexe 1), et à son taux élevé d’échec : il faut étudier environ 10 000 molécules pour en développer
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
finalement une, ainsi que le temps nécessaire pour obtenir l’agrément du produit, mais il est du particulièrement au coût croissant des essais cliniques qui représentent 64% du budget total de recherche d'un nouveau médicament. [71, 72] Les coûts moyens de développement d’une nouvelle molécule se répartissent inégalement entre les différentes étapes du processus d’innovation. Au terme d’une première étape qui comprend le criblage des molécules, leur mise en production et la phase des essais pré-cliniques, il ne reste que 250 molécules sur les 10 000 étudiées au départ. Cette première étape représente environ 32 % des dépenses (Figure 9). La deuxième étape, comprenant les trois phases des essais cliniques, se caractérise par des coûts croissants : 7 % pour la première phase, 11 % pour la seconde et 23 % pour la troisième. Les phases d’essais cliniques II et III représentent un tiers de l’ensemble des coûts de recherche et développement du médicament. [71] Pré-clinique 10,7%
4,2% 31,9%
Phase I Phase II
23,3%
Phase III 6,8% 11,1%
23,3%
Dossier d'AMM Phase IV Divers
Figure 9: Répartition des coûts de développement des médicaments [73]
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Gérer les besoins en ressources et prévoir précisément les coûts d'un essai clinique à grande échelle peut se révéler une tâche colossale, ainsi lorsqu’un laboratoire promoteur programme un essai clinique, il doit prendre en compte de nombreux éléments budgétaires (Tableau 4) [74]. Tableau 3: Tableau résumant les différentes prestations réalisées au cours d’un essai clinique et les éléments budgétaires correspondants à prendre en compte. [74]. PRESTATIONS
ELEMENTS BUDGETAIRES à prendre en compte
Relations avec les experts
Honoraires des experts, frais de déplacements.
Protocole
Temps interne de conception et de rédaction, Comité de relecture, honoraires de consultation extérieure, coûts administratifs, impression des documents.
Cahier d’observation
Création maquette spécifique, temps interne de réalisation, comité de relecture, impression des documents.
Documents
Ensemble des documents BPC à imprimer, enveloppes de randomisation, achat de valisettes de présentation, manutention, enveloppes prétimbrées, disquettes.
Produits expérimentaux Coût de fabrication, coût d’analyse, étiquetage et mise en conditionnement pour l’étude, envoi sur les sites investigateurs. Coût d’achat des produits de référence. Coût de gestion des stocks. Recrutement des investigateurs
Temps interne, coût téléphonique, déplacements éventuels si visites de pré-investigation, courriers et frais postaux. Compensations.
Comité de coordination Temps de mise en place, sélection et recrutement des membres du comité, frais de réunion et de réception, honoraires des experts, matériel de présentation. Prestataires de coordination. Réunion d’investigateurs
Coût interne d’organisation et de préparation, frais de déplacements, frais de réception, frais d’expert ou de coordinateur présent, matériel de présentation (création, impression, duplication de diapositives).
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Gestion hospitalière
Frais de gestion hospitalière
Monitoring de l’étude
Temps interne des moniteurs d’étude impliqués dans le suivi ou prestataire extérieur pour contrôle des cahiers d’observation, coût de déplacement pour les visites de suivi sur sites (transport et hébergement), gestion des produits et coût des envois de renouvellement, coût de distribution du médicament à l’hôpital, téléphone et courriers, éléments de communication et de motivation pendant l’étude : lettre d’information, journal de l’étude, réunions.
Pharmacovigilance
Temps interne à la gestion des effets indésirables, déplacements éventuels.
Statistique Data management
Temps interne des statisticiens et data manager ou coût d’une société extérieure, envoi des résultats aux investigateurs (brochure : conception, rédaction, impression et diffusion), expert consultant pour finalisation du support.
Honoraires biologie
Coût de la biologie exigée par le protocole scientifique (centralisée ou non), déplacements éventuels des patients, frais de monitoring biologie, coût de la gestion des honoraires (facturation, règlement).
Examens supplémentaires
Location de magnétoscope, de fax Achats de matériel.
Honoraires investigateurs
Coût par observation, gestion comptable et financière des honoraires, envois ou remis, déclarations fiscales.
Article médical exploitation
Surcoûts des examens à l’hôpital.
et Conception et rédaction de l’article (interne et externe), maquette de la présentation, supports de diffusion, impression des tirés à part.
Audits
Temps interne du service d’assurance qualité ou société extérieure, frais de déplacements, courrier, téléphone, secrétariat.
Autres
Réalisation d’un poster, présentation dans un congrès, dans des réunions scientifiques.
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Chapitre I : Données générales sur les essais cliniques
Pour réduire les coûts dans la recherche clinique, et pour faire face aux échecs en phase préclinique et aux échecs trop tardifs des produits pharmaceutiques (une analyse des échecs des dix dernières années montre que la plupart interviennent tardivement en phase clinique II et III), les laboratoires pharmaceutiques tendent à agir le plus possible en amont de la recherche par l’amélioration et la gestion des connaissances en vue de la sélection de cibles et de l’optimisation de molécules thérapeutiques, à l’aide d’outils de modélisation , de bases de données et de plates-formes informatiques, et d’autre part des méthodes de pharmacologie et toxicologie prédictive utilisant ou non des «biomarqueurs», ainsi que le renforcement de l’efficacité des études cliniques afin de diminuer le cout par patient par leur l’externalisation. Une autre méthode de réduction des coûts consiste à délocaliser les essais cliniques en se tournant vers les pays en voie de développement pour profiter du faible coût des ressources matérielles et humaines ainsi que du réservoir important de maladies et de patients [75, 76]. Dans le même contexte, L’internet permet aussi, grâce aux outils et aux solutions techniques qu’il propose, de réduire les couts et de raccourcir les délais de mise sur le marché des nouveaux produits pharmaceutiques.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
V- INTRODUCTION La réalisation des essais cliniques est l'une des étapes les plus déterminantes, les plus coûteuses et les plus "chrono- phages" du développement d'un médicament. Elle s’accompagne d’un travail de recueil de données important qui, outre les laboratoires, intéresse un vaste ensemble d’acteurs du domaine de la santé (professionnels de santé, hôpitaux, CRO, agences gouvernementales, etc.). L'industrie dispose des nouvelles technologies de l'information, dont l'Internet qui, grâce aux outils et aux solutions techniques qu'il propose, permet de raccourcir les délais de mise sur le marché des nouveaux produits en optimisant le développement des molécules. Ces outils permettent d’améliorer l’organisation du travail en groupe, le partage des ressources et des informations, et la gestion globale des projets [77]. VI-
LA GESTION DES ESSAIS CLINIQUES VIA INTERNET L'Internet prend une place croissante dans l’univers des essais cliniques. Il participe dans la réalisation d'essais (recrutement de patients, information
sur les centres de recherche, etc.), et le recueil d'informations en ligne. II-1- Le recrutement des patients Le recrutement des patients est la mise en relation des internautes désireux de participer à un essai clinique avec les organisateurs de cet essai, et non pas l’inclusion directe de ces patients dans un essai clinique. [78] Le recrutement doit se faire en temps et en heure pour ne pas prolonger les délais, déjà importants, de développement d'un médicament. 45
Chapitre II : Essai cliniques et internet
Selon le livre blanc de l’ACRP (Association of Clinical Research Professionals), paru en janvier 1997, près du quart de la durée d’un essai est consacrée au recrutement des patients, et moins de 6 % de l’ensemble des patients susceptibles de participer à un essai clinique sont effectivement inclus, à cause d'un manque d'information. [79] d- En France A l’heure actuelle, rien ne s'oppose au recrutement des patients en ligne en France si : - Le nom d'un produit pharmaceutique remboursable n’est pas promu auprès du grand public : toute communication sur le produit assimilable à de la publicité est interdite. - L'inclusion des patients dans un essai ne se fait pas directement via Internet car d'une part, il faut vérifier que le patient satisfait les conditions d'inclusion (âge, sexe, traitements suivis, etc.), et d'autre part, recueillir le consentement éclairé du patient, comme le dispose la Loi Huriet sur la recherche biomédicale. - Toutes les applications informatiques comportant des informations nominatives sont déclarées à la CNIL (loi Informatique et Liberté de 1978) [78]. e- Aux Etats-Unis Aux Etats-Unis, un nombre croissant de patients et de proches de patients ont pris l’habitude d’utiliser l’Internet comme un outil d’information et de communication indispensable pour leur prise en charge.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
L’internet favorise la communication par mail, téléphone et fax entre le patient potentiel et l'investigateur. D'après une étude CenterWatch, 40 % des visiteurs qui consultent des annonces contactent ensuite un centre de recherche et 85% des professionnels de santé aux Etats-Unis sont connectés à l'Internet. La FDA suit de très près la promotion des essais thérapeutiques sur le Web. Sa crainte est que dans certains cas la promotion d'un essai pour une molécule ne se rapproche de la publicité. [80] Pour accélérer le recrutement, des alliances s’établissent entre les CRO et les grands portails médicaux destinés au grand public. En juin 1999, le premier CRO mondial, Quintiles, s'est associé à DrKoop.com pour proposer un service interactif de recrutement en ligne baptisé Clinical Trials Information Center. Quant au portail, il propose un service prisé et original, susceptible d'accroître encore le nombre de visiteurs sur le site. Lorsque le visiteur souhaite accéder à la liste des essais thérapeutiques, un message le prévient que la rubrique est sécurisée. Puis il choisit le domaine thérapeutique qui l'intéresse parmi ceux pour lesquels on recrute des patients. Pour accéder aux informations relatives aux études, il faut être membre du site, car les pages sont protégées par un identifiant et un mot de passe. Après avoir lu les conditions d'inclusion dans l'essai, le visiteur doit remplir un formulaire avec ses noms, prénom, adresse, e-mail, date de naissance et sexe pour "en savoir plus sur l'essai", mais on ne lui communique pas automatiquement les coordonnées du centre de recherche, et quand "aucun projet ne correspond à sa demande", il est invité à revenir à l'écran précédent et à 47
Chapitre II : Essai cliniques et internet
s'inscrire à une liste de diffusion pour être tenu informé des nouveaux essais cliniques dans le domaine thérapeutique de son choix. Là encore, s'il souhaite s'inscrire, il doit remplir un petit formulaire : adresse e-mail, code postal, date de naissance et sexe. Le visiteur est donc amené à laisser des données personnelles sur le site alors même qu'il n'a pas obtenu les renseignements demandés. En outre, Dr Koop figure parmi les sites incriminés par un rapport de la California Healthcare Foundation qui met en lumière les pratiques peu scrupuleuses de certains grands portails de santé américains [79]. f- Confidentialité des données La confidentialité des données saisies par le patient souhaitant participer à un essai clinique est assurée par des systèmes de cryptage et /ou système identifiant-mot de passe. En France, la confidentialité de ces données est l’impératif numéro un exigée par la CNIL pour respecter la loi Informatique et Liberté de 1978. On comprend aisément l’importance de la confidentialité de ces informations, qui, en de mauvaises mains, pourraient interdire à certains un emploi, une assurance médicale, une assurance sur la vie ou un emprunt. D’après une étude américaine d’AT&T de 1999, 87% des internautes américains sont préoccupés par la menace liée au non-respect de leur vie privée sur internet. [81]. Exemple 1 : Site de Rechercheclinique.com Le site RechercheClinique.com offre la possibilité de faciliter le recrutement pour participer aux essais cliniques relatifs aux médicaments, aux 48
Chapitre II : Essai cliniques et internet
produits de dermo-cosmétologie, aux produits de nutrition et à tout dispositif médical et medical device nécessitant un développement clinique. [82] Les personnes intéressées peuvent s’inscrire sur le site, soit en tant que volontaires sains, soit en tant que patients. Elles peuvent en outre répondre à des annonces de participation à un essai qui se trouvent sur le site. Elles seront ensuite contactées par les sociétés d’études ou par les médecins qui mettent en place des études cliniques dans leur région pour le choix de la spécialité dans laquelle elles souhaitent être volontaires. (Annexe 2-1)
Figure 10 : Page d’accueil du site Rechercheclinique.com
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
Exemple 2 : Site Orphanet pour les maladies rares : (Annexe 2-2) Orphanet est un serveur d'information sur les maladies rares et les médicaments orphelins, pour tous publics. Son but est de contribuer à améliorer le diagnostic, la prise en charge et le traitement des maladies rares. Orphanet est constitué d'une encyclopédie en ligne écrite par des experts européens et d'un répertoire des services à destination des malades et des professionnels. Ce répertoire inclut des informations sur les consultations spécialisées, les laboratoires de diagnostic, les projets de recherche en cours et les associations de malades. Orphanet est mené par un consortium européen coordonné par l'équipe française. A l'heure actuelle, les équipes nationales participantes sont situées dans 35 pays européens : [83] Sur ce site, il suffit au laboratoire de télécharger le formulaire de demande de mise en ligne de l’information se rapportant à l’essai clinique en fournissant les informations nécessaires [84]. Ce site comprend aussi une rubrique d’aide au recrutement des malades. Cette rubrique ne correspond pas à une volonté d’inclure directement les patients dans des essais, mais à pour but de mettre en relation des volontaires et des investigateurs. Les patients atteints de maladies rares sont peu nombreux, mais une grande proportion d’entre eux est très motivée pour participer à des études.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
Figure 11 : Page de la recherche essais cliniques http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/ResearchTrials.php?lng=FR
Le mode d’emploi pour participer à des recherches médicales : Il existe 4 entrées différentes : - Le malade. - Un parent ou un représentant légal du patient. - Le médecin. - Un membre de la famille ou un ami. 51
Chapitre II : Essai cliniques et internet
En saisissant le nom de la maladie dont souffre le patient, le répertoire pourra dire s’il existe des essais en cours sur cette pathologie, et si oui, il fournira les coordonnées de l’investigateur. Le médecin traitant vérifiera les critères d’inclusion de son patient, c’est lui qui doit présenter la candidature de son patient à l’investigateur principal de l’essai. Ainsi, dans la situation la plus longue, si c’est un parent qui se connecte sur le site Orphanet, il pourra avertir le malade qui avertira directement son médecin traitant afin que celui-ci puisse vérifier si les caractéristiques de son patient sont compatibles avec les critères d’inclusion de l’essai. Si la pathologie ne comprend aucun essai en cours ou si les critères d’inclusion ne correspondent pas, Orphanet propose au patient une préinscription afin d’être prévenu d’un nouvel essai clinique concernant la maladie saisie. L’inscription consiste en une adresse e-mail ainsi qu’un mot de passe afin que le patient puisse avoir accès à tout moment à ses données nominatives pour modification ou suppression. Chaque année, toute personne inscrite doit valider les données le concernant ou les effacer s’il ne souhaite plus être contacté.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
Figure 12 : Formulaire d’inscription au système d’information sur les projets de recherche clinique recrutant des volontaires
Pour le médecin traitant, les membres de la famille ou les amis, Orphanet publie une lettre d’information ayant pour sujet les essais cliniques, et constitue un document pédagogique utile qui informe le patient sur ce service un peu particulier.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
Orphanet Maroc : Le département de génétique médicale à l’Institut national d’hygiène de Rabat a pris l’initiative de créer le portail Orphanet Maroc, membre du réseau international Orphanet. Ce département veille à la mise sur le net des informations spécifiques au Maroc, après leur validation. Orphanet Maroc offre des services adaptés aux besoins des professionnels de santé marocains, des malades et de leurs familles, contribue à une meilleure prise en charge du handicap et des maladies génétiques [85].
Figure 13 : Page d’informations orphanet Maroc http://www.orpha.net/international/Orphanet-ma-1.htm?lng=FR
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
d- Les répertoires des essais cliniques sur internet Dans le cadre de l’amélioration de la transparence sur le montage des essais cliniques, les grands journaux médicaux demandent à ce que chaque essai pour être publié doit être listé sur un site indépendant du promoteur. Exemple 1 : Le portail mondial de l’IFPMA. (Annexe 2-3) La Fédération Internationale de l'Industrie du Médicament (FIIM) – International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA en anglais) - a lancé en septembre 2005 le premier portail web dédié à la recherche biomédicale qui met à disposition du grand public des informations sur les essais cliniques, qu’ils soient en cours ou finalisés, que les résultats soient positifs ou négatifs. Ce portail compte actuellement plus de 250 000 liens. Il permet d’obtenir des données issues de deux grandes catégories d'informations : - accès aux listes (registres) d'essais cliniques en cours : titre court, brève description, phase d'essai, type d'essai, statut de l'essai, objectif de l'essai (traitement/diagnostic/prévention), type d'intervention (par ex : médicament/ vaccin), condition ou maladie, critère d'éligibilité clé (y compris le sexe et l'âge), lieu de l'essai et informations de contact ; - accès aux résultats des essais cliniques finalisés qui sont mis à disposition dans un format de synthèse, standard et sans vocation promotionnelle de plusieurs bases de données en ligne. Les données sont principalement issues : -de
sites
de
sociétés
du
secteur
individuellement, 55
pharmaceutique
considérées
Chapitre II : Essai cliniques et internet
- de sites gérés par des tiers pour le compte de ces sociétés, - de ressources associatives de l'industrie pharmaceutique telles que le site de l'Association américaine de l'industrie pharmaceutique (PhRMA) www. clinicalstudyresults. org , - de sites gouvernementaux qui comportent systématiquement des informations détaillées sur les essais du secteur, tel que le site de la Bibliothèque Nationale de médecine américaine (www.clinicaltrials.gov). - des essais cliniques en cours en Amérique du Nord. L’IFPMA prévoit aussi "l’accès, dès qu'elles seront disponibles, à d'autres sources d'informations en ligne sur les essais cliniques telles que Europharm (1), le dispositif en projet de l'Union Européenne." [86] Exemple 2 : Le portail mondial de l’OMS. (Annexe 2-4) L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) a lancé en 2007 un nouveau portail de recherche sur les essais cliniques qui permettra aux chercheurs, aux praticiens de la santé, aux consommateurs, aux rédacteurs en chef de revues médicales et aux journalistes de chercher plus facilement et plus rapidement des informations relatives aux essais cliniques. Ce portail entre dans le cadre de transparence et de responsabilisation de la recherche en santé sur le plan mondial. [87] Exemple 3 : Le Répertoire de l’AFSSAPS. (Annexe 2-5) Le répertoire des essais cliniques élaboré par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) concerne les essais cliniques menés en
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
France portant sur le traitement de maladies rares, et de certaines maladies graves, dont dans un premier temps, les hépatites. Les essais cliniques répertoriés sont ceux déclarés à l'Afssaps depuis 1998 et portant sur les médicaments, les produits de thérapie génique et les produits de thérapie cellulaire, les cellules, les organes et les tissus, à l'exception des recherches sans bénéfice individuel direct pour les personnes qui s'y prêtent.[88] II-3- Les types d'essais adaptés à une gestion par l'Internet Tous les types d'essais cliniques et de recueil d’informations sont susceptibles d'être gérés via l'Internet. Les avantages offerts par l'utilisation de l'Internet pour chaque type d'essai dépendent de plusieurs facteurs. Le nombre de centres investigateurs :
L’intérêt financier est d’autant plus grand que le nombre de centres investigateurs est élevé et la dispersion géographique importante. Elle évite aux A.R.C. nombre de déplacements pour des problèmes mineurs. La diversité des centres investigateurs :
Moins le praticien chargé du recueil d'informations est spécialisé sur le sujet de l'essai, plus il aura tendance à commettre des erreurs ou à hésiter sur les items à remplir. Dans ce cas, le contrôle des erreurs à la saisie et la liaison permanente entre les centres et les A.R.C., grâce au courrier électronique, se traduisent à la fois par un gain de temps et une réduction du risque d'erreur. Les délais :
Plus les délais de réalisation d'un essai sont courts, plus la gestion des inclusions doit être précise. Le contrôle des inclusions et de l'avancée de l'étude
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
par l'A.R.C., grâce à des tableaux de bord mis à jour en temps réel, fournit une aide précieuse et permet de stimuler les centres les moins productifs. Le volume et le type des informations :
L'ergonomie du cahier d’observation électronique facilite le travail de l'investigateur en lui permettant de retrouver facilement le champ correspondant à la saisie de telle ou telle donnée. De plus, les données iconographiques telles que des radiographies ou des échographies peuvent être vérifiées plus rapidement si elles sont transmises via l'Internet [89]. III- CAHIER D’OBSERVATION ELECTRONIQUE E-CRF III-4- Définition et intérêt du E-CRF L'E-CRF (Electronic Case Report Form) est un cahier d'observation électronique permettant le recueil, le contrôle et l'exploitation des données d'une étude clinique à l'aide des Nouvelles Technologies de l'Information et de la Communication (NTIC). [90] En 2001 en France, environ 5% des essais cliniques réalisés utilisaient des CRF électroniques (eCRF). Ce mode de recueil de données se développe de façon importante en Europe et aux Etats-Unis et l'utilisation de nouvelles technologies dans la recherche clinique sont de plus en plus favorisées par une informatisation croissante. Selon un sondage Ipsos de septembre 2003, 9 médecins français sur 10 gèrent leur fichier de patients via un microordinateur et 80 % des cabinets médicaux sont connectés à Internet. L'eCRF présente un grand nombre d'avantages en terme de qualité et d'efficacité de suivi d'une étude et génère un gain de temps important dans les
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
phases de développement de molécules, de stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. Il impose également de nouvelles contraintes règlementaires liées à la protection des données et voit également de nouvelles fonctions intervenir ou évoluer dans sa mise en place et son utilisation. [18] (Tableau 4), Tableau 4 : Comparaison entre un essai clinique classique et un essai en ligne [90] Limites du CRF papier
Intérêt de l’eCRF
Logistique lourde, beaucoup de papier.
Suppression du flux de papier (sauf consentement, ordonnance…).
Simple saisie sur site par l'investigateur Double saisie des données avant traitement - Suppression des difficultés de relecture statistique des cahiers d'observation. Monitoring à distance et diminution du nombre de visites sur site.
Déplacements fréquents des ARCs.
Présence de contrôles en ligne Beaucoup de données erronées nécessitant permettant de diminuer l'envoi de demandes de considérablement le nombre de queries à correction/clarification (queries) de visites traiter par les Data Managers puis par sur site. les ARCs. Mauvaise visibilité de l'avancement de l'étude, suivi difficile.
Tableaux de bord de l'avancement, courbes d'inclusion…
Suivi des modifications complexes.
Audit-trail automatisé.
Documentation volumineuse.
Aide contextuelle en ligne.
Procédure de remplissage du cahier contraignante
Déclaration en ligne des événements indésirables
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
III-5- Mode de fonctionnement Dans un essai clinique classique, la saisie des informations par les centres investigateurs est réalisée sur un document papier imposant. La transposition de ce document sur l'Internet permet aux médecins de suivre logiquement la progression de chacun des patients inclus et de se retrouver facilement parmi la somme des informations à saisir. Le médecin saisit les données cliniques dans le CRF électronique figurant sur le site Web de l'essai clinique. L'accès à ce site est sécurisé (mot de passe et utilisation de la Carte Professionnel de la santé). L'ARC contrôle et valide les données saisies dans le CRF, directement sur le site de l'essai [77]. b- Différents éléments pour optimiser l’ergonomie des cahiers de recueil La construction du site Extranet
Le site se compose essentiellement du CRF électronique, document de travail auquel est interfacée une base de données. Si le design a son importance (couleurs, mise en page…), l'effort doit porter sur l'architecture des pages et la logique de navigation. Le CRF, qui se présente sous la forme de formulaires Web, reprend la structure du cahier de recueil papier. La navigation hypertexte
La navigation est assurée par des liens hypertextes. En cliquant sur ces liens (qui sont souvent des mots, parfois des images), le médecin navigue à l'intérieur du CRF, plus rapidement que s'il feuilletait les pages du document papier. Quelle que soit la page où il se trouve, il doit pouvoir accéder, par exemple, d’un simple clic de souris, à la liste de ses dossiers patients ou à un nouveau niveau d’inclusion. 60
Chapitre II : Essai cliniques et internet Les modules d’aide en ligne
Le CRF électronique peut intégrer une aide au recueil d’informations. Il est possible de concevoir, pour chaque champ, un “bouton” d’aide qui ouvrira une fenêtre précisant les modalités de la saisie (précision d’une date ou des caractéristiques d’une comorbidité, par exemple). L’aide en ligne est utile pour les traitements associés, dont le nom est souvent mal saisi. Elle peut être couplée avec le déclenchement d’un message d’alerte si le traitement associé est contreindiqué avec le médicament de l’essai. La mise en place d’une aide en ligne nécessite la constitution d’un thesaurus électronique. Les champs obligatoires et les “Pop-Up Windows”
Le contrôle des données obligatoires est assuré en partie par des rappels en ligne qui préviennent le médecin s'il n'a pas donné toutes les informations qui lui étaient demandées. S'ouvre alors une “Pop-Up Window”, fenêtre de taille réduite qui le guide dans la saisie des données manquantes. Génération d'un numéro de dossier automatique
A chaque nouvelle inclusion, le numéro de dossier du patient est déterminé automatiquement par la base de données. La simple saisie d’un numéro patient génère la création d’un nouveau dossier. Mise en mémoire automatique des patients déjà inclus
Pour faciliter le travail de l’investigateur, le CRF doit également permettre de retrouver facilement et rapidement les dossiers patients, et ce, à chaque étape de l'inclusion. Un tableau de bord facilite la recherche du médecin, ce dernier se contentant de cliquer sur le dossier de son patient pour l’afficher instantanément à l’écran [77]. 61
Chapitre II : Essai cliniques et internet
d- La sécurité des données La sécurité des données dans les études cliniques passe par trois pointsclés: confidentialité (accès restreint aux seules personnes autorisées), intégrité (données authentiques et complètes) et accessibilité (données disponibles aux personnes habilitées). Le principal risque inhérent aux eCRF est le transit des données sur un vaste réseau. Un cryptage des données performant est aujourd'hui à même de limiter les risques encourus, et les systèmes d'authentification et de signature électronique permettent d'identifier les utilisateurs et l'intégrité d'un document de manière aussi sûre que leur équivalent papier. Enfin, des sauvegardes de données permettent d'éviter toute perte physique de ces dernières, ce qui est difficile et coûteux à réaliser avec le papier [90]. e- Exemples de systèmes présents sur le marché L'eCRF a été introduit il y a une quinzaine d'années. A l'époque, des disquettes étaient utilisées pour transmettre les données des investigateurs. Aujourd'hui, de nombreux logiciels permettant une gestion plus ou moins avancée des études cliniques sont disponibles sur le marché, tirant parti de la technologie web pour les plus récents. Ces solutions off the shelf ne sont jamais directement prêtes à l'emploi, et les différentes applications ont besoin d'être personnalisées pour s'adapter précisément aux besoins de chaque utilisateur (laboratoire, CRO) [90]. CSOnline de clinsight : Clinsight permet la création et l’hébergement de CRF électroniques sur internet. Afin de ne pas dérouter l’investigateur par cette nouvelle interface et de 62
Chapitre II : Essai cliniques et internet
faciliter son utilisation lors de la saisie directe des données des patients au format électronique, les CRF électroniques sont des copies conformes des CRF papier. Le logiciel CSOnline comprend l'ensemble des fonctionnalités nécessaires pour gérer un essai par Internet : saisie des données, validation par l'ARC et un médecin référant, gestion des queries, webmail, outil de monitoring, gestion de documents partagés, rubrique d'informations… Chaque étude peut être personnalisée : logo, en-tête et pied de page des imprimés, information laboratoires, etc. l’interface multilingue et la prise en charge du décalage horaire permet de réaliser des essais internationaux. Toutes les données sont stockées dans une base de données Oracle.
Figure 14: Page d'accueil du logiciel CSOnline d'une étude pour un data manager: elle permet d'accéder aux diverses rubriques en fonction des droits d'accès de l'utilisateur [91]
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
Web Trial de Medcost : (Annexe 2-6) Medcost propose aux laboratoires et aux CROs une solution intégrée pour la gestion en ligne des essais cliniques et des observatoires de pathologies : la solution WEBTRIAL. La saisie de données se fait directement depuis l'ordinateur de l'investigateur, à l’aide d'un simple navigateur Web et d'une connexion Internet. Les données sont transmises de façon sécurisée via l'Internet dans la base de données centrale. Elles sont accessibles à l'Assistant de Recherche Clinique pour la validation et au coordonnateur de l'essai pour le monitoring, opéré en temps réel. La solution WEBTRIAL repose sur une utilisation synergique des protocoles Internet et sur une plate-forme extranet accessible aux différents intervenants : investigateurs, ARC, coordonnateur de l'essai. L'extranet est un réseau privé partagé qui permet d'optimiser la communication entre les partenaires, et d'alimenter le site de façon totalement transparente et sécurisée. Il donne à chacun des intervenants un accès contrôlé aux parties du serveur qui le concernent. Le système comporte les outils suivants : - Une interface de recueil des informations sur l’Internet, destinée aux centres investigateurs ; - Une interface de contrôle et de validation des saisies, gérée par un ARC ; - Une interface de traitement des informations, accessible aux acteurs du laboratoire, permettant le suivi et le contrôle de l’essai ; - Une base de données centralisée et sécurisée. Les investigateurs alimentent cette base de données, que les ARC valident régulièrement. Des 64
Chapitre II : Essai cliniques et internet
requêtes prédéfinies sur la base permettent aux acteurs du laboratoire d'effectuer le monitoring de l'essai ; [92]. InForm de Phase Forward : (Annexe 2-7) Il s'agit d'un système intégré, qui autorise la saisie de données à distance sur un browser Web. Aucune donnée n'est stockée en local. Le système est entièrement sécurisé, les données sont encryptées à 128 bits pour le transfert par l'Internet et le serveur central est protégé par un firewall. Des rapports sont générés régulièrement sur la base de données. [93] III-6- Avantages pour les différents acteurs des essais cliniques b- Pour le promoteur Le laboratoire promoteur retire de réels avantages à passer d'un essai clinique papier à un essai bâti sur les outils Internet. Les avantages d’un outil universel
L’utilisation de l’Internet garantit l’interopérabilité des différents systèmes Informatiques. Ce qui assure une circulation optimale des informations entre les différents opérateurs et en direction de la base de données, quelle que soit la plate-forme des machines utilisées. L’Internet s’intègre très facilement dans le système d’information existant du laboratoire, qui ne nécessite ainsi aucune adaptation particulière. Il est également très simple d’utilisation, à l’inverse des formats propriétaires et facilite donc la formation des différents intervenants.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet La gestion en direct de l'essai
Les informations saisies par l'investigateur sont stockées et consultables en temps réel par le laboratoire. Ce qui lui permet d’ajuster, au fur et à mesure de l'essai et en fonction de la date fixée pour la fin de l'étude, les délais et la quantité
de
travail
des
différents
centres
investigateurs,
analysés
individuellement. Le gain de temps
En facilitant le traitement des informations disponibles en temps réel, la réalisation d'un essai clinique sur l'Internet permet au laboratoire de gagner du temps par rapport au protocole papier. Ce gain est chiffré entre trois semaines et deux mois. La qualité des informations
- La fiabilité des outils Internet garantit la qualité «FDA» des informations recueillies. - Optimisation de la saisie grâce aux contrôles en ligne. - Elimination des erreurs de ressaisie (la base de données est alimentée en direct). La communication
- L'Internet présente un support de communication et un instrument de relation privilégié avec les investigateurs. - Possibilité de proposer aux médecins différents outils d'aide à la pratique médicale : modules de FMC validant, assistance au diagnostic et à la prescription, guide des RMO, annuaire des médicaments génériques... [77, 94] 66
Chapitre II : Essai cliniques et internet
f- Pour l'investigateur Contact facilité avec les différents partenaires
- Mise en contact, en temps réel, entre le médecin et le laboratoire par une procédure d’envoi d’E-mail automatique. - Contact permanent avec l’A.R.C, par un formulaire électronique. - Circulation transversale des flux d'informations entre les différents centres investigateurs. Réduction du risque d'erreur de saisie
- Mise en place de champs “bloquants” permettant au médecin investigateur d'effectuer automatiquement un premier contrôle des données qu'il saisit. - Guidage de l’investigateur dans sa progression à chaque niveau d'inclusion et pour l'ensemble des champs à renseigner. Gain de temps
- Manipulation facilitée du cahier d’observation et accès direct aux différents champs de saisie. - Accès en un seul clic depuis la page d'accueil du site à l'ensemble des éléments qui composent le CRF, quel que soient sa structure et son degré de complexité. - Navigation très rapide entre les différentes parties grâce aux liens hypertextes. La possibilité de lever instantanément le double aveugle en cas d’effet secondaire grave.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet Outils complémentaires
Le médecin investigateur pourrait bénéficier, dans le cadre d’un essai en ligne, d'un module de Formation Médicale Continue validant, proposé par le laboratoire promoteur. Formation à l’Internet
- Le déroulement en ligne d'un essai familiarise l'investigateur avec l'outil informatique. - la possibilité de surfer sur le Web et de visiter tous les sites désirés grâce à l'abonnement Internet fourni pendant la durée de l'essai. - Possibilité de disposer d’une version papier d’appoint du CRF qui facilitera à l’investigateur la navigation au sein du cahier de recueil électronique [95]. c- Pour l'ARC Grâce à l’internet le travail de l’ARC évolue comme le montre la Figure 6 vers une possibilité de gestion de plus de dossiers patients que dans un essai papier avec moins de déplacements sur site et un allègement de la charge administrative [1]. L’informatisation de la fonction
- Gestion sur ordinateur de l’ensemble des procédures de contrôle. - Une formation à l’Internet et aux outils de validation en ligne, indispensable avant le début de l’essai. La gestion en direct de l'avancée de l'essai
- Suivi sur un tableau de bord, en temps réel, la progression des inclusions et du recueil d'informations de chacun des centres investigateurs. 68
Chapitre II : Essai cliniques et internet
- Suivi particulier de chaque patient inclus. - Recadrage rapide du travail des médecins si nécessaire. Contrôle en direct et à distance
- Liaison permanente avec le médecin investigateur grâce à une circulation de l'information facilitée et codifiée. - Envoi de commentaires à l’investigateur sur la cohérence des informations saisies par le biais du courrier électronique. - Aide de l’investigateur dans les différentes étapes du programme. - Réduction des déplacements sur les sites investigateurs grâce au E-mail réduit. Outils de contrôle plus performants
- Possibilité d’effectuer des requêtes afin de contrôler la cohérence des informations saisies par l'investigateur. - Aide à la validation de la base de données possible par la mise en place des procédures de traitement des informations. - Amélioration du contrôle en formalisant la lecture des CRF. Gain de temps et d’argent important
- La gestion de l'avancée de l'essai au jour le jour, le travail en direct et à distance, et l'utilisation d'outils de contrôle de plus en plus performants assurent aux A.R.C. un gain de temps important par rapport à un essai clinique classique. - Suppression des déplacements sur site sauf pour confronter la saisie aux données sources tant que les dossiers-patient ne sont pas informatisés. On
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
pourrait imaginer qu’une fois les dossiers-patient informatisés, les informations saisies par l’investigateur seront confrontées aux données sources en une seule fois, à la fin de l’essai. - Réduction de la fréquence des contrôles. - Travail en direct et à distance. - Utilisation d’outils de contrôle de plus en plus performants. - Gain d’espace grâce à la suppression des CRF papiers : plus de valises remplies de CRF à porter de chez l’investigateur au Data Manager. - Meilleure disponibilité permettant une meilleure préparation des visites de monitoring en se concentrant sur les points problématiques. [96]
Figure 15 : comparaison de la répartition de la charge de travail d’un ARC entre un essai classique et un essai enligne. [1]
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
D- Pour le Data Manager Format papier :
- Liberté de saisie. - Manque de contrôle des données très complexe. - Absence de bornes limitant les valeurs pour des champs numériques. - Grand nombre de demandes de corrections (DCF = Data Clarification Form). - Déroulement linéaire de l’essai, le data management n’a donc lieu qu’après le retour des cahiers monitorés et la saisie informatique des données. - Emission tardive de DCF sur des données relatives à des patients vus plusieurs mois auparavant => impact sur la qualité des données. e-CRF :
- Maximisation de la qualité des données patient. - Suivi de l’avancée de l’étude en continu et en temps réel. - Traitement des cahiers d’observation et émission des DCF en continu. [19] e- Pour le pharmacien hospitalier La réalisation d’essais cliniques sur internet peut véritablement alléger le travail logistique et administratif confié au pharmacien hospitalier. Un suivi de dispensation et de gestion des Unité Thérapeutiques via internet pourrait grandement améliorer sa qualité. Cependant, il faudrait tenter d’harmoniser les différents logiciels disponibles afin de faciliter la saisie par le pharmacien et d’éviter les erreurs dues au changement de logiciel d’un essai à l’autre. 71
Chapitre II : Essai cliniques et internet
IV- REGLEMENTATIONS ET CONTRAINTES IV-3- Réglementation L'utilisation d'eCRF impose certains requis règlementaires et comporte ses contraintes. La sécurisation et la confidentialité des données sont les points centraux de la mise en place d'un essai clinique en ligne. Le travail en réseau pose le problème des risques d'intrusion et de fuite d'informations, à la fois en provenance et à destination de l'extérieur. De plus, cette technologie relativement récente dans le domaine de la recherche clinique nécessite une formation initiale plus approfondie pour les intervenants. Elle implique également l'intervention de nouvelles compétences dans la maintenance et la logistique. L'évolution croissante de cet outil laisse le champ ouvert à de nombreuses possibilités et une standardisation est de mise. Une harmonisation se met progressivement en place avec les recommandations de la FDA (Food And Drug Administration) concernant le dossier et la signature électronique et du CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium) chargé d'écrire des standards pour l'acquisition, l'échange, la soumission et l'archivage des données cliniques. [18]
d- En Europe En ce qui concerne le recueil de données via un serveur Web. La réglementation est la même que pour un essai clinique classique, avec une obligation supplémentaire de respecter la loi “Informatique et liberté”. La loi n°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés, complétée par la loi n°94-548 du 1er juillet 1994 relative au 72
Chapitre II : Essai cliniques et internet
traitement de données nominatives ayant pour fin la recherche dans le domaine de la santé, définit la notion de donnée directement (nom, prénom) ou indirectement (initiales, numéro de téléphone, date et lieu de naissance) nominative des essais cliniques. Les projets de recherche clinique qui nécessitent le recueil et la transmission de données directement ou indirectement nominatives avec, d’autre part, le recours à des moyens informatique pour le traitement des données doivent donc déposer une demande d’avis auprès du Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé ainsi qu’une demande d’autorisation auprès de la CNIL (article 25.8 et article 25.15 du décret du 9 mai 1995). Le comité consultatif dispose d’un délai d’un mois pour notifier son avis. La CNIL dispose, elle, d’un délai de deux mois, renouvelable une fois, pour notifier son autorisation. Passé ces délais, l’avis et l’autorisation sont réputés acquis. Pour les recherches biomédicales relevant de la loi Huriet-Sérusclat, il est possible de présenter à la CNIL des demandes d’avis et d’autorisation de traitements informatiques sous une forme groupée (dossier de procédure simplifiée disponible auprès de la CNIL : “ Guide de demande d’avis et d’autorisation des traitements informatiques réalisés dans le cadre de recherches biomédicales en application de la loi n° 94-548 du 1er juillet 1994”). A l’issue de ces notifications, la commission met à la disposition du public la liste des traitements, qui précise pour chacun d’eux la loi ou l’acte réglementaire décidant de sa création ou la date de sa déclaration, sa dénomination et sa finalité, le service auprès duquel est exercé le droit d’accès (chapitre V de la loi n° 78-17), les catégories d’informations nominatives (directement ou indirectement) enregistrées et les destinataires habilités à recevoir communication de ces
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
informations. Ainsi, il convient de préciser dans la lettre d’information remise au patient, ainsi que sur son consentement, la mention légale autorisant toute personne physique à s’opposer, pour des raisons légitimes, à ce que des informations nominatives la concernant fassent l’objet d’un traitement informatique. Il faut également préciser le caractère obligatoire ou facultatif des réponses (avec les conséquences suite à un défaut de réponse), la liste des personnes physiques ou morales destinataires des informations ainsi que l’existence d’un droit d’accès aux données et un droit de rectification [1].
e- Aux Etats-Unis La Food and Drug Administration (FDA) donne sur son site Internet (Title 21 CRF Part 11), depuis mars 1997, l’ensemble des critères réglementaires à suivre pour qu’un essai clinique en ligne soit mis en place et accepté. Les enregistrements informatiques (combinaison de textes, de graphiques, de données, de sons, d’images, etc.) et la signature électronique sont reconnus, fiables, et sont équivalents aux documents papiers et à la signature classique. Cette reconnaissance exige que le laboratoire de l’essai puisse apporter la preuve que toutes les mesures mises en place garantissent la véracité des enregistrements, leur intégrité et leur confidentialité (notamment par le biais de la mise en place d’un accès limité au site Web, avec l'utilisation d’un encryptage des données). Il est indispensable que le système de recueil soit validé et que la traçabilité des modifications apportées au système comme aux données (historique de la saisie) soit totale. Toute information électronique doit pouvoir être imprimable, notamment lorsque le document électronique ne correspond pas clairement à une des rubriques standard [1].
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
f- La signature électronique Lors d'un essai clinique traditionnel, le médecin investigateur est tenu de signer chacune des pages où il a saisi des informations. De la même façon, la gestion de l'essai sur l'Internet doit permettre d'identifier l'investigateur.
Figure 16 : Systèmes de signature électronique [97]
Plusieurs systèmes peuvent servir de signature électronique : L'identifiant classique : le login/password
Une combinaison identifiant/mot de passe (login/password) est remise à chacun des centres investigateurs lors du lancement de l'essai. Cet identifiant est strictement confidentiel et l'investigateur doit le saisir à chaque nouvelle ouverture du site, qu’il procède à une nouvelle inclusion ou qu’il reprenne le dossier d’un patient déjà enregistré.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet La technologie Activ'Card
Cette carte permet à l'utilisateur de calculer, à partir d'un login personnel et constant, un mot de passe dynamique pour accéder à un service protégé. Une fois la saisie effectuée, le même mot de passe ne peut pas être réutilisé. Il est donc impossible de forcer l'entrée du service. La Carte Professionnel de Santé (CPS)
La CPS est une carte à puce dont le numéro permet d'identifier le possesseur. L'équipement informatique des médecins comprend un lecteur spécifique relié à l’ordinateur. Elle offre un accès sécurisé à l'ensemble des applications grâce à un code secret, strictement confidentiel, qui lui est associé et que l'utilisateur peut lui-même modifier. Une fois ce code saisit, le médecin est automatiquement identifié et l'accès aux dossiers de ses patients lui est ouvert. Dès qu'il retire sa carte du lecteur, un économiseur d'écran apparaît, mais il peut reprendre la saisie où il l'avait interrompue simplement en la réinsérant [97]. Une signature électronique fait intervenir trois éléments importants: un cryptage, un document avec la notion d'empreinte et un certificat : Le cryptage (ou chiffrement) est un processus qui applique un algorithme à un message afin d'en brouiller la signification. L'algorithme utilise une clé de chiffrement qui empêche celui-ci d'être déchiffré. La force de cette clé dépend de deux facteurs : la nature de l'algorithme (chiffrement symétrique ou asymétrique) et la taille de la clé. Aujourd'hui, la législation française autorise l'utilisation d'une clé limitée à 128 bits, ce qui permet une protection optimale des informations.
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
Le
chiffrement
asymétrique
utilise
deux
clés
qui
sont
liées
mathématiquement. La première est la clé "privée", qui n'est jamais révélée, et la seconde est la clé "publique" qui est envoyée à tous les correspondants. La création, la sauvegarde et l'échange d'une clé privée sont donc critiques pour la sécurité de la signature électronique. L'expéditeur utilise la clé publique du destinataire pour chiffrer le message. Seul le destinataire dispose de la clé privée correspondante pour décoder le message. S'il parvient à déchiffrer le message, l'identité du signataire est vérifiée.
Figure 17 : Les aspects techniques de la signature électronique [99]
L'empreinte d'un texte est la forme abrégée et de taille fixe, de ce texte, c'est donc une version synthétique et unique du document d'origine, obtenue à la suite d'une transformation mathématique. Ainsi, la moindre différence entre deux textes est immédiatement décelée en comparant leurs empreintes. Enfin, pour être complète, la signature électronique est indissociable de la notion de certificat numérique (ou passeport électronique). Il intervient dans l'identification de l'émetteur, en fournissant le nom de la personne (physique,
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
morale) associé à une clé publique. Pour utiliser en toute confiance la clé publique d'un interlocuteur, il faut qu'elle soit certifiée par une autorité de confiance, dite "Prestataire de Service de Certification". Un certificat type contient les informations suivantes :
Le nom de son propriétaire
Adresse physique
La clé publique du propriétaire
Un numéro de certificat (numéro unique)
Le nom de l'Autorité de Certification
La date d'expiration du certificat
La signature électronique de l'Autorité de Certification [98].
Les certificats numériques permettent d'établir un environnement de confiance entre 2 entités distantes qui ont besoin de s'échanger des informations non répudiables ou confidentielles. La création d'une signature électronique consiste donc en un cryptage par le signataire de l'empreinte de celui-ci au moyen d'une clé privée. Inversement, cette signature peut être déchiffrée à l'aide de la clé publique. Pour s'assurer de l'intégrité du document signé électroniquement, il suffit de prendre une empreinte du message et de la comparer avec celle associée à la signature. Si elles sont identiques, le contenu du document n'a pas été altéré. Bien entendu, l'ensemble de ces vérifications se font à l'aide de logiciels dédiés qui effectuent ces opérations très rapidement et de façon très assistée [99].
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Chapitre II : Essai cliniques et internet
IV-4- Harmonisation des essais cliniques La standardisation des activités répétitives permet d’améliorer l’efficacité des essais cliniques ainsi que leurs rendements et qualité [1]. Depuis 1990, avec la Conférence Internationale sur l'Harmonisation des conditions techniques d'enregistrement des médicaments (ICH), les trois grandes zones industrielles que sont l'Union Européenne, le Japon et les Etats-Unis tentent d'internationaliser le marché pharmaceutique en utilisant, des procédures communes d'enregistrement pour les nouveaux médicaments. La FDA a mis en place, en 1997, une association à but non lucratif : le CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium) afin de développer des standards pour l'acquisition, l'échange, la soumission et l'archivage des données cliniques. Le but premier du CDISC est de mettre au point des "règles" pour pouvoir soumettre des dossiers aux autorités réglementaires. Ces dossiers qui respectent les règles de la recherche, ont également pour effet de rendre leur interprétation, leur compréhension par les agences et leur parcours plus simple et plus rapide. Cette homogénéisation permet également une amélioration de la formation interne et une simplification des mises en place de nouveaux essais, une adoption plus rapide des systèmes de capture de données, l'échange de données avec des partenaires, des sociétés de service et un archivage long-terme des données cliniques. Afin de garantir une neutralité totale par rapport au marché économique du monde de la recherche, le développement de ces standards est indépendant des plate-formes informatiques et des vendeurs de solution [100] .
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédicale
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
III- HISTORIQUE Pour comprendre l’éthique et la réglementation des essais cliniques, il est nécessaire de connaître son histoire. Ainsi, il a fallu un siècle de débats, de directives, de déclarations, de recommandations et de consensus avant qu’une loi et une réglementation ne soient définies. Le but étant de permettre aux patients de bénéficier d’un traitement efficace contre la maladie et non de l’exposer à une expérimentation dénuée d’intérêt thérapeutique [20]. L’intérêt accordé à l’éthique médicale remonte au début de l’histoire humaine, car elle existait chez les différents peuples de l’antiquité : dans les papyrus Egyptiens, les cultures indiennes et chinoises et chez les Grec de l’antiquité. Les philosophes grecs antiques ont bien discuté des questions en rapport avec le comportement vertueux des médecins, et aux règles de la pratique médicale. Cet intérêt s’est traduit aussi dans le temps par la proclamation «de serments» célèbres de médecins tels que ceux d’Hippocrate, d’Amatus Lusitanus [101]. Le premier code de l’éthique médicale remonte à la Grèce Antique, notamment avec le serment Hippocratique. Durant plus de vingt siècles, la tradition hippocratique a promu une représentation de la pratique médicale en s’appuyant sur un ensemble de vertus telles que l’honnêteté, l’habileté, la fidélité, la comparaison, ainsi que sur des principes tels que le devoir de protection de la vie, l’interdiction de nuire à autrui, et le devoir de respect du secret médical. Aujourd’hui, les étudiants en médecine recevant un diplôme utilisent une version moderne de ce serment, dans laquelle ils s’engagent à respecter l’intimité et la dignité personnelle de leurs patients, et à employer leur connaissance médicale pour le bien de l’humanité. [102, 103] 81
Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
Le serment de Maimonides : est attribué au médecin et philosophe juif Moses Maimonides, mais il a été probablement écrit des siècles plus tard. Il se présente sous forme de texte méditatif où il implore les médecins à traiter le malade avec respect et sympathie, à accepter les conseils des anciens tout en développant leurs qualifications médicales, et finalement à travailler pour le bien de l’humanité. Le code de Percival, écrit par le médecin Thomas Percival en 1794, était le premier code de l’éthique médicale qui a été adopté par un groupe professionnel de médecins. Il a été par la suite employé comme le point de départ dans le développement d’un code de l’éthique pour l’Association Médicale Américaine. Le premier code de l’éthique de l’Association Médicale Américaine a été adopté à Philadelphie en juin 1847. Il représente les fonctions et les engagements des médecins vis-à-vis de leurs patients, des patients vis-à-vis de leurs médecins, et des médecins en regard de la société et de la médecine ellemême. Révisé au cours des années, la version de juin 2001 réitère les thèmes de base de l’original en les adaptant au contexte des réalités cliniques et des principes du 21ĕme siècle. [21, 104] Le premier consentement écrit des volontaires de la recherche médicale a été publié pour la première fois par le gouvernement prussien en 1900, en réponse à la désapprobation publique du professeur Albert Neisser de Breslau. Celui-ci a injecté le sérum des patients syphilitiques à quatre enfants et trois jeunes prostituées, dans une tentative de développer un vaccin contre la maladie en question [22].
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
Claude Bernard, en 1865, fut le premier à aborder le sujet de la médecine expérimentale, en insistant sur le fait que toute expérimentation thérapeutique devrait apporter des bénéfices évidents à un malade. Il revendiqua le droit d’expérimentation sur l’homme, à condition de ne pas entraîner chez ce dernier de souffrance ou d’inconvénient. Mais il ne fut pas question, pendant cette période de demander l’accord du patient. [20] Suite aux expérimentations nazies, Nuremberg en 1947, institua des principes d’éthique, appelés code de Nuremberg : ce code constitue le premier code international d’éthique. Il posait les premiers jalons encadrant la recherche pratiquée sur des êtres humains, en insistant sur le nécessaire consentement volontaire des individus enrôlés dans cette recherche (Annexe 3). Au cours de la Seconde Guerre mondiale, la conscience de l’humanité, profondément blessée par les horreurs du Nazisme sous Hitler, a affirmé avec force qu’aucune idéologie ne peut autoriser à mettre en péril le droit et la dignité de tout être humain. Les médecins allemands ont entrepris des expériences terrifiantes sur des prisonniers des camps de concentration au seul nom de la science. C’est dans ce contexte qu’a été élaboré le plus significatif code de Nuremberg, qui constitue un extrait du jugement rendu en 1947 par le tribunal américain. Ce dernier a donc présenté dix règles qui, selon lui, doivent encadrer toute expérimentation sur l’être humain. Ce code demeure un document très important où se rencontrent l’aspiration scientifique et l’exigence humaniste. [22] Tableau 5.
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical Tableau 5 : Présentation sous forme d’un tableau des deux thèmes qui orientent les 10 règles du code de Nuremberg [105]. Le respect du sujet de recherche
Les responsabilités du chercheur
1. Le consentement volontaire du sujet
1. Il y a un devoir de renseigner exactement et
humain est essentiel (règle 1).
complètement (règle 1). 2. Le chercheur ne doit pas tenter une expérience
2. L’expérience doit éviter : - toute souffrance et tout dommage non nécessaires (règle 4) -tout risque de provoquer des blessures, l’invalidité ou la mort (règle 7)
3. Le sujet doit être libre, pendant l’expérience, de la faire interrompre s’il estime avoir atteint l’état mental ou physique au-delà duquel il ne peut aller (règle 9).
- si elle n’a pas de résultats pratiques pour le bien de l’humanité - s’il y a une raison, à priori, de croire qu'elle entraînera la mort ou l’invalidité (règle 5) - les risques encourus ne devront jamais excéder l’importance humanitaire du problème que doit résoudre l’expérience envisagée (règle 6) 3. Le scientifique chargé de l’expérience doit être prêt à l’interrompre à tout moment, s’il a une raison de croire que sa continuation pourrait entraîner des blessures, l’invalidité ou la mort pour le sujet expérimental (règle 10) 4. La démarche scientifique exige que : - la recherche ne doit pas être pratiquée au hasard et sans nécessité (règle 2)
4. Le sujet ne doit être invité à une recherche que si elle s’inscrit dans une démarche scientifique rigoureuse (règles 2, 3 et 8)
- les fondements de l’expérience doivent résider dans les résultats d’expériences antérieures faites sur des animaux et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des questions à l’étude, de façon à justifier par les résultats attendus l’exécution de l’expérience (règle 3) - les expériences ne doivent être pratiquées que par des personnes scientifiquement qualifiées. La plus grande aptitude et une extrême attention sont exigées, tout au long de l’expérience, de tous ceux qui la dirigent ou y participent (règle 8)
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
En 1964, eut lieu la déclaration de Helsinki : il s’agit du texte adopté par l’Association Médicale Mondiale (AMM) lors de la Dix-huitième Assemblée Médicale Mondiale (Helsinki I). Le texte se présente en trois parties : Idispositions communes, II- expérimentation thérapeutique, III- expérimentation non thérapeutiques, l’ensemble comportant en tout onze articles. Deux types d’expérimentations sont distingués : d’une part l’expérimentation thérapeutique (effectuée au cours d’actes de soins), de l’autre l’expérimentation non thérapeutique (purement scientifique, c’est-à-dire sans finalité thérapeutique à l’égard du sujet de l’expérience) [20, 23]. A la vingt-neuvième Assemblée Médicale Mondiale tenue à Tokyo en 1975, l’association a révisé cette déclaration (Helsinki II), et en a élargi le champ pour y inclure « la recherche biomédicale portant sur l’être humain qui devra être soumise à un comité indépendant désigné spécialement à cet effet, pour avis et conseil », et que des rapports sur « une expérimentation non conforme aux principes énoncés dans cette déclaration ne devront pas être publiés ». Le code de Nuremberg et la déclaration initiale d’Helsinki I de 1964 ont été remplacés par «Helsinki II». C’est le document fondamental dans ce domaine et il a été largement accepté comme tel [106]. La déclaration fut révisée après en 1983 à Venise, en 1989 à Hong Kong, ces révisions ne modifient que très peu le texte approuvé à Tokyo. Des précisions sont apportées, relatives au comité indépendant, «indépendant du chercheur et du promoteur de l’essai» et dont la création doit être «conforme aux lois et règlements en vigueur dans le pays où s’effectuent les recherches expérimentales». Il est d’autre part précisé que l’enfant mineur «capable de
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
donner son consentement devra se prononcer en plus du consentement exprimé par ses responsables légaux » [25]. Le dernier amendement à Edimbourg (Royaume-Uni) adopté lors de la 52ĕme Assemblée générale de l’Association Médicale Mondiale en octobre 2000 reste cependant intéressant, car cette dernière version laisse apparaître certains glissements et diverses ouvertures aux enjeux liés à la recherche sur les sujets humains. Les principes fondamentaux d’Helsinki 6 sont applicables à toutes formes de recherche médicale. Ce point rend caduque la distinction entre recherche avec bénéfice individuel direct et recherche sans bénéfice individuel direct [25] (Annexe 4). En 1978 la publication aux Etats-Unis du rapport Belmonte par la commission américaine pour la protection des sujets de la recherche biomédicale suite à des expériences médicales risquées conduite sur des sujets mal informés. Une étape a été franchie en 1981 par l’élaboration de la déclaration de Manille par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Cette déclaration s’appuyait sur ce qui a déjà été édicté par d’autres pays, et visait essentiellement les pays où la recherche sur des sujets humains n’avait été entreprise que de façon limitée. Ses directives vinrent protéger plus particulièrement les populations vulnérables exposées à l’expérimentation, tels que les enfants et les personnes incapables de donner un consentement, ou habitants des pays en développement [106]. Le Conseil international des organisations en sciences médicales (CIOMS) est une organisation non gouvernementale créée en 1949 par l’Unesco et l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Le CIOMS est à l’origine des « Propositions de directives internationales pour la recherche biomédicale
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
impliquant des sujets humains » publiées en 1982. Ces propositions insistaient sur l’application des principes de la Déclaration d’Helsinki, particulièrement dans les pays en voie de développement. Les principes d’éthique appliqués à la recherche concernent essentiellement le consentement éclairé des sujets et notamment celui de sujets vulnérables (enfants, prisonniers, femmes enceintes, etc.) ; la sélection des sujets de l’étude ; la confidentialité des données ; le droit des sujets à la compensation en cas de préjudice (Annexe 5). Le CIOMS recommande que les protocoles soient soumis à un comité de revue éthique et scientifique indépendant, dont la composition et les responsabilités sont clairement définies. La dernière directive du CIOMS concerne la recherche parrainée de l’extérieur, et insiste sur la nécessité de soumettre les protocoles de recherche à deux comités d’éthique, l’un dans le pays du promoteur de la recherche, l’autre dans le pays hôte [107, 108, 26].
IV- LES PRINCIPES DE L’ETHIQUE DANS LA RECHERCHE BIOMEDICALE Toute recherche impliquant des sujets humains doit être conduite conformément à trois principes fondamentaux d'éthique, qui sont le respect de la personne, la bienfaisance et la justice. Il est communément admis que ces principes, ayant la même force morale, guident l'élaboration des projets d'études scientifiques. En fonction du cadre où ils s'inscrivent, ils peuvent être exprimés de diverses manières et jouir d'un poids moral plus ou moins grand, et leur application peut conduire à des décisions ou solutions s'écartant les unes des autres.
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
II-5- Le respect de la personne Fait intervenir au moins deux considérations éthiques fondamentales, à savoir : - Le respect de l'autonomie, qui constitue une obligation morale de traiter chaque personne comme un être libre et capable d’autodétermination; cette obligation fonde le devoir d’obtention du consentement éclairé lors de tout acte médical, qu’il s’agisse d’une activité de recherche ou d’une activité clinique. La protection des personnes dont l'autonomie est restreinte ou limitée, qui impose que les personnes dépendantes ou vulnérables soient protégées contre les atteintes ou les abus. [109] II-6- Les principes de bienfaisance et de non-malfaisance Constituent des obligations morales de maximiser les effets des actes médicaux sur le bien-être de l’humain (au sens du bien-être bio-psycho-social) et de minimiser les effets délétères de ces actes. Ces principes fondent le devoir d’évaluation du rapport risque/bénéfice d’une recherche ou d’une pratique médicale en vue de préserver la santé, de soulager la souffrance, d’améliorer les handicaps et de prolonger la vie. [102] II-7- Le principe de justice Le principe de justice constitue un groupe de normes exprimant l'obligation de répartir de manière équitable les ressources médicales, de même que les bienfaits et les risques d'une conduite médicale. L'application de ces trois principes à une situation concrète de soin constitue le moment méthodologique de l'approche bioéthique. Il s'agit du moment au cours duquel le soignant élabore un jugement éthique en situation, 88
Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
qui a pour tâche de déterminer quelle est l'action sage et prudente la mieux adaptée à une situation clinique singulière [109]. II-8- Le comité d’éthique Selon l’ Article 2 de la directive 2001/20/CE du parlement européen, on entend par «comité d'éthique» : un organe indépendant, dans un État membre, composé de professionnels de la santé et de membres non-médecins, chargé de préserver les droits, la sécurité et le bien-être des participants à un essai et de rassurer le public à ce sujet, notamment en formulant un avis sur le protocole d'essai, l'aptitude des investigateurs et l'adéquation des installations, ainsi que sur les méthodes et les documents à utiliser pour informer les participants aux essais en vue d'obtenir leur consentement éclairé [48]. Il n’existe pas de définition universelle de la composition du comité d’éthique, Le comité d’éthique doit être constitué de manière à assurer une évaluation et une appréciation compétente de tous les aspects éthiques des projets de recherche qu'il reçoit et à garantir que son travail pourra être réalisé sans biais ni influence susceptible de compromettre son indépendance. Il doit être multidisciplinaires et multisectoriels dans sa composition, réunissant l’expertise scientifique adéquate, une distribution équilibrée des âges et des sexes ainsi que des profanes représentant les intérêts et les préoccupations de la communauté. Dans de nombreux pays, la tendance actuelle est d’inclure, des scientifiques des sciences biomédicales, des chercheurs fondamentaux, des juristes, des psychologues, des moralistes, de simples citoyens, ou encore des représentants de minorités ethnique ou culturelle, afin que la composition soit appropriée et représentative [13, 110].
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
Lorsqu’il examine une proposition d’essai clinique, le comité d’éthique doit vérifier: - Si le protocole est acceptable, en ce qui concerne les objectifs de l’étude, et si les risques et inconvénients prévisibles ont été évalués en regard des avantages escomptés pour les sujets et/ou pour d’autres personnes, de même que l’efficacité de conception de l’étude, c’est-à-dire la possibilité d’obtenir des conclusions valables pour une exposition minimale des sujets au produit étudié; - Quels sont les moyens utilisés pour recruter les sujets, leur fournir les informations nécessaires ou appropriées et obtenir leur consentement; ce point est important dans le cas d’essais portant sur des sujets appartenant à des groupes à structure hiérarchisée ou vulnérables. - Si des informations suffisantes et complètes, exprimées dans un langage compréhensible par ceux auxquels elles s’adressent, ont été fournies aux sujets, à leurs parents, à leurs tuteurs et éventuellement à leurs représentants légaux; toutes ces informations doivent être soumises au comité d’éthique par écrit sous leur forme définitive; - Les dispositions éventuelles relatives à l’indemnisation ou au traitement des sujets en cas de décès ou d’autre préjudice attribuable à un essai clinique, et les détails des assurances ou indemnités destinées à couvrir la responsabilité juridique et financière de l’investigateur et du promoteur. - Si le montant et la forme des paiements versés par le promoteur pour rémunérer ou dédommager les organisations, investigateurs et sujets concernés sont appropriées et conformes à la législation et à la réglementation locales.
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
- L’acceptabilité des amendements qu’il est proposé d’apporter au protocole s’ils risquent d’avoir une incidence sur la sécurité des sujets ou la conduite de l’essai [111]. III- LE CONSENTEMENT ECLAIRE DU PATIENT Le «Consentement éclairé» est une décision, qui doit être écrite, datée et signée, de participer à un essai clinique, prise de plein gré après avoir été dûment informé de la nature, de la portée, des conséquences et des risques et avoir reçu une documentation appropriée, par une personne capable de donner son consentement ou, s'il s'agit d'une personne qui n'est pas en mesure de le faire, par son représentant légal; si la personne concernée n'est pas en mesure d'écrire, elle peut donner, dans des cas exceptionnels prévus par la législation, son consentement oral en présence d'au moins un témoin [48]. La règle du consentement éclairé dans les pratiques de recherche est un principe fondamental de l'éthique médicale. Le recueil du consentement libre et éclairé des sujets se prêtant à des recherches biomédicales est une notion éthique incontournable. La raison essentielle qui justifie cette recherche est l'autonomie morale et juridique de tout être humain. Ainsi, les patients ne doivent jamais être utilisés comme moyens en vue de fins non acceptées par eux [112]. Avant d’accepter ou de refuser de participer à un essai clinique, la personne est informée par le médecin (investigateur) qui dirige l'essai, ou un médecin qui le représente : de l’objectif de l'essai, sa méthodologie et sa durée, des bénéfices qui peuvent être attendus, des contraintes et des risques prévisibles, de son droit de refuser de participer à cet essai ou de retirer à tout moment son consentement sans encourir aucune responsabilité. Les informations communiquées sont 91
Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est sollicité et qui doit signer le formulaire de consentement éclairé, cette signature atteste de la compréhension de l'engagement et de l'accord de la personne à participer à l'essai. La signature ne décharge pas le médecin investigateur de son devoir d'apporter à la personne les meilleurs soins possibles. Ce consentement est une obligation légale et quiconque ne le recueille pas s'expose à de sévères sanctions. L’absence du consentement écrit de la personne interdit sa participation à la recherche. Pour les recherches effectuées sur des mineurs, ou des majeurs protégés par la loi, le consentement est donné par l’autorité parentale ou le cas échéant par le représentant légal ou le tuteur autorisé par le conseil de famille ou le juge des tutelles [113].
V- REGLEMENTATION DES ESSAIS CLINIQUES IV-1- En Europe A partir des années 90, la commission européenne a émis un souhait d’une harmonisation des législations afin de favoriser la cohérence du système européen et par la même l’attractivité de l’Europe en matière de recherche clinique tout en maintenant ou renforçant la protection des personnes qui acceptent d’y participer. [27]
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
f- La directive européenne 2001/20/CE Le parlement européen et le conseil de l'union européenne ont adopté le 04 avril 2001 la directive européenne 2001/20/CE dite directive essais cliniques de médicaments concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain. [114, 28] Les 3 axes principaux de la directive européenne sont : - Donner un cadre légal européen pour la recherche clinique et harmoniser les pratiques entre les états membres (transcrire les BPC dans la loi) ; - Mettre à disposition des états membres des outils pour le contrôle et la surveillance des essais cliniques : ● EudraCT : base de données qui répertorie les essais cliniques commencés dans la communauté européenne après le 1er mai 2004, ● Eudravigilance : base de données créée en décembre 2001 qui répertorie les effets indésirables observés sur les médicaments mis sur le marché au sein des états membres ; - Renforcer la protection des sujets et des données s’y afférant, en particulier les personnes vulnérables (mineurs, femmes enceintes, personne sous tutelle, personne incarcérée,…). [115]
g- Les Bonnes pratiques cliniques Les conditions de réalisation des essais cliniques ont été considérablement modifiées au cours des trente dernières années [29], un essai clinique destiné à
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
obtenir des résultats répondant de façon crédible à la question posée sur un médicament ou une stratégie thérapeutique, sans faire courir de risques injustifiées aux personnes qui s’y prêtent, doit se faire dans le respect de la qualité qui s’organise et se contrôle par des procédures systématiquement appliquées, et correspondant à la mise en ouvre des bonnes pratiques cliniques adapté selon les types de recherches [30]. Les bonnes pratiques cliniques sont définies comme un ensemble d'exigences de qualité dans les domaines éthiques et scientifique, reconnues au plan international, qui doivent être respectées lors de la planification, la mise en œuvre, l'enregistrement et la notification des essais cliniques auxquels des êtres humains participent. Le respect de ces bonnes pratiques garantit la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants à des essais cliniques, ainsi que la crédibilité des résultats des essais cliniques. [48] - La directive européenne 2005/28/CE du 8 avril 2005 fixe les principes et lignes directrices relatifs à l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi que les exigences pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces médicaments. - Recommandations de bonnes pratiques cliniques : ICH topic E6, CPMP/ICH/135/95 37. Les États membres prennent les mesures nécessaires pour que le commencement d'un essai clinique s'effectue suivant la procédure prévue par la directive. En France et a l’heure actuelle, la transposition de cette directive n’est pas encore totalement finalisée. [115, 27]
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
h- ICH- Conférence Internationale d’Harmonisation Il s'agit d'une conférence internationale composée de représentants des USA, de l'Union Européenne et du Japon, chargés d'harmoniser la totalité des procédures des essais cliniques des médicaments avant leur évaluation et leur enregistrement
par
les
agences
gouvernementales
d'enregistrement.
La conférence ayant tenu des sessions successives, chaque session a abouti à une décision numérotée et datée en fonction de l'ordre et de la date des sessions. L’ICH regroupe l’ensemble des documents produits depuis dix ans. Il y a 4 grandes rubriques : Q = Quality, S = Safety, E = Efficacy, M = Multidisciplinary. Ce document décrit les responsabilités et les attentes de tous les participants dans la conduite d’essais cliniques, incluant les investigateurs, les moniteurs, les sponsors et les IRBs (Institutional Review Board). Les Bonnes Pratiques Cliniques (GCPs) couvrent les aspects de monitorage, le reporting, l’archivage des essais cliniques et l’ajout des addenda (Annexe 6) [116]
i- Agence européenne des médicaments L’Agence européenne des médicaments (EMEA) est un organe décentralisé de l’Union européenne dont le siège est à Londres. Sa principale mission est la protection et la promotion de la santé publique et animale à travers l’évaluation et la supervision des médicaments à usage humain et vétérinaire. L’EMEA est chargée de l’évaluation scientifique des demandes d’autorisation européennes de mise sur le marché des médicaments. La sécurité des médicaments est suivie en permanence par l’Agence grâce à un réseau de pharmacovigilance. Elle prend des mesures appropriées lorsque des 95
Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
rapports d’effets indésirables suggèrent des changements au niveau de l’équilibre bénéfice/risque d’un médicament. L’Agence joue également un rôle dans la promotion de l’innovation et de la recherche dans l’industrie pharmaceutique. L’EMEA fournit aux sociétés des avis scientifiques et une assistance au niveau du protocole pour la mise au point de nouveaux médicaments. Elle publie également des directives sur les exigences en matière de tests de qualité, de sécurité et d’efficacité. Un bureau dédié créé en 2005 fournit une assistance spéciale aux petites et moyennes entreprises. L’Agence participe également aux procédures de saisine se rapportant aux médicaments approuvés ou examinés par les États membres [119].
j- EudraCT : EudraCT est une base de données de tous les essais cliniques interventionnels portant sur des médicaments dans la Communauté européenne, soumis au « comité d’éthique » et à l’autorité compétente. Elle a été établie conformément à la Directive 2001/20/CE. Un portail donnant aux promoteurs un accès à l’application et à une documentation qui s’y rapporte est disponible sur Internet et permet : - D’obtenir un numéro EudraCT (disponible à partir du 15 avril 2004), - De compléter, sauvegarder et imprimer une version papier et/ou électronique du formulaire de demande d’autorisation d’essai clinique (disponible à partir de fin avril 2004). Ce portail est accessible à l’adresse suivante : http://eudract.emea.eu.int.
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
Un lien est également disponible à partir du site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : www.emea.eu.int. La base de données elle-même est confidentielle et accessible uniquement aux autorités compétentes des Etats membres, à l’EMEA et à la Commission. Numéro EudraCT – Identification de l’essai clinique : Afin de fournir un identifiant unique aux essais cliniques ayant au moins un site dans la Communauté, chaque essai se verra attribuer un numéro unique, le numéro EudraCT, qui doit être inclus dans toutes les demandes d’autorisation d’essais cliniques dans la Communauté, et, en tant que de besoin, dans les autres documents relatifs aux essais (ex : déclarations d’effets graves inattendus). Le numéro EudraCT suit le format YYYY-NNNNNN-CC, où : - YY est l’année où le numéro est émis - NNNNNN est un nombre séquentiel à 6 chiffres - CC est un nombre de contrôle. L’obtention d’un numéro EudraCT : Le numéro EudraCT s’obtient selon la procédure suivante qui comprend 2 étapes : Etape 1 - demande d’un code de sécurité : La première étape consiste à obtenir un code de sécurité. Ce code de sécurité sera envoyé à l’adresse e-mail indiquée par le demandeur sur le formulaire Internet, et sera nécessaire afin de compléter la demande de numéro EudraCT.
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
Le code de sécurité est valide pour un seul numéro EudraCT et expire après 24 heures. Etape 2 – demande d’un numéro EudraCT : Cette étape constitue la demande effective du numéro EudraCT. Le numéro EudraCT sera envoyé à l’adresse e-mail indiquée sur le formulaire par le demandeur [120]. En France, depuis la transposition en droit national, ce numéro est obligatoire (Annexe 7). IV-4- En France La mise en œuvre des recherches biomédicales est encadrée en France depuis 1988 par la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 (dite loi "Huriet Sérusclat") modifiée par la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique et son décret d'application n° 2006-477 du 26 avril 2006 ainsi que par les arrêtés et décisions s'y rapportant. La loi et son décret sont entrés en vigueur à compter du 27 août 2006. Ces textes législatifs et réglementaires sont disponibles sur le site Internet de l'Afssaps. [121, 31] Les modifications législatives majeures résultant de la transposition de la directive européenne 2001/20/CE La suppression de la notion de bénéfice individuel direct : Les notions d’ "essai avec bénéfice individuel direct" et d’ "essai sans bénéfice individuel direct" sont remplacées par les notions d’ "essai interventionnel" et "essai non interventionnel" [32]. Les conséquences de cette modification sont :
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Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
- Informer le participant des risques encourus : principe de justification des risques par le bénéfice prévisible (individuel ou collectif). - Adapter les règles de participation des personnes vulnérables. -
Généraliser
la
possibilité
d’indemnisation
des
participants
en
compensation des contraintes subies (à l’exception des personnes vulnérables). Transparence et participation des usagers : Pour améliorer la transparence, la loi prévoit ce qui suit : - La présence d’un représentant des associations de malades (exemple du Groupe de travail interassociatif Traitements et Recherche Thérapeutique de 8 associations de lutte contre le sida) et des usagers du système de la santé au sein des Comités de la Protection des Personnes (CPP). - Un droit d’accès aux associations de malades aux protocoles par l’intermédiaire de l’Autorité Compétente. - La création de répertoires publics des recherches autorisées sous réserve que le promoteur ne s’y oppose. Procédure, délais et déclarations pour la mise en œuvre d’un essai : On constate 2 modifications majeures dans les acteurs intervenant pour le lancement d’une recherche biomédicale : - Les Comités Consultatifs de Protection des Personnes qui se prêtent à des Recherches Biomédicales (CCPPRB) sont remplacés par les Comités de Protection des Personnes (CPP) [33]. - Le promoteur devient l’interlocuteur du Comité de Protection des Personnes et de l’Autorité Compétente. 99
Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
La recherche biomédicale ne pourra être mise en œuvre qu’après obtention de : - L’avis favorable du Comité de Protection des Personnes (passage de l’avis consultatif du Comité Consultatif de Protection des Personnes qui se prêtent à des Recherches Biomédicales à l’avis déclaratif du Comité de Protection des Personnes). - L’autorisation de l’Autorité Compétente (passage du régime déclaratif actuel au régime d’autorisation tacite). Cette nouvelle organisation présente les intérêts suivants : - Renforcement du rôle du promoteur. - Agrément limité dans le temps (<30 jours). - Garanties supplémentaires d’indépendance et prévention des conflits d’intérêts. - En cas de faute du Comité de Protection des Personnes , c’est la responsabilité de l’Etat qui est engagée (exemple : cas défavorable erroné et injustifié, l’Etat répare alors le préjudice au promoteur). - Procédure d’appel en cas d’avis défavorable du Comité de Protection des Personnes : possibilité de deuxième examen par un autre comité qui sera chargé par le ministère de la santé [122]. Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé L’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé créée mars 1999, est un établissement public français dont la mission principale, héritée de l'Agence du médicament, est d’évaluer les risques sanitaires présentés par les 100
Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
médicaments. Sa mission a été élargie aux matières premières, dispositifs médicaux, dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, produits biologiques d'origine humaine (produits sanguins labiles, organes, tissus, cellules, produits de thérapie génique et de thérapie cellulaire), produits thérapeutiques annexes, produits cosmétiques. L’AFSSAPS évalue la sécurité d'emploi, l'efficacité et la qualité des produits de santé; elle assure également la surveillance des effets ou événements indésirables liés à leur utilisation. Elle exerce des activités de contrôle en laboratoire et conduit des inspections sur les sites de fabrication et de recherche. Elle mène également des actions d'information auprès des professionnels de santé et du public pour améliorer le bon usage des produits de santé [123]. IV-5- En Afrique En Afrique, les éventuelles réglementations médicales et pharmaceutiques datent de l’époque coloniale et apparaissent inadaptées. Les risques de manquements à l’éthique sont d’autant plus grands que les laboratoires délocalisent de plus en plus leurs tests sur le continent noir. Le coût des essais cliniques est jusqu’à cinq fois moindre que dans les pays développés. En outre, les conditions épidémiologiques en Afrique se révèlent souvent plus propices à la réalisation d’essais : fréquence élevée de maladies, notamment infectieuses, et existence de symptômes non atténués par des traitements itératifs et intensifs. Enfin, la docilité des patients, en grande détresse compte tenu de la faiblesse des structures sanitaires locales, facilite les opérations. Partout dans les pays du Sud, des firmes pharmaceutiques organisent des essais cliniques au mépris de l’éthique et de la sécurité des patients : absence de consentement des sujets (les personnes vivant dans les pays en développement 101
Chapitre III : Cadre législatif et éthique de la recherche biomédical
ont été caractérisées, par extension, de personnes vulnérables du fait de leur situation
économique
et
politique),
information
sommaire,
contrôle
thérapeutique insuffisant, faible bénéfice pour le malade ou la population... Près de 100 000 essais cliniques sont conduits chaque année dans le monde, dont 10 % dans les pays en voie de développement et 1 % en Afrique. En 1999, les fonds publics ou privés américains auraient financé 4 458 essais hors des Etats-Unis contre 271 en 1990. Les comités d’éthique ont été recommandés par l’Association médicale mondiale dès 1964 dans la déclaration d’Helsinki. Ils doivent examiner le protocole d’expérimentation avant l’essai, s’assurer de sa pertinence et vérifier son applicabilité dans le contexte social et économique des lieux où l’étude sera entreprise. Les comités se mettent en place en Afrique très progressivement depuis une dizaine d’années, mais ne sont pas toujours pourvus des compétences et moyens nécessaires [34, 35]. Les médicaments expérimentés en Afrique doivent donc correspondre aux besoins du continent. Ils devraient satisfaire plusieurs critères spécifiques déterminés par leur future utilisation : efficacité et innocuité du produit au regard de l’insuffisance de la pharmacovigilance locale ; facilité d’emploi du médicament (simplicité de prescription, d’administration et de conservation) favorisant la distribution et l’adhésion des patients au traitement et palliant les faiblesses du système de santé ; accessibilité du produit. Mais il s’agit surtout de susciter une capacité locale de décision, de réalisation et de surveillance, qui permette aux pays du Sud d’exploiter en toute indépendance les recherches cliniques.
102
Chapitre IV : Expérience du Maroc
103
Chapitre IV : expérience du Maroc
VII- GENERALITES SUR LA RECHERCHE AU MAROC L’historique de la recherche scientifique qui présente la base de toute étude clinique a connu au Maroc la succession de plusieurs périodes : La période coloniale : où le Maroc manquait de cadres dans tous les domaines, avec la présence d’une minorité d’établissements d’enseignement sans culture de recherche. 1956-1970 : caractérisée par la monté en puissance de l’enseignement supérieur par la formation des cadres initiée par la création de l’Université Mohamed V à Rabat en 1956, ainsi que la création de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat en 1962. [125] 1970-1990 : Création des écoles, multiplication des Universités, renouveau des Centres de recherche (recherche Technologique), création de centres et services de recherche-développement au sein de quelques grandes entreprises publiques. 1990-2000 : Formations Universitaires professionnalisantes, réforme de l’Université et tentative d’unification du champ scientifique. [124] Pour la première fois en 1998, la mise en place du Secrétariat d’état chargé de la recherche scientifique, devenant Ministère Délégué auprès du «Ministre de l’enseignement Supérieur, de la formation des cadres et de la recherche scientifique», a marqué le début des efforts de structuration de la recherche, et de sa prise en considération au niveau gouvernemental, aboutissant par la suite à un lancement d’un ensemble de programmes de recherche scientifique. [126] 2000-2006 : Renforcement de la recherche dans le domaine de la santé par la création au sein de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, d’un 104
Chapitre IV : expérience du Maroc
Laboratoire de Biostatistique, de Recherche Clinique et d’Epidémiologie (LBRCE) en 2001, et d’un Centre National de Recherche en Epidémiologie Clinique et d’essais thérapeutiques (CRECET) en 2004. [36] Actuellement au Maroc, la majeure partie de la recherche scientifique est publique. Elle se fait au sein de 15 universités, réparties dans 18 villes et comptant quelque 83 établissements universitaires (écoles et facultés) au titre de l’année universitaire 2004-2005, et de plus de 4 instituts universitaires de recherche. [124] Dans le domaine de la santé et en absence d’un véritable système de recherche régulé par une entité nationale, une étude effectuée en 2003 a révélé que 60 institutions de profils différents font de la recherche dans ce domaine. Cette étude a permis d’identifier 367 projets de recherche en santé auprès de 47 institutions, soit une moyenne de 73 réalisés par an. Selon la répartition de ces projets par catégories d’institution : les Facultés de Médecine et les CHU qui ne présentent que 17% des institutions, ont contribué à hauteur de 33% des projets, tandis que les hôpitaux sont peu actifs avec 1% des projets, ceci est du au fait que la recherche se fait sur leur territoire et qu’ils n’en initient pas. [127] (Annexe 10-1) Les résultats de la répartition des projets selon les thèmes de recherche montrent que le thème des maladies infectieuses et parasitaires est dominant avec 21,9% des projets. [127] (Annexe 10-2) Le nombre de projets identifiés selon cette étude et leur répartition selon les grands centres académiques, ou région opérationnelle montre que le centre de Rabat vient en premier et totalise 42 % des projets, suivi par celui de Casa 105
Chapitre IV : expérience du Maroc
(27%) et de Fès (13%). Ces centres regroupent, la plupart des institutions académiques et de recherche du Royaume les plus anciennes. (Annexe 10-3) La recherche appliquée est dominante au Maroc et concerne presque 50% des projets. Elle est suivie par la recherche épidémiologique (29%) et la recherche clinique (15%) qui se fait essentiellement dans les Hôpitaux. La recherche sur le système de soins couvre moins de 10%. (Figure 18)
Figure 18 : Répartition des projets selon les types de recherche
L’étude des sources de financement de la recherche en santé montre que les institutions font le plus recours au financement international (33%) et public (28,5%) qu’à celui du secteur privé (2,6). Ce peu de projets identifiés et financés par le privé, se trouvent au niveau de Faculté de Médecine et de Pharmacie et Médecine dentaire et de Centre Hospitalier Université. (Annexe 10-4) Toujours selon cette enquête effectuée en 2003 une étude bibliographique relative aux documents produits par les chercheurs marocains entre 1990 et 2002, en Sciences Médicales et sanitaires et indexées dans les principales bases de données internationales (Medline, Popline, BDSP) et dans les bases de 106
Chapitre IV : expérience du Maroc
données locales du CDS-INAS, montre que sur une période de 10 années, 1526 publications ont été faites soit une moyenne de 150 par an et une douzaine par mois. (Annexe 10-5) La répartition des références par grandes catégories de sujets montre que les domaines de forte activité sont les pathologies et spécialités médicales (50%), suivi de l’épidémiologie et santé publique (27%) et les principaux programmes de santé (21%), et 3% des références concernent la gestion des services de santé. [127] Ainsi durant les quinze dernières années et grâce aux différents efforts, la production scientifique nationale a connu une croissance rapide et forte, faisant du Maroc la 3ème puissance scientifique africaine après l’Afrique du Sud et l’Egypte. [128] En matière de la recherche clinique, les essais cliniques se pratiquent au Maroc depuis quelques années. Environ 10 essais sont menés par an, la plupart sont de phase IV ce qui s’explique par le fait que, ce type d’essai ne nécessite pas d’infrastructures et peut donc se pratiquer aussi bien en milieu hospitalier qu’en pratique ambulatoire. De plus, le promoteur (l’industrie pharmaceutique), y trouve un double intérêt : explorer la tolérance du produit et le faire connaître aux utilisateurs. Il y a de plus en plus de phase III et II qui se font au Maroc à l’initiative de l’industrie pharmaceutique et de l’université. Récemment, un essai de phase I qui présente la première administration de la substance à l’homme, et qui doit être réalisée dans des centres de pharmacologie clinique agréés, doté d’un matériel performant et de personnel
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Chapitre IV : expérience du Maroc
spécialisés et expérimentés, est en cours d’autorisation pour le compte d’un laboratoire étranger. Un grand pas a été franchi par le Maroc dans le domaine de la recherche clinique. [37, 40] VIII- L’ADMINISTRATION L’autorité administrative de tutelle pour la recherche clinique est représentée au Maroc par la Direction du Médicament et de la Pharmacie (DMP). Celle-ci fonctionne sous la tutelle du Ministère de la Santé. Elle a été créée dans l'organigramme de fin décembre 1994, mais sa naissance effective date d'avril 1996 à la nomination d'un directeur. [129] La DMP s'occupe des aspects organisationnels, législatifs, de contrôle et d'inspection relatifs au secteur pharmaceutique. Selon le décret 2-94-285, la Direction est chargée : - D'établir les normes de fabrication, de conditionnement, de circulation, de vente et de stockage des médicaments, produits pharmaceutiques et parapharmaceutiques; - De fixer le cadre des prix des médicaments et des spécialités pharmaceutiques; - D'assurer le contrôle technique et de qualité de médicament ; - D'établir et de mettre à jour la liste des médicaments essentiels et en assurer le contrôle de qualité; - D'effectuer, dans le cadre du Laboratoire National de contrôle des Médicaments, les déterminations analytiques et les essais que nécessite le contrôle des médicaments, des spécialités pharmaceutiques et objets de 108
Chapitre IV : expérience du Maroc
pansement et de tout autre article destiné à l'usage de la médecine humaine et vétérinaire, ainsi que des produits parapharmaceutiques; - D'effectuer l'inspection des officines, des grossisteries et laboratoires de fabrication; - De
délivrer
les
visas
et
autorisations
de débit
des
produits
pharmaceutiques; - De gérer une banque de données techniques et économiques sur les médicaments [129]. La Direction est formée de deux divisions : La Division de la Pharmacie, et le Laboratoire National de Contrôle des Médicaments (LNCM : accrédité ISO 17025 en 2007 [130]) comme le montre l’organigramme suivant :
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Pour avoir l’autorisation de mener un essai clinique (Annexe 8), un dossier de demande doit être déposé auprès de la Direction du Médicament et de la Pharmacie au niveau du service des visas, Autorisation et Homologation. Dans le cadre de la protection des personnes se prêtant à la recherche, la Direction exige que le promoteur soit un établissement pharmaceutique autorisé conformément à la loi Marocaine, et que la demande soit déposée au nom du pharmacien responsable.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
La DMP a connue l’autorisation de 64 demandes entre 1999 et 2007 qui sont réparties selon les années comme suit : Tableau 6 : Nombres d’autorisations délivrées par la DMP entre 1999-2007 [38] Années Nombres
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
7
8
8
5
6
10
5
6
9
C’est un chiffre très faible si on le compare à la France, qui en 6 mois (28 août 2006 au 28 février 2007) a autorisé 467 essais cliniques. [131] IX- LE PROMOTEUR L’initiative de la réalisation de l’essai clinique au Maroc appartient généralement à l’industrie pharmaceutique qui joue le rôle de promoteur. Cette industrie pharmaceutique est née dans les années soixante par la volonté politique des plus hautes instances de l’état. Ce secteur a été encadré par le Dahir de Février 1960 qui définit les conditions
d’exploitation
d’un
médicament :
importation,
fabrication,
distribution en gros, délivrance en détail. Dès 1965, une circulaire du Ministère de la Santé impose la fabrication locale progressive des différentes formes pharmaceutiques, ce qui a permis au Maroc de passer de 8 unités de fabrications de produits pharmaceutiques à 35 unités actuellement. De même le Maroc est passé de l’importation de presque la totalité des médicaments au lendemain de l’indépendance, à la fabrication de 100 millions d’unité en 1965, et à une production locale de plus de 192 millions unités en
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Chapitre IV : expérience du Maroc
2005. Cette fabrication couvre actuellement 70% des besoins nationaux en médicaments, les 30% restants sont couverts par des importations. C’est un secteur qui génère 35000 emplois directs et indirects, avec un chiffre d’affaire global qui a atteint 4,9 milliards de Dh en 2005. Le Maroc exporte en moyenne 8 à 10% de sa production vers l’Europe, les pays Africains, Arabes et Asiatique, mais il reste dépendant de l’importation de matières premières avec un pourcentage de 90% de ses besoins. L’industrie pharmaceutique marocaine joue pleinement son rôle de fournisseur de soins de qualité conforme aux normes internationales et à des prix compétitifs. Le Maroc est compte parmi les pays Africains ayant la plus importante capacité locale de production, le second après l’Afrique du sud, il représente 0,13% du marché pharmaceutique mondial, et il investit annuellement 300 millions de Dh dans ce domaine. Les firmes pharmaceutiques au Maroc se répartissent en 3 catégories : - Les multinationales qui possèdent une filiale au Maroc ; - Les entreprises marocaines fabriquant sous licence des médicaments pour le compte d’entreprises étrangères qui présentent la majorité de la fabrication locale ; - Quelques firmes marocaines qui commercialisent leur propre gamme de médicaments génériques.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Les firmes marocaines ou étrangères ayant une activité de production au Maroc, sont pour la quasi-totalité regroupées au sein de l’Association Marocaine de l’Industrie Pharmaceutique (AMIP). Une autre organisation le MIS (Maroc Innovation Santé), a été crée en juin 2005 par les multinationales innovantes. L’adoption du nouveau code de la pharmacie en Novembre 2006 a ouvert le capital pharmaceutique de ces établissements. [132, 39, 133, 134] X- REGLEMENTATION ET ETHIQUE IV-5- Réglementation La réglementation des essais cliniques au Maroc est en évolution, elle est marquée par le respect des principes fondamentaux universel régissant ce domaine. Deux périodes sont à distinguer : La première période est caractérisée par l’absence d’un cadre juridique spécifique aux essais cliniques. L’administration et les praticiens ont eu recourt aux différents textes internationaux régissant ce domaine (Le code de Nuremberg, la déclaration universelle de droit de l’homme, la déclaration d’Helsinki). Pour autoriser les essais, le ministère de la Santé s’est servi de quelques dispositions éparpillées qui constituent les bases de l’expérimentation au Maroc :
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Le droit commun : dont le droit pénal, et le Dahir des Obligations et contrat qui reflètent la position du législateur marocain quant au respect du corps humain, de la dignité… Le droit reconnaît la personnalité juridique à tout être humain, et parmi ces droits figure le droit à l’intégrité physique. Des législations spécifiques : La loi n° 23-98 relative à l’organisation et au fonctionnement des établissements pénitentiaires qui consacre l’interdiction de pratiquer des essais ou expérimentations sur les prisonniers. Cette loi est promulguée par le Dahir nº 1-99-200 du 25 août 1999 dont l’article 132 stipule que «il est interdit de soumettre les détenus à des expérimentations médicales ou scientifiques» [40]. Des législations et réglementation pharmaceutiques : - Le Décret n° 2-76-266 du 17 Joumada I. 1397 du 6 mai 1977 sur l’AMM et la publicité, dans son article 25, dernier alinéa précise que : «Les fabricants de produits pharmaceutiques peuvent fournir dans les mêmes conditions des échantillons aux médecins pour leurs travaux ou expérimentations de produits nouveaux dans les établissements hospitaliers publics. Dans ce cas, les échantillons sont remis par l’intermédiaire du pharmacien, du directeur ou du médecin-chef de l’hôpital après accord préalable du ministre de la Santé publique». - La circulaire nº3 portant création d’une Commission Nationale Consultative
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Pharmaco-Toxico-Réacto-Matériovigilance
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et
Essais
Chapitre IV : expérience du Maroc
Thérapeutiques du 28 janvier 1997. C’est une instance consultative siégeant à la Direction de Médicament et de la Pharmacie, qui assure sa présidence. Elle est chargée de recueillir et d’évaluer les informations sur les effets indésirables des médicaments et autres produits pharmaceutiques et de donner un avis motivé au Ministre de la Santé sur les mesures à prendre pour faire cesser, prévenir ou réduire les risques liés à l’utilisation d’un médicament ou produit. Selon cette circulaire, cette commission a pour mission, entre autre, d’évaluer les risques encourus par les sujets participants à un essai thérapeutique clinique suite à l’administration de médicament ou à l’utilisation d’un dispositif médical, et de décider de la poursuite ou de l’arrêt de l’essai sur la base d’un rapport périodique de pharmaco-toxico-matériovigilance, établi par le centre antipoison du Maroc en relation avec l’équipe chargée de l’essai. Cette commission se réunit à la diligence de son président et en cas de nécessité [38]. - la Loi nº17-04 portant code du médicament et de la pharmacie : publiée en décembre dans le bulletin officiel n° 5480-15 Kaada 1427 (7-12-2006). Cette loi a introduit pour la première fois les essais de bioéquivalence et de biodisponibilité, dans son Article 2 alinéa 6 qui stipule : «La spécialité générique d'une spécialité de référence qui est considérée comme une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative des principes actifs et la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence, et dont la bioéquivalence avec cette dernière a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. La spécialité de référence et la ou les spécialités qui en sont génériques constituent un groupe générique».
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Et pour la première fois, la loi 17/04 consacre dans son Article 7 le terme essais cliniques, et spécifie le cas des médicaments destinés aux essais cliniques en les soumettant à une autorisation spécifique [40]. «Tout médicament fabriqué industriellement, importé ou exporté, même sous forme d'échantillons, doit faire l'objet avant sa commercialisation ou sa distribution à titre gratuit ou onéreux, en gros ou au détail, d'une autorisation délivrée par l'administration dans les formes ci-après : ● Soit sous la forme d'une autorisation de mise sur le marché dont le numéro doit être porté sur le conditionnement secondaire de tout médicament destiné à être commercialisé. ● Soit sous la forme d'une autorisation spécifique dans le cas d'échantillons pour l'enregistrement des produits, pour essais cliniques, ou dans le cas des médicaments prescrits et non enregistrés au Maroc, ou dans le cas d'une utilisation temporaire de certains médicaments destinés à traiter des maladies graves ou rares lorsqu'il n'existe pas de traitement approprié au Maroc». L’Article 8 précise que : «L'autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée que si le médicament a satisfait au préalable à une expérimentation appropriée visant à: 1. Mettre en évidence l'efficacité du médicament. 2. Garantir son innocuité dans les conditions normales d'emploi. 3. Démontrer son intérêt thérapeutique. 4. Etablir la bioéquivalence lorsqu'il s'agit d'un médicament générique».
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Chapitre IV : expérience du Maroc
En outre, le fabricant ou l’importateur doit justifier : - qu’il a fait procéder à l’analyse qualitative et quantitative du médicament ; - qu’il dispose effectivement d’une méthode de fabrication et de procédés de contrôle de nature à garantir la qualité du produit au stade de la fabrication industrielle. [135] L’accomplissement de ces formalités ne peut en aucun cas exempter le fabricant et / ou le titulaire de l’A.M.M de la responsabilité que peuvent encourir l’un ou l’autre ou les deux, en raison d’un défaut dans la fabrication du médicament ou de la constatation d’effets imprévisibles après sa mise à commercialisation. (Article 11 de la loi 17-04). L’Article 16 de la loi 17-04 stipule que : «Un établissement pharmaceutique industriel désirant mettre sur le marché un médicament générique, peut se livrer à tout essai ou expérimentation sur la spécialité pharmaceutique de référence avant l'échéance du brevet protégeant cette dernière et ce, afin de constituer le dossier de mise sur le marché». Cet article permet, aux producteurs de génériques de préparer leur produit et d’effectuer les tests exigés par les autorités sanitaires afin d’obtenir leur demande d’AMM. Ils peuvent ainsi commercialiser le générique dès l’expiration du brevet. D’autre part et dans le cadre de la mise en application de l’accord de libreéchange signé avec les Etats-Unis en mars 2004, la protection pour 5 ans des données issues des essais cliniques, interdisant la commercialisation de
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Chapitre IV : expérience du Maroc
versions génériques du produit pour lequel elles ont été générées, a été introduite par décret du ministère de la santé en 2006. En juin 1998, le premier séminaire international sur les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) a été organisé, à Rabat, par le Ministère de la santé et les laboratoires Hoechst Marion Roussel. Il a réuni le sénateur Huriet, des médecins, des pharmaciens, l’industrie pharmaceutique, … Le but était de mener une réflexion conjointe en vue de proposer un texte légal, ou du moins sensibiliser les pouvoirs publics à faire aboutir rapidement les règles sur les essais cliniques et former des comités d’éthique [41]. La deuxième période est caractérisée par la genèse d’un projet de loi de portée générale relative aux recherches biomédicales et à la protection des personnes qui s’y prêtent, et qui est initié par le ministère de la santé. Ce projet est actuellement en cours d’approbation au niveau du parlement, il reprend à son actif les principes universels admis, ainsi que l’esprit de la loi Française Huriet de 1998. Parmi les impératifs qui ont abouti à l’élaboration de ce projet : - La nécessité de mettre en place un cadre juridique adéquat; - Le souci de protéger les personnes qui se prêtent aux essais; - La réponse aux attentes de l’industrie pharmaceutique et des groupes internationaux en les encourageant à mener des essais au Maroc dans un environnement réglementaire favorable [40]. D’autres réalités importantes appellent une loi concernant l’éthique au Maroc.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
D’abord la constitution de 1992 qui stipule, dans son préambule que le Royaume du Maroc adhère à la Déclaration Universelle des Droits de l’Homme, il affirme que « conscient de la nécessité d’inscrire son action dans le cadre des organismes internationaux, dont il est membre actif et dynamique, le Royaume du Maroc souscrit aux principes, droits et obligations découlant des Chartes des dits organismes et réaffirme son attachement aux droits de l’homme tels qu’ils sont universellement reconnus». Ensuite l’existence depuis plus de neuf ans du Comité National des Droits de l’Homme, ainsi que d’autres associations défendant les Droits de l’Homme. [136] Les plus importants axes de ce projet de loi se résument en : - Définition du champ d’intervention de la loi: les recherches biomédicales, les différents acteurs de la recherche, ainsi que l’établissement de santé. - Les conditions de réalisations des recherches biomédicales, notamment : ● Le lieu de déroulement de la recherche : établissements de santé publique ou privé agréés par l’administration. ● L’exigence d’un protocole qui doit définir la phase de la recherche et sa soumission au comité d’éthique. - Les obligations et responsabilité du promoteur : ● L’autorisation préalable de l’administration. ● La souscription à une assurance garantissant la responsabilité civile du promoteur. - Les dispositions relatives aux personnes qui se prêtent aux recherches biomédicales.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
● L’exigence du consentement libre, éclairé et exprès, par écrit. ● L’information de la personne sur ses droits, l’objectif de la recherche, les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles, la durée…. ● L’exigence d’un examen clinique avec exploration médicale… ● La gratuité de la recherche hormis le remboursement des frais engagés et dans le cas d’une recherche sans bénéfice thérapeutique, indemnité en compensation des contraintes subies. ● Les conditions spécifiques aux mineurs ou majeurs faisant l’objet d’une protection légale, femmes enceintes… - Les dispositions pénales conçues pour les différentes infractions à la loi. En attendant l’aboutissement de ce projet, et pour répondre aux besoins des industriels, des CRO et des cliniciens réalisant des essais cliniques au Maroc, une procédure confortée par le rôle des comités d’éthique a été mise en place par la Direction du Médicament et de la Pharmacie du Ministère de la Santé, cette procédure a été établie dans le respect des principes internationaux admis dans le domaine des essais cliniques et sur la base des différentes dispositions précitées : Le dossier de demande d’autorisation de mener un essai clinique doit comporter les pièces suivantes : - L’avis favorable d’un comité d’éthique ou de protection des personnes pour la recherche biomédicale agréé par le Ministère de la Santé. - Le consentement éclairé des patients participants, écrit en Arabe. - Une demande du promoteur adressée au Ministre de la Santé, dument signée par le pharmacien responsable de l’établissement autorisé. 120
Chapitre IV : expérience du Maroc
- Une lettre d’engagement des investigateurs ou coordonnateurs accompagné de leurs curriculum vitae. - Le protocole du déroulement de l’essai clinique présenté en Arabe ou en Français (s’il est formulé en une autre langue, le promoteur doit s'engager à produire l'exemplaire original accompagné de sa traduction en Arabe ou en Français). Il doit être établi dans le respect des règles universelles communément admises en matière d’éthique et de respect de l’être humain. Un exemplaire du cahier d'observation doit être adjoint au protocole. - Un document attestant que le promoteur a souscrit une assurance garantissant sa responsabilité civile pour couvrir l'essai en question durant toute la durée de la recherche et les dix années qui suivent. - L'approbation du Conseil National de l'Ordre National des Médecins pour mener l'essai clinique pour tout praticien exerçant dans un établissement de soins privé ou en cabinet médical, garantissant le respect des règles de déontologie et d'éthique. - Une liste du ou des centre(s) ou l’essai va se dérouler. Pour l’importation des médicaments destinés à l’essai, une demande d’autorisation de mise à la consommation d’un médicament d’origine étrangère, doit être établie pour chaque spécialité pharmaceutique, sous forme de deux exemplaires adressés à la division de la pharmacie (Annexe 9). L’obligation de notifier tout incident ou accident survenu lors du déroulement de l’essai ainsi que tout changement intervenant dans le protocole. L’obligation de communiquer les résultats de l’étude.
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Toutes les suspicions d’effets indésirables graves inattendus sont notifiées aux autorités compétentes ainsi qu’au comité d’éthique concerné le plus rapidement possible, ainsi les effets indésirables graves inattendus, déclarés à l’administration de tutelle, sont présentés à la Commission Nationale Consultative
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Essais
Thérapeutiques et ce selon les dispositions de la circulaire No 3 /DMP du 28 janvier 1997 [40]. On ne peut cependant parler de loi éthique sans parler du comité d’éthique. Au Maroc, Pour la protection des personnes qui se prêtent à ces recherches, et en absence d’un comité d’éthique national qui est en projet, les chercheurs marocains se sont regroupés dans des comités d’éthiques locaux à Rabat, Casablanca, et récemment à Fès. IV-6- Le comité d’éthique de Casablanca : CERBC Le comité d’éthique pour la recherche biomédicale de Casablanca a été constitué en décembre 1989, à l’initiative du service de Pharmacologie Clinique de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Casablanca [101]. Il s’agit d’un comité qui n’a aucun caractère administratif ou juridique. Il est constitué des médecins chercheurs, des personnalités de la société civile et d’un théologien. Sa mission principale est de donner son avis sur tout le protocole de recherche clinique lui étant été soumis. Pour pérenniser l’existence et le travail de ce comité, une procédure de fonctionnement non contraignante a été mise en place. Chaque protocole soumis au comité est envoyé à cinq de ses membres, désignés par tirage au sort.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Chacun d’entre eux doit donner son avis sur une fiche préétablie, et ce dans un délai ne dépassant pas trois semaines. Si les avis ne soulèvent pas d’objection éthique, le secrétaire général adresse à l’investigateur l’avis favorable du comité. Si, au contraire, une objection au moins est soulevée, le comité se réunit pour débattre du protocole et délibérer. L’avis peut être «favorable», «défavorable» ou «proposer des modifications». Au courant de l’année 1993, le comité d’éthique de Casablanca a organisé une journée de réflexion sur son fonctionnement et sur ses missions. Cette journée de réflexion a réuni des enseignants chercheurs de différentes spécialités médicales, des médecins et des pharmaciens, un avocat, un homme de la chariaa, un infirmier, quelques responsables de l’industrie pharmaceutique et enfin, en tant qu’invité, le président du Comité Consultatif de Protection des Personnes qui se Prêtent à la Recherche Biomédicale de l’hôpital Cochin de Paris. Les débats ont porté sur le cadre juridique du Comité d’éthique de Casablanca et sur plusieurs points concernant l’éthique de la recherche biomédicale au Maroc, comme le consentement, l’assurance, les investigateurs en recherche clinique, le contenu du dossier à présenter au comité d’éthique. Au terme de cette journée, quelques recommandations ont été adoptées par les participants : [136] - la nécessité de rattacher le comité d’éthique de Casablanca à un cadre juridique. Dans ce sens, une commission se penchera pour proposer aux pouvoirs publics des textes légiférant l’institution d’un comité d’éthique national et deux comités d’éthiques régionaux pour la recherche biomédicale. - Le consentement des sujets inclus dans les projets de recherches doit être libre et éclairé, révocable à tout moment.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
- Les modalités de demande du consentement doivent être écrites et présentées au comité d’éthique. - L’assurance des personnes incluses dans les essais et des investigateurs qui les dirigent doit être obligatoire. - Les frais d’instructions des projets de recherches émanant de l’industrie pharmaceutique doivent être versés à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Casablanca. - La composition du comité doit être élargie à d’autres personnes dont le nombre, la qualification et mode de désignation seront précisés par un règlement interne au comité. - La saisie du comité d’éthique ne peut émaner que de l’investigateur du projet de recherche et non du promoteur. - Le curriculum vitae de l’investigateur et la description de l’endroit de recherche doivent être mentionnés dans le dossier de demande d’instruction présenté au comité. - Le dossier de demande d’instruction présenté au comité d’éthique, outre le protocole du projet de recherche, doit comporter l’ensemble des données scientifiques concernant le produit expérimenté. - Le comité doit établir un programme d’information et de formation du corps médical au sujet des problèmes éthiques. - Le comité d’éthique aura la possibilité de demander l’avis d’un expert à chaque fois qu’il le jugera nécessaire, notamment concernant l’aspect scientifique ou l’aspect religieux du projet.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Depuis 1993, la majorité de ces recommandations auraient été mises en œuvre. Les investigateurs les auraient respectées, car le comité reçoit des protocoles qui réservent à l’éthique une place de plus en plus importante. [136] Une étude a fait le point en 2006 sur l’activité du comité d’éthique de Casablanca, elle se basait sur une approche analytique des protocoles d’évaluation des essais cliniques ayant été soumis au comité, depuis sa création en 1989 jusqu’à octobre 2005. [26] Durant 16 ans d’activité, 156 protocoles thérapeutiques ont été traités par le comité d’éthique.
Figure 19 : Evolution du nombre de dossiers annuels traités par le comité de Casablanca entre 1990-2004 [137].
Il s’agit surtout d’essais de l’industrie pharmaceutique multinationale, réalisés sur des médicaments et dont la majorité a été accomplie dans des centres publics. En faisant la comparaison avec les comités d’éthiques en France, le nombre de protocoles soumis par les firmes pharmaceutiques est prédominant avec 60%.
125
Chapitre IV : expérience du Maroc
Figure 20 : Répartition des protocoles selon leurs origines (CERBC) [26]
9%
Figure 21 : Répartition des protocoles selon leurs promoteurs, comite France (1997-1999) [138]
1%
90% Médicam ents
Etudes épidém iologiques
Dispositifs m édicaux
Figure22 : Répartition des protocoles selon leur nature (CERBC) [26]
22%
13% 65%
Secteur public
Secteur privé
Les deux Secteurs
Figure 23 : Répartition des protocoles selon les différents secteurs [26]
126
Chapitre IV : expérience du Maroc
Les essais internationaux dominent dans le comité CERBC à raison de 64 %, tandis que les nationaux ne représentent que 36 %. Ces essais sont effectués surtout chez des sujets adultes (86 %) de sexe masculin ou féminin, tandis que les essais qui portent sur des enfants ne dépassent pas les 10 %.
Figure 24 : Nombre de protocoles par classe thérapeutique [137]
Parmi 140 protocoles de recherche sur les médicaments : les anti-infectieux représentent 24 %, les anticancéreux et les médicaments d’endocrinologie 14 % chacun. [26]
127
Chapitre IV : expérience du Maroc
Figure 25 : Essais en France par spécialité [42]
Si au Maroc les essais sur les anti-infectieux sont les plus fréquent, en France et en raison du nombre de patients et de la rapidité de recrutement, les cancers et les maladies cardio-vasculaire ou liées à l’âge représentent la plupart des essais cliniques. Les protocoles soumis sont majoritairement de phase IV (50 %), ils s’effectuent généralement sur une durée d’essai moyenne de 16 semaines pour la phase I, 62 semaines pour la phase II, 79 semaines pour la phase III et 41 semaines pour la phase IV. 1% 22%
50% 27%
Phase I
Phase II
PhaseIII
Phase IV
Figure 26 : Répartition des protocoles selon les quatre phases [26]
Les essais ouverts sont majoritaires, bien que les comparatifs occupent toujours une place assez importante. L’évaluation des essais se fait le plus souvent de façon objective. 128
Chapitre IV : expérience du Maroc
Les critères de jugement sont particulièrement cliniques et biologiques, et rarement radiologiques ou histologiques. Enfin, les avis émis par le comité sont dans la plupart des cas favorables (62%), mais souvent assortis de modifications. Tableau 7 : Tableau comparatif du nombre de protocoles soumis au CERBC et au comité d’éthique en France [137, 138, 26] Maroc
France
CERBC Dossiers traités Avis favorables Modifications demandées Avis défavorables
(1989/2005)
(1997/1999)
156
5895
93 (62%)
3486 (95%)
49 (32%)
2309 (39%)
9 (6%)
100 (2%)
Les modifications proposées par ce comité portent surtout sur : - Allégement des examens biologiques; - L’ininterruption du traitement après la fin de l’essai; - Le changement de libellé de l’information des patients ou les modalités du consentement; - La suppression d’examens paracliniques non justifiés; - La diminution du nombre d’investigateurs et de centre; Le refus est dû généralement à : - L’insuffisance des données scientifiques. - Méthodologie inappropriée de l’étude. 129
Chapitre IV : expérience du Maroc
- Présence de risques disproportionnés avec le bénéfice escompté de l’essai. [26] IV-7- Le comité d’éthique de Rabat (CERB) Rabat vient de renouveler son comité d’éthique, et un nouveau comité a été ainsi mis en place officiellement sous le non de CERB en juillet 2006. Le premier comité s’intitulait : « Comité d’éthique, de déontologie et de responsabilité médicale et pharmaceutique », il a été crée dans les années 80, à l’initiative du Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Il était présidé par le Doyen, était composé de cinq personnes. Il tenait ses réunions, chaque fois que son avis était sollicité, sur convocation du président. De l’année universitaire 1997 /1998 et jusqu’en janvier 2001, ce comité n’a examiné que 15 projets, dont 10 ont reçu un avis favorable. Pour les essais réalisés au niveau du centre hospitalier universitaire de Rabat, le directeur du CHU était membre de droit, et son accord était impératif après celui du chef de service et du chef de département concerné [41]. Le nouveau Comité d’Ethique de Recherche Biomédicale (CERB) de Rabat, a une composition appropriée et représentative de divers groupes. Ainsi selon le règlement interne du comité, il doit réunir au moins 11 membres dont au moins 1/3 d’enseignants de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Ce comité multidisciplinaire et multisectoriel, compte actuellement 14 membres constitués d’un spécialiste en droit, un spécialiste dans le domaine religieux, d’un membre relevant du corps paramédical, de membres spécialisés en philosophie, psychologie et santé publique, un représentant de la société
130
Chapitre IV : expérience du Maroc
civile, ainsi que d’autres membres possédant une vaste connaissance du domaine de recherche de la science pharmaceutique et la santé (médecine, et médecine dentaire). C’est un comité qui assume essentiellement : - Une fonction consultative sur tout projet de recherche impliquant des êtres humains, émanant des chercheurs affiliés ou non à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Il s’agit de veiller, essentiellement, au respect des pratiques d’expérimentation et des normes en matière d’éthique, notamment : ● Le consentement éclairé de tous les participants actuels ou potentiels à un projet de recherche. ● La sauvegarde de la dignité, des droits, de la sécurité et du bien-être de tous les participants d’une recherche. ● La prise en considération du principe de justice qui exige que les bénéfices et les inconvénients de la recherche soient répartis de manière équitable entre tous les groupes et classes de la société, en tenant compte de l’âge, du sexe, du statut économique et de la culture. Le comité assure le suivie éthique des protocoles de recherche et la réévaluation d’un protocole en cours lors : ● D’une modification du protocole susceptible d’affecter les droits, la sécurité et/ ou le bien-être des participants ou la conduite de la recherche. ● D’un événement indésirable, grave ou inattendu lié à la conduite de la recherche ou au produit testé.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
● De tout événement ou information nouvelle susceptible de modifier le rapport bénéfice/ risque de la recherche. - Une fonction d’accompagnement et de conseil concernant les aspects éthiques de la pratique des soins : il s’agit ici d’émettre un avis, à la demande des acteurs ou des responsables, sur des aspects strictement éthiques liés au fonctionnement et aux pratiques de soins. - Une fonction d’avis sur la qualité éthique des contenus des études et des stages à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat dans le cadre des structures institutionnelles. - Une fonction de participation à la réflexion sur l’enseignement de l’éthique. La Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, a la responsabilité de fournir au CERB tous les moyens nécessaires à l’accomplissement de son mandat et particulièrement en ce qui concerne les locaux, le soutien administratif, financier et la formation. Les différents membres du CERB sont nommés par le Doyen de la Faculté, sur proposition du comité, pour 3 années renouvelables, et après approbation par le comité d’éthique. Le CERB peut avoir recours à des experts externes en tant que consultants, mais sans droit au vote. Toutes les recherches comportant des considérations éthiques, impliquant les enseignants chercheurs de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, voire de la Faculté de Médecine Dentaire de Rabat, doivent être soumises au CERB, dans les autres cas la consultation est vivement souhaitée.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Le comité ne peut tenir ses réunions qu’en présence de plus de la moitié des membres incluant au moins un membre dont le domaine d’expertise principal n’est pas médical. [44, 43] De 2004, date de naissance du nouveau comité d’éthique, jusqu’en décembre 2007, le comité a examiné 34 dossiers. Il veille au traitement des dossiers dans un délai réglementaire de 15 jours. Il se charge du traitement urgent de certains dossiers en rapport avec la pratique de soins, dont un dossier sur une greffe de rein. [43] Le comité d’éthique CERB prend ces décisions et fonctionne en toute indépendance de la Faculté. IV-8- Le comité d’éthique de Fès Dans le cadre de renforcement de la protection des individus impliqués dans la recherche biomédicale effectuée au Maroc, un nouveau comité d’éthique de la recherche biomédicale intitulait le comite d’éthique hospitalo-universitaire vient d’être crée à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès. Officiellement fonctionnel depuis Janvier 2007, c’est un comité qui compte 11 membres, dont: un réanimateur, un épidémiologiste, deux neurologues, un cardiologue, un juriste, deux théologiens (un professeur de charia et un Fkih), une pharmacienne, un anatomopathologiste également biologiste, et un neurochirurgien pédiatre. Comme tout comité d’éthique de recherche biomédicale, la mission principale du comité est de donner son avis consultatif sur les projets de recherche lui étant soumis et qui sont de type : épidémiologie, essais cliniques,
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Chapitre IV : expérience du Maroc
ainsi que des avis sur la pratique hospitalo-universitaire. Le délai d’examen des dossiers est au maximum de un mois. C’est un comité qui tient ses réunions au sein de la Faculté tout en préservant son indépendance en matière d’avis émis. Depuis sa création le comité a reçu 7 projets de recherche dont 5 dossiers nationaux de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès et deux dossiers internationaux. Le comité à également été consulté sur son avis médical, ainsi que sur son avis sur l’interruption de la grossesse. XI-
LE LABORATOIRE DE BIOSTATISTIQUE DE RECHERCHE
CLINIQUE ET D’EPIDEMIOLOGIE (LBRCE) Le
Laboratoire
de
Biostatistique,
de
Recherche
Clinique
et
d’Epidémiologie (LBRCE) a été créé en Octobre 2001 à l’initiative du Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Il s’inscrit dans le souci d’améliorer la qualité de la recherche au sein de l’université, en fournissant un appui en méthodologie de recherche aux enseignants chercheurs. Le laboratoire est constitué de trois équipes, dirigé par un directeur dont la nomination se fait selon les modalités décrites dans le règlement intérieur de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Le LBRCE a pour missions de fournir des prestations de service couvrant différents domaines : Soutien méthodologique à la recherche clinique: Élaboration de protocoles, réalisation d’analyses statistiques, méthodologie de rédaction des travaux de recherche, aide à la construction des bases de données et travaux d’études épidémiologiques. Organisation de séances de consultations et de conseils: Réalisation des travaux de recherche pour les auteurs de thèse ou de mémoire, les auteurs d’articles cliniques, biologiques et scientifiques et les initiateurs de projets et de protocoles. Dans ce cadre 27 publications internationales entre 2002-2003 ont été réalisées. Réalisation des séminaires de formation: Pour les enseignants-chercheurs de médecine, de pharmacie et des sciences fondamentales et cliniques, les internes du CHU, les résidents et autres concernés.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Autres activités: Démarches statistiques de la validation des méthodes d’analyse, application des logiciels statistiques, usage des méthodes statistiques en sciences pharmaceutiques, élaboration de recommandations pour la rédaction des thèses et mémoires. Le LBRCE fait également fonction de comité de rédaction de la revue nationale « Maroc Médical ». Une formation diplômante est également assurée dans le cadre de l’UFR de Biostatistique et de Méthodologie de la Recherche Biomédicale. Les axes de recherche - Etudes de bioéquivalence des médicaments génériques commercialisés au Maroc ; - Estimation de l’irradiation chez le personnel médical et paramédical au bloc opératoire ; - Les essais cliniques dans les affections neurologiques inflammatoires et dégénératives ; - E-learning en bio statistique et recherche clinique et épidémiologique ; - Evaluation et essai thérapeutique dans la pathologie osseuse ; - Management par la qualité dans les systèmes de santé et la décision clinique ; - Démarche statistique de validation des méthodes analytiques et bio analytiques, robustesse et transfert des méthodes et démarche statistique de la validation des processus de fabrication ; - Qualité de vie liée à la santé ; 136
Chapitre IV : expérience du Maroc
- Les maladies héréditaires du métabolisme ; - Infections nosocomiales au Maroc : état des lieux et stratégie de contrôle. [139, 140, 141] XII- LE
CENTRE
DE
RECHERCHE
EN
EPIDEMIOLOGIE
CLINIQUE ET ESSAIS THERAPEUTIQUE (CRECET) Ce centre est domicilié à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. VI-6- La création du centre Le Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et d’Essais Thérapeutiques a été créé, en 2004 suite à un projet de recherche soumis par des enseignants de la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat dans le cadre du plan quadriannuel 2004-2007 de l’Université Mohammed V Souissi sous les directives du Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Cette création répond à une priorité dans le domaine des sciences de la santé en général et dans le domaine de la recherche médicale en particulier. Elle découle d’un certain nombre de constats : - La faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat dispose de compétences professionnelles en Médecine, pharmacie, sciences fondamentales et appliquées, d’un niveau international dans les différentes spécialités permettant de réaliser des progrès sensibles dans le domaine de la recherche en épidémiologie clinique. - L’orientation des thématiques de recherche n’ayant souvent aucun rapport avec les besoins et les demandes des priorités nationales dans le domaine des sciences de la Santé.
137
Chapitre IV : expérience du Maroc
- Le manque d’étude épidémiologique rigoureuse dans le domaine des sciences de la santé en général et les problèmes de santé inhérents au malade marocain en particulier. - Le besoin impératif que la Faculté de Médecine et de Pharmacie réunisse la majorité des services cliniques du CHU et les laboratoires dans la réalisation d’essais cliniques attirant les investigateurs étrangers. VI-7- Missions et objectifs Les missions : La mission principale du CRECET est de faire participer les enseignants de la Faculté à la promotion de la recherche clinique aussi bien essais cliniques qu’études descriptives ou analytiques en utilisant une méthodologie rigoureuse. La deuxième mission du centre est de s’ouvrir vers le monde de l’industrie pharmaceutique pour amener des protocoles de recherche clinique aux enseignants chercheurs, en offrant aux établissements pharmaceutiques la méthodologie nécessaire pour réussir leur protocole. La troisième mission est d’inciter des industriels à sponsoriser des études épidémiologiques et la conception de nouvelles molécules innovantes. Les objectifs : Ils sont de plusieurs ordres : Les objectifs scientifiques : - Conception et développement de projets scientifiques innovants ; - Produire de nouvelles connaissances scientifiques et médicales dans le respect des règles éthiques et juridiques ; 138
Chapitre IV : expérience du Maroc
- Répondre à la demande de la communauté scientifique industrielle et aux problèmes de santé ; - Réaliser les projets de recherche dans un environnement optimal du point de vue scientifique et logistique ; - Proposer un soutien sur l’ensemble du processus de la phase préparatoire des projets jusqu’à leur réalisation et leur suivi par : ● Un conseil méthodologique pour la formalisation des projets ; ● Une assistance technique pour les procédures réglementaires ; ● Un recrutement de sujets sains ou malades ; ● Un soutien méthodologique ; ● Une aide à la saisie des données et/ ou à l’analyse des résultats. Les objectifs logistiques : - Conseil et support en matière de méthodologie, de réglementation, de budgétisation et d’organisation des essais cliniques, aux différentes étapes de leur mise en œuvre ; - Réalisation ou coordination de projets de recherche biomédicale chez des patients ou des volontaires sains ; - Conseil et support en matière de valorisation ; - Gestion administrative et financière.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
Les objectifs pédagogiques : - Formation d’équipes cliniques à la pratique des essais, selon les Bonnes Pratiques Cliniques ; - Formation des investigateurs et des attachés de recherche clinique ; - Accueil de stagiaires pour leur formation à la recherche. Les études épidémiologiques : Concernent les affections fréquentes posant des problèmes de la santé. Pour ces dernière le CRECET a pour objectif : - D’initier et d’encadrer les études épidémiologiques en collaboration étroite avec l’Institut National d’Administration Sanitaire et le Ministère de la Santé ; - De réduire la fossé existant entre la réalité sur le terrain et la pratique dans les grands Centres Hospitalo-Universitaires, permettant de mieux adapter la formation du futur praticien pour le traitement et la prise en charge des affections spécifiques au milieu marocain. [45]. VI-8- Structuration et fonctionnement Le CRECET conçu pour la réalisation de projets de recherche clinique, est ouvert aux investigateurs et aux industriels souhaitant réaliser des recherches sur des volontaires sains ou malades, avec ou sans bénéfice individuel direct. Sa situation au sein de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, lui permet de constituer l’interface entre la recherche fondamentale et la recherche médicale. Il assure aux sujets sains ou malades se prêtant à des
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Chapitre IV : expérience du Maroc
recherches biomédicales, toutes les garanties d’accueil, de sécurité, du respect de l’éthique et des bonnes pratiques cliniques et de laboratoire. Le fonctionnement du centre de recherche est assuré par une équipe de professionnels de recherche permanents et d’autres temporaires, qui se regroupent en deux comités : Le comité de soutien qui comporte : (Figure 26) Le Doyen de la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Le Vice Doyen à la Recherche et à la coopération Le Vice Doyen à la Pharmacie. Le comité Directeur qui comporte : Le Directeur du centre : qui est un praticien hospitalier, proposé par l’équipe des chercheurs et désigné par le Président de l’Université Mohammed V Souissi. Les chefs des équipes : Le centre est composé de six équipes de chercheurs et de professionnelles dirigées par des Professeurs de l’enseignement supérieur (PES) : E1 Equipe des sciences du médicament (ESM) : Composé d’un PES : ingénieur polytechnicien spécialiste en applications pharmaceutiques, et de deux autres PES spécialisés en pharmacologie dont l’un dirige l’équipe. E2 Equipe des investigateurs (EIV) dont les fonctions sont : - La formation des investigateurs à la recherche clinique.
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Chapitre IV : expérience du Maroc
- La formation des attachés de recherche cliniques aux bonnes pratiques cliniques. - L’évaluation médicale et la formation à la démarche qualité. Cette équipe est composée de deux PES dont l’un dirige l’équipe, spécialistes dans la formation des investigateurs, d’un professeur agrégé, d’un professeur assistant et d’une attachée de recherche clinique. E3 Equipe de l’interface avec l’entreprise (EIE) dirigé par un PES et composée d’un PES et d’un professeur assistant. Elle a pour rôle de s’ouvrir sur le monde socioéconomique et de créer un partenariat avec l’industrie pharmaceutique. E4 Equipe de méthodologie et de recherche clinique (EMRC) dont les rôles sont : - La conception des protocoles et l’aide à la méthodologie ; - La rédaction des protocoles ; - Le suivi des études fondamentales, cliniques et épidémiologiques ; - L’analyse des données. Elle est composée de deux professeurs agrégés et d’un professeur assistant. E5 Equipe de monitoring (EMO) : composée de deux PES experts dans le domaine du Monitoring et de l’assurance qualité dont l’un dirige l’équipe, d’un professeur assistant, et d’une attachée de recherche clinique : ARC, Le rôle de cette équipe est d’assurer le bon déroulement de tous les protocoles du centre et de veiller à l’assurance qualité.
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E6 Equipe de gestion de l’administration, de promotion et de valorisation (EGAV): cette équipe assure la gestion administrative des protocoles et la valorisation des résultats des travaux scientifiques réalisés au sein du centre. Elle est composée de 2 PES et d’un professeur agrégé.
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Figure 27
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VI-9- Examen des projets d’essai clinique par le CRECET Lorsque des projets d’essai clinique, sous forme de protocoles, sont présentés au Centre, l’équipe d’interface se charge de les étudier en vue de faire une sélection selon l’apport scientifique du projet, ainsi que son applicabilité sur le terrain Marocain. Une fois le projet retenu, le Centre fait appel à un expert qui peut être l’un de ses membres, pour analyser le projet et donner son avis et les suggestions éventuelles de modifications à apporter. Le centre procède à l’étude de faisabilité, en collaboration avec l’expert et fait ses propositions : Il propose les Centres capable de gérer et de mener l’étude dans de bonnes conditions, l’effectif des malades nécessaires pour l’étude, l’applicabilité, appareillage nécessaire, la proposition d’investigateurs qualifiés. Le promoteur se charge de la préparation du dossier qui sera soumis au comité d’éthique : CV, protocole, résumé du protocole, amendement, assurance, avis favorable du comité d’éthique, information pour le malade, carte malade. Si l’avis est favorable, les différents investigateurs se réunissent pour la mise en place du projet : initiation et formation des investigateurs. L’équipe du CRECET assure le monitoring avec la CRO : il supervise les services, les CRF, les queries. Ce monitoring se fait tout au long de l’étude, et à la fin, c’est le coordinateur de chaque essai choisi parmi les membres du CRECET qui s’assure de la clôture de l’étude (Figure 27). Le CRECET peut gérer les essais cliniques, de la conception jusqu’à la production des résultats.
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Figure : 28
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Chapitre IV : expérience du Maroc
VI-10-
Activités du Centre
En général les travaux du CRECET sont centrés sur : - L’organisation de séminaires de formation spécifiques au protocole, destinés aux enseignants chercheurs dans le domaine des essais cliniques et des études épidémiologiques ; - L’amélioration et l’aide à la rédaction des protocoles d’essais cliniques ; - La recherche des fonds et des sponsors à ces études ; - La formation des investigateurs et des attachés de recherche clinique ; - Le monitoring des essais cliniques et des études en épidémiologie clinique ; - L’action et la réalisation des idées conçues par les enseignants chercheurs ; - Le développement de nouvelles molécules innovantes pour le traitement de certaines affections. Depuis sa création l’activité du Centre est en pleine croissance : En 2006 cinq études sur la qualité de la vie réunissant la dermatologie, la neurologie, la réanimation et la rhumatologie ont été menées, ainsi qu’une étude sur la prévalence du papillomavirus dans le cancer du col de l’utérus, faisant intervenir les gynécologues, les anatopathologistes, les biologistes et les biologistes moléculaires. Au cours de la même année, quatre essais cliniques ont été initiés dont une étude multinationale en rhumatologie. Trois Publications indexées dans une 147
Chapitre IV : expérience du Maroc
revue de Pharmacie, de Neurologie et de Chirurgie ont été réalisées. L’élaboration d’un partenariat avec deux Laboratoires pharmaceutiques Multinationaux et un Laboratoire de biotechnologie, qui s’ajoute au partenariat déjà mis en place avec des partenaires nationaux (Institut National d’Administration Sanitaire, Le Laboratoire de Biostatistique, de Recherche Clinique
et
d’Epidémiologie,
Laboratoire
National
de
Contrôle
des
Médicaments, Ministère de la Santé, autres services…) et d’autres internationaux ont été mis en place. Dans le cadre de la formation des ARCs : le Centre a assuré la formation de deux rhumatologues, pour l’année universitaire 2006-2007. L’activité du centre en 2007 a été caractérisée par son adhésion à l’association of Clinical Research Professional. [45] Actuellement cinq essais thérapeutiques répartis entre la phase II b et la phase III sont en cours.
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Conclusion
149
Conclusion
Les essais cliniques représentent l'une des étapes les plus coûteuses du développement d'un produit pharmaceutique. Pour y faire face, l’industrie pharmaceutique fait appel aux nouvelles technologies de l’information, dont l’Internet qui permet de gagner un temps inestimable dans la course à la commercialisation des nouveaux produits, et offre plusieurs avantages aux différents acteurs de la recherche clinique. Le nombre d’essais cliniques au Maroc est limité, il est annuellement de l’ordre de 10 essais, pour une population de plus de 30 millions d’habitants. Ceci est dû à l’absence d’une loi spécifique qui encadre cette pratique. Pour la protection des personnes qui se prêtent à ces recherches, et en absence d’un comité d’éthique national, les chercheurs marocains se sont regroupés dans des comités d’éthiques locaux à Rabat, Casablanca, et récemment à Fès. Le comité d’éthique de Rabat à une composition appropriée et représentative de divers groupes. Le développement de la recherche médicale occupe une place importante au sein de la Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat, cela s’est caractérisé par la création du Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et Essais Thérapeutiques (CRECET), afin de proposer aux investigateurs un soutien logistique et informatique garantissant la qualité de leur travail. Ce centre de recherche accrédité par l’Université Mohammed V, doté de professionnels et de chercheurs qualifiés, est une expérience nouvelle au Maroc. La Faculté s’inscrit ainsi dans le cadre de l’axe de développement de la recherche adopté par le Ministère de la santé. [142] Une nouvelle piste de la modélisation numérique dans la recherche clinique se prépare pour le futur. Ainsi après l’in vivo et l’in vitro, viendrait l’ère
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Conclusion
des tests in sillico. La prise en compte des paramètres biologiques pertinents permettrait de simuler les essais sur ordinateur, sans recruter de patients. De tels modèles informatiques sont parfois utilisés lors de la conception des essais cliniques, mais s’affranchir de l’expérimentation chez les malades relève encore de la science-fiction [42].
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Résumés
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Résumés
L’essai clinique représente l’étape la plus couteuse et la plus importante dans le développement de nouvelles thérapeutiques. Il apporte la preuve de l’efficacité et de la fiabilité conditionnant la commercialisation de tout produit pharmaceutique, et participe ainsi à l'avancée de la recherche qui est la base du progrès de toute pratique médicale. Ce travail a pour objectif de souligner l’apport de l’Internet dans la gestion des essais cliniques et de faire l’état des lieux des essais cliniques au Maroc. Toute étude chez l’homme, doit être fondée éthiquement sur le dernier état des connaissances scientifiques in vitro et chez l’animal. La réalisation se fait en 4 phases successives s'étendant, en général, sur plusieurs années. Elle fait appel à une méthodologie rigoureuse dont des essais : prospectif, comparatif, randomisé, en double aveugle. Ces essais se pratiquent selon un cadre réglementaire et éthique strict assurant la protection des volontaires (sains ou malade) qui s’y prêtent. Ils requièrent également l’intervention des nouvelles technologies de l’information, dont l’Internet, qui permet de gagner un temps inestimable dans la course à la commercialisation des nouveaux produits. Au Maroc, les essais cliniques s’effectuent en absence d’une loi spécifique. Un projet de loi relative aux recherches biomédicales et à la protection des personnes qui s’y prêtent est actuellement en cours d’approbation au niveau du parlement. En raison de son importance, la recherche médicale occupe une place privilégiée au sein de la Faculté de médecine et de pharmacie de Rabat. Pour répondre à cette priorité un Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et Essais Thérapeutiques (CRECET) a été créé en 2004.
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Résumés
SUMMARY The clinical trial represents the most expensive and most important stage in the development of new therapeutic. It demonstrates the effectiveness and the reliability conditioning the marketing of any pharmaceutical product, and thus contributes to advancing research which is the basis of the progress of medical practice. This work aims to highlight the contribution of the Internet in the management of the clinical trials and to give the state of the clinical trials in Morocco. Any study in humans, must be ethically based on the latest state of scientific knowledge in vitro and in animals. The achievement is done in 4 successive phases stretching, in general, over several years. It uses a rigorous methodology including tests: prospective, comparative, randomized, in doubleblind. These tests are performed according to a strict regulation and ethic frameworks ensuring the protection of the volunteers (healthy or sick) who lend themselves to it. They also require the intervention of new information technologies, including the Internet, which saves valuable time in the race for the marketing of new products. In Morocco, the clinical trials are performed in absence of a specific law. A bill relating to biomedical research and the protection of the people who lend themselves to it is currently in the course of approval at the Parliament. Because of its importance, the medical research occupies a privileged place within the Faculty of Medicine and Pharmacy of Rabat. To answer this priority, a Research centre in Clinical Epidemiology and Therapeutic Trials (CRECET) was created in 2004. 154
Résumés
هلخص متثل التجارب السريرية املرحلة األكثر كلفة وأمهية يف تطوير الطرق العالجية اجلديدة ،إذ تربىن على الفعالية واملصداقية اليت حتدد تسويق كل منتوج صيدالين ،كما تساىم يف دعم البحث الذي ىو أساس كل تقدم يف املمارسة الطبية. يهدف ىذا العمل إىل إبراز ما مدى مسامهة اإلنرتنت يف تدبري التجارب السريرية ،وكذا تشخيص وضعية ىذه التجارب باملغرب. إن كل دراسة على اإلنسان جيب أن تنبين أخالقيا على آخر املعارف العلمية املنجزة داخل األنابيب وعلى احليوان ،إذ يتم اجناز ىذه التجارب على أربع مراحل متتالية ممتدة على أكثر من سنة ،كما تستدعي منهجية مضبوطة خالل التجارب :التنقيبية ،التشبيهية املقارنة ،العشوائية ومزدوجة التعمية .متارس ىذه التجارب يف إطار قانوين وأخالقي مضبوط يضمن محاية األشخاص املتطوعني هلا (معافني أو مرضى). ويتطلب أيضا استخدام وسائل تكنولوجية معلوماتية حديثة من بينها اإلنرتنت اليت تسمح بربح وقت كبري يف سباق تسويق املنتجات اجلديدة. متارس التجارب السريرية يف املغرب يف غياب أي إطار قانوين خاص .يف الوقت احلايل ،ىناك مشروع قانون ينتظر املصادقة عليو بالربملان متعلق باألحباث الطبية احليوية ومحاية األشخاص املتطوعني هلا. نظرا ألمهيتو ،حيتل البحث الطيب مكانة ىامة يف كلية الطب والصيدلة بالرباط ،ولالستجابة هلذه األولوية ،مت إحداث مركز للبحث يف علم األوبئة السريرية و التجارب العالجية و ذلك سنة .4002
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Annexes
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Annexes
ANNEXE 1 : Les phases du processus de recherche et de développement d'un nouveau médicament [52]
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Annexes
ANNEXE 2
ANNEXE 2-1 : rechercheclinique.com
ECRAN 1 : Page d’information pour le grand public qui désire participer à la recherche clinique
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Annexes
ECRAN 2 : Page pour enregistrement réservé aux volontaires patients
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Annexes
ANNEXE 2-2 : orpha.net
ECRAN 1 : Page d’accueil du site Orphanet http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=FR
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Annexes
ECRAN 2 : Le choix de la maladie
ECRAN 3 : Renseignement sur l’essai clinique sélectionné 161
Annexes
ANNEXE 2-3 : Page http://www.ifpma.org/clinicaltrials.html
ANNEXE 2-4 : Page http://www.who.int/trialsearch/
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Annexes
ANNEXE 2-5: Page http://afssaps.sante.fr/htm/5/repec/repec0.htm
ANNEXE 2-6 : Page d’accueil de Web Trial de Medcost www.webtrial.net
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Annexes
ANNEXE 2-7 : Page d’accueil du site de Phase Forward http://www.phaseforward.com/
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Annexes
ANNEXE 3 : Le Code de Nuremberg-1947
Le Code de Nuremberg identifie le consentement éclairé comme préalable absolu à la conduite de recherche mettant en jeu des sujets humains. 1. Le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel. Cela veut dire que la personne intéressée doit jouir de capacité légale totale pour consentir : qu'elle doit être laissée libre de décider, sans intervention de quelque élément de force de fraude, de contrainte, de supercherie, de duperie ou d'autres formes de contraintes ou de coercition. Il faut aussi qu'elle soit suffisamment renseignée, et connaisse toute la portée de l'expérience pratiquée sur elle, afin d'être capable de mesurer l'effet de sa décision. Avant que le sujet expérimental accepte, il faut donc le renseigner exactement sur la nature, la durée, et le but de l'expérience, ainsi que sur les méthodes et moyens employés, les dangers et les risques encourus; et les conséquences pour sa santé ou sa personne, qui peuvent résulter de sa participation à cette expérience. L'obligation et la responsabilité d'apprécier les conditions dans lesquelles le sujet donne son consentement incombent à la personne qui prend l'initiative et la direction de ces expériences ou qui y travaille. Cette obligation et cette responsabilité s'attachent à cette personne, qui ne peut les transmettre à nulle autre sans être poursuivie. 2. L'expérience doit avoir des résultats pratiques pour le bien de la société impossibles à obtenir par d'autres moyens : elle ne doit pas être pratiquée au hasard et sans nécessité. 3. Les fondements de l'expérience doivent résider dans les résultats d'expériences antérieures faites sur des animaux, et dans la connaissance de la genèse de la maladie ou des questions de l'étude, de façon à justifier par les résultats attendus l'exécution de l'expérience. 4. L'expérience doit être pratiquée de façon à éviter toute souffrance et out dommage physique et mental, non nécessaires. 5. L'expérience ne doit pas être tentée lorsqu'il y a une raison a priori de croire qu'elle entraînera la mort ou l'invalidité du sujet, à l'exception des cas où les médecins qui font les recherches servent eux-mêmes de sujets à l'expérience. 6. Les risques encourus ne devront jamais excéder l'importance humanitaire du problème que doit résoudre l'expérience envisagée.
7. On doit faire en sorte d'écarter du sujet expérimental toute éventualité, si mince soitelle, susceptible de provoquer des blessures, l'invalidité ou la mort.
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Annexes 8. Les expériences ne doivent être pratiquées que par des personnes qualifiées. La plus grande aptitude et une extrême attention sont exigées tout au long de l'expérience, de tous ceux qui la dirigent ou y participent. 9. Le sujet humain doit être libre, pendant l'expérience, de faire interrompre l'expérience, s'il estime avoir atteint le seuil de résistance, mentale ou physique, au-delà duquel il ne peut aller. 10. Le scientifique chargé de l'expérience doit être prêt à l'interrompre à tout moment, s'il a une raison de croire que sa continuation pourrait entraîner des blessures, l'invalidité ou la mort pour le sujet expérimental. (Extrait du jugement du TMA, Nuremberg, 1947 (trad. française in F. Bayle, Croix gammée contre caducée. Les expériences humaines en Allemagne pendant la Deuxième Guerre Mondiale, Neustadt, Commission scientifique des crimes de guerre, 1950.)
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Annexes
ANNEXE 4 :
DECLARATION D'HELSINKI DE L'ASSOCIATION MEDICALE MONDIALE Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains Adoptée par la 18ème Assemblée générale, Helsinki, Juin 1964 et amendée par les : 29ème Assemblée générale, Tokyo, Octobre 1975 35ème Assemblée générale, Venise, Octobre 1983 4lème Assemblée générale, Hong Kong, Septembre 1989 48ème Assemblée générale, Somerset West (Afrique du Sud), Octobre 1996 52ème Assemblée générale, Edimbourg, Octobre 2000 l'Assemblée générale de l'AMM, Washington 2002 (addition d'une note explicative concernant le paragraphe 29) et l'Assemblée générale de l'AMM, Tokyo 2004 (addition d'une note explicative concernant le paragraphe 30) A. INTRODUCTION 1 . La Déclaration d'Helsinki, élaborée par l'Association médicale mondiale, constitue une déclaration de principes éthiques dont l'objectif est de fournir des recommandations aux médecins et autres participants à la recherche médicale sur des êtres humains. Celle-ci comprend également les études réalisées sur des données à caractère personne ou des échantillons biologiques non anonymes. 2. La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l'être humain. Il exerce ce devoir dans la plénitude de son savoir et de sa conscience. 3. Le Serment de Genève de l'Association médicale mondiale lie le médecin dans les termes suivants : "La santé de mon patient sera mon premier souci" et le Code international d'éthique médicale énonce que "le médecin devra agir uniquement dans l'intérêt de son patient lorsqu'il lui procure des soins qui peuvent avoir pour conséquence un affaiblissement de sa condition physique ou mentale". 4. Les progrès de la médecine sont fondés sur des recherches qui, in fine, peuvent imposer de recourir à l'expérimentation humaine. 5. Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science et de la société ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet. 6. L'objectif essentiel de la recherche médicale sur des sujets humains doit être l'amélioration des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, ainsi que la compréhension des causes et des mécanismes des maladies. Les méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de
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Annexes prévention, même les plus éprouvées, doivent constamment être remises en question par des recherches portant sur leur efficacité, leur efficience et leur accessibilité. 7. Dans la recherche médicale comme dans la pratique médicale courante, la mise en oeuvre de la plupart des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention expose à des risques et à des contraintes. 8. La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui visent à garantir le respect de tous les êtres humains et la protection de leur santé et de leurs droits. Certaines catégories de sujets sont plus vulnérables que d'autres et appellent une protection adaptée. Les besoins spécifiques des sujets défavorisés au plan économique comme au plan médical doivent être identifiés. Une attention particulière doit être portée aux personnes qui ne sont pas en mesure de donner ou de refuser elles-mêmes leur consentement, à celles qui sont susceptibles de donner leur consentement sous la contrainte, à celles qui ne bénéficieront pas personnellement de la recherche et à celles pour lesquelles la recherche est conduite au cours d'un traitement. 9. L'investigateur doit être attentif aux dispositions éthiques, légales et réglementaires applicables à la recherche sur les sujets humains dans son propre pays ainsi qu`aux règles internationales applicables. Aucune disposition nationale d'ordre éthique, légal et réglementaire ne doit conduire à affaiblir ou supprimer les mesures protectrices énoncées dans la présente déclaration. B. PRINCIPES FONDAMENTAUX APPLICABLES A TOUTE FORME DE RECHERCHE MEDICALE 10. Dans la recherche médicale, le devoir du médecin est de protéger la vie, la santé, la dignité et l'intimité de la personne. 11. La recherche médicale sur des êtres humains doit se conformer aux principes scientifiques généralement reconnus. Elle doit se fonder sur une connaissance approfondie de la littérature scientifique et des autres sources pertinentes d'information ainsi que sur une expérimentation appropriée réalisée en laboratoire et, le cas échéant, sur l'animal. 12. Des précautions particulières doivent entourer les recherches pouvant porter atteinte à l'environnement et le bien-être des animaux utilisés au cours des recherches doit être préservé. 13. La conception et l'exécution de chaque phase de l'expérimentation sur des sujets humains doivent être clairement définies dans un protocole expérimental. Ce protocole doit être soumis pour examen, commentaires, avis et, le cas échéant, pour approbation, à un comité d'éthique mis en place à cet effet. Ce comité doit être indépendant du promoteur, de l'investigateur ou de toute autre forme d'influence indue. Il doit respecter les lois et règlements en vigueur dans le pays où s'effectuent les recherches. Il a le droit de suivre le déroulement des études en cours. L'investigateur a l'obligation de fournir au comité des informations sur le déroulement de l'étude portant en particulier sur la survenue d'événements indésirables d'une certaine
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Annexes gravité. L'investigateur doit également communiquer au comité, pour examen, les informations relatives au financement, aux promoteurs, à toute appartenance à une ou des institutions, aux éventuels conflits d'intérêt ainsi qu'aux moyens d'inciter des personnes à participer à une recherche. 14. Le protocole de la recherche doit contenir une déclaration sur les implications éthiques de cette recherche. Il doit préciser que les principes énoncés dans la présente déclaration sont respectés. 15. Les études sur l'être humain doivent être conduites par des personnes scientifiquement qualifiées et sous le contrôle d'un médecin compétent. La responsabilité à l'égard d'un sujet inclus dans une recherche doit toujours incomber à une personne médicalement qualifiée et non au sujet, même consentant. 16. Toute étude doit être précédée d'une évaluation soigneuse du rapport entre d'une part, les risques et les contraintes et d'autre part, les avantages prévisibles pour le sujet ou d'autres personnes. Cela n'empêche pas la participation à des recherches médicales de volontaires sains. Le plan de toutes les études doit être accessible. 17. Un médecin ne doit entreprendre une étude que s'il estime que les risques sont correctement évalués et qu'ils peuvent être contrôlés de manière satisfaisante. Il doit être mis un terme à la recherche si les risques se révèlent l'emporter sur les bénéfices escomptés ou si des preuves consistantes de résultats positifs et bénéfiques sont apportées. 18. Une étude ne peut être réalisée que si l'importance de l'objectif recherché prévaut sur les contraintes et les risques encourus par le sujet. C'est particulièrement le cas lorsqu'il s'agit d'un volontaire sain. 19. Une recherche médicale sur des êtres humains n'est légitime que si les populations au sein desquelles elle est menée ont des chances réelles de bénéficier des résultats obtenus. 20. Les sujets se prêtant à des recherches médicales doivent être des volontaires informés des modalités de leur participation au projet de recherche. 21. Le droit du sujet à la protection de son intégrité doit toujours être respecté. Toutes précautions doivent être prises pour respecter la vie privée du sujet, la confidentialité des données le concernant et limiter les répercussions de l'étude sur son équilibre physique et psychologique. 22. Lors de toute étude, la personne se prêtant à la recherche doit être informée de manière appropriée des objectifs, méthodes, financement, conflits d'intérêts éventuels, appartenance de l'investigateur à une ou des institutions, bénéfices attendus ainsi que des risques potentiels de l'étude et des contraintes qui pourraient en résulter pour elle. Le sujet doit être informé qu'il a la faculté de ne pas participer à l'étude et qu'il est libre de revenir à tout moment sur son
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Annexes consentement sans crainte de préjudice. Après s'être assuré de la bonne compréhension par le sujet de l'information donnée, le médecin doit obtenir son consentement libre et éclairé, de préférence par écrit. Lorsque le consentement ne peut être obtenu sous forme écrite, la procédure de recueil doit être formellement explicitée et reposer sur l'intervention de témoins. 23. Lorsqu'il sollicite le consentement éclairé d'une personne à un projet de recherche, l'investigateur doit être particulièrement prudent si le sujet se trouve vis-à-vis de lui dans une situation de dépendance ou est exposé à donner son consentement sous une forme de contrainte. Il est alors souhaitable que le consentement soit sollicité par un médecin bien informé de l'étude mais n'y prenant pas part et non concerné par la relation sujet-investigateur. 24. Lorsque le sujet pressenti est juridiquement incapable, physiquement ou mentalement hors d'état de donner son consentement ou lorsqu'il s'agit d'un sujet mineur, l'investigateur doit obtenir le consentement éclairé du représentant légal en conformité avec le droit en vigueur. Ces personnes ne peuvent être inclues dans une étude que si celle-ci est indispensable à l'amélioration de la santé de la population à laquelle elles appartiennent et ne peut être réalisée sur des personnes aptes à donner un consentement. 25. Lorsque le sujet, bien que juridiquement incapable (un mineur par exemple), est cependant en mesure d'exprimer son accord à la participation à l'étude, l'investigateur doit obtenir que cet accord accompagne celui du représentant légal. 26. La recherche sur des personnes dont il est impossible d'obtenir le consentement éclairé, même sous forme de procuration ou d'expression préalable d'un accord, ne doit être conduite que si l'état physique ou mental qui fait obstacle à l'obtention de ce consentement est une des caractéristiques requises des sujets à inclure dans l'étude. Les raisons spécifiques d'inclure des sujets dans une étude en dépit de leur incapacité à donner un consentement éclairé doivent être exposées dans le protocole qui sera soumis au comité pour examen et approbation. Le protocole doit également préciser que le consentement du sujet ou de son représentant légal à maintenir sa participation à l'étude doit être obtenu le plus rapidement possible. 27. Les auteurs et les éditeurs de publications scientifiques ont des obligations d'ordre éthique. Lors de la publication des résultats d'une étude, les investigateurs doivent veiller à l'exactitude des résultats. Les résultats négatifs aussi bien que les résultats positifs doivent être publiés ou rendus accessibles. Le financement, l'appartenance à une ou des institutions et les éventuels conflits d'intérêt doivent être exposés dans les publications. Le compte-rendu d'une étude non conforme aux principes énoncés dans cette déclaration ne doit pas être accepté pour publication. C.
PRINCIPES APPLICABLES A LA CONDUITE AU COURS D'UN TRAITEMENT
RECHERCHE
MEDICALE
28. Le médecin ne peut mener une recherche médicale au cours d'un traitement que dans la mesure où cette recherche est justifiée par un possible intérêt diagnostique, thérapeutique ou
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Annexes de prévention. Quand la recherche est associée à des soins médicaux, les patients se prêtant à la recherche doivent bénéficier de règles supplémentaires de protection. 29. Les avantages, les risques, les contraintes et l'efficacité d'une nouvelle méthode doivent être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage. Cela n'exclut ni le recours au placebo ni l'absence d'intervention dans les études pour lesquelles il n'existe pas de méthode diagnostique, thérapeutique ou de prévention éprouvée. 30. Tous les patients ayant participé à une étude doivent être assurés de bénéficier à son terme des moyens diagnostiques, thérapeutiques et de prévention dont l'étude aura montré la supériorité. 31. Le médecin doit donner au patient une information complète sur les aspects des soins qui sont liés à des dispositions particulières du protocole de recherche. Le refus d'un patient de participer à une étude ne devra en aucun cas porter atteinte aux relations que le médecin entretient avec ce patient. 32. Lorsqu'au cours d'un traitement, les méthodes établies de prévention, de diagnostic ou de thérapeutique s'avèrent inexistantes ou insuffisamment efficaces, le médecin, avec le consentement éclairé du patient, doit pouvoir recourir à des méthodes non éprouvées ou nouvelles s'il juge que celles-ci offrent un espoir de sauver la vie, de rétablir la santé ou de soulager les souffrances du malade. Ces mesures doivent, dans toute la mesure du possible, faire l'objet d'une recherche destinée à évaluer leur sécurité et leur efficacité. Toute nouvelle information sera consignée et, le cas échéant, publiée. Les autres recommandations appropriées énoncées dans la présente déclaration s'appliquent. NOTE EXPLICATIVE CONCERNANT LE PARAGRAPHE 29 L'AMM note avec préoccupation que le paragraphe 29 de la Déclaration d'Helsinki (Octobre 2000) est l'objet d'interprétations diverses et de possibles malentendus. Elle réaffirme par ailleurs que les essais avec témoins sous placebo ne doivent être utilisés qu'avec de grandes précautions et, d'une façon générale, lorsqu'il n'existe pas de traitement éprouvé. Toutefois, même s'il existe un traitement éprouvé, les essais avec témoins sous placebo peuvent être éthiquement acceptables dans les conditions suivantes: - lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il n'existe pas d'autres moyens qui permettent de déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique ; ou - lorsqu'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique est mise à l'essai pour une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables. Toutes les dispositions
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Annexes énoncées dans la Déclaration d'Helsinki doivent être respectées, en particulier la nécessité d'un examen éthique et scientifique approfondi. NOTE EXPLICATIVE CONCERNANT LE PARAGRAPHE 30 Par la présente, l'AMM réaffirme la nécessité d'identifier, lors de la planification d'une étude, l'accès post-étude pour les participants aux procédures prophylactiques, diagnostiques et thérapeutiques considérées comme bénéfiques par cette même étude ou un accès à d'autres soins appropriés. Les dispositions prises pour un tel accès ou pour d'autres soins doivent être décrites dans le protocole d'étude afin que le comité de révision éthique puisse étudier ces dispositions. La déclaration d'Helsinki (Document 17.C) est un document officiel de l'Association médicale mondiale, représentante des médecins dans le monde. Adoptée en 1964 à Helsinki (Finlande), elle fut révisée en 1975 à Tokyo (Japon), en 1983 à Venise (Italie), en 1989 à Hong Kong, en 1996 à Somerset West (Afrique du Sud), en 2000 à Edimbourg (Ecosse), par l'Assemblée générale de l'AMM, Washington 2002 (addition d'une note explicative concernant le paragraphe 29), et par l'Assemblée générale de l'AMM, Tokyo 2004 (addition d'une note explicative concernant le paragraphe 30).
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Annexes
ANNEXE 5 : LES LIGNES DIRECTRICES INTERNATIONALES D’ETHIQUE POUR LA RECHERCHE BIOMEDICALE IMPLIQUANT DES SUJETS HUMAINS Elaborées par le conseil des Organisations internationales des Sciences médicales (CIOMS) avec la collaboration de l’organisation mondiale de la santé (OMS). Ligne directrice 1 Justification éthique et validité scientifique de la recherche biomédicale impliquant des sujets humains La justification éthique de la recherche biomédicale impliquant des sujets humains réside dans la perspective de découvrir de nouveaux moyens d'améliorer la santé de chacun. Pareille recherche ne peut être éthiquement justifiable que si elle est conduite d'une manière qui respecte et protège les sujets de la recherche, qui soit équitable et qui soit moralement acceptable dans les communautés où la recherche est effectuée. En outre, sachant qu'une recherche scientifiquement caduque serait contraire à l'éthique dans la mesure où elle exposerait les sujets à des risques sans aucune contrepartie bénéfique, chercheurs et promoteurs doivent veiller à ce que les études proposées impliquant des sujets humains se conforment à des principes scientifiques généralement acceptés et reposent sur une connaissance adéquate de la littérature scientifique pertinente. Ligne directrice 2 Comités d'éthique Toute proposition de recherche impliquant des sujets humains doit être soumise pour évaluation de sa validité scientifique et de son acceptabilité éthique à au moins un comité scientifique et un comité d'éthique. Ces comités doivent être indépendants de l'équipe de recherche et tout avantage financier direct ou autre avantage matériel qu'ils pourraient retirer de la recherche ne doit pas dépendre du résultat de leur évaluation. L'investigateur doit obtenir leur assentiment ou autorisation avant d'entreprendre la recherche. Le comité d'éthique procèdera aux évaluations qui lui semblent nécessaires au cours de la recherche, y compris le suivi du déroulement de l`étude.
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Annexes Ligne directrice 3 Evaluation éthique de la recherche promue par un organisme extérieur L'organisme promoteur extérieur et les investigateurs individuels doivent soumettre le protocole de recherche à une évaluation éthique et scientifique dans le pays de l'organisme promoteur, et les normes éthiques applicables ne doivent pas être moins strictes que celles qui seraient appliquées à la recherche dans le pays de l'organisme en question. Les autorités sanitaires du pays hôte ainsi qu'un comité d'éthique local ou national doivent s'assurer que la recherche proposée correspond aux besoins et priorités sanitaires du pays et soit conforme aux normes éthiques en vigueur. Ligne directrice 4 Consentement éclairé individuel Pour toute recherche biomédicale impliquant des êtres humains, l'investigateur doit obtenir le consentement libre et éclairé du sujet pressenti ou, si celui-ci n'est pas en mesure de le donner, l'autorisation d'un représentant dûment mandaté à cet effet conformément au droit applicable. La dispense de consentement éclairé doit être considérée comme inhabituelle et exceptionnelle et doit, dans tous les cas, être approuvée par un comité d'éthique. Ligne directrice 5 Obtention du consentement éclairé : Information essentielle pour les sujets pressentis Avant de solliciter le consentement d'une personne à participer à une recherche, l'investigateur doit, en usant d'un langage ou de toute autre forme de communication intelligible, lui indiquer ce qui suit : 1) Qu'elle est invitée à participer à la recherche en tant que sujet, les raisons pour lesquelles elle remplit les conditions requises et que la participation est volontaire; 2) Qu'elle est libre de refuser de participer et peut à tout moment mettre fin à sa participation sans pour autant être pénalisée ou perdre un quelconque avantage auquel elle aurait normalement eu droit; 3) Quel est l'objet de la recherche et quelles sont les procédures à employer par l'investigateur et le sujet, et en quoi la recherche s'écarte des soins médicaux habituels; 4) Pour les essais contrôlés, quelles sont les modalités de la recherche (randomisation, double aveugle, par exemple) et que le sujet ne sera informé du traitement assigné que lorsque l'étude aura été achevée et que la procédure en double aveugle aura pris fin;
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Annexes 5) La durée prévue de la participation (y compris le nombre et la durée des visites au centre de recherche et la durée totale en découlant) et la possibilité d'un arrêt anticipé de l'essai ou de la participation du sujet à cet essai; 6) Si de l'argent ou d'autres types de gratification matérielle seront donnés en contre-partie de la participation du sujet et, dans l'affirmative, leur nature et leur montant; 7) Que, après l'achèvement de l'étude, les sujets seront informés des conclusions de la recherche en termes généraux et qu'ils seront informés individuellement de toute conclusion ayant trait à leur état de santé personnel; 8) Que les sujets pourront accéder, sur demande, aux données les concernant même si ces données n'ont pas d'utilité clinique immédiate (à moins que le comité d'éthique ait autorisé la non-divulgation temporaire ou permanente des données, auquel cas le sujet doit être informé des raisons de cette non-divulgation); 9) Tous risques, toute douleur ou tout inconfort ou tout désagrément prévisible pour le sujet (ou autres personnes) découlant de la participation à la recherche, y compris les risques pour la santé ou le bien-être du conjoint ou partenaire du sujet; 10) Le cas échéant, les bénéfices directs que les sujets peuvent escompter de leur participation à la recherche; 11) Les bénéfices escomptés de la recherche pour la communauté ou la société, ou les contributions de cette recherche à la connaissance scientifique; 12) Si, quand et comment tous produits ou toutes interventions dont la recherche a démontré qu'ils étaient sûrs et efficaces seront mis à la disposition des sujets après que ces derniers auront cessé de participer à la recherche, et s'ils devront payer pour en bénéficier; 13) Toute intervention ou tout traitement alternatif actuellement disponible; 14) Les dispositions qui seront prises pour assurer le respect de la vie privée des sujets et de la confidentialité des dossiers où les sujets sont identifiés; 15) Les limites, juridiques ou autres, de la capacité des investigateurs à préserver la confidentialité, et les conséquences éventuelles de violations de la confidentialité; 16) Les règles applicables en ce qui concerne l'utilisation des résultats des tests génétiques et de l'information génétique familiale, et les précautions prises pour empêcher la divulgation des résultats de tests génétiques d'un sujet à la famille proche ou à des tiers (compagnies d'assurance ou employeurs, par exemple) sans le consentement du sujet;
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Annexes 17) Les promoteurs de la recherche, l'établissement dont relèvent les investigateurs et la nature et les sources du financement de la recherche; 18) Les utilisations possibles, directes ou secondaires, du dossier médical du sujet et de ses échantillons biologiques prélevés dans le cadre des soins cliniques (voir aussi les commentaires sur les Lignes directrices 4 et 18); 19) Si l'on prévoit que les échantillons biologiques prélevés dans la recherche seront détruits lorsque la recherche aura pris fin, et, dans la négative, une description détaillées de la manière dont ils seront préservés (où, comment, pendant combien de temps, et comment il en sera disposé) et les utilisations futures envisagées, et si les sujets ont le droit de décider de ces utilisations futures, de refuser la conservation, et d'exiger la destruction du matériel en question (voir le commentaire sur la Ligne directrice 4); 20) Si des produits commerciaux peuvent être dérivés d`échantillons biologiques, et si le participant recevra des avantages pécuniaires ou autres du fait de la mise au point de pareils produits; 21) Si l'investigateur a pour seule fonction d'être investigateur ou s'il est à la fois investigateur et médecin traitant du sujet; 22) L'étendue de la responsabilité de l'investigateur en matière de prestations médicales à dispenser au participant; 23) Qu`un traitement sera dispensé gratuitement pour certains types spécifiés de préjudices corporels liés à la recherche ou pour des complications liées à la recherche, la nature et la durée de ce traitement, le nom de l'organisme ou de l'individu qui dispensera le traitement, et s'il y a des incertitudes quant au financement du dit traitement; 24) Comment et par quel organisme le sujet ou la famille, ou les personnes à la charge du sujet, seront indemnisés pour toute invalidité ou tout décès résultant de pareils préjudices corporels (ou, le cas échéant, que rien n'est prévu à cet effet); 25) Si, dans le pays où le sujet pressenti est invité à participer à la recherche, le droit à indemnisation est garanti par la loi; 26) Qu'un comité d'éthique a approuvé ou autorisé le protocole de recherche.
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Annexes Ligne directrice 6 Obtention du consentement éclairé : Obligations des promoteurs et des investigateurs Les promoteurs et les investigateurs ont le devoir : - De s'abstenir de tromperie non justifiée, de tentative d'exercer une influence indue ou de manœuvre d'intimidation; - De ne solliciter le consentement qu'après s'être assurés que le sujet pressenti a bien compris les tenants et les aboutissants d'une participation et qu'il lui a été loisible d'y réfléchir; - En règle générale, d'obtenir auprès de chaque sujet pressenti une déclaration signée attestant son consentement éclairé – les investigateurs doivent justifier toute exception à cette règle générale et obtenir l'approbation du comité d'éthique (voir la section Documentation du consentement du commentaire sur la Ligne directrice 4); - D'obtenir de nouveau le consentement éclairé de chaque sujet en cas de modification importante des modalités ou procédures de la recherche, ou si de nouveaux éléments d'information apparaissent qui risquent d'avoir une incidence sur la volonté des sujets de continuer à participer; - De solliciter à intervalles pré-detérminés le renouvellement du consentement éclairé de chaque sujet dans les études à long terme même s'il n'y a pas de modification de la conception ou des objectifs de la recherche. Ligne directrice 7 Incitation à participer à la recherche Les sujets peuvent prétendre au remboursement du manque à gagner, des frais de déplacement et d'autres dépenses encourues par eux du fait de leur participation à l'étude. Ils peuvent aussi bénéficier de prestations médicales gratuites. Les sujets, en particulier ceux qui ne retirent aucun bénéfice direct de la recherche, peuvent également être rémunérés ou recevoir toute autre forme de dédommagement pour le dérangement causé par l'étude ou pour le temps qu'ils lui auront consacré. Les sommes en jeu ou l'étendue des prestations médicales ne devront toutefois pas être telles que les sujets puissent être tentés de consentir à participer à la recherche contre leur intime conviction («incitation indue»). Paiements, remboursements et prestations médicales devront être approuvés par un comité d'éthique.
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Annexes Ligne directrice 8 Bénéfices et risques de la participation à l'étude Pour toutes les recherches biomédicales impliquant des sujets humains, l'investigateur doit s'assurer que les bénéfices et les risques potentiels s'équilibrent raisonnablement et que les risques sont réduits au minimum. irect sur les plans diagnostique, thérapeutique ou préventif pour le sujet lui-même ne sont justifiées que si elles sont censées être au moins aussi bénéfiques pour le sujet, compte tenu des risques et des bénéfices prévisibles, que toute autre alternative disponible. Les risques que font courir ces interventions ou procédures "bénéfiques" doivent se justifier par rapport aux bénéfices escomptés pour le sujet lui-même.
plans diagnostique, thérapeutique ou préventif pour le sujet doivent être justifiés par rapport aux bénéfices attendus pour la société (connaissance généralisable). Les risques que présentent ces interventions doivent être raisonnables par rapport à l'importance des connaissances que l'on compte acquérir. Ligne directrice 9 Limitations spécifiques du risque lorsque la recherche implique des personnes incapables de donner un consentement éclairé Lorsque des recherches impliquant des personnes incapables de donner un consentement éclairé se justifient d'un point de vue éthique et scientifique, le risque lié aux interventions qui ne laissent pas escompter de bénéfice direct pour le sujet lui-même ne doit pas être plus probable et plus important que le risque afférent à un examen médical ou psychologique de routine de ces personnes. Une augmentation légère ou mineure de ce risque peut être autorisée si cela est justifié par un intérêt scientifique ou médical majeur et qu'un comité d'éthique y a consenti. Ligne directrice 10 Recherche auprès de populations et communautés ayant des ressources limitées Avant d'entreprendre une recherche auprès d'une population ou d'une communauté ayant des ressources limitées, le promoteur et l'investigateur doivent n'épargner aucun effort pour s'assurer que : - la recherche correspond aux besoins sanitaires et aux priorités de la population ou de la communauté dans laquelle elle doit être menée;
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Annexes - toute intervention ou produit mis au point ou toute connaissance obtenue sera raisonnablement mis à la disposition pour le bénéfice de cette population ou communauté. Ligne directrice 11 Choix du témoin dans les essais cliniques En règle générale, les sujets appartenant au groupe témoin dans l'essai d'une intervention diagnostique, thérapeutique ou préventive doivent faire l'objet d'une intervention efficace avérée. Dans certains cas, il peut être acceptable d'un point de vue éthique d'utiliser un autre comparateur tel qu'un placebo ou «aucun traitement». Un placebo peut être utilisé : - Lorsqu'il n'existe aucune intervention efficace avérée. - Lorsque le fait de ne pas réaliser une intervention efficace avérée entraînerait au pire un malaise passager chez les sujets ou un retard dans l'atténuation des symptômes. - Lorsque l'utilisation en tant que comparateur d'une intervention efficace avérée ne donnerait pas de résultats scientifiquement fiables et que le recours à un placebo n'aggraverait pas le risque d'effets nocifs graves ou irréversibles sur les sujets. Ligne directrice 12 Répartition équitable des contraintes et des bénéfices dans le choix des groupes de sujets de recherche Les groupes ou communautés invités à participer à des recherches doivent être sélectionnés de manière à ce que les contraintes et les bénéfices de la recherche soient répartis de manière équitable. L'exclusion de groupes ou communautés qui pourraient tiré parti d'une participation à l'étude doit être justifiée. Ligne directrice 13 Recherche impliquant des personnes vulnérables Une justification particulière est nécessaire pour inviter des personnes vulnérables à être sujets d`une recherche et, si elles sont choisies, les mesures visant à protéger leurs droits et leur bien-être doivent être strictement appliquées. Ligne directrice 14 Recherche impliquant des enfants Avant d'entreprendre une recherche impliquant des enfants, l'investigateur doit s'assurer :
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Annexes - qu'il n'est pas possible de l'effectuer tout aussi bien sur des sujets adultes; - que la recherche a pour objet d'acquérir des connaissances pertinentes pour les besoins des enfants en matière de santé; - qu'un parent ou que le représentant légal de chaque enfant a donné son accord; - que l'accord (assentiment) de l'enfant, dans la mesure où celui-ci est capable de le donner, a été obtenu; - que le principe selon lequel l'enfant peut refuser de participer ou de continuer à participer à la recherche sera respecté. Ligne directrice 15 Recherche impliquant des personnes qui en raison de troubles mentaux ou comportementaux ne sont pas capables de donner un consentement suffisamment éclairé Avant d'entreprendre une recherche impliquant des personnes qui, en raison de troubles mentaux ou comportementaux, ne sont pas capables de donner un consentement suffisamment éclairé, l'investigateur doit s'assurer : - que ces personnes ne seront pas impliquées dans une recherche qui pourrait être faite avec des personnes qui, elles, sont aptes à donner un consentement suffisamment éclairé; - que la recherche a pour objet d'acquérir des connaissances pertinentes pour les besoins en matière de santé propres aux personnes atteintes desdits troubles; - que le consentement des dites personnes, dans la mesure où celles-ci sont capables de le donner, a été obtenu et que le refus des sujets pressentis de participer à une recherche est toujours respecté, sauf si, à titre exceptionnel, il n'y a pas d'autre solution médicale raisonnable et que la législation locale permet de passer outre à leur objection; - que lorsqu'un sujet pressenti est incapable de donner son consentement, l'autorisation a été obtenue auprès d'un membre de la famille responsable ou du représentant légal dûment habilité conformément à la législation applicable. Ligne directrice 16 Les femmes en tant que sujets de recherche Les investigateurs, les promoteurs et les comités d'éthique ne doivent pas exclure les femmes en âge de procréer des recherches biomédicales. La possibilité d`une grossesse au cours de l'étude ne doit pas en soi servir de raison pour les exclure ou limiter leur participation.
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Annexes Toutefois, il est indispensable de procéder à une discussion approfondie des risques encourus par la femme enceinte et le fœtus pour que la personne puisse rationnellement décider de participer à l`essai clinique. Lors de cette discussion, s'il apparaît que la participation à la recherche risque de mettre en danger le fœtus ou la femme en cas de survenue de grossesse, les promoteurs/investigateurs doivent veiller à ce que le sujet pressenti passe un test de grossesse et ait accès à des méthodes efficaces de contraception avant le début de la recherche. Si cela n'est pas possible pour des raisons juridiques ou religieuses, les investigateurs ne doivent pas impliquer dans une recherche potentiellement dangereuse des femmes susceptibles de devenir enceinte. Ligne directrice 17 Les femmes enceintes en tant que sujets de recherche Les femmes enceintes doivent être considérées comme pouvant participer à la recherche biomédicale. Les investigateurs et les comités d'éthique doivent s'assurer que, dans le cas de femmes enceintes, les personnes pressenties sont suffisamment informées des risques et des bénéfices pour elles-mêmes, leur grossesse, leur fœtus et leur progéniture future, et pour leur fécondité. La recherche dans cette population ne doit être effectuée que si elle est pertinente pour les besoins de santé particuliers d'une femme enceinte ou de son fœtus, ou aux besoins de santé des femmes enceintes en général et, le cas échéant, si elle se fonde sur des expériences fiables réalisées sur des animaux, notamment quant aux risques de tératogénicité et mutagénicité. Ligne directrice 18 Préserver la confidentialité Les investigateurs doivent établir un système sécurisé de protection de la confidentialité des données relatives aux sujets de recherche. Les sujets doivent être avisés des limites, juridiques ou autres, de la capacité de l'investigateur à préserver cette confidentialité et des éventuelles conséquences d'une violation de cette confidentialité. Ligne directrice 19 Droit au traitement et au dédommagement des sujets ayant subi un préjudice Les investigateurs doivent s'assurer que les sujets de recherche qui subissent un préjudice du fait de leur participation ont droit à un traitement médical gratuit pour réparer ce préjudice et à une aide financière ou autre qui les dédommage équitablement pour toute invalidité, toute incapacité ou tout handicap résultant de leur participation. En cas de décès résultant de la participation à la recherche, les personnes à charge ont droit à indemnisation. Il ne faut pas demander aux sujets de renoncer à leur droit au dédommagement.
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Annexes Ligne directrice 20 Renforcement des compétences en matière d'évaluation éthique et scientifique et de recherche biomédicale Nombre de pays ne sont pas en mesure d'évaluer ou de garantir la qualité scientifique ou la conformité éthique des recherches biomédicales proposées ou effectuées sur leur territoire. Pour les recherches menées en collaboration par des promoteurs extérieurs, les promoteurs et les investigateurs ont l'obligation éthique de veiller à ce que les projets de recherche biomédicale qu'ils sont chargés d'effectuer dans ces pays contribuent efficacement à renforcer les compétences nationales ou locales pour élaborer et conduire des recherches biomédicales, et d'assurer l'évaluation scientifique et éthique et le contrôle de ces recherches. Le renforcement des compétences peut inclure, sans s'y limiter, les activités suivantes : es et des comités d'éthique indépendants et compétents;
biomédicale; ● Ligne directrice 21 Obligation éthique des promoteurs extérieurs de fournir des prestations de santé Les promoteurs extérieurs ont l'obligation éthique de veiller à ce que soient assurés : - les prestations de santé qui sont essentiels à la conduite de la recherche dans de bonnes conditions de sécurité; - un traitement pour les sujets subissant un préjudice du fait d'interventions réalisées dans le cadre de la recherche; - les prestations faisant partie intégrante de l'engagement pris par le promoteur de mettre raisonnablement à disposition de la population ou communauté concernée les interventions ou produits bénéfiques issus de la recherche
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Annexes
ANNEXE 6 :
ICH- Conférence Internationale d’Harmonisation [117, 118]
183
Annexes
184
Annexes
ANNEXE 7 :
EudraCT : http://eudract.emea.europa.eu/
185
Annexes
ANNEXE 8
186
Annexes
ANNEXE 10 Annexe 10-1
Annexe 10-2
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Annexes
Annexe 10-3
Annexe 10-4
Annexe 10-5
Evolution de la production scientifique : 1992-2001
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Serment de Galien Je jure en présence des maîtres de cette faculté :
D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaisse en restant fidèle à leur renseignement.
D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humain.
D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à législation en vigueur aux règles de l’honneur, de la probité et du désintéressement.
De ne pas dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais à mes engagements.
قسن الصيدلي بسن هللا الزحواى الزحين
أقسن باهلل العظين
أٌ أزاقة هللا فً يهُرً أٌ أتجم أساذرذً انرٌٍ ذعهًد عهى أٌدٌهى يثادئ يهُرً وأعرسف نهى تانجًٍم وأتقى دويا وفٍا نرعانًٍهى. أٌ أشاول يهُرً تىاشع يٍ ظًٍسي نًا فٍّ صانح انصحح انعًىيٍح ،وأٌ ال أقصس أتدا فً يسإونٍرً وواجثاذً ذجاِ انًسٌط وكسايرّ اإلَساٍَح. أٌ أنرصو أثُاء يًازسرً نهصٍدنح تانقىاٍٍَ انًعًىل تها وتأدب انسهىك وانشسف ،وكرا تاالسرقايح وانرسفع. أٌ ال أفشً األسساز انرً قد ذعهد ئنى أو انرً قد أغهع عهٍها أثُاء انقٍاو تًهايً ،وأٌ ال أوافق عهى اسرعًال يعهىياذً إلفساد األخالق أو ذشجٍع األعًال اإلجسايٍح. ألحعى ترقدٌس انُاض ئٌ أَا ذقٍدخ تعهىدي ،أو أحرقس يٍ غسف شيالئً ئٌ أَا نى أف تانرصاياذً. "وهللا عهى يا أقىل شهٍد"
جامعة محمد الخامس -السويسي كلية الطب والصيدلة بالرباط أطزوحة رقن60:
سٌـة 2008 :
التجارب السريريح: اإلطار العام ،فىائد االنترنيت ،الجىانة التنظيويح والتجرتح الوغرتيح
أطروحة قدهت وًوقشت عالًية يوم ..............................: من طرف
اآلنسح :
حليوح صثار
املزدادة يف 51 :يونيو 5191بالدار البيضاء
لـنـيـل شـهـادج الـدكـتـىراج فــي الصيدلح انكهًاخ األساسٍح :انرجازب انسسٌسٌح – انثحث انطثً انحٍىي – انًًازساخ انسسٌسٌح انجٍدج – انًهف انطثً اإلنكرسوًَ -اإلقساز تانًىافقح تسؤٌح شايهح -األخالقٍاخ .
تحت إشزاف اللجٌة الوكوًة هي األساتذة رئيس
السيد :يحيى الشزاح أسراذ فً عهى انصٍدنح السيد :جوال توفيق أسراذ فً انكًٍاء انعالجٍح السيد :علي بي عوز أسراذ فً االيساض انعصثٍح السيد:رضواى أبو قال أسراذ فً اإلَعاش انطثً السيد:هصطفى بي هيووى ععى شسفً
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