UNIVA 2015
DEMENZE RARE E DEMENZE SECONDARIE
Ferdinando Squi-eri, Lamezia, 10/06/2015
Mala5a di Hun;ngton
NEURODEGENERAZIONE
Huntington modello per molte altre malattie • • • •
La più frequente mala0a dominante Primo esempio di diagnosi presintoma;ca Singola e nota mutazione gene7ca Prevedibile con un test gene7co U.S. Food and Drug Administra7on (FDA) and the European Medicines Agency (EMA)
PRIMA DESCRIZIONE SCIENTIFICA DELLA MALATTIA: George Hun;ngton, 1872
On Chorea! Med. Surg. Rep. “E’ rilevante la tendenza al disturbo mentale, che conduce talvolta al suicidio. Conosco molti episodi di suicidio in soggetti sofferenti di questa forma di corea o che appartenevano a famiglie in cui questa malattia era presente “. George Huntington, 1872
Francis Galton American Journal of Sociology 1904
"Eugenics is the study of agencies under social control that may improve or impair the racial quali8es of future genera8ons either phisically or mentally”
American Journal of Insanity
Religione Società DiriWo
Famiglia
Cambiamento di roEa: i pazien7 e l’associazionismo
CommiEee to Combat Hun7ngton's Disease : Hun;ngton Disease Society of America
Commission for the Control of Hun7ngton’s Disease (US Congress)
MALATTIA HUNTINGTON: UNA STORIA DI STIGMA E DISCRIMINAZIONE
Dr Milton Wexler (psicoanalista e psicologo clinico, padre di Nancy) fonda la Hereditary Diseases Foundation dopo che alla moglie viene diagnosticata la MH Nancy e i suoi collaboratori vanno in Venezuela, studiano un’unica famiglia di 18.000 componenti e raccolgono oltre 4.000 campioni di sangue grazie allo studio di questi campioni, James Gusella localizza il gene della malattia
72,6: 971-‐983, 26 March 1993
A novel gene containing a trinucleo;de repeat that is expanded and unstable on Hun;ngton's disease chromosomes Marcy E. MacDonald, Chris7ne M. Ambrose, Mabel P. Duyao, Richard H. Myers, Carol Lin, Lakshmi Srinidhi, Glenn Barnes, Sherryl A. Taylor, Marianne James, Nicolet Groot, Heather MacFarlane, Barbara Jenkins, Mary Anne Anderson, Nancy S. Wexler and James F. Gusella
HTT gene
CAG oltre 36 Hun;ngton
NEUROLOGY 2011
MUTAZIONE E TEST GENETICO
• EffeWo della mutazione sull’inizio della mala5a • Penetranza variabile della mutazione sull’espressione dei sintomi
HD HD
Test gene-co sul DNA sensibile e specifico
• Instabilita’ • an8cipazione
44 CAG
HD HD 45 CAG +1
HD
ç
INIZIO DI MALATTIA (INSORGENZA) 60 ANNI
30 ANNI
44 ESPANSIONE del numero delle tripleEe CAG
Hun7ngton “puzzle” • Come interpretare il risultato di un test gene7co
Mala5a di Hun;ngton
Il test gene;co sul DNA è indicato se è presente: • manifestazione clinica sugges7va di mala0a di Hun7ngton – Test di conferma di diagnosi clinica
• familiarità posi7va e rischio gene7co documentato di mala0a di Hun7ngton – Test predi5vo
Mala5a di Hun;ngton
Cosa prevede un test gene;co presintoma;co: • COUNSELLING MULTIDISCIPLINARE (competenze di gene7ca, psicologia/psichiatria, neurologia) • LABORATORI DI COMPROVATA COMPETENZA CON ELEVATO STANDARD DI QUALITA’ • CONOSCENZA DELLE LINEE GUIDA ETICHE INTERNAZIONALI
• MacLeod, Tibben et al., Clin Genet 2013
Mala5a di Hun;ngton
2 • DOMANDA Scopro di essere a rischio e mi rivolgo ad un centro per eseguire il test. Cosa mi devo aspeEare? 1. Mi dicono che basta un prelievo e mi danno il risultato per telefono entro 10 giorni 2. Mi chiedono di prendere appuntamen7 programma7 per spiegarmi che significa essere ammala7 di Hun7ngton prima del risultato 3. Mi spiegano che la mala0a è incurabile per cui sarebbe meglio non pensarci
Mala5a di Hun;ngton
Il test presintoma7co POSITIVO non equivale ad una diagnosi clinica
Mala5a di Hun;ngton • Cosa accade ad una persona ammalata
La malattia di Huntington …una sola mutazione… molti diversi volti…
Corea
Rigidita’ Distonia Corea
Depressione Distonia Aggressivita’ Rigidita’ Irritabilita’ Bradicinesia Psicosi Incoordinazione Apa7a Disturbi del movimento Sintomi psichaitrici Ossessioni Disfagia Compulsioni Disatria Dispercezioni Atassia Alto tasso suicidi Aprassia Insonnia Deficit cogni;vo Demenza Alterazioni ritmo Disturbi di memorIa Sonno/Veglia Difficolta’ di riconoscimento dei colori Disinibizione Difficolta’ di riconoscimento del gusto Atrofia muscolare Difficolta’ di riconoscimento delle emozioni Perdita del peso Incon7nenza
Cosa significa essere affe5 primi sintomi
• • • • • • •
irritabilità ossessioni paranoia psicosi disartria difficoltà nella deglu;zione Impaccio nel movimento
UHDRS Motor Assessment
Saccade inititation [fase d‘inizio dei movimenti rapidi]
Auto n
omia
ok
Fase presintoma7ca Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3
IRBM
Stadio 4 Stadio 5
TFC [13 – 0] Total Functional Capacity scale Analisi della capacita‘ funzionale e dello stadio di malattia
Stadio I: TFC 13 -‐ 11
2005 TFC 2
Stadio II: TFC 10 -‐ 7
Stadio IV: TFC 2 -‐ 1 2007 TFC 1
Stadio III: TFC 9 -‐ 6
STADIO V: TFC = 0
"Gold standard"
Valutazione della disabilità motoria
UHDRS-TMS
31 Items / 0 – 124 points
HSG, Mov Disord 1996
come curarla? la più “curabile” delle mala5e “incurabili”… • • • • •
ansioli;ci an;depressivi neurole5ci stabilizzan; dell’umore integratori
Burden and drivers of health-‐ related quality of life among French and Italian caregivers of Hun7ngton’s disease pa7ents. J. Dorey 1, E. Clay 1, A. Aubeeluck 2, F. Squi7eri 3 In press
An;dopaminergic Medica;on is Associated With More Rapidly Progressive Hun;ngton’s Disease
autonomia
Joakim Tedroff, Susanna Waters, Roger A Barker, Raymund Roos, Ferdinando Squi8eri on behalf of the EHDN Registry Study Group – in press – J. of Hun8ngton Disease No n euro l
e0c i
anni di mala0a
Farmaci convenzionali u;lizzabili a basse dosi oppure poco manegevoli, scarsamente efficaci, talvolta peggiora;vi
• EffeWo nega;vo su: • Alcune note su: -‐ Tetrabenazina (Sedazione, -‐ Movimen7 oculari (Dursun 2000) insonnia, depressione, ansia, -‐ Discinesie orobuccali (Moskovitz parkinsonismi, disfagia, aca;sia, 2001) sindrome maligna da neurole5ci) (Burke 1981; Mateo -‐ Autonomia e rate di progressione 1992; Ossemann 1996; Snaith & (Young 1986) Warren 1974) -‐ Distonia (SchoE 1989; Louis 1999)
Neurole5ci a;pici di ul;ma generazione • • • • •
Olanzapina Clozapina Risperidone Que;apina Aripiprazolo
•
Vantaggiose possibili associazioni con:
-‐ -‐ -‐ -‐ -‐
Benzodiazepine Valproato (Grove NEJM 2000) Li;o Carbonato Carbamazepina SSRI (paroxe;na, citalopram)
• Bassi dosaggi u7li sul disturbo del comportamento (Squi7eri 2001) • Dosaggi piu’ al7 u7li anche sul disturbo del movimento (Bonelli 2002)
HUNTINGTON DISEASE • RESEARCH TARGETS – TO PREVENT SYMPTOMS – TO DELAY AGE AT ONSET – TO IMPROVE THE PROGRESSION RATE
La ricerca e le prospe5ve di cura
Le startegie sperimentali
mRNA
CAG-‐CAG-‐CAG CAG-‐CAG-‐CAG CAG-‐CAG-‐CAG CAG-‐CAG-‐CAG. CAG…
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Brain Muscles Inflamma7on Bones Testes
Kindly provided by Flint M. Beal
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? Sperimentalzione preclinica nei modelli di MH
Pratica clinica MH
TERAPIA SPERIMENTALE IN CORSO IN ITALIA: RISULTATI ATTESI NEL 2016
PRIDOPIDINA – In progress (fine reclutamento pazienti) – INIZIATO in Europa a Maggio del 2014 – Durata 6 mesi (+ altri 6 previsti) – Fine prevista per inizio 2016 – Risultati per il 2016
E N O I Z N E T T A ’ L R E P E I Z A R G
