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RUE

H ENRI H UCHARD 75018 PARIS

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Table des Matières PRESENTATION DES ACTIVITES ..................................................................................................................................... 7 DEPARTEMENT D’ENSEIGNEMENT ET DE FORMATION ................................................................................................. 8 ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT ........................................................................................................................... 8 DU : COURS INTERNATIONAL SUR L’INFECTION VIH ET AUTRES IST DANS LES PAYS A RESSOURCES LIMITEES ............................................ 9 Section analytique : 1992/93/94/95MATmba ........................................................................................................................... 9

1. Programme .............................................................................................................................................................. 9 2. Participants ........................................................................................................................................................... 10 3. Enseignants ........................................................................................................................................................... 10 4. Evaluation.............................................................................................................................................................. 12 5. Participants ayant bénéficié d’une bourse Sidaction ............................................................................................. 13 Financement : Sidaction........................................................................................................................................................... 13 Calendrier : 2011...................................................................................................................................................................... 13

CAPACITE INTER UNIVERSITAIRE DE MEDECINE TROPICALE .......................................................................................................... 14 1. PROGRAMME ........................................................................................................................................................ 14 Module n°1 – Influence de l’environnement sur la santé en zone tropicale et dans les P.E.D ................................................ 14 Module n°2 - Santé publique en zone tropicale et dans les P.E.D .......................................................................................... 14 Module n°3 - Eau et santé en zone tropicale et dans les P.E.D ................................................................................................ 14 Module n°4 – Les grands problèmes de santé publique en zone tropicale et dans les P.E.D .................................................. 14 Module n°5 – Le laboratoire en zone tropicale et dans les P.E.D (site St Antoine) .................................................................. 15 Module n°6 – Problèmes spécifiques de la pédiatrie en zone tropicale et dans les P.E.D ....................................................... 15 Module n°7 – La médecine au quotidien en zone tropicale et dans les P.E.D ......................................................................... 15 Module n°8 – Nutrition dans les P.E.D. .................................................................................................................................... 15

PEC VIH/VHC AU SENEGAL : DAKAR FANN/HOPITAL SAINT-ANTOINE......................................................................................... 16 Promoteur : GIP ESTHER .......................................................................................................................................................... 16 Investigateur coordonateur : Pr PM Girard ............................................................................................................................. 16 Financement : ESTHER ............................................................................................................................................................. 16 Section analytique : 7439PMGmba.......................................................................................................................................... 16 Objectif .................................................................................................................................................................................... 16 Calendrier : 2011...................................................................................................................................................................... 16

CONTINUITE ET RENFORCEMENT DE LA PEC DES PVVIH AU BURUNDI ........................................................................................... 17 Promoteur : GIP ESTHER .......................................................................................................................................................... 17 coordonnateur de formation : Pr Olivier Bouchaud ................................................................................................................ 17 Section analytique : 7454/55/56/57BOU50mba...................................................................................................................... 17 Objectifs ................................................................................................................................................................................... 17 Programme .............................................................................................................................................................................. 17 Participants .............................................................................................................................................................................. 17 Calendrier : 2011-12 ................................................................................................................................................................ 17

RENCONTRES NORD-SUD ..................................................................................................................................................... 18 Coordonateur : Pr PM Girard ................................................................................................................................................... 18 Financement : Sidaction........................................................................................................................................................... 18

Programme................................................................................................................................................................ 18 Compte-rendu ........................................................................................................................................................... 19 MEMENTO THERAPEUTIQUE : ANTIBIOTHERAPIE EN AFRIQUE SUBSAHARIENNE ............................................................................... 21 Promoteur : IMEA .................................................................................................................................................................... 21 Coordonnateur : Pr Serge Eholié .............................................................................................................................................. 21 Objectifs ................................................................................................................................................................................... 21 Programme .............................................................................................................................................................................. 21 Financement : IMEA, SAPI, GSK ............................................................................................................................................... 22 Calendrier : 2011-12 ................................................................................................................................................................ 22

DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE ....................................................................................................................23 ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 23 RECHERCHE CLINIQUE EN FRANCE : ESSAIS EN COURS ................................................................................................................. 24 Essai DREAM ............................................................................................................................................................. 24 Promoteur : ANRS .................................................................................................................................................................... 24 Investigateur coordonnateur : Dr Jean-Luc MEYNARD ............................................................................................................ 24

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Financement : ANRS, Abbott ................................................................................................................................................... 24 Section analytique : 1082/83LANmba ..................................................................................................................................... 24 Objectif .................................................................................................................................................................................... 24 Calendrier : 2009-13 ................................................................................................................................................................ 24

Essai DATA ................................................................................................................................................................. 25 Promoteur : IMEA .................................................................................................................................................................... 25 Investigateurs coordonnateurs Dr Laurence SLAMA, Dr Roland LANDMAN ........................................................................... 25 Section analytique : 1083LANsas ............................................................................................................................................. 25 Financement : BMS .................................................................................................................................................................. 25 Objectif .................................................................................................................................................................................... 25 Calendrier : 2011-13 ................................................................................................................................................................ 25

Efficacy of Daptomycine ± Rifampin in an experimental Staphylococcus aureus joint prosthesis infection ............. 26 Promoteur: Novartis ................................................................................................................................................................ 26 Investigateur-coordinateur : Pr Anne Claude Crémieux .......................................................................................................... 26 Financement : Novartis ............................................................................................................................................................ 26 Section analytique : 4802CREmba ........................................................................................................................................... 26 Objectif .................................................................................................................................................................................... 26 Calendrier : 2009-11 ................................................................................................................................................................ 26

Etude FLU-D-PAN ....................................................................................................................................................... 27 Promoteur : Laboratoire GlaxoSmithKline .............................................................................................................................. 27 Investigateur Coordonnateur : Pr Xavier Duval ....................................................................................................................... 27 Financement : GSK ................................................................................................................................................................... 27 Section analytique : 4530DUVsas ............................................................................................................................................ 27 Objectif .................................................................................................................................................................................... 27 Calendrier : 2009-11 ................................................................................................................................................................ 27

RECHERCHE CLINIQUE EN FRANCE : ESSAIS EN DEVELOPPEMENT ................................................................................................... 28 Essai OLE ................................................................................................................................................................... 28 Promoteur: FCRB, Barcelone, Esp ............................................................................................................................................ 28 Coordinateur France : IMEA Karine Amat ................................................................................................................................ 28 Financement : Abbott .............................................................................................................................................................. 28 Section analytique : 1084LANsas ............................................................................................................................................. 28 Objectif .................................................................................................................................................................................... 28 Calendrier : 2012-13 ................................................................................................................................................................ 28

Essai CESAR ............................................................................................................................................................... 29 Promoteur : IMEA .................................................................................................................................................................... 29 Investigateur : Pr. Laurence Weiss/ Pr PM Girard .................................................................................................................... 29 Coordination méthodologique : Pr. D Costagliolla ................................................................................................................... 29 Section analytique : 1084LANmba ........................................................................................................................................... 29 Financement : Sidaction demandé .......................................................................................................................................... 29 Objectif .................................................................................................................................................................................... 29 Calendrier : 2012-13 ................................................................................................................................................................ 29

Essai ICCARRE ........................................................................................................................................................... 30 Promoteur : ANRS, à confirmer ............................................................................................................................................... 30 Investigateur coordonnateur Pr. Jean-Claude MELCHIOR ....................................................................................................... 30 Financement : en attente......................................................................................................................................................... 30 Objectif .................................................................................................................................................................................... 30 Calendrier prévisionnel : 2012-16 ............................................................................................................................................ 30

Cohorte Post-Kalesolo ............................................................................................................................................... 31 Promoteur : IMEA .................................................................................................................................................................... 31 Investigateur coordonnateur : Dr. Jean-Luc Meynard ............................................................................................................. 31 Financement : Sidaction........................................................................................................................................................... 31 Objectif .................................................................................................................................................................................... 31 Calendrier prévisionnel : 2012-13 ............................................................................................................................................ 31

Cohorte observationnelle Matthis ............................................................................................................................. 32 Promoteur : IMEA .................................................................................................................................................................... 32 Investigateur coordonnateur Pr Patrick Yeni ........................................................................................................................... 32 Financement : autofinancement .............................................................................................................................................. 32 Objectif .................................................................................................................................................................................... 32 Calendrier prévisionnel : 2012-13 ............................................................................................................................................ 32

RECHERCHE CLINIQUE EN AFRIQUE : ESSAIS EN COURS ................................................................................................................ 33 Essai DAYANA ............................................................................................................................................................ 33 Promoteur : ANRS .................................................................................................................................................................... 33

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Investigateurs : Dr Roland LANDMAN, Pr. Sinata Koulla-SHIRO, Pr. Papa Salif SOW ............................................................... 33 Financement : ANRS................................................................................................................................................................. 33 Section analytique : 7434/36/37LANmba ................................................................................................................................ 33 Objectif .................................................................................................................................................................................... 33 Calendrier : 2010-11 ................................................................................................................................................................ 34

Essai DYNA M-O ........................................................................................................................................................ 36 Coordinateurs: Pr Jean-Christophe Plantier, CHU Rouen, Dr Charles Kouanfack, Hôp Central Yaoundé. ............................... 36 Section analytique : 1429PLAmba ........................................................................................................................................... 36 Objectifs de la recherche ......................................................................................................................................................... 36 Calendrier : 2011-13 ................................................................................................................................................................ 36

Devenir des perdus de vue dans 4 sites de prise en charge de patients infectés par le VIH au Burundi ................... 37 Promoteur : CNR du VIH/SIDA au Burundi ............................................................................................................................... 37 Investigateur principal : Dr Marie Poupard .............................................................................................................................. 37 Financement : Sidaction........................................................................................................................................................... 37 Section analytique : 7455POUmba .......................................................................................................................................... 37 Objectif .................................................................................................................................................................................... 37 Calendrier : 2008-11 ................................................................................................................................................................ 37

Etude VARBVA ........................................................................................................................................................... 39 Organisme financeur : ANRS .................................................................................................................................................... 39 Section analytique : 1032LACmba ........................................................................................................................................... 39 Investigateurs Dr Karine Lacombe, Dr Raoul Moh ................................................................................................................... 39 Financement : ANRS................................................................................................................................................................. 39 Calendrier : 2011-12 ................................................................................................................................................................ 40

RECHERCHE CLINIQUE EN AFRIQUE : ESSAIS EN DEVELOPPEMENT .................................................................................................. 42 Essai FLUCOCRYPTO .................................................................................................................................................. 42 Promoteur : Inserm-ANRS ........................................................................................................................................................ 42 Investigateur-coordonateurs : Pr Olivier Bouchaud, Pr Théodore Niyongabo ......................................................................... 42 Financement : ANRS................................................................................................................................................................. 42 Objectif .................................................................................................................................................................................... 42 Calendrier : 2012-14 ................................................................................................................................................................ 43

Cohorte THILAO ......................................................................................................................................................... 44 Promoteur : ANRS .................................................................................................................................................................... 44 Investigateurs coordonnateurs : Pr Serge Eholié, Dr. Roland Landman................................................................................... 44 Financement : ANRS................................................................................................................................................................. 44 Objectif .................................................................................................................................................................................... 44 Calendrier prévisionnel : 2012-15 ............................................................................................................................................ 45

DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES SOCIALES .......................................................................................46 ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 46 PROGRAMME DE COOPERATION SIDA/TUBERCULOSE AVEC LE BRESIL ............................................................................................ 47 Promteur : ANRS ...................................................................................................................................................................... 47 Section analytique : 5195LARmba ........................................................................................................................................... 47 Investigateur Dr B Larouzé ....................................................................................................................................................... 47 Financement : ANRS................................................................................................................................................................. 47 Calendrier : 2011...................................................................................................................................................................... 47

PROGRAMME UDSEN : ENQUETE DE PREVALENCE ET DE PRATIQUES A RISQUE D’INFECTION CHEZ LES USAGERS DE DROGUES A DAKAR ...... 48 Promoteur : Inserm-ANRS ........................................................................................................................................................ 48 Investigateur-coordonateurs : Dr Leprêtre Annie, Dr Ba Idrissa .............................................................................................. 48 Financement : ANRS................................................................................................................................................................. 48 Section analytique : 3091LEPmba ............................................................................................................................................ 48 Objectif .................................................................................................................................................................................... 48 OFFRE ET ACCEPTABILITE DU DEPISTAGE DU VIH A POINTE NOIRE, CONGO ..................................................................................... 50

Promoteur : INSERM ................................................................................................................................................................ 50 Investigateur coordonateur : Dr Christine Salomon ................................................................................................................ 50 Financement : ANRS, Sidaction ................................................................................................................................................ 50 Section analytique : 3092/93SALmba ...................................................................................................................................... 50 Objectif .................................................................................................................................................................................... 50 Calendrier : 2010-12 ................................................................................................................................................................ 50

INTERET DE SANTE PUBLIQUE DU DEPISTAGE SYSTEMATIQUE DU VIH PAR TESTS RAPIDES AUX URGENCES HOSPITALIERES D’ILE-DE-FRANCE.. 51 Promoteur : INSERM ................................................................................................................................................................ 51 Investigateur coordonateur : Pr Anne-Claude Crémieux ..................................................................................................... 51 Financement : ANRS, Sidaction ................................................................................................................................................ 51

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Section analytique : 1804CREmba ........................................................................................................................................... 51 Objectif .................................................................................................................................................................................... 51 Calendrier : 2009-11 ................................................................................................................................................................ 51

EFFICACY OF CEFTOBIPROLE ALONE OR COMBINED WITH RIFAMPIN IN A MODEL OF OSTEOMYELITIS DUE TO PVL-POSITIVE CA-MRSA....... 52 Promoteur : Janssen-Cilag........................................................................................................................................................ 52 Investigateur coordonateur : Pr Anne-Claude Crémieux ..................................................................................................... 52 Financement : Janssen-Cilag .................................................................................................................................................... 52 Section analytique : 4803CREmba ........................................................................................................................................... 52 Objectif .................................................................................................................................................................................... 52 Calendrier : 2010-12 ................................................................................................................................................................ 52

ETUDE SUR LA MUCOVISCIDOSE (CHU BICHAT-CLAUDE BERNARD) ............................................................................................... 54 Promoteur : INSERM ................................................................................................................................................................ 54 Investigateur coordonateur : Pr Marie-Anne GOUGEROT-POCIDALO .................................................................................... 54 Financement : Vaincre La Mucoviscidose ................................................................................................................................ 54 Section analytique : 4028POCmba ........................................................................................................................................... 54 Objectif .................................................................................................................................................................................... 54 Calendrier : 2010-11 ................................................................................................................................................................ 54

DEPARTEMENT DE MICROBIOLOGIE DE REFERENCE ....................................................................................................56 ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT ......................................................................................................................... 56 ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE......................................................................................................................................... 57 Résistance gènes VIH2 (CHU Bichat-Claude Bernard) ............................................................................................... 57 Organisme financeur : ANRS .................................................................................................................................................... 57 Section analytique : 1740DESmba ........................................................................................................................................... 57 Investigateur : Pr Diane Descamps .......................................................................................................................................... 57 Objectif .................................................................................................................................................................................... 57 Calendrier : 2009-11 ................................................................................................................................................................ 57

Résistance à l’acyclovir du virus herpes simplex 2 en Afrique (CHU Saint-Louis) ...................................................... 58 Organisme financeur : Fondation de France ............................................................................................................................ 58 Investigateur principal : Dr Le Goff Jérôme ............................................................................................................................. 58 Section analytique : 51430LEGmba ......................................................................................................................................... 58 Objectifs ................................................................................................................................................................................... 58 Calendrier : 2010-11 ................................................................................................................................................................ 58

Evaluation du test SmartFinder22 (CHU Saint-Louis) ................................................................................................ 59 Organisme financeur : Pathofinder .......................................................................................................................................... 59 Section analytique : 1601LEGsas.............................................................................................................................................. 59 Investigateur : Dr Le Goff Jérôme, ........................................................................................................................................... 59 Objectifs de l’étude .................................................................................................................................................................. 59 Calendrier : 2010-11 ................................................................................................................................................................ 59

Impact sur la sélection des résistances d’une virémie résiduelle (chu Saint-Louis) ................................................... 60 Financement SIDACTION.......................................................................................................................................................... 60 Section analytique : 1434DLAmba ........................................................................................................................................... 60 Responsable : Dr Constance Delaugerre .................................................................................................................................. 60 Objectif .................................................................................................................................................................................... 60 Calendrier : 2011-12 ................................................................................................................................................................ 60

Panel de contrôle qualité de tests d’identification moléculaire de virus respiratoires au sein du Réseau Gabriel .... 62 Organisme financeur : Fondation Mérieux .............................................................................................................................. 62 Section analytique : 4600SIMsas ............................................................................................................................................. 62 Investigateur : Pr François Simon............................................................................................................................................. 62 Objectif .................................................................................................................................................................................... 62 Calendrier : 2011...................................................................................................................................................................... 62

Activités BIOPANEL (chu Saint Louis) ......................................................................................................................... 63 Financement Abbott et Mérieux .............................................................................................................................................. 63 Section analytique : 1823SIMsas ............................................................................................................................................. 63 Investigateur : Pr François Simon............................................................................................................................................. 63 Objectif : production de réactif de laboratoire ........................................................................................................................ 63 Calendrier : permanent, début en 2011 .................................................................................................................................. 63

ACTIVITE REFERENTE EN PARASITOLOGIE .................................................................................................................................. 64 Centre National de Référence du paludisme (chu bichat-claude bernard) ................................................................ 64 Financement : Institut National de Veille Sanitaire ................................................................................................................. 64 Section analytique : 5993LEBmba ............................................................................................................................................ 64

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Promoteur : APHP Recherche clinique hôpitaux Paris Nord VDS ............................................................................................. 64 Investigateur coordonnateur : Dr Sandrine Houzé .................................................................................................................. 64 Objectif .................................................................................................................................................................................... 64 Calendrier : 2009-16 ................................................................................................................................................................ 64

Réseau mondial de surveillance des résistances aux antipaludiques (wwarn) ......................................................... 65 Financement Fondation BMGF ................................................................................................................................................ 65 Section analytique : 5133LEBmba ............................................................................................................................................ 65 Promoteur : Université Oxford, UK .......................................................................................................................................... 65 Investigateurs : Pr Carol Sibley, Seattle, Pr Jacques Le Bras, Paris ........................................................................................... 65 Objectif .................................................................................................................................................................................... 65 Calendrier : 2009-13 ................................................................................................................................................................ 65

Contrôle de qualité externe des genotypages de P. falciparum, essai thérapeutique ACT de Mbarara, Ouganda .. 66 Funding : DNDI ......................................................................................................................................................................... 66 Section analytique : 5240LEBsas .............................................................................................................................................. 66 Promotor : MSF ........................................................................................................................................................................ 66 Investigator : Pr Jacques Le Bras, Dr Sabina Dahlström ........................................................................................................... 66 Objective .................................................................................................................................................................................. 66 Time-scale: 2010-11 ................................................................................................................................................................. 66

Analyses moléculaires des génotypes de P. falciparum, essai thérapeutique ACT de Nimba, Liberia (IMEA)........... 67 Funding DNDI ........................................................................................................................................................................... 67 Section analytique : 5240LEBsas .............................................................................................................................................. 67 Promotor MSF.......................................................................................................................................................................... 67 Investigator : Pr Jacques Le Bras, Dr Sabina Dahlström ........................................................................................................... 67 Objective .................................................................................................................................................................................. 67 Time-scale: 2010-11 ................................................................................................................................................................. 68

Analyses des génotypes Cyp2C8 de métabolisation de l’amodiaquine, essai thérapeutique ACT de Nimba, Liberia 69 Funding DNDI ........................................................................................................................................................................... 69 Section analytique : 5240LEBsas .............................................................................................................................................. 69 Promotor MSF.......................................................................................................................................................................... 69 Investigator : Pr Jacques Le Bras, Dr Sabina Dahlström ........................................................................................................... 69 Time-scale: 2010-11 ................................................................................................................................................................. 69

Analyses moléculaires des génotypes de P. falciparum, essai thérapeutique ACT du Sud Benin .............................. 71 Financement : autofinancement .............................................................................................................................................. 71 Section analytique : 5317HOUsas ............................................................................................................................................ 71 Promoteur : IRD ....................................................................................................................................................................... 71 Investigateurs : Dr Sandrine Houzé, Dr Sabina Dahlström ....................................................................................................... 71

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PRESENTATION DES ACTIVITES Un changement de Directeur et de forme du rapport n’empêche pas une parfaite continuité des actions de la Fondation.

Le département d’enseignement et de formation inclue des actions de compagnonnage. Ce terme pertinent souligne la notion d’échange d’expérience et de professionnalisme exigeant qui préside aux nouveaux rapports Nord-Sud soutenus par le GIP ESTHER. Des actions de recherche clinique sont permises par ces programmes mais la transmission d’expérience médicale hospitalière est le premier bénéfice, réciproque, pour ses acteurs. Un chantier projeté est la restructuration du site web « IMEA.fr » afin que toutes les parties prenantes des actions sanitaires prioritaires pour les PVD puissent facilement y retrouver des tutoriels, des cours en ligne, des résultats de recherche clinique ou des liens vers des sites pertinents.

Le département de recherche clinique reste le premier secteur d’activité de la Fondation et maintient ses activités dans le champ des grandes endémies sévissant sur un mode aigu dans les pays en développement et particulièrement dans les pays d’Afrique historiquement et culturellement liés à la France. Les pathologies évoluent cependant et il faudra peut-être considérer plus attentivement dans les années à venir les pathologies chroniques.

Le département de Santé Publique et Sciences Sociales est un domaine d’activité majeure pour satisfaire la demande croissante des populations d’un équilibre personnel et communautaire menacé par les bouleversements de mode de vie. L’IMEA accueillera prochainement dans son Conseil Scientifique des personnalités de ce champ d’expérience pour l’aider à définir ses orientations.

Un département de microbiologie de référence regroupe désormais les activités de laboratoire tournées vers la mise à disposition d’outils de qualité pour le diagnostic et la surveillance sanitaire. Les laboratoires de la Fondation disposent d’une large capacité d’accueil qui est encore insuffisamment exploitée. De nombreux projets sont en chantier qui devront trouver des partenaires financiers intéressés par la « micro-biologie » qui, comme le micro-crédit, prétend à un fort impact pour un coût modéré.

Jacques Le Bras

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DEPARTEMENT D’ENSEIGNEMENT ET DE FORMATION

ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT Responsable : Pr Olivier Bouchaud

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DU : COURS INTERNATIONAL SUR L’INFECTION VIH ET AUTRES IST DANS LES PAYS A RESSOURCES LIMITEES XXXVème Cours International IMEA-FOURNIER Diplôme d’Université Paris 7 – Denis Diderot « Cours International sur Infection VIH et autres IST dans les pays à ressources limitées » Département de Santé tropicale, Faculté Denis Diderot (site Bichat), Université Paris 7 et IMEA (accueil, organisation pratique et gestion des bourses Sidaction) Paris, 2 novembre 2011 – 8 décembre 2011 Section analytique : 1992/93/94/95MATmba

1. PROGRAMME Le cours s’est déroulé du 2 novembre au 8 décembre 2011 avec des séances d’enseignement tous les jours ouvrables, jusqu’au 5 décembre, date à laquelle les participants ont choisi un stage optionnel dans un service hospitalier ou un module sur IEC (du 5 au 8 décembre). Le programme a comporté plusieurs modules : Infection VIH/SIDA (69 heures) Infections sexuellement transmissibles hors VIH (27,5 heures) IST et VIH : Santé de la mère et de l’enfant (16,5 heures) Santé publique et prise en charge psychosociale du VIH (20,5 heures) Suivi - Evaluation de projets (12 heures) Information – Education – Communication (9,5 heures) deux modules en option : stages hospitaliers ou séminaire sur I.E.C. (21 heures) Une séance de restitution/évaluation par les étudiants (3 heures) La recommandation des membres du Comité « Formation PED » de l’appel d’offres SIDACTION 2010 (date de l’accord de SIDACTION de cette subvention pour 2 ans) était que « le rôle des associations soit abordé de manière plus importante au sein même de la formation afin que tous les participants puissent réellement prendre en compte ces acteurs dans leur pratique professionnelle ». Cette recommandation a été suivie pour l’élaboration du programme de la session 2011 comme de la session 2010. Le Cours a débuté par une présentation des participants et l’exposé de leurs attentes, ainsi que des caractéristiques de l’épidémie VIH et de la prise en charge dans chacun des pays représentés (durée 3 heures). Les 6èmes rencontres « Nord/Sud» organisées par l’IMEA et l’IRD, intitulées « VIH/ SIDA en Afrique : Audelà des antirétroviraux » se sont déroulées le 29 novembre à l’Auditorium de l’hôpital Européen G. Pompidou : tous les participants du cours ont participé à ces rencontres ainsi que des enseignants et des étudiants des précédentes sessions du D.U et tous ont contribué aux débats qui ont marqué cette journée. Un atelier sur la prévention et la prise en charge des accidents d’exposition au sang a été animé par l’équipe du « GERES » (Groupe d’Etude sur le risque d’Exposition des Soignants), le mardi 22 novembre (de 10H30 à 12H30). Deux séminaires ont été intégrés au programme : l’un organisé par SIDACTION, le 21 novembre, coordonné par Florence Thune ; l’autre organisé par ESTHER sur le thème « Circuit du médicament et les ruptures de stocks : un enjeu majeur pour la prise en charge des personnes vivants avec le VIH », animé par Philippe Dookingue. Le Module « Suivi/Evaluation de projets » a eu lieu du 16 au 18 novembre, avec les mêmes équipes qu’en 2010 : Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive de la Faculté de Lausanne et OMS (Françoise

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Dubois-Arber, Jean-Pierre Gervasoni, Brenda Spencer, Tobias Alfven, Amani Koffi, Léontine Gnassou) avec le soutien d’ONUSIDA. Il s’est conclu par une présentation du docteur Jean Elie Malkin sur ONUSIDA les nouvelles stratégies internationales. La session sur Infections opportunistes s’est déroulée en une journée de cas cliniques animée par les professeurs S. Eholié (CHU de Trechville-Abidjan) et S. Matheron. Le Module Information/Education/Communication a été modifié : sa coordination a été assurée par Antonio Ugidos. Il a comporté deux journées de présentation destinées à l’ensemble des participants sur les thèmes suivants : Prévention du VIH : Quelles stratégies en population générale et en direction de publics spécifiques (jeunes) (Professeur Didier Jayle) Rôle des associations de patients dans la lutte contre le VIH. Prévention, recherche, lobbying (Alain VolnyAnne, Actions traitements ; EATG) Prévention auprès des groupes vulnérables : 1. les HSH (M. Dieng), 2. Les femmes (B. Rewegera) Ce Module s’est ensuite déroulé en option pour les étudiants ayant choisi entre ce programme et un stage hospitalier, pendant 3 jours et demi. Documentation et supports pédagogiques : Un accès à la bibliothèque du Département de Santé Tropicale/IMEA, et aux bases de données bibliographiques en ligne a été mis à la disposition des participants pendant toute la durée de la session. 5 ouvrages ont été remis à chaque participant: « VIH », PM Girard, C. Katlama, G. Pialoux (Ed. Doin, 839 p, 2011) « Thérapeutique du Paludisme en Afrique » (Ed. IMEA-Doin, 143 p, 2009) “Mémento therapeutic Handbook for Malaria in Africa” (Ed. IMEA-Doin, 335 p, 2009) Recommandations du groupe d’Experts (coordination P. Yéni) pour la prise en charge des personnes vivant avec le VIH (Ed. La Documentation Française, 417 p, 2010) « Santé Internationale : les enjeux de santé au Sud », sous la direction de D. Kérouedan (Ed. SciencesPo les Presses, 585 p, 2011). Les supports de cours en format PDF ont été adressés à tous les participants en temps réel par mail chaque jour ; ils ont été mis à disposition dans la bibliothèque du Département pour les participants n’ayant pas d’accès Internet. Ces diaporamas sont tous en ligne sur le site Internet de l’IMEA (http://www.imea.fr/imeafichiershtml/imea-ec-duvihistprl.php) et du Département de Santé Tropicale et de Paris 7 (accès réservé aux étudiants).

2. PARTICIPANTS Le Cours a réuni 36 participants. Il s’agissait d’acteurs de terrain (20 femmes et 16 hommes) impliqués dans la prise en charge et le suivi clinico-biologique des patients infectés par le VIH, la mise à disposition des antirétroviraux, leur prescription. Leur répartition selon leur statut professionnel était la suivante : Médecins 29, Assistantes Médicales 2, Infirmières 3, Pharmaciens 2 ; et selon leur pays d’origine (au total 13 pays) : Sénégal 6, Burkina Faso 6, Mali 5, Haïti 4, Cameroun 3, Tchad 3, France 2, Togo 2, Côte d’Ivoire 1, Guinée 1, Congo 1, Burundi 1, Cuba1. Par rapport aux sessions antérieures à 2010, on note une augmentation de la proportion des participants médecins et aussi des participants dont l’activité médicale est exercée en lien avec les associations. Le délégué de la promotion a été élu en début de session (Dr. T. Tounkara, originaire de Guinée Conakry).

3. ENSEIGNANTS Liste des enseignants ayant participé à la formation T, ALFVEN B, AUVERT A, KOFFI

IUMSP/CHUV, rue de Bugnon - 1011 Lausanne (Suisse) Université de Versailles Institut Universitaire de France INSERM UMR 1018 APHP CESAG Dakar

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A,BARRY John Snow Institute, Measure Evaluation Z, BERKI SMIT - Hôpital Bichat, 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris Dr JM, BOHBOT Institut A, Fournier, 25 Boulevard St Jacques - 75014 Paris Pr O, BOUCHAUD SMIT Hôpital Avicenne, 125 route de Stalingrad - 93000 Bobigny Pr E, BOUVET SMIT - Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris Dr M, BRANGER Laboratoire de Virologie Hôpital Bichat-Claude Bernard, F, X, BRISSIER ESTHER, 62 Boulevard Garibaldi - 75015 Paris N, BROUTET Department of Reproductive Health and Research, OMS, 1211 Geneva 27, SW M, CAMARA Resp Pédagogique du DUT GEA, CFC de l'IUT de Villetaneuse, Université Paris 13. Dr A, CAVELIER [email protected] Dr K, CHERABI Consultant, [email protected] P, CHIRAC MSF - 8, rue Saint Sabin - 75011 Paris Pr JP COULAUD Département de Santé Tropicale – Univ. Paris 7 - Denis-Diderot, 16 rue H, Huchard Dr C, COURPOTIN Consultant, 84, rue de Rivoli - 75004 Paris Pr E, CAUMES SMIT - Hôpital Pitié Salpétrière, Bd de l'Hôpital - 75013 Paris Pr D, DESCAMPS Laboratoire de Virologie - Hôpital Bichat-Claude Bernard, M, DIENG ESTHER, 62 Boulevard Garibaldi - 75015 Paris F, DUBOIS-ARBER IUMSP/CHUV, rue de Bugnon - 1011 Lausanne (Suisse) Pr S, EHOLIE SMIT, CHU de Treichville, Abidjan, Côte d'Ivoire Dr P, FAUCHER Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital Bichat, 46 rue Henri Huchard Pr A, FAYE Pédiatrie Générale, Hôpital Robert Debré, 48 Bd Serurier - 75019 Paris Pr JP, GERVASONI IUMSP/CHUV, rue de Bugnon - 1011 Lausanne (Suisse) Pr PM, GIRARD SMIT - Hôpital Saint Antoine - 184 rue du Fbg Saint Antoine - 75012 Paris L, GNASSOU IUMSP/CHUV, rue de Bugnon - 1011 Lausanne (Suisse) Dr K, LACOMBE SMIT - Hôpital Saint Antoine - 184 rue du Fbg Saint Antoine - 75012 Paris Dr R, LANDMANN SMIT - Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris Dr D, LAUREILLARD ANRS - PHNOM PENH - Cambodge Dr A, LEPRETRE CH d'Eaubonne, et SMIT - Hôpital Bichat-Claude Bernard, Pr B, LIAUTAUD SMIT- CHU de Fort de France - 97200 Fort de France Pr D, LUTON Service de Gynécologie Obst., Hôp Beaujon, 100 Bd du Gl Leclerc, 92110 Clichy Dr JE, MALKIN UNAIDS/ONUSIDA, 20 Avenue Appia - CH-1211 Genève 27 Suisse Pr L, MANDELBROT Gynécologie Obstét., Hôp. Louis Mourier, 178 rue des Renouillers 92700 - Colombes Pr S, MATHERONSMIT A - Hôpital Bichat, 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris Dr E, MORTIER SMI, Hôp. Louis Mourier, 178 rue des Renouillers 92700 - Colombes Dr J, MONSENEGO Institut A, Fournier, 25 Boulevard St Jacques - 75014 Paris Pr I, NDOYE CNLS Dakar (Sénégal) Pr E,OKSENHENDLER Immunologie - Hématologie, Hôp. Saint Louis, 1 av Claude Vellefaux - 75475 Paris Pr G, PIALOUX SMIT - Hôpital Tenon 4 rue de la Chine - 75970 PARIS CÉDEX 20 Dr G, PEYTAVIN Pharmacie, Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris Dr G, RAGUIN ESTHER, 62 Boulevard Garibaldi - 75015 Paris Dr J, ROBERT Clinique Santé "Amitié" 2894, Boulevard du Curé-labelle - Prévost, Québec Pr E, ROUVEIX SMI, Hôp. Ambroise Paré, 9 avenue Charles de Gaulle, 92100 Boulogne Billancourt Dr P, SEDNAOUI Institut A, Fournier, 25 Boulevard St Jacques - 75014 Paris Dr C, SEMAILLE Dpt des Maladies Infectieuses, InVS, 12 rue du Val d'Osne - 94415 St Maurice cédex Pr F, SIMON Bactériologie - Virologie, Hôp. Saint Louis, 1 av. C, Vellefaux - 75475 Paris cédex 10 B, SPENCER IUMSP/CHUV, rue de Bugnon - 1011 Lausanne (Suisse) M, SUZAN-MONTI Université Aix- Marseille, 23 rue Stanislas Torrents - 13006 Marseille JM, TASSIE OMS Genève A, THEVENY SMIT - Hôpital Saint Antoine - 184 rue du Fbg Saint Antoine - 75012 Paris F, THUNE SIDACTION, Dépt programmes internationaux, 228 rue du Fbg St Martin, 75010 I, TOSKIN HIV/AIDS (UNAIDS) 20 Avenue Appia CH-1211 Geneva 27 Suisse Dr T, TROUSSIERDirection Générale de la Santé, Division SIDA - 8 Av, de Ségur - 75350 Paris 07 SP A, UGIDOS Enseignants "Module IEC" : Pr D, Jayle, A, Volny-Anne, B, Rwegera, O, Couder, L, K, Moudjib Y, YAZDANPANAH SMIT - Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris Pr P, YENI SMIT - Hôpital Bichat-Claude Bernard, 46 rue Henri Huchard - 75018 Paris Liste des responsables des terrains de stage pour le module optionnel « stages hospitaliers » Pr JF BERGMANN, Dr P SELLIER, SMIT - Hôpital Lariboisière Pr O BOUCHAUD, Maladies infectieuses et tropicales - Hôpital Avicenne DR A CERTAIN, Pharmacie - Hôpital Bichat Pr JF DELFRAISSY, Médecine Interne - Hôpital Bicêtre DR A FAYE, Service de Pédiatrie - Hôpital Robert Debré Dr P. FAUCHER, Service de Gynécologie-Obstétrique - Hôpital Bichat Pr PM GIRARD, Maladies infectieuses et tropicales - Hôpital Saint Antoine Pr C KATLAMA, Pr E CAUMES, Maladies infectieuses et tropicales - Hôpital Pitié Salpêtrière Dr M.A KHUONG, SMIT – Hôpital Delafontaine

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Pr L MANDELBROT, Maternité – Hôpital Louis Mourier Pr S MATHERON, Maladies infectieuses et tropicales - Hôpital Bichat Dr E MORTIER, Médecine interne - Hôpital Louis Mourier Pr L WEISS, Immunologie clinique - Hôpital Européen Georges Pompidou Association KIOSQUE : Infos Sida et Toxicomanie – Paris (4ème) NOVA DONA : Centre de soins pour usager de drogues - Paris Un enseignant de la Faculté de Médecine d’Abidjan (Pr. S. Eholié, Service des Maladies Infectieuses du CHU Treichville) a animé en 2011, comme en 2010 une journée d’enseignement sur les « Traitements antirétroviraux dans les PED, cas cliniques », et sur « Traitements antirétroviraux dans les PED, application sur le terrain : Recommandations du RESAPSI ». Il a aussi animé, en coordination avec Sophie Matheron, une journée d’enseignement sur « Diagnostic et prise en charge des infections opportunistes ».

4. EVALUATION EVALUATION DES CONNAISSANCES DES PARTICIPANTS A LA FIN DE LA FORMATION L’évaluation finale des connaissances a eu lieu le lundi 5 décembre 2011 de 9H00 à 12H00 sous forme d’examen écrit anonyme. Il comportait 45 QCM, sur les différents thèmes et modules du programme. Les 36 participants inscrits étaient tous présents lors de l’épreuve d’évaluation finale. Les notes se distribuent entre 10/20 et 17/20. L’assiduité et la participation interactive aux séances d’enseignement ont été suivies quotidiennement. L’évaluation finale pour l’attribution du diplôme a pris en compte les résultats de l’examen écrit et les critères d’assiduité et de participation. Après délibération, le Diplôme d’Université a été délivré aux 36 participants. EVALUATION DE L’ENSEIGNEMENT ET DES ENSEIGNANTS PAR LES PARTICIPANTS Evaluation des séances d’enseignement : Elle a été réalisée selon une grille évaluant 4 paramètres notés de 1 à 5 et pris 2 à 2 (durée de la séance, adéquation du contenu de la séance par rapport aux objectifs pédagogiques, qualité des supports pédagogiques et interactivité de la séance). Cette évaluation a été réalisée à chaque séance par chacun des participants, sur un support unique, permettant d’obtenir un nuage de points et une visualisation rapide des résultats. Ce document a été adressé à la fin de la formation à chaque enseignant concerné. Evaluation globale de la formation : Elle a été réalisée par un échange avec les participants lors d’une séance dédiée, interactive programmée en fin de session et par une notation selon une grille similaire à celle utilisée pour l’évaluation de chaque séance d’enseignement. L’évaluation générale du cours a été tout à fait favorable. La totalité des intervenants a recueilli un avis favorable, voire très favorable, tant sur le contenu de la séance que sur la qualité des présentations. L’interactivité a été évaluée de façon variable selon les thèmes et les intervenants. Les participants ont apprécié l’accueil et la prise en charge assurés par l’équipe du département de santé tropicale et l’IMEA, ainsi que la cohésion de leur groupe et les échanges que cet enseignement a permis, et ont transmis leur satisfaction de façon très chaleureuse lors de la séance de clôture du cours. Points forts de l’évaluation a) Module « VIH » : Les participants ont suggéré : A nouveau cette année que la durée des stages soit plus longue ; tout en admettant que la prolongation de cette partie du programme, qui impliquerait un séjour plus long en France, était incompatible avec les contraintes à la fois financières et de l’emploi du temps sur le terrain. De façon assez unanime les étudiants ont souhaité une durée plus importante dédiée a la prise en charge des infections opportunistes. Il faut noter que pour la première fois cette année, tous les participants avaient un niveau de connaissances sur les infections opportunistes et les autres affections liées au VIH plus élevé que celui des promotions précédentes. Les exercices effectués lors des ateliers consacrés à la prise en charge des patients ont inclus les diagnostics différentiels avec les infections communautaires à la fois sur le plan diagnostique et sur le plan thérapeutique, à la grande satisfaction des participants. Ceci souligne la pertinence d’une telle thématique dans le programme. b) Module « Santé Publique » : Plusieurs séances ont été dédiées à la prise en charge psychosociale des PVVIH dans le cadre du module Santé Publique. Un séminaire a eu lieu le 2 décembre consacré aux projets de terrain, coordonné et animé par Sidaction (F Thune) ; il a réuni la totalité des participants. L’évaluation de ce séminaire a été très favorable. L’évaluation de ce module montre tout l’intérêt que les participants ont porté à cette approche, qui sera encore développée lors de la prochaine session du cours, à partir des situations que rencontrent les participants dans l’exercice de leurs fonctions sur le terrain. c) Module « Information, Education, Communication » (IEC) : Ce module a donc été complètement réorganisé à la faveur du changement des enseignants responsables de sa coordination. D’après les évaluations recueillies, le programme, décrit plus haut, a donné complète satisfaction aux participants (n=17) qui ont choisi cette option. Il faut

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noter qu’entre 2010 et 2011, la durée du programme de la partie de ce module commune à tous les participants a été allongée à la satisfaction de tous. d) Stages cliniques : 19 étudiants ont choisi cette option. Les services d’accueil étaient des services de Maladies infectieuses et tropicales, de Médecine Interne avec unité dédiée à la prise en charge des PVVIH, de Gynécologie Obstétrique, Pédiatrie et Pharmacie. Tous les étudiants ont effectué ce stage en 2011 à plein temps, pendant 3 jours et demi. En 2010, certains stages optionnels n’avaient comporté que quelques consultations dans des services hospitaliers). A noter qu’en 2011, un stage a été proposé dans deux structures associatives. - ASSOCIATION KIOSQUE –Le Kiosque Infos SIDA et Toxicomanie (Nicolas Derche) - NOVADONA (Mustapha Benslimane). L’évaluation a été très positive ; la majorité des remarques a porté sur l’intérêt de ces stages dans les structures parisiennes où sont pris en charge beaucoup de patients africains en situation de grande précarité. Les participants ont déclaré retrouver les difficultés de terrain qu’ils connaissent bien, et prendre conscience qu’elles ne sont pas totalement effacées par la disponibilité en médicaments et en moyens techniques. Ils ont aussi rapporté leur étonnement sur l’âge avancé des patients pris en charge, pour les liens soignants-soignés et leur proximité, l’écoute des patients et le respect de leurs choix. La qualité de l’accueil et le temps passé par les équipes soignantes, de recherche clinique et des laboratoires pour la prise en charge des stagiaires, a été souvent soulignée. Les stagiaires ont aussi rapporté leur satisfaction quant aux détails logistiques de leur accueil (blouses, badges), la ponctualité des personnes les ayant accueillis, la diversité des modalités de prise en charge et de staffs multidisciplinaires qu’ils ont pu découvrir, et la documentation mise à leur disposition dans les services. e) Module « SUIVI et EVALUATION » : Ce module, décrit plus haut dans le chapitre programme a été bien évalué par les participants. f) Organisation et logistique : Un accueil « secrétariat » a été mis à la disposition des participants de 8 heures à 18 heures tous les jours et ce, tout au long de cette formation, ce qui a permis à l’ensemble des étudiants d’avoir toutes les informations utiles aussi bien sur le plan administratif, que sur l’enseignement et les détails logistiques de leur séjour à Paris. Les étudiants ont pu bénéficier de boissons pendant les cours et se sont restaurés au restaurant universitaire de la faculté. Le remboursement des per diem a été assuré par le secrétariat de l’IMEA. Le photocopieur et 2 ordinateurs avec connexion internet ont été mis à leur disposition pendant toute la session. Les supports de cours de la journée ont été envoyés chaque soir aux étudiants par e-mail grâce à l’aide de leur délégué. Une période de temps libre pour la révision de l’examen final a été aménagée à leur demande la veille de cette évaluation. Les étudiants posant un problème de santé pendant leur séjour ont été pris en charge aux urgences du service de maladies infectieuses et tropicales de Bichat ou adressés dans les services ou les consultations adéquats. Une étudiante à mobilité réduite souffrant d’une affection chronique a été logée à proximité de la faculté jusqu’à son retour prématuré dans son pays de résidence, pour des raisons de santé (comme en 2010). Un dîner a été organisé avec le soutien des laboratoires Roche le 6 décembre. Un dîner de clôture de la session a suivi la remise des diplômes et a réuni les participants et l’équipe pédagogique. g) Ambiance générale : En 2011 comme en 2010, Il a régné tout au long du cours une ambiance chaleureuse et conviviale faite d’une multitude d’échanges et de stimulations entre des participants. Ces derniers ont d’ailleurs pris de nombreuses photos de la promotion et des intervenants, des séances interactives de l’IEC et de la journée des 6 èmes Rencontres NordSud. Les participants ont échangé leurs coordonnées téléphoniques et de messagerie internet afin de pouvoir correspondre après leur retour dans leurs pays respectifs.

5. PARTICIPANTS AYANT BÉNÉFICIÉ D’UNE BOURSE SIDACTION La subvention Sidaction a permis la prise en charge (hébergement, per diem, droits d’inscription) de 9 personnes, originaires de : Mali 4, Burkina Faso 2, Cuba 1, Haïti 1, Togo 1. En termes de statut professionnel, 7 sont médecins, 1 est infirmière et 1 est assistante médicale. Tous exercent partiellement ou exclusivement dans des structures associatives ou en lien avec elles. Compte-rendu établi par le Pr Sophie MATHERON, Responsable du cours Financement : Sidaction Calendrier : 2011

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CAPACITE INTER UNIVERSITAIRE DE MEDECINE TROPICALE UNIVERSITE PARIS XIII En co-tutelle avec les Universités Paris V et VI CAPACITE INTER-UNIVERSITAIRE DE MÉDECINE TROPICALE Dr T. Ancelle, Pr O. Bouchaud, Pr E. Caumes, Pr.M. Danis, Pr.J. Dupouy-Camet PROMOTION 2011-2012 Année universitaire 2011-2012 Coordination assurée par O. Bouchaud, CHU Avicenne-Université Paris 13, depuis septembre 2004, l’IMEA assurant la gestion administrative et logistique de l’enseignement, la partie universitaire étant gérée par l’Université Paris 13 Nord.

1. PROGRAMME Module n°1 – Influence de l’environnement sur la santé en zone tropicale et dans les P.E.D Présentation de l’enseignement De l’Anthropologie du corps à l’anthropologie du malheur : du déchet aux virus émergents

Climatologie, géographie et santé Contraintes de la pauvreté sur la santé Démographie et santé Indicateurs de santé et principes d’épidémiologie, Dr E. Seringe Rôle des vecteurs et principes de la lutte anti-vectorielle Réseaux internationaux d’alerte et de surveillance épidémiologique Politique du médicament dans les PED Module n°2 - Santé publique en zone tropicale et dans les P.E.D Organisation des systèmes de santé Epidémiologie de la tuberculose Aspects opérationnels de la lutte contre la tuberculose Gestion du médicament ReMed - Dr D. Michel Module n°3 - Eau et santé en zone tropicale et dans les P.E.D Les schistosomoses Les maladies du péril fécal (hors schistosomoses) Approvisionnement en eau potable, Dr O. Schlosser Gestion d’une épidémie de choléra et de shigellose Séminaire pratique 1 MEDECINE DES VOYAGES. Epidémiologie et risques, vaccinations du voyageur, prévention du paludisme, voyageurs à risque spécifiques, voyageurs expatriés, principales pathologies du retour, pharmacie du voyageur Module n°4 – Les grands problèmes de santé publique en zone tropicale et dans les P.E.D Maladies métaboliques et dégénératives (Diabète et carence en iode) Epidémiologie du paludisme Soins de santé primaire (ateliers-débats) Continuité de la prise en charge sanitaire et sociale et participation des usagers : quels enjeux ? Séminaire pratique 2. GESTION DES OUTILS DE COMMUNICATION MEDICALE. Réalisation d’une présentation power point, bibliographie par internet. Médicaments antipaludiques et chimio résistance en zone d’endémie. Traitement du

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paludisme et Aspects opérationnels de la prise en charge du paludisme. Epidémiologie et prise en charge des principales IST De l’Epidémiologie générale de l’infection par le VIH à la prévention en zone tropicale. Hépatites virales et hépatologie tropicale. Prise en charge des VIH en zone tropicale (traitements antirétroviraux et infections opportunistes) Module n°5 – Le laboratoire en zone tropicale et dans les P.E.D (site St Antoine) TP : Coprologie parasitaire , parasites sanguicoles, révisions copro, sang TP : Bactériologie Séminaire pratique 3 FORMATION A L'EPIDEMIOLOGIE APPLIQUEE. Définitions et indicateurs épidémiologiques, techniques d’enquêtes, surveillance épidémiologique et investigations d’épidémies, essais cliniques sur le terrain, seuil d’alerte épidémique, études de cas Trypanosomoses africaines (épidémiologie et stratégies de lutte), trypanosomiase sud-américaine Leishmanioses viscérales, leishmanioses cutanées Filarioses : sémiologie, épidémiologie et programmes de lutte Lèpre TP : Frottis gouttes épaisses Séminaire pratique 4 PERFECTIONNEMENT AU LABORATOIRE EN ZONE TROPICALE. Hématologie parasitaire, coprologie parasitaire, bactériologie-mycologie tropicale Module n°4 – Les grands problèmes de santé publique en zone tropicale et dans les P.E.D (suite) Mycoses profondes exotiques, ulcère de Buruli, arboviroses et fièvre hémorragiques Séminaire pratique 5 ANALYSE DE SITUATIONS CLINIQUES. Infections par le VIH/sida, tuberculose, inf. tropicales, diabète et mal. métaboliques, pédiatrie : analyses de situations cliniques, approche syndromique, traumatologie dans les pays en développement Hydatidose Dr. F. Boillot Module n°6 – Problèmes spécifiques de la pédiatrie en zone tropicale et dans les P.E.D Diarrhée et gastro-entérite Prise en charge pratique des diarrhées de l’enfant Rougeole et Méningites Gestion d’une épidémie de méningite cérébrospinale Module n°7 – La médecine au quotidien en zone tropicale et dans les P.E.D Infections respiratoires Neurologie tropicale (dont cysticercose) Particularité de la gynécologie et de l’obstétrique dans les PED Dermatologie tropicale (sauf lèpre) Programme Elargi de Vaccinations Antibiotiques dans les PED Cancérologie Dr Géraldine Marcade L’œil sous les tropiques Séminaire pratique 6 CONTROLE DU PALUDISME. Paludisme grave, amélioration du diagnostic, le problème du paludisme dans votre région, histoire naturelle du paludisme : Diop et Dielmo, Paludisme et équipes de soins, prévention individuelle et familiale Les anémies en zone tropicale Conduite à tenir devant une morsure de serpent Module n°8 – Nutrition dans les P.E.D. Conduite à tenir devant une morsure d’animal suspect de rage Clinique et thérapeutique de la malnutrition Dr. Ribadeau-Dumas Prise en charge de la malnutrition sévère Stratégies nutritionnelles pendant les crises

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PRISE EN CHARGE VIH/VHC AU SENEGAL : DAKAR FANN/HOPITAL SAINT-ANTOINE Promoteur : GIP ESTHER Investigateur coordonateur : Pr PM Girard Equipe : P Campa, PM Girard, S Perrot, V Lalande Financement : ESTHER Section analytique : 7439PMGmba Objectif Ce partenariat a deux grands volets : prise en charge et amélioration des capacités pour la prise en charge des infections opportunistes essentiellement à l’hôpital de Fann (Dakar) et développement de la prise en charge des infections VIH/VHC chez les toximanes dans la région de Dakar (voir projet UDSEN) . Calendrier : 2011 1/mission P Campa du 31/01/2011 au 03/02/2011 : réunion préparatoire pour la future réalisation d’un laboratoire de diagnostic des mycobactéries, réunion préparatoire pour prise de contact pour envisager étude autour des IST chez les MSM, réunion d’évaluation de la saisie dans le logiciel ESOPE au Centre de traitement ambulatoire (CTA), mettant en valeur la nécessité d’un suivi régulier, journée scientifique avec partenaires du SMIT de Fann : études de morbi/mortalité chez PVVIH, résultat de l’étude de l’immunogénicité du vaccin contre la f jaune chez les PVVIH, discussion de dossiers difficiles, réunion préparatoires pour l’élaboration du projet de partenariat sur budget avril 2011/2012. 2/réunions répétées partenaires Nord : pour préciser projet du laboratoire de mycobactéries selon expertise du Nord. 3/ réunions de suivi des avancées de la mise en place du laboratoire de mycobactéries à Fann 4/mission P.Campa, et M Febvre du 04 au 07 octobre 2011 : mission conjointe avec le Dr M Febvre , pneumologue afin de poursuivre le compagnonnage du fonctionnement de l’antenne de fibroscopie bronchique ; formations en atelier avec le Pr PM Girard, le dr M Febvre et les médecins de l’hôpital de Fann (Dakar) autour du genexpert, poumons et VIH, et recommandations OMS de prise en charge du VIH ; réunion autour d’ESOPE au CTA de Fann avec la chargée de projet ESTHER, S Perrot ; réunion avec le Dr A. Diop et S Perrot pour élaboration d’une étude de prévalence d’IST chez les MSM ; réunions de fonctionnement avec les différents partenaires locaux (virologie, parasitologie) ; réunions pour la mise en place du laboratoire de diagnostic des mycobactéries concernant le laboratoire de bactériologie de Fann, le laboratoire de bactériologie de l’hopital A Royer, le SMIT et le service de pneumologie avec réhabilitation d’anciens locaux. 5/accueil de la stagiaire assistante sociale Mme R. Ba autour de l’éducation thérapeutique pendant 21 jours au sein du SMIT de l’hôpital Saint Antoine. Pour rappel, l’IMEA est cofondateur du centre de recherches cliniques de Fann (CRCF), partenaire du site ANRS de Dakar (SIDAK) et qui a réalisé plus spécifiquement, en 2011, les programmes suivants : - Histoire naturelle du paludisme chez les patients VIH1 positif, sous chimio prophylaxie primaire au cotrimoxazole (MALHIV), - Etude phase I évaluant la tolérance et l’immunogénicité d’un nouveau vaccin antituberculeux, MVA85A, chez des volontaires sains vivant avec le VIH (TB019), - West African Database on Antiretroviral Therapy (WADA), - Evaluation de tolérance et d’efficacité et d’observance de l’association lamivudine + zidovudine + efavirenz pour le traitement initial des adultes infectés par le VIH-1 au SENEGAL (CIPRA), - Anthropologie de la recherche clinique au Sénégal (IRD145/IMEA), - Etude de phase IIIb en double-aveugle, randomisée, contrôlée, multicentrique destinée à évaluer l’immunogénicité et l’innocuité du vaccin HPV-16/18 1 1 As04 de GlaxoSmithKline (HPV 021).

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CONTINUITE ET RENFORCEMENT DE LA PEC DES PVVIH AU BURUNDI Promoteur : GIP ESTHER coordonnateur de formation : Pr Olivier Bouchaud Partenaires : NORD CHU Bobigny/Avicenne-APHP/Université Paris 13 - CHU Rennes - CHU Nantes SUD CHU Kamenge - Hôpital Prince Régent Charles - CMC Buyenzi - SWAA Burundi (prison) Collectif associatif : ANSS, Apecos, FVS, Nouvelle Espérance, RBP+, SWAA. Section analytique : 7454/55/56/57BOU50mba Objectifs Contribuer à réduire le taux de transmission du VIH de la mère à l'enfant en augmentant le nombre de femmes enceintes et d'enfants dépistés et pris en charge. Augmenter le nombre d'adultes dépistés, pris en charge précocement sous TARV et sous 2nde ligne. Augmenter le nombre de prisonniers pris en charge pour le VIH. Accompagner la sécurisation des soins dans les structures hospitalières d’intervention ESTHER Programme Le GIP ESTHER est présent au Burundi depuis 2006 à la demande du gouvernement burundais. Ses interventions sont axées principalement sur le renforcement des capacités par la formation, l’expertise médicale et l’échange d’expérience pour aboutir à des soins universels et de qualité. Ce partenariat est entretenu par 3 hôpitaux universitaires français (Rennes, Avicenne et Nantes) au nord et 14 structures au sud (hôpitaux et associations). Des missions de formation et de compagnonnage sont effectuées par les partenaires du nord (>30 par an) tandis que des professionnels du Burundi bénéficient de stages de formation en France ou au sud (Rwanda) dans la prise en charge pédiatrique. L’IMEA-Fondation Internationale Léon Mba intervient activement dans ce projet par la gestion d’une partie des fonds et surtout par un partenariat fonctionnel et un appui sur certains aspects du projet. A titre d’exemple le Guide de prise en charge globale du VIH à destination des paramédicaux diffusé en 2011 est une co-édition IMEA /ESTHER. Actuellement, ESTHER intervient sur les deux grands hôpitaux du Burundi (HPRC et CHUK), où il a initié la PEC des PVVIH dans des structures appelées CPAMP, qui suivent plus de 6 000 patients. ESTHER s’occupe également des personnes les plus vulnérables (Prisonniers et OEV), dans son projet avec la SWAA à la prison centrale de Mpimba ; ESTHER a mis à disposition une consultation médicale hebdomadaire à la prison en collaboration avec la SWAA. Des dépistages au VIH sont régulièrement organisés, beaucoup de matériel a été distribué à la prison, un hôpital, un laboratoire et 20 lits avec matelas ont été rénovés, un ordinateur a été mis à la disposition de la direction de la prison. Cependant, malgré tout ce système mis en place, le chemin à parcourir reste long en matière de VIH au Burundi ; peu de dépistages sont réalisés, et souvent tardivement d’où une prise en charge des PVVIH tardive ayant pour conséquence une morbi mortalité importante. Les ruptures de stocks de consommables sont répétitives (ARV, IO, réactifs). La PTME est le maillon faible de cette prise en charge avec moins de 15 % de couverture nationale, mais les résultats d’intervention en PTME sont encourageants au CMC Buyenzi qui est le centre pilote de la PTME au Burundi et le partenaire d’ESTHER, avec moins de 1% de PCR1 positive pour le premier semestre de 2010.Quant aux personnes vulnérables, (prisonniers), le dépistage n’est pas systématique pour les nouveaux entrants et un centre d’accueil médical est nécessaire dans le quartier des femmes de la prison de Mpimba. Participants Plus de 800 professionnels de santé ont été formés dans la PEC du VIH par le partenariat ESTHER, 350 personnes en hygiène hospitalière, une centaine en PTME et 75 paramédicaux des services de maternité de Bujumbura viennent d’être formés aux tests rapides du VIH pour couvrir les parturientes en salle d’accouchement qui ne connaissent pas leur statut vis-à-vis du VIH. Calendrier : 2011-12

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RENCONTRES NORD-SUD Coordonateur : Pr PM Girard Equipe : P Campa, PM Girard, S Perrot, V Lalande Financement : Sidaction 6èmes Rencontres Nord Sud IMEA/IRD VIH/SIDA en Afrique : au-delà des Antirétroviraux Paris, 29 novembre 2011

PROGRAMME 09h00-09h30 Accueil des participants 09h30–10h00 Ouverture Laurence WEISS (HEGP), Eric DELAPORTE (IRD-UMI 233), Pierre Marie GIRARD (IMEA) ACTUALITES EPIDEMIOLOGIQUES ET CLINIQUES ENJEUX EMERGENTS Modérateurs : Roland LANDMAN (IMEA), Roland TUBIANA (Solthis) 10h00–10h30 Résistances aux ARV : faut-il redouter une nouvelle épidémie en Afrique ? Ahidjo AYOUBA (Yaoundé), Martine PEETERS (Montpellier) 10h30–11h00 Malnutrition et VIH : un enjeu encore sous estimé Théodore NIYONGABO (Bujumbura) 11h00–11h30 Impact des retours transitoires sur la Santé des patients suivis en France : Cohorte VIHVO/ANRS Sophie ABGRALL (Bobigny) POPULATIONS VULNERABLES Modérateurs : Fred EBOKO (IRD), Didier JAYLE (CNAM) 11h30–12h00 Usagers de drogues en Afrique de l’Ouest : état des lieux et prévalence du VIH et du VHC Annie LEPRETRE (Paris), Idrissa BA (Dakar) 12h00–12h30 Accès aux ARV en milieu carcéral : le programme ESTHER de recherche-action à la MACA, Abidjan Jean-Marie MASUMBUKO (Abidjan), Denis LACOSTE (Bordeaux) 12h30–13h00 Homosexualité et VIH en Afrique Bruno SPIRE (Marseille), Stéphane MALIEDJI (Douala) 13h00–14h15 Déjeuner sur place SCIENCES SOCIALES, RECHERCHE OPERATIONNELLE et POLITIQUES DE SANTE Modérateurs : Jean-François ETARD (Epicentre/MSF), Christophe LONGUET (Fondation Mérieux) 14h15-14h30 Homosexualité et VIH en Afrique Stéphane MALIEDJI (Douala) 14h30-15h00 Comment mieux dépister le VIH pour aussi mieux prévenir à l’ère du TASP ? Nicolas MEDA (Bobo Dioulasso) 15h00-15h30 Le « patent pool » : quelles avancées ? Benjamin CORIAT (Paris) 15h30-16h00 L’engagement contre le VIH/Sida se fait-il au détriment des autres grandes endémies ? Gilles RAGUIN (Paris), Maud LEMOINE (Paris) 16h00–16h30 La recherche opérationnelle dans le cadre du Fonds Mondial : les éclairages d’un chef de programme et d’un chercheur Ibra NDOYE (Dakar), Philippe MSELLATI (Yaoundé) 16h30-17h30 DEBAT animé par Patrice DEBRE (MAE), Jean-François DELFRAISSY (ANRS), Serge EHOLIE (RESAPSI) et Gilles RAGUIN (ESTHER) avec les orateurs et les participants

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COMPTE-RENDU Cette sixième rencontre, organisée par l’IMEA et l’IRD, a eu lieu à l’Hôpital Européen Georges Pompidou, à Paris, le 29 novembre 2011. Sont relatées ici quelques interventions de la journée. Toutes les présentations sont disponibles sur le site www.imea.fr. Résistances aux antirétroviraux (ARVs) : faut-il redouter une nouvelle épidémie en Afrique ? Le nombre de personnes sous ARVs a été multiplié par 78 de 2002 à 2009, même si la répartition mondiale en est hétérogène et ne touche que 50% de la population concernée. Le suivi a donc été simplifié pour en permettre un accès plus large, mais Ahidjo Ayouba (Yaoundé, Cameroun) relate l’apparition progressive des échecs cliniques sous ARVs, avec échecs virologiques objectivés uniquement en cas de disponibilités des charges virales. La première mutation apparaissant étant la M184V, puis K103N puis les TAMs. Parmi une population VIH+, naïve d’ARVs en 2006-2007, à Douala et Yaoundé, AF Aghonkend (et al.) (Antivir Ther 2009, 14 :401-11) a retrouvé 5 à 15% de résistance primaire aux NNRTIs. Il a étudié l’évolution du pourcentage de virus ayant au moins une résistance à un antirétroviral et constate une augmentation significative de 1999 (0%) à 2007 (12.3%) à Yaoundé (AIDS 2011, 13(25) : 2183-8). De plus, le taux d’échec virologique dans des cohortes structurées (Stratall, Triomune, ISAARV) est similaire à M12 de traitement, à celui constaté en Europe, mais il passe à 25-30% dans le cadre de suivi habituel en Afrique du Sud ou au Togo. Or les ARVs de seconde ligne sont peu disponibles, et ceux de troisième ligne encore moins ; plus le virus est porteur de mutations, plus le risque d’échec virologique ultérieur est important. M Pujades-Rodrigues (JAMA, 2010, 21 ;304:303-12) retrouve, après un échec de première ligne, 46% d’échec virologique à M12 de la seconde ligne. La cohorte 12 186 ANRS est mise en place dans 7 pays différents (Afrique et Asie) pour étudier la fréquence de résistance virologique à M12 et M24 des traitements de première ligne. Les résultats préliminaires montrent une hétérogénéité de ces fréquences, mais d’ores et déjà prouvant 60% de virus avec mutation(s) de résistance en cas d’échec virologique, quel que soit le site. Il est donc très important de favoriser l’adhérence au traitement, de permettre la disponibilité des ARVs et l’accès aux charges virales et génotypages pour éviter des diagnostics d’échec virologiques tardifs avec accumulations de résistances. Sophie Abgrall (hôpital Avicenne, Bobigny) s’est intéressée à l’impact des retours transitoires sur la santé des patients migrants séropositifs VIH suivis en France. Il s’agit de la cohorte VIHVO/ANRS. Elle a inclus 268 personnes, dont la durée du voyage prévu était de 2 semaines à 6 mois (médiane de 5 semaines), ayant tous une charge virale VIH (CV) <200 cp/ml, 430 CD4 en médiane, sous ARVs stables depuis au moins 3 mois, suivis en médiane depuis 3 ans. 60% sont des femmes, 60% ont un emploi et 69% un logement stable. Ils ont été vus à V0 -avant leur voyage, V1-une semaine après leur voyage et V2 -12 semaines après leur voyage. 97% partaient pour rendre visite à la famille, avec 92% de logement prévu chez un membre de la famille. 25% (67/268) d’événements traumatiques ont été relatés (accidents, climat, politique, vols dont les ARVs, psychiques (27 décès, etc.), provoquant 6 complications médicales. Les événements médicaux directs comprennent 6% (17/268) de paludisme, 33% (87/268) non graves (diarrhées et atteintes respiratoires en majorité). Concernant les cas de paludisme, 11/17 patients ont dit avoir mal ou pas pris la prophylaxie, 1 patient est décédé de paludisme en France au retour. A noter que 138/251 patients (55%) sans paludisme, ont avoué avoir mal ou pas pris la prophylaxie anti palustre. 11.5% des patients évaluables quant à leur adhérence pré à post voyage, ont déclaré avoir eu une perte d’adhérence au traitement par ARVs, avec charge virale VIH détectable au retour. Les facteurs significatifs en analyse multivariée favorisant cette perte d’adhérence sont le fait d’être en couple (lié au secret ?), la situation sociale précaire en France et la survenue d’un événement traumatique pendant le séjour. A contrario, les facteurs protecteurs sont le fait d’avoir une haute idée de l’efficacité du traitement par ARVs et le fait d’avoir révélé sa séropositivité à l’entourage. Une sous étude a été réalisée sur les interactions entre prophylaxie antipalustre par doxycycline et ARVs : il n’y a pas de modifications significatives des concentrations entre V0 et V1 du lopinavir, atazanavir, efavirenz et nevirapine, sous doxycycline. Annie Leprêtre (Bichat, Paris) et Idrissa Ba (Dakar, Sénégal) ont dressé un état des lieux et de la prévalence du VIH et du VHC en Afrique de l’Ouest parmi les usagers de drogues. Les narcotrafiquants d’Amérique latine utilisent maintenant le continent africain comme escale pour l’Europe, avec toutes les conséquences inhérentes (corruptions, rachats d’entreprises locales de couverture,..) et ces zones de transit deviennent aussi des lieux de consommation. L’héroine transite depuis l’Asie vers Afrique de l’Est et son trafic prend de l’ampleur en Afrique de l’Ouest et du Nord, idem pour la cocaïne en provenance d’Amérique latine. Les

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métamphétamines sont produites en Afrique du Sud. Très peu de données existent sur l’usage de drogue en Afrique, seuls le Kenya, l’Ile Maurice et l’Afrique du Sud en fournissent (même parcellaires), mais on estime 534 000 à 3 millions de personnes concernées en Afrique de l’Ouest, avec une plus grande fréquence en République du Congo (ONUDC). La prévalence du VIH est estimée chez les Usagers de drogues en intraveineux (UDIV, définition ONU) à 42.9% au Kenya, 12.4% en Afrique du Sud, 5.5% au Nigeria et 42% en Tanzanie continentale. La prévalence du VHC dans ces mêmes populations est estimée de 42 à 62% au Kenya, 22% en Tanzanie, 97.3% sur l’Ile Maurice et 40.1% au Ghana. A Leprêtre et I Ba ont étudié la population d’usagers de drogues de 4 districts de Dakar (étude groupe UDSEN ANRS 12243/ESTHER/CNLS/IMEA). 506 personnes ont été incluses, sur les 1324 consommateurs estimés. 70% consomment de l’héroine, 25 à 30% de cocaïne (plus fréquente parmi les femmes que pour les hommes, car favorisant le travail du sexe). Les tests ont été effectués sur papier buvard (DBS). 4.35% des usagers de drogues sont porteurs du VIH (versus 0.75% pour la population générale sénégalaise), mais 9.4% des injecteurs le sont, 13% des femmes injectrices, contre 3% des hommes injecteurs. La différence s’explique par la prostitution additionelle des femmes. 24% des usagers de drogues sont porteurs du VHC, 38.85% des injecteurs le sont et sans différence entre homme et femme. Seuls l’Ile Maurice, le Kenya et la Tanzanie ont des programmes pour les UDIV. Il s’agit pourtant d’un problème émergent avec conséquence préoccupante pour la population civile. Bruno Spire (Marseille) explique les difficultés de la prise en charge spécifique des homosexuels en Afrique. Dans la très grande majorité du continent africain, l’homosexualité est un délit, passible d’amende à la peine de mort : 72% des homosexuels déclarent avoir eu des relations sexuelles avec une femme dans l’année écoulée pour cacher leur homosexualité. Les campagnes d’information de prévention de santé concernent les hétérosexuels, la population homosexuelle ne se sent pas concernée. Or de 5% (Egypte) à 33% (Zambie) des homosexuels sont porteurs du VIH en Afrique (0.02% de VIH+ en population générale en Egypte, 15.7% en Zambie). Les homosexuels subissent une atteinte de leurs droits sociaux en cas de révélation de leur homosexualité (logement, travail, violence policière, etc.), ils ne peuvent être approchés facilement du fait de la stigmatisation sociale. Une population civile minoritaire se mobilise en associations pour améliorer la prévention et la prise en charge médicale des homosexuels. Mais de grands efforts sont à fournir par les politiques. Gilles Raguin (Paris) a rappelé les autres grandes épidémies mondiales : 350 millions de porteurs du VHB, 170 millions porteurs du VHC versus 33 millions du VIH (données OMS) ne les négligeons pas, comme les autres épidémies non infectieuses (cancers, cardiovasculaires, diabète…) dus aux changements de modes de vie. Compte rendu rédigé par Pauline Campa, Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital St Antoine, Paris

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MEMENTO

THERAPEUTIQUE :

ANTIBIOTHERAPIE

EN

AFRIQUE

SUBSAHARIENNE Promoteur : IMEA Coordonnateur : Pr Serge Eholié Partenaires : Prs Adèle Kacou-Ndouba, Emmanuel Bissagnéné, Serge Paul Eholié, Université d’Abidjan, Côte d’Ivoire. Prs Aminata Gassana Sow, Bernard Marcel Diop, Université Anta Diop de Dakar, Sénégal. Pr Pierre Marie Girard, Université P et M Curie, Paris. Pr Olivier Bouchaud, Université Paris Nord. Dr Jean Michel Darrioseq, Université Paris Diderot, Paris, France. Objectifs Ce Mémento thérapeutique doit aider les prestataires de soins à améliorer le diagnostic et la prise en charge des affections bactériennes Objectif général : rappeler les bonnes pratiques médicales en matière d’usage des antibiotiques dans la prise en charge thérapeutique et la prévention des pathologies bactériennes, 2) élaborer et rendre disponible un Mémento thérapeutique adapté aux conditions locales de travail. Programme 1) Recenser et rapporter toutes les recommandations consensuelles formulées en Afrique subsaharienne en matière d’antibiothérapie 2) Décrire les différentes antibiotiques disponibles en Afrique subsaharienne (spécialités, génériques); 3) Présenter les différentes stratégies diagnostiques et thérapeutiques utilisées dans le traitement des affections bactériennes en zone tropicale africaine. Plan de l’ouvrage : 1Généralités sur les antibiotiques Règles de prescription des antibiotiques Bonne pratique en antibiothérapie Classification des antibiotiques 2 Recommandations internationales 3 Ecologie bactérienne et résistance aux antibiotiques en Afrique 4 Antibiothérapie curative 4.1- Infections communautaires -Septicémies-choc septique -Infections respiratoires hautes de l’adulte : angines de l’adulte, laryngites de l’adulte, sinusites aigues de l’adulte, sinusites chroniques de l’adulte, otites moyennes aigues de l’adulte -Infections des voies respiratoires basses : bronchites aigues, exacerbation aigue des bronchopneumopathies chroniques obstructives, pneumonies communautaires, pleurésies purulentes -Infection du système nerveux central : Méningite, encéphalites, suppurations du système nerveux central -Infections urinaires : cystites, pyélonéphrites -Infections génitales : vaginites, cervicites, salpingites, endométrites, ulcérations génitales, uréthrites, orchiépididymites -Infections cutanées : furoncle, panaris, érysipèle, dermohypodermite, fascéite nécrosante -Infections buccodentaires : cellulite, stomatite -Infections ostéo-articulaires : Arthrite aigue hématogène, ostéomyélite aigue, spondylodiscite aigue, spondylodiscite post-opératoire, infection sur matériel, ostéite et ostéo-arthrite -Infections intra-abdominales : appendicite, péritonites, sigmoidite diverticulaire, infection des voies biliaires, abcès hépatique hors amoebose, infection spontanée du liquide d’ascite, abcès de la paroi, pancréatite aigue nécrosante -Infections cardiaques : endocardites infectieuses, péricardites, myocardites

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-Diarrhées infectieuses et Toxi-infections alimentaires collectives : shigelloses, campylobactérioses 4.2- Infections nosocomiales - Infections urinaires nosocomiales - Pneumonies nosocomiales - Infections nosocomiales sur plaies opératoires - infections sur catheter 5 Antibioprophylaxie Antibioprophylaxie en chirurgie prophylaxie des endocardites bactériennes prophylaxie du RAA Prophylaxie du paludisme chimioprophylaxie au cotrimoxazole au cours de l’infection à VIH 6 Cas particuliers -Antibiotiques et insuffisance rénale -Antibiotiques et insuffisance hépatocellulaire -Antibiotique et insuffisance cardiaque -Antibiotiques et sujet âgé -Infections du sujet neutropénique -Infections du sujet drépanocytaire -Infections au cours de la grossesse -Infections du diabétique Particularités tropicales : noma, tréponématoses (Pian-Béjel), ulcère de Buruli 7 Présentation des antibiotiques 8 Gestion des effets secondaires 9 Interactions des antibiotiques 10 Vaccination Cibles : médecins cliniciens, les pharmaciens, les biologistes, les internes des hôpitaux, les chercheurs et le personnel infirmier. Moyens de diffusion : l’IMEA, la SAPI, et le réseau des laboratoires Glaxo-Smith-Kline l’actualisation de l’ouvrage se fera tous les deux ans, Financement : IMEA, SAPI, GSK Calendrier : 2011-12

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DEPARTEMENT DE RECHERCHE CLINIQUE

ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT Responsable : Dr Roland LANDMAN Coordonnateurs : Mme Aïda BENALYCHERIF/Mme Karine AMAT/M. Babacar SYLLA L’équipe a pour rôle majeur de mettre en place des essais thérapeutiques en France et en Afrique en partenariat avec les institutions type ANRS, NIH, industrie pharmaceutique, Sidaction et des projets de recherche propres à l’IMEA. Elle assurons un rôle de promotion et d’organisation des projets. La coordination intervient alors à plusieurs niveaux, à savoir : Finalisation de la rédaction du protocole, Budgétisation, Création des cahiers de suivis patients, Prise de contact avec les centres investigateurs potentiels (directeurs des hôpitaux et investigateurs), Procédures administratives (CCP, CNIL, AFSSAPS, CCTIR, CNOM …), Intervention du chef de projet pour le financement et la rédaction des contrats avec les partenaires Mise en place des essais dans les différents centres investigateurs. Organisation de réunions investigateurs, rédaction de newsletters Monitoring, échanges réguliers avec les investigateurs durant l’essai, Analyse des résultats Articulation avec les différents intervenants de l’essai (cliniciens, pharmacologues, virologues, méthodologistes…..) Par ailleurs, les acteurs de la recherche clinique sont amenés à présenter les essais et les résultats dans des articles, posters et communications orales lors de différents congrès ou conférences internationaux et nationaux. Nous apportons une aide à la rédaction et à la soumission des résultats.

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RECHERCHE CLINIQUE EN FRANCE : ESSAIS EN COURS ESSAI DREAM Promoteur : ANRS Investigateur coordonnateur : Dr Jean-Luc MEYNARD Financement : ANRS, Abbott Section analytique : 1082/83LANmba Objectif Comparer l’efficacité propre de deux stratégies thérapeutiques de maintenance sur une durée de 2 ans : une monothérapie par lopinavir/ritonavir ou une trithérapie fixée par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir chez des patients infectés par le VIH-1 dont la mesure d’ARN VIH-1 plasmatique est inférieure à 50 copies/mL. • Objectifs secondaires : 1) Comparer les deux groupes de S00 à S96 sur : - la réponse virologique et sa durabilité à un seuil de 50 et de 400 cp/mL - l’évolution des lymphocytes T CD4+ - la tolérance clinique et biologique - survenue d’un ARN VIH-1 plasmatique ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures et de mutations de résistance du VIH-1 en cas d’ARN VIH-1 ≥ 400 cp/mL confirmé sur 2 mesures - la proportion de patients présentant un syndrome lipodystrophique ou un syndrome métabolique - l’observance mesurée par auto-questionnaire - l’évolution de la qualité de vie - la prévalence des déficits cognitifs légers et des troubles cognitifs modérés - le coût des traitements et de la surveillance 2) Etudier les déterminants de la durabilité de la réponse virologique en fonction des principales caractéristiques immuno-virologiques avant l’instauration du premier traitement antirétroviral et au moment de l’instauration du traitement de l’essai 3) Etudier les relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie et/ou pharmacogénétique en fonction des résultats de l’essai (fera l’objet de sous-études éventuelles) • Traitements de l’essai : Groupe lopinavir/r : Lopinavir/ritonavir à la posologie de 800/200 mg/jour, soit 4 comprimés en 2 prises par jour, par voie orale, pendant 98 semaines Groupe EFV/FTC/TDF : éfavirenz/emtricitabine/ténofovir à la posologie de 600/200/245 mg/jour respectivement, soit 1 comprimé en 1 prise par jour, par voie orale, pendant 98 semaines • Taille prévue de l’essai : 420 patients, soit 210 dans chaque groupe Les ouvertures de centres ont commencé en septembre 2009 et se sont se poursuivie en 2010. 42 centres sont actuellement ouverts. La première inclusion a eu lieu le 12 novembre 2009 et la dernière le 30 juin 2011. A ce jour, 225 patients ont été pré-inclus et 197 inclus dans 35 centres actifs. Calendrier : 2009-13 Le recueil des données est en cours et le dernier suivi patient devrait durer jusqu’en juillet 2013.

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ESSAI DATA Titre : Etude multicentrique, randomisée, en ouvert, phase IV, évaluant à 48 semaines : l’efficacité et la tolérance de l’atazanavir/ritonavir ou du darunavir/ritonavir en combinaison avec l’association fixe de deux analogues de la transcriptase inverse ; ténofovir-emtricitabine chez des patients infectés par le VIH ayant des CD4 inférieurs à 200 cellules/mm3 et naïfs de traitement antirétroviral Promoteur : IMEA Investigateurs coordonnateurs Dr Laurence SLAMA, Dr Roland LANDMAN Hôpital TENON, Maladies Infectieuses et Tropicales, 4, rue de la Chine 75020 PARIS IMEA, C.H.U. Bichat – Claude Bernard - 46 rue Henri Huchard 75018 PARIS Section analytique : 1083LANsas Financement : BMS Objectif Evaluer, chez des patients infectés par le VIH-1 ayant un taux de CD4 < 200/mm3 et naïfs de traitement antirétroviral, l’efficacité virologique définie comme une charge virale VIH-1 < 50 copies/ml à 48 semaines et la tolérance de deux combinaisons d’antirétroviraux comportant atazanavir/r (ATZ/r, 300/100 mg) ou darunavir/r (DRV/r, 800/100 mg) en une prise par jour en association fixe de deux analogues nucléosi(ti)diques de la transcriptase inverse. Principaux objectifs secondaires : Evaluer 1) la proportion de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml à S24 ; 2) la proportion de patients en échec virologique, l’échec étant défini par une charge virale supérieure à 50 copies/ml, confirmée par un deuxième prélèvement espacé d’au moins quatorze jours à compter de la 24 ème semaine de traitement Evaluer la réponse immunologique par une mesure standard du taux de lymphocyte CD4, différentiation et activation des lymphocytes à S-4, S2, S4, S12, S24 et S48 ; 3) les concentrations plasmatiques résiduelles (Cmin) des ARVs à S4, S24 et S48 ; 4)les concentrations des antirétroviraux dans le liquide séminal à S4 et S48 Evaluer les paramètres glucido-lipidiques ; 5) la tolérance clinique et biologique de chaque bras de traitement ; 6) l’observance aux traitements à S2, S24 et S48. Quantifier la charge virale VIH dans le liquide séminal à S0, S4 et S48 Décrire 1) la corrélation entre Cmin d’ATV et DRV mesurées à S4 et S48 et la réponse virologique à S4 et S48 dans le plasma et le liquide séminal ; 2) les comportements sexuels (sous étude comportementale) à S0, S24 et S48 Déterminer les fractions libres et totales de l’ATV et du DRV dans le plasma et dans le liquide séminal Comparer la diffusion des analogues nucléos(t)idiques dans le liquide séminal Etudier la relation entre l’évolution de la bilirubinémie et les Cmin plasmatiques d’ATV Traitements de l’essai : Groupe 1 : ATV + TDF/FTC (ou Abacavir/Lamivudine, [ABC/3TC], en cas de contre indication au TDF/FTC) l’atazanavir/ritonavir à la posologie de 300/100mg/jour et TDF/FTC à la posologie de 245 /200 mg jour, soit 3 comprimés en une prise par jour, par voie orale pendant 48 semaines au cours d’un repas Groupe 2 : DRV+ TDF/FTC (ou ABC/3TC en cas de contre indication au TDF/FTC) darunavir/ritonavir à la posologie de 800/100mg/jour et TDF/FTC à la posologie de 245 /200 mg jour, soit 4 comprimés en une prise par jour, par voie orale pendant 48 semaines au cours d’un repas Critère principal de jugement Proportion de patients ayant une charge virale VIH-1 inférieure à 50 copies/ml à la semaine 48 de traitement. Nombre de sujets attendus : 120 patient Les inclusions de patients dans l’essai DATA ont débuté fin mars 2011. Nous avons sollicité 32 centres à participer à cette étude. En date du 26 juin 2012, 91 patients étaient inclus dans l’étude principale et 9 patients dans la sous-étude sperme. La sous-étude immuno a inclus la totalité des patients attendus soit 31 patients et est maintenant fermée. Calendrier : 2011-13

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EFFICACY OF DAPTOMYCINE ± RIFAMPIN IN AN EXPERIMENTAL STAPHYLOCOCCUS AUREUS JOINT PROSTHESIS INFECTION Promoteur: Novartis Investigateur-coordinateur : Pr Anne Claude Crémieux Equipe : A Saleh-Mghir, EA 3647 UVSQ, Hôpital Raymond Poincaré, C Muller-Serieys, CHU Bichat Claude Bernard, L. Massias CHU Bichat Claude Bernard Financement : Novartis Section analytique : 4802CREmba Objectif Calendrier : 2009-11

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ETUDE FLU-D-PAN Hypothèse de l’étude : Afin d’envisager toutes les possibilités pour épargner la quantité d’antigènes et en regard de l’expérience satisfaisante du développement clinique du vaccin H5N1 avec un dosage de 1.9 µg d’antigènes avec AS03A, la présente étude a évalué l’immunogénicité et la tolérance du vaccin analogue à H1N1 (A/California/7/2009) adjuvanté avec AS03A fabriqué à Dresde avec une dose de 1.9 µg d’antigène HA. Promoteur : Laboratoire GlaxoSmithKline Investigateur Coordonnateur : Pr Xavier Duval Médecin responsable au CIC : X Duval, Pharmacien responsable Bichat : Agnès Certain Financement : GSK Section analytique : 4530DUVsas Objectif Etude de phase III, en ouvert, non randomisée, pour évaluer l'immunogénicité et la tolérance du vaccin candidat contre le virus grippal pandémique H1N1 (A/California/7/(2009)v) adjuvanté avec l'AS03a, administré selon un schéma en 2 doses, fabriqué à Dresde, chez des sujets adultes âgés de 18 ans et plus pour démontrer que la vaccination avec deux doses du vaccin candidat H1N1 (souche H1N1 A/California/(2009)v) contenant 1.9µg d’hémagglutinine adjuvanté avec AS03A induit une réponse immune d’inhibition de l’hémagglutination à la souche homologue du vaccin qui atteint ou dépasse les seuils recommandés pour les vaccins pandémiques par le CHMP et l’EMEA pour le taux de séroconversion (SCR), le taux de séroprotection (SPR) et le facteur multiplicateur de la moyenne géométrique des titres en anticorps, 21 jours après la seconde dose de vaccin. Calendrier : 2009-11 date de début : 16/9/2009, date prévisionnelle de dernière inclusion : 22/10/2009, dernière visite du dernier patient inclus : 30/10/2010. Nombre d’inclusions effectives au CIC : 50 Nombre de sites concernés : en France : 5 à l’étranger : 0 Déroulement de l’étude détaillé : Pour tous les sujets, à chacune des 5 Visites, le volume de sang prélevé était de 15 mL : • 10 mL en vue d’obtenir 4 mL de sérum pour l’analyse de l’immunogénicité humorale qui sera réalisée par le laboratoire centralisé • 5 mL pour l’analyse des paramètres biochimiques qui sera réalisée localement : ASAT, ALAT, urée, bilirubine, phosphatases alcalines et créatinine. Pour les sujets du sous-groupe CMI, à chacune des 5 Visites : • un prélèvement supplémentaire de 45 mL de sang était effectué pour l’analyse de l’Immunité à Médiation Cellulaire qui sera réalisée par le laboratoire centralisé. Méthodologie mise en œuvre : - mise en place d'une stratégie de recrutement en peu de temps - examen clinique, prélèvements sanguins, urinaire de grossesse, vaccination + rappel - remise du carnet journalier et recueil à chaque visite - recueil des événements indésirables graves et non graves. Résultats principaux : Les données sont en cours d’analyse.

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RECHERCHE CLINIQUE EN FRANCE : ESSAIS EN DEVELOPPEMENT Essai OLE Promoteur: FCRB, Barcelone, Esp Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica – CIF : G59319681 - C/ Villarroel, 170 -Barcelone 08036 Coordinateur France : IMEA Karine Amat Financement : Abbott Section analytique : 1084LANsas Objectif Général : essai clinique contrôlé, ouvert et randomisé de 48 semaines comparant la tolérance et la durabilité de la suppression virologique chez des patients infectés par le VIH sous trithérapie par LPV/r, 3TC ou FTC et un INTI, randomisés dans l’un des groupes suivants : Poursuite du traitement par LPV/r + 3TC/FTC + INTI ou simplification par une bithérapie LPV/r + 3TC. Objectif principal : démontrer que l’efficacité clinique de la bithérapie est non inférieure à celle du bras de contrôle (trithérapie) dans le cadre d’un traitement de 48 semaines chez des patients infectés par le VIH ayant une charge virale (ARN VIH) inférieure aux seuils de détection (toujours <50 copies/ml). Deuxième objectif : démontrer que l’activité antivirale de la bithérapie est non inférieure à celle du bras de contrôle (trithérapie) après 48 semaines de traitement. Troisième objectif : démontrer que la tolérance et la sécurité de la bithérapie sont supérieures à celles du bras de contrôle. Schéma et durée de l’étude Essai clinique randomisé, multicentrique, international, de phase III, prospectif, avec administration aléatoire, sans insu sur le traitement, en deux groupes parallèles. La phase de traitement sera de 48 semaines. La durée totale de l’étude sera d’environ 72 semaines. La phase d’inclusion sera de 24 semaines et celle de suivi, de 48 semaines. Population à l’étude et nombre total de patients L’étude sera menée chez des patients infectés par le VIH-1 en situation de suppression virologique. Elle inclura 336 patients au total (dont 50 patients en France), soit 168 par groupe de traitement. Critère de jugement principal Proportion de patients sans échec thérapeutique à 48 semaines, défini par deux mesures consécutives de la charge virale >50 copies/ml à au moins 2 semaines d’intervalle, décès du patient, développement d’une nouvelle maladie caractéristique du SIDA, patient perdu de vue ou changement/interruption définitive de l’un des traitements antirétroviraux à l'étude. Calendrier : 2012-13 Déroulement de l'étude Au total, 336 patients infectés par le VIH-1 sous HAART (highly active antiretroviral therapy, traitement antirétroviral hautement actif) par lopinavir/ritonavir, emtricitabine (FTC) ou lamivudine (3TC) et un INTI pendant au moins les 2 mois précédant leur randomisation dans la présente étude, ayant une charge virale de <50 copies/ml pendant au moins les 6 derniers mois, seront inclus dans l’étude. Les patients éligibles seront répartis de manière aléatoire (1:1) dans l’un des bras suivants : 1.- poursuite du traitement en cours ; 2.- simplification par une bithérapie associant LPV/r + 3TC. La phase de traitement sera de 48 semaines. Les patients devront se rendre aux visites de pré-inclusion et de randomisation, ainsi qu’aux visites des semaines 4,12, 24, 36 et 48, pour effectuer les contrôles et tests indiqués dans le calendrier de l’étude Au 30 avril 2012, 11 centres ont donné leur accord de participation. Les inclusions ont commencé en Espagne et débuterons en France en juillet 2012.

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ESSAI CESAR Promoteur : IMEA Investigateur : Pr. Laurence Weiss/ Pr PM Girard Coordination méthodologique : Pr. D Costagliolla Centre de méthodologie et coordination, Unité INSERM U943 et UMPC Paris Univ 06 Section analytique : 1084LANmba Financement : Sidaction demandé Objectif Objectif principal : Essai pilote ouvert multicentrique de l’effet, chez des patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace CESAR (Crestor En Sus des AntiRétroviraux), de l’administration de Rosuvastatine à la dose de 20 mg/jour durant 3 mois puis suivis 3 mois supplémentaires après arrêt de la Rosuvastatine sur l’activation lymphocytaire T CD8 mesurée par la proportion de lymphocytes T CD8 qui co-expriment les marqueurs d’activation CD38 et HLA-DR. Objectifs secondaires : Evaluer l’effet de l’administration de Rosuvastatine sur l’activation lymphocytaire résiduelle T CD4 et T CD8 Evaluer l’effet de l’administration de Rosuvastatine sur les principaux biomarqueurs solubles (CRP US, Ddimères, IL-6 et CD14s) et subcellulaires (microparticules (MP) totales, leucocytaires, plaquettaires et endothéliales) d’activation des cellules du système immunitaire ou des cellules endothéliales Evaluer l’effet de l’administration de Rosuvastatine sur l’évolution des marqueurs de sénescence (prélamine A, p53, p21WAF-1, p16INK-4) Evaluer l’effet de l’administration de Rosuvastatine sur le chiffre de lymphocytes CD4 par mm3 et sur le rapport CD4/CD8 Etudier la relation entre activation du système immunitaire (marqueurs cellulaires et solubles) et réplication résiduelle (ARN-VIH plasmatique ultrasensible) Evaluer l’effet de l’administration de Rosuvastatine sur les paramètres lipidiques et la corrélation entre le taux de HDL cholestérol et le rapport CD4/CD8 Evaluer la tolérance de la Rosuvastatine à la dose de 20 mg/jour Nombre de patients L’inclusion de 40 patients est prévue. La durée d'inclusion sera de 6 mois. La durée de participation à l’étude est de 6 mois, le critère principal de jugement étant évalué à 3 mois. Calendrier : 2012-13 Deux centres investigateurs (HEGP et St Antoine) participent à cet essai, les ouvertures des centres ont lieu en mars 2012. En juin 2012, 21 patients sont pré-inclus avec 14 patients inclus dans l’essai. Les principales causes de non inclusion sont : CD4> 350/mm3 Remontée de la charge virale (CV >20 copies/ml) Perturbation du bilan lipidique Clairance de la créatinine < 60 ml/min Hypothyroïdie

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ESSAI ICCARRE Essai contrôlé randomisé de non infériorité, ouvert, multicentrique, comparant la capacité à maintenir le succès virologique d’une stratégie de prise du traitement anti rétroviral 4 jours consécutifs sur 7, comparée à une stratégie de référence 7 jours sur 7, chez des patients infectés par le VIH-1 en traitement de suite d’un succès virologique depuis au moins 12 mois. Promoteur : ANRS, à confirmer Coordinateurs scientifiques : Dr Jacques LEIBOWITCH, Immuno-hématologie, Hôpital Raymond Poincaré, 92380 Garches ; Pr Christian PERRONNE, médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré Investigateur coordonnateur Pr. Jean-Claude MELCHIOR Département de médecine aiguë spécialisée, Hôpital Raymond Poincaré, Garches Financement : en attente Objectif Évaluer à 48 semaines, la capacité à maintenir le succès virologique, c’est-à-dire l’absence d’échec virologique défini par la survenue de deux valeurs successives de charge virale (CV) > 50 copies/ml dans un délai de 2 à 4 semaines d’intervalle, d’une stratégie d’un traitement antirétroviral 4 jours consécutifs sur 7 jours versus la stratégie de référence 7 jours sur 7, chez des patients infectés par le VIH-1, ayant le même traitement depuis au moins 4 mois et une charge virale indétectable depuis au moins 12 mois. Principaux objectifs secondaires : Seront comparés entre les 2 stratégies : 1) L’observance au protocole mesurée par auto-questionnaire, la qualité de vie liée à la santé mesurée par le questionnaire SF36, 2) l’évolution des lymphocytes CD4 de J0 à S48, 3)le profil des mutations de résistance apparues au cours de l’essai en cas d’échec virologique, 4) le délai d’apparition d’un échec virologique, 5) le nombre de «blips», 6) l’efficacité comparative des combinaisons antivirales choisies, 7) l’incidence des effets indésirables cliniques et biologiques, 8) les dosages pharmacologiques des antiviraux plasmatiques et intra cellulaires résiduels, 9) l’évolution des paramètres glucido-lipidique de J0 à S48, 10) l’évolution des marqueurs d’activation immunitaire et d’inflammation, 11) mesure de la composition corporelle, 12) l’évolution de la répartition des graisses mesurée par coupe d’IRM en L4, 14) l’analyse cout/efficacité des 2 stratégies, 14) la recherche de facteurs prédictifs du succès. Traitements de l’essai Une association d’au moins 2 INTI associés à 1 INNTI ou 1 IP/r, à choisir entre : INTI = tenofovir, emtricitabine, abacavir, lamivudine, didanosine INNTI = efavirenz ou etravirine IP boostée = lopinavir/r, darunavir/r, fosamprenavir/r, atazanavir/r Le traitement ne doit pas avoir été modifié depuis 4 mois lors de la visite de pré-inclusion et la charge virale VIH-1 doit être indétectable (inférieure à 50 copies/ml) depuis au moins 12 mois (deux blips autorisés < 200 copies/ml dans ces 12 mois). Le traitement à l’inclusion dans l’essai peut être modifié à l’instigation de l’investigateur sans restriction de délai, passés les 4 mois protocolaires initiaux ; le changement doit aller à un ou plusieurs produits autorisés par le protocole, à l’exclusion de tout autre. En cas de nécessité jugée telle par le prescripteur de recourir à un ou des produits antiviraux non autorisés par le protocole, le patient sort de l’essai au titre d’échec virologique. Nombre de sujet : 254 patients soit 127 par groupe. Risque unilatéral à 5%. Puissance de l’étude à 80%. Marge de non-infériorité fixée à 10%. Calendrier prévisionnel : 2012-16 La durée de recrutement s’étendra sur 18 mois. La durée d’étude s’étend sur 48 semaines pour chaque patient inclus dans l’étude, puis 48 semaines de suivi. La durée totale de l’étude sera donc de 3,5 ans environ.

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COHORTE POST-KALESOLO Etude ancillaire sur cohorte observationnelle prospective de suivi prolongé à 96 semaines des patients inclus dans l’essai KALESOLO Promoteur : IMEA Investigateur coordonnateur : Dr. Jean-Luc Meynard Financement : Sidaction Objectif 158 patients ont été suivis dans cette cohorte (soit près de 85% des patients inclus dans Kalesolo). Le suivi post-essai des patients s’est déroulé de janvier 2007 à décembre 2008. Il a été décidé de faire une analyse supplémentaire de l’ADN proviral ainsi que sur les marqueurs de l’inflammation sur tous les patients. Pour ce faire une demande de réaffectation des fonds a été faite auprès du financeur du projet (Sidaction). A ce jour, nous n’avons pas encore reçu l’accord écrit de cette réattribution. Tous les échantillons de l’étude principale Kalesolo et une partie de celle de la cohorte ont été rapatriés dans le laboratoire du Pr Izopet qui est en charge de cette analyse. Calendrier prévisionnel : 2012-13

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COHORTE OBSERVATIONNELLE MATTHIS Parmi les personnes infectées par le VIH les patients transgenres représentent une population particulière et complexe avec une prise en charge difficile. Leurs spécificités proviennent à la fois de leur origine géographique, d’un parcours de transition sexuelle sans encadrement médical et d’une situation sociale complexe du fait de leur marginalisation. Il est justifié de mieux comprendre ces spécificités afin de pouvoir mieux dépister leurs conséquences, mieux informer les patients et ainsi améliorer leur prise en charge. La Haute Autorité de Santé (HAS) souligne un manque de connaissance dans ce domaine et la nécessité de renforcer la recherche. Elle insiste sur la forte prédominance de l’infection par le VIH au sein de la population transgenre et le peu de connaissance disponible sur l’association des antirétroviraux et des hormones oestroprogestatives. Nous souhaitons approfondir certaines connaissances au sein de la population transgenre infectée par le VIH suivie à l’Hôpital Bichat, qui représente environ 150 patients. Promoteur : IMEA L’évaluation du comité d’éthique de St Germain en Laye est prévue le 5 juillet 2012. Investigateur coordonnateur Pr Patrick Yeni SMIT, Hopital Bichat Financement : autofinancement Objectif Etudier les fréquences du syndrome métabolique, de la tuberculose infection et maladie, des hypothyroïdies frustes, et des dysfonctionnements cortico-surrénaliens au sein d’une population de patients transgenres infectés par le VIH. Objectifs secondaires : 1) comparer les fréquences des troubles métaboliques, des troubles hormonaux (hypothyroïdies frustes et des dysfonctionnements cortico-surrénaliens) observés dans une population transgenre infectée par le VIH et dans une population témoin masculine non transgenre infectée par le VIH, issue de la même cohorte ; 2) doser les hormones oestroprogestatives et les antirétroviraux chez les transgenres. Populations étudiées : Population transgenre : ensemble de la population transgenre infectée par le VIH suivie dans le service des maladies infectieuses et tropicales (SMIT) à l’Hôpital Bichat. Population témoin : ensemble de la population masculine non transgenre infectée par le VIH suivie au SMIT de l’Hôpital Bichat qui se présentera au service des prélèvements pendant la durée d’inclusion des patientes transgenres. Type d’étude Etude monocentrique observationnelle comparative d’une cohorte de patientes transgenres infectées par le VIH suivies dans le SMIT de l’Hôpital Bichat à une population témoin non transgenre suivie dans le même service issue d’une cohorte de 3897 patients inclus dans la base informatique NADIS. Déroulement de l’étude : L’objectif est d’inclure au moins deux tiers des patientes transgenres infectées par le VIH suivies au SMIT de l’Hôpital Bichat (soit 100 patientes). Les patientes transgenres seront contactées par téléphone pour les informer du projet et les convier à y participer. Elles seront, pour celles qui acceptent, convoquées le matin à jeun. Les patients témoins seront des patients infectés par le VIH, de sexe masculin, qui ont rendez-vous pour des prélèvements sanguins au cours de la période d’inclusion des patientes transgenres. L’objectif est d’obtenir au moins 2 témoins pour 1 cas. La période d’inclusion aura lieu à partir de septembre pour une durée prévisible de 2 à 3 mois, La fin du recueil des données aura lieu en novembre 2012 et La période d’analyse aura lieu à partir de décembre 2012 Calendrier prévisionnel : 2012-13

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RECHERCHE CLINIQUE EN AFRIQUE : ESSAIS EN COURS ESSAI DAYANA Titre : Essai ANRS 12115 / IMEA 032 : Essai de phase III sans insu sur les traitements, randomisé évaluant à Dakar (Sénégal) et à Yaoundé (Cameroun) l’efficacité virologique et la tolérance de quatre nouveaux traitements antirétroviraux simplifiés pendant 96 semaines chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs d’antirétroviraux Le but de cet essai est de démontrer que les traitements simplifiés ont la puissance suffisante pour rendre la charge virale plasmatique indétectable à court terme au même titre qu’une trithérapie de référence (TDF/FTC/EFV). L’essai n’a pas pour objectif d’être comparatif entre ces traitements mais de sélectionner sur la base de leur puissance des traitements prometteurs pour l’avenir qui pourront être ensuite évalués dans le cadre de cohorte ou d’essai thérapeutique plus large et de puissance suffisante pour être comparatif ou concluant sur le long terme. Promoteur : ANRS Investigateurs : Dr Roland LANDMAN, Pr. Sinata Koulla-SHIRO, Pr. Papa Salif SOW IMEA, Hôp. Bichat, Paris, Hôpital Central – Service des Maladies Infectieuses – BP 81 – Yaoundé – Cameroun, Centre hospitalier de Fann – Service des Maladies Infectieuses – BP 5035 Dakar – Sénégal. Financement : ANRS Section analytique : 7434/36/37LANmba Objectif Identifier, parmi les 4 traitements étudiés, ceux dont la puissance antirétrovirale est suffisante pour assurer à S16 un taux de succès virologique, défini par un ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/mL sous traitement initial, supérieur à 50%. Objectifs secondaires Évaluation de chaque traitement sur les critères suivants : A - Evaluation de la tolérance : Evénements indésirables conduisant à l’arrêt des traitements ; Perturbations métaboliques : mesure de la glycémie et des concentrations plasmatiques de cholestérol total, LDL, HDL cholestérol et triglycérides à S16 ; mesure des variations par rapport aux valeurs avant traitement ; Survenue d’un événement clinique B ou C de la classification du CDC ; Recherche de manifestations de lipodystrophie à J0, S16, S24, S48, S72 et S96 B - Evaluations virologiques : Réponse virologique à S16 et à S48, exprimée en % de patients avec CV inférieure à 50 copies/mL ; Décroissance de la CV mesurée à la baseline, S4, S12, S16, S24, S36, S48, S72 et S96 ; Description des résistances génotypiques (en cas d’échec virologique). C - Evaluations pharmacologiques : Concentrations plasmatiques résiduelles (Cmin) des ARV à S4 et S48 ; Etude d’une relation entre les Cmin à S4 et l’évolution de la CV à S8 et S16 ; Etude d’une relation entre les Cmin et l’évolution des paramètres métaboliques. D - Evaluation immunologique : Evolution du taux de lymphocytes CD4 mesuré à la baseline, S4, S16, S24, S36 S48, S72 et S96 E – Observance : Evaluation à S4, S12, S16, S24, S36, S48, S72 et S96 à l'aide d’un questionnaire (standard) F - Qualité de vie : Evaluation à J0, S4, S8, S12, S16, S24, S36 S48, S72 et S96 à partir d’un questionnaire standardisé et validé sur l’état de santé des patients. G – Lipodystrophie : Evaluation à J0, S16, S24, S48, S72 et S96 à l'aide d’un questionnaire (standard) Traitements de l’essai Lopinavir/Ritonavir (LPV/r), Tenofovir (TDF), Efavirenz (EFV), Zidovudine (AZT), Nevirapine (NVP), Emtricitabine (FTC) Posologie des combinaisons à l’essai Groupe 1 : TDF/FTC/NVP - Du 1er au 14ème jour : Nevirapine 1 comprimé le matin au cours des repas + Truvada® 1 comprimé le soir

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- A partir du 15ème jour, et si aucune manifestation de toxicité n’est apparue : Nevirapine 1 comprimé le matin et un comprimé le soir + Truvada® 1 comprimé le soir au cours du repas  Nombre total de comprimés : 2 comprimés par jour en deux prises, puis 3 comprimés par jour en deux prises. Groupe 2 : TDF/ LPV/r Viread® 1 comprimé le soir et Kaletra® 2 comprimés matin et soir au cours des repas  Nombre total de comprimés : 5 comprimés/capsules par jour en deux prises. Nombre total de comprimés : 5 comprimés par jour en deux prises. Groupe 3 : TDF/FTC/AZT Truvada® 1 comprimé le soir + Zidovudine 300 mg, 1 comprimé matin et soir au cours des repas  Nombre total de comprimés : 3 comprimés par jour en deux prises. Groupe 4 : TDF/FTC/EFV ou ATRIPLA Truvada® 1 comprimé le soir + Efavirenz, 1 comprimé le soir  Nombre total de comprimés : 2 comprimés par jour en 1 prise au coucher. Selon disponibilité de la forme combinée du TDF/FTC/EFV : ATRIPLA® : 1 comprimé le soir au cours d’un repas  Nombre total de comprimés : 1 comprimé par jour dès mise à disposition Les analyses statistiques sont assurées par l’unité INSERM U de Montpellier sous la responsabilité du Dr. Vincent Lemoing et Sabrina Duvernay. Calendrier : 2010-11 Les résultats à la 48ème semaine de suivi ont été présentés au Congrès de l’IAS 2011 sous forme de poster, les résultats à S72 ont été présentés oralement par le Pr Sinata Koulla Shiro à l’ICASA en février 2012, les résultats S96 ont été présentés par le Dr Roland Landman aux journées ANRS prévus à Dakar fin mai 2012 et un article est en cours de rédaction.

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ESSAI DYNA M-O Diversité moléculaire de VIH-1 gr-O et prise en charge thérapeutique au Cameroun Coordinateurs: Pr Jean-Christophe Plantier, CHU Rouen, Dr Charles Kouanfack, Hôp Central Yaoundé. Section analytique : 1429PLAmba Objectifs de la recherche Aucune recommandation de première ligne de traitement n'existe, encore moins pour des lignes en cas d'échec. Afin de définir l'efficacité d'une première ligne avec assez de puissance, nous allons réaliser un essai thérapeutique au Cameroun, qui a pour objectifs : - de comparer sur une période de 24 mois les réponses cliniques, virologiques et immunologiques à un traitement par DUOVIR® (Zidovudine + Lamivudine génériques) + ALUVIA® (Lopinavir + Ritonavir thermorésistant) chez des patients naïfs de tout traitement, infectés par un VIH-O et appariés à des patients naïfs infectés par un VIH-M ; - de caractériser les réponses au traitement des souches VIH-O en fonction de leurs positions phylogénétiques et de leurs profils de résistance naturelle avant traitement ; - de comparer les cinétiques d’apparition des résistances entre VIH-O et M. Méthodologie Il s’agit d’une étude non randomisée, sans insu sur les traitements, avec suivi standardisé comparant deux groupes parallèles de patients déséquilibrés 1:2 pour VIH-O et VIH-M appariés sur la classe d’âge, de CD4, le sexe, le taux d’hémoglobine et le statut VHB. Le nombre de patients à inclure sur 24 mois est de 57 VIH-O, appariés à 114 patients VIH-M soit un total de 171 patients dans cette étude. Tous les patients seront alors suivis sur 24 mois. Bilan à 18 mois d'inclusion Au total 56 pré-inclusions ont été réalisées. 22 patients VIH-O et 34 patients VIH-M appariés sont pris en charge par cet essai clinique à ce jour. Calendrier : 2011-13

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DEVENIR DES PERDUS DE VUE DANS 4 SITES DE PRISE EN CHARGE DE PATIENTS INFECTÉS PAR LE VIH AU BURUNDI Promoteur : CNR du VIH/SIDA au Burundi Boulevard du 28 Novembre BP 7466 – Bujumbura - Burundi Investigateur principal : Dr Marie Poupard CCA Service Maladies Infectieuses, Hôpital Avicenne - Bobigny Responsables scientifiques : Pr Olivier Bouchaud, Pr Théodore Niyongabo, Pr Robert Ryder Equipes impliquées : CNR / CHU Kamenge, CHU Avicenne Bobigny, IeDEA Coordination/responsable de l’étude : Dr Constantin Nyamuzangura, Dr Béatrice Nkurunziza Gestion administrative et financière : IMEA-Fondation Internationale Léon Mba Financement : Sidaction Section analytique : 7455POUmba Objectif Dans les pays les plus touchés par l'épidémie de VIH/Sida, l'accès aux antirétroviraux devient une réalité pour de nombreux malades. L'objectif principal pour les personnes mises sous traitement devient alors l'observance de ces traitements « à vie » qui implique un suivi médical régulier et spécialisé. Le risque d'échec thérapeutique est important pour les patients perdus de vue (PDV), qui sont les plus vulnérables. Peu d'études ont été effectuées encore sur le devenir de ces patients et les causes de rupture de suivi. L’accès aux antirétroviraux dans les pays du sud, les plus touchés par l’épidémie de VIH-SIDA reste une priorité de l’OMS/UNAIDS {UNAIDS 2006}. De nombreux pays en Afrique ont débuté des programmes d’accès aux ARV dont le Burundi qui traite actuellement environ 14000 des 25000 personnes dont on estime qu’elles auraient besoin d’un traitement. Un des problèmes des programmes mis en place sont les taux élevés de perdus de vue qui varient entre 5 et 50% {Rosen 2007} Malgré l’émergence du problème des résistances virales {Hosseini 2008}, peu d’études se sont vraiment intéressées aux raisons qui poussent les patients à interrompre temporairement ou définitivement leur suivi médical. Au Burundi où la majorité des patients sont confrontés à des difficultés socio-économiques majeures dans un pays très déstructuré par plus de 10 ans de guerre civile, il paraît capital d’étudier ses déterminants spécifiques {Hardon 2007} {Karcher 2007} de façon à proposer des mesures correctrices adaptées aux contextes locaux afin de limiter au maximum cette population de patients qui voit non seulement ses chances de survie considérablement amputées du fait de la rupture de suivi et qui par ailleurs joue un rôle significatif dans la chaîne de transmission du VIH {Burman 2008} . Cet objectif d’adaptation et d’orientation de la prise en charge est d’autant plus envisageable que le Burundi a la chance de disposer d’un réseau associatif dense, bien organisé et efficace. Le cadre dans lequel nous nous proposons de faire l’étude est un programme de prise en charge globale de l’infection à VIH qui se fait dans le contexte d’un partenariat nord/sud soutenu par le GIP ESTHER. Ce programme est localisé sur 2 sites, le CHU Kamenge et l’hôpital Prince Régent Charles, et donc totalement intégré dans le tissu sanitaire local avec du personnel médical et paramédical burundais. De plus, il existe une collaboration dans un des sites, celui du CHU Kamenge, avec le National Institute of Health (INH) des Etats-Unis dans le cadre du programme International Epidemiologic Databases To Evaluate AIDS (IeDEA) surtout en rapport avec la collecte des données. La prise en charge globale est possible grâce à l’appui des fonds du Global Fund et à un partenariat étroit avec un collectif de 5 associations locales. La file active est actuellement de 4800 patients (respectivement 3000 et 1800) dont 2550 sont sous antirétroviraux (respectivement 1600 et 950). Certains patients ont une partie de leur suivi décentralisé dans des dispensaires périphériques. Les principales données démographiques, cliniques, biologiques et de suivi sont saisies dans une base de données informatique dans le cadre du programme national. D’autres centres de prise en charge seront intégrés à l’étude ce qui permettra d’approfondir des causes de perte de vue liée au système de soin et de prise en charge qui sont parfois différents entre les structures associatives et les CPAMP. Il s’agit de l’ANSS à Bujumbura et de la SWAA à Gitega. Calendrier : 2008-11

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Abstract Congrès Francophone Genève mars 2012 Titre : Devenirs des perdus de vue dans 4 centres de suivi de Bujumbura Auteurs : M. Poupard, C. Twizere, E. Nindagiye, E.Baramperanye, T. Niyongabo, O. Bouchaud Résumé Le nombre et le devenir des perdus de vue dans les programmes de suivi des patients VIH sont peu connus. Notre étude avait pour objectif de décrire les patients perdus de vue dans 4 centres de suivi de Bujumbura au Burundi et de connaître leur devenir par une enquête sur le terrain de recherche active des perdus de vue (PDV). Nous avons effectué dans un premier temps une étude rétrospective recherchant les perdus de vue de 4 centres de prise en charge de Bujumbura (2 centres hospitaliers et 2 centres associatifs) sur 2 ans (2008 à 2010). Ensuite, une recherche active par des médiateurs de santé des centres de suivi, se déplaçant sur le terrain a permis de recueillir auprès des PDV retrouvés les causes de la rupture de suivi. Calendrier : 2008-11 355 patients perdus de vus ont été identifiés sur les 4 sites, parmi ces patients, 82 (23%) n’avaient aucune adresse permettant de les retrouver, 26 patients étaient décédés (7%), 127(36%) étaient suivis ailleurs ou avaient déménagé. Parmi les perdus de vue retrouvés et interrogés (n=30), 63% étaient des femmes, l’âge moyen était de 37,3 +/- 14,6, le stade OMS initial était dans 50% des cas un stade III, et 60% des patients étaient sous traitement antirétroviral. La perte de vue survenait en moyenne 16,5 mois après la première visite lorsque les patients étaient sous ARV et de 8,5 mois lorsqu’ils n’étaient pas sous traitement. Ces patients expliquaient la rupture du suivi dans 23,3% des cas par le coût du transport, 40% le fait de se sentir en bonne santé et 16,7% un temps d’attente trop long au centre de prise en charge. Les patients se percevaient en bonne santé dans la majorité des cas (83,3%), et 50% des patients acceptaient la reprise du suivi. Sur l’aide souhaitée pour la reprise du suivi, 33,3% souhaitaient une aide psychologique, 26,7% une aide au transport, 26,7% une activité génératrice de revenus, et 26,7% du soutien alimentaire. Plus de 40% des patients classés PDV dans les centres de suivi étaient classés PDV à tord. Parmi les patients PDV 47% (167) n’ont pas pu être retrouvés et aucun devenir n’a pu être établi. Parmi les PDV retrouvés, le surcoût que représente le suivi et la perception d’être en bonne santé sont des éléments expliquant la rupture de suivi.

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ETUDE VARBVA L’accès de plus en plus large aux antirétroviraux des patients infectés par le VIH dans les pays du sud va être associé à l’émergence de co-morbidités en particulier chroniques en premier lieu l’hépatite B chronique, cause d’hépatotoxicité. Les recommandations officielles préconisent de traiter les patients coinfectés VIH-VHB par des antirétroviraux ayant une activité antiVHB comme la lamivudine. Cependant, l’échappement virologique est quasi constant après quelques années d’exposition à cette molécule par apparition de mutations sur le gène pol, plus fréquent et plus rapide chez les patients co-infectés VIH-VHB. D’autres molécules sont actuellement utilisées, comme l’adéfovir, l’entécavir, la telbivudine ou encore le ténofovir et toutes s’accompagnent d’un risque de non réponse ou d’échappement virologique, avec la plupart du temps, l’émergence de mutations sur le gène pol. L’impact de ces mutations est double. Ces mutations induisent la plupart du temps une résistance croisée aux autres antiviraux antiVHB, ce qui réduit d’autant les opportunités thérapeutiques, et leur apparition s’accompagne parfois d’hépatite aigue qui peut entraîner le décès du patient concerné. D’autre part, la configuration du génome du VHB est telle qu’il existe une superposition des régions codantes pour le gène pol et le gène S, impliqué dans la synthèse de l’antigène HBs. Les mutations du gène S peuvent avoir des implications de santé publique majeure, puisqu’elles entraînent soit un échec de dépistage de l’hépatite B par les tests ELISA standard, soit une émergence de souches ayant le pouvoir d’infecter des personnes vaccinées (souches dites « vaccine escape »). Nos travaux menés dans la Cohorte Française VIH-VHB Paris-Lyon ont montré que la prévalence et l’incidence de ces mutations chez des patients déjà largement prétraités par lamivudine et exposés au ténofovir étaient élevées et particulièrement liées à l’exposition aux molécules à activité duale dans un contexte de réplication persistante du VHB. Dans les pays à plus forte endémie VIHVHB dans lesquels les patients sont en général traités à un stade d’immunodépression avancée, l’impact clinique et de santé publique de l’émergence de telles souches VHB mutées n’ont à ce jour pas été appréhendées. Organisme financeur : ANRS Section analytique : 1032LACmba Investigateurs Dr Karine Lacombe, Dr Raoul Moh Inserm UMR-S707, Paris, France, SMIT, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France Programme PAC-CI, SMIT, CHU de Treichville, Abidjan, Côte d’Ivoire -

Responsable scientifique Pr Pierre-Marie Girard, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France Coordinateur virologique Pr Fabien Zoulim / Pr Paul Dény, Inserm U1052, Hépatologie, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France Coordinateur biostatistique Anders Boyd, Inserm UMR-S707, Paris, France

Financement : ANRS Objectif étudier l’impact des antirétroviraux sur la variabilité génétique du virus de l’hépatite B (VHB), dont l’émergence de mutations des gènes pol, S et C, dans un contexte de haute endémie de co-infection VIH-VHB Les objectifs secondaires sont les suivants :1) caractérisation complète du génome du VHB et analyse de son évolution dans le temps ; 2) rôle de l’immunodépression dans l’émergence des souches VHB mutées ; 3) déterminants sociodémographiques, cliniques, biologiques et virologiques de l’émergence des souches mutantes S, C et pol ; : 4) impact clinico-biologique de l’émergence des souches mutantes S, C et pol (en particulier en matière de réponse thérapeutique aux antiviraux). Résumé de l’étude Nous souhaitons approfondir l’analyse de l’incidence des mutations des gènes pol et S, leurs déterminants, leur impact clinique et les conséquences en terme de prise en charge thérapeutique dans trois

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groupes de patients : (i) patients sans indication de traitement anti VIH (permettant l’étude de l’histoire naturelle virologique et clinique de la co-infection), (ii) patients naïfs de traitement et débutant un traitement par lamivudine ou (iii) tenofovir / emtricitabine. Pour ce faire, nous utiliserons les données cliniques et biologiques issues de plusieurs cohortes de patients co-infectés VIH-VHB suivis en Côte d’Ivoire, soit un total de 262 patients avec un suivi médian de 3 ans, ce qui représente la plus grande cohorte de patients co-infectés VIH-VHB en Afrique actuellement analysable. Les analyses biologiques (biochimie, sérologies, séquençage direct, pyroséquençage pour les souches d’intérêt) ont été effectuées grâce au soutien de l’ANRS (ANRS 12240). La disponibilité d’un suivi longitudinal de plusieurs années avec des points d’analyse tous les 6 mois permettra d’obtenir des données de qualité sur la dynamique virale du VHB en contexte d’immunodépression liée au VIH, au cours de l’histoire naturelle du VHB ou sous pression de sélection exercée par les antiviraux. L’impact clinique de l’apparition de mutations du VHB, ainsi que leurs conséquences en termes de prise en charge thérapeutique ultérieure permettront de mieux comprendre les enjeux à venir quant au traitement à long terme des patients co-infectés VIH-VHB dans les pays du Sud. Techniques biologiques Rapatriement de tous les serums d’intérêt : Les sérums conservés auparavant à Abidjan ont été placés à -80°C à Paris. Extraction d’ADN/ARN : kit NucleoSpin® RNA Virus, conservés à -80°C. Sérologies VHB à M0 : AgHBe, Ac anti HBe Quantification de la charge virale VHB: Light Cycler 480 (Roche) : plusieurs expériences ont été faites afin d’adapter la technique du laboratoire (Q-PCR pol 98bp) de la quantification de la charge virale (technique SYBR Green avec le Light Cycler 480). Une gamme, en duplicate, allant de 4. 105 copies/2 μL à 0,4 copie/2 μL est utilisée (Donc 6 points de 10 en 10). Tous les patients ont été aussi testés en duplicate. Les résultats étaient reproductibles et des moyennes ont été calculées. Manipulations prévues : courbes de charge virale par patient ; séquençage PréC/C et PreS/S et Pol pour des échantillons à définir ; séquençage complet pour des échantillons avec suspicion de recombinants ; pyroséquençage des échantillons d’intérêt ; quantification des AgHBs et HBe Calendrier : 2011-12

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RECHERCHE CLINIQUE EN AFRIQUE : ESSAIS EN DEVELOPPEMENT ESSAI FLUCOCRYPTO Promoteur : Inserm-ANRS Investigateur-coordonateurs : Pr Olivier Bouchaud, Pr Théodore Niyongabo Hôpital Avicenne, Service des Maladies Infectieuses, 125 rue de Stalingrad - 93 000 Bobigny CHU Kamenge, Service de Medecine Interne et Maladies Infectieuses BP 1020 Bujumbura – BURUNDI Investigateurs Dr Christophe Padoin pharmacologie Avicenne. Coordinateur général de l’étude Dr Amélie Chabrol, SMI, Hôpital Avicenne Centre de monitoring et de Gestion / IMEA : Babacar Sylla, Dr Roland Landman, IMEA Financement : ANRS Objectif Etude pilote d’évaluation d’une prise en charge standardisée de la cryptococcose méningée chez des patients séropositifs VIH dans des conditions de ressources limitées par : fluconazole (1600 mg/j) + flucytosine (100 mg/kg/j) par voie orale pendant 2 semaines, puis consolidation par fluconazole 800 mg/j pendant 8 semaines traitement associé à des ponctions lombaires évacuatrices standardisées en cas d’hypertension intracrânienne et introduction du traitement antirétroviral à J15, sous réserve d’une amélioration clinique. L’objectif principal de l’étude est d’obtenir un taux de mortalité à 10 semaines < 40%. Objectifs secondaires Déterminer 1) le taux de mortalité en fin de traitement d’induction (J14), et à la fin de l’étude (S24) ; 2) le nombre de rechutes pendant toute la durée de l’étude ; 3) le nombre de syndromes inflammatoires de restauration immune (SIRI) pendant toute la durée de l’étude et déterminer des facteurs de risque ; Evaluer le délai de stérilisation du liquide céphalo-rachidien avec ce traitement ; Mesurer la concentration des antifongiques utilisés aux différentes phases de traitement, dans le sang et le LCR des patients, ainsi que celle d’efavirenz à l’état d’équilibre. Décrire : 1) la tolérance des traitements testés ; 2) la prise en charge de l’hyperpression intracrânienne dans les deux premières semaines de traitement ; 3) la réponse immuno-virologique sous traitement antirétroviral ; 4) la sensibilité des souches au fluconazole en cas d’échec ou de rechute ; 5) la sensibilité de l’antigène cryptocoque par bandelette LFA sur les urines, dans le plasma et dans le LCR, pour le diagnostic de cryptococcose méningée. Méthodologie Essai pilote non comparatif, multicentrique, national, évaluant une stratégie de prise en charge de la cryptococcose méningée au Burundi. Critères de jugement Le critère de jugement principal est la mesure du taux de mortalité à la 10e semaine (S10). Critères secondaires : Taux de mortalité à J14 et à S24 avec étiologie principale du décès ; Pourcentage de patients présentant une culture de liquide céphalo-rachidien négative à 2 semaines de traitement antifungique (J14) et à 10 semaines de traitement (S10) ; Nombre de rechute de cryptococcose pendant toute la période de suivi (S24) ; Nombre de syndrome inflammatoire de restauration immune paradoxal lié à la cryptococcose pendant toute la période de suivi (S24) Le syndrome de restauration immune paradoxal est défini par les critères habituels (28) Nombre et gravité des effets indésirables survenus dans chacun des bras (rénaux, ioniques, hépatiques, hématologiques, et d’autre nature). La classification des effets indésirables cliniques et biologique est réalisée grâce à l’échelle de l’ANRS ; Pression du LCR initiale et au cours du suivi, nombre de ponctions évacuatrices réalisées, volume total évacué Pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable à S24 ;

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Numération des CD4 à S24 ; CMI au fluconazole des souches de cryptocoque en cas de pousse sur le LCR de J28 ou S10 ou en cas de rechute prouvée microbiologiquement. Concentration de fluconazole et de flucytosine dans le plasma et le LCR des patients en phase d’attaque, concentration de fluconazole dans le plasma en phase de consolidation et de prophylaxie secondaire, concentration d’efavirenz à l’état d’équilibre. Sensibilité de l’antigène cryptocoque par méthode bandelette LFA sur urines, plasma, LCR et sang total sur prélèvement capillaire, sur le bilan initial, par rapport à l’examen direct du LCR, la culture du LCR et à l’antigène cryptocoque dans le plasma et le LCR par méthode ELISA. Population de l’essai / la recherche Critères d’inclusion : 61 sujets d’age ≥ 18 ans ; Infection par le VIH documentée par deux tests rapides positifs, confirmée soit par une sérologie ELISA positive, soit par une charge virale VIH détectable. Patient naïf de traitement antirétroviral. Un antécédent de traitement de PTME est toléré. Premier épisode de cryptococcose méningée, prouvée par : examen direct du liquide céphalorachidien à l’encre de chine positif, montrant des levures encapsulées ; ou bien antigène cryptocoque par méthode bandelette LFA positif sur liquide céphalo-rachidien. Absence de trouble sévère de la vigilance : Glasgow ≥ 9 après la ponction lombaire déplétive initiale. Absence de déficit focal périphérique au niveau des membres (les déficits des paires crâniennes sont tolérés) ; Patient acceptant de participer à l’étude. Critères de non inclusion : Taux d’hémoglobine < 7,5 g/dl ; Taux de Polynucléaires neutrophiles < 500/mm3 ; Taux de plaquettes < 50 000/mm3 ; Transaminases > 5 fois la limite supérieure de la normale ; Troubles sévères de la vigilance avec Glasgow < 9 (Annexe 5) après la ponction lombaire déplétive initiale ; Déficit neurologique focal au niveau des membres ; Grossesse ou allaitement en cours ; Traitement antirétroviral en cours ; Traitement antifongique par voie générale en cours ; Antécédent de cryptococcose méningée ; Sujet participant à une autre étude avec risque d’interférence réciproque sur l’interprétation des résultats. Intervention Stratégie de prise en charge des patients en trois volets : Traitement d’attaque avec fluconazole à fortes doses (1600 mg/jour) associé à la flucytosine à 100 mg/kg/jour pendant 2 semaines, puis traitement d’entretien par fluconazole à 800 mg/jour pendant 8 semaine Réalisation de ponctions lombaires déplétives, selon un algorithme adapté des recommandations de l’IDSA. Introduction à J15 du traitement antirétroviral, sous réserve d’une amélioration clinique. Méthodes d’analyse statistique Estimation du taux de mortalité à S10 et de son intervalle de confiance à 95%. Sous les hypothèses suivantes (taux de mortalité attendu = 25%, beta = 20%, test unilatéral), il faudra 61 sujets pour que la borne supérieure de l’intervalle de confiance reste inférieure à 40%. Etude ancillaire Etude pharmacocinétique de l’efavirenz associé au fluconazole 800 mg/j. Nombre de sujets : 10. Calendrier : 2012-14 Date prévue de début de l’essai : premier trimestre 2012 Durée des inclusions : 18 mois Durée de participation par sujet : 6 mois Durée totale prévue de l’essai : 24 mois Date prévisionnelle de la fin de l’essai : premier trimestre 2014

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COHORTE THILAO L’étude Thilao est une cohorte thérapeutique née de l’essai SAVELINC et de l’essai MALIBU. Essai Renforcement de l’observance et traitement à base de darunavir/r et raltegravir chez des adultes infectés par le VIH-1 en échec virologique de deuxième ligne de traitement antirétroviral en Afrique sub-Saharienne Promoteur : ANRS Investigateurs coordonnateurs : Pr Serge Eholié, Dr. Roland Landman Service des Maladies Infectieuses CHU Treichville BP V3, Abidjian Côte d’Ivoire IMEA Hôpital Bichat Claude Bernard Centre de coordination : Dr. Xavier Anglaret, Equipe MEREVA du CMG de Bordeaux Aïda Benalychérif, IMEA Coordination Essais Cliniques Financement : ANRS Objectif Estimer, chez des personnes adultes infectés par le VIH-1 en échec de deux lignes de traitement antirétroviral ayant reçu une première ligne à base d’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse puis une seconde ligne à base d’inhibiteur de la protéase boostée par le ritonavir dans des pays d’Afrique subSaharienne : L’efficacité d’une phase de renforcement d’observance de 3 mois sur le contrôle virologique, et les facteurs associés au succès de ce renforcement ; Chez les patients chez qui le renforcement aura été efficace : le maintien de cette efficacité à 16 mois, et les facteurs associés à ce maintien ; Chez les patients chez qui le renforcement n’aura pas été efficace : l’efficacité à 12 mois d’un traitement antirétroviral de troisième ligne à base de raltégravir et de darunavir/r, et les facteurs associés à cette efficacité Objectifs secondaires Évaluer la tolérance des traitements de troisième ligne contenant au moins raltégravir et de darunavir/r. Evaluer l’observance aux traitements de troisième ligne contenant au moins raltégravir et de darunavir/r. Evaluer les profils de résistances aux antirétroviraux chez les personnes en échec virologique de seconde ligne, chez les personnes toujours en échec après 3 mois de renforcement de l’observance, et chez les personnes toujours en échec après 12 mois de traitement de 3ème ligne. Estimer le rapport coût-efficacité des régimes de troisième ligne. Mesurer les concentrations plasmatiques d’antirétroviraux, et étudier leur association avec la réponse virologique, la survenue des effets indésirables, et l’observance aux traitements. Type d’étude Cohorte prospective thérapeutique, multicentrique, multipays. Des adultes infectés par le VIH-1 en échec virologique de traitement antirétroviral de seconde ligne seront recrutés, puis suivis en deux phases : Pendant la phase 1 (3 mois), les participants bénéficieront d’un renforcement de l’observance, puis d’un contrôle de l’efficacité virologique, pour répondre à l’objectif N°1 ; Pendant la phase 2 (12 mois) : en cas de succès virologique à l’issue de la première phase, les participants continueront à être suivis sous leur traitement de seconde ligne initial, pour répondre à l’objectif N°2 ; en cas d’échec virologique persistant à l’issue de la première phase, les participants recevront un traitement de 3eme ligne à base de darunavir/r et raltégravir, pour répondre à l’objectif N°3. Nombre de participants : 200 Critères de jugement principaux : A la fin de la phase 1 : Proportion de patients ayant une charge virale plasmatique inférieure à 400 copies /ml à 3 mois, et/ou une baisse de la charge virale plasmatique supérieure à 2 log10copies/ml entre l’inclusion et le 3ème mois (M3); A la fin de la phase 2 :

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Pour les personnes toujours en deuxième ligne : Proportion de patients ayant une charge virale plasmatique inférieure à 50 copies/ml 16 mois après l’inclusion ; Pour les personnes en troisième ligne : Proportion de patients ayant une charge virale plasmatique inférieure à 50 copies /ml après 12 mois de traitement antirétroviral de troisième ligne. Critères de jugement secondaires : Gain en CD4/mm3 à la fin de chaque phase (M3 et M16), en comparaison avec le chiffre initial dans la phase (J0 et M3). Profils de mutations de résistance chez les personnes en échec de 2ème ligne (inclusion), chez les personnes ayant une CV détectable après renforcement de l’observance (M3) et chez les personnes ayant une CV détectable après 12 mois de traitement de 3ème ligne (M16). Morbidité sévère, définie comme toute pathologie classant au stade SIDA, tumorale non SIDA, bactérienne invasive non SIDA, classant aux grades 3 ou 4 selon l’échelle de l’ANRS, ou entraînant le décès. Observance aux traitements antirétroviraux. Rapport coût-efficacité des stratégies de traitements. Intervention Pendant la phase 1, le renforcement de l’observance se fera au cours de consultations spécialisées au minimum mensuelles, avec évaluation de la compréhension du traitement, évaluation des obstacles à une bonne observance, et conseil renforcé. Des mesures spécifiques telles que le soutien associatif à domicile, la DOT par l’entourage, et le soutien par téléphone ou SMS, pourront être décidées en étroite collaboration entre le personnel soignant et la personne participant à l’étude et avec son plein accord ; Les traitements de seconde ligne reçus pendant la phase 1 (pour tout le monde) et la phase 2 (pour les personnes en succès à M3) seront ceux en cours au moment de l’inclusion (traitements à base de deux INTIs et d’un IP boostée autre que Darunavir ; Les traitements de 3ème ligne reçus pendant la phase 2 pour les personnes en échec à M3 seront à base de darunavir (600 mg x 2/jour)/ritonavir (100 mg x 2/jour) + raltégravir (400 mg x 2/jour) + une ou deux INTIs laissé au choix de l’investigateur. Calendrier prévisionnel : 2012-15 Date de début de mise en place : troisième trimestre 2012 Date de première inclusion : 1er Septembre 2012 Durée des inclusions : 12 mois Durée de participation par sujet : 16 mois Durée des analyses finales : 5 mois Date de dernière visite du dernier patient : 1er Janvier 2015 Date de fin des analyses : 31 Mai 2015 Durée totale prévue de l’essai : 36 mois

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DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE ET SCIENCES SOCIALES

ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT Responsable : Pr Marc Brodin

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PROGRAMME DE COOPERATION SIDA/TUBERCULOSE AVEC LE BRESIL Le programme ANRS-Departamento DST/AIDS e hepatite virais (ministère Brésilien de la Santé) Le programme associant l’ANRS au Departamento DST/AIDS e hepatites virais (ministère Brésilien de la Santé) a pour objectif de promouvoir et financer la réalisation de projets de recherche d’intérêt commun pour les deux institutions. L’année 2011 a été marquée par la réunion de site qui s’est tenue à Rio de Janeiro les 4 et 5 avril, réunion qui a permis, avec la participation des équipes de recherche françaises et brésiliennes impliquées, de célébrer le 10° anniversaire du site et de faire le bilan des activités développées au cours des deux années précédentes. Les recherches en matière de propriété intellectuelle, d’économie de la santé et de politiques publiques ont constitué les thématiques centrales du site depuis sa création. Mais trois projets importants relevant des sciences sociales ont été mis en place en 2010 et 2011, projets qui portent respectivement sur le dépistage du sida dans les populations vulnérables du nord est du Brésil (coopération triangulaire avec la participation d’une équipe de l’université de Tulasne, New Orleans, USA), la prise en charge des adolescents sidéens (CRT de São Paulo avec la participation d’une équipe de l’université du Québec) et la qualité de vie des sujets vivant avec le VIH. La recherche clinique a également connu d’importants développements avec l’essai multicentrique REFLATE, réalisé à Rio de Janeiro, Porto Alegre, Salvador de Bahia, São Paulo et Paris, qui concerne le traitement des co-infections tuberculose-infection par le VIH. Les résultats de cet essai seront publiés en 2012 et il pourrait se poursuivre sous la forme d’un nouvel essai réalisé en France, au Brésil et au Mozambique. Deux nouvelles études, de nature plus fondamentale, sont en cours de mise en place. L’une porte sur la biologie moléculaire des hépatites B et D en Amazonie avec la participation de groupes de recherche localisés à Lyon (C.Trepo) et à Salvador de Bahia (R.Parana). L’autre porte sur l’immunologie de la co-infection tuberculose/VIH (M.Morgado, IOC/FIOCRUZ – D.Scott, Institut Pasteur de Paris. Promteur : ANRS Section analytique : 5195LARmba Investigateur Dr B Larouzé Financement : ANRS Calendrier : 2011

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PROGRAMME UDSEN : ENQUETE DE PREVALENCE ET DE PRATIQUES A RISQUE D’INFECTION CHEZ LES USAGERS DE DROGUES A DAKAR Enquête de prévalence et de pratiques à risques d’infection à VIH, VHB et VHC chez les usagers de drogues dans la région de Dakar (Sénégal). L’Afrique de l’Ouest est devenue une zone de transit de l’héroïne et de la cocaïne à destination des pays consommateurs d’Europe et d’Amérique du Nord. Les conséquences en sont le développement du trafic et la consommation locale de ces drogues. Au Sénégal, l’étude de faisabilité ANRS12208 a permis de confirmer l’existence d’une population d’usagers d’héroïne et de cocaïne/crack dans différentes régions du pays. La région de Dakar, qui regroupe le quart de la population du pays est particulièrement concernée : une « scène ouverte » existe dans un quartier de Dakar. Plusieurs éléments (usage de la voie intra veineuse minoritaire mais existante, consommation en groupe, prostitution, précarité, liens avec usagers de drogues européens) suggèrent que cette population présente des facteurs de vulnérabilité importants aux infections à VIH, VHC et VHB. Actuellement, le recours aux soins des usagers est très limité, dans un contexte social de type répressif et un contexte sanitaire n’offrant pas de recours à des soins spécifiques. Promoteur : Inserm-ANRS Agence Nationale de Recherche sur le SIDA et les hépatites virales (ANRS, France), Institut de Médecine et d’Epidémiologie Appliquée (IMEA, France), Fond Mondial Investigateur-coordonateurs : Dr Leprêtre Annie, Dr Ba Idrissa Hôpital Bichat Claude Bernard, IMEA, Paris (France) Hôpital de Thiaroye, MSPM, Dakar (Sénégal) Financement : ANRS Section analytique : 3091LEPmba Objectif Mener une enquête mesurant l’ampleur de l’usage des drogues injectables, quelque soit le mode d’usage, dans la région de Dakar et estimer la séroprévalence VIH, VHC et VHB chez les usagers. La taille des populations d’usagers injecteurs et non injecteurs sera estimée. Les comportements à risques liés au mode d’usage et aux comportements sexuels seront identifiés. Le rôle du lien avec les Européens dans la diffusion du mode d’usage IV sera exploré. Les besoins des usagers en matière de prévention de la transmission du VIH, du VHB et du VHC et de soins d’addiction seront identifiés. Méthodes La méthode d’échantillonnage orientée par les répondants, dite RDS, validée par les CDC d’Atlanta, comme méthodologie de référence de surveillance du VIH dans les populations difficiles à atteindre, sera utilisée. Le CRCF (site ANRS, CHU Fann) constituera la base de recherche. La taille estimée de l’échantillon est de 500 à 650 personnes. Les participants seront recrutés par vagues, à partir de « graines », représentatives de la diversité des usagers, chaque participant se voyant proposer de recruter trois usagers. Seront inclus les usagers de drogues ayant eu recours au mode d’administration intraveineux et/ou ayant consommé de l’héroïne ou de la cocaïne/crack au cours des trois derniers mois. L’enquête comportera un questionnaire RDS, un questionnaire comportemental et le recueil de gouttes de sang sur papier buvard. La gestion des prélèvements sera faite par les biologistes du laboratoire de virologie de l’hôpital Le Dantec, au sein de l’antenne du laboratoire au CRCF. Les usagers qui le souhaitent auront communication des résultats des sérologies lors d’une consultation et proposition, le cas échéant, d’une prise en charge dans le cadre du programme national de prise en charge du VIH. Cette enquête s’inscrit dans une démarche formative et de recherche opérationnelle visant, à mobiliser et former les personnels de structures de santé à la problématique de l’usage de drogues et du VIH.

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Résultats L’enquête s’est déroulée dans de bonnes conditions, d’avril à juillet 2011. La population des usagers précaires d’héroïne et/ou de cocaïne/crack de la région de Dakar est estimée à 1324 (IC95% 1281-1367). 506 usagers ont été inclus dans l’enquête, dont 91,5% avaient consommé de l’héroïne au cours du dernier mois. 27,5% des enquêtés s’étaient injecté une drogue au moins une fois dans leur vie et 13,8% avaient utilisé l’injection au cours du dernier mois. La prévalence du VIH est de 4,4 % vs 0,7% en population générale. Elle est de 9,4% chez les UD ayant déjà utilisé l’injection vs 2,5% chez les non injecteurs. La prévalence du VIH est élevée chez les femmes : 21,1 % pour celles ayant déjà injecté vs 7,5% pour les autres. La prévalence du VHC est élevée: 23,7 % vs < 1% en population générale, encore plus pour les UD ayant déjà utilisé l’injection : 38,9 % vs 18% pour les non injecteurs. Il n’y a pas de différence selon le sexe. 226/609 usagers dépistés sont venus chercher leurs résultats. 39 patients soit 21% de l’ensemble des personnes ayant au moins un test positif étaient suivis à la consultation médicale du CRCF au 31/12/2011. Une équipe de prévention mobile auprès des UDI précaires a repris le travail de terrain depuis septembre 2011, elle a commencé à distribuer des seringues mi novembre 2011. Les UDI font parti des populations vulnérables au VIH/SIDA dans le PLNS 2011/2015. Perspectives -analyse multivariée et rédaction du rapport d’analyse final -réalisation d’études virologiques complémentaires : charges virales et génotypes des 22 prélèvements positifs au LBV. -restitution des résultats complets de l’enquête : aux UDI selon les modalités définies à partir de l’étude en cours aux différentes autorités sanitaires et partenaires -rédaction d’un article dans une revue d’audience internationale. -poursuite de l’appui pour la promotion d’actions de RDR et de traitements de substitution pour les UDI de la région de Dakar ( projet de formation ESTHER , mission d’appui FEI/FM , projet de centre de soin et de prévention de référence à l’hôpital Fann) -rédaction d’un projet de recherche pour constitution d’une cohorte d’UDI infectés par le VHC.

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OFFRE ET ACCEPTABILITE DU DEPISTAGE DU CONGO

VIH A POINTE NOIRE,

En République du Congo, le dépistage du VIH et le traitement par les ARV sont gratuits depuis 2007. La stratégie nationale de lutte contre le VIH/sida vise à doubler d’ici 2013 la proportion de personnes dépistées dans la population afin que celles qui sont infectées puissent être traitées pour améliorer leur survie et réduire la transmission du virus. En effet, il est désormais établi que, chez les personnes traitées avec succès, la transmission du virus diminue considérablement, qu’il s’agisse de la transmission de la mère à l’enfant ou entre partenaires sexuels. À cause de la déliquescence du système de santé publique , l’offre de soins est très diversifiée. Promoteur : INSERM Investigateur coordonateur : Dr Christine Salomon INSERM U1018, équipe 11, déterminants professionnels et sociaux de la santé & SEP/CNLS du Congo Equipe : France Lert (INSERM U1018), Catherine Enel (CHU Dijon), Patrice Yengo (CEA-EHESS) Financement : ANRS, Sidaction ANRS, projet n° 12230 (1er AO 2010). Sidaction (A021 -2010) Section analytique : 3093/94SALmba Section analytique : 3092/93SALmba Objectif - Préciser comment se pratiquent le conseil et le dépistage dans les structures sanitaires publiques et privées - Comprendre pourquoi certaines personnes refusent le test de dépistage proposé par le personnel soignant, et pourquoi peu de personnes le demandent d'eux-mêmes. - Documenter la façon dont le conseil et le dépistage s’intègrent aux autres actes médicaux pratiqués dans chaque établissement et la réalité de l’accès au traitement par les ARV des personnes dépistées positives qui en ont besoin. Elle s’intéressera aux particularités du dépistage au sein de la médecine d’entreprise, dans une population masculine en situation d’emploi qui a jusqu’ici été peu étudiée et elle cherchera à savoir si les droits des personnes, y compris à refuser le dépistage, sont respectés. - Comprendre pourquoi près du quart des femmes enceintes séropositives prises en charge afin d’éviter la transmission mère-enfant interrompent leur traitement et comment l'on pourrait davantage impliquer les partenaires masculins dans le couple. L’étude se déroulera à Pointe-Noire (5% de 15-49 ans infectés par VIH) sous forme d’entretiens approfondis dans une dizaine de structures différentes dont 2 centres médicaux d’entreprise. Des membres du personnel directement en charge du conseil et du dépistage seront interrogés, ainsi qu’une soixantaine de consultants, hommes et femmes, après avoir été informés du but de l’étude et donné leur accord. Les entretiens seront strictement confidentiels, aucune donnée nominative ne sera enregistrée. Ce projet d’étude, qui associe des chercheurs en sciences sociales et des professionnels de santé publique de France et du Congo et se déroule dans un contexte urbain de post-conflits et de migrations devenu commun à de nombreuses régions d’Afrique, devrait contribuer à identifier les pratiques professionnelles favorables et les freins à une montée en puissance des programmes de dépistage et de traitement du VIH/sida. Calendrier : 2010-12 Début de l’étude : août 2010. Mise en place : août-septembre 2010. 1ère phase d’enquête de terrain : janvierfévrier 2011.2ème phase d’enquête de terrain : août-septembre 2011. Analyse et préparation d’une publication : 2012. Mission de discussion des résultats : avril 2012 Avancement: Identification 1) de problèmes structurels liés à l’effondrement du service public, 2) des insuffisances dans l’accompagnement des personnes séropositives dépistées vers la prise en charge et dans la collaboration des professionnels de santé, 3) d’une fragilité prononcée des liens sociaux au sein des couples et au sein des familles. Un projet complémentaire a été soumis (AO 2011, accepté sous ANRS 12272, responsables : Christine Salomon et France Lert, en partenariat au Sud avec la Secrétaire Exécutive du CNLS, Marie Francke Puruhence, début prévu juillet 2012).

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INTERET DE SANTE PUBLIQUE DU DEPISTAGE SYSTEMATIQUE DU VIH PAR TESTS RAPIDES AUX URGENCES HOSPITALIERES D’ILE-DE-FRANCE Promoteur : INSERM Investigateur coordonateur : Pr Anne-Claude Crémieux Département de médecine aiguë spécialisée-maladies infectieuses, Hôpital Raymond Poincaré INSERM U1018. Equipe A: Pierre de Truchis, Gerald Kierzek, Dominique Pateron, Bertrand Renaud, Equipe B : France Lert, INSERM U687 F-94807 Villejuif. Equipe C : Caroline Semaille, Stéphane Le Vu, InVS. Equipe D : François Simon, Pierre Palmer, Service de microbiologie, Hôpital Saint-Louis. Equipe E : Didier Guillemot, Département de Santé Publique Hôpital Raymond Poincaré – INSERM U657, Institut Pasteur. Autre : Yazdan Yazdanpanah. Financement : ANRS, Sidaction Section analytique : 1804CREmba Objectif Calendrier : 2009-11

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EFFICACY OF CEFTOBIPROLE ALONE OR COMBINED WITH RIFAMPIN IN A MODEL OF OSTEOMYELITIS DUE TO PVL-POSITIVE CA-MRSA Promoteur : Janssen-Cilag Investigateur coordonateur : Pr Anne-Claude Crémieux Equipe : A Saleh-Mghir, AC Crémieux (Responsable du projet), EA 3647 Université Versailles St Quentin, Hôpital Raymond Poincaré, Garches Gérard Lina, François Vandenesch, Jérôme Etienne INSERM, U851, Université Lyon 1, Centre, National de référence des Staphylocoques, Faculté Laennec, Lyon, F-69008 France Financement : Janssen-Cilag Section analytique : 4803CREmba Objectif Calendrier : 2010-12 Publication scientifique dans une revue : soumis en mai 2012 à Antimicrobiol. Agents Chemoth.

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ETUDE SUR LA MUCOVISCIDOSE (CHU BICHAT-CLAUDE BERNARD) Parmi les facteurs impliqués dans la physiopathologie des lésions pulmonaires de la mucoviscidose, un processus inflammatoire mal contrôlé est au premier plan, constitué d’une infiltration massive par des polynucléaires neutrophiles (PN), un taux élevé d’élastase et un déséquilibre entre cytokines pro et antiinflammatoires. Un des mécanismes jouant un rôle majeur dans la bactéricidie médiée par les PN est la production massive de formes réactives de l’oxygène (FRO) par la NADPH oxydase phagocytaire. Cependant, ces molécules bactéricides participent à la physiopathologie des maladies inflammatoires lorsqu’elles sont produites de façon excessive. La régulation de leur production est donc un aspect essentiel du contrôle de la réponse inflammatoire. Promoteur : INSERM Investigateur coordonateur : Pr Marie-Anne GOUGEROT-POCIDALO Phagocytes, cellules épithéliales et NADPH oxydases dans l’immunité innée et l’inflammation INSERM U773, Faculté de Médecine Xavier Bichat 16 Rue Henri Huchard 75018, Paris Financement : Vaincre La Mucoviscidose Section analytique : 4028POCmba Objectif Rôles de l’adiponectine dans l’inflammation pulmonaire de la mucoviscidose : construire une forme d’adiponectine entière non clivable par l’élastase en mutant les sites de clivage. Cette molécule entière non clivable par l’élastase devrait exercer une action inhibitrice sur la production des formes toxiques de l’oxygène par les PN et entrer en compétition avec la forme globulaire. Nous avons construit le vecteur et produit l’adiponectine entière sauvage dans les bactéries. Nous avons vérifié que l’adiponectine humaine produite est clivée par l’élastase humaine. La mutagenèse dirigée des sites de clivage va débuter. Le délai imparti pour la réalisation de ce projet s’est avéré un peu court, c’est pourquoi nous ne demandons pas cette année de prolongation de ce projet comme le conseil scientifique nous avait incités à le faire et nous espérons avoir des résultats positifs pour l’année prochaine. Calendrier : 2010-11

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DEPARTEMENT DE MICROBIOLOGIE DE REFERENCE .

ACTIVITE ET ORGANISATION DU DEPARTEMENT Responsables : Pr François Simon (virologie), Pr Jacques Le Bras (parasitologie) Coordonnateur : Dr Sabina Dahlström Indépendamment de leur activité de recherche extérieure à la fondation, les membres de l’équipe ont intégré dans l’IMEA une activité de référence en microbiologie qui se structure en département. Sont concernés en 2011 : - la formation liée à la collecte et la gestion des données, - l’évaluation de méthodes microbiologiques de surveillance épidémiologique, - la mise à disposition de souches et réactifs, - le contrôle de qualité des analyses, - la surveillance de maladies transmissibles. L’IMEA dispose pour cette activité de laboratoires permettant l’application d’un haut niveau de qualité et la manipulation sécurisée des agents infectieux (L2 et L3). Actuellement, le L3 n’est pas utilisé. Deux structures sont hébergées par le département de microbiologie de référence de l’IMEA : - le Centre National de Référence du Paludisme, par convention avec l’APHP, Hôpitaux Paris Nord VDS (http://imea.fr/imea-recherche/imea-rba-chimiosenspalu.php), - le programme de surveillance mondiale de l’efficacité des antipaludiques WWARN, antenne de l’Université d’Oxford, UK (http://www.wwarn.org/). Par ailleurs, le laboratoire de microbiologie du CHU Saint Louis, en partenariat avec l’IMEA, prépare et distribue des souches et du matériel moléculaire de référence.

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ACTIVITE REFERENTE EN VIROLOGIE RÉSISTANCE GÈNES VIH2 (CHU BICHAT-CLAUDE BERNARD) Organisme financeur : ANRS Section analytique : 1740DESmba Investigateur : Pr Diane Descamps Composition équipe de travail : Dr Lucile Larrouy, Dr Florence Damond, Gilles Collin Laboratoire de Virologie, EA4409 Université Paris Diderot, Paris7 & GH Bichat, HUPNVS Objectif Analyse du polymophisme du gène Gag du VIH-2 et impact de ce polymorhisme sur la résistance au lopinavir. Nous avons examiné l'impact du polymorphisme des sites de clivage du gène gag et des mutations sur le gène de la protéase sur la réponse virologique au lopinavir/r chez des patients infectés par le VIH-2, naïfs et pré-exposés aux inhibiteurs de protéase. Patients et Méthodes Les séquences des sites de clivage du gène gag (MA / CA, CA/p2, p2/NC, NC/p1, p1/p6gag) et de la protéase protéase ont été analysés chez 46 patients infectés par le VIH-2 et recevant un traitement antirétroviral combiné comprenant du lopinavir/r. La réponse virologique a été définie comme une charge virale plasmatique (VL) <100 copies / ml à 3 mois après l’initiation du traitement. Les fréquences de mutations dans gag (MA / CA, CA/p2, p2/NC, NC/p1, p1/p6gag) et gag-pol (NC/p6pol) CS et PR, ont été comparées à celle de la souche de référence VIH-2ROD souche. Résultats La réponse virologique a été observée chez 14/17 (82%) naïfs et 17/29 (59%) patients prétraités. L'échec virologique a été associée à une charge virale à l’inclusion plus élevée (médiane: 6765 vs 1098 copies / ml, p = 0,02). Un nombre plus important de mutations associées à la résistance aux inhibiteurs de protéase a été observé chez les patients prétraités par inhibiteurs de protéase par rapport aux patients naifs (8 vs 5, P = 0,003). Chez les patients naïfs, les substitutions T435A (NC/p6pol), V447M (p1/p6gag) et Y14H (PR) ont été associés avec l’échec virologique (P = 0,011, P = 0,033 et P = 0,022, respectivement). Les substitutions T435A et V447M étaient toutes deux associés à la mutation sur le gène de la protéase Y14H (P = 0,018 et P = 0,039, respectivement). Chez les patients pré-exposés aux inhibiteurs de protéase la mutations D427E (NC/p1) a été associée à une meilleure réponse virologique (P = 0,014). En revanche les mutations A430V (NC/p1) et I82F (PR) ont été associés avec l’échec virologique (P = 0,046 et P = 0,050, respectivement). De plus, la mutations à la position 430 a été associé à plus grand nombre de mutations sur le gène de la protéase (10 vs 7, P = 0,008) et était plus fréquemment retrouvée chez les patients pré-exposés aux inhibiteurs de protéase (P = 0,035). Conclusions Dans cette étude nous avons démontré pour la première fois une association entre les mutations au niveau des sites de clivage gag et gag-pol et la réponse virologique à un traitement comportant du lopinavir/r chez des patients infectés par le VIH-2. Enfin, des profils différents de mutations entre les patients n’ayant jamais été exposés et des patients pré-exposés aux inhibiteurs de protéase ont été mis en évidence. Ce travail a fait l’objet d’une présentation orale au International Workshop on HIV and Hepatitis Virus Drug Resistance and Curative Startegies, Los Cabos, Mexico, June 7-11 2011. Un manuscrit intitulé «Impact of gag genetic determinants on virological outcome to boosted lopinavir-containing regimen in HIV-2 Infected Patients» par L LARROUY, A VIVOT, C CHARPENTIER, A BENARD, B VISSEAUX, F DAMOND, S MATHERON, G CHENE, F BRUN-VEZINET, D DESCAMPS and the ANRS CO 05 HIV-2 Cohort est actuellement en révision dans la revue AIDS. Calendrier : 2009-11

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RÉSISTANCE À L’ACYCLOVIR DU VIRUS HERPES SIMPLEX 2 EN AFRIQUE (CHU SAINT-LOUIS) Organisme financeur : Fondation de France Investigateur principal : Dr Le Goff Jérôme Composition équipe de travail : Jérôme Le Goff, Maroussia Rodier, Laboratoire microbiologie Hôpital SaintLouis. Section analytique : 51430LEGmba Objectifs Evaluer l’incidence des mutations de résistance à l’acyclovir des souches d’Herpes simplex virus de type 2 (HSV-2) chez des individus séropositifs pour le VIH après traitement court (« épisodique ») ou traitement prolongé (3 mois) (« suppressif ») par l’acyclovir ou sa pro-drogue le valacyclovir en Afrique subsaharienne. Objectifs secondaires Identifier les facteurs associés à la sélection de mutations de résistance à l’acyclovir des souches HSV2, tels que l'antiviral utilisé, la posologie, la durée de traitement ou le niveau d'immunodépression. Déterminer les profils de mutation de résistance à l’acyclovir des souches HSV-2 dans des populations d’Afrique subsaharienne. Créer une base de données génotypiques qui servira à interpréter les mutations associées à la résistance des souches HSV-2 Calendrier : 2010-11 Préparation et envoi des échantillons : nov 2010 – jan 2011 Analyse des séquences du gène de la thymidine kinase : Dec 2010- Avril 2011 mois Transfert de technologie aux partenaires en Afrique du Sud : Dec 2010 Analyse des résultats : Mars – juin 2011 Mise au point du logiciel d’analyse des résistances génotypiques avec la société Smartgene : Nov 2010 – Avril 2011 Atelier de synthèse avec les principaux investigateurs : juin 20111 Publication : juillet 2011

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EVALUATION DU TEST SMARTFINDER22 (CHU SAINT-LOUIS) Organisme financeur : Pathofinder Section analytique : 1601LEGsas Investigateur : Dr Le Goff Jérôme, Laboratoire microbiologie Hôpital Saint-Louis Composition équipe de travail : Jérôme Le Goff, François Simon. Objectifs de l’étude Evaluer les performances du test SmartFinder 22 en comparaison au test RespiFinderPlus. Evaluation de la maniabilité de la technique et des difficultés d’interprétation des résultats Calendrier : 2010-11 Test des échantillons : juillet 2010 – août 2010 Analyse des résultats : août 2010 Rédaction du rapport : avril 2011 Communications LeGoff J, Cherot J, Scieux C, Simon F. Détection et différenciation rapides de 22 pathogènes respiratoires par le test SmartFinder. 30th RICAI 2010, Paris, France (oral).

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IMPACT SUR LA SÉLECTION DES RÉSISTANCES D’UNE VIRÉMIE RÉSIDUELLE (CHU SAINT-LOUIS) Le traitement antirétroviral contrôle la réplication virale du HIV-1 chez 80% des patients traités efficacement. L’absence de contrôle virologique conduit au risque de sélection de virus résistants aux antirétroviraux. Un risque d’accumulation de résistance est clairement démontré pour des virémies supérieures à 500 copies/ml cependant, chez certains patients, une virémie résiduelle entre 50 et 500 copies/ml est observée. Sans changement de traitement, cette virémie est intermittente (‘blip’) chez 70% des patients avec un retour à l’indétectabilité. Lorsque plusieurs virémies résiduelles persistent, le risque de résistance est évoqué mais insuffisamment démontré du fait d’échec d’amplification à ce niveau faible de virémie dans 50% des cas. Financement SIDACTION Section analytique : 1434DLAmba Responsable : Dr Constance Delaugerre Service de Microbiologie du CHU Saint-Louis, Paris Personnel impliqué: ML Néré, ingénieur mi-temps 12 mois, Dr Constance Delaugerre, MCU-PH 10%, Nicolas Berthet, ingenieur 1j/semaine pendant 6 mois, Rishma Amarsy, interne biologie 50% 6 mois, Dr Pierre de Truchis PH, Pr JM Molina PU-PH : centres cliniques, Philippe Flandre analyse biostatistique Objectif Caractériser les patients qui présentent des virémies résiduelles persistantes et évaluer le risque d’acquisition de mutations de résistance à ce niveau de réplication virale et d’en déterminer les facteurs de risque avec une méthode optimisée de génotypage. Sujets : patients traités depuis au moins 6 mois avec le même traitement antirétroviral et chez qui l’on observe au moins 3 points de charges virales détectables entre 50 et 500 copies/ml sur une période d’au minimum 6 mois. Une analyse de la résistance a été réalisée à l’initiation du traitement et après au minimum 3 charges virales comprises entre 50 et 500 copies/ml. Nous avons inclus 48 patients dont 44 prétraités et 4 naïfs. Les patients prétraités sont relativement avancés dans la maladie avec un nadir médian de CD4 bas (64 cellules/mm3), 64% de patients au stade C et une longue histoire thérapeutique avec 9 ans de traitement antirétroviral. Ils avaient reçu en médiane 2 traitements incluant des IP avec un intervalle étendu de 0 à 7 confirmant l’hétérogénéité de la population. Pendant la période de faible réplication d’une durée médiane de 10,7 mois, 94% des patients étaient sous IP/r et la charge virale médiane était de 134 copies/ml. Résultats : nous avons réussi à amplifier les génotypes avant et après la période de virémies faibles dans 71% des plasmas correspondants à 37 patients. L’apparition d’au moins une nouvelle mutation a été observée chez 11 patients (30%) avec un nombre médian de mutations accumulées de 2. Les mutations nouvelles ont été sélectionnées dans les 3 gènes cibles des antirétroviraux : transcriptase inverse, protéase et intégrase. Les antirétroviraux impactés par cette apparition de mutations sont les INTI pour 16% des patients, les INNTI chez 12.5% des patients, les IP/r chez 12.5% des patients et le raltégravir chez 29% des patients. Le nombre d’antirétroviraux résistants a augmenté de 4.5 en médiane à 6 après la période de virémie. Parmi les facteurs de risque étudiés tel que les caractéristiques liées à l’infection par le HIV (CD4, charge virale, durée d’infection, durée de traitement), liées à la période de virémie (durée, charge virale) et à la résistance avant la période de virémie, aucun facteur n’a pu être identifié comme associé à l’acquisition d’une nouvelle mutation. Conclusion : nos résultats confirment le risque d’émergence de mutations de résistance même à des niveaux faibles de réplication virale et recommande d’effectuer un test de résistance génotypique de résistance à ces niveaux de virémie. Calendrier : 2011-12

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PANEL DE CONTRÔLE QUALITÉ DE TESTS D’IDENTIFICATION MOLÉCULAIRE DE VIRUS RESPIRATOIRES AU SEIN DU RÉSEAU GABRIEL Organisme financeur : Fondation Mérieux Section analytique : 4600SIMsas Investigateur : Pr François Simon Objectif Le panel a été préparé pour le réseau Gabriel en 2011, validé par la fondation Mérieux et adressé à l’ensemble des participants de l’étude Respi Gabriel. Molecular Quality Control, LPE results Results LPE Name

Number

Virus

Titer

Virus

Ct

Gabriel RespiMQC

VP 100 3294

Adenovirus

Low

Adenovirus

29.8

Gabriel RespiMQC

VP 100 3295

Influenza A

High

Influenza A

31.8

Gabriel RespiMQC

VP 100 3296

RSVA

High

RSVA

25.5

Gabriel RespiMQC

VP 100 3298

Adenovirus

High

Adenovirus

20.1

Gabriel RespiMQC

VP 100 3300

Rhinovirus

Low

Rhinovirus

34.3

Gabriel RespiMQC

VP 100 3299

RSVA

Low

RSVA

28.8

Gabriel RespiMQC

VP 100 3302

Rhinovirus

High

Rhinovirus

26.8

Gabriel RespiMQC

VP 100 3303

Influenza A

Low

Influenza A

37.3

Gabriel RespiMQC

VP 100 3297

Influenza B

High

Influenza B

27,7

Gabriel RespiMQC

VP 100 3301

Influenza B

Low

Influenza B

29,7

Gabriel RespiMQC

VP 100 4015

RSVB

Low

RSVB

34,2

Gabriel RespiMQC

VP 100 4016

Rhinovirus 2

High

Rhinovirus 2

23,8

Gabriel RespiMQC

VP 100 4017

H1N1

Low

H1N1

31,1

Gabriel RespiMQC

VP 100 4018

Rhinovirus 2

Low

Rhinovirus 2

29,5

Gabriel RespiMQC

VP 100 4019

RSVB

High

RSVB

29,9

Gabriel RespiMQC Gabriel RespiMQC

VP 100 4020 VP 100 4152

H1N1 Negatif

High

H1N1 Negatif

28,5

Calendrier : 2011

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ACTIVITÉS BIOPANEL (CHU SAINT LOUIS) Financement Abbott et Mérieux Section analytique : 1823SIMsas Investigateur : Pr François Simon Objectif : production de réactif de laboratoire Calendrier : permanent, début en 2011 En 2011 notre laboratoire a développé et produit les panels de virus selon la méthodologie décrite ci-dessous

Molecular Quality Control Validation – Step 1 Virus amplification 24well plate for 7 or 14 days

Frozen supernatants

Virus

Titer

Ct storage at -80°C

LPE

Ct storage at RT

Influenza A Influenza A Influenza B Influenza B Adenovirus Adenovirus RSV RSV

High Low High Low High Low High Low

28,1 36,3 17,5 23,9 25,3 31,7 30,1 34,9

24,9 0 15,1 19,3 20,8 25,5 25,1 29,4

30 39 22,7 27,6 25,7 31,8 33,5 37,5

Sample in lysis buffer (EasyMag)

Nucleic acid extraction (EasyMag)

Real Time PCR Saint-Louis

Shipment to LPE in dry ice

Nucleic acid extraction

Real Time PCR LPE

Storage at room temperature for 15 days

Nucleic acid extraction (EasyMag)

Real Time PCR Saint-Louis

L’achat du lyophilisateur ci-dessous a permis de standardiser la production pour l’heure réservée à la recherche.

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ACTIVITE REFERENTE EN PARASITOLOGIE CENTRE NATIONAL DE RÉFÉRENCE DU PALUDISME (CHU BICHAT-CLAUDE BERNARD) Le Centre National de Référence du Paludisme (CNRPAlu) a été créé en 2006, par le regroupement du CNREPIA (Centre National de Référence de l’Epidémiologie du Paludisme d’Importation et Autochtone, créé en 1985 par l’Université Pari6) et du CNRCP (Centre National de Référence de la Chimiosensibilité du Paludisme, créé en 1984 par l’IMEA). Le CNR paludisme analyse les déclarations des cas observés dans un réseau d’hôpitaux volontaires au moyen d’un cahier d’observation informatique sur réseau internet sécurisé renseigné en temps réel. La plupart des correspondants transmettent les souches du diagnostic et des cas d’échec au laboratoire du CNRpalu où sont réalisés les antipaludogrammes, les génotypages et les conservations en biothèques. Ce laboratoire est hébergé par l’IMEA depuis 2009. Financement : Institut National de Veille Sanitaire Section analytique : 5993LEBmba Promoteur : APHP Recherche clinique hôpitaux Paris Nord VDS Investigateur coordonnateur : Dr Sandrine Houzé Objectif Les missions définies par l’InVS sont : - assurer simultanément les missions de surveillance épidémiologique du paludisme d’importation, d’appui à l’investigation des cas autochtones en France métropolitaine et d’évaluation de la chimiosensibilité des isolats de Plasmodium falciparum (P. falciparum) importés ; - assurer un rôle d’alerte en cas d’émergence de situations inhabituelles ou nouvelles au plan épidémiologique ou biologique ; - participer à l’expertise de nouveaux dispositifs médicaux de diagnostic du paludisme ; - conseiller les autorités chargées de la Santé Publique sur les mesures de prévention et de traitement du paludisme d’importation ; - concevoir et mettre en œuvre, avec le soutien administratif et logistique de l’Institut de Veille Sanitaire et l’appui de sociétés savantes (Soc Pathol Infect LF, Soc Méd Voy, Soc Réanim LF, etc.), des enquêtes ponctuelles permettant l'étude des facteurs de morbidité du paludisme d'importation (paludisme grave, asymptomatique et/ou chronique, etc.). Rapports d’activités Les rapports d’activité des années 2001-10 sont consultables sur le site IMEA (http://imea.fr/imearecherche/imea-rba-chimiosenspalu.php) Calendrier : 2009-16

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RÉSEAU MONDIAL DE SURVEILLANCE DES RÉSISTANCES AUX ANTIPALUDIQUES (WWARN) La résistance aux antipaludiques entrave le contrôle efficace du paludisme. L’émergence d’une résistance à l’artémisinine en Asie du Sud-est impose de préserver les bi-thérapies à base d’artémisinine (ACTs) du paludisme à Plasmodium falciparum. Le Worldwide Antimalarial Resistance Network (WWARN) travaille en collaboration avec le Programme mondial de lutte antipaludique de l’OMS sur un projet de 4 ans. Financement Fondation BMGF Section analytique : 5133LEBmba Promoteur : Université Oxford, UK Investigateurs : Pr Carol Sibley, Seattle, Pr Jacques Le Bras, Paris Objectif Recueillir des renseignements et de les rendre accessibles à la communauté travaillant sur le paludisme : optimiser le transfert de données, l’échange d’informations et développer des outils qui facilitent la surveillance de l’efficacité des traitements antipaludiques et de la résistance.Le premier outil, WWARN Explorer, est un site qui permet de visualiser les données disponibles de manière simple et interactive (http://www.wwarn.org/). La base de données sera en mesure de relier les quatre composants : clinique, in vitro, pharmacologie, marqueurs moléculaires. Programme WWARN-IVT, IMEA Nous développons des outils d’analyse statistique pour les mesures in vitro à l’IMEA et à Oxford en partenariat avec l’INSERM (Pr F Mentré, http://www.antimalarial-icestimator.net/). La sensibilité du parasite P. falciparum aux médicaments peut être évaluée par des tests in vitro. Déterminer la croissance du parasite hors de l’hôte humain permet d’éliminer les facteurs interférant potentiellement avec la réponse clinique tels que le métabolisme et l’immunité du patient. Les rôles importants du module in vitro sont : - aider la communauté des chercheurs à harmoniser les méthodes de tests in vitro, - créer des outils d’analyse et de téléchargement des données vers la banque de données WWARN, consolider les informations sur la sensibilité In vitro des parasites Plasmodium falciparum aux différents traitements antipaludiques dans les isolats de patients, - fournir des informations récapitulatives à jour au niveau régional et national, - aider les chercheurs à produire des données de qualité permettant des comparaisons croisées, - mettre à disposition des procédures opératoires standardisées, des tests de réactifs et des clones de référence pour servir de témoins, - améliorer la communication entre les chercheurs, les programmes de lutte et les décideurs politiques. - valider les données in vitro de la banque de données du réseau WWARN. Le module In vitro est actuellement engagé dans un projet en collaboration qui entreprend la surveillance vis-à-vis des cas de paludisme importés en Europe (France, Royaume-Uni et réseaux tropicaux européens) et Amérique du Nord (États-Unis et Canada). L’objectif est de déterminer si ces données de surveillance peuvent contribuer à la détection de l’émergence de la résistance aux antipaludiques dans les régions où la maladie est endémique et où des informations précises ne sont pas disponibles autrement. L’IMEA héberge dans ses laboratoires le programme WWARN pour sa composante in vitro. En mai 2009 et juin 2011, le réseau WWARN a réuni le Comité consultatif technique (CCT) in vitro à l’IMEA à Paris. Cette réunion a mis en évidence un besoin évident de se concentrer sur les contrôles de la qualité et l’assurance de la qualité en interne. En réponse, le module In vitro a tenu un atelier technique visant à harmoniser les méthodes des différents laboratoires d’étude in vitro, en particulier en encourageant l’utilisation du clone adapté en culture 3D7 comme témoin commun. Avec des paramètres clés communs pour les tests in vitro et des mesures correspondantes de contrôle qualité, par exemple des clones de référence standard, il est possible de comparer les sensibilités in vitro obtenues dans différents laboratoires et dans un même laboratoire au cours du temps. Les résultats contribueront à la compréhension de la résistance des parasites et de ses profils géographiques et temporels. Calendrier : 2009-13

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CONTRÔLE DE QUALITÉ EXTERNE DES GENOTYPAGES DE P. FALCIPARUM, ESSAI THÉRAPEUTIQUE ACT DE MBARARA, OUGANDA Funding : DNDI Section analytique : 5240LEBsas Promotor : MSF Investigator : Pr Jacques Le Bras, Dr Sabina Dahlström Objective To perform external quality control of the msp1, msp2 and glurp genotyping to distinguish recrudescences from reinfections in malaria attacks. Subjects and analyses To distinguish true recrudescences (treatment failures) from reinfections, the genetic profile of paired blood samples collected on filterpaper from the same patient taken pre-treatment and at recurrence of parasitaemia are compared. To perform external quality control of the results from MSF lab in Mbarara, we randomized 30 patients experiencing recurrent parasitemias. Msp1, msp2 and glurp loci were simultaneously amplified through an outer PCR multiplex. Then, 6 nested PCR were performed: 3 for determining the allelic family of msp1 (K1, MAD20 and RO33), 2 for the allelic family of msp2 (FC27 and 3D7) and 1 for glurp. Pre-and post-treatment pairs with a similar profile were classified as recrudescence, and pairs with a different profile were classified as re-infections. Results and conclusions We found a discordance in 2/30 cases. The discordant results could be due to lack of detection of minority populations related to PCR sensitivity or differences in distinguishing variants on the agarose gel between the two laboratories. According to the agreed level of acceptance (≤ 1 discordance per 10 cases) the results from the msp1, msp2 and glurp genotyping in Mbarara can be considered to be validated. Time-scale: 2010-11

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ANALYSES MOLÉCULAIRES DES GÉNOTYPES DE P. FALCIPARUM, ESSAI THÉRAPEUTIQUE ACT DE NIMBA, LIBERIA (IMEA) Funding DNDI Section analytique : 5240LEBsas Promotor MSF Investigator : Pr Jacques Le Bras, Dr Sabina Dahlström Objective Provide information on the resistance profile of Plasmodium falciparum in the study area by observing the prevalence of P. falciparum resistance associated genotypes at the baseline (D0). Studying drug driven selection of P. falciparum parasites with decreased sensitivity to the studied drugs by associating recrudescent and reinfecting parasites with P. falciparum genotypes. Testing factors associated with the day of reinfection. Materials and methods Study subjects : We analysed P. falciparum positive blood samples from the clinical efficacy trial comparing artesunate-amodiaquine (ASAQ) (n=150) with artemether-lumefantrine (AL) (n=150) and from the ASAQ arm (n=498) of the tolerability trial conducted in Nimba county, Liberia. In the efficacy trial parasite molecular markers in pfcrt K76T, pfmdr1 N86Y, Y184F, D1246Y and pfmrp1 I876V and K1466R was assessed in pre-treatment and post-treatment samples, classified according to the 42 day PCR-adjusted outcome. Recrudescences and reinfections were distinguished by stepwise genotyping msp1, msp2 and glurp. Some 330 pre-treatment samples were randomized from both arms in the efficacy trial and the ASAQ arm in the tolerability trial to evaluate the prevalence of parasite molecular markers in pfdhfr and pfdhps related to sulfadoxine-pyrimethamine resistance. DNA extraction : from blood spotted onto FTA filter papers using the QIAamp® 96 DNA Blood Kit (Qiagen, Hilden, Germany). Pyrosequencing : pfmrp1 SNPs in codons I876V and K1466R were analysed from extracted DNA by PCR amplification followed by pyrosequencing (Dahlstrom et al 2008, Dahlstrom et al 2009). For pfmrp1 I876V the results were adjusted against a standard curve derived from different proportions of mixes of the reference laboratory strains 3D7 and W2. Nested-PCR : pfcrt K76T and pfmdr1 N86Y and Y184F codons were simultaneously amplified through an outer PCR duplex. Then, two nested PCR were performed: one duplex for determining the genotype at both codons pfcrt 76 and pfmdr1 86 and one simplex for pfmdr1 184. Genotyping of pfmdr1 D1246Y codon was derived from Duraisingh 2000. pfdhfr N51I, C59R, S108N and I164L codons were analyzed as described in Maïga 2007. Genotyping of pfdhps A437G and K540E codons were derived from Duraisingh 1998. Restriction fragment length polymorphisms (RFLP) : the genotype of each SNP was determined by RFLP of nested PCR products using appropriate restriction enzyme. DNA from 6 laboratory P. falciparum strains (3D7, HB3, 7G8, W2, Dd2 and FCR3) were used as controls for the PCR and the digestion. Data analyses : Mixed genotype infections were analysed together with the non-selected genotypes against the selected genotype (Dahlström, 2009). Statistical significance was defined as a p-value <0.05 in all analyses. Fisher’s two-tailed test was used to evaluate genetic selection by the difference in genotype frequencies between pre-treatment samples and recrudescences and reinfections, respectively. Linear regression was used to identify predictor variables for the time of reinfection in the respective treatment arms. Reinfections classified by msp1, msp2 and glurp genotyping were included in the analysis. Exclusion criteria were incomplete treatment and missing data. Pre-treatment samples from both arms in the efficacy study and the ASAQ arm in the tolerability trials were randomized for analysis of the prevalence of parasite molecular markers in pfdhfr and pfdhps. Results Frequency of polymorphisms in pfdhfr and pfdhps related to resistance to antifolates: The pfdhfr triple mutation 108N, 51I, 59R and the pfdhps double mutation 437G, 540E was found in 258/287 (89.9%) and

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21/290 (7.2%) samples, respectively. The quintuple mutation pfdhfr 108N, 51I, 59R; pfdhps 437G, 540E was identified in 17/277 (6.1%) samples. Selection of P. falciparum polymorphisms related to drug resistance: There was a selection in the ASAQ arm of pfmdr1 1246Y which was found in 55/294 (18.7%) patients at the baseline and in 24/60 (40.0%) reinfections (Fisher, two-tailed, p= 0.0006). In the AL arm we identified a selection of pfcrt K76, that increased in frequency from 19/294 (6.5%) at the baseline to 12/38 (31.6%) in reinfections (Fisher, two-tailed, p< 0.0001), and pfmdr1 N86 that increased in frequency from 90/294 (30.6%) at the baseline to 28/40 (70.0%) in reinfections (Fisher, two-tailed, p< 0.0001). Previous intake of antimalarial drugs did not significantly affect the frequency of P. falciparum genotypes before treatment. Day of reinfection: To model which factors determine when a reinfection can occur, we performed linear regression analysis of all reinfections. In the final model of the AL arm pfmdr1 N86 was a significant predictor of day of reinfection (adjusted R2 = 0.11, F1, 37 = 5.67, p = 0.02, regression coefficient = -4.86). Pfmdr1 K76, age and lumefantrine concentration day 7 were not significant predictors of day of reinfection and were not included in the final model. In the ASAQ arm pfmdr1 1246Y was the only significant predictor of day of reinfection (adjusted R2 = 0.08, F1, 56 = 5.92, p = 0.02, regression coefficient = -5.03) indicating that 1246Y was observed more frequently in earlier reinfections. Age and desethylamodiaquine concentration day 7 were not significant predictors and were not included in the final model.

Conclusions The triple pfdhfr mutation conferring resistance to pyrimethamine was found in high frequency and the double pfdhps mutation conferring resistance to sulfadoxine was found in low frequency. The combination of these two mutations, the quintuple haplotype, is predictive of early treatment failure and was identified in 6% of the samples. The prevalence of pfdhfr and pfdhps mutations in Liberia is similar to what has been observed in several West African countries (Checchi et al., 2002; Mita et al., 2009; Nahum et al., 2009). A selection of pfmdr1 1246Y in reinfections of patients of the ASAQ arm was demonstrated. Since artesunate and its metabolite dihydroartemisinin, as well as amodiaquine are rapidly eliminated from the body, it is likely that the selection is derived mainly from the active metabolite monodesethylamodiaquine (DEAQ). In the AL arm pfcrt K76 and pfmdr1 N86 was selected in reinfecting parasites and the selection is probably driven by the lumefantrine compound of the combination. A correlation was demonstrated between early reinfections and pfmdr1 1246Y in the ASAQ arm and N86 in the AL arm, suggesting that new infections with specific genotypes are being selected early during the follow-up while selection pressure for these genotypes decreases towards the end of the study. Selection of reinfecting parasites exposed to sub-therapeutic drug levels can be interpreted as a sign of tolerance, a first step in the process towards full drug resistance (Hastings and Watkins, 2006). Time-scale: 2010-11

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ANALYSES DES GÉNOTYPES CYP2C8 DE MÉTABOLISATION DE L’AMODIAQUINE, ESSAI THÉRAPEUTIQUE ACT DE NIMBA, LIBERIA Funding DNDI Section analytique : 5240LEBsas Promotor MSF Investigator : Pr Jacques Le Bras, Dr Sabina Dahlström Objective 1) To study the prevalence of the known polymorphisms *2, *3 and *4 of the human cytochrome CYP2C8, the main enzyme metabolizing amodiaquine (AQ) to its active metabolite DEAQ; 2) to assess the effect of CYP2C8 polymorphisms on blood concentration of DEAQ at day 7 in patients treated with ASAQ; 3) to assess the effect of CYP2C8 polymorphisms on clinical efficacy and reinfections. Materials and methods Genotyping: Human SNPs in the CYP2C8 gene at codons I269F (*2 allele), R139K (that together with K399R constitute the *3 allele) and I264M (*4 allele) were analyzed by PCR-RFLP (Cavaco et al., 2005). Heterozygots were confirmed by sequencing. Data analyses : Linear regression was performed to assess the relationship between CYP2C8*2 polymorphisms and DEAQ blood conc d7. Multivariate analysis was performed to adjust for other factors affecting the DEAQ conc. Exclusion criteria were positive AQ conc. d7 (indicates a recent intake of AQ since it is rapidly metabolised), incomplete treatment and missing data. Logistic regression was used to assess risk factors for reinfection and adverse events. Results Prevalence of CYP2C8 polymorphisms: CYP2C8*1 (wild-type homozygote) was identified in 461/648 (71.1%) patients, CYP2C8*2 was found in 23/648 (3.5%) patients in the homozygote form and in 164/648 (25.3%) in the heterozygote form, CYP2C8*4 was found in one patient that was heterozygote (0.2%). Effect of CYP2C8*2 on the concentration of DEAQ day 7: In the efficacy trial there was no significant contribution of CYP2C8*2 polymorphs to the DEAQ concentration (bivariate regression analysis). Variables significant in the bivariate analysis (CYP2C8*2 polymorphs adjust for full dose/weight, sex, age and DEAQ conc. pre-treatt) were included in a multivariate analysis: full dose/weight, DEAQ concentrations D0 and CYP2C8*2 polymorphs were significant predictors or close to significance. These 3 variables were included in the final model where dose/weight and DEAQ concentrations D0 were highly significant predictors of, and positively correlated with DEAQ concentrations d7, while CYP2C8*2 polymorphs negatively correlated with DEAQ concentrations but did not reach statistical significance (p=0.07). In the tolerability trial the same procedure was performed with bivariate analysis, and in the final model, CYP2C8*2 polymorphism was not a significant predictor of DEAQ concentrations d7 and full dose/weight was the only significant predictor. CYP2C8 polymorphisms and clinical efficacy and reinfections: 2/3 and 3/7 treatment failures were CYP2C8*2 heterozygots in the ASAQ arm of the efficacy and tolerability trial, respectively. Due to the low number of treatment failures in the two studies statistical analysis of CYP2C8 in relation to efficacy was not meaningful. Risk of reinfection was tested in the efficacy trial by logistic regression. In the final model (χ2=14.40, df=3, p=0.0024) CYP2C8*2 was not a significant risk factor for reinfection (OR=1.6827, 95% CI: 0.77-3.66, p=0.19), but weight and pfmdr1 1246Y were significant predictors. CYP2C8 polymorphisms and adverse events: In the efficacy and the tolerability trials the CYP2C8*2 polymorphism was not a significant risk factor for mild and moderate adverse events nor for specific adverse events including vomiting, fatigue and anemia. In the tolerability trial CYP2C8*2 was not related to severe adverse events. Conclusions Substantial prevalence of CYP2C8*2 was found. This polymorphism is coding for an enzyme with reduced activity (Dai et al., 2001) suggesting that the concentrations of AQ and DEAQ could be altered. In the efficacy trial patients with CYP2C8*2 polymorphisms had a slightly lower, however insignificant, conc. of DEAQ at day 7, this correlation was not seen in the tolerability trial where the study subjects were older than in the efficacy trial. CYP2C8*2 was not found to be a risk factor for adverse events nor reinfection. Time-scale: 2010-11

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ANALYSES MOLÉCULAIRES DES GÉNOTYPES DE P. FALCIPARUM, ESSAI THÉRAPEUTIQUE ACT DU SUD BENIN Efficacy of artemisinin-based combination therapy (ACT) in the treatment of uncomplicated malaria remains high in Africa, although treatment failures are not rare in clinical trials and reinfections are abundant in regions of high endemicity. Financement : autofinancement Section analytique : 5317HOUsas Promoteur : IRD Investigateurs : Dr Sandrine Houzé, Dr Sabina Dahlström Objective: to characterise the recurrent infections after artemether-lumefantrine (AL) and artesunateamodiaquine (ASAQ) treatment, by assessing P. falciparum polymorphisms, the patient’s blood concentration of the artemisinin partner drug and the genetic polymorphisms in CYP2C8 that may influence the metabolism of amodiaquine to the active metabolite desethylamodiaquine. Methods : Patients enrolled in an effectiveness trial comparing AL (n=96) and ASAQ (n=96) for the treatment of uncomplicated malaria 2007 in southern Benin (JF Faucher et al., JID 2009; 200:57–65.) were analysed. P. falciparum genetic variation in pfcrt K76T, pfmdr1 N86Y, Y184F, D1246Y and pfmrp1 I876V and K1466R alleles was assessed before treatment and in the recurrent infections. Blood concentration of lumefantrine and desethylamodiaquine was measured day 3 after treatment. The three main polymorphisms of CYP2C8 were analysed in patients of the ASAQ arm. Results : In the preliminary analysis we observed a selection of the pfmdr1 N86 allele in AL recrudescences and of the opposite allele 86Y in ASAQ reinfections compared to before treatment. Including drug concentration measurements in the analysis can be helpful to distinguish recurrent infections that survive due to inefficient drug concentrations from those that are being selected under drug pressure. A significant prevalence of the CYP2C8*2 mutation related to reduced enzyme activity was found in the ASAQ patients allowing the evaluation of the impact of this mutation on the metabolism of amodiaquine to desethylamodiaquine. Calendrier : 2010-11

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