Neonatal screening igår, idag, imorgon
Martin Engvall, neurolog Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar Karolinska Universitetssjukhuset
Rolf Zetterström, barnläkare Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar och Astrid Lindgrens Barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset
Nyföddhetsscreening med PKU-provet Hitta barn med Behandlingsbara sjukdomar före Permanenta skador
Första steget mot PKU-screening i Sverige • Medicinalstyrelsen rekommenderar sjukvårdshuvudmännen att vidta lämpliga åtgärder för att i tid upptäcka och behandla PKU (1961). • Metodiken var att bestämma fenylketoner i urinen med preparerade pappersremsor (phenistix), ”blöjtest”. • Nackdel; Det tar ca en månad innan fenylketoner stiger till höga nivåer, man missar många PKU-barn.
Ny metod för bestämning av fenylalanin i blodfläckar • I USA utarbetar Robert Guthrie en mikrobiologisk screeningmetod för bestämning av fenylalanin. • Med den nya metoden kan diagnosen ställas mycket tidigare.
PKU-laboratoriet
• Hans Palmstierna • SBL, 1965 (-75)
• Sedan 1998 del av CMMS
Screeningrocessen Prov vid 48 tim ålder Transport, posten Analys på PKU-laboratoriet Telefonsamtal + brev Specialistteam (endokrinlarm till resp barnklin)
Familjen inkallas Utredning, behandling, uppföljning
Rapport tillbaka till screeninglaboratoriet
Fenylketonuri (PKU) Föllings sjukdom
1934
Kliniska symptom obehandlad • • • • • • •
Normal vid partus Mental retardation Muskelsvaghet Kramper Dålig pigmentering Personlighets störningar med aggressivitet Nästan normal livslängd
Fenylketonuri (PKU) BH4 fenylalanin-hydroxylas
fenylalanin
tyrosin
fenylketoner proteiner
katekolaminer melanin
Fenylketonuri (PKU) Behandling (kost) • Proteinreducerad kost • Aminosyror utan fenylalanin • Vitaminer och mineraler • (BH4)
Behandlingskontroll • Fenylalanin 150-350 umol/L • P-aminosyror
Livslång behandling
•Normal utveckling Om tidigt insatt behandling
Galaktosemi
(1967)
• Galaktos som finns i mjölksocker kan inte metaboliseras (fel i galaktos-1-P uridyltransferas)
• Mäter enzymaktivitet, galaktos och galaktos-1-P
Galaktosemi – Leverpåverkan – Kräkningar – Lågt blodsocker – Kramper – Slöhet – Matningssvårigheter – Linsgrumling
(1967)
– Njurpåverkan – Mental retardation – E. Coli sepsis
Behandling Kost fri från mjölksocker
Medfödd Sköldkörtelhormonbrist – Stora fontaneller – Navelbråck – Gulsot – Muskelsvaghet – Hest skrik – Matningssvårigheter, förstoppning – Tillväxthämning – Utvecklingsförsening
(1980)
Medfödd Sköldkörtelhormonbrist • TSH > 30 mU/L plasma (kan döljas vid IVA-vård, ta gärna thyreoideastatus)
• Uppföljs med TSH, fT4, (fT3) • Tas med fördel på alla intensivvårdade barn vid några veckors ålder • Behandling: Levaxin
(1980)
Kongenital binjurebarkhyperplasi (1986) Binjurebarkens hormonsyntes Autosomalt recessiv
21-hydroxylas brist
17-hydroxyprogesteron
Kongenital binjurebarkhyperplasi (1986) Kolesterol
21-hydroxylas brist
CYP11A/StAR 3ß-HSD
Pregnenolon CYP17 17-OHPregnenolon
3ß-HSD
CYP17 DHEA
3ß-HSD
Progesteron
CYP21
CYP11B2 CYP11B1 DOC Corticosteron
Aldosteron
CYP17
CYP21
17-OHP
CYP11B1 11-deoxycort
CYP17 Androstendion
17ß-HSD
Testosteron
Kortisol
21-hydroxylas brist
Null Deletion E3 del 8bp Cluster E6 L307 insT Q318X R356W I2splice Salt-wasting
SW
I172N
P30L
Simple virilizing
SV
P453S V281L Non-classic
NC
Tillväxt acceleration Hyperandrogenism
Kongenital binjurebarks hyperplasi Behandling:
Hydrokortison Florinef Na Cl
Kirurgi
Biotinidas brist
(2002)
• Behövs för att biotin (B7) skall kunna användas • Symptom ofta efter efter 3-6 mån (muskelsvaghet, kramper, utvecklingsförsening, hudutslag etc)
• Enzymaktiviteten bestäms
• Med tablett biotin mycket god prognos
Neonatal screening
före 101115
PKU (1965)
1/16 000
Galaktosemi (1967)
1/100 000
Kongenital Hypotyreos (1980)
1/3000
Kongenital binjurebarkhyperplasi (1986)
1/12 000
Biotinidas brist (2002)
1/60 000
Totalt ca 50-60 barn per år i Sverige
Genombrott Tandem masspektrometri, MS/MS 100-tals ämnen kan koncentrationsbestämmas i små volymer 2 min per prov
Wilson och Jungner 1968 1. Sjukdomen ska vara ett viktigt hälsoproblem 2. Det ska finnas en accepterad behandling för sjukdomen 3. Det ska finnas resurser för diagnostik och behandling 4. Det ska finnas ett känt tidigsymtomatiskt stadium 5. Det ska finnas en lämplig test 6. Testet ska vara acceptabelt för populationen 7. Sjukdomens naturalförlopp ska vara känt 8. Man ska vara överens om vilka som ska behandlas 9. Kostnaden för att finna patienterna ska vara rimliga 10. Screeningen ska vara en kontinuerlig process
Fettnedbrytningsdefekter Totalt 7 stycken olika sjukdomar Fel i nedbrytningen eller metabolismen av fettsyror Medium chain acyl-coA dehydrogenasbrist (MCAD-brist) LCHAD-brist och VLCAD-brist
Fel i karnitintransportsystemet CPT1-brist, CPT2-brist, CACT-brist och primär karnitinbrist
Aminosyraomsättningssjukdomar Totalt 11 stycken olika sjukdomar Organiska acidurier Glutarsyrauri typ 1, metylmalonsyrauri, propionsyrauri isovaleriansyrauri
Ureacykeldefekter Argininosuccinatlyasbrist, citrullinemi typ 1, arginasbrist
Andra aminosyraomsättningssjukdomar Tyrosinemi typ 1, maple syrup urine disease, homocystinuri betaketotiolasbrist
Kombinerad fett och aminosyraomsättningsdefekt
Multipel acyl coA-dehydrogenasbrist (MAD-brist eller glutarsyrauri typ 2)
Neonatala symptom för medfödda metabola sjukdomar Intoxikation: Symtomfritt intervall följt av matningssvårigheter, kräkningar, slöhet, hypotonus eller hypertonus, coma, kramper, snabbandad, undertemperatur, lukt Energibrist: Hypoglykemi: Slöhet, sprittighet, kramper, undertemperatur. Hjärt och eller skelett-muskelpåverkan
Den utvidgade nyföddhetsscreeningen
Proteiner
Kolhydrater
Fetter
Glukos Fettsyror
Aminosyror
Ammoniak
Urea cykeln
Acetyl CoA
Energi Koldioxid och Vatten
Urea
För att hitta dessa sjukdomar analyserar vi:
43 metaboliter och 41 kvoter
Internationellt samarbete
Prof Piero Rinaldo, Mayo Clinic
Proteiner
Kolhydrater
Fetter
Glukos Fettsyror
Aminosyror
Ammoniak
Urea cykeln
Acetyl CoA
Energi
Behandling -Ej långvarig fasta -karnitintillskott
Koldioxid och Vatten
Urea
MCAD-brist
Omhändertagande Dietist Läkare Sjuksköterska Psykolog Kurator Habiliteringsteam
Föräldrar/familj Pedagoger Kökspersonal Assistenter
Laboratorier
Försäkringskassan
Utvidgade screeningen 101115-151115
Hittar ca 20-25 barn per år, vanligast är fettnedbrytningsdefekter.
Registret för medfödda metabola sjukdomar - RMMS Nationellt kvalitetsregister http://rmms.se
Styrgrupp Personer representerade från de fem metabola centra vi har
Barn och vuxenläkare
Dietister
Psykolog
Sjuksköterska
PKU-föreningens ordförande
Framtiden?
Beslutas av Socialstyrelsen
Nyföddhetsscreening för Severe Combined Immunodeficiency Syndrome (SCID) Mäter en liten DNA cirkel, T-cell receptor excision circle (TREC) – mått på antal T-celler Ingår i ”allmänna” rekommendationen i USA. – pilotprojekt i Europa
Botas med tidig (<3,5 mån) stamcellstransplantation
Nyföddhetsscreening för Primär immunbrist (PID) Mäter utöver TREC även kappa deleting recombination excision circle (KREC) - mått på antal B-celler. Fångar även barn med enbart B-cellsdefekter (X-linked agammaglobulinemi)
Pilotprojekt i Stockholmsområdet med start 131115
Lennart Hammarström, Stephan Borte
Jacek Winiarski
Utvecklingen hittills: Ny screening har införts när nya metoder utvecklats Nuläget: Vilka sjukdomar är mest angelägna att hitta tidigt?
Möjliga framtida sjukdomar i screeningen
Avvikande analysresultat ≠ sjukdom
Hur gör man i Norden? Danmark 2002 startade en försöksscreening med 20 av de ”nya” sjukdomarna Den screeningen permanentades 2009 Norge 2008 tillsattes en utredning av Hälsoministeriet och de rekommenderade 2011 att 20 sjukdomar plus CF ska läggas till i screeningen Man startade 1 mars 2012 Finland Screening har påbörjats 2015, 6 sjukdomar (KH, CAH, PKU, MCADD, LCHADD och glutarsyreuri typ 1)
Hur gör man i Europa? Alla 36 länder screenar för medfödd sköldkörtelhormonbrist Ca hälften av länderna har sk utvidgad screening med MS-MS men olika sjukdomsval
Majoriteten av Europas länder screenar för cystisk fibros
Regelverket i Sverige Socialstyrelsen utreder förslag på ny screening Nya sjukdomar kan nomineras av enskilda eller organisationer Därefter gör socialstyrelsen en första bedömning av om sjukdomen är lämpad för en komplett genomgång
Regelverket i Sverige Sjukdomen bedöms enligt utarbetad modell 15 bedömningskriterier Systematisk arbetsprocess i expertgrupper Nationella screeningrådet gör en helhetsbedömning på nationell nivå. Socialstyrelsens generaldirektör beslutar om en rekommendation. Rekommendationen går på remiss till olika instanser.
Wilson och Jungner 1968 1. Sjukdomen ska vara ett viktigt hälsoproblem 2. Det ska finnas en accepterad behandling för sjukdomen 3. Det ska finnas resurser för diagnostik och behandling 4. Det ska finnas ett känt tidigsymtomatiskt stadium 5. Det ska finnas en lämplig test 6. Testet ska vara acceptabelt för populationen 7. Sjukdomens naturalförlopp ska vara känt 8. Man ska vara överens om vilka som ska behandlas 9. Kostnaden för att finna patienterna ska vara rimliga 10. Screeningen ska vara en kontinuerlig process
Cystisk fibros Det föds ca 20 barn per år med CF Störd kloridtransport -Ger segt slem -Lungproblem -Pancreaspåverkan -Tillväxthämning Screening idag EU: De flesta i Västeuropa Hela USA Australien – Nya Zeeland
Normal kloridkanal
Störd funktion i kloridkanalen vid CF
Nyföddhetsscreening för Cystisk Fibros • Screeningen bygger på förhöjda biomarkörer • Immunoreaktivt trypsinogen (IRT) • Överlapp i markörnivåer finns mellan barn med CF och friska • Behov av en andra linjens analys, 2nd tier, med DNAdiagnostik
Screening för CF, vanligaste algoritmen Steg 1: IRT Steg 2 (i första provet): mutationsanalys (sk. second tier)
Om 1-2 mutationer finns kallas barnet till CF-center för utredning
ca 20 barn/år föds med cystisk fibros 116546 barn föddes i Sverige 2014 Mätning av IRT Förhöjt IRT
Normalt IRT
Riktad genetiskt analys Positivt hos ca 100
Screening normal
Vinster Överlevnad Tillväxt Bukspottkörteln Lungfunktionen Förebygga näringsbrist
Risker Oro Falskt negativa
Kostnader Starten: Informationsspridning Utbildning av personal Laboratoriemetoder/utrustning Ökad belastning för specialistcentra Resurser för genetisk rådgivning
Fortlöpande kostnader: Ökat antal besök och rådgivning Ökad kostnad för provtagning och analys Lägre totalkostnad för utredning och behandling än innan screening?
Lysosomala sjukdomar Screening via enzymmätning i torkad blodfläck Pompes sjukdom -Taiwan, USA (ingår i ”core panel”)
Krabbes sjukdom -New York
Hurlers sjukdom (MPS I) - Kommer troligen introduceras i USA
Behandlas med enzyminfusion eller benmärgstransplantation
Lysosomala sjukdomar Pompes sjukdom Infantil form förekommer hos ca 1/100 000
Defekt nedbrytning av glykogen orsakar hjärtpåverkan och muskelsvaghet Behandling: Enzyminfusion varannan vecka
Lysosomala sjukdomar Krabbes sjukdom Infantil form förekommer hos ca 4/100 000
Defekt nedbrytning av komplexa lipider Leder till svåra neurologiska symtom Behandling: Benmärgstransplantation kan bromsa förloppet
Adrenoleukodystrofi Förekommer hos 1/20 000 - 1/50 000 pojkar, dvs 1-3 per år i Sverige Insjuknar i 4-8 års ålder med binjurebarkssvikt och neurologiska symtom orsakat av defekt nedbrytning av långa fettsyror
Endast 1/3 med defekten insjuknar Behandling: Stamcellstransplantation
Adrenoleukodystrofi Görs bl a i USA i staterna New York och Connecticut, studier pågår i bl a Minnesota 3-stegsanalys (New York) 1 Mätning av fettsyran C26 med MS/MS 2 Mätning av C26-LPC med HPLC MS/MS 3 Genetisk analys
Ärftliga blodbristsjukdomar Sickle cell anemi Finns ffa i malariadrabbade områden Ger blodbrist, risk för stroke, smärtor och en rad andra komplikationer 2-3 analyssteg 1. HPLC 2. Isoelektrisk fokusering (3. MS/MS av proteinfragment)
Ärftliga blodbristsjukdomar Thalassemier Alfa-thalassemi Beta-thalassemi Förekommer ffa i Sydostasien, medelhavsområdet, norra Afrika, Mellanöstern och Indien Ger blodbrist, skelettförändringar, lever- och mjältförstoring 1st tier: HPLC 2nd tier: Elektrofores och genotypning
Screening är inte diagnostik! Prov tas vid 48-72 h ålder! Varför? Optimalt när barnet är katabolt och mammas metabolism inte dominerar. En del av sjukdomarna ger symptom tidigt! Uppgift på remissen om barnet har TPN eller glukosinfusion!
www.karolinska.se/PKU
