Brescia, 15.10.12 Dott.ssa Jessica Galli Scuola di dottorato in Neuroscienze, Università degli studi di Brescia Anno accademico: 2011/2012 (1° anno) Tutor: prof.ssa Elisa Fazzi
RELAZIONE SULL’ATTIVITÀ DI RICERCA Titolo della ricerca “Disturbi neurologici in età evolutiva: deficit visivi, malattie rare ed epilessia”
Nel corso dell’anno accademico 2011‐2012 ho svolto attività di ricerca clinica come medico neuropsichiatra infantile c/o il “Centro per la diagnosi e la riabilitazione funzionale per bambini con deficit visivo e/o multidisabilità” e c/o il “Centro regionale dell’epilessia”, degli Spedali Civili di Brescia. Ho svolto attività di ricerca in più ambiti: la neurologia dello sviluppo, le malattie rare e l’epilessia in età evolutiva. La relazione viene pertanto articolata secondo questi tre filoni: 1) Neurologia dello sviluppo Revisione del concetto di deficit visivo di origine centrale Introduzione Il termine Disturbo Visivo di Origine Centrale (CVI) è stato introdotto da Whiting nel 1985 più di vent’anni fa in sostituzione del termine “cecità corticale” proposto da Marquis nel 1934, utilizzato per definire una perdita bilaterale della visione in presenza di una risposta pupillare e di un esame dell’occhio normale. In riferimento alla popolazione pediatrica, si preferisce il termine CVI perché le conseguenze di un danno cerebrale in età evolutiva differiscono in maniera sostanziale da quelle di un adulto (Afshari et al., 2001). Infatti, a seguito di un danno della corteccia visiva e/o delle radiazioni ottiche, i bambini mostrano una funzione visiva che spesso migliora nel tempo (Fazzi et al.,2007), mentre gli adulti presentano una cecità completa (Good et al., 1994). I differenti quadri clinici possono essere spiegati attraverso meccanismi di riorganizzazione sinaptica e di plasticità neuronale che sono molto più efficienti durante l’età evolutiva (Guzzetta et al.,2010). La plasticità neuronale può essere definita come l’insieme dei cambiamenti che si verificano nell’organizzazione anatomica e fisiologica del cervello come risultato dell’esperienza (Spolidoro M et al, 2009). I circuiti corticali mostrano una massima sensibilità agli stimoli sensoriali indotti dall’esperienza nell’epoca postnatale, mentre le strutture cerebrali di un soggetto adulto mostrano un grado di plasticità nettamente inferiore (Spolidoro M et al, 2009; Chen C, 2007). Quindi, in conseguenza di un danno cerebrale nei bambini si ha, grazie alla neuroplasticità legata alle influenze dell’ambiente esterno, una riorganizzazione delle vie visive (Ortibus et al., 2011). La riorganizzazione dipende anche dall’area coinvolta (Fazzi et al.,2007), dal tipo di lesione (Khetpal & Donahue, 2007) e dal periodo in cui la lesione si è verificata (Guzzetta, 2010). Il ruolo dell’esperienza sensoriale nella costruzione dei circuiti corticali visivi è stato dimostrato da due grandi neurobiologi (Hubel e Wiesel, vincitori del premio Nobel per la Medicina nel 1981), che studiarono gli effetti della deprivazione sensoriale sullo sviluppo del sistema visivo, suturando le palpebre di un occhio a scimmie o gatti neonati durante il periodo in cui si formano le colonne di dominanza oculare. La procedura non toccava in alcun modo le strutture nervose dell’apparato visivo: tuttavia, quando la sutura veniva rimossa gli animali risultavano praticamente ciechi dall’occhio deprivato e l’organizzazione corticale appariva profondamente alterata. Anche l’ambiente ha un ruolo fondamentale nella riorganizzazione neuronale. Il concetto di enriched environment (ambiente arricchito), definito come
“una combinazione di stimoli complessi inanimati e sociali”, fu introdotto da Rosenzweig nel 1978 il quale studiò l’influenza dell’ambiente sul cervello mostrando che la fisiologia ma anche la morfologia cerebrale può essere modificata dai cambiamenti qualitativi e quantitativi della stimolazione ambientale. Esperimenti ormai celebri (Rosenzweig,1978; Greenough,1978; Fuchs et al., 1990) hanno mostrato come un ambiente arricchito, particolarmente sollecitante e prodigo di stimoli, comporti, nello sviluppo del cervello dei ratti, una maggiore ricchezza e complessità delle connessioni neuronali. L’esperienza sensoriale e l’arricchimento ambientale, quindi, stimolano la plasticità assonale e la riorganizzazione sinaptica (Caleo M, 2009) volte a ridurre gli effetti di un danno neurologico. Definizione Per CVI si intende una alterazione neurologica che provoca un deficit visivo causato da un danno, o da un malfunzionamento, delle vie visive retrogenicolate (radiazione ottica, lobo occipitale e aree visive associative) in assenza di anomalie del sistema visivo anteriore (retina, nervo ottico, mezzi diottrici) (Fazzi et al., 2007). Nei paesi occidentali l’aumento della sopravvivenza dei soggetti nati pretermine e/o con danno cerebrale ha portato ad un aumento della frequenza del CVI che è a tutt’oggi considerato una delle principali cause di deficit visivo in età evolutiva (Asfhari et al.,2001). Negli ultimi anni si è, infatti, posta un’attenzione sempre maggiore alla ricerca e allo studio delle problematiche visive del prematuro o nei bambini con un severo danno cerebrale (Mwaniki et al., 2012). L’'interesse per queste problematiche è cresciuto enormemente per diversi motivi. In primo luogo, sono state introdotte nuove tecniche per valutare le funzioni visive già a partire dai primi giorni di vita; utilizzando semplici test comportamentali è possibile valutare l’acuità visiva, la sensibilità al contrasto, il campo visivo, la motilità oculare, la fissazione e l'attenzione visiva . In secondo luogo, il miglioramento delle tecniche di neuroimaging ha permesso una valutazione dettagliata del tipo e dell'entità del danno cerebrale subito dopo la nascita. Ciò ha permesso di esplorare e seguire la correlazione tra danno cerebrale e lo sviluppo delle funzioni visive fin dalle prime fasi di sviluppo e di migliorare la comprensione dei meccanismi patogenetici della disabilità visiva cerebrale (Guzzetta A., 2001). Eziologia Gli eventi che causano l’insorgenza di un disturbo visivo di origine centrale possono verificarsi nel periodo pre‐, peri‐, post‐natale (Kozeis, 2010). La causa principale è rappresentata dal danno di tipo ipossico‐ ischemico (Good et al., 2001), infatti circa il 60‐70% di tutti i bambini con una encefalopatia di carattere ipossico‐ischemico presentano un CVI (Fazzi et al., 2007). Spesso il medesimo evento che provoca un CVI può interessare altre aree cerebrali, quindi i soggetti colpiti possono presentare altri problemi neurologici associati come le paralisi cerebrali infantili (PCI), il ritardo mentale, l’epilessia e i disturbi dell’apprendimento. La Leucomalacia periventricolare (danno della sostanza bianca periventricolare) è una delle condizioni che meglio riassume la coesistenza di CVI e PCI, in quanto la radiazione ottica e il tratto piramidale attraversano la sostanza bianca periventricolare (Uggetti et al., 1996). Quadro clinico Il CVI è caratterizzato da un ampio e variegato spettro di disordini visivi che includono anomalie oftalmologiche, oculomotorie e percettive (Fazzi et al., 2007). Nel 2001 lo spettro clinico dei CVI è stato esteso da Good per includere le “disfunzioni visuo‐cognitive” o “visuo‐percettive” (CVI ad alto funzionamento) (Fazzi et al., 2004; Good et al., 2001), espressione clinica principale dei CVI nei bambini pre‐ termine con acuità visiva normale o near normal (Dutton, 2003). Il termine CVI può quindi essere considerato un “umbrella term” nel quale possiamo identificare quattro tipi di disturbi: oftalmologici (problemi di tipo periferico come anomalie nella refrazione o del fondo oculare), oculomotori (anomalie a carico della motilità oculare), percettivi (conseguenti ad un danneggiamento delle vie visive retro genicolate) e visuo‐cognitivi (conseguenti ad un danneggiamento delle aree visuo‐associative). Vediamo nel dettaglio questi quattro tipi di disturbi. Disturbi oftalmologici: gli esiti oftalmologici possono essere numerosi e variabili, sia da un punto di vista clinico, che per gravità. Rispetto al passato rivestono grande attualità ed interesse, dal momento che negli ultimi anni, con l’affinamento delle metodiche di rianimazione neonatale, è aumentata vertiginosamente la sopravvivenza di bambini gravemente immaturi e potenzialmente a rischio di danni cerebrali e retinici. La Retinopatia del prematuro (ROP) e il CVI sono oggi le maggiori cause di ipovisione e cecità nell’infanzia nei paesi occidentali. La patologia oculare tipica del nato pretermine è la ROP, malattia ischemica che deriva dalla incompleta ed immatura vascolarizzazione della retina del nato pretermine. Si tratta di un disordine vaso proliferativo retinico la cui evoluzione naturale può essere la regressione spontanea oppure la
progressione verso il distacco di retina se non viene attuato un trattamento tempestivo e adeguato. Durante il normale processo di crescita fisiologica i bambini tipicamente presentano una ipermetropia che gradualmente diminuisce grazie all’esperienza visuo‐guidata. Nei bambini con Leucomalacia Periventricolare ma senza un’anamnesi positiva per retinopatia del prematuro (ROP), l’ipermetropia è il più frequente errore refrattivo, spesso associato con l’astigmatismo, mentre la miopia è più comunemente associata ad una anamnesi positiva per retinopatia del prematuro. La possibile spiegazione proposta è che la retinopatia del prematuro possa determinare un danno visivo strutturale che potrebbe condurre a delle anomalie durante lo sviluppo, a limitazioni nell’abilità di interpretare l’informazione visiva e che quindi potrebbe interferire con il processo di emmetropizzazione (Jacobson & Dutton, 2000). Saunders e il suo gruppo di lavoro (2010) hanno condotto uno studio su una casistica di 118 bambini che si poneva come obiettivo quello di analizzare la frequenza degli errori refrattivi nei soggetti con PCI rispetto ad un gruppo controllo. Ciò che è emerso conferma che la frequenza di errori refrattivi nella PCI è superiore rispetto al controllo. L’ipermetropia è presente nel 54,3% dei soggetti con PCI e nel 10,2% del gruppo controllo, l’astigmatismo è presente nel 36,2% delle PCI e nel 3,1% del gruppo di controllo. In una casistica di 140 bambini con PCI La miopia è presente nel 12.9%, l’ipermetropia nel 8.6% e l’astigmatismo nel 3.6% (Sasmal NK et al. 2011) hanno pubblicato un recente articolo in cui viene fatta un’analisi degli errori refrattivi in 140 bambini con diagnosi di PCI. Anche anomalie del fondo oculare sono spesso presenti nei soggetti con CVI; queste alterazioni coinvolgono frequentemente il nervo ottico mentre la macula e la retina periferica sono generalmente risparmiate. Un segno tipico è la presenza di “large cupping” del disco ottico che presenta dimensioni normali. Disturbi oculomotori: le anomalie oculomotorie più frequentemente riscontrate sono lo strabismo, la presenza di movimenti oculari anomali e di alterazioni delle funzioni visive di base (fissazione, inseguimento, saccadici). Lo strabismo è un disallineamento degli assi visivi che può presentarsi nelle forme più diverse data la variabile gravità delle implicazioni a carico del sistema nervoso centrale. Possono essere presenti diverse tipologie di strabismo nei bimbi con CVI: l’esotropia che si presenta soprattutto nelle alterazioni sottocorticali tipiche del pretermine con un’incidenza molto superiore rispetto ai bambini sani nati a termine e l’exotropia che è decisamente più frequente rispetto alla popolazione normale e caratterizza le compromissioni più gravi della corteccia visiva. Lo strabismo pone i bambini in una condizione di rischio per la genesi dell’ambliopia e di anomalie della visione binoculare inclusa la riduzione della streoacuità. Le problematiche più comuni all’interno delle anomalie dei movimenti oculari sono il nistagmo e la deviazione tonica nella quale gli occhi in modo intermittente deviano verso l’alto (Dutton & Jacobson, 2001). Per quanto riguarda le alterazioni delle funzioni visive di base la fissazione può essere definita come la capacità di mantenere un oggetto di interesse nel centro della fovea, al fine di essere osservato con la più elevata possibile risoluzione spaziale (Moller et al., 2006). La capacità di inseguimento invece è quell’abilità che permette di seguire un oggetto e di mantenerlo nella fovea centrale dove vi è localizzato lo spazio con la risoluzione più elevata (Salati et al., 2002); in tal caso si può parlare di fissazione maculare o foveale. Alcuni soggetti non riescono a prendere la fissazione, oppure la prendono per frazioni di secondo e poi gli occhi fuggono via in ogni direzione (fissazione instabile e fugace). Talora, la fissazione di alcuni soggetti è esageratamente persistente (iperfissazione) cioè essi non riescono a spostare la fissazione e, quindi non possono spostare lo sguardo verso un altro obiettivo. E’ interessante sottolineare che i pazienti con disprassia di sguardo realizzano spontaneamente anche questo tipo di compenso attraverso l’ammiccamento, cioè con la chiusura repentina delle palpebre, che determina passivamente la perdita della fissazione. L’inseguimento lento è la capacità di prendere la fissazione e mantenerla su un bersaglio che si muove molto lentamente. Le saccadi sono dei movimenti oculari rapidi che permettono di spostare lo sguardo da un punto di interesse ad un altro ad una distanza angolare superiore ai 15° sia orizzontalmente che verticalmente (Awater et al., 2006). Nei bambini con CVI questi movimenti sono spesso alterati perché sono ad esempio instabili e non fluidi; nei bambini pretermine che presentano lesioni cerebrali i movimenti che risultano essere maggiormente danneggiati sono la capacità di inseguimento e i movimenti saccadici, i quali mostrano alterazioni qualitativamente rilevanti: essi mancano di fluidità, sono dismetrici e discontinui (Gronqvist et al., 2011; Fazzi et al., 2007). Disturbi percettivi: una caratteristica che spesso si riscontra nei bambini con CVI è la riduzione dell’acuità visiva (capacità di discriminare finemente i dettagli) che talvolta si associa ad alterazione della sensibilità al contrasto ed a deficit campimetrici. L’entità di questo deficit, espressione del coinvolgimento della via retrogenicolata, va da una ipovisione severa con visus non quantificabile a una riduzione lieve fino ad
arrivare alla normalità in una piccola percentuale di casi. La cecità nei CVI è estremamente rara e il residuo mostra una tendenza ad incrementarsi con lo sviluppo psicomotorio; questo da un lato è dovuto ad una sottostima del residuo visivo nei primi anni di vita dall’altro alla capacità nel tempo di sfruttare al meglio il residuo visivo presente. La misurazione dell’acuità visiva non sempre è realizzabile; nei soggetti la cui acuità visiva non è severamente deficitaria e quindi non determinabile, vanno osservati con attenzione i segni comportamentali di percezione visiva diretti (localizzazione e inseguimento dell’oggetto, movimenti del capo o degli arti verso lo stimolo) e indiretti (reazioni posturali, variazioni della frequenza respiratoria, reazioni di evitamento, sorriso o altre espressioni facciali). Una caratteristica dei bambini affetti da CVI è la grande variabilità della loro performance visiva: la funzione visiva dei bambini con residuo visivo varia da un giorno all’altro, addirittura da un’ora all’altra. I bambini spesso sembrano avere una funzione visiva residua migliore di quella che realmente hanno per la loro grande abilità nell’utilizzare al meglio il loro residuo visivo. Al contrario poiché la patologia spesso si accompagna ad una riduzione delle capacità attentive e motivazionali questa loro capacità viene meno e alcuni bambini presentano delle risposte psicovisive molto più compromesse di quanto il reale danno anatomico non comporti. Appare quindi evidente che i bambini affetti da CVI, a causa delle peculiari difficoltà del controllo dell’attenzione visiva, necessitino di maggior tempo, di stabilità ambientale, della ripetizione di item e delle consegne per ottenere le risposte migliori Disfunzioni visuo‐cognitive: questi disturbi possono manifestarsi soprattutto in età scolare, in assenza di un interessamento dell’acuità visiva o del campo visivo. A questa età i bambini pretermine con CVI possono presentare difficoltà nella scrittura, nello stabilire la corretta prensione dello scrittore, nella lettura soprattutto di caratteri a dimensioni ridotte, nell’utilizzo delle forbici, nell’abbottonarsi i bottoni dei propri vestiti, nel legarsi i lacci delle scarpe, nei giochi di costruzione. Queste disabilità sono il frutto di problemi derivanti da anomalie nell’elaborazione e nella processazione dell’informazione visiva. Due networks cerebrali sono centrali nell’estrinsecazione dei processi di elaborazione dell’informazione visuo‐cognitiva: la via visiva dorsale che connette il lobo occipitale con il parietale posteriore e la via visiva ventrale che connette il lobo occipitale con il temporale (Goodale & Milner, 1992; Milner & Goodale, 1995; 2008). La via visiva ventrale è deputata all’identificazione dell’oggetto target, potenziale destinatario dell’azione. La via visiva dorsale è invece impegnata nella rappresentazione dell’atto motorio, attraverso la specificazione e il controllo critico “online” dei movimenti costituenti l’azione. Entrambe le vie sono soggette all’influenza modulatoria dell’attenzione e costituiscono alla generazione dell’azione (Dutton et al., 2010).Mentre la via ventrale trasforma l’input visivo in rappresentazioni percettive che danno corpo alle caratteristiche stabili degli oggetti, la via dorsale utilizza l’informazione corrente rispetto a forma, dimensione e coordinate egocentriche degli oggetti, per programmare i movimenti necessari al controllo dell’azione. La sintomatologia legata a disfunzionamento delle due vie può essere molto eterogenea: fragilità nella percezione simultanea di più elementi che affollano la scena visiva (Dutton et al., 2010; Fazzi et al., 2007); difficoltà di gestione dei movimenti nello spazio tridimensionale; distorta percezione del movimento; difficoltà nel riconoscimento di volti e delle espressioni facciali nella pragmatica comunicativa; disfunzionale di riconoscimento di forme e di colori. A tutto ciò si associano sequele secondarie che impattano sul comportamento e sulle relazioni sociali del soggetto (Freeman, 2010). Questi due sistemi di processazione dell’informazione visiva non agiscono indipendentemente l’uno dall’altro; sono entrambi fortemente modulati dalla capacità attenzionale. E’ da sottolineare anche che le performance visive tendono a modificarsi da un giorno all’altro dato che le disfunzioni visuo‐percettive sono soggette alla fatica (Dutton, 2011). La problematica derivante da queste disfunzioni non può essere considerata come esclusivamente oculare, visiva o di tipo oculomotore ma deve essere allargata a livelli più elevati di integrazione riguardante le funzioni attenzionali, percettive e visuo‐spaziali. (Atkinson & Braddick, 2011). Conclusione Il CVI è una delle principali sequele del bambino nato premature con danno ipossico ischemico. Il profilo del CVI è estremamente eterogeneo, in relazione alle aree colpite dal danno ed alla plasticità del sistema visivo in via di sviluppo. E’ importante identificare e riconoscere questi disturbi per proporre un intervento abilitativo mirato e precoce. Tale lavoro di revisione e ricerca della letteratura ha portato alla pubblicazione di un testo scientifico dal titolo “Visual Impairment: A Common Sequela of Preterm Birth” sulla rivista Neoreviews [1 september 2012, Vol 13, N°9: pp 542‐550] i cui autori sono: Elisa Fazzi, Jessica Galli e Serena Micheletti
Valutazione dello spettro delle problematiche neuro‐oftalmologiche nei bambini con paralisi cerebrale infantile I disturbi visivi sono una delle principali manifestazioni cliniche delle paralisi cerebrali infantili (PCI). Lo spettro delle problematiche visive nei bambini con PCI è estremamente vario e comprende sia disturbi di origine periferica (come per esempio strabismo, vizi refrattivi, retinopatia) sia il deficit visivo di origine centrale (CVI). Il CVI è un deficit della funzione visiva causato da un danno o da un malfunzionamento della via retrogenicolata (radiazione ottica, corteccia occipitale, aree visive associative), in assenza di problematiche oculari maggiori. L’interessamento della via retrogenicolata è comune nelle paralisi cerebrali infantili (circa il 60‐75% dei soggetti con PCI presenta un CVI) in quanto le lesioni che più frequentemente determinano questa condizione, causano anche un danno a carico delle aree visive cerebrali. Le manifestazioni cliniche del CVI sono molteplici, a seconda delle differenti strutture del sistema visivo coinvolte: occhio (vizi refrattivi e anomalie del fundus oculi), sistema oculomotorio (compromissione della fissazione, dell’inseguimento lento e dei saccadici; strabismo ed anomalie dei movimenti oculari), via visiva genicolostriata (riduzione dell’acuità visiva, deficit campimetrici e della sensibilità al contrasto, alterazioni del nistagmo optocinetico e della stereopsi), aree visive associative (disturbi visuo‐cognitivi). La diagnosi di CVI è principalmente clinica ma può essere supportata da dati neuroradiologici ed elettrofisiologici. Esiste un’esigua letteratura in merito alle problematiche visive dei soggetti con PCI, peraltro poco dettagliata; non è inoltre presente una correlazione tra i principali quadri clinici di PCI (emiplegia, diplegia, tetraplegia) e le caratteristiche del disturbo visivo associato. Obiettivi: descrivere lo spettro delle problematiche visive nei bambini con PCI, analizzando l’eventuale presenza di alterazioni visive a vari livelli: oculare, oculomotorio, percettivo, e di verificare se i diversi tipi di PCI sono o meno associati ad uno specifico quadro visivo. Materiali e Metodi: raccolti e revisionati i dati delle valutazioni cliniche ed in particolare neuro‐ oftalmoloigiche (effettuate secondo il protocollo Fazzi 2007) di 129 bambini (54 femmine e 75 maschi, età media 4 anni e 6 mesi, SD 3 anni e 5 mesi, range 3 mesi‐15 anni) con PCI (51 con diplegia, 61 con tetraplegia e 17 cin emiplegia) e CVI. Risultati: I deficit visivi nella diplegia sono principalmente caratterizzati da vizio refrattivo /75% dei pazienti), strabismo (90%), anomalie dei movimenti saccadici (86%)e riduzione della acuità visiva (82%). I soggetti con emiplegia presentano vizio refrattivo (88% dei casi), strabismo (71%) e meno frequentemente problematiche oculomotorie (59%). Il gruppo con emiplegia è inoltre quello che prevede una più elevata percentuale di alterazioni nelle aree di localizzazione visiva (64%). I bambini con tetraplegia mostrano gravi alterazioni del profilo neuro‐oftalmologico, caratterizzato da anomalie oculari (98%), disfunzioni oculomotorie (100%) e riduzione dell’acuità visiva (98%). Conclusioni: i disturbi neuro‐oftalmologici fra i principali disturbi delle PCI. I diversi tipi di PCI presentato uno specifico profilo di disordini neuro‐oftalmologici, pertanto un loro precoce riconoscimento è fondamentale per una precisa diagnosi e per le prospettive terapeutiche di tipo abilitativo. Tale lavoro ha portato: ‐Alla pubblicazione di un articolo scientifico dal titolo “Neuro‐ophthalmological disorders in cerebral palsy: ophthalmological, oculomotor, and visual aspects” pubblicato sulla rivista Developmental Medicine & Child Neurology [agosto 2012; 54(8):pp 730‐6] i cui autori sono: Fazzi E, Signorini SG, LA Piana R, Bertone C, Misefari W, Galli J, Balottin U, Bianchi PE. ‐Alla ideazione di un futuro progetto di ricerca volto alla valutazione delle problematiche neuro‐ oftalmologiche e neuropsicologiche di quei soggetti con paralisi cerebrale infantile testabili, per età e per livello intellettivo, dal punti di vista neuropsicologico con l’obiettivo di valutare l’eventuale presenza di fragilità nel percorso di automatizzazione della letto‐scrittura e del calcolo e di correlare l’eventuale presenza di deficit neuroftalmologici con le disfunzioni neuropsicologiche.
2) Malattie Rare Revisione della letteratura in merito alla sindrome di Aicardi‐Goutieres La sindrome di Aicardi‐Goutières (OMIM225750) è una rara malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva, ad esordio nel primo anno d’età, in genere dopo una gravidanza ed un parto normodecorsi ed uno sviluppo apparentemente normale nei primi mesi di vita. La prima descrizione risale al 1984 quando Jean Aicardi e Francoise Goutières descrissero 8 bambini provenienti da 5 famiglie differenti affetti da una grave encefalopatia ad esordio precoce e caratterizzata da calcificazioni ai gangli della base, alterazioni della sostanza bianca e linfocitosi liquorale cronica (J Aicardi, F Goutières 1984). Ad oggi sono stati segnalati circa 200 casi, distribuiti in tutto il mondo. Le manifestazioni cliniche iniziali prevedono irritabilità estrema, disturbi del ritmo sonno‐veglia quali difficoltà di addormentamento ed inversione del ritmo circadiano, difficoltà alimentari (G Lanzi et al 2002, J Crow et al 2008, G.M.Abdel‐Salam et al 2010) e ricorrenti ed inspiegabili attacchi di iperpiressia di medio grado, 38–38.5◦C (F Goutières 1998). Questi sintomi indicano l’esordio di un’encefalopatia subacuta, con comparsa di ritardo dello sviluppo psicomotorio e/o perdita delle competenze precedentemente acquisite, riduzione progressiva della crescita della circonferenza cranica e segni neurologici quali ipotonia, tetraplegia spastico‐distonica, nistagmo e riduzione dell’acuità visiva ed epilessia (G Lanzi et al 2001, YJ Crow et al 2008, JL Tolmie et al 1995) ed extraneurologici quali geloni soprattutto a carico delle dita delle mani, dei piedi e delle orecchie (G Rice et al 2007), acrocianosi ed eritema periungueale (J Aicardi, F Goutières 1984, 2005). La fase encefalopatica in genere dura alcuni mesi, all’interno dei quali il quadro clinico si stabilizza, senza ulteriori progressioni (J Aicardi, F Goutières 2005, YJ Crow et al 2008). Questi segni e sintomi si associano a specifiche alterazioni neuroradiologiche quali calcificazioni cerebrali, leucodistrofia, atrofia cerebrale (G Lanzi et al 2002, YJ Crow et al 2008) ed a specifiche alterazioni liquorali quali linfocitosi cronica ed elevati livelli di interferone alpha, INF‐alpha (J Aicardi, F Goutières 1984 e 2005, P Lebon et al 1998, G Rice et al 2007). Ad oggi sono stati individuati 5 geni (TREX1, RNaseH2A‐B‐C, SAMHD1) che, se mutati, possono determinare AGS, ma si pensa che esista almeno un altro gene non ancora identificato (G Rice et al 2009, YJ Crow et al 2000 e 2006, M. Ali et al 2006). Sebbene non si conosca ancora in dettaglio l’esatta funzione enzimatica di tali geni, è indubbio che essi siano coinvolti nel processo di degradazione degli RNA a doppia e singola elica a catena corta e nel riparo del DNA. La perdita della loro funzione porterebbe ad un accumulo di frammenti di acidi nucleici che, scambiati dall’organismo per acidi nucleici virali, scatenerebbero un’inappropriata attivazione del sistema immunitario con conseguente aumento della secrezione di INF‐alpha, principale agente responsabile del quadro clinico della malattia (A Pulliero et al 2011). Questo spiega perché le manifestazioni cliniche e sierologiche dell’AGS includono anche alterazioni che ricordano le malattie autoimmuni tare (G. Rice et al 2007, R.C. Dale et al 2000, C De Laet et al 2005). Alcuni soggetti con AGS soddisfano infatti i criteri per il lupus eritematoso sistemico (LES), di conseguenza è stata ipotizzata da alcuni autori l’associazione tra LES e AGS. Evidenze cliniche, genetiche e di scienza di base sottolineano l’overlap tra AGS e LES. Da un punto di vista clinico i primi lavori a sostegno dell’overlap tra AGS e LES giungono da case reports (R.C. Dale et al 2000‐2010, C De Laet et al 2005, M. Rasmussen et al 2005). Queste segnalazioni sono state successivamente non confermate da un lavoro su una casistica di 123 pazienti con AGS in cui non sono state osservate manifestazioni autoimmunitarie ad eccezione di 2 casi di ipotiroidismo e di 2 casi di diabete mellito (G. Rice et al 2007). Infine in una recente casistica di 26 pazienti con AGS, sono state riscontrate manifestazioni cliniche o sierologiche di LES nel 26% dei soggetti, portando gli autori ad ipotizzare che il LES può coesistere con l’AGS (G. Ramantani et al 2010). La discrepanza tra queste segnalazioni è probabilmente legata ai criteri di selezione dei pazienti e alla metodologia di base. Infatti la mancanza di criteri universali per quanto riguarda le manifestazioni autoimmunitarie può determinare una mis‐interpretazione dei dati. Da un punto di vista genetico l’overlap tra AGS e LES si basa su uno studio volto a ricercare mutazioni del gene TREX‐1 in una popolazione di soggetti con LES. Gli autori hanno osservato che le mutazioni di TREX‐1 sono più frequenti nei soggetti con LES rispetto alla popolazione generale (Y.J. Crow 2011). Indubbiamente un forte legame tra AGS e LES è correlato al ruolo che l’INF‐alpha gioca in entrambe le condizioni (Y.J. Crow 2011). Concludendo appare ora più chiaro che il fenotipo clinico dell’AGS preveda anche manifestazioni autoimmunitarie probabilmente dovute allo stesso meccanismo patogenetico che ha in comune con il LES,per esempio una disregolazione dell’INF‐alpha. La mancanza di informazioni esaustive in merito alla
patogenesi di questa malattia limita le proposte terapeutiche. Al momento attuale, infatti, è disponibile solo un trattamento sintomatico che comprende l’utilizzo di farmaci antiepilettici, la prevenzione delle complicanze e delle anomalie posturali, la fisioterapia respiratoria per le infezioni polmonari, il controllo della dieta per assicurare un adeguato apporto calorico. Visto il coinvolgimento del sistema immunitario e la sua attivazione nella patogenesi della malattia sono stati tentati trattamenti con corticosteroidi ad alte dosi e con immunoglobuline, senza modificazioni significative del quadro clinico e del decorso della malattia, anche quando utilizzati precocemente (Orcesi S et al 2009). Tale lavoro ha portato: ‐Alla pubblicazione di un articolo scientifico dal titolo “The Aicardi–Goutières syndrome. Molecular and clinical features of RNAse deficiency and microRNA overload” pubblicato sulla rivista Mutat Res [2011 Dec 1;717(1‐2):99‐108], I cui autori sono: A. Pulliero , E. Fazzi, C. Cartiglia, S. Orcesi, U. Balottin, C. Uggetti, R. LaPiana, I. Olivieri, J. Galli, A.Izzotti. ‐Alla pubblicazione di un articolo scientifico dal titolo “Aicardi‐Goutieres syndrome, a rare neurological disease in children: A new autoimmune disorder “ pubblicato sulla rivista Autoimmunity Reviews [2012 Aug 24; Epub ahead of print] i cui autori sono: Fazzi E, Cattalini M, Orcesi S, Tincani A, Andreoli L, Balottin U, De Simone M, Fredi M, Facchetti F, Galli J, Giliani S, Izzotti A, Meini A, Olivieri I, Plebani A. ‐Alla ideazione di un futuro progetto di ricerca volto alla valutazione degli aspetti clinici neuro‐oftalmologici ed immunologici dei soggetti con AGS per una migliore caratterizzazione fenotipica ed una migliore comprensione dei meccanismi patogenetici.
3) Epilessia dell’età evolutiva Valutare il grado di soddisfazione dell’utilizzo di un farmaco antiepilettico in bambini ed adolescenti con diagnosi di epilessia Obiettivo: valutare il grado di soddisfazione dell’assunzione di un farmaco antiepilettico. Metodi: studio multicentrico, osservazionale aperto su un campione di bambini ed adolescenti con epilessia, con 3 mesi di follow‐up. Sono stati inclusi i pazienti da 3‐17 anni, con nuova diagnosi di epilessia o con epilessia cronica che hanno richiesto l’introduzione di una terapia antiepilettica o la sostituzione di un farmaco antiepilettico. Il livello di soddisfazione è stato valutato attraverso Hedonic Visual Sclae (Motte et al 2005) o con un questionario diretto, la qualità di vita è stata valutata negli adolescenti con questionario QOLIE‐48 (Cramer et al 1999) e nei loro caregivers con questionario SF‐36 (ware et al 1993). Risultati: sono stati intervistati 293 pazienti, affetti principalmente da epilessia generalizzata idiopatica. I soggetti soddisfatti dell’intervento terapeutico farmacologico sono il 70.6% ad un mese dall’introduzione della terapia ed il 75.8% a tre mesi. Fattori predittivi per essere insoddisfatti della terapia sono la presenza di una epilessia cronica, la comparsa di reazioni allergiche e la scarsa qualità di vita dei genitori. Conclusioni: circa un quarto dei soggetti in età evolutiva con epilessia non sono soddisfatti del trattamento farmacologico. Questa insoddisfazione correla soprattutto con la presenza di una epilessia cronica, la comparsa di reazioni allergiche al farmaco e la scarsa qualità di vita dei genitori.
Tale lavoro ha portato alla pubblicazione di un articolo scientifico dal titolo “Satisfaction with antiepileptic drugs in children and adolescents with newly diagnosed and chronic epilepsy”pubblicato sulla rivista scientifica Epilepsy Research [June 2012; 100 (1‐2):142‐51] i cui autori sono Beghi E, Messina P, Pupillo E, Crichiutti G, Baglietto MG, Veggiotti P, Zamponi N, Casellato S, Margari L, Cianchetti C; TASCA Study Group (Giussani G, Lanzarotti C, Mattana F, Assalone C, Vari MS, Prato G, Brustia F, Lunghi S, Olivotto S, Cesaroni E, Cappanera S, Simula D, Chillotti I, Pisano T, Pruna D, Lucarelli E, Bonanni P, Micoli B, Ferrari AR, Valvo G, Parmeggiani A, Tedde MR, Conti S, Tortorella G, Briguglio M, Coppola G, D'Aniello A, Capovilla G, Beccaria F, Cagdas S, Besana D, Rasmini P, Caldognetto M, Martini A, Romeo A, Viri M, Lodi M, Gobbi G, Boni A, Germano M, Tiberti A, Battaglia S, Micheli R, Galli J, Capizzi G, Pieri I).
Lavori pubblicati nel corso del primo anno di dottorato a.a. 2011‐2012 ‐The Aicardi–Goutières syndrome. Molecular and clinical features of RNAse deficiency and microRNA overload A. Pulliero , E. Fazzi, C. Cartiglia, S. Orcesi, U. Balottin, C. Uggetti, R. LaPiana, I. Olivieri, J. Galli, A.Izzotti. Mutat Res. 2011 Dec 1;717(1‐2):99‐108. ‐Satisfaction with antiepileptic drugs in children and adolescents with newly diagnosed and chronic epilepsy. Beghi E, Messina P, Pupillo E, Crichiutti G, Baglietto MG, Veggiotti P, Zamponi N, Casellato S, Margari L, Cianchetti C; TASCA Study Group (Giussani G, Lanzarotti C, Mattana F, Assalone C, Vari MS, Prato G, Brustia F, Lunghi S, Olivotto S, Cesaroni E, Cappanera S, Simula D, Chillotti I, Pisano T, Pruna D, Lucarelli E, Bonanni P, Micoli B, Ferrari AR, Valvo G, Parmeggiani A, Tedde MR, Conti S, Tortorella G, Briguglio M, Coppola G, D'Aniello A, Capovilla G, Beccaria F, Cagdas S, Besana D, Rasmini P, Caldognetto M, Martini A, Romeo A, Viri M, Lodi M, Gobbi G, Boni A, Germano M, Tiberti A, Battaglia S, Micheli R, Galli J, Capizzi G, Pieri I). Epilepsy Res. 2012 Jun; 100 (1‐2):142‐51. ‐Neuro‐ophthalmological disorders in cerebral palsy: ophthalmological, oculomotor, and visual aspects. Fazzi E, Signorini SG, LA Piana R, Bertone C, Misefari W, Galli J, Balottin U, Bianchi PE. Dev Med Child Neurol. 2012 Aug;54(8):730‐6. ‐Visual Impairment: A Common Sequela of Preterm Birth. Elisa Fazzi, Jessica Galli, Serena Micheletti. Neoreviews 2012; 13:542‐550 ‐Aicardi‐Goutieres syndrome, a rare neurological disease in children: A new autoimmune disorder? Fazzi E, Cattalini M, Orcesi S, Tincani A, Andreoli L, Balottin U, De Simone M, Fredi M, Facchetti F, Galli J, Giliani S, Izzotti A, Meini A, Olivieri I, Plebani A.Autoimmun Rev. 2012 Aug 24. [Epub ahead of print]
Presentazioni/poster a convegni ‐Epilessia farmacosensibile, oligogiria, ritardo mentale, assenza di microcefalia in due pazienti pediatrici: associazione casuale o entità peculiare? Galli J, Accorsi P, Pinelli L, Milito G, Molinaro A, Fazzi E, Tiberti A, Giordano L. Poster al 35° Congresso Nazionale LICE. Torino 5‐8 giungo 2012 ‐Ring 20 ed epilessia: un nuovo caso in età pediatrica. Milito G, Accorsi P, Galli J, Molinaro A. Fazzi E, Tiberti A, Giordano L. Poster al 35° Congresso Nazionale LICE. Torino 5‐8 giungo 2012 ____________________________________________________________________________________
Elenco completo delle pubblicazioni personali (dott.ssa Galli) Riviste scientifiche internazionali • • • •
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Neuropsychological development of children born to patients with antiphospholipid syndrome.Nacinovich R, Galli J, M. Bomba M, E. Filippini E, Parinello G, NUZZO M, Lojacono A, Motta M, Tincani A. Arthritis Care & Research 2008 Mar 15;59 (3):345‐51 Neuropsychiatric aid in children born to patients with rheumatic diseases. Bomba M, Galli J, Nacinovich R, Ceribelli A, Motta M, Lojacono A, Fazzi E, Tincani A. Clin Exp Rheumatol. 2010 Sep‐ Oct;28(5):767‐73. Epub 2010 Oct 22. Review Familial Ohtahara syndrome due to a novel ARX gene mutation. Giordano L, Sartori S, Russo S, Accorsi P, Galli J, Tiberti A, Bettella E, Marchi M, Vignoli A, Darra F, Murgia A, Bernardina BD. Am J Med Genet A. 2010 Dec;152A(12):3133‐7 A clinical and genetic study of 33 new cases with early‐onset absence epilepsy. Giordano L, Vignoli A, Accorsi P, Galli J, Pezzella M, Traverso M, Battaglia S, Baglietto MG, Beccaria F, Cerminara C, Gambara S, Del Giudice E, Crichiutti G, Bisulli F, Pinci M, Tinuper P, Briatore E, Calzolari S, Coppola A, Canevini MP, Capovilla G, Striano S, Zara F, Minetti C, Striano P. Epilepsy Res. 2011 Aug;95(3):221‐6. Pontine Tegmental Cap Dysplasia: developmental and cognitive outcome in three adolescent patients.Briguglio M, Pinelli L, Giordano L, Ferraris A, Germanò E, Micheletti S, Severino M, Bernardini L, Loddo S, Tortorella G, Ormitti F, Gasparotti R; CBCD Study Group, Rossi A, Valente EM. Collaborators (35) Borgatti R, Romaniello R, Arrigoni F, Accorsi P, Galli J, Biancheri R, Mirabelli M, D'Amico A, Del Giudice E, Amorini M, Briuglia S, Gallizzi R, Gagliano A, La Torre A, Salpietro CD, Chiapparini L, D'Arrigo S, Pantaleoni C, Fiocchi I, Triulzi F, Pichiecchio A, Signorini S, Battini R, Casarano M, Di Sabato ML, Leuzzi V, Bertini E, Colafati S, Zanni G, Fazzi E, Mercuri E, Vitiello G, Romani M, Micalizzi A, Simonati A. Orphanet J Rare Dis. 2011 Jun 8;6:36 The Aicardi–Goutières syndrome. Molecular and clinical features of RNAse deficiency and microRNA overload A. Pulliero , E. Fazzi, C. Cartiglia, S. Orcesi, U. Balottin, C. Uggetti, R. LaPiana, I. Olivieri, J. Galli, A.Izzotti. Mutat Res. 2011 Dec 1;717(1‐2):99‐108. Satisfaction with antiepileptic drugs in children and adolescents with newly diagnosed and chronic epilepsy. Beghi E, Messina P, Pupillo E, Crichiutti G, Baglietto MG, Veggiotti P, Zamponi N, Casellato S, Margari L, Cianchetti C; TASCA Study Group (Giussani G, Lanzarotti C, Mattana F, Assalone C, Vari MS, Prato G, Brustia F, Lunghi S, Olivotto S, Cesaroni E, Cappanera S, Simula D, Chillotti I, Pisano T, Pruna D, Lucarelli E, Bonanni P, Micoli B, Ferrari AR, Valvo G, Parmeggiani A, Tedde MR, Conti S, Tortorella G, Briguglio M, Coppola G, D'Aniello A, Capovilla G, Beccaria F, Cagdas S, Besana D, Rasmini P, Caldognetto M, Martini A, Romeo A, Viri M, Lodi M, Gobbi G, Boni A, Germano M, Tiberti A, Battaglia S, Micheli R, Galli J, Capizzi G, Pieri I). Epilepsy Res. 2012 Jun; 100 (1‐2):142‐51. Neuro‐ophthalmological disorders in cerebral palsy: ophthalmological, oculomotor, and visual aspects. Fazzi E, Signorini SG, LA Piana R, Bertone C, Misefari W, Galli J, Balottin U, Bianchi PE. Dev Med Child Neurol. 2012 Aug;54(8):730‐6. Visual Impairment: A Common Sequela of Preterm Birth. Elisa Fazzi, Jessica Galli, Serena Micheletti. Neoreviews 2012; 13:542‐550 Aicardi‐Goutieres syndrome, a rare neurological disease in children: A new autoimmune disorder? Fazzi E, Cattalini M, Orcesi S, Tincani A, Andreoli L, Balottin U, De Simone M, Fredi M, Facchetti F, Galli J, Giliani S, Izzotti A, Meini A, Olivieri I, Plebani A.Autoimmun Rev. 2012 Aug 24. [Epub ahead of print]
Riviste non indicizzate •
Aprassia oculomotoria congenita: riflessioni cliniche e riabilitative. Fazzi EM, Galli J, Maraucci I, Signorini SG, Antonella L, Alessandrini A, Mattei P, Uggetti C, Balottin U, Ruberto G, Bianchi PE. Rivista quadrimestrale: Psichiatria dell'infanzia e dell'adolescenza. Volume 78, N°1, gennaio‐aprile 2011.
Presentazioni a convegni nazionali ed interanazionali • • • • •
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Possibili problemi di interesse neuropsichiatrico in figli di madri affette da patologia autoimmune: confronto di casistiche. Galli J, Bomba M, Filippini E, Chimini L, Tincani A, Nacinovich R. Comunicazione orale al XXII Congresso Nazionale SINPIA. Abano Terme 25‐28 ottobre 2006. Epilepsy in Rett Sindrome. Pintaudi M, Vignoli A, La Briola F, Baglietto MG, Giordano L, Galli J, Veneselli E, Canevini MP. Comunicazione orale al 6th world Rett Syndrome congress. Parigi 10‐13 ottobre 2008. Sviluppo psicologico di bambini nati da madre con Artrite Reumatoide. Bomba M, Galli J, Tincani A, Chiari C, Nacinovich R. Comunicazione orale al IV Congresso AISMI. Grado Maggio 2008. La malattia reumatica in gravidanza: un rischio per la salute della coppia madre‐bambino. Chiari C, Bomba M, Tincani A, Galli J, Lojacono A, Motta M, Nacinovich R. Comunicazione orale al IV Congresso AISMI. Grado maggio 2008 Utilizzo dello Zonisamide in pazienti pediatrici con epilessia parziale farmacoresistente: efficacia sulla frequenza critica e modificazioni eeg. Galli J, Accorsi P, Martelli P, Mometti S, Spada S, Milito G, Tiberti A, Giordano L. Poster presentato al 31° Congresso Nazionale LICE. Venezia 4‐7 giugno 2008. Pubblicato sul Bollettino LICE n°138: 277‐278, 2009. Epilessie idiopatiche dei primi 3 anni di vita: revisione di una casistica del CRE di Brescia. Milito G, Valseriati D, Tiberti A, Nacinovich R, Bomba M, Martelli P, Battaglia S, Accorsi P, Galli J, Cassani M, Giordano L. Poster al 31° Congresso Nazionale LICE. Venezia 4‐7 giugno 2008 (premio Miglior contributo scientifico, progetto giovani). Pubblicato sul Bollettino LICE n° 138: 153‐155,2009. Tripla corteccia, agenesia del CC, epilessia farmaco resistente: nuova sindrome?Giordano L. Tassi L, Accorsi P, Galli J, Tiberti A, Pinelli L. Comunicazione orale alla Riunione Policentrica in Epilettologia. Roma 29‐30 gennaio 2009 Mucoplisaccaridosi (MPS) di tipo II: esperienza di trattamento con terapia enzimatica sostitutiva. Galli J, Battaglia S, Cassani M, , Tiberti A, Parini R, Fazzi E. Comunicazione orale di un caso clinico al convegno” Malattie da accumulo lisosomiale: diagnosi precoce e nuove possibilità di trattamento”. Parma 17‐19 marzo 2009 Epilessia e DNET familiare? Galli J, Pinelli L, Mometti S, Giordano L Comunicazione orale di un caso clinico al convegno “Epilessia sintomatica in età infantile”. Brescia 16/05/2009. Epilessia parziale, stato di male epilettico e lesione temporale sinistra. Battaglia S, Pedercini E, Galli J, Micheli R, Pinelli L. Caso clinico al convegno “Epilessia sintomatica in età infantile”. Brescia 16/05/2009 Sindrome di Ohtahara familiare causata da una nuova mutazione del gene ARX. Galli J, Giordano L, Accorsi P, Milito G, Tiberti A, Sartori S, Murgia A, Darra F, Dalla Bernardina B. Poster presentato al 32° Congresso Nazionale LICE. Sorrento 19‐22 maggio 2009 (premio Miglior contributo scientifico, progetto giovani). Pubblicato sul Bollettino LICE n°140: 90‐92,2010. Stato di male in paziente con malformazione vascolare emisferica sinistra. Milito G, Pinelli L, Micheli R, Galli J, Fazzi E, Tiberti A, Penco S, Giordano L. Poster al 32° Congresso Nazionale LICE. Sorrento 19‐22 maggio 2009. Terapia add on con zonesamide in pazienti farmaco resistenti: efficacia e tollerabilità. Frassine B, Accorsi P, Beccaria F, Cortesi C, Galli J, Martelli P, Meloni M, Perego L, Romeo A, Savino G, Teutonico F, Veggiotti P, Capovilla G. Poster al 32° Congresso Nazionale LICE. Sorrento 19‐22 maggio 2009. L’epilessia nella sindrome di Rett. Pintaudi M, Vignoli A, Baglietto MG, Hayek J, La Briola F, Parodi E, Aiello F, Giordano L, Galli J, Veneselli E, Canevini MP. Poster al 32° Congresso Nazionale LICE. Sorrento 19‐22 maggio ‘09. Pubblicato sul Bollettino LICE n°140:100‐101,2010 Epilepsy in Rett Sindrome. Pintaudi M, Vignoli A, Baglietto MG, Hayek J, Buoni S, La Briola F, Parodi E, Aiello F, Galli J, Giordano L, Viri M, Romeo A, Russo S, Renieri A, Veneselli E, Canevini MP. Comunicazione orale al 1st European Congress on Rett Syndrome. Milano 5‐6‐7 giugno 2009.
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Assenze ad esordio precoce: una sindrome isolata? Studio collaborativo LICE su 33 casi. Galli J, Pezzella M, Accorsi P, Vignoli A, Zara F, Striano P, Giordano L e Gruppo collaborativo LICE (Baglietto MG, Beccaria F, Capovilla G, Cerminara C, Pinci M, Del Giudice E, Crichiutti G, Bisulli F, Mostacci B, Tinuper P, Coppola A, Stirano S, Calzolari S, Briatore E, Canevini MP, Sgro V, Battaglia S, Bettera F, Gambara S, Fazzi E, Tiberti A). Poster al 33° Congresso Nazionale LICE. Mantova 26‐29 aprile 2010 (premio Miglior contributo scientifico, progetto giovani). Epilessia focale e discinesia parossistica non kinesigenica: studio genetico clinico. Giordano L, Marini C, Accorsi P, Galli J, Mei D, Guerrini R, Dalla Bernardina B. Comunicazione orale al 33°Congresso Nazionale LICE. Mantova 26‐29 aprile 2010. Commissione genetica Epielssia e Mowat‐wilson: caso clinico in età pediatrica e proposta di studio multicentrico. Giordano L, Cordelli DM, Accorsi P, Galli J, Wischemeijer A, Rosato S, Garavelli L. Comunicazione orale al 33°Congresso Nazionale LICE. Mantova 26‐29 aprile 2010. Commissione genetica. Assenze ad esordio nel primo anno di vita: presentazione di 5 nuovi casi. Milito G, Accorsi P, Vignoli A, Striano P, Galli J, Battaglia S, Fazzi E, Tiberti A, Zara F,Giordano L. Poster al 34° Congresso Nazionale LICE. Catania 5‐7 aprile 2011. Tripla corteccia e agenesia del corpo calloso associate a delezione del cromosoma Xq22.3. Galli J, Pinelli L, Accorsi P, Finelli P, Tiberti A, Tassi L, Giordano L. Poster al 34° Congresso Nazionale LICE. Catania 5‐7 aprile 2011 Caratteristiche elettroencefalografiche e cliniche delle assenze durante il sonno. Iodice A, Galli J, Accorsi P, Milito G, Fazzi EM, Giordano L. XXV Congresso Nazionale SINPIA 2011. Pisa 11‐14 maggio 2011 Epilessia farmacosensibile, oligogiria, ritardo mentale, assenza di microcefalia in due pazienti pediatrici: associazione casuale o entità peculiare? Galli J, Accorsi P, Pinelli L, Milito G, Molinaro A, Fazzi E, Tiberti A, Giordano L. Poster al 35° Congresso Nazionale LICE. Torino 5‐8 giungo 2012 Ring 20 ed epilessia: un nuovo caso in età pediatrica. Milito G, Accorsi P, Galli J, Molinaro A. Fazzi E, Tiberti A, Giordano L. Poster al 35° Congresso Nazionale LICE. Torino 5‐8 giungo 2012
Partecipazione a corsi e convegni • Corso di aggiornamento “Epilessia in età pediatrica”. Brescia, 22‐23 settembre 2006. • XXII Congresso Nazionale SINPIA. Abano Terme, 25‐28 ottobre 2006. • XXXVème Reunion de la Società Europeenne de Neurologie Pediatrique. Pavia, 18‐21 Aprile 2007 • Ciclo di seminari Clinica e teoria della depressione, significati e significanti. Monza, Ottobre 2006‐ Maggio 2007 • Corso sull’Autismo e Sindrome di Asperger: il lavoro svolto sulle abilità sociali. Brescia, 12 novembre e 7 dicembre 2007. • LICE,Commissione Genetica. Roma, 17 gennaio 2008. • Riunione policentrica in Epilettologia. Roma, 17‐18 gennaio 2008 • 31° Congresso Nazionale LICE. Venezia, 4‐7 giugno 2008 • 23° Corso di Aggiornamento in Elettroencefalografia Clinica. Gargnano, 9‐14 marzo 2008. • Riunione lega italiana contro l’epilessia, sezione lombarda. Brescia, 3‐4 ottobre 2008 • Epilessie focali: update. Verona, 25 ottobre 2008 • Seminario di ricerca dal titolo “Meccanismi di danno neuronale e strategie di riparazione delle patologie da degenerazione transinaptica delle vie visive”. Pavia, 18 dicembre 2008. • Seminario attività scientifica Internazionale “Depressione post natale e sviluppo infantile”. Brescia, 13 marzo 2009 • Epilessia sintomatica in età infantile. Brescia, 16 marzo 2009 • Malattie da accumulo lisosomiale: la diagnosi precoce e le nuove possibilità di trattamento. Parma, 17‐19 marzo 2009 • Sindromi malformative complesse con ritardo mentale. Bologna, 21‐24 aprile 2009 • La cefalea in età pediatrica: diagnosi e terapia. Iseo, 16 maggio 2009 • 32° Congresso Nazionale LICE. Sorrento 19‐22 maggio 2009. • 1st European Congress on Rett Syndrome. Milano, 5‐6 giugno 2009
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Corso “Crisi ed epilessie neonatali”. Verona, 12 settembre 2009 Corso ”Epilessia e genetica”. Brescia,12 ottobre 2009 20° Corso di Base in Epilettologia ed Elettroencefalografia Clinica. Aspetti clinici ed elettroencefalografici delle epilessie farmaco‐resistenti. Gargnano 8‐13 novembre 2009. Partecipazione ad un gruppo di Infant Observation con il ruolo di osservatrice, tenuto dalla Dott.ssa D.Vallino, Prof. M. Macciò, Prof.ssa E. Fazzi. Dicembre 2008/Gennaio 2010. Corso di Neuropsicofarmacologia dell’età evolutiva. Brescia, 4‐5‐6‐7 Febbraio 2010. 33° Congresso Nazionale LICE. Mantova, 26‐29 aprile 2010 Corso sulle Patologie cerebellari congenite. Genova, 2 luglio 2010. Corso “come incontrare e curare gli immigrati e i loro bambini?problematiche transculturali. Brescia, 19 novembre 2010 Giornate epilettologiche bresciane. Brescia, 18 febbraio e 18 marzo 2011 34° Congresso Nazionale LICE. Catania, 5‐7 aprile 2011 Giornate epilettologiche bresciane. Brescia 3 febbraio e 18 maggio 2012 35° Congresso Nazionale LICE. Torino, 5‐8 giugno 2012 Il percorso diagnostico nelle epilessie geneticamente determinate. Verona, 14 settembre 2012
