TS-kursus 2015 Esofagus og ventrikel
Overlæge Jane Preuss Hasselby
Disposition • Benigne og præmaligne forandringer i eosfagus og den gastroesofagale overgang (GEJ) • Maligne tumorer i esofagus og GEJ
• Ventriklens benigne og præmaligne forandringer • Ventriklens maligne tumorer
Normal anatomi, histologi, definitioner og relationer
Gastroesofagale overgang- GEJ
•Vanskelig at definere •Start af de gastriske folder •Distale udstrækning af palisaderende kar i lamina propria
Sygdomme i esofagus og GEJ Klinik • Synkebesvær, halsbrand, anæmi og evt. smerter Endoskopisk • Rødme, ulcus, strikturer, divertikler, polypper, tumorer
Forandringer i esofagus der biopteres • Esofagitis • Heterotopier • Stenoser • Polypper • Barrets esofagus (BE) • Dysplasi • Karcinom
Refluks-esofagitis • Basalcellehyperplasi • >15-20% af epitelets tykkelse
• Lamina propria papiller forlængede • > 2/3 af afstanden til overfladen
• Hyperæmi • Neutrofile og eosinofile granulocytter • Mononukleær inflammation i lamina propria • Evt. erosion/ulceration
Candida
• Ulceration, erosion, hvidlige belægninger • Akut og kronisk inflammation • Reaktive epitelforandringer • Sporer og hyfer
Herpes esofagitis
•Immundefekte ptt. •Esofagus hyppigste lokalisation •Reakt. af latent HSV •Inflammation, ulcus, nekrose •Multinukleære celler •Inklusioner •Ground-glass
CMV esofagitis •Ældre, immundefekte ptt. •Afficerer hele GI •Inflammation evt. eosinofili •Inklusioner, cytomegali •Glandulært epitel, endotel, makrofager, fibroblaster
Eosinofil esofagitis Klinisk • M>K, 30-40 årige • ass. med fødevareallergi, astma, atopisk dermatitis • Ofte perifer eosinofili • Respons på steroid beh.
Histologi • >20 eosinofile per HPF • Superficiel mucosa affektion, mikroabscesser • Basalcellehyperplasi, forlængede papiller •Obs. Proksimale biopsier!
82 årig mand med synkebesvær Biopsier fra rødt område proksimalt i esofagus
Inlet patch • Gastrisk heterotopi • Lokaliseret i øvre esofagus • Optil 10% • Regression • Rester af føtalt epitel Heterotopi • Forekomst af organer eller væv på en anden lokalisation end vanligt • Forskellige typer; gastrisk, pancreatisk mm.
Barrets esofagus Endoskopisk:
• Rød, laksefarvet slimhinde oralt for GEJ
Mikroskopisk: • Cylinderepitelmetaplasi +/- bægerceller
• Cylinderepitel med spec. intestinale celler
• Molekylært intestinaliseret • Komplet type, small intestine type, type 1; MUC2+, MUC1-, MUC5AC-, MUC6-
• Partiel type, enterocolonic type, type 2; MUC2+, MUC1+, MUC5AC+, MUC6+
Årsager
• Metaplasi af pladeepitelet pga. repetitive skader og heling • ass. med svær langvarig GERD
Udfordringer
• Vanskeligt endoskopisk at fastlægge GEJ • Præcis lokalisation af biopsistedet kan være uklar
Barrets Esofagus • Den vigtigste risikofaktor for AC udvikling • Livstidsrisiko for AC på ca. 10% • Jo værre refluks desto større AC risiko
• Ultrakort, kort og langt segment • Prag klassifikation (C og M)
Barrets esofagus Kontrol for dysplasi og karcinomudvikling Førstegangs BE - reskopi efter 1 år
BE uden dysplasi - kontrolbiopsi efter 3 år Low grade dysplasi - kontrol efter 6 mdr. High grade dysplasi og AC - behandling
BE kontrol biopsier • Cylinderepitelmetaplasi • Reaktive epitelforandringer • Inflammation • Dysplasi low grade/ high grade • Karcinom
Bevaret arkitektur
Reaktive forandringer
Opmodning luminalt Inflammation
Low grade dysplasi Lette arkitektur forandringer Stratifikation af kernerne Evt. abnorme mitoser Ingen opmodning luminalt
High grade dysplasi
Forstyrret arkitektur Ingen opmodning luminalt Tab af polaritet
Adenokarcinom
Reaktivt, low grade, high grade, AC???
Low-grade
Planocellulær dysplasi/ intraepitelial neoplasi High-grade
•Arkitekturmæssige og cytologiske forandringer •Ændret/ophævet polarisering •Hyperkromasi, øget N/C ratio, mitoser
CASE 50-årig kvinde med dyspeptiske gener. Ved gastroskopi ses hvidlig, fast intumescens 25 cm nede i esofagus.
Granulærcelletumor •Ofte tilfældige endoskopiske fund, evt. dysfagi •Distale esofagus •Evt. multiple tumorer •Typisk benigne •Ofte pseudoepiteliomatøs hyperplasi
PAS
S100
Maligne tumorer i esofagus og GEJ
Maligne tumorer i esofagus -planocellulære karcinomer -adenokarcinomer -neuroendokrine tumorer -lymfomer -mesenkymale tumorer -sekundære tumorer
Ca. 200 om året i DK
Planocellulære karcinomer Forekomst • Store geografiske forskelle i incidensen Ætiologi • Oftest sporadisk, obs. hereditære former • Rygning • Alkohol • Varme drikke • Andre faktorer
Case • 69 årig mand, ryger, henv. pga. synkebesvær og vægttab. • Endoskopisk findes ulcus og tumormistanke. • Biopsier
CK5/6
p40 detekterer ΔN isoform af p63
Histologi • Klassiske planocellulære karcinomer • Verrukøse, spindlecelle, basaloide • Differentieringsgrad • Karindvækst, perineuralt
62 årig mand, henvist p.g.a. synkebesvær. Ved skopi findes svær esophagitis og malignitets suspicio
Verrukøst karcinom
Resektater Udskæringsvejledning
• Et fuldt længdesnit gennem resektatet og tumor, relation til dybeste nedvækst, adventitia og evt. serosa • Resektionsrande obs. frysesnit • Snit fra GEJ • Alle lymfeknuder, min 6
Behandling Lokaliseret sygdom • Under 20% kan behandles med kurativt sigte • Neoadj. kemostrål præop. og kirurgi • Adj. postop. strål til udvalgte ptt. • Definitiv kemostrål til non-resektable tumorer/non-operable ptt. Dissemineret sygdom • Endoskopisk APC eller stent • Radio/kemoterapi i protokolleret regi Prognose • Samlet 5-års overlevelse ca. 10% • Prognostiske faktorer, TNM, karinvasion, lymfocytinfiltration, afstand til orale rand
Adenokarcinomer lokalisation og klassifikation Esofagus AC • Tumorer beliggende proksimalt for GEJ GEJ AC • Tumorer der krydser GEJ, uanset hvor tumorbyrden er størst Ventrikel AC • Tumorer beliggende distalt for GEJ, og tumorer der krydser GEJ, hvor tumors epicenter er beliggende mere end 5 cm distalt for GEJ
Adenokarcinomer Esofagus AC GEJ AC
Ventrikel AC Tumors epicenter mere end 5 cm fra GEJ
Adenokarcinomer i esofagus/ GEJ • I esofagus oftest udgået fra cylinderepitel i den distale del • Stigende incidens • M>K, raceforskelle, socioøkonomisk status Ætiologi • Barrets esofagus/GERD, ophobning af AC, BE og refluks i visse familier • Rygning, overvægt • Mut., ampl., LOH og methyl. af betydning for udvikling og progression fra BE til AC
Klinisk Symptomer • synkebesvær, smerter, vægttab • Kendt med GERD, i kontrol for BE • HP ass. ulcus sygdom Endoskopisk
Tubulært AC- hyppigst
Diffust AC
Differentialdiagnoser
Mucoepidermoidt karcinom
Adenokarcinom
Andre karcinomer Adenoskvamøse, MANEC, NEC Immuner CK5/6, p63, p40, MUC, synaptofysin, chromogranin
Adenoidt cystisk karcinom
65 årig mand med forstørret lymfeknude på halsen
Behandling • Ca. 1/3 kan behandles med kurativt sigte • Perioperativ kemoterapi (kemoradio) • Operation • Pallierende behandling, APC, stent-anlæggelse Prognose • 5 års overlevelse på 33% • TNM, p53, HER2, m.fl. • Responsevaluering efter kemoterapi, TRG
Udskæring •Et fuldt længdesnit gennem resektatet og tumor •Dybeste nedvækst •Resekationsrande •Lymfeknuder langs kurverturen og paraesofagalt •Væv til biobank
Histologien er vigtig! • Skelne mellem plano, adeno, NEC • IHC kan hjælpe, CK5/6, p63, p40, CK7, MUC5AC, MUC2, synaptofysin, chromogranin (ki67) • Behandlingen er forskellig! • Prognosen er forskellig!
Ventriklens sygdomme
Histologi Cardia Løst arrangerede kirtler, rigelig lamina propria,pits ca. 50% af højden, mucinøse celler og endokrine celler.
Corpus Lange, tætpakkede kirtler, korte pits, foveolære celler, mucinøse celler, parietalceller, mucinøse halsceller, hovedceller, endokrine celler.
Antrum Forgrenede kirtler, kompakt lejrede, mindre mængde lamina propria end i cardia, pits ca. 3040% af højden, mucinøse celler, gastrin-producerende celler, ECL-celler.
Foveolære celler: Neutral mucin, bikarbonat, PAS-positive, mucosa barriere integritet. Mucinøse halsceller: ligner det foveolære epitel, indeholder færre cytoplasmatiske mucin granula, producerer sure glykoproteiner, primære funktion mucosal proliferation og regeneration.
Parietalceller: ca. 30% af cellerne i corpuskirtlerne, hydrogenchlorid, intrinsic faktor, TGF-alfa mm. Stimuleres af gastrin, histamin og acetylcholin.
Hovedceller: ca. 20-26% af cellerne i corpuskirtlerne, lipase og pepsinogen. Endokrineceller: mindst 8 forskellige celletyper, enterochromaffine (EC) producerer serotonin, findes i antrum og CF, enterochromaffin-like cells (ECL) producerer histamin findes i CF, Dceller producerer somatostatin findes i antrum og CF, G-celler producerer gastrin, findes i antrum, Ghrelin-producerende og findes i CF. D1 og X producerer et ukendt hormon, P producerer muligvis gastrin releasing hormone.
Systematisk vurdering af biopsier Overordnet • Mucosatype • cardia, corpus, pylorus, corpus-pylorus overgang • Repræsentation af LM, superficielt materiale Arkitektur • Nedsat antal kirtler • Nodulært kirtelarrangement • Foveolær hyperplasi
Epitel
• • •
Erosion, nedsat mucinindhold Øget kernetæthed, kernehyperkromasi Opmodning luminalt
•
Intestinal metaplasi
•
Inklusionslegemer, Helicobacter
•
Hyperplasi af corpuskirtler, neuroendokrine celler
• • •
Neutrofile granulocytter Eosinofile granulocytter dominerende Lymfocytter, lymfocythobe/lymfoepiteliale læsioner
Lamina propria
• • • • •
Superficielle neutrofile granulocytter Dyb mononukleær inflammation Monoton lymfoid infiltration Lymfoide follikler, kimcentre Eosinofile granulocytter dominerende
• •
Superficielt ødem og hyperæmi Myofibroblast proliferation
• •
Granulomer Amyloid
•
Signetringsceller
Gastritis og gastropati +/-Inflammation
Gastritis Typen af inflammation • Akut, kronisk og specielle typer
Lokalisation • Corpus-fundus, antrum, diffus • Dyb, superficiel Andre fund • HP, atrofi, NE-hyperplasi, metaplasi, dysplasi, karcinom
Gradering af gastritis Updatet Sydney System
Gastritis • Akut hæmorrhagisk gastritis • Helicobacter pylori gastritis • og Helicobacter Heilmannii
• Autoimmun gastritis • Lymfocytær gastritis • Eosinofil gastritis • Granulomatøs gastritis • infektiøs, Crohn, sarkoidose, fremmedlegeme, vaskulitis, tumor
Akut hæmorrhagisk gastritis
Årsager •Sepsis, brændsår, større traumer, MOF, medikamenter (NSAID), alkohol.
Histologi • Stase, blødning, nekrose, granulocytinfiltration, ulcus, erosion
• Ofte på sektionsstuen • Sjældnere i biopsier
Helicobacter pylori gastritis Baggrund
• Faldende incidens i Nordeuropa • 20-30% inficerede i 50-års alderen • Livslang infektion, hvis ubehandlet • Ass. til ulcera i duodenum,ventrikel • Risikofaktor ved MALT lymfom, karcinom
Histologi • Akut, kronisk inflammation • Neutrofil infiltration i epitelet er udtryk for aktivitet • Follikulær inflammation • Reaktive epitelforandringer, nedsat apikalt mucin • Erosion, ulcus • Varierende forekomst af bakterier • IHC, Giemsa
Helicobacter pylori •Gram negativ, bevægelig krum stav •0,5-0,9x 3 µm •Producerer urease •Faktorer af betydning for udvikling af karcinom •Ydre membranproteiner (BabA, SabA m.fl.) •Virulens (CagA) •Vakuoliserende cytoxin (VacA) •Kan ændre form efter behandling
HP gastritis typiske mønstre • Non-atrofisk antrum dominerede • Non-atrofisk corpus dom. • Non-atrofisk pangastritis • Atrofisk antrum gastritis • Multifokal atrofisk gastritis (MAG)
51-årig kvinde med dyspeptiske gener. Gastroskopi viser erosioner i antrum
Case 7 75-årig mand med dyspeptiske gener og anæmi. Gastroskopi viser affladiget slimhinde i corpus, hvorfra der biopteres. Diagnose? Differentialdiagnoser? Supplerende farvninger?
Biopsi fra corpus
Biopsi fra antrum
Autoimmun gastritis • Antistoffer mod parietalceller og intrinsic faktor • Destruktion af parietalceller • Andre autoantistoffer • Anæmi, jernmangel eller perniciøs Histologisk • Tidlig, florid og sen fase • Lymfoplasmacytært infiltrat • Parietalcelle destruktion • Atrofi, metaplasi, NE-hyperplasi • Risiko for polypper, AC (1-3%), NET
Kronisk gastritis Type A • Autoimmun • Destruktion af parietalceller • Lokaliseret til corpus og fundus • I mindre grad ass. til HP • Giver IM og atrofi • Ass. med NE-hyperplasi i antrum
Type B •Ass. til HP, hypersekretion og duodenal ulcussygdom •Inflammation,IM og atrofi •Lokaliseret til antrum Type C, MAG •Ass. til HP og gastriske ulcera •Inflammation, IM og atrofi •Lokaliseret til overgang mellem antrum og corpus •Spreder sig proksimalt og distalt
Kronisk gastritis
Type A
Type B
Type C
Case • 48 årig tidligere nyretransplanteret mand med GI gener. Gastroskopi viser ulceration.
CMV
Lymfocytær gastritis • vægttab og anorexi hos 50% • Hypoproteinæmi, albuminæmi og ødem hos 20% • 1-4% af de gastroskoperede • Ass. med cøliaki
• Mikroskopi: >25 lymfocytter/100 epiteliale celler • CD8+
Eosinophil-associated gastrointestinal disorders (EGIDs) • Eosinofil gastritis • Eosinofil gastroenteritis
Gastrisk eosinofili • • • • • • •
Allergi, medikamina Parasitter Peptisk ulcus Crohn Fremmedlegemer Inflammatorisk fibroid polyp Neoplasi
Eosinofil gastritis Anorexi, kvalme, opkastning, diare, vægttab Evt. perifer eosinofili Evt. kendt allergi (fødevarer)
Eosinofile infiltrater i LP Epiteldestruktion
Eosinofil gastroenteritis • 20-50 årige • Hyppigst i ventrikel og tyndtarm • Afficerer specifikke lag i væggen • Symptomer afhænger af hvilket lag der afficeres • Ofte anamnese med allergi og perifer eosinofili • Responderer på steroid
Granulomatøs gastritis • infektiøs •
TB, svampe, parasitter
• mb. Crohn • sarkoidose • fremmedlegeme • vaskulitis
• tumor • idiopatiskeksklusionsdiagnose
Gastropatier
Kemisk gastropati
Årsager Galderefluks NSAID Alkohol
Portal hypertensiv gastropati •Corpus og fundus •Ingen fibrosering
•Ingen fibrintromber •Altid cirrose •M>F
GAVE Gastrisk antral vaskulær ektasi • Antrum • Udtalt kardil. • Fibrosering • Fibrintromber • Cirrose-ass. 30%
• F>M
Gastriske polypper
Neoplastiske polypper
• Polypoide karcinomer (primære/sekundære) • Adenomatøse polypper- adenomer • Corpus-fundus polypper Non-neoplastiske polypper
• Hyperplastiske polypper • Inflammatoriske polypper • Corpus-fundus polypper • Syndromer; Peutz-Jeghers, juvenil polypose mm. • Andre f.eks heterotopier, aflejringer mm.
Neoplastiske polypper Adenomer • Sporadiske adenomer udgør 8-10% af de gastriske polypper • Alder, M>K, FAP • Intestinale eller gastriske • Malignitetspotentiale afh. størrelse og dysplasigrad
Fundus kirtel polypper • Sporadisk / FAP • 1-5% af gastriske polypper • K>M • Dysplasi 6-48% (Ass. PPI behandling)
Hyperplastiske polypper • Ass. med kronisk gastritis, galderefluks
• Hyppigst i antrum • Histologisk overlap med Ménétriers sygdom, PeutzJehger og juvenile polypper
• Dysplasi hos 1-20%
Ventriklens maligne tumorer
Ventriklens maligne tumorer • Adenokarcinomer • Klassificeres som ventrikeltumorer hvis tumors epicenter er mere end 5 cm fra GEJ
Adenokarcinomer • Ca. 8% af cancere WW • Faldende incidens og mortalitet • Store geografiske forskelle • Høj incidens områder; dele af Asien, Østeuropa Mellem- og Sydamerika • Lav incidens områder; Nordeuropa, Nordamerika, Afrika, dele af Asien • Forskelle i tumortyper og lokalisation • 5-600 nye tilfælde om året i DK • Sporadiske og hereditære former
Ætiologi • Rygning • HP • Kost, højt indhold af salt, røgede madvarer, lavt indhold af frugt og grønt, rødt kød
• Galderefluks efter ventrikelresektion (Bilroth II) • Gastritis, autoimmun type
Lokalisation • Oftest i antrum-pylorus regionen • I corpus oftest langs kurverturerne Endoskopisk
Case • 39 årig kvinde kendt med hypothyroidisme har gennem de sidste måneder oplevet mavesmerter i forbindelse med fødeindtag og et vægttab på ca. 8 kg.
• Gastroskopisk er der set et ulcus, biopsier herfra.
Behandling Kurativ behandling • Kirurgi • Perioperativ kemoterapi Behandling af recidiv / behandling af dissemineret sygdom
Udskæring • Total eller partiel gastrektomi • Fuldt længdesnit gennem resektatet og tumor • 2 snit fra tumor med dybeste nedvækst • Resektionsrande (<6 cm)- obs. frys! • Suturmark. omr. f.eks. ved total tumorregression • Lymfeknuder langs kurverturerne inkl. stationer • Evt. andre fokale forandringer
Histologiske tumortyper • Papillære • Tubulære • Mucinøse • Poorly cohesive • Blandede • Varianter • Adenoskvamøse, hepatoide, medullære ,udifferentierede, planocellulære
Differentieringsgrad • Højt, middelhøjt og lavt differentierede • Den laveste komponent er afgørende
Histologi
Tumorregression
Adenoskvamøst karcinom
Andre karcinomtyper • Adenoskvamøst karcinom • Planocellulært • Medullært • Hepatoidt • Udifferentieret • Andre sjældne typer
Medullært karcinom
Tumorspredning • Ofte vækst under normal mucosa • Direkte gennemvækst til andre organer • Peritoneal spredning • Metastasering til regionale lymfeknuder, lever m.m.
Behandling • Recidiv og dissemineret sygdom • Onkologisk behandling • HER2+ tumorer behandles med Herceptin
Genetik • 1-3% af gastriske cancere relateres til en arvelig disposition • Familiær diffus gastrisk cancer • FAP, Lynch, Li-Fraumeni • Peutz-Jeghers (sporadiske og syndromer) • MSH2 mutationer
Prognose Tidlig gastrisk cancer • ca. 90% 10-års overlevelse Prognostiske faktorer; • Invasion i submucosa, tumordiameter >3 cm, lymfovaskulær invasion, ulceration, udifferentieret tumortype Avanceret gastrisk cancer • TNM, særligt serosaaffektion 5-års overlevelse • T2; 60-80%, T3; 50% • N1; 43%, N2; 30%
Hereditær diffus gastrisk cancer
Hereditær diffus gastrisk cancer • Signetringscelle karcinom/ diffus gastrisk cancer og lobulært mammakarcinom • Germline mutationer i E-cadherin genet (CDH1) • E-cad transmembrant protein • Celle-celle adhæsion • Invasionsinhiberende funktioner
• Sekundært hit i det andet allel typisk ved epigentiske forandringer (promoter methylerring)
Kriterier genetisk testning 1. 2 eller flere tilfælde af DGC i 1. eller 2. grads slægtninge, min. 1 diagn. <50 år. eller 2. 3 eller flere tilfælde af DGC i 1. eller 2. grads slægninge uafh. af alder 3. DGC <40 år 4. Familier med DGC og lobulær mammacancer, med et tilfælde <50 år
Klinisk • Varierende alder på diagn.tidspunkt • Avanceret cancer ved diagn. Endoskopisk kontrol er problematisk • Endoskopi; • <20 år • >20 år og vil udskyde gastrektomi • Mutationer med ukendt betydning
• Profylaktisk gastrektomi; • >20 år med CDH1 mutation
• Øget risiko for c.mamma (lobulært)
Patologi Makroskopi • Evt. hvidlige områder ellers ingen forandringer • Hele ventriklen indstøbes! Histologi • Typisk multiple foci af T1a signetringscelle karcinom • Foci målende 0,1-10 mm • Hele ventriklen kan være afficeret • Nedsat/mangl. reaktion for E-cadherin ved IHC • Evt. in situ læsioner/Pagetoid opvækst
Prognose • Livstidsrisiko for hhv. c.ventriculi og c.mamma på 80 og 60% • Langtidsoverlevelsen efter profylaktisk gastrektomi ukendt • Evt. risiko for andre cancer former
Case
Diagnoseforslag?
IHC; +CK-AECAM, CD10, vimentin, RCC, PAX8
Dansk esofagus, cardia og ventrikelcancer gruppe (DECV) • Nationale kliniske retningslinier • Årsrapport • Årsmøde • www.decv.gicancer.dk
Spørgsmål?
