INTEGRATORI ALIMENTARI CREDENZE ED EVIDENZE Fabio Galvano
Dipartimento di Chimica Biologica, Chimica Medica e Biologia Molecolare Università di Catania
Perché integrare ? • Pregiudizio comune è che il cibo che mangiamo non sia in grado di sopperire al fabbisogno quotidiano di nutrienti e che quindi vada integrato… • “Il concetto di integrare dà l’impressione di completezza, di un rimedio possibile all’idea che gli alimenti siano insufficienti ad assicurare la nostra efficienza e quindi la nostra salute.
• Mai come in questi ultimi decenni, nei Paesi industrializzati, vi è stata abbondanza di cibo; un cibo iperproteico ed ipercalorico che spesso è alla base dell’obesità che si sta diffondendo in modo pauroso e preoccupante. Perchè allora la necessità di integratori alimentari ?”. S. Garattini, Negri News, 2003
In quali casi integrare ? • Carenze conseguenti a stati patologici – Alterata digestione/assorbimento – Diminuito introito o aumentata escrezione • Anoressia, Vomito, Degenza ospedaliera
– Mancata o ridotta sintesi endogena • Epatopatia alcolica e aminoacidi ramificati e Omega-3
• Carenze conseguenti a scelte etiche – Vegetariani e ferro (?) – Vegani e Vit. B12
• Aumentati fabbisogni – Folati in gravidanza
Integrazione e Sport I concetti di integrazione e “reintegro” costituiscono un argomento piuttosto delicato troppo spesso “male interpretato” dall’atleta o superficialmente affrontato e gestito dai consigli poco attenti di chi si improvvisa esperto di nutrizione e farmacologia applicata allo sport soltanto in virtù di una certa anzianità nella pratica sportiva. E inoltre… gli “integratori”: possono costituire una forma di doping per l’atleta professionista ?
Integrazione e Rischio Contaminazione Nel 1998 la FDA ha scoperto che un terzo dei circa 260 prodotti erboristici importati dall'Asia erano contaminati con farmaci non elencati in etichetta, o contenevano piombo, arsenico o mercurio. Nel 2000 hanno scoperto che cinque prodotti contenevano farmaci erboristici cinesi ipoglicemizzanti Washington Post, 19 marzo 2000
Integrazione e Rischio Doping In Italia nel 2002 tra gli integratori per atleti presenti sul mercato, circa 170 sono risultati positivi per la presenza di sostanze potenzialmente dopanti dichiarate o meno nella composizione del prodotto. Alcune partite di aminoacidi ramificati sono risultate positive per la presenza di nandrolone, un ormone androgeno la cui assunzione è considerata DOPING e che può produrre una serie di effetti molto gravi sia a livello cardiovascolare che endocrino.
Integrazione Credenze vs Evidenze Randomized Controlled Double Blind Studies
Systematic Reviews and Metanalysis
Cohort Studies
Case Control Studies
Series Reports Case Reports Ideas, Ideas, Editorials, Editorials, Opinion Animal research In vitro (“ (“test tube” tube”) research
Antiossidanti Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention. Systematic Review and Meta-analysis. Data Sources and Trial Selection: 68 randomized trials with 232 606 participants (385 publications) involving adults comparing beta carotene, vitamin A, vitamin C, vitamin E, and selenium either singly or combined vs placebo or vs no intervention were included in our analysis. Overall: In 47 low-bias trials with 180 938 participants, the antioxidant supplements significantly increased mortality (RR, 1.05; 95% CI, 1.02-1.08) Conclusions: Treatment with beta carotene, vitamin A, and vitamin E may increase mortality. The potential roles of vitamin C and selenium on mortality need further study.
Integrazione Antiossidanti e anziani Nutritional Supplements for Older Adults. Review and Recommendations.
Conclusions • While recommendations that older adults take a daily MVM are common, there is limited scientific support for the health-related efficacy of these supplements. • In contrast, a number of antioxidant nutrients have been extensively studied. • The evidence does not support a recommendation for vitamins A, C, E, or antioxidant combinations in the prevention of CVD or cancer. • In contrast to the state of the art for antioxidant supplements, there is strong and compelling support for the health benefits of supplements of Vitamin D and calcium when intake/status of these nutrients is not optimal. • Thus, specific recommendations for these supplements in older adults are warranted. Buhr A.G., Bales C.W. J Nutr Elder. 2009 28:5-29
Integratori e Tumori
Beta-carotene e tumore del polmone
Beta-carotene e tumore della pelle (non-melanoma)
Beta-carotene e CVD • Integratori vs Dieta: Sebbene in studi di osservazione diete ricche in beta-carotene sono state associate con una riduzione del rischio di malattie CDV non vi è nessuna evidenza che l’integrazione con beta-carotene produca lo stesso effetto • Tossicità: In due RCT (2000 e 2002) e uno studio epidemiologico (2009) alti dosaggi di integratori di beta-carotene hanno aumentato il rischio di tumore del polmone in soggetti fumatori. Michaud DS, et al. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):990-997. Holick CN et al. Am J Epidemiol. 2002;156(6):536-547. Satia JA et al. Am J Epidemiol. 2009; 169(7):815-28.
Frutta e verdura? Sì! Integratori? No!
L-carnitina • Anche detta acido cobossolico • E’ un composto vitamina-simile presente nelle carni e nel latte • L’intake medio è di circa 100-200 mg/d • E’ vitale per il normale metabolismo – E’ sintetizzato da fegato e reni a partire da metionina e lisina e accumulato nei muscoli – Facilita l’ingresso degli acidi grassi a catena lunga all’interno del mitocondrio – Marketing: •
Migliorebbe la resistenza alla fatica favorendo l’ossidazione degli acidi grassi, “risparmiando” glicogeno e limitando l’accumulo di lattato • Favorirebbe il calo ponderale
15
L-carnitina Nel 1982 diventa popolare sull’onda di maldicenze giornalistiche tedesche
L-carnitina Possibili benefici • Probabilmente agisce come vasodilatatore nei tessuti periferici migliorando l’afflusso sanguigno e il trasporto di ossigeno • Potrebbe quindi ritardare l’insorgenza della fatica e ridurre i dolori e il danno tissutale post esercizio
17
Nutrition 2004;20:709–715.
L-carnitina e calo ponderale
No evidence
Nutrition 2004;20:709–715.
L-carnitina Risk assesment Livello di sicurezza ≤ 2000mg/d Sebbene studi fino a 6000mg/d non abbiano riportato effetti tossici
Hathcock J.N., Shao A. Regulatory Toxicology and Pharmacology 46 (2006) 23–28.
L-carnitina Benefici
?
NO
Creatina • Nutriente non essenziale contenuto (4-5 g/kg) nelle carni e nel pesce • Sintetizzata soprattutto nel fegato (1 g/d) a partire da arginina, glicina e metionina – Il 95% si ritrova nei muscoli, soprattutto nella forma fosforilata e maggiormente nelle fibre di tipo II (veloci, glicolitiche) – Un uomo di 70 kg ha 120-140g di Cr e ne espelle con le urine (creatinina) 2g/d
22
Creatina • Benefici su cui esiste un sufficiente consenso – Incremento di forza e massa muscolare (0.5-2 kg) (reclutamento cellule satellite; >idratazione?) – Sforzi: ripetuti, brevi ed intensi – Performance: sprint (100-800m), salti, bicicletta – Sport: body building, calcio, nuoto, pallavolo – Soggetti: sia uomini che donne, giovani ed anziani
• Benefici dubbi – Riduzione grasso corporeo – Aumento densità ossea – Attività aerobiche (fino a 10.000m?)
23
Creatina • Effetti collaterali: non ci sono evidenze definitive – Reports aneddotici relativi a: • • • •
Disturbi gastrointestinali Crampi Regolazione temperatura corporea Idratazione: può mascherare la disidratazione
• La caffeina riduce gli effetti benefici della Cr
24
Acidi grassi n-3 Risk/Benefit
Acidi grassi Omega-3: cosa sono? Acidi grassi polinsaturi a lunga catena (LC-PUFA) EPA (20:5)
DHA (22:6)
(Acido Eicosapentaenoico)
(Acido Docosaesanoico)
Derivati dall’acido α-linolenico (ALA o 18:3 Omega-3), un acido grasso essenziale: derivazione poco efficiente DPA (22:6) (Acido Docosapentaenoico)
Derivato dall’acido linoleico (AL o 18:2 Omega-6), contenuto negli oli di semi
Background Greenland Eskimo Study • “Eskimo paradox” – Dieta tradizionale – elevati intake di grassi e proteine bassissimi intake di fibre, frutta e vegetali – Bassa incidenza di malattie CDV e bassi livelli di colesterolo. • Alimenti base: foche, balene e pesce (contenenti alti livelli di DHA e EPA) • Modesto intake di omega-6
Ref.: Rosenberg. Fish-food to claim the Heart-Perspective- N. Engl.J.Med., 2002: Vol 346: No.15:1102-03
Rationale for Research/Health Interest in PUFA Epidemiological/Population Studies 1.) Higher levels of docosahexaenoic acid (DHA, 22:6 n-3) and docosapentaenoic acid (DPA, 22:5 n-3) in serum phospholipid have been associated with decreased coronary heart disease risk. (Simon et al., Am. J. Epidemiol., 142: 469-476, 1995.)
2.) Higher levels of eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3) and docosapentaenoic acid (DPA, 22:5 n-3) in platelet phospholipid have been associated with reduced coronary artery disease (Hodgson et al., AJCN, 58:228-234, 1993).
E’ sufficiente la biosintesi endogena di PUFA? • In alcuni soggetti la biosintesi endogena è insufficiente: – Nascita pretermine – Senescenza – Diabete – Insulino resistenza – Alcolismo – Alterazioni perossisomi
E’ sufficiente l’apporto dietetico? Average DHA Consumption in the U.S.
2. Ervin RB, et al. DHHS Publication No. (PHS) 2005-1250 04-0565.
4. Wang C, et al. AHRQ Publication No. 04E009-1, 2004. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. 13. Rigopoulos AP, et al. Ann Nutr Metab, 1999.43(2):127-30. 14. Benisek D, et al. Obstet Gynecol, 2000. 95(4 Suppl1):S77-S78.
N.B. 2 studi pubblicati in proprio 1 Abstract 1 Peer review paper
E’ sufficiente l’apporto dietetico?
E’ sufficiente l’apporto dietetico? • LA e ALA dietetici si accumulano nel TA • Indagine sulla composizione TA negli USA: bassi livelli ALA TA insufficiente introduzione dietetica? • Sintomi da carenza a lungo termine? • Carenza DHA a livello SNC?
L’apporto raccomandato è sufficiente per tutte le funzioni? • I PUFA n-3 potrebbero avere effetti benefici per la salute se introdotti al di sopra delle quantità raccomandate: • protezione cardiovascolare • azione ipotrigliceridemizzante • azione antinfiammatoria
Omega 3 e trigliceridi
• La FDA ha approvato la commercializzazione di integratori di EPA e DHA (0,84g/cps) da assumere in ragione di 2-4 cps/d • L’American Heart Association ne raccomanda l’assunzione sotto stretto controllo medico ed esclusivamente nei casi di grave ipertrigliceridemia (>500 mg/dl) • La riduzione è del 45% in 2/4g Pharmacotherapy 2007;27(5):715–728
Omega 3 e trigliceridi
Approccio dietetico Approccio farmacologico Pharmacotherapy 2007;27(5):715–728
Omega-3 e CVD
CONCLUSIONI • Omega-3 hanno effetti pleiotropici essenzialmente benefici sul sistema cardiovascolare • Ad oggi vi è evidenza scientifica solo sulla riduzione della mortalità post-infarto Approccio Medico-farmacologico!! NO fai-da-te! • Rimangono da chiarire: • Gli effetti anti-aritmia ed il relativo meccanismo di azione • I benefici nei pazienti con ischemia coronarica senza infarto
Omega 3: quali evidenze ?
• Review sistematiche e Metanalisi • Severi criteri di inclusione degli studi • RCT • Fattori confondenti (bias) • Numerosità soggetti • Durata del trial
Omega 3 e Diabete Omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) for type 2 diabetes mellitus (Review) Objectives To determine the effects of omega-3 PUFA supplementation on cardiovascular outcomes, cholesterol levels and glycemic control in people with type 2 diabetes. Main results 23 RCT (1075 participants) were included with a mean treatment duration of 8.9 weeks. The mean dose of omega-3 PUFA used in the trials was 3.5 g/d. Omega-3 PUFA supplementation in type 2 diabetes lowers triglycerides …………… No significant change in or total or HDL cholesterol, HbA1c, fasting glucose, fasting insulin or body weight was observed. No adverse effects of the intervention were reported. Authors’ conclusions Omega-3 PUFA supplementation in type 2 diabetes has no statistically significant effect on glycemic control or fasting insulin. Hartweg J. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003205.
Omega 3 e Gravidanza • DHA costituisce il 40% degli ac. grassi del cervello e il 60% della retina • I fabbisogni aumentano nel periodo di massimo sviluppo cerebrale – Dall’ultimo trimestre di gravidanza a 2 anni
• Il 70% delle cellule cerebrali si sviluppa prima della nascita • Il contenuto di PUFA nel latte materno dipende dalla dieta
Omega 3 e Gravidanza Marine oil, and other prostaglandin precursor, supplementation for pregnancy uncomplicated by preeclampsia or intrauterine growth restriction Objectives To estimate the effects of marine oil supplementation during pregnancy on the risk of pre-eclampsia, preterm birth, low birthweight and small-for-gestational age. Main results Six trials, involving 2783 women, are included in this review. Women allocated a marine oil supplement had a mean gestation that was 2.6 days longer than women allocated to placebo or no treatment. Birthweight was slightly greater in infants born to women in the marine oil group compared with control. However, there were no overall differences between the groups in the proportion of low birthweight or small-forgestational age babies. There was no clear difference in the relative risk of preeclampsia between the two groups. Authors’ conclusions There is not enough evidence to support the routine use of marine oil, or other prostaglandin precursor, supplements during pregnancy to reduce the risk of preeclampsia, preterm birth, low birthweight or small-for-gestational age. Makrides M,et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD003402..
Omega 3 e Morbo di Chron Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Crohn’s disease Main results Six studies were eligible for inclusion. There was a marginal significant benefit of n-3 therapy for maintaining remission. However, the studies were both clinically and statistically heterogeneous. Two large studies showed negative results. When considering the estimated rather than the observed 1-year relapse rate of these two studies, the benefit was no longer statistically significant. No serious adverse events were recorded in any of the studies but in a pooled analyses there was a significantly higher rate of diarrhea and symptoms of the upper gastrointestinal tract in the n-3 treatment group. Authors’ conclusions Omega 3 fatty acids are safe but probably ineffective for maintenance of remission in CD. The existing data do not support routine maintenance treatment of Crohn’s disease with omega 3 fatty acids. Turner D. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD006320.
Omega 3 e Fibrosi Cistica Omega-3 fatty acids (from fish oils) for cystic fibrosis Objectives To determine whether there is evidence that omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation reduces morbidity and mortality. To identify any adverse events associated with omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation. Main results Searches identified seven studies; three of which, involving 48 participants, were eligible for inclusion in the review. Authors’ conclusions This review found that regular omega-3 supplements may provide some benefits for people with CF with relatively few adverse effects, although the evidence is insufficient to draw firm conclusions or to recommend routine use of supplements of omega-3 fatty acids in people with CF. This review has highlighted the lack of data for many of the outcomes likely to be meaningful to people with or making treatment decisions about CF. McCarney C. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD002201.
Other records on Omega 3 or marine oils Omega 3 fatty acid for the prevention of dementia. Lim WS et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005379. Polyunsaturated fatty acid supplementation for schizophrenia. Joy CB et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD001257. Dietary interventions for multiple sclerosis. Farinotti M et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD004192. Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in ulcerative colitis Turner D et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006443. Eicosapentaenoic acid (EPA, an omega-3 fatty acid from fish oils) for the treatment of cancer cachexia. Dewey A et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD004597. Omega-3 fatty acids for intermittent claudication. Sommerfield T et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003833.
Authors’ conclusions Limited data available. Neither evidence of beneficial nor adverse effects.
LA e ALA competono per gli stessi enzimi LA
ALA
Il rapporto dietetico Omega-6:Omega-3 è importante!
Omega 6 / Omega 3 e prostaglandine Omega 3
Omega 6 Acido linoleico
Acido alpha-linolenico
desaturasi (delta-6)
Acido Gamma linolenico elongasi
acido eicosapentanoico (EPA) (olio di pesce)
Acido Diomogamma linolenico desaturasi (delta-6)
Prostaglandine serie 1 PGA1 (++)
Acido arachidonico
Prostaglandine serie 2 PGA2 (---)
acido docosoesanoico (DHA)
Prostaglandine serie 3 (PGA3) (++)
Qualcosa è cambiata…..? • Gli uomini del paleolitico introducevano una dieta con rapporto Omega 6:Omega 3 = 2:1 • La dieta occidentale moderna ha portato ad un rapporto Omega 6:Omega 3 20-25:1 • E’ accreditata l’ipotesi che dall'alterato rapporto tra Omega 3 e Omega 6 possano scasturire fenomeni infiammatori.
Cosa è cambiato…..? Olio Cuore, leggero, dietetico! Mangiar bene per sentirsi in forma! • Nel 1998 la pubblicità pubblicità dell'olio Cuore è stata censurata come pubblicità pubblicità ingannevole • Non esistono certezze scientifiche circa gli effetti positivi sulle malattie cardiovascolari ricollegabili all'olio Cuore • L'olio di mais contiene una considerevole quantità quantità di acidi grassi polinsaturi che possono comportare conseguenze negative per la salute
Leggiamo le etichette !!!!!!!
Oli di semi Oli vegetali Grassi vegetali Grassi idrogenati Margarina
WARNING!!! • L’eccessiva introduzione di PUFA, ad esempio attraverso integratori o alimenti fortificati (latte, uova) modifica la regolazione della via biosintetica • La supplementazione con PUFA n-3 senza un controllo sull’intake di n-6 potrebbe essere inutile
WARNINGS
Rischio Mercurio ? RAZIONALE • Le raccomandazioni dietetiche invitano ad un maggiore consumo di esce • Aumentando l’intake di pesce aumenta anche l’intake di mercurio • E’ preferibile mangiare pesce o assumere integratori?
Rischio Mercurio ?
Evidence Synthesis ……………… Women of childbearing age and nursing mothers should consume 2 seafood servings/wk, limiting intake of selected species. Health effects of low-level methylmercury in adults are not clearly established; methylmercury may modestly decrease the cardiovascular benefits of fish intake. A variety of seafood should be consumed; individuals with very high consumption (5 servings/wk) should limit intake of species highest in mercury levels. Conclusions For major health outcomes among adults, based on both the strength of the evidence and the potential magnitudes of effect, the benefits of fish intake exceed the potential risks. For women of childbearing age, benefits of modest fish intake, excepting a few selected species, also outweigh risks.
JAMA Mozzafarrian et al. 2006;296:1885-1899.
Rischio Mercurio ? Risks and Benefits of Fish Intake To the Editor: In the Clinical Review of the health effects of fish intake and contaminants by Drs Mozaffarian and Rimm,1 mercury contamination was evaluated as a potential risk factor for cardiovascular disease, in their Figure 5 and the accompanying text. However, both the figure and the conclusions seem to be misleading because the meta-analysis includes studies that are not relevant to the issue examined. Dentists and participants mainly exposed to inorganic mercury from amalgam should have been excluded. Also, while the authors note that the 2 studies from Sweden tend to point toward lower CHD risk at higher levels of mercury intake, they do not mention that the overall mercury levels in the Swedish participants are far less than those in the Finns. In addition, one of the Swedish studies2 primarily examined the long-term health effects of inorganic mercury from amalgam fillings, as reflected in the serum concentration, not the methylmercury exposure from fish. The increased risk in the European multicenter study3 occurred at a relatively high exposure, as did the increased risk in the Finnish studies.4 Hence, it is likely that the adverse cardiovascular effects of methylmercury only begin to overcome the beneficial effects of fish at higher exposure levels. The meta-analysis erroneously combined populations with low and high exposures. A more appropriate meta-analysis could have been achieved by using the Finnish data,4 data from the study by Guallar et al,3 and the nondentist participants of the study by Yoshizawa et al.5 A more precise definition of "higher levels of mercury exposure" should have been presented when examining the individual results or the pooled result. The given relative risks are derived from different exposure quantiles in different studies. For example, in the study by Virtanen et al,4 the relative risk is for the highest third, and in the study by Guallar et al,3 the relative risk is for the highest fifth.
JAMA 2006;297:585-586.
Occorre quindi: • Controllare che il fabbisogno di EFA (LA e ALA) sia coperto nella popolazione r una e P • Rivedere i fabbisogni di PUFA, in ne nutrizio particolare n-3, considerandoli ottimale indipendentemente da quelli di ALA • Riconsiderare il bilancio corretto tra PUFA n-6 ed n-3 • Variare il più possibile tipo e taglia di pesce
Conclusioni • Le evidenze scientifiche pro-integrazione sono limitate a poche e ben definite patologie, stati di carenza o aumentati fabbisogni • Emergono preoccupanti esempi di rischio connesso all’uso ingiustificato e incontrollato di integratori • L’approccio all’integratore dovrebbe essere medico/farmacologico e non dietetico: – ove necessaria l’integrazione deve essere gestita sotto controllo medico. NO al fai da te
• E’ pur vero che molti medici prescrivono integratori senza ragione • L’integratore non può sostituire l’alimento – Frutta e verdure vs integratori vitaminico-minerali
• L’integratore non deve essere l’alibi per evitare comportamenti virtuosi ma impegnativi: dieta ed attività fisica
