IL FERRO NELL’ORGANISMO UMANO: necessità, stato, problemi
VARI ELEMENTI PRESENTI NELL’UOMO
Ca P
[g/kg PC] 22 12
Fe Zn
[µg/kg PC] 75 23
K
2,6
Cu
1,4
Na
1,8
I
0,4
Mg
0,5
Mn
0,3
Mo
0,07
Co
0,04
F, Si, Sn, Va (in reazioni metaboliche)
IL FERRO • metallo • VIII gruppo del sistema periodico • numero atomico: 26 • peso atomico: 56 • peso specifico: 7,8 g/cm3 • 5% della crosta terrestre • 90% del nucleo terrestre, • grande affinità con O2 e H2O • quattro forme cristalline: a, b, c, d (con temperature di transizione 780, 930, 1390 °C) • punto di fusione 1535 °C
IL FERRO: LE FORME IONICHE
Fe2+, ferroso
Fe3+, ferrico
• Fe: funziona come trasportatore di elettroni (essenziale per la vita) • per l’attività deve essere nello stato ferroso • Fe2+: facile da mantenere in tale forma in condizioni anaerobiche • facilmente dona elettroni a O2 → radicali superossido, H2O2, OH• • Fe3+: non può trasportare elettroni o O2 • organismi capaci di limitare l’esposizione al Fe hanno maggiori possibilità di sopravvivenza
importanza di:
assunzione assorbimento regolazione
IMPORTANZA DEL “Fe” NELL’ORGANISMO a. reazioni di ossido-riduzione del metabolismo energetico • componente di molti sistemi enzimatici che producono ATP ed energia b. componente strutturale/funzionale dell’emoglobina (globulo rosso) e mioglobina (muscolo) • trasportatore di ossigeno
Hb + O2 Hb4 + O2 Hb4O2 + O2 Hb4O4 + O2 Hb4O6 + O2
HbO2 Hb4O2 Hb4O4 Hb4O6 Hb4O8
LE CATEGORIE DI “Fe” NELL’ORGANISMO FERRO FUNZIONALE • nei G.R. (Hb) • nei muscoli scheletrici e nel cuore (mioglobina; affinità per O2 6 volte quella di Hb) • negli enzimi emici (catalasi, perossidasi, citocromi etc.) • nelle flavo-proteine (xantina ossidasi, succinato deidrogenasi, NADH citocromo ossidasi etc.) FERRO DI TRASPORTO • nel plasma (transferrina = globulina trasportatrice di Fe3+) → ferro di deposito → ferro funzionale (ridotto a Fe2+) FERRO DI DEPOSITO • nel sistema reticolo-endoteliale (fegato, milza, midollo osseo) - sotto forma di ferritina (diffusamente presente nelle cellule) - sotto forma di emosiderina (proteina cellulare)
I FLUSSI DI “Fe” NELL’ORGANISMO UMANO Fe alimentare
Fe eliminato
Fe assorbito
Degradazione cellulare, urine, sudore, bile
Fe di trasporto nel plasma (transferrina)
Fe funzionale
Midollo osseo (sintesi emica)
Fe linfatico
Globuli rossi (emoglobina) Fe di trasporto
CINETICA DEL “Fe” NELL’ORGANISMO UMANO ERITROCITI 2500 mg G. R. MORTI 20 mg/die ASSORBIMENTO 1 ÷ 2 mg/die
PRODUZIONE G.R. 20 mg/die
PLASMA 4 mg
PERDITE 1 ÷ 2 mg/die
5 mg/die
DEPOSITI VARI 1000 mg
MIOGLOBINA 300 mg
IL FERRO DALLA DIETA [mg/hg] Carne
• bovino, • tacchino, cavallo
Pesce
• merluzzo, palombo • sogliola, trota
Uovo
• intero
Latte e derivati
• fegato di bovino • fegato di maiale
8 18
0,8
• aringa • gamberi
2,8 1,8
2,5
• tuorlo
6,1
• pasta all’uovo
2,1
0,1 – 0,3
Cereali
• pane
Legumi
• freschi
Verdure
• pomodori, patate • carciofi, spinaci
Frutta
2 – 2,5 3
[mg/hg]
0,8
• secchi
6–7
0,4 – 0,6 • radicchio verde 1–3
8
3
0,4 – 0,5 • noci
2,6
CLASSIFICAZIONE DEL “Fe” ALIMENTARE Ferro eme
assorbito come tale: l’intera molecola passa dal lume alla cellula intestinale
Ferro non-eme
deve essere separato dalla molecola originale e legato ad altre molecole per essere assorbito
Ferro eme: origine animale • carne, pesce, pollame • non trovato nel latte e prodotti caseari Ferro non-eme: origine vegetale • trovato nei vegetali e in prodotti animali • integratori alimentari
IL “Fe” NEL LUME INTESTINALE lume intestinale
emoglobina + mioglobina
proteolisi
eme Fe3+ Fe2+
liquido sangue interstiziale
IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA LUMINALE
eme
HT ? vescicole di eme ?
Fe3+
ereduttasi
Fe2+
Fe2+ DMT1
H+
H+
LOCALIZZAZIONE DI DMT1 modificato da Gunshin et al., Nature 388: 482 (1997)
Duodeno
Rene
Cervello Timo
Testicoli
(sezione sagittale)
Ippocampo
Substantia nigra Nucleo olfattivo anteriore
Plesso Coroide del IV ventricolo
DMT1: CARATTERISTICHE 561 amino acidi, 12 domini transmembrana cotrasporto con H+; stechiometria 1 Fe2+ : 1 H+
trasportatore reogenico trasporto di altri cationi divalenti
IL “Fe” NELL’ENTEROCITA
eme-ossigenasi
Fe2+
vescicole di eme?
Fe2+
Fe2+
?
al sangue
Fe2+ Fe2+
Fe3+-ferritina
IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA BASOLATERALE
sangue
ferritina
Fe2+
Transferrina (Tf)
?
e/o ceruloplasmina
Hp IREG1
e-
Fe3+ Tf + Fe3+
Fe2+ Hp (efestina): rame-ossidasi associata alla membrana
ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL “Fe” fattori che lo influenzano
• quantità di Fe dalla dieta • forma del ferro con la dieta eme > Fe2+ (ferroso) > Fe3+ (ferrico) • capacità di assorbimento intestinale PROMOTORI
INIBITORI
• acido ascorbico, • acido gastrico, • esercizio fisico, • vita in quota (altitudine), • carenza di Fe, • gravidanza
• fitati e fibre, • calcio e fosforo, • EDTA (come additivo degli alimenti), • acido tannico (the), • polifenoli (the, caffè etc.)
DEPOSITO DEL “Fe” Ferritina (24 unità polipeptidiche): immagazzina ferro in maniera sicura e disponibile previene tossicità
Fe
canale idrofilico
incorpora fino a 4000 atomi di Fe
Fe
Fe canale idrofilico disposizione a sfera delle 24 subunità
spaccato della ferritina; cavità interna
LA REGOLAZIONE DEL “Fe” nei mammiferi l’escrezione di Fe non è regolata
omeostasi del Fe è regolata dall’assorbimento intestinale, in risposta a: variazioni del Fe di deposito, eritropoiesi, ipossia tissutale, richiesta di Fe (gravidanza) stati infiammatori quali sono i segnali?
???
carenza di Fe → espressione di DMT1 ↑
cellule intestinali
deposito nelle cellule epatiche
Fe DMT1 TfR
IREG1
?
Fe
Tf
G.R. immaturo
?
? macrofago
?
IL “Fe” È FISIOLOGICAMENTE ESSENZIALE IL “Fe” È BIOCHIMICAMENTE DANNOSO anione superossido
(normalmente prodotti a livello mitocondriale etc.)
O2-•• + O2-•• + 2H+ → H2O2 + O2 O2-•• + Fe3+ → O2 + Fe2+ Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH• + OHformazione di radicali idrossilici (i più pericolosi) O2-• (entra nel nucleo della ferritina ?) → rilascio Fe2+
è interesse della cellula mantenere il “Fe libero” ai più bassi livelli
“Fe” E STRESS OSSIDATIVO FATTORI OSSIDANTI: prodotti dal metabolismo cellulare (meccanismi difensivi che li neutralizzano)
STRESS OSSIDATIVO: sbilanciamento tra fattori ossidanti e antiossidanti
ROS ↑ (reactive oxygen species)
radicali liberi
danno a: lipidi, proteine, DNA, membrane cellulari
STATO DI SOFFERENZA DANNO CELLULARE MORTE CELLULARE
Quale parte è responsabile del trasporto? ⇒ 10 cisteine
DMT1
CAUSE DELLA CARENZA DI “Fe” depositi inadeguati (nascita)
infanzia
comune
adolescenza
rara
età adulta
rara
apporto richiesta perdite inadeguato aumentata aumentate
comune
comune
rara
moderata moderata moderata rara
nessuna
comune
ANEMIE: TIPI E MECCANISMI ANEMIE
MECCANISMO
• alterata crescita e differenziazione cellulare da diminuita produzione di • alterata sintesi del DNA, globuli rossi • alterata sintesi dell’eme, • alterata sintesi della globina • alterazioni di membrana, • alterazioni enzimatiche, • alterazioni della globina da aumentata distruzione di (struttura e sintesi) globuli rossi (emolitiche) • danno meccanico, • danno da agenti chimici, fisici, biologici, • danno da anticorpi da perdita di sangue
• perdita di globuli rossi
ANEMIE: I VALORI
NORMALI
MCHC [g/dL]
MCV [fL]
27 - 31
80 - 105
31 - 35
85 - 100
31 - 35
> 100
< 30
< 87
ANEMIE normocromiche normocitiche normocromiche macrocitiche ipocromiche microcitiche
MCHC: contenuto globulare medio di emoglobina MCV: volume globulare medio
1 fL = 10-15 L
ANEMIA DA CARENZA DI “Fe” (molto diffusa nei bambini) EMOGLOBINA ↓ EMATOCRITO ↓ G. R. NORMALI colore e dimensioni normali
G. R. NELL’ANEMIA piccoli e pallidi (minor contenuto di Hb)
• energia ↓, fatica ↑ • concentrazione ↓, durata dell’attenzione ↓ • immunità ↓, infezioni ↑
TRATTAMENTO DELLA CARENZA DI “Fe” • solfato ferroso: (il più usato – la mancanza di risposta indica malassorbimento, mantenimento di perdite, etc.) % di assorbimento: solfato ferroso = glicinsolfato ferroso > glutamato ferroso = gluconato ferroso > tartrato ferroso = citrato ferroso = = pirofosfato ferroso > colinisocitrato ferrico = solfato ferrico = citrato ferrico > versanato ferrico • ferrodestrano (casi di anemia refrattaria; trattamento parenterale per lo più per via endovenosa) ossido di ferro saccarato destriferone complesso ferro – sorbitolo – acido citrico
TOSSICITÀ DEL “Fe” (sovraccarico) Sovraccarico: a. problemi ereditari (più comuni nel maschio) • assorbimento intestinale ↑, • effetti: danni tissutali per Fe ↑, emocromatosi: nei tessuti Fe ↑ → danno emosiderosi: nel fegato Fe ↑ → danno • malattie cardiache, • artrite, • infezioni ↑ (Fe disponibile ai microorganismi ↑) b. abuso di vitamina C e integratori di Fe Avvelenamento: a. quantità eccessive possono provocare morte, b. contaminazioni da contenitori o modalità di cottura dei cibi
FLEBOTOMIA TERAPEUTICA
Incisione della parete di una vena → salasso
TOSSICITÀ DEL “Fe”
INDICAZIONI maschio femmina (età riproduttiva)
mg/die 10 15
l’assorbimento del Fe (in condizioni normali) è ≈ 10% del contenuto di una dieta equilibrata
CONCLUSIONI La conoscenza dei meccanismi responsabili del mantenimento dell’omeostasi del “Fe” è notevolmente aumentata negli ultimi 50 - 60 anni. Rimangono tuttavia irrisolti numerosi problemi. Essi riguardano: lo stato e il trasporto intracellulare le proteine necessarie per il rilascio del ferro nelle cellule i segnali e i sistemi di regolazione dell’assorbimento e del deposito