La ricerca e la terapia: cosa c’è di nuovo Andrea Calvo CRESLA (Centro Regionale Esperto per la SLA) Dipartimento di Neuroscienze Università degli Studi di Torino AOU San Giovanni Battista, Torino
Meccanismi patogenetici nella SLA – 1980: – meccanismi immunitari (Appel) – eccitotossicità
– 1990: – SOD1 e modello animale di SLA – squilibrio dei meccanismi ossidativi – danno del trasporto assonale
– 2000: – coinvolgimento della glia nel processo patologico – neuroinfiammazione e doppio ruolo della microglia e dei meccanismi immunitari – accumulo deglia ggregati proteici – TDP43 e FUS/TLS: il metabolismo dell’RNA
Selettività delle lesioni? • La caratteristica delle malattie neurodegenerative umane, come la malattia di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la malattia di Huntington e la SLA, è l’interessamento selettivo di una o più classi di neuroni. • Tuttavia questo concetto presenta alla luce attuale due profondi cambiamenti: – in tutte le malattie citate l’interessamento neuronale sembra essere più esteso del solo sistema ‘principale’ – in molte di esse, e certamente nella SLA, vi è un interessamento di cellule non neuronali del sistema nervoso (glia, microglia)
Coinvolgimento di sistemi neuronali non ‘classici’: la SLA come malattia multisistemica
SLA e demenza
Coinvolgimento delle strutture extrapiramidali nella SLA
Coinvolgimento extraneuronale: i nuovi protagonisti della storia
Coinvolgimento di cellule extraneuronali • Negli ultimi 7 anni si sono accumulate prove del coinvolgimento ‘attivo’ di cellule extraneuronali nei meccanismi che sono alla base del processo degenerativo della SLA.
Quali sono i meccanismi patogenetici coinvolti nella SLA?
Meccanismi patogenetici ipotizzati nella SLA
Ilieva et al, JCB 2009
La SLA: una malattia genetica complessa
• La SLA oggi viene considerata una malattia complessa, caratterizzata dall’interazione fra fattori genetici e fattori ambientali.
Qual è la patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica?
La SLA è una malattia geneticamente determinata
La SLA è una malattia causata da fattori ambientali
Qual è la patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica?
La SLA è una malattia geneticamente determinata
La SLA è una malattia causata da fattori ambientali
Rischio di SLA nella popolazione Rischio di SLA nel corso della vita (lifetime risk)
16
0,4
14
0,35
12 M - 1995-1999 M - 2000-2004 F - 1995-1999
10 8 6
F - 2000-2004
0,25 Femmine
0,2
4 2
0,1
0
1:312
0,3
0,15
Maschi
1:403
gruppi di età
> 90
80 -8 4
70 -7 4
60 -6 4
50 -5 4
40 -4 4
0,05 30 -3 4
20 -2 4
tasso di incidenza/100.000 abitanti/anno
Incidenza per classi di età e sesso (confronto fra 1995-1999 e 2000-2004)
0 20
26
32
38
44
50
56
62
68
74
80
86
Probabilità di avere un fratello e una sorella affetti solo per caso: 2.9
1/312 * 1/403 = 1/120.096 Da: Chiò et al, Neurology, 2009
Frequenza delle forme a trasmissione ‘mendeliana’ nella SLA
SLA Sporadiche: 90%
? Altri geni
FUS TDP
SOD1
SOD1
SLA ereditarie: 10%
FUS in Italia
• Due famiglie (3.7%) su 52 casi indice studiati • (una nuova famiglia identificata dopo la pubblicazione del lavoro)
FUS/TLS nei casi sporadici
ALS 10 - TDP-43
• Clinicamente si tratta di una SLA classica • La mutazione sembra interessare il 2-5%% delle SLA familiari e l’1% delle SLA sporadiche MA • Vi è un accumulo di TDP-43 nei neuroni corticali e nei motoneuroni di tutti i pazienti con SLA (tranne quelli con mutazione SOD1!) • È una proteina nucleare che regola la trascrizione e lo splicing dell’RNA. Nella SLA appare sequestrata nel perikaryon e quindi non in grado di svolgere la sua funzione a livello nucleare.
Caratteristiche della TDP-43 Da Strong et al, Mol Cell Neurosci 2007
• Localizzazione citoplasmatica della proteina nei pazienti con SLA Sano
SLA
Da Banks et al, Mamm Gen 2008
SLA
Mutazioni descritte in casi di SLA familiare e sporadica
La TDP-43 in Italia
Demenza fronto-temporale in famiglie con mutazione TDP-43
Tutte e tre le famiglie presentano la mutazione missenso A382T nell’esone 6
La genetica della SLA sporadica
Studi di associazione sull’intero genoma (GWAS)
Studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) • Gli studi di associazione sull’intero genoma (Genome-wide association study, GWAS), che si basano su una strategia simile alle tecniche di linkage, utilizzano grandi numeri di marcatori informativi per identificare l’associazione tra varianti alleliche e malattie. Questo approccio è ideale per malattie come la SLA in cui l’eziologia è in gran parte sconosciuta, poiché non fa assunzioni a priori sulla localizzazione delle varianti di interesse.
Studi di GWAS nella SLA sporadica 276 casi USA, 271 controlli USA, 277 casi Italiani, 951 controlli italiani
222 casi irlandesi, 217 controlli irlandesi DPP6
Torino
386 casi USA, 542 controlli USA FLJ10986
461 casi olandesi, 450 controlli olandesi, ITPR2, DPP6
Un possibile gene modificatore di malattia: KIFAP3
• Riduzione di sopravvivenza nei portatori TT rispetto a CT e CC.
19p13.3 and 9p21.2 loci • Metanalisi di varie popolazioni • Include due serie – GWA – Replicazione
Studio iSelect: il ruolo dell’Italia ITALSGEN
• Collaborazione fra 10 centri SLA italiani • Raccolta di 631casi di SLA sporadica
To
Pv Mo Bo
Ge
Pi Si Rm Na
Pa
SUNC1 • Cromosoma 7p12 • Proteina connessa con la membrana nucleare che interagisce con la dineina e i microtubuli
Raph et al, Curr Biol 1999
Qual è la patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica?
La SLA è una malattia geneticamente determinata
La SLA è una malattia causata da fattori ambientali
Interazione fra genetica e ambiente
Genetica Genetica
+ Ambiente
Ambiente
La SLA come malattia genetica complessa
• La SLA oggi viene considerata una malattia complessa, caratterizzata dall’interazione fra fattori genetici e fattori ambientali.
Ecogenetica
• L’ecogenetica è una branca della genetica umana che studia le differenze geneticamente determinate tra gli individui dal punto di vista della loro suscettibilità all’azione di agenti fisici, chimici, biologici e ambientali.
Considerazioni addizionali relative all’ecogenetica • Significato funzionale del polimorfismo – non tutti hanno significato funzionale. – livelli di mRNA e/o il livello di attività biologica della proteina correlata.
• Profilo di rischio individuale • Uso dei risultati in medicina preventiva, occupazionale e ambientale
SLA e fumo di sigaretta • Lo studio caso controllo di popolazione di alcune contee dello stato di Washington ha evidenziato un aumento di rischio di SLA fra i fumatori.
100
10 4,4 1
1,3
1
mai fum.
ex <20 p/anno
2,9
1,5
ex >20 p/anno fum. <20 p/anno fum. >20 p/anno
0,1
p per il trend = 0.002
Nelson et al, Am J Epid 2000
SLA e fumo di sigaretta Plausibilità biologica: Il fumo è la maggiore fonte esogena di ossido nitrico Molti costituenti del fumo possono generare radicali liberi (chinoni, aldeidi, chetoni, fenoli, idrocarburi aromatici polinucleari) Gli agenti alchilanti del fumo sono chimicamente analoghi al metilazossimetanolo, un aglicone alchilante contenuto nella cicasina, che secondo Spencer (Exp Neurol, 1999), potrebbe essere l’agente primario dell’induzione a lunga latenza dell’ALS del Pacifico Occidentale.
SLA e dieta • Uno studio caso controllo di popolazione ha valutato l’assunzione di nutrienti nella SLA
10
3,2
OR (log)
2,7 1
0,3
0,1
Grassi
Nelson et al, Am J Epid 2000
Fibre
Glutammato
SLA e dieta • Per quanto riguarda il glutammato è stato anche osservato un rapporto dose-effetto
10
OR (log)
3,2
1
1
1,3
1,6
9 g/die 9-12 g/die 12-15 g/die >15 g/die
p per il trend = 0.02 0,1
Nelson et al, Am J Epid 2000
Rischio di SLA e sport – il fattore età
Classi d’età
45-59
60-69
70-79
45-79
OR
2,3
1,0
-
0,7 (0,3-1,6)
Da: Gunnarsson et al, 1992
Metanalisi degli studi caso controllo su SLA e sport • Tuttavia, se si considerano nel loro complesso i risultati dei casi controllo pubblicati in letteratura si ottiene un odds ratio di 1,44 (i.c. 95% 1,22-1,66), altamente significativo.
SLA e calcio
Rapporti standardizzati di mortalità SMR in base ai periodo di inizio dell’attività professionale periodo
Casi attesi
Casi osservati
SMR
IC 95%
1970-1979
1,04
4
3,9
1,1-10,0
1980-2006
0,20
4
20,3
5,5-52,0
1970-2006
1,24
8
6,45
2,8-12,7
il rischio di SLA è significativamente elevato per il periodo successivo al 1980
Il rischio di SLA in riferimento a tutto il periodo di osservazione è uguale a quello riportato nello studio retrospettivo
46
Rapporti standardizzati di mortalità SMR in base al numero di anni di atttività professionale Anni di attività
Casi attesi
Casi osservati
SMR
IC 95%
≤ 5 anni
0,92
3
3,3
0,7-9,6
> 5 anni
0,32
5
15,6
5,1-36,3
SMR in base al ruolo di gioco Ruolo di gioco
Casi attesi
Casi osservati
SMR
IC 95%
Attacco
0,15
1
6,6
0,2-36,8
Centrocampo
0,57
6
10,5
3,9-22,9
Difesa
0,41
1
2,4
0,1-13,4
Porta
0,11
0
-
-
47
SLA e calcio • Plausibilità biologica: – – – – –
effetto aspecifico legato all’attività sportiva traumi, soprattutto “colpi di testa” uso di sostanze illecite tossici ambientali cianobatteri
– Ma, in ogni caso, presenza di una predisposizione individuale!!
SLA e metalli: i saldatori • In un confronto fra 330 casi e 330 controlli appaiati per sesso ed età, con valutazione dell’attività professionale nel corso dell’intera vita, è stato osservato un significativo eccesso di saldatori, che sono a contatto con vari metalli, soprattutto manganese.
OR(log)
100
10
9,5 2,9 1,6
1,8
1
0,1
agricoltori
op. tessili
op.meccanici
saldatori
Herrero-Hernandez, comunicazione personale.
Possibile ruolo dei pesticidi • Uno studio di coorte su lavoratori chimici esposti a un erbicida (l’acido 2,4diclorofenossiacetico, 2,4-D) ha dimostrato un significativo aumento di casi di SLA e non di tumori, in particolare il linfoma non Hodgkin (NHL) (che era l’ipotesi di lavoro)
100
10 2,63
3,45
1
0,1
NHL
Burns et al, Occup Environ Med 2001
SLA
Veterani della Guerra del Golfo e SLA • Lo studio più ampio ha confrontato 700.000 veterani del Golfo con 1.800.000 militari non impiegati nel Golfo, con un followup di 10 anni
RR(log)
100
10 5,38 2,99
2,74
1,85
1,77
1
0,1 totale
aviazione
Horner et al, Neurology 2003
esercito
marines
marina
Veterani della guerra del Golfo e SLA • Plausibilità biologica – Entrambi gli studi non propongono alcuna ipotesi patogenetica della loro osservazione – In precedenti segnalazioni era stata presa in considerazione l’esposizione ai gas nervini, che sono analoghi chimici degli organofosforici – E’ stata inoltre considerata una suscettibilità genetica legata a polimorfismi di enzimi detossificanti, come le paroxonasi
Studio di mortalità su militari americani • Studio 500.000 militari maschi che facevano parte la Cancer Prevention Study II cohort, seguiti dal 1989 al 1998.
RR(log)
10
1,53
1,85
2,04
1,71
1
0,78
0,1 totale
aviazione
Weisskopf et al, Neurology 2005
esercito
marines
marina
Possibili esposizioni tossiche nella coorte dei militari americani • Sostanze utilizzate per lunghi periodi, quali – Il repellente per gli insetti, N,N,dietil-mtoluamide (DEET) – L’inalazione di piombo aerosolizzato, generato da armi da fuoco o da veicoli militari – Traumi, attività fisica intensa, etc.
Weisskopf et al, Neurology 2005
Conclusioni • L’individuazione di fattori di rischio ambientali coinvolti nell’interazione gene-ambiente nella SLA è difficile, perché probabilmente la SLA è una malattia geneticamente eterogenea e una specifica esposizione può spiegare solo un piccolo aumento del rischio
Conclusioni • Inoltre, il meccanismo patogenetico dei geni mutati nella SLA può variare gene per gene o anche mutazione per mutazione • Infine, ciascuna mutazione o ciascun specifico gene può rispondere a differenti trigger ambientali
Conclusioni • Probabilmente, l’approccio più promettente per studiare l’interazione gene-ambiente nella SLA sarà di valutare l’effetto addizionale dei fattori ambientali su specifiche mutazioni di geni maggiori o sulla varianza allelica dei geni di suscettibilità correlati alla SLA.
Gli approcci terapeutici
Perché è difficile riuscire a identificare una terapia per la SLA • La SLA presenta una notevole complessità clinica – Coinvolgimento di più sistemi funzionali • • • •
Mobilità/autonomia Deglutizione Fonazione/comunicazione Respirazione
– Velocità di progressione/difficoltà di adattamento – Imprevedibilità del decorso
Terapie attuali • Farmaci specifici (modificanti la malattia) • Farmaci sintomatici • Trattamenti psicologici e riabilitativi • Terapie di sostegno di funzioni vitali
Terapia della SLA: possibili obiettivi • Rallentamento del decorso della malattia • Arresto del decorso della malattia • Regressione della malattia
Possibili approcci terapeutici futuri • Terapie farmacologiche – Monoterapie – Politerapie
• Terapie non farmacologiche – Terapia cellulare – Terapia genica – Terapia con vettori virali
Gli approcci farmacologici
Modelli patogenetici e terapie Tamossifene ONO 2506
Riluzolo Memantina
Talidomide Creatina
Nimesulide
CoQ10 Litio
Acido lipoico Vitamina E IGF1
Pramipexolo TCH346 Minociclina
Farmaci in corso di studio
Rank
Status
Study
3
Recruiting
5
Recruiting
6
Recruiting
7
Recruiting
9
Recruiting
11
Recruiting
15
Recruiting
17
Not yet recruiting
20
Recruiting
23
Recruiting
25
Recruiting
27
Recruiting
29
Recruiting
34
Recruiting
39
Recruiting
40
Recruiting
42
Recruiting
A Study in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Interventions: Drug: E0302 (mecobalamin); Drug: Placebo Tauroursodeoxycholic Acid Efficacy and Tolerability of Tauroursodeoxycholic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis Interventions: Drug: tauroursodeoxycholic acid (TUDCA); Drug: Placebo YAM80 Efficacy and Safety of YAM80 in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Intervention: Drug: YAM80 A Long-Term Study in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)Mecobalamin Intervention: Drug: E0302 (mecobalamin) Cistanche Total Cistanche Total Glycosides for Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Control Trial (RCT)Glycosides Study Assessing Clinical Response Intervention: Drug: Cistanche Total Glycosides sNN0029 A Safety and Tolerability Study of Intracerebroventricular Administration of sNN0029 to Patients With ALS Interventions: Drug: sNN0029; Drug: Placebo Arimoclomol Phase II/III Randomized, Placebo-Controlled Trial of Arimoclomol in SOD1 Positive Familial ALS Intervention: Drug: Arimoclomol Lithium Effect of Lithium Carbonate in Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis Intervention: Drug: lithium Olexosime Safety and Efficacy of TRO19622 as add-on Therapy to Riluzole Versus Placebo in Treatment of ALS Patients Interventions: Drug: Olesoxime; Drug: Placebo Comparator Cefttriaxone Clinical Trial Ceftriaxone in Subjects With ALS Interventions: Drug: ceftriaxone; Other: placebo Olanzapine for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Cachexia Olanzapine Intervention: Drug: Olanzapine Clinical Trial of Vitamin E to Treat Muscular Cramps in Patients With ALSDietary supplement Vit. E Intervention: Dietary Supplement: Vitamin E Combination Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Pioglitazone and Tretinoin Interventions: Drug: Pioglitazone and Tretinoin; Drug: Placebo Safety, Tolerability, and Activity Study of ISIS SOD1Rx to Treat Familial ALS Caused by SOD1 Gene Mutations ISIS 333611 Intervention: Drug: ISIS 333611 The Effect of Memantine on Functional Outcomes and Motor Neuron Degeneration in ALS Memantine Intervention: Drug: Memantine First Time in Human Study of GSK1223249 in Amyotrophic Lateral Sclerosis Interventions: Drug: PLACEBO; Drug: GSK1223249 GSK1223249 SOD1 Inhibition by Pyrimethamine in Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Intervention: Drug: Pyrimethamine Pyrimethamine
Mecobalamin
Studi su pazienti con forme familiari di SLA
Terapie geniche • Circa il 5% dei pazienti con SLA presenta una forma genetica • Il 20% di questi (cioè 1 paziente SLA ogni 100) presenta una mutazione del gene superossido dismutasi 1 (Cu-Zn) • Il gene SOD1 mutato presenta un’acquisizione di funzione tossica • Pertanto, il silenziamento del gene patologico potrebbe bloccare il processo neurodegenerativo
Silenziamento del gene patologico
Possibile efficacia del trattamento
•
È stato trovato un significativo rallentamento della progressione della riduzione di forza nei muscoli in cui è stato inoculato il virus contenente mRNA che interferisce con la SOD1
Arimoclomol • Trial su pazienti con mutazione SOD1 • Meccanismo d’azione: Agisce determinando una sovraregolazione delle heat shock protein (HSP70) • Efficace nel topo SOD1 anche se usato dopo l’esordio di malattia • Sicuro e ben tollerato in uno studio su pazienti con SLA sporadica • Studio in corso negli USA
Studi farmacologici in corso o futuri
N-Acetil-L-carnitina • Meccanismo d’azione: integratore neuronale. • Razionale: contrastare la morte cellulare e riduzione di progressione di malattia su modelli animali • Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo (14 centri italiani studio spontaneo, coordinato dall’Istituto Farmacologico Negri) • Pazienti: 84 • Misura primaria: progressione di malattia • Durata: 12 mesi
Acido tauroursodesossicolico (TUDCA) • Meccanismo d’azione: antiossidante, antiapoptotico, neurotrofico, . • Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo (3 centri italiani, studio spontaneo, coordinato dall’Istituto Neurologico Besta) • Pazienti: 20 • Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-2) • Durata: 12 mesi (più 3 mesi di lead-in)
Eritropoietina • Meccanismo d’azione: integratore neuronale. • Metodo: multicentrico, randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo (20 centri italiani studio spontaneo, coordinato dell’Istituto Neurologico Besta) • Pazienti: 84 • Misura primaria: progressione di malattia • Durata: 12 mesi
KNS-760704 (R+ pramipexolo) • Meccanismo d’azione: neuroprotettore • Metodo: policentrico, in doppio cieco (40 centri in USA, Canada e Europa, di cui 2 in Italia). • Pazienti: 400 • Misura primaria: progressione di malattia (ALSFRS-R) • Durata: 12 mesi
Litio carbonato • Un recente studio ha riportato effetti positivi del litio carbonato in vitro e nel topo transgenico SOD1G93A (Fornai et al, 2008). • Un effetto positivo sulla sopravvivenza è stato riscontrato anche in un piccolo gruppo di pazienti con SLA
La terapia cellulare
Cellule staminali • Cellule pluripotenti, teoricamente in grado di dare origine a neuroni o glia anche in vivo • Potrebbero ripristinare i circuiti alterati nella SLA (così come in altre malattie neurodegenerative)
Possibili fonti di cellule staminali Cellule amniotiche Tessuto muscolare
Da: Silani et al, Lancet, 2004
Terapie cellulari nella SLA: gli studi sull’uomo
Inoculazione di cellule staminali ematopoietiche per via intratecale • Inoculazione di cellule staminali ematopoietiche per via intratecale in 3 pazienti con SLA • Non evidenti effetti collaterali • Non apprezzabili effetti clinici
Janson et al, J Hematother Stem Cell Res 2001
Inoculazione intratecale di cellule staminali mesenchimali autologhe
• Meccanismo d’azione: cellule staminali. • Razionale: contrastare la morte cellulare e riduzione di progressione di malattia • Metodo: monocentrico, in aperto (1 centro negli Stati Uniti) • Pazienti: ? • Misura primaria: sicurezza • Durata: 12 mesi
50000
• Stimolazione delle cellule 60 staminali ematopoietiche 40000 endogene mediante 1°G-CSF ciclo 30000 40 2° ciclo • 4 successivi cicli di trattamento a distanza di 3 mesi 3° ciclo 20000 4° ciclo 20 • Contemporaneo uso di mannitolo per favorire 10000 0 l’ingresso delle cellule nel sistema nervoso 0 basale
picco
basale
picco
1° ciclo 2° ciclo 3° ciclo 4° ciclo
Oltre la scienza
Ai limiti della scienza.. e oltre • La pubblicità fatta alle cellule staminali come possibile terapia per varie malattie gravi o incurabili ha portato alla comparsa di una serie di società private che offrono trattamenti con “cellule staminali”. • Tali società spesso si fanno pubblicità attraverso internet
BioMark uses only Cord Blood Stem Cells donated from consenting mothers of full term births. BioMark provides access to a unique and proprietary method of Cord Blood Stem Cell processing: These Cord Blood Stem Cells are: •Pure, with no red or white cells. This negates the need for blood typing or HLA matching. •Safe, with no graft versus host or rejection issues (as is the potential from whole cord blood). •Pluripotent, CBSC have been proven to regenerate every single cell in the human body.(C. Verfaillie, Univ. of Minnisotta July 2002). In most cases, Cord Blood Stem Cells Therapy involves one simple IV (intravenous) injection. Once in the body, the cells migrate to the site of disease and begin replacing damaged or missing cells. This process of noticable reconsititution usually peaks between 3 and 6 months following treatment. Often significant results are noted at the one month mark. Stem Cell Therapy should not be undertaken without consulting a qualified physician.
Neurodegenerative Conditions (MS, ALS, Parkinson's, MD, Stroke, Autism)
www.biomark-intl.com/
-
MS, stem cells regenerate neurons, myelin (proven in an NIH/ Natl. MS Society study) and rebalance the auto immune components of the blood.
-
ALS, stem cells regenerate neurons, specifically motor neurons and decrease muscle spasms and degeneration.
-
Parkinson's, dopamine producing neurons are regenerated.
-
MD, muscle cells are regenerated.
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Stroke, recent studies have shown that in 90% of cases where stem cells were applied shortly after incident, dramatic decrease in the effects of the stroke were noted. If applied in the years following, neuronal regeneration has been noted alongside symptomatic decrease.
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Thought Provoking Quotes “Chinese scientists educated at top universities in the United States are being drawn home by their government with the promise of funding and leadership of labs staffed with eager young researchers.” -Terri Somers - Union Tribune
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Tuesday, 17 April 2007
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Ringraziamenti Collaboratori • Jennifer Schymick • Hon-Chung Fung • Sonja Scholz • Linda Lai • Michael Nalls • Dena Hernandez • Andrew Singleton • Dalia Kasperaviciute (UCL, UK) • Elizabeth Fisher (UCL, UK) • Michael Sendnter (Wurtzberg, Germany) • Marcus Beck (Wurtzberg, Germany) • Erik Pioro (Cleveland, USA) • Jeffrey Rothstein (Hopkins) • KORO (Germany) • Fabio Macciardi (Milan, Italy) • Zach Simmons (Penn State, USA) • James Connor (Penn State, USA) • Stephen Chanock/ CGEMS (NCI) • Kurt Fischbeck (NINDS) • Katrina Gwinn-Hardy (NINDS/Coriell) • Ron Corriveau (Coriell) • ALS Research Group • Travis Dunckley (TGEN) • Dietrich Stephan (TGEN) • Kevin Talbot (Oxford, UK) • Richard Orrell (UK)
ITALSGEN Gabriella Restagno Gabriele Mora Andrea Calvo Maura Brunetti Irene Ossola Stefania Battistini Fabio Giannini Claudia Caponnetto Gianluigi Mancardi Vincenzo La Bella Francesca Valentino Maria Rosaria Monsurrò Gioacchino Tedeschi Kalliopi Marinou Mario Sabatelli Amelia Conte Jessica Mandrioli Patrizia Sola Fabrizio Salvi Ilaria Bartolomei Gabgriele Siciliano Cecilia Carlesi Giuseppe Borghero Maria Rita Murro Giovanna Marrosu
Ringraziamenti • • • • • • • • • • • • • • •
CRESLA: Neurologia 1: Adriano Chiò, Cristina Moglia, Stefania Cammarosano, Antonio Ilardi, Sara Giacone, Andrea Pessia, Enrico Cavallo, Giuseppe Fuda Ambulatorio di Psicologia: SCDU Neurologia I: Enza Mastro, Anna Montuschi Logopedia e AAC: Anna Accornero, Valentina Pasian SC Dietetica e Nutrizione Clinica: Concetta Finocchiaro, Rosalba Galletti SCDU Audiologia e Foniatria: Massimo Spadola Bisetti, Elena Piumetto, Andrea Canale, Antonella Cusimano IRMET: Angelina Cistaro SC Riabilitazione: Marcello Campagnoli SCDU Radiologia Diagnostica e Interventistica: Dorigo Righi, Giovanni Gandini SC Pneumologia: Alessio Mattei, Stefano Tabbia, Bardessono SC Neuroradiologia (CTO): Consuelo Valentini, Laura Ferrio Unità di Neurotossicologia, Sezione Medicina del Lavoro (CTO): Enrico Pira, Canzio Romano Laboratorio di Genetica Molecolare (ASO OIRM-Sant’Anna): Gabriella Restagno, Maura Brunetti, Irene Ossola Centro per la Riabilitazione Respiratoria (ASO San Luigi di Orbassano): Federica Gamna, Mario Zerbini Istituto di Riabilitazione Don Gnocchi: Secondo Carelli, Tiziana Fumelli, Gramaglia Tutto il personale del reparto Neurologia C, del Day Hospital e dell’Ambulatorio del Dipartimento di Neuroscienze
Grazie per l’attenzione!
