ORMONI CORTICOSTEROIDEI
CORTICOSTEROIDI (MC & GC) Fonte: Corteccia delle capsule surrenali.
Saggio biologico: Saggio di sopravvivenza su animali surrenoectomizzati (nessuna U.I.) Isolate circa 50 sostanze di natura steroidica a partire dal 1934 (Reichstein, Kendall, Wintersteiner) Capsule surrenali: 3 zone istologiche: glomerulare (esterna) -> mineralcorticoidi fascicolata (media) -> glicocorticoidi reticolare (interna) -> androgeni
Liberazione di aldosterone dalla corticale del surrene e meccanismi di controllo della PA Adrenalina
Mid.Surrene
Aldosterone
PLASMA
Cort.Surrene RENE
+ Na+ , - K+ Innervazione a adrenergica b
+ P.A. -
Angiotensinogeno (a-globulina)
Bradichinina (Callidina)
- Na+ + K+
Renina Angiotensina I VASI
ACE Angiotensina II
MINERALCORTICOIDI (MC) Funzione: regolano il ricambio idrico e salino (trattengono H2O e Na+, eliminano K+) Uso terapeutico: Cura del morbo di Addison (DOC ass. a glicocorticoidi). Ipotensione 3 (estratti corticosurrenalici)
Biosintesi e liberazione di glucocorticoidi (GC) Stress
IPOTALAMO
Adrenalina
CRF (corticotropine RF)
ADENOIPOFISI FBI
ACTH
CORTICALE SURRENE
GC Biosintesi e metabolismo di glicidi, lipidi, proteine
4
FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI Mantenimento dei livelli ematici del glucosio: stimolazione della formazione di glucosio e diminuzione della sua utilizzazione, aumento della sintesi di glicogeno nel fegato, attraverso la sintesi di enzimi coinvolti in questi processi. Es: nella gluconeogenesi, aumento di piruvato carbossilasi e piruvato chinasi nella via mitocondriale di sintesi piruvato-fosfoenolpiruvato Piruvato chinasi COOC O CH3
Piruvato
CO2 Piruvato carbossilasi
COOC O CH2 COO-
COOC OPO32CH2
Ossalacetato
Fosfoenolpiruvato
a-D-glucosio
Prevenzione e riduzione delle reazioni infiammatorie, stimolo della produzione di lipocortina che inibisce l’attività della fosfolipasi A2 (enzima che libera l’acido arachidonico, precursore di prostaglandine e leucotrieni) e riduce la produzione e la liberazione del fattore di attivazione delle piastrine. 5
FUNZIONI FISIOLOGICHE DEI GLUCOCORTICOIDI • Aumento del catabolismo proteico e diminuzione della sintesi proteica. • Diminuzione dell’assorbimento intestinale e del riassorbimento renale del calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dell’azione protettiva della calcitonina. • Soppressione delle risposte immunitarie, nei macrofagi inibiscono la sintesi di IL-1 e quindi interferiscono con la proliferazione dei linfociti B, importanti per la produzione di anticorpi. Risultato metabolico globale: incremento della GLICOGENOLISI >> IPERGLICEMIA
Usi terapeutici (Idrocortisone e ormonoidi sintetici): • Cura del morbo di Addison (assoc. a mineralcorticoidi). Artrite reumatoide, febbri reumatiche. Malattie immunologiche (del collageno, allergie). Malattie neoplastiche (leucemia, ecc.) (palliativo). Malattie infiammatorie (pemfigo, eczemi, dermatiti, ecc. anche per uso topico). 6
STATI PATOLOGICI IPOFUNZIONALITA’ SURRENALE (ipocorticalismo, ridotta disponibilità di CS)
SINDROME DI ADDISON Astenia (diminuzione di glicogeno epatico e di mobilizzazione ed utilizzazione dei grassi, ipoglicemia, iponatriemia), perdita di peso, anoressia, anemia, asistolia, nausea, ipotensione, depressione, pigmentazione bruna della pelle
IPERSURRENALISMO SINDROME DI CUSHING Tumori ipofisari con incremento di ACTH. Effetti (anche in seguito a prolungato trattamento con CS): faccia di luna, acne, osteoporosi, ipertensione, aumento di peso, diminuita resistenza alle infezioni. 7
BIOGENESI DEI CORTICOSTEROIDI CH 3 H
CH3
HO
CH3
H
CH3
17a-Idrossipregnenolone
Pregnenolone
O
O
CH3
CH3
H
O OH
CH3
H
CH3 H
H
H
O CH3
CH3
H
CH3 H
H
17a-Idrossi-5-pregnendione
O OH
CH3
O OH
OH
CH3 H
H
O
21-Idrossiprogesterone (M.C.)
CH3
O HO
H
O
OH
HO
H
H
H
CH3 H
O
Corticosterone (MC/GC) Analogo idrossimetilico del corticosterone
O CH
HO
CH3 H
H H
Idrocortisone (G.C.)
11-Desossicortisolo
OH
HO
OH
O
O CH3
OH
CH3
HO
H
H
O
H
O
17a-Idrossiprogesterone
Progesterone
OH
H
CH3
O
O
H
HO
H
H
OH
H
H
HO
Colesterolo
O
CH3 CH3
H
H
O
H
CH3
H
O
H
OH
H
HO
O
O
CH
CH3 H
O
H
OH
H H
O
Aldosterone (M.C.)
Forma acetalica Torna all’indice Prec. dell’aldosterone
Succ.
Mineralcorticoidi
Glicocorticoidi
CH2OH CO
CH3
HO CH3
CH2OH
CH2OH
CO CH3 OH
CO CH3 OH
O
11beta-idrossisteroidedeidrogenasi
CH3
O
Desossicorticosterone CH2OH O CH
HO
CH3
O
O
Idrocortisone o cortisolo
Cortisone
CO
Mineralcorticoidi / glicocorticoidi poco attivi
CH3
CH2OH
CH2OH O HO OH CH2OH O
CH
CH3
CO CH3
O
CO CH3
CH3
CH3
CO O
O
Corticosterone
Deidrocorticosterone
O
Aldosterone
Importanza terapeutica
Importanza fisiologica
SOVRAPPOSIZIONE DI ATTIVITÀ IN CORTICOSTEROIDI
Att. Mineralcorticoide
Att. Glicocorticoide
10.000
50
DOC
100
1
Corticosterone
15
50
Cortisone
5
100
Idrocortisone
10
150
Aldosterone
EFFETTO DI VARIAZIONI STRUTTURALI SUL DOC CH2OH CO CH3 CH3
O
11b-OH 17a-OH D1 6a-CH3 9a-F 9a-Cl 16-a,b-CH3 16a-OH
Att. Mineral. ---+++ ++ --------
Att. glico-antiflog. +++ + + + ++ + + -
MODIFICHE STRUTTURALI NEI CORTISONICI VOLTE A: MIGLIORARE L’ATTIVITÀ PROLUNGARE L’EMIVITA
Esterificazione della funzione alcolica primaria per incrementare la lipofilia del composto (pro-farm)
O
OR OH
HO Introduzione di un doppio legame in D1
HO CH3, OH
F H
O F
H
Introduzione di un atomo di fluoro in 9a Introduzione di un metile o di un ossidrile in 16a Introduzione di un di F o Me in 6a 13
RAPPORTO DI ATTIVITÀ G/M IN ORMONI E ORMONOIDI CH2OH HO
CO CH3 OH
CH3
Idrocortisone o cortisolo O
Aldosterone DOC Idrocortisone Fludrocortisone Prednisolone Triamcinolone Desametasone Betametasone
Glico-antiflog. 50 1 150 9a-F 1500 D1 600 D1, 9a-F, 16a-OH 800 D1, 9a-F, 16a-CH3 4000 D1, 9a-F, 16b-CH3 5000
Mineral. 10.000 100 10 6000 6 0 0 0
Rapporto G/M 0,005 0,01 15 0,25 100
∞ ∞ ∞ 14
D1
Prednisolone (Meticortelone, Soludacortin)
9a F
Fludrocortisone
D1, 9a F
Fluprednisolone
D1, 9a F, 16a CH3
Desametasone (Decadron, Luxazone, Visumetazone)
D1, 9a F, 16b CH3
Betametasone (Celestone, Bentelan, Celestone, Ecoval, Diprosone)
D1, 6a F, 16a CH3
Parametasone
D1, 9a F, 6a F, 16a CH3
Flumetasone (Locorten)
D1, 9a F, 16a OH
Triamcinolone (Ledercort, Kenacort)
D1, 9a F, 6a F, 16a OH
Fluocinolone (Localin)
GLICOCORTICOIDI COME ANTINFIAMMATORI: EFFETTI COLLATERALI Inibizione della funzione corticosurrenalica (soppressione dell’asse ipotalamo - ipofisi - surrene) Effetti metabolici : • aumento di peso, deposito di grasso (obesità del tronco, faccia lunare) • riduzione delle masse muscolari (aumento del catabolismo proteico e diminuzione della sintesi proteica) • iperglicemia (aumento della glicogenolisi e della gluconeogenesi) • osteoporosi (diminuzione dell’assorbimento intestinale e del riassorbimento renale del calcio, azione catabolica diretta sul tessuto osseo, blocco dell’azione protettiva della calcitonina) Altri effetti : • ulcere gastriche • psicosi (problemi di comportamento) • cataratta • glaucoma • ipertensione (ritenzione salina) • ipocalcemia
ORMONOIDI CORTICOSURRENALICI (glicocorticoidi-antiflogistici) 21CH2R 18 CH3 20 19 CH3
13
17
14
Scheletro comune: 4-pregnen-3,20-dione (progesterone)
16 15
1
10 9 8 3 4 5 7 6 2
O
11
12
O
Nome R (21) Prednisone OH Mepredinsone OH Fludrocortisone OH Prednisolone OH Prednilidene OH Prednacinolone OH 9a-fluoroprednisolone OH Desametasone OH Betametasone OH Fluprednidene OH Triamcinolone OH Beclometasone OH Metilprednisolone OH Fluprednisolone OH Parametasone OH Flumetasone OH Fluocinolone OH Fluocortolone OH Diclorisone OH Fluclorolone OH Flurogestone H Fluorometolone H Medrisone H
11 (b) OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH Cl Cl OH OH OH
17 (a) OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH H OH OH OH OH H
1 D D D D D D D D D D D D D D D D D D D D -
6a H H H H H H H H H H H H CH3 F F F F F H F H CH3 CH3
9a H H F H H H F F F F F Cl H H H F F H Cl Cl F F H
16 H b-CH3 H H =CH2 a-OH H a-CH3 b-CH3 =CH2 a-OH b-CH3 H H a-CH3 a-CH3 a-OH a-CH3 H a-OH H H H
Uso sistemico + + (Addison) + + + + + + + + + Progestativo -
Uso topico
+
+ + + + + + + + + + + +
CORTICOSTEROIDI SISTEMICI USATI IN TERAPIA Desossicorticosterone M.C. (Cortiron) Cortisone G.C. (Cortone acetato) Idrocortisone G.C. (Flebocortid) Betametasone G.C. (Bentelan, Celestone) Desametasone G.C. (Decadron, Soldesam) Metilprednisolone G.C. (Depomedrol, Medrol, Urbason, Solumedrol) Prednisone G.C. (Deltacortene)
Triamcinolone G.C. (Kenacort, Ledercort) Deflazacort G.C. (Deflan, Flantadin)
ORMONOIDI GLICOCORTICOIDI CH2OCOCH3
CH2OH HO
CO CH3 OH
HO
R
CH3
CO CH3 N
CH3 O
CH3
O
O
R = H Prednisolone (Etaproctene, antiemorroidario; Meticortelone cpr, sistemico) R = OH De-fluoro-triamcinolone
Deflazacort Deflan cpr,gocce, Flantadin cpr (sistemico, minori effetti collaterali sul metabolismo osseo) CH3 CH2
HO CH3
CO CH3 CH3 CH3
O
Rimexolone (Vexol topico oftalmico senza effetti atrofogenici; anche sistemico in artrite reumatoide, tendinite, ostoartrite)
L’incremento dell’attività è stato attribuito alla diversa conformazione assunta dall’anello A in seguito alla doppia insaturazione:
sedia
semisedia
barca appiattita
20
ORMONOIDI GLICOCHETALICI CH2OH CH3
HO
CH2OH
CH3 CH3
CO O O
HO
CH3
CH3 CH3
CO CH3 O O
CH3 F
O O F
Flunisolide
Triamcinolone acetonide
Syntaris bronchiale (aerosol predosato nell'asma allergico)
Aftab cpr (ulcere aftose, stomatiti, gengiviti); Kenacort fiale (sistemico) CH2OH
HO
CH3
CO CH3 O O
CH3
O
Budesonide Rhinocort (spray nasale nella rinite allergica) Pulmaxan turbohaler (polvere secca per inalazione orale nell'asma allergico)
E’ un prodotto per uso topico a bassa potenza e quindi utilizzabile per applicazioni croniche perché non espone il paziente a rischi sistemici. 22
GLICOCORTICOIDI PER LA TERAPIA DELL'ASMA O C
CH2OH
HO CH3
CH2
O
CO CH3 OH CH3 HO CH3
F O
Cl O
Betametasone (Bentelan sistemico)
CH2
O
CO CH3 O
C
CH3
CH2
CH3
Beclometasone dipropionato (Becotide aerosol predosato nell'asma allergico)
CH2F S CO CH3 O
HO CH3
O C
CH2
CH3
CH3
F O F
Fluticasone propionato
CH3
Mometasone furoato
(Topico nasale nella rinite allergica; aerosol nell'asma cronico)
ANTIORMONI Anticorticoidi CH3 H2N
N
CH3
N
NH2 CO CH3
Amfenone
CO CH3
Metirapone
Sostanze non steroidee che bloccano la biosintesi dei corticosteroidi inibendo uno o più enzimi CYP450 (CYP11B1, 11-betahydroxylase)
Antialdosteronici specifici (diuretici) O
O O
OK
O
O
SCOCH3
O - K+
- +
OH
OH
O
O
Spironolattone
Potassio Canrenoato
(diuretico)
(diuretico)
Aldactone, Spirolang cpr
Kanrenol cpr
Potassio Prorenoato (diuretico) 3-5 volte più attivo di K-Canr.
Gli antagonisti degli adrenocorticoidi competono con essi per il legame con i recettori citosolici degli steroidi (antimineralcorticoidi, risparmiatori del potassio).
Antialdosteronici aspecifici Agiscono sul tubulo distale, bloccando il riassorbimento di Na+ e l’escrezione di K+
NH2 N
N H2N
NH O
N
H2N
N
NH2
N H H2N
N
Cl
N
NH2
Triamterene (pteridin deriv.)
Amiloride
(diuretico)
(diuretico)
Fluss 40 cpr (triamterene +furosemide)
Moduretic cpr (amiloride + idroclortiazide)
Cl H2NO2S
H N
O
COOH
Furosemide (diuretico dell’ansa)
Cl
H N
H2NO2S
S O
NH O
Clortiazide (saluretico)
ALTRI DIURETICI Alcaloidi xantinici O H3C
N
O
O
H N
N N CH3
H
>
Teofillina
O
N
O
CH3 N
N N CH3
Teobromina
H3C
>
O
N
CH3 N
N N CH3
Caffeina
Inibiscono il riassorbimento attivo di Na+ e Cl- nel tubulo prossimale, senza alterare il pH urinario o inibire l’A.C. Forma idrosulubile: Aminofillina (sale di etilendiammina della teofillina)
Mercuriali R-Hg+ XImpiegati fino all’introduzione dei nuovi diuretici orali benzotiadiazinici (1957). Meccanismo: inibiscono i gruppi –SH di sistemi enzimatici preposti al riassorbimento attivo di Na+ da parte delle cellule tubulari a livello del tratto prossimale e dell’ansa di Henle. Reazioni tossiche: mercurialismo (stomatiti, gengiviti, ecc.), reazioni allergiche
INIBITORI SOLFONAMMIDICI DELL’ANIDRASI CARBONICA Il loro sviluppo partì dall’osservazione che la solfanilamide (antibatterico) provocava acidosi sistemica, mentre le urine diventavano alcaline per eccessiva eliminazione di bicarbonato (1937) 1,3-Benzendisulfonamidi Cl H2NO2S
1,3,4-Tiadiazoli
NH2 SO2NH2
5-cloro-2,4disulfamoilanilina
N N H3COCHN
S
SO2NH2
Acetazolamide
1,2,4-Benzotiadiazine Cl
N
H2NO2S
S O
NH O
Clortiazide
(pKa = 7.2) Diamox cpr
Inibitori di A.C.
Saluretici X Na+; Cl-
INIBIZIONE DELLA ANIDRASI CARBONICA TESSUTI
Na+
PARETE DEL TUBULO LUME DEL TUBULO
Na+
Na+ Carrier
HCO3-
HCO3- + H+ H2CO3
AC
H2O + CO2
H+ + HCO3H2CO3 CO2 + H2O
L'inibizione dell'anidrasi carbonica blocca la produzione di H+ nella parete e in conseguenza il riassorbimento di Na+ (e K+), dell'equivalente di anioni (Cl- e HCO3-) e dell'equivalente osmotico di H2O. Effetti secondari: acidosi, ipokalemia
Meccanismo di azione della anidrasi carbonica
30
Carbonic anhydrase
31
OH
32
Schematic representation of the active site region in the hCA II–3 complex, showing residues participating in recognition of the sulfonamide inhibitor molecule. Hydrogen bonds and the active site Zn 2+ ion coordination are also shown (dotted lines).
33
Cl H2NO2S
N S O
S.A.R. Tiazidi
NH
F3C
N
H2NO2S
S
O
Clortiazide
O
NH O
Flumetiazide H N
Cl H2NO2S
S O
Cl
N
H2NO2S
S O
NH
S NH O
Benztiazide
O
Idroclortiazide Clortiazide
Flumetiazide
Benztiazide
Idroclortiazide
210-6
410-5
10-7
210-5
Potenza Natriuretica*
0.8
0.7
1.3
1.4
Durata d’azione (ore)
6-10
12-18
8-12
IC50 (A.C.)
*Orale nell’uomo; riferita ad una dose standard di meralluride (= 1)
H N
Cl H2NO2S
S
S.A.R. (Idro)Tiazidi
O O Idroclortiazide
Cl H2NO2S
F3C
H N
H2NO2S
S
NH
H N S
S N
NH
O O Idroflumetiazide
CF3
Cl
H N
H2NO2S
S
S NH
O O Idrobenztiazide
CH3
O O Politiazide
Idroclortiazide
Idroflumetiazide
Ibrobenztiazide
Politiazide
210-5
210-4
710-7
510-7
Potenza Natriuretica*
1.4
1.3
1.3
2.0
Durata d’azione (ore)
8-12
18-24
IC50 (A.C.)
*Orale nell’uomo; riferita ad una dose standard di meralluride (= 1)
24-36
Sintesi di 1,2,4-benzotiadazine Cl
O
H N
Cl
N
H2NO2S
S
R
R H2NO2S
RCOCl
SO2NH2
O
NH O
CLORTIAZIDE Cl
(R = H)
NH2
H2NO2S
SO2NH2
5-Cloro-2,4-disulfamoilanilina
RCHO Cl
H N
H2NO2S
S O
H R NH O
IDROCLORTIAZIDE (R = H)
36
