Approccio al neonato con sindrome malformativa e patologia metabolica acuta
Tra difetto isolato e sindrome malformativa: l’approccio metodologico di base
Approccio di base al neonato con difetto/i congenito/i della morfogenesi:
le domande dei genitori • Che cosa ha ? • Quale trattamento ? • Quale sarà il suo futuro ?
• Perché proprio noi abbiamo avuto un figlio con una malattia così rara ? • A quanti genitori capita una cosa del genere ? • Quale la causa ? Di chi è la colpa ? • Potrà verificarsi di nuovo alle prossime gravidanze ?
Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i maggiore/i
Malformazione/i minore/i
Difetti della morfogenesi : classificazione in base alla gravità • Maggiore – Alterazione strutturale / anatomica che condiziona lo stato di salute psico – fisico del soggetto che ne è portatore; richiede un trattamento medico e/o chirurgico e/o una particolare attenzione psico – sociale
• Minore – Alterazione strutturale / anatomica che non condiziona lo stato di salute del soggetto che ne è portatore; rappresenta soltanto una peculiarità estetica di scarsa rilevanza psico - sociale
Malformazioni minori: esempi - 1 • Cranio e scalpo • Occipite piatto o prominente • Fontanella metopica aperta
• Padiglione auricolare • Padiglione piccolo • Padiglione ad impianto retroverso • Elice superiore ripiegato in basso
• Volto e collo • • • • • •
Sella nasale ipoplasica Ipo – ipertelorismo Ugola bifida Filtro nasale ipoplasico Micrognatia Cute retronucale ridondante
Malformazioni minori: esempi - 2 • Cute • • • •
Fossette cutanee sacrali Appendici cutanee preauricolari Solco palmare unico Piega di flessione del mignolo unica
• Tronco • • • •
Capezzolo soprannumerario Arteria ombelicale unica Ernia ombelicale Ipospadia glandulare
• Arti • Cubitus valgus • Clinodattilia • Calcagno prominente
Rilevanza clinica delle malformazioni minori Marker di sindromi o di malformazioni maggiori associate
Prevalence of some common minor malformations in newborns Anomaly
Rate x 1 000
Flat nasal bridge (1)
73.0
Lack of helical folds
35.2
Single palmar crease
27.4
Clinodactyly 5th finger
9.9
Epicanthus
4.2
Borderline micrognathia
3.2
Posteriorly rotated pinna
2.5
Pre – auricolar tag
2.3
Small pinna
1.4
Partial syndactyly 2th – 3th toes
0.16
Total rate 147.0 per 1 000
(1) = common phenotypic variant (>4%)
Marden PM et al.: J Pediatr 1964; 64: 357.
Frequenza delle malformazioni minori e di malformazioni maggiori associate Marden et al.
Mehes.
Leppig et al.
J Ped 64:357; 1964
Minor Malf in Neonate. Akademiai Kiado 1983
J Ped 110:531, 1987
Prevalenza % 14.7 17.2 40.7 (n) (4,412) (4,589) (4,305) Prevalenza malformazioni maggiori (%) per numero di malformazioni minori Una minore Due minori Tre o più minori
3.7 6.7 19.6
2.9 10.8 90.1
3.8 12.5 26.3
Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i minore/i
Malformazione/i maggiore/i
Difetto isolato della morfogenesi
Sindrome
Difetti isolati della morfogenesi : classificazione in base al fenotipo (per comprendere la patogenesi) • • • •
Malformazione Displasia Disruption – necrosi focale Deformazione
• Sequenza
Terminologia e classificazione Malformazione in senso stretto
Alterazione strutturale di un organo o parte di esso interpretabile come conseguenza di un’anomalia dello sviluppo embrionale (errore congenito della
organogenesi) Esempi : a-microtia, cardiopatia congenita, encefalocele, labioschisi
Terminologia e classificazione Deformazione
Alterazione della forma e/o posizione di strutture osteo-muscolari interpretabile come conseguenza dell’azione prolungata di forze meccaniche intrauterine che nel periodo fetale “deformano” una struttura già ultimata durante l’organogenesi
Deformazioni - 1 • Contratture articolari, soprattutto a carico del piede – – – –
Piede calcaneo – valgo Metatarso addotto Piede equino – varo Deformazioni delle dita del piede
• Torsione tibiale • Lussazioni / sub – lussazioni articolari – Lussazione e sublussazione anca – Genu recurvatum – Lussazione della testa del radio
• Deformazioni del torace e colonna – Ipoplasia polmonare – Pectus carinatum ed excavatum – Scoliosi Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed. WB Saunders Co. 1988
Deformazioni - 2 • Deformazione facciali – – – –
del naso del padiglione auricolare della mandibola dello sterno – cleido – mastoideo
• Plagiocefalia +/– torcicollo • Craniosinostosi (alcune, isolate) • Modellamenti del vertice • Craniotabe Graham JM. Smith’s Recongnizable Patterns of Human Deformation. 2° Ed. WB Saunders Co. 1988
Eziologia delle deformazioni • Compressione uterina – Oligoidramnios • Da causa fetale (es.: agenesia renale bilaterale) • Da causa materna (es.: rottura dell’amnios)
– Posizione fetale anomala (es.: di podice) – Spazio uterino ridotto (es.: gravidanza gemellare [?], utero bicorne, fibromi uterini)
• Diminuzione dei movimenti fetali – Malattie neuromuscolari fetali (es.: spina bifida, acinesia fetale) – Malattie neuromuscolari materne (es.: miastenia gravis, distrofia miotonica)
Caratteristica clinica principale delle deformazioni
Possibilità di regressione spontanea o con una blanda fisioterapia
Terminologia e classificazione Displasia
Alterazioni dell’organizzazione cellulare nei tessuti di un organo peraltro normale, localizzate (es.: nevi) o sistemiche (es.: melanosi neurocutanea, acondroplasia)
Terminologia e classificazione Disruption, necrosi focale
Anomalie di carattere necrotico di un organo formatosi normalmente e sottoposto in seguito ad una distruzione da ipo-vascolarizzazione
Esempi di necrosi focali • Aplasie dita – arti di tipo trasverso (+/– atipiche – asimmetriche ) • Hoyme HE et al. J Pediatr 101:839; 1982
• Sindrome oro-mandibulo-melica (Facial limb disruptive spectrum) • Lipson AH, Webster WS. Am J Med Genet 47:1141; 1993
• Atresie intestinali (non duodenali) • Louw JH. J Ped Surg 1:8; 1966
• Gastroschisi • Hoyme HE et al. J Pediatr 98:228; 1981
• Poroencefalia • Lemire RJ. Normal and Abnormal Development of the Human Nervous System. Pg 251 Harper/Collins 1975
Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:
Sequenze Insieme di difetti interpretabili come la conseguenza di un singolo errore della morfogenesi oppure di un singolo meccanismo patogenetico
Causa X
Meccanismo X
B
A
C
Sequenza
D
B D
A C
Sequenza
Esempi di sequenze Oloprosencefalia Nota bene: Come gli altri i difetti Difetti di chiusura del tubo neurale una sequenza può essere: isolata o parte di quadri Sequenza di Pierre Robin malformativi multipli Klippel – Feil Ostruzione precoce uretrale Estrofia della cloaca Estrofia della vescica Sequenza da oligoidramnios (ipo-agenesia renale bilaterale, sindrome di Potter) • Sequenza da presentazione podalica • Sequenza da acinesia fetale • • • • • • • •
Esempi di difetti isolati della morfogenesi Maggiore
Minore
Malformazione
Labioschisi
Solco palmare unico
Displasia
Acondroplasia
Angioma piano sulla coscia 4 cm2
Disruption – Necrosi focale Deformazione
Assenza della mano Costrizione anulare alla base del dito mignolo dx Piede torto equinovaro-supinato bil.
Metatarso varo
Sequenza
Oloprosencefalia
Dismorfismi craniofacciali dal malposizione fetale
Natura
Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i maggiore/i
Difetto isolato della morfogenesi
Sindrome ???
Malformazione/i minore/i
Neonato con difetti multipli della morfogenesi Esaminare minuziosamente, documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche) interpretare
Sequenza isolata ? Displasia sisemica ? Analisi del fenotipo (presentata prima)
Neonato con difetti multipli della morfogenesi Esaminare minuziosamente, documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche) interpretare
Sequenza isolata ? Displasia sistemica isolata ? Analisi del fenotipo (vedi sopra)
Associazione casuale ? Anamnesi ed albero genealogico
Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple:
Associazioni additive casuali A
Causa X Causa Y
B
Associazione casuale
Insieme di difetti (generalmente 2 o 3) dovuti all’azione di 2 o 3 meccanismi etiologici diversi che hanno agito del tutto casualmente sullo stesso soggetto
Associazione additiva casuale Polidattilia
Labioschisi
A
B
Es.: Polidattilia + labioschisi
AB Epilessia in trattamento con VPA
Split hand
B
A Es.: Split hand + spina bifida
A
B
E se l’anamnesi familiare non è informativa ? Es.: Cardiopatia + labioschisi
AB
Si può solo valutare la probabilità (Pr) dell’evento : associazione additiva casuale Pr di A + B (qualsiasi 2 malf) = (5% x 5%) = 0.052 = 2.5 per 1.000 Pr di A + B + C (qualsiasi 3 malf) 0.053 = 1.25 per 10.000 Pr di A + B + C + D (qualsiasi 4 malf) 0.054 = 6.25 per 1.000.000
Neonato con difetti multipli della morfogenesi Esaminare minuziosamente, documentare (misurazioni, fotografie, immagini radiologiche) interpretare
Sequenza isolata ? Analisi del fenotipo (vedi sopra)
Associazione casuale ? Anamnesi ed albero genealogico
Sindrome ? Quale sindrome ? Formulare un’ipotesi Eseguire le indagini (compresa anamnesi ed albero genealogico) appropriate Rivalutare a distanza di tempo (follow – up)
Terminologia e classificazione delle malformazioni multiple
Sindrome A Causa X
C
B
Sindrome
D
Insieme di difetti non interpretabile come una “sequenza” o come una displasia sistemica né come un’associazione casuale (numero e anamnesi !) ma … come conseguenza di un’unica causa, genetica o ambientale, ad effetto pleiotropico
Associazione non casuale Spectrum Community syndrome
Presumibile Fenotipo molto variabile
Fenotipo comune
Dimostrata Sindrome vera e propria
Approccio alla diagnosi Neonato / a Esame obiettivo : presenza di malformazione / i
Malformazione/i maggiore/i
Difetto isolato della morfogenesi
Sindrome
Malformazione/i minore/i
Normale
Neonati con dismorfismo / i minore / i Dati obiettivi ed anamnestici che indirizzano verso l’ipotesi di una sindrome Pr casuale di
• Dati obiettivi
– Numero – Disturbi funzionali
2 = 0.152 = 2.25 per 100 3 = 0.153 = 3.38 per 1.000 4 = 0.154 = 5.06 per 10.000
• Dati anamnestici – Prematurità o postmaturità – Alterazioni insorgenza e/o intensità dell’attività fetale • Percepita a 18 sett, raggiunge il massimo a 29-38 sett (Sadovsky E, Yaffe H. Obstet Gynecol 41:845; 1973)
– Presentazione podalica • 3.1% normale (Berendes HW et al. Am J Pub Health 55:708, 1965) , incremento documentato in 11 sindromi (Braun FHT et al. J Pediatr 86:419; 1975)
– Oligo – poli-idramnios – Ritardo di accrescimento intrauterino • Drillen CM. PCNA 7:9; 1970
– Difficoltà di adattamento neonatale
Classificazione delle sindromi dismorfiche •
Cromosomiche – Aneuploidie autosomiche o gonosomiche (es.: trisomia 21, Turner) – Anomalie cromosomiche parziali – Trisomie parziali (es.: 4 p +, 9 p +) – Delezioni (es.: 5 p –, 4 p – )
– Anomalie subcromosomiche – Sindromi da geni contigui o da microdelezione (es.: Prader-Willi, Williams) – Traslocazioni subtelomeriche
•
Monogeniche – Autosomiche – Dominanti (es.: acondroplasia, Apert, Waardenburg) – Recessive (es.: TAR, Ellis van Creveld, Smith-Lemli-Opitz)
– Legate alla X – Dominanti (es.: Goltz,) – Recessive (es.: Coffin-Lowry)
– Mitocondriali (es.: Wolfram, Kearns–Sayre)
•
Ambientali – Agenti infettivi (es.: rosolia) – Agenti chimici e farmacologici (es.: metilmercurio, alcol, talidomide)
•
Causa sconosciuta – Fenotipi comuni (es.: De Lange, Floating – Harbor) – Fenotipi privati / n.d.d.
Frequenza proporzionale dei difetti della morfogenesi Multipli 1.5%
Multipli 0.7 %
Cromosomiche Microdelezioni Geniche
Da teratogeni
Isolati Isolati 13 % 2–4% Minori
Sindromi
Maggiori
Associazioni casuali
Da causa ignota
Approccio alla diagnosi di sindrome
specifica Routinario Formulare una o più ipotesi diagnostiche
Come ?
Gestaltico
Analitico
Ipotesi diagnostica routinaria
Quando generare routinariamente un’ipotesi diagnostica di sindrome • •
Bambine di bassa statura ndd Bambini con deficit cognitivo ndd
•
Deficit cognitivo con malformazioni maggiori /minori Malformazioni maggiori / minori senza ritardo mentale
•
•
Turner Fra – X microdelezioni telomeriche Sindromi di qualsiasi tipo
Sindromi (non cromosomiche autosomiche)
Un problema speciale : solo malformazioni minori in bambini piccoli – Valuta i dati obiettivi ed anamnestici – Genitori preoccupati – Genitori non preoccupati
L’ipotesi diagnostica gestaltica
Riconoscimento dei “pattern”, un’attività molto comune
L’ipotesi diagnostica gestaltica
Riconoscimento dei “pattern”, un’attività molto comune Riconoscere l’autore di un quadro L’ipotesi diagnostica gestaltica
Riconoscere un amico nella folla Riconoscere il quadro clinico di una malattia esantematica
1
Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome Down Klinefelter Fra-X Noonan Neurofibromatosi 1 Del 22 (VCF-Di George) Trisomia 18 Turner Sclerosi Tuberosa VATER Artrogriposi multipla
Prevalenza (stimata) 1 / 800 1 / 1.200 1 / 2.000 1 / 2.000 1 / 3.000 1 / 4.000 1 / 5.000 1 / 5.000 1 / 5.800 1 / 7.000 1 / 10.000
2
Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome CHARGE De Lange Disostosi spondilo-costale Ehlers-Danlos Facio-auricolo-vertebrale Marfan Prader Willi Trisomia 13 Angelman Beckwith-Wiedemann Acondroplasia
Prevalenza (stimata) 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 25.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 10.000 1 / 12.000 1 / 14.000 1 / 15.000
3
Sindromi più comuni che ogni pediatra dovrebbe ri-conoscere
Sindrome Williams Saethre Chotzen Poland Kabuki Smith Lemli Opitz Wolf Apert Crouzon Cohen Holt Oram Sotos
Prevalenza (stimata) 1 / 20.000 1 / 25.000 1 / 30.000 1 / 32.000 (Jap) 1 / 40.000 1 / 50.000 1 / 70.000 1 / 80.000 1 / 100.000 1 / 100.000 1 / 100.000
L’ipotesi diagnostica analitica
L’ ipotesi analitica – gestaltica Lista di segni più appropriati (maniglie)
L’ipotesi diagnostica analitica
A – B – C – D …..
Gamut Libro
Sofware Gestalt
Lista di diagnosi compatibili
Libri con “gamut” e software disponibili per generare il sospetto diagnostico con approccio analitico - gestaltico Libri con gamut •
Jones KL Smith’s Recognizable patterns of human malformations. 1997 5th Ed. WB Saunders
•
Mastroiacovo P et al. Malformazioni congenite e sindromi malformative. 1990 McGraw-Hill
Software • •
Possum London Dismorphology Database
Altri database • OMIM
Non è finita … le ipotesi vanno confermate
La conferma della diagnosi • Se disponibili – Appropriati test di laboratorio • Livello di certezza molto elevato
• Altrimenti …… – Concordanza tra esperti • Livello di certezza “il migliore possibile”
La conferma della diagnosi con appropriati test di laboratorio • Cariotipo – Standard – Ad alta risoluzione – Analisi citogenetica molecolare (FISH)
• Analisi molecolare – Diretta (analisi mutazione / i) – Indiretta (studi di linkage)
• Test metabolici
Esempi di sindromi da microdelezione o microduplicazione che possono essere diagnosticate con la FISH T A B L E 2 :m ic r o d e le t io n s y n d r o m e d ia g n o s a b le b y F I S H s y n d r o m e S it e c o m m e n t s P r a d e r W illi ( d e l)1 5 q 1 1 ( p a t ) H y p o t o n ia ,o b e s it y ,h y p o g o n a d is m ,m e n t a lr e t a r d a t io n , s m a llf in g e r s A n g e lm a n ’s ( d e l)1 5 q 1 1 ( m a t ) H y p e r t o n ia , g lo b a ld e v e lo p m e n t a ld e la y ,a t a x ia ,e p is o d e s o f in a p p r o p r ia t e la u g h t e r ,s e iz u r e s ,m ic r o c e p h a ly ,m o v e m e n t d is o r d e r 2 2 q d e le t io n ( d e l)2 2 q 1 1 H y p o p a r a t h ir o id is m ,a b s e n tt h y m u s T c e lld e fe c t , s y n d r o m e s : v e lo p h a r y n g e a lin c o m p e t e n c e o rc le f t ;t y p ic a lfa c ie s , D iG e o r g e , c o n o t r u n c a lh e a r td e fe c t V e lo c a r d io fa c ia l W illia m s ( d e l)7 q 1 1 P r o m in e n tlip s ,w id e m o u t h ,d e v e lo p m e n t a ld e la y , s u p r a v a lv a ra o r t ic s t e n o s is ,g r o u t h d e la y ,in fa n t ile h y p e r c a lc e m ia M ille r D ie k e r ( d e l)1 7 p 1 3 L is s e n c e p h a ly ,m ic r o c e p h a ly ,d e c o r t ic a t e a n d d e c e r e b r a t e p o s t u r e s ,a s s o c ia t e d c a r d ia c ,k id n e y ,a n d g e n it a la n o m a lie s S m it h M a g e n is ( d e l)1 7 p 1 1 B r a c h ic e p h a ly ,b r o a d fa c e a n d n a s a lb r id g e ,f la tm id f a c e , m e n t a lr e t a r d a t io n ,h y p e r a c t iv it y ,s e lf d e s t r u c t iv e b e h a v io r , in s o m n ia L a n g e r G ie d io n ( d e l)8 q 2 4 C h a r a c t e r is t ic fa c ia lfe a t u r e s ,e x o s t o s is ,c o n e s h a p e d e p ip h y s is ,p o ly d a c t y ly ,m ic r o c e p h a ly ,m e n t a lr e t a r d a t io n A la g ille ( d e l)2 0 p 1 2 N e o n a t a la n d in fa n t ile c h o le s t a s is ,p e r ip h e r a la r t e r y ( a r t e r io h e p a t ic s t e n o s is a n d c a r d io v a s c u la ra n o m a lie s ,t y p ic a lfa c ie s d y s p la s ia ) F r o m :A A P .P o lic y S t a t e m e n t .C o m m it e e o n G e n e t ic s .M o le c u la rg e n e t ic t e s t in g in p e d ia t r ic p r a c t ic e :a s u b je c t r e v ie w .P e d ia t r c s ,2 0 0 0 ;1 0 6 :1 4 9 4 7
Selected disorder diagnosable by direct mutation analysis Disorder Achondroplasia Apert’s disease
Associated features
Macrocephaly, short-limbed dwarfism Acrocephaly, craniosynostosis, extensive syndactyly of fingers and toes Crouzon’s disease Bicoronal synostosis, proptosis, hypertelorism Cystic fibrosis Recurrent pulmonary infections, exocrine pancreatic insufficiency Fragile X Mental retardation, long-appearing face, syndrome large ears, macro-orchidism Hemophilia A Deficient thrombostasis, hemarthrosis Muscular Progressive muscle weakness dystrophy (Duchenne’s and Becker’s) Myotonic Frontal balding, cataracts, progressive dystrophy myotonia, infertility, cardiac cinduction defects Neurofibromatosis Cafè au lait spots, neurofibromas, Lish type 1 nodules, optic gliomas Neurofibromatosis Vestibular schwannomas and other type 2 intracranial and spinal tumors Saethre-Chotzen Craniosynostosis, ptosis, variable digital syndrome anomalies
Gene symbol (locus) FGFR3 (4p16) FGFR2 (10q26) FGFR2 (10q26) CFTR (7q31) FMR1 (Xq27) F8C (Xq28) DMD (Xp21)
DMPK (19q13)
NF1 (17q11) NF2 (22q12) TWIST (7p22)
Pediatrics 2000 106:1494-97
La diagnosi di sindrome specifica Quanto spesso non si fa Nel 30 - 40% dei casi *
E perchè (a) (b) (c) (d) (e)
sindrome molto rara, non ancora descritta spettro fenotipico estremo di una sindrome nota sindrome familiare privata mutazione de novo privata mancata comparsa di segni diagnostici
* (Knight SJ et al. Lancet 1999; 354:1676)
La diagnosi di “Sindrome privata o ndd” Non significa completa assenza di conoscenze (es.: esclusione di fattori ambientali, diagnosi prenatale sintomatologica) Non deve apparire come assenza di competenze o di trascuratezza: partecipazione attiva della famiglia all’iter diagnostico compreso il coinvolgimento (diretto o telematico) di altri specialisti, italiani e stranieri Non deve condizionare l’assistenza
