Medicinsk behandling af børnegigt (juvenil idiopatisk artrit) Troels Herlin
Korrespondence: Troels Herlin Professor, overlæge, dr.med. Børneafdelingen Århus Universitetshospital Skejby 8200 Århus N
1
Juvenil idiopatisk artritis (børnegigt) er den hyppigste reumatiske sygdom der starter i barnealderen og er en samlebetegnelse for en række forskelligt forløbende kroniske ledlidelser. Der er sket en betydelig udvikling af behandlingsmulighederne for børnegigt de seneste 10-15 år. Udviklingen af såkaldte biologiske midler har i den grad forbedret prognosen for børnegigt så opnåelse af fuldstændig ro i sygdommen (remission) ofte er en realistisk mulighed i dag. I denne artikel er der forsøgt beskrevet de aktuelle behandlingsmuligheder. Formålet med behandlingen af børnegigt er at få bragt gigtsygdommen i ro hurtigst muligt med færrest mulige bivirkninger, at reducere eller eliminere smerter, at bevare bevægeligheden, muskelstyrken og -funktionen, at sikre normal vækst og udvikling fysisk og psykisk som muligt, samt at undgå skader på led, muskler og øjne. Med moderne medicinsk behandling kan vi for en stor del af børnene bringe sygdommen så meget i ro, at blivende handicap forhindres og for manges vedkommende kan der opnås en stort set normal livsførelse. Behandlingen er en specialistopgave som bør varetages af børnereumatologer, primært på børnegigtcentrene med højt specialiseret funktion, Rigshospitalet og Århus Universitetshospital Skejby, samt på børneafdelingerne med regionsfunktion i børnereumatologi. Behandlingen tilrettelægges individuelt ud fra barnets alder, sygdommens type og sværhedsgrad (Fig. 1), og kræver involvering af mange forskellige faggrupper udover børnereumatologer (fysioterapeut, ergoterapeut, øjenlæger, børneortopædkirurg, specialtandlæger, socialrådgiver, psykolog og praktiserende læge). Det er vigtigt at huske på, at medicinsk behandling alene ikke altid er tilstrækkeligt til at få sygdommen i ro eller at forhindre følger af gigtsygdommen. Behandlingen kan ofte kombineres med fysioterapi, behandling i varmtvandsbassin og evt. skinnebehandling. Den følgende beskrivelse omfatter den medicin, som er mest anvendt til børneleddegigt. Beskrivelse af den medicinske behandling forudsætter kendskab til de forskellige typer af
2
børneleddegigt, hvilket findes på www.gbf.dk og www.printo.it/pediatricrheumatology/ .
Medicin til anvendelse ved børneleddegigt 1. Smertestillende a. Gigtsmertemidler, såkaldte NSAID (non-steroide antiinflammatoriske stoffer) med svag betændelsesdæmpende virkning b. Smertemidler med udelukkende smertestillende effekt 2. Gigtmidler a. Langtidsvirkende gigtmidler (methotrexat, salazopyrin etc.) b. Biologiske præparater (TNF-hæmmere etc.) c. Binyrebarkhormon (Prednisolon) 1. Smertestillende medicin a. Gigtsmertemidler, NSAID. Gigtsmertemidler er smertestillende medicin med svag betændelsesdæmpende effekt (Non-steroide antiinflammatoriske stoffer, NSAID). Stofferne i denne gruppe er blandt de mest anvendte både ved leddegigt og ved mange andre smerte- og betændelsestilstande (1). Fælles for stofferne er, at de medfører lindring af symptomerne på gigtsygdommen (ledsmerter, ledstivhed), men at de ikke har nogen virkning mod sygdommens forløb eller mod sygdommens skadelige virkninger på leddene på lang sigt. Kemisk set er stofferne forskellige, men med hensyn til virkninger og bivirkninger er der mange lighedspunkter. Det gælder for alle stofferne, at risikoen for bivirkninger øges med stigende dosis, men at effekten ikke øges tilsvarende, hvis dosis øges udover det anbefalede. Tilsvarende frarådes det at kombinere to eller flere præparater fra denne gruppe, da de negative virkninger herved oftest stiger mere end de positive. Det er altid en god idé at anvende de stoffer, som man har gode erfaringer med gennem længere
3
tids afprøvning, og at være særlig forsigtig med nye stoffer, som muligvis kan have bivirkninger, som endnu ikke er kendte. Stoffer med lang virkningstid er bedst ved langtidsbehandling af kronisk sygdom og hvis man ønsker at mindske morgenstivhed, mens kort virkningstid bør foretrækkes ved akutte smerter eller f. eks. hvis man har mistanke om at barnet ikke tåler medicinen. Den vigtigste bivirkning, irritation af maveslimhinden, kan ses ved samtlige stoffer i gruppen. Stofferne hæmmer blodets evne til at størkne, hvilket gør at nogle børn kan få øget tendens til blå mærker under behandlingen. Sjældnere kan der forekomme allergi mod stofferne. Denne kan bl. a. vise sig som udslet, hævelser, høfeber eller astma. Ibuprofen (Brufen, Ibumetin, Ipren, Burana). Ibuprofen har vist god effekt på smerterne og bivirkningerne er beskedne. Dosis ligger på 20-40 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser. Virkningstiden er 6-8 timer, hvilket betyder en relativ hurtigt indsættende effekt, som dog varierer i løbet af døgnet, og som medfører manglende effekt på morgenstivheden. Ibuprofen findes dog også i en langtidsvirkende form (depottablet) så døgndosis kan fordeles på færre doser. Stoffet kan fås i håndkøb i svag dosis som 200 mg tabletter (Ipren). Naproxen (Bonyl, Naproxen). Dosis er ca. 10-20 mg/kg/døgn fordelt på to doser. Stoffets virkningstid er længere end ibuprofens, hvilket er en fordel, idet det har større evne til at mindske morgenstivheden og dække smerterne i løbet af dagen. Naproxen er det eneste NSAID præparat som findes i flydende form (Bonyl) og som derfor er velegnet til behandling af mindre børn. Dog kan langtidsbehandling (mere end 1 år) medføre småsår i ansigtet hos ca 10 % at børnene - risikoen herfor er størst hos lyshårede. Piroxicam (Pirom) kan gives til børn over 2 år i en dosis på 0,4 mg/kg/døgn og behøver blot at gives én gang dagligt hvilket er en stor fordel hvis morgenstivhed skal nedbringes, og hvis man skal have medicinen gennem længere tid. Virkninger og bivirkninger minder om de øvrige stoffer i NSAID gruppen. Meloxicam kan anvendes til større børn (0,125 mg/kg/døgn). Gives én gang dagligt pga. lang virkningstid. Bivirkninger som ovenfor.
4
b. Udelukkende smertestillende effekt Svage smertestillende. Stoffet paracetamol (Panodil, Pamol, Pinex) er håndkøbsmedicin og vil være kendte af de fleste. Når den anbefalede dosis overholdes kan stoffet dog anvendes som et udmærket og ufarligt supplement til smertebehandlingen med NSAID. Vær opmærksom på at overdosering/forgiftning med paracetamol kan medføre livsfarlig leversygdom. Paracetamol er ikke betændelsesdæmpende på samme måde som de øvrige stoffer, som omtales her. Stoffet frembyder ingen risiko for påvirkning af maveslimhinden. Stærke smertestillende.Tramadol (Dolol, Nobligan, Tradolan, Mandolgin) anvendes af og til ved svære smerter som supplerende til NSAID behandlingen, eller hvor denne ikke tåles. Bivirkninger kan være kvalme, opkastninger, svimmelhed og døsighed.
2. Gigtmidler a. Langtidsvirkende anti-reumatisk medicin Langtidsvirkende anti-reumatisk behandling kaldes også for den sygdomsmodificerende behandling (disease-modifying anti-rheumatic drugs eller DMARDs) som kan gives ved den polyartikulære sygdomstype, den systemiske type med polyartikulært forløb samt ved den udvidede oligoartikulære type. Methotrexat. Stoffet virker hæmmende på immunapparatet ved forskellige angrebspunkter og har været anvendt i gigtbehandlingen siden starten af 80'erne. I 1992 blev de første resultater af en såkaldt dobbelt-blind kontrolleret undersøgelse af methotrexat til børn med leddegigt offentliggjort (2). Resultaterne viste en sikker bedring af tilstanden hos 2/3 af børnene og var det første præparat der havde vist en sikker effekt på gigten ved en kontrolleret undersøgelse. På grund af stoffets kraftige virkning mod gigten er det nu det mest udbredte i behandlingen af polyartikulært forløbende leddegigt. Det gives i en samlet dosis én gang ugentligt enten som tabletter eller som indsprøjtning i underhuden. Doser svarende til 10-15 mg/m2 legemsoverflade/uge anbefales. Ved indsprøjtning i underhuden øges effekten uden at bivirkningerne forværres. Mellem 60-70 % af de
5
behandlede børn har god effekt af behandlingen. Behandlingseffekten sætter normalt ind efter 6-8 ugers behandling og når højeste virkning inden for 3-4 måneder. Behandlingen kan om nødvendigt strække sig over mange år og nyere undersøgelser tyder på, at methotrexat mindsker udviklingen af blivende skader af gigtsygdommen. De almindeligt beskrevne bivirkninger kommer fra mave-tarm kanalen. Det drejer sig primært om appetitnedsættelse, kvalme og opkastninger. Disse gener kan være et stort problem for barnet, hvis behandlingen skal fortsætte. Samtidig behandling med B-vitaminet folinsyre kan modvirke disse bivirkninger. Leverenzymer (som måles i blodprøver) kan af og til påvirkes under methotrexat behandlingen, hvorfor hyppige blodprøvekontroller er vigtige. Hvis der kommer påvirkning af leverenzymer, vil man oftest holde pause med methotrexat, leverenzymerne vil herefter ofte blive normale, hvorefter man kan genoptage behandlingen. Kortvarig påvirkning af leverenzymerne er ikke skadelig for leveren på lang sigt, men er et godt mål for at man skal ændre på behandlingen. Ved store doser kan der ses betændelse af mundslimhinden. Ved voksne kan methotrexat hos 1-2 % af patienterne forårsage en lungesygdom med tør hoste, men det er yderst sjældent hos børn. Der kan desuden forekomme bivirkninger, som kan ramme nyrer eller de hvide blodlegemer, så børn i behandling med methotrexat må have kontrolleret urinprøver og blodprøver i starten én gang hver måned, senere sjældnere. Salazopyrin EN-tabs er kemisk opbygget af sulfonamid (antibiotika) og acetylsalicylsyre (antiinflammatorisk). Det blev oprindeligt introduceret til behandling af bindevævssygdomme, dengang man troede, at gigt var en infektionssygdom. Selvom dette ikke er korrekt, har det alligevel vist sig at have effekt på visse gigttyper og tarmsygdommene colitis ulcerosa og Crohn's sygdom. Stoffets effekt mod leddegigt har været kendt siden 80érne, og i 1998 påvistes ved en videnskabelig undersøgelse sikker effekt ved børnegigt af såvel oligoartikulær- som polyartikulær type (3). I praksis anvendes det i dag kun i beskedent omfang, da det kræver en del tabletter dagligt. Effekten er formentlig tydeligst hos patienter med entesitis relateret artritis (ERA) og juvenil psoriasis
6
artrit. Man kan udvikle allergi mod stoffet, hvilket kan medføre udslet eller nældefeber (10 – 15 %). En anden bivirkning er kvalme, mavesmerter og diaré. Sjældnere ses påvirkning af bloddannelsen i knoglemarven. Det anbefales at kontrollere antallet af hvide blodlegemer regelmæssigt under behandlingen. Det bør aldrig gives til patienter med systemisk børnegigt, idet det kan medføre svære hudreaktioner og opblussen af sygdommen. Leflunomid (Arava) er et nyt stof i gruppen af langsomt virkende midler. Det har et par år været anvendt til behandling af leddegigt hos voksne. I en kontrolleret undersøgelse fra 2005 hvor effekten af leflunomid og methotrexat blev sammenlignet, så man at børn der havde fået methotrexat havde opnået en større effekt end børn der havde fået leflunomid (4). Der var dog alligevel tale om en god effekt af leflunomidbehandlingen og i en 2-årig efterundersøgelse så man, at de patienter der havde effekt af leflunomid havde bibeholdt effekten. Det anvendes dog langt sjældnere end methotrexat. Cyclosporin A (Sandimmun) er et immunhæmmende præparat, som oprindeligt blev brugt i forbindelse med organtransplantation. Det har imidlertid været anvendt en del år til behandling af både voksne og børn med leddegigt, men efter brugen af de biologiske midler er anvendelsen stort set gledet ud. Der foreligger ingen kontrollerede undersøgelser af børneleddegigt behandlet med cyclosporin, men stoffet anvendes hyppigst sammen med methotrexat, hvor methotrexat alene ikke har haft effekt (5). Stoffet har især haft en positiv effekt ved behandling af en alvorlig komplikation til den systemiske børnegigt (makrofag aktiveringssyndrom). Vanlige behandlingsdoser (3-4 mg/kg/dag) giver som regel kun få bivirkninger, men ved større doser kan der komme nyre- og leverpåvirkning, øget behåring og øget vækst af tandkødet. Der er behov for hyppige kliniske undersøgelser samt blodprøvekontroller. b. Biologisk behandling (målrettet behandling rettet mod specifikke komponenter af betændelsesprocessen) Biologiske præparater er medicin der enten kopierer eller er målrettet effekten af substanser, der laves naturligt af menneskets immunsystem. Der er nu udviklet
7
biologiske præparater med forskellige angrebspunkter såsom TNF-alfa, interleukin1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), samt direkte påvirkning af immunceller (B- og Tceller). TNF-alfa hæmmere. Man ved nu at immunhormonet TNF-alfa (Tumor Nekrosis Factor-alfa) spiller en central rolle for immunsystemets aktivitet ved børnegigt (samt ved leddegigt hos voksne). Ved moderne bioteknologi har man kunnet fremstille forskellige lægemidler som kan hæmme virkningen af TNF-alfa. Der findes to principielt forskellige slags TNF-alfa-hæmmere: dels TNF-receptorer (etanercept (Enbrel)), som binder sig til TNF og neutraliserer effekten af stoffet, og dels antistoffer rettet specifikt mod TNF-alfa (infliximab (Remicade) og adalimumab (Humira) som har været kendt en del år og golimumab (Simponi) og certolizumab (Cimzia) hvor data på børn endnu ikke er offentliggjort. Der findes ingen undersøgelser der direkte sammenligner de forskellige TNF-hæmmere. I det store og hele virker de nogenlunde ligegodt på selve ledsygdommen og er omtrent lige dyre. Det ser ud til at anti-TNF-alfa antistofferne (Remicade, Humira og muligvis de nye Simponi, Cimzia) har en bedre effekt på svær uveitis (regnbuehindebetændelse) end Enbrel. Den systemiske type har mindst effekt af TNF-hæmmer behandlingen sammenlignet med de øvrige typer af børneleddegigt. Enbrel. Enbrel var det første præparat der blev godkendt til behandling af børnegigt og som har været anvendt siden slutningen af 90’erne til børnegigt. I en kontrolleret multicenterundersøgelse så man i løbet af 3 mdr. en effekt af Enbrel hos 74% af børn med svær polyartikulær børnegigt, som ikke havde haft effekt af methotrexat behandling (6). Efterfølgende blev gruppen delt op, så halvdelen fortsatte med Enbrel og resten fik inaktiv medicin (placebo). Der var klart større risiko for tilbagefald i den inaktive gruppe. Enbrel gives som indsprøjtninger i huden to gange ugentlig. Der kan specielt i starten komme lidt lokal rødme og kløe lige efter injektionen. Bivirkningerne er relativt beskedne selv efter mange års opfølgning (7). Enbrel bør dog ikke vælges ved svær
8
regnbuehindebetændelse, da effekten her er ringere end for de øvrige TNF-alfahæmmeres vedkommende. Remicade. Remicade har været kendt lige så længe som Enbrel. Ved kontrollerede undersøgelser af Remicade til børnegigt har virkningen været beskeden i de standarddoser (3 mg/kg) der anvendes til voksne med leddegigt (8). Præparatet synes dog at være ligeså effektivt som Enbrel i den dobbelte dosis (6 mg/kg). Stoffet gives som infusion i blodåre, i starten med 14 dages interval, senere øges intervallerne til 4-8 uger. Den største ulempe ved Remicade er, udover at det skal gives på hospitalet som infusion, at der er risiko for allergiske reaktioner, idet dele af stoffet er et museprotein, som immunsystemet kan reagere på. Derfor skal Remicade altid gives samtidig med methotrexat for at forhindre dette. Methotrexat fjerner ikke helt risikoen for reaktioner, hvorfor det altid skal gives under nøje observation. Remicade har ofte en eklatant effekt på svær regnbuehindetændelse. Humira er et antistof som Remicade, men som udelukkende består af menneskeprotein og som derfor ikke har samme overfølsomhedsreaktion som Remicade. Humira er ligeledes godkendt til behandling af børnegigt. Humira har i kontrollerede forsøg vist markant effekt ved børneleddegigt, især hvis det kombineres med methotrexat (9). Humira er stort set lige så effektivt som Enbrel til behandling af polyartikulært forløbende børnegigt. Det skal gives som injektion i underhuden én gang hver 14. dag. Stoffet tolereres generelt godt, men nogle børn klager over udtalt svien ved injektionen. Humira kan med fordel gives til børn med svær regnbuehindebetændelse. Simponi er et humaniseret antistof rettet mod TNF-alfa. Undersøgelser af børnegigt pågår men resultaterne er endnu ikke offentliggjorte. Fordelen ved dette præparat er at det kun skal gives hver 4. uge. Cimzia er et humaniseret antistof rettet mod TNF-alfa. Der foreligger endnu ikke data på børnegigt området. Forebyggelse mod infektioner: Alle TNF-hæmmer præparater hæmmer immunapparatet, hvorfor der er potentiel risiko for infektioner, specielt for at få opblussen af tuberkulose, hvis man er smittet, eller svært forløb af skoldkopper.
9
Derfor skal man forud for behandlingen testes for tuberkulosesmitte, samt om man har immunitet over for skoldkopper. Hvis der opstår alvorlige infektioner skal man ophøre med behandlingen. Virkningsvarigheden for de forskellige TNF-hæmmere er forskellig. Plasmahalveringstiden (tidsperioden fra medicinen er givet til der stadig halvdelen tilbage i blodet) er for de forskellige præparater etanercept ca. 3 dage adalimumab ca. 11-14 dage infliximab ca. 9 dage golimumab ca. 9-15 dage certolizumab pegol ca. 14 dage Dosering og administration: Præparat Dosis Enbrel Remicade
Humira
Doseringsin
Kontrolhyppig
Krav om
Særlige
(adm.)
terval
hed
MTX
forholdsregler
0,8 mg/kg
1–2x
Hver 4-8 uge
-
Ambulant
/uge (s.c.)
ugentligt
6
4 – 6 ugers
oplæring Hver 4-6 uger
+
Infusion under
mg/kg/dosis interval
allergibehandling
(i.v.)
s beredskab
24 mg/m2
Hver 2. uge
Hver 4-8 uge
-
Ambulant oplæring
Simponi
50
Hver 4. uge
mg/måned
Hver 4-8 uge
-
Ambulant oplæring
IL-1 hæmmere Kineret (anakinra). Interleukin 1 (IL-1) er et immunhormon med stor indflydelse på kroppens normale betændelsesreaktion, bl.a. er det med til at
10
producere feber og har en stor betydning for udvikling af den systemiske børnegigt type. Behandling med Kineret hæmmer virkningen af IL-1 og dermed betændelsesreaktionen. Kineret har vist en moderat effekt ved leddegigt hos voksne, til forskel fra TNF-hæmmerne som har vist markant effekt. Derimod synes Kineret at være velegnet til behandling af systemiske børnegigt (10), som netop ikke responderer så godt på TNF-alfa-hæmmere (11). Virkningen indtræder hurtigt, i løbet af få dage, og har en yderst god effekt på de systemiske symptomer (feber, udslæt) hos næsten alle, hvorimod ledsymptomerne bedres hos godt halvdelen. Ulempen ved denne behandling er at det ofte svier ved injektionen og skal gives dagligt. Canakinumab (Ilaris) er et antistof rettet mod IL-1 som har en betydelig længere virkningstid (skal gives hver 4. uge). Igangværende, kontrollerede forsøg med canakinumab er endnu ikke afsluttede. Det er dog væsentligt dyrere end Kineret. IL-6 hæmmer RoActemra (tocilizumab). Interleukin-6 spiller en særdeles vigtig rolle for udviklingen af systemisk børnegigt og måling af IL-6 i kroppen afspejler ændringer i sygdomsaktiviteten. RoActemra er et antistof der blokerer virkningen af IL-6. Resultater af 2 kontrollerede studier (12) har vist at RoActemra har en særdeles effektiv virkning mod den systemiske børnegigt, er effektiv både mod feber, bedrer hurtigt almensymptomer, og har også en god effekt på ledbetændelsen. Det gives i en dosis på 8-12 mg/kg hver 14. dag som infusion i blodåre. Hæmning af T-celler Orencia (abatacept) hæmmer immunapparatet på et trin tidligere end TNF-hæmmere ved at nedsætte aktiviteten af immunceller af såkaldt T-celle type. Orencia har i kontrollerede undersøgelser af polyartikulær børnegigt som ikke havde effekt af methotrexat vist markant effekt, endog hos patienter, der ikke havde tilstrækkelig effekt af TNF-hæmmere (her dog i mindre grad)(13). Orencia
11
(10 mg/kg) gives som infusion i blodåre hver 4. uge. Der indsættende virkning af Orencia er knap så hurtig som TNF-hæmmerne. Hæmning af B-celler MabThera (rituximab) som er et antistof rettet mod B-cellen (antiCD20), som er ansvarlig for aktivering og dannelse af antistoffer. MabThera er anvendt til en række forskellige bindevævssygdomme og har også i enkelte eksempler vist god effekt ved børneleddegigt, hvor anden behandling ikke har været tilstrækkelig. Selvom MabThera er et etableret alternativ til TNF-hæmmere hos voksne med leddegigt, forligger der imidlertid ikke kontrollerede undersøgelser af børnegigt med dette præparat. MabThera gives som infusion i blodåre ugentligt i 4 uger hver 4.-6. måned. c. Binyrebarkhormon (Steroider) Injektion i led Direkte indsprøjtning af steroider med depotvirkning ind i leddet (Lederspan, Kenalog, Diprospan) anvendes meget ofte, både i starten af sygdommen og senere i forløbet ved evt. opblussen. Det har en hurtig og effektiv virkning på leddet, især Lederspan, (10). Behandlingen anvendes til alle former for børneleddegigt, hyppigst til de store led, såfremt den medicinske behandling ikke er tilstrækkelig. Hos mindre børn gives injektionerne sædvanligvis under bedøvelse. Virkningen er hurtigt indsættende, giver få bivirkninger (der kan ses ardannelse ved indstiksstedet hos omkring 5 %), men virkningen er tidsbegrænset. Systemisk behandling Systemisk behandling med steroider (corticosteroider) som tablet (Prednison, Prednisolon) eller som infusion i blodåre (Solu-Medrol(Methylprednisolon)) anvendes primært ved den systemiske form for børnegigt (1). Steroider har en kraftig betændelsesdæmpende virkning. Man oplever altså umiddelbart en gunstig effekt mod gigtsymptomerne. Men den gunstige effekt følges ofte af mere eller mindre ubehagelige bivirkninger, hvorfor dosis og behandlingsvarighed ikke skal være mere end højst nødvendigt. Moderat dosering af prednisolon (1-1,5 mg/kg)
12
er ofte tilstrækkelig, og der tilstræbes nedtrapning til hver anden dags dosering efter få uger. Desuden kan prednisolon anvendes ved svært forløbende polyartikulær sygdom i afventen af effekten af langtidsvirkende anti-reumatisk behandling, men i så fald sædvanligvis i lav hver anden dags dosering (0,1-0,2 mg/kg/døgn) for at undgå de sædvanlige kortikosteroidbivirkninger ved længere tids behandling. Ved betændelse i hjertesækken (perikarditis) eller ved svær synstruende regnbuehindebetændelse er højere steroiddosering nødvendig (methylprednisolon som intravenøs pulsterapi (10-30 mg/kg i 3 døgn) eller prednisolon 2 mg/kg/døgn som tablet). Bivirkningerne er proportionale med dosis og behandlingstid. Det er vigtigt at vide, at hvis man i nogen tid har været i behandling med steroider, vil kroppen reagere ved at nedsætte egenproduktionen af kortison i binyrerne. Det er derfor vigtigt at man aftrapper behandlingen langsomt over nogle uger, for at hindre at sygdommen igen blusser op og for at kroppens egenregulation af kortisonproduktion fra binyrerne kan genvindes. Den hyppigste bivirkning er øget appetit. Store doser vil derfor hurtigt medføre vægtøgning, især ses det på maven og ansigtet (måneansigt). Barnets vækst bremses under behandling med store doser, men under aftrapning eller ophør, kan væksten genvindes. Efter længere tids behandling kan der ses afkalkning af knoglerne, evt. med fare for knoglebrud . Ved meget høje doser (infusion af Solu-Medrol) kan der også forekomme rastløshed, hovedpine, muskelømhed. Problemet med mavekatar under NSAIDbehandling kan forstærkes af prednison. Steroid øjendråber Steroider benyttes også som lokalbehandling i øjet ved f. eks. øjenbetændelse ved leddegigt. Dog kan langvarig og hyppig behandling med steroid-øjendråber medføre udvikling af grå stær. Ved den lokale anvendelse optages kun meget begrænsede mængder af stoffet i blodbanen, hvorved man stort set kan se bort fra de systemiske bivirkninger.
13
Behandlingsstrategi Behandlingsstrategien for børnegigt har ændret sig en del de senere år i takt med en større viden om sygdommen samt nyudvikling af de medicinske behandlingsmuligheder, herunder biologiske præparater. I 2011 blev de amerikanske retningslinier for behandling af børnegigt for første gang offentliggjort (15) og med udgangspunkt i disse har Dansk Børnereumatologisk bestyrelse udarbejdet tilsvarende danske retningslinier, som let omskrevet er gengivet nedenunder. 1. Gigt i op til 4 led a. primært behandling med NSAID og steroidinjektion i led. Afhængig af sygdomsaktivitet eller tilstedeværelse af dårlige prognostiske faktorer (se nedenfor) kan MTX overvejes. b. Ved fortsat betydende aktivitet trods steroidinjektion suppleres med MTX. Ved betydende aktivitet forstås et samlet klinisk billede bedømt ud fra antal involverede led, blodprøver, og ledsmerter. c. TNF-hæmmer kan startes ved svigt af MTX behandlingen (manglende klinisk effekt eller intolerans), enten - efter 3 mdr med MTX ved betydende sygdomsaktivitet og dårlige prognostiske tegn - efter 6 mdr med MTX såfremt sygdomsaktiviteten ikke er i ro uafhængig af prognostiske tegn. Dårlige prognostiske tegn
gigt i hofteled, nakke, håndled, kæbeled gigt i fodled samt vedvarende forhøjet blodsænkning
2. Gigt i 5 led eller flere. a. MTX startes enten - umiddelbart ved betydende sygdomsaktivitet uafhængig af dårlige prognostiske tegn, eller - efter 1-2 mdr med NSAID ved beskeden sygdomsaktivitet, men afhængig af dårlige prognostiske tegn. b. TNF-hæmmer startes
14
- efter 3 mdr med MTX og betydende sygdomsaktivitet uafhængig af prognostiske tegn eller - efter 6 mdr med MTX ved beskeden sygdomsaktivitet og dårlige prognostiske tegn. c. ved svigt af TNF-hæmmer (klinisk betydende aktivitet uafhængig af prognostiske tegn) vælges enten anden TNF-hæmmer eller abatacept. Dårlige prognostika
gigt i hofteled, nakke, kæbeled positiv reumafaktor røntgen-påvist knogledestruktion
3. Aktiv gigt i bækkenled (sacroiliacaled) Aktivitet i bækkenled skal være bekræftet ved MR-scanning. a. Initialt behandles med MTX og NSAID b. Efter 3 mdr med MTX og klinisk betydende aktivitet startes TNF-hæmmer. 4. Systemisk JIA med aktive systemiske symptomer (feber,udslæt) a. Opstart med systemisk steroidbehandling anbefales ved aktiv febersygdom og/eller andre betydende systemiske sygdomstegn. Ved milde forløb kan NSAID behandlingen vise sig at være tilstrækkelig. b. Anti-IL-1 eller anti-IL6 kan vælges - Ved behov for vedvarende systemisk steroidbehandling eller ved udvikling af systemiske symptomer under steroidbehandling. 5. Systemisk JIA med aktiv gigt men uden systemiske symptomer. a. MTX gives ved fortsat sygdomsaktivitet b. TNF-hæmmer kan gives efter 3 mdrs. MTX behandling og fortsat klinisk betydende sygdomsaktivitet. c. Anti-IL-1, anti-IL-6 eller abatacept anbefales ved fortsat betydende aktivitet trods relevant behandlingsforsøg med TNF inhibitor. Nye, fremtidige præparater Der er en række nye præparater undervejs som formentlig i fremtiden kan komme til at have betydning for behandlingen af børnegigt, men som endnu ikke er færdigundersøgt. Rilonacept hæmmer IL-1 og har dermed en god virkning på den systemiske børnegigt. Det gives som injektion i underhuden med ugentlige
15
intervaller, hvorfor det er et brugbart alternativ til anakinra. Undersøgelserne har set lovende ud, men været længe undervejs og endnu ikke færdige. Tofacitinib er et præparat som hæmmer signalmolekyler inde i betændelsescellen. Det har vist lovende effekt til voksne med leddegigt og en multi-center, kontrolleret undersøgelse af polyartikulær børnegigt er netop iværksat. Dette præparat skal gives som tablet, hvilket gør det interessant i forhold til de øvrige biologiske præparater der alle gives som injektion i huden eller infusion i blodåre.
Øvrige præparater Klorokin, Hydroxyklorokin har i mange år har været anvendt til behandling af leddegigt hos børn og voksne, men som nu kun i beskedent omfang anvendes pga. ringe effekt. Præparatet anvendes både ved forebyggelse og ved behandlingen af malaria. En række andre stoffer finder anvendelse specielt ved meget alvorlig sygdom, som ikke lader sig kontrollere på anden måde. Stofferne azathioprin (Imurel), thalidomid og cyclofosfamid (Endoxan) benyttes i særlige tilfælde, men altid efter nøje overvejelser mellem speciallæger og forældre, da der her findes større risiko for bivirkninger. Gigtmedicin, der ikke længere anvendes: Guld har været anvendt i behandlingen af rheumatoid arthritis i mere end 60 år, og Penicillamin blev anvendt i 1970erne og 80'erne. Begge stofferne har dog så ringe effekt i forhold til bivirkningerne, at de ikke længere anvendes til børn. Leukeran blev tidligere i sjældne tilfælde anvendt ved svær systemisk børneleddegigt, men bruges ikke længere efter at de nye biologiske præparater er kommet frem.
Efterskrift: I medlemsorientering Nr. 71 i 1994; Nr. 84 i 1997; Nr. 101 i 2002 og Nr. 122 i 2007 har vi tidligere bragt oversigter over medicin ved børneleddegigt.
16
Artiklerne fra 1997, 2002 og 2007 kan findes på GBF's hjemmeside på adressen http://www.gbf.dk.
17
Referencer: 1. Hashkes PJ, Laxer RM. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis. JAMA 2005; 294: 1671-1684. 2. Giannini EH, Brewer EJ, Kuzmina N, Shaikov A, Maximov A, Vorontsov I et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the USA-USSR double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1992; 326: 1043-1049. 3. van Rossum MA, Fiselier TJ, Franssen MJ et al. Sulfasalazine in the treatment of juvenile chronic arthritis: a randomized double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Arthritis Rheum 1998; 41: 808-816. 4. Silverman E, Mouy R, Spiegel L, et al. Leflunomid or methotrexat for juvenil rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2005; 352: 1655-1666. 5. Ruperto N, Ravelli A, Castell E et al. Cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Results of the PRCSG/PRINTO phase IV post marketing surveillance study. Clin Exp Rheumatol. 2006 Sep-Oct;24(5):599-605. 6. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff A, Cawkell GD, Silverman ED, Nocton JJ et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 342:763-769. 7. Lovell DJ, Reiff A, Ilowite NT, et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous etanercept therapy in patients with juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008 May;58(5): 1496-1504. 8. Ruperto N Lovell DJ, Cuttica R, et al. A randomized, placebo-controlled trial of infliximab plus methotrexate for the treatment of polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56(9): 3096-106.
18
9. Lovell DJ; Ruperto N, Goodman S et al. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008; 359: 810-20. 10. Quartier P, Allantaz F, Cimaz R et al A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011; 70(5): 747-754. 11. Kimura Y, Pinho P, Walco G, Higgins G, Hummell D, Szer I, Henrickson M, Watcher S, Reiff A. Etanercept treatment in patients with refractory systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 935-942. 12. Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, Iwata N, Umebayashi H, Murata T, Miyoshi M, Tomiita M, Nishimoto N, Kishimoto T. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 2008 371(9617):998-1006. 13. Ruperto N. Et al. Abatacept in children with juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind placebo-controlled withdrawal trial. Lancet 2008; 372; 383-91. 14. Zulian F, Martini G, Gobber D et al. Triamcinolone acetonide and hexacetonide intra-articular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology 2004; 43: 1288-1291. 15. Beukelman T, Patkar NM, Saag KG et al. 2011 American College of rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: Initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res 2011; 63: 465-82.
19
Basisbehandling NSAID Fysioterapi/Skinnebehandling Ledpunktur/steroidinjektion
Systemisk
Prednisolon Kineret Tocilizumab
Methotrexat TNF-hæmmer (Abatacept)
Polyartikulær
Oligoartikulær
RF-pos/RF-neg
-persisterende
Methotrexat
Suppl. behandling næppe indiceret
TNF-hæmmer Abatacept (Rituximab) (Leflunomid)
Oligoartikulær
Psoriasis artrit Enthesitis relateret artrit Methotrexat TNF-hæmmer
-udvidet
som polyartikulær
Fig. 1: Eksempel på behandlingsstrategi ved medicinsk behandling af børneleddegigt
20
