Approcci terapeutici nella patologia ischemica del miocardio
Patologia ischemica del miocardio: visione generale A riposo il cuore riceve ~ 5% della portata cardiaca attraverso le coronarie ed estrae il 75% dell’O2 Se aumenta domanda metabolica del miocardio (es durante esercizio fisico) il flusso coronarico puo’ aumentare fino a 3-4 volte (invariata percentuale di O2 estratto) Perfusione miocardica avviene principalmente durante diastole (muscolo cardiaco e’ rilasciato e non comprime i vasi intramiocardici) Patologia ischemica (squilibrio tra domanda e disponibilita’ O2) in genere si sviluppa per formazione di ateroma coronarico che porta a riduzione flusso sanguigno al miocardio; anche intenso vasospasmo coronarico (con o senza alterazioni strutturali)
Angina
Dolore che ha origine da muscolo cardiaco quando passa a metabolismo anaerobico – sintomo di ischemia cardiaca Sintomi insorgono quando il 75% dell’area trasversale del vaso coronarico e’ occlusa – accentuati da vasospasmo Genere maschile, fumo, ipertensione, ipercolesterolemia, diabete sono i principali fattori di rischio (sinergici)
Manifestazioni cliniche dell’ischemia miocardica
Manifestazioni cliniche dell’ischemia miocardica
Manifestazioni cliniche dell’ischemia miocardica
ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA
Trattamento farmacologico dell’angina Risoluzione acuta o profilassi Diminuzione lavoro cardiaco Miglioramento del flusso ematico delle coronarie
TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI Vasospasmo Nitroglicerina, Calcio-antagonisti
Postcarico Calcio-antagonisti/Nitrati Frequenza cardiaca Beta-bloccanti Contrattilità Beta-bloccanti Precarico Nitroglicerina
Nitrati organici
Rilasciano muscolatura liscia vasale mimando gli effetti dell’NO endogeno
Nitrati organici
Rilasciano muscolatura liscia vasale mimando gli effetti dell’NO endogeno Vasi venosi di capacitanza – ridotto ritorno venoso al cuore (ridotto precarico) – ridotta richiesta di O2 Vasi arteriosi di resistenza – ridotta resistenza allo svuotamento del ventricolo sinistro (ridotto postcarico) – ridotto lavoro cardiaco Arteriole coronariche – dilatazione dei vasi collaterali e riduzione vasospasmo portano ad aumento complessivo nella fornitura di sangue alle aree ischemiche miocardiche
Nitrati organici
Rilasciano muscolatura liscia vasale mimando gli effetti dell’NO endogeno
[Nitrati]
Tolleranza
Vasi venosi
Moderate
Rapida
Vasi arteriosi
+ alte vs venodilatazione
Minore vs venodilatazione
Arteriole coronariche
Basse
Lenta
Nitrati organici Nitroglicerina (gliceril trinitrato) e’ ben assorbita da intestino, ma imponente effetto di I passaggio Somministrata per via sublinguale, buccale, transdermica o endovenosa (ridotto o assente effetto di I passaggio) Isosorbide dinitrato ben assorbito per os, convertito in maniera variabile per effetto di I passaggio in isosorbide mononitrato (effetti piu’ prolungati) Isosorbide mononitrato non sottoposto a metabolismo I passaggio, risposta clinica piu’ prevedibile
Nitrati organici Effetti indesiderati Ipotensione posturale, vertigini, sincope, tachicardia riflessa (dilatazione venosa) Cefalee pulsanti e flushing (dilatazione arteriosa) – scompaiono durante trattamento protratto Tolleranza agli effetti terapeutici (produzione di radicali che degradano NO e attivazione del sistema renina-angiotensina a causa dell’ipotensione) – superabile attraverso un intervallo di diverse ore a basse concentrazioni di nitrati durante le 24 h (nitratelow) Interazioni con inibitori di fosfodiesterasi – marcata ipotensione
Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Agiscono principalmente riducendo l’ingresso di Ca2+ attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti Cellule muscolari cardiache Cellule muscolari lisce vasali
Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Agiscono principalmente riducendo l’ingresso di Ca2+ attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti
Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Agiscono principalmente riducendo l’ingresso di Ca2+ attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti Diidropiridine
Es. Nifedipina, Amlodipina
Fenilalchilamine
Verapamil
Benzotiazepine
Diltiazem
Producono una serie di effetti utili per trattamento angina Dilatazione arteriolare Dilatazione delle coronarie Effetto cronotropo negativo Ridotta contrattilita’ cardiaca
Differential effects of different CCBs
Dihydropyridines: Selective vasodilators
Peripheral vasodilation
Non -dihydropyridines: equipotent for cardiac tissue and vasculature
Heart rate moderating
SN AV
Potential reflex increase in HR, myocardial contractility and O2 demand
SN AV
Coronary VD Reduced inotropism
Peripheral and coronary vasodilation
Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Buon assorbimento per os, metabolismo di I passaggio variabile (per amlodipina assente; nifedipina inattivata da metabolismo; per verapamil e diltiazem si formano metaboliti attivi ma meno potenti) Emivite comprese in un range di ~ 2-12 h (amlodipina 1-2 gg dovuto ad accumulo e lento metabolismo epatico); disponibili formulazioni a rilascio modificato per prolungare durata d’azione
Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Effetti indesiderati Cefalee, flushing, vertigini (dilatazione arteriosa) – scompaiono durante trattamento protratto Edema della caviglia (dilatazione arteriosa) – resistente ai diuretici e non soggetto a tolleranza Tachicardia e palpitazioni (soprattutto se rapido rilascio) Diidropiridine
Peggioramento scompenso cardiaco in pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa (in particolare con verapamil; no con diidropiridine) Bradicardia e arresto cardiaco (verapamil e diltiazem, soprattutto se associati a digossina o beta-bloccanti)
Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Effetti indesiderati Alterazione motilita’ intestinale (costipazione + comune con verapamil che con diltiazem; diidropiridine possono causare nausea e pirosi) Iperplasia gengivale (nifedipina, verapamil, diltiazem; raramente con amlodipina e felodipina)
Bloccanti canali del calcio (calcio-antagonisti) Effetti indesiderati Alterazione motilita’ intestinale (costipazione + comune con verapamil che con diltiazem; diidropiridine possono causare nausea e pirosi) Iperplasia gengivale (nifedipina, verapamil, diltiazem; raramente con amlodipina e felodipina) Metabolismo di molti calcio-antagonisti puo’ essere inibito o accelerato da farmaci che modificano i CYP450
Beta-bloccanti Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: • Diminuzione frequenza cardiaca
(inibizione corrente If, piu’ marcata durante esercizio fisico) – prolungamento diastole migliora perfusione coronarica
Beta-bloccanti Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: • Diminuzione frequenza cardiaca
(inibizione corrente If, piu’ marcata durante esercizio fisico) – prolungamento diastole migliora perfusione coronarica
• Riducono forza di contrazione cardiaca
Beta-bloccanti Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: • Diminuzione frequenza cardiaca
(inibizione corrente If, piu’ marcata durante esercizio fisico) – prolungamento diastole migliora perfusione coronarica
• Riducono forza di contrazione cardiaca • Diminuzione pressione sanguigna per riduzione gittata cardiaca Riduzione domanda O2
Alcuni beta-antagonisti hanno ulteriori proprieta’ che possono ridurre l’incidenza di effetti indesiderati o potenziare le loro azioni anti-ipertensive
Vasodilatazione periferica, ma solo per quei composti ad attivita’ “ibrida”
ANTAGONISTI β-ADRENERGICI VISIONE D’INSIEME ANTGONISTI NON SELETTIVI
ANTGONISTI β1 SELETTIVI
PROPRANOLOLO
METOPROLOLO
TIMOLOLO
ATENOLOLO
NADOLOLO
BISOPROLOLO
PINDOLOLO
ACEBUTOLOLO
ANTGONISTI CON ATTIVITA’ VASODILATATRICE LABETALOLO
BLOCCO α1
CARTEOLOLO
AUMENTO PRODUZIONE NO
CELIPROLOLO
STIMOLO β2 BLOCCO INGRESSO Ca2+
CARVEDILOLO
ATTIVITA’ ATTIVITA’ ANTIOSSIDANTE
TILISOLOLO
ATTIVAZIONE CANALI PER IL K+
ANTGONISTI BETA CON ATTIVITA’ VASODILATATRICE Ossidazione LDL Perossid. Lipidica Disfun. Endotelio
Aggregazione e adesione piastrine/leucociti
Apoptosi Ossidazione LDL Proliferazione cellulare del muscolo liscio
Antiossidante
Agonista
Antagonista
NO
blocco
ROS
β2 α1
VGCC PLC
Membrana cellulare AC
Ca2+
cAMP
sGC
ATP
Vasodilatazione
cGMP
GTP
Muscolatura liscia vascolare
Beta-bloccanti Antagonisti competitivi recettore beta Blocco beta1 provoca: • Diminuzione frequenza cardiaca
(inibizione corrente If, piu’ marcata durante esercizio fisico) – prolungamento diastole migliora perfusione coronarica
• Riducono forza di contrazione cardiaca • Diminuzione pressione sanguigna per riduzione gittata cardiaca Riduzione domanda O2
Alcuni beta-antagonisti hanno ulteriori proprieta’ che possono ridurre l’incidenza di effetti indesiderati o potenziare le loro azioni anti-ipertensive La sospensione dell’utilizzo di beta-bloccanti dovrebbe essere graduale perche’ altrimenti aumento rischio di SCA (Durante un trattamento a lungo termine con beta-bloccanti si osserva una upregulation dei recettori beta cardiaci – cuore piu’ sensibile all’azione delle catecolamine)
ANTAGONISTI β-ADRENERGICI EFFETTI AVVERSI BRONCOCOSTRIZIONE SCOMPENSO CARDIACO BRADICARDIA IPOGLICEMIA FATICA ESTREMITA’ FREDDE INCUBI NOTTURNI
Fig 12-1
Fig 12-2
Attivatori dei canali del potassio Nicorandil
Apre i canali del potassio KATP Rilascio di NO e vasodilatazione anche a livello venoso
Vasodilatazione delle arterie coronariche e sistemiche Protezione delle cellule miocardiche contro danno ischemico
Attivatori dei canali del potassio Nicorandil
Apre i canali del potassio KATP
Farmacocinetica
Rapido e completo assorbimento dopo somministrazione per os Metabolismo epatico, emivita di 1 h (ma effetti biologici anche per 12 h) E. indesiderati
Cefalea nel 25-50% dei casi Vertigini, nausea, vomito
Inibitori del nodo del seno Ivabradina
Inibitore specifico (uso-dipendente) della corrente If responsabile della depolarizzazione diastolica Rallenta la frequenza cardiaca ► riduzione consumo O2, allungamento della diastole, miglioramento perfusione coronarica Non presenta effetti su contrattilita’ miocardica e pressione arteriosa (a differenza di beta-antagonisti)
Heart rate is one of the principal determinants of myocardial oxygen consumption, and elevated heart rate is a state where energy requirements and myocardial oxygen demand are increased. Elevated heart rate shortens the length of each cardiac cycle, thereby reducing diastolic perfusion time and oxygen supply. Heart rate also appears to have an impact on the development of atherosclerosis via an increase in the exposure of endothelium to low shear stress at higher values
Inibitori del nodo del seno Ivabradina
Inibitore specifico (uso-dipendente) della corrente If responsabile della depolarizzazione diastolica Rallenta la frequenza cardiaca ► riduzione consumo O2, allungamento della diastole, miglioramento perfusione coronarica
E. indesiderati
Bradicardia fino a blocco (non consentire che bpm < 50) Cefalee, vertigini Sintomi oculari (fosfeni, fotopsia, visione sfuocata)
Non presenta effetti su contrattilita’ miocardica e pressione arteriosa (a differenza di beta-antagonisti) Farmacocinetica
Ben assorbita dopo s. per os, ampio effetto di I passaggio (intestino e fegato) ma metabolita mantiene attivita’ farmacologica Emivita di circa 2 h
Inibitori della corrente tardiva del sodio Ranolazina
Attenua la corrente tardiva del sodio nelle cellule ischemiche del miocardio
A pathological paradigm Diseases/ Conditions 1. Acquired • Hypoxia/ ROS • Ischaemia • Heart failure • CaMKII, AMPK 2. Congenital (inherited) • Cardiac: SCN5A (LQT3) • Sk Muscle: SCN4A (Myotonias) • CNS: SCN1A, 2A, 3A (seizures) • PNS: SCN9A (neuropathic pain)
Na+ - Ca2+ Exchanger
Na+ Na+ Na+ + Na Na+ Na+ + + Na Na Na+ + Na
1Ca2+
3Na+
NaCh NCX
Na+ Na+ Na+
3Na+
Na+ Na+ Na+
Na+ Ch inactivation failure Altered Na+ Ch gating leads to Ca2+- overload
1Ca2+
Enhanced late I Na
ccccccccccccccccccccccccccccccccccccc The mechanism of action of Ranexa is largely unknown
Ca2+ Overload
A pathological paradigm Diseases/ Conditions 1. Acquired • Hypoxia/ ROS • Ischaemia • Heart failure • CaMKII, AMPK
Na+ Na+ Na+ + Na Na+ Na+ + + Na Na Na+ + Na
1Ca2+
3Na+
NaCh
2. Congenital (inherited) • Cardiac: SCN5A (LQT3) • Sk Muscle: SCN4A (Myotonias) • CNS: SCN1A, 2A, 3A (seizures) • PNS: SCN9A (neuropathic pain)
Altered Na+ Ch gating leads to Ca2+- overload
Na+ - Ca2+ Exchanger
NCX
3Na+
1Ca2+
Ca2+ Overload RANOLAZINE
cccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc The mechanism of action of Ranexa is largely unknown
Alterato rilasciamento diastolico Aumento del Consumo di O2 e Ridotto Apporto di O2 La contrazione protratta del miocardio ischemico durante la diastole: – Aumenta il consumo miocardico di O2 – Comprime i piccoli vasi intramurali • Riduce il flusso ematico miocardico (in diastole avviene la massima parte dell’apporto di flusso coronarico)
Ranolazina previene la rigidità diastolica preservando il flusso ematico miocardico
RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA ISCHEMICO
RANOLAZINA
ISCHEMIA
INA tardiva
Sovraccarico di Na+ intracellulare
Instabilità elettrica Aritmie
Sovraccarico di Ca2+ intracellulare
Disfunzione meccanica Tensione diastolica Alterazione contrazione/rilasciamento
NCX
Apporto e fabbisogno di O2 Consumo di ATP Formazione di ATP
Inibitori della corrente tardiva del sodio Ranolazina
Attenua la corrente tardiva del sodio nelle cellule ischemiche del miocardio Farmacocinetica
Assorbita parzialmente dopo s. per os, ampio metabolismo CYP3A4-dipendente epatico Emivita di circa 2 h (disponibili formulazioni a rilascio modificato) E. indesiderati
Nausea, vertigini, costipazione Prolungamento intervallo QT (attenzione se associata a farmaci che hanno medesimo effetto)
RANOLAZINA: Indicazione Terapeutica Trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente controllati con le terapie anti-anginose di prima linea o che non le tollerano
Gestione clinica angina stabile Alleviare o prevenire i sintomi e migliorare la prognosi Farmaci dovrebbero essere somm. al risveglio paziente (angina si sviluppa + frequentemente nelle ore successive al risveglio) • Gliceril trinitrato sublinguale rimane trattamento di scelta per attacco acuto (effetto rapido ma non duraturo) • Gliceril trinitrato utile anche per profilassi a breve termine prima di sottoporsi a sforzo fisico • Per pazienti intolleranti ai nitrati puo’ essere utilizzata in sostituzione nifedipina in capsule a rilascio rapido • Se attacchi frequenti utilizzare per profilassi farmaci che abbassano frequenza cardiaca (beta-bloccanti, verapamil, diltiazem) • Se attacchi non controllati da singolo farmaco, puo’ essere utilizzata associazione farmaci (es. beta-bloccanti+diidropiridine, betabloccanti+nitrato a lunga durata d’azione)
Gestione clinica angina stabile Alleviare o prevenire i sintomi e migliorare la prognosi Ottenuto principalmente con strategie terapeutiche non farmacologiche o con farmaci che non agiscono direttamente sui sintomi • Modificazioni nello stile di vita (sospensione fumo riduce rischio SCA del 50%; perdita di peso; esercizio fisico regolare) • Riduzione pressione (allevia lavoro cardiaco e riduce progressione ateroma) • Controllo glicemia e colesterolemia (riduce progressione ateroma) • ASA a basse dosi riduce rischio infarto miocardico del 35% • ACE-inibitori riducono rischio infarto miocardico • By-pass aorto-coronarico chirurgico (CABG) • Intervento coronarico percutaneo (PCI; angioplastica con antiaggreganti)
Gestione clinica SCA SCA richiedono trattamenti urgenti, anche senza evidenza di infarto (10% rischio di progressione angina instabile verso infarto o morte) Dosaggio marker di danno miocardico (troponina I o T) utile per differenziare angina instabile da infarto
Gestione clinica SCA SCA senza elevazione tratto ST sull’ECG
La gestione del paziente e’ intensiva fino a dosaggio troponina 12 h dopo insorgenza dolore – se troponina non auementata e ECG normale, trattamento meno intensivo Gliceril trinitrato sublinguale e ossigeno terapia – in caso di dolore protratto non risolto con nitrato, utilizzare oppiaceo e.v. + antiemetico Anticoagulanti, antiaggreganti Beta-bloccanti Statine
Angiografia (seguita o meno da CABG o PCI)
Gestione clinica SCA SCA con elevazione tratto ST sull’ECG
La riapertura precoce dell’arteria occlusa consente la riperfusione del miocardio, limita l’estensione del danno e migliora la prognosi Per alleviare dolore, nitrato (sublinguale o e.v. – riduzione vasospasmo coronarico a livello dell’occlusione) oppure oppiaceo e.v. (no i.m. perche’ ridotta perfusione ritarda assorb.) + antiemetico Beta-bloccanti e.v. per ridurre lavoro cardiaco (evitare se in presenza di scompenso) Rapida somm. agenti fibrinolitici (es. alteplasi, tenecteplasi) riduce sign. mortalita’ (entro 6 h da esordio dolore salvi 30 su 1000, entro 612h salvi 20 su 1000); di seguito somm. eparine per 48 h o fondaparinux per 8 gg (riducono letalita’ per riocclusione e reinfarto) PCI puo’ ridurre mortalita’ piu’ di un farmaco fibrinolitico Trattare anche eventuali complicanze (scompenso, aritmia, rottura cardiaca)
Gestione clinica SCA Profilassi secondaria dopo infarto
Sospendere fumo (mortalita’ ridotta del 50%) Esercizio fisico regolare (mortalita’ ridotta del 25%) Dieta mediterranea e riduzione colesterolo (anche con statine) Beta-bloccanti per os (mortalita’ ridotta del 25%) – attenzione se presente scompenso ASA a basse dosi + clopidogrel; anche warfarin ma maggiore rischio di sanguinamento ACE-inibitori (effetti si possono sommare a quelli dei beta-bloccanti) Verapamil e diltiazem (no diidropiridine) riducono rischio reinfarto ma non mortalita’; da considerare solo per casi ad alto rischio con intolleranza a beta-bloccanti
