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Sindrome di Waardenburg
Rassegna
Clin Ter 2012; 163 (2):e85-94
Revisione critica della letteratura sulla Sindrome di Waardenburg e presentazione di due casi clinici S. Salvatore1, C. Carnevale3, R. Infussi2, L. Arrico3, M. Mafrici1, A.M. Plateroti3, E.M. Vingolo1 1 Dipartimento di Science Oftalmologiche, Università La Sapienza, Polo Pontino; 2Reparto di Pediatria, Ospedale San Benedetto, Alatri; 3Dipartimento di Scienze Oftalmologiche, Università La Sapienza, Policlinico Umberto I, Roma, Italia
Riassunto La Sindrome di Waardenburg (WS) è una patologia ereditaria a trasmissione autosomica dominante clinicamente e geneticamente eterogenea, con penetranza ed espressività variabile. È caratterizzata da ipoacusia neurosensoriale congenita di entità variabile e non progressiva e da anomalie della pigmentazione (che interessano occhi, pelle, capelli e stria vascolare della coclea) causate dall’assenza dei melanociti. La sindrome è causata da mutazioni dei geni che controllano l’embriogenesi melanocitaria e che conducono ad un difetto della migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale e dei tessuti che da essa derivano (osso frontale, muscoli degli arti, gangli enterici). Sulla base di criteri clinici e genetici, la sindrome è stata suddivisa in quattro tipi WS1, WS2, WS3, WS4. Lo scopo di questo lavoro è una revisione critica della letteratura sulla sindrome, con particolare attenzione alle caratteristiche oculari e presentazione dello studio anatomico/funzionale di due casi clinici. Clin Ter 2012; 163(2):e85-94
Abstract Waardenburg Syndrome: a review of literature and case reports Waadernburg syndrome (WS) is an autosomal dominant disease clinically and genetically heterogeneous. It is characterized by nonprogressive sensorineuronal hearing loss of variable degree and anomalous pigmentation (of the eyes, skin and stria vascularis of cochlear duct) caused by melanocytes absence. The syndrome is caused by mutations in genes that regulate the melanocytes differentiation from the neural crest during embriogenetic development. This study will review the literature on WS and explain more in detail the ocular findings in WS, while reporting new findings on two newly diagnosed cases. Clin Ter 2012; 163(2):e85-94
Parole chiave: ipopigmentazione retinica, MITF, PAX3, sindrome di Waardenburg, SOX10, tomografia a coerenza ottica (OCT)
Key words: MITF, optical coherence tomography (OCT), PAX3, retinal hypopigmentation, SOX10, waardenburg syndrome (WS)
Storia e classificazione
mia dell’iride totale o parziale, allargamento della base del naso e ipertricosi delle sopracciglia con fusione delle stesse sulla linea mediana da allora conosciuta come sindrome di Waardenburg di tipo 1 (WS1). Rilevò che la malattia, a trasmissione autosomica dominante, presentava una penetranza che era elevata per la distopia ma meno marcata per le altre caratteristiche e l’espressività genetica era variabile anche all’interno di una stessa famiglia (gemelli monozigoti potevano manifestare sintomi diversi). Nell’agosto del 1947, David Klein presentò alla Società Svizzera di Genetica di Ginevra il caso di una ragazza di 10 anni che presentava anomalie dell’udito, distopia cantale interna, anomalie della pigmentazione, alterazioni muscoloscheletriche caratterizzate da aplasia dei muscoli e rigidità delle articolazioni degli arti superiori (3).
Nel 1916, Van Der Hoeve (1) descrisse per la prima volta la distopia degli angoli palpebrali interni in una coppia di gemelle monozigoti affette da sordomutismo. Nel 1947, l’oculista e genetista olandese Johannes Petrus Waardenburg (2) presentò alla Società Olandese di Oftalmologia un caso clinico caratterizzato da telecanto ed eterocromia dell’iride associata a sordità. Nel 1951, dopo ulteriori osservazioni di soggetti che presentavano le stesse caratteristiche, Waardenburg decise di effettuare uno studio su 1.050 studenti di 5 Istituti per sordomuti e sulle loro famiglie e rilevò alcuni tratti somatici comuni, identificando una sindrome autosomica dominante, caratterizzata da sordità neurosensoriale, distopia dei canti, ipomelanosi cutaneo-annessiale, eterocro-
Corrispondenza: Dr.ssa Serena Salvatore. Via Terni 38, Scala E, Interno 13, 00182 Roma, Italia. E-mail:
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e86 Nel 1971, Arias identificò ulteriori casi con le stesse anomalie già descritte da Waardenburg ma senza la distopia cantale interna, che raggruppò sotto la denominazione di WS2 (4). Nel 1981, Shah descrisse la storia clinica di 12 neonati provenienti da cinque famiglie di Bombay che presentavano alcune caratteristiche della sindrome di Waardenburg associate a malattia di Hirschsprung (5). Finora sono stati descritti più di 1.500 casi in ogni parte del mondo e a carico di tutte le razze. Una revisione della letteratura ha permesso di confermare l’importante eterogeneità clinica e genetica della sindrome che ha portato alla suddivisione della stessa in diversi sottotipi: 1. WS1: forma classica; 2. WS2: forma classica con assenza della distopia dei canti; 3. WS3 o sindrome di Klein-Waardenburg: corrisponde al tipo 1 con l’ aggiunta di anomalie muscolo-scheletriche degli arti; 4. WS4 o sindrome di Shah-Waardenburg: associa ai segni della WS2 la malattia di Hirschprung. Sono stati finora individuati sei geni responsabili per i quattro sottotipi elencati, il cui elemento comune è rappresentato dalla funzione delle proteine che essi codificano, che agiscono sulla cresta neurale dalla quale originano sia i melanociti che le cellule gangliari. I sottotipi WS1, WS2 e WS3 sono a trasmissione autosomica dominante mentre la WS4 è a trasmissione autosomica recessiva con penetranza variabile. L’analisi genetica e la biologia molecolare hanno dimostrato che la WS1 e la WS3 sono varianti alleliche, mentre la WS2 e la WS4 sono entità distinte (6). Epidemiologia
La WS ha una prevalenza di 1 caso ogni 42.000 individui e si stima che solo il 20% degli eterozigoti manifesti tutte le caratteristiche. La WS è la forma più comune di sordità congenita ereditaria; tra i sordomuti è stata osservata nello 0,9-2,8% dei casi (7, 8). Uomini e donne sono colpiti con uguale frequenza e non è stata riscontrata predilezione di razza o etnia. A Providencia, una piccola isola dei Caraibi, è stata riscontrata una frequenza molto alta di individui affetti da WS con ipoacusia (5 casi ogni 1.000 abitanti) (9).
S. Salvatore, et al. Tra gli individui affetti, la WS1 si riscontra nel 30-40% dei casi, la WS2 nel 60-70% dei casi, mentre la WS3 e WS4 sono rare. Patogenesi
Dal punto di vista patogenetico la WS è dovuta ad una anomalia dello sviluppo della cresta neurale, che deriva dal tessuto ectodermico posto a margine del tubo neurale nelle prime fasi dello sviluppo embrionale. La cresta neurale migra lentamente dando origine a diversi tessuti: osso frontale, muscoli degli arti, gangli enterici, melanociti dell’uvea, etc. I melanociti sono indispensabili nella stria vascularis per la normale funzione della coclea. Sia le alterazioni dell’udito che della pigmentazione sono dovute ad un errore nella corretta differenziazione melanocitaria. Diversi geni sono coinvolti in questi processi e questo spiega l’elevato grado di eterogeneità genetica della sindrome. Quadro clinico
I segni caratteristici della sindrome sono (Tabella 1): Sordità congenita
La sordità neurosensoriale è la manifestazione più grave della WS; può essere unilaterale o bilaterale, totale o parziale, più o meno profonda, simmetrica o asimmetrica, generalmente non progressiva. La frequenza varia dal 20% (WS1) al 70% (WS2) (10). L’ipoacusia nel tipo 1, 3 e 4, tende a rimanere stazionaria, mentre nel tipo 2 può essere progressiva. L’audiogramma mostra perdita uditiva per le frequenze basse o medie (curva a forma di U) e in alcuni casi può essere interessato anche il sistema vestibolare. La diminuzione dell’udito è dovuta alla agenesia congenita dell’organo del Corti o alla aplasia del canale semicircolare laterale. L’esame istopatologico dell’orecchio interno dimostra assenza dell’organo del Corti, atrofia del ganglio spinale, e riduzione del numero delle fibre nervose (11). A livello della stria vascolare cocleare possono anche essere assenti i melanociti. La WS è responsabile di sordità profonda congenita nel 2-3% della popolazione.
Tabella 1. Criteri diagnostici per la Sindrome di Waardenburg Criteri diagnostici Criteri minori Criteri maggiori • Distopia dei canti (IW >1,95 mm) • Anomalie pigmentarie • Anomalie della pigmentazione (ciocca bianca sulla fronte; • Sinofria ciglia, sopracciglia e peluria bianche; eterocromia dell’iride, iride bicolore, colorazione blu-zaffiro degli occhi) • Sordità neurosensoriale congenita • Radice del naso prominente • Storia familiare evocatrice, parente di primo grado affetto • Ipoplasia delle ali del naso (genitore, fratello, o figlio) • Incanutimento prematuro dei capelli (prima dei 30 anni)
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Sindrome di Waardenburg
Fig. 1. Waardenburg Index con Indice di Waardenburg (IW) a = distanza intercantale interna, b = distanza interpupillare, c = distanza intercantale esterna. (Immagine modificata da: Willems PJ, Genetic Hearing Loss, Marcel Dekke, New York, 2004; 11).
Distopia dei canti (dystopia cantorum)
Il telecanto è il segno distintivo della WS1 e consiste in uno spiazzamento latero-esterno del canto interno e degli orifizi lacrimali, senza variazione di posizione dei canti esterni e delle pupille. Questa alterazione determina un restringimento della lunghezza della rima palpebrale e un allargamento della distanza tra i due canti interni mentre la distanza interpupillare è normale. La misura della distanza tra i canti interni è fondamentale in caso di sospetta WS, dal momento che la constatazione di questo allargamento permette di porre la diagnosi nel 100% dei casi. Alla distopia possono essere associate ptosi, blefarofimosi, difficoltà alla lacrimazione, dacriocistite recidivante ed anomalie pupillari. Nel 1978, Arias e Mota (12) hanno messo a punto un indice per diagnosticare lo spostamento laterale degli angoli palpebrali interni; la distopia dei canti è confermata quando l’indice W supera 1,95. L’indice viene calcolato utilizzando le misure in millimetri della (a) distanza dei canti interni, (b) distanza interpupillare, e (c) distanza dei canti esterni, secondo la formula: X = (2a - (0,2119c + 3,909)) / c; Y = (2a - (0,2479b + 3,909)) / b. W Index = X + Y + a / b. Gli individui con valore dell’indice Waardenburg maggiore o uguale a 1,95 sono classificati come WS1 mentre al di sotto di tale valore sono classificati come WS2 (13, 14) (Fig. 1). Dismorfismo facciale
Le anomalie del volto sono dovute ad un disturbo dello sviluppo delle ossa piatte e delle parti molli. Nel 70-80% dei casi si rileva un particolare aspetto del naso, con allargamento della base, scomparsa dell’angolo naso-frontale, ipoplasia delle cartilagini alari ed accorciamento del solco sotto nasale. Nel 65% dei casi è stata riscontrata una iperplasia della parte interna delle sopracciglia con ipertricosi, talvolta fino alla fusione delle stesse sulla linea mediana (sinofria). Anomalie cutaneo-annessiali
Le manifestazioni dermatologiche consistono in una pigmentazione alterata della pelle e dei capelli. L’anomalia
pigmentaria più frequente e che attira di più l’attenzione è la presenza di una ciocca di capelli bianchi a livello della regione frontale sulla linea mediana o paramediana; la poliosi può essere presente alla nascita o comparire più tardi nell’adolescenza e si accompagna talvolta ad una ipopigmentazione della cute sottostante. Nel 38% dei casi si riscontra un incanutimento prematuro dei capelli che compare prima dei 30 anni di età (14); l’ipopigmentazione può interessare anche le ciglia e le sopracciglia oltre che i peli corporei. Può essere presente ipopigmentazione della cute sotto forma di macule acromiche congenite, localizzate sul viso, sul collo, sulla parte anteriore del torace, sul’addome e sugli arti con risparmio delle estremità, di dimensioni variabili ed a limiti netti, che possono contenere al loro interno isole cutanee iperpigmentate (15). Studi istologici hanno consentito di rilevare che nelle zone acromiche vi è assenza completa o grave riduzione dei melanociti mentre a livello delle zone iperpigmentate i melanociti sono in numero normale ma distribuiti in maniera irregolare (7). Eterocromia delle iridi e caratteristiche oculari
Nel 15-30% dei casi è presente una depigmentazione delle iridi che può essere totale (25%) o parziale (5%), uni- o bilaterale. Se la depigmentazione è completa l’ iride assume una colorazione blu-zaffiro che, nel caso in cui si presenti unilateralmente, determina un’ eterocromia totale, con un occhio di colore normale ed un occhio blu brillante; se il coinvolgimento è bilaterale, si osserva una isoipocromia, con entrambi gli occhi di colore blu-zaffiro e traslucidi. Nel caso in cui l’eterocromia sia parziale, uno o più settori, molto sottili, di una sola iride o di entrambe, si mostrano ipopigmentati e traslucidi. All’esame del fondo oculare è possibile rilevare ipopigmentazione o aree segmentali di ipopigmentazione in corrispondenza dell’eterocromia dell’iride. L’aspetto del fondo può essere albinotico con una chiara e netta visualizzazione dei vasi coroidei; a differenza dell’albinismo oculare nella WS l’acuità visiva è normale. È stata riportata una maggiore incidenza di ambliopia e di strabismo rispetto alla popolazione generale (13). In rari casi è stata riportata in letteratura l’associazione con la sindrome di Waardenburg di cataratta congenita (14), occlusione di una branca della vena retinica (15), glaucoma bilaterale (16), agenesia congenita dello sfintere della pupilla (17).
Tabella 2. Sindrome di Waardenburg: Classificazione. Sintomi distintivi TIPO
WS1
WS2
WS3
WS4
+/-
++/-
+/-
+/-
Distopia canthorum
+
-
+
-
Anomalie muscolo scheletriche Malattia di Hirschsprung
-
-
+ -
+
Ipoacusia neurosensoriale
e88 Sindrome di Waardenburg Tipo 1
Nel 1992, un gruppo di ricercatori conosciuto come Waardenburg Consortium ha stilato i criteri diagnostici per il riconoscimento della WS1 (forma classica) (18) (Tabella 2). I criteri maggiori includono l’ipoacusia neurosensoriale congenita (>25 dB), senza altre cause evidenti, le anomalie della pigmentazione dell’iride, l’ipopigmentazione dei capelli e della cute, la distopia canthorum con indice IW superiore a 1.95, e un familiare di primo grado interessato. I criteri minori prevedono la presenza di chiazze cutanee ipopigmentate sul viso, sul tronco o sugli arti (19), la sinofria, la radice del naso ampia ed alta, l’ipoplasia delle ali del naso, e l’ incanutimento prematuro dei capelli (prima dei 30 anni). Si parla di WS1 quando si determina un’ associazione clinica di due criteri maggiori o un criterio maggiore e due criteri minori. Raramente i pazienti presentano tutti i segni clinici: il telecanto si riscontra nel 99% dei casi; l’eterocromia delle iridi può essere completa (25%) o parziale (5%); l’ ipoacusia congenita neurosensoriale è presente nel 20% dei casi (20). Nella WS1 è stata dimostrata una penetranza di almeno l’85%; i soggetti che hanno un parente di primo grado affetto dalla malattia dovrebbero essere esaminati attentamente dal momento che la penetranza è quasi completa (21). La diagnosi genetica si basa sulla ricerca di mutazioni nel gene PAX3 situato sul cromosoma 2q. Sindrome di Waardenburg Tipo 2
Dopo gli studi di Arias (4), divenne chiaro che una rilevante percentuale di famiglie presentavano tutte le caratteristiche della WS tranne la distopia canthorum. Questo tipo, riconosciuto per indice medio di W con IW inferiore a 1.95, fu da allora identificato come WS2 ed è più frequente della WS1. Nel 1995, Liu ha utilizzato gli stessi criteri stabiliti dal Waardenburg Consortium per definire la WS 2 (22). La WS2 riconosce due sottotipi (il tipo 2A causato da una mutazione del gene MITF (microphthalmia associated transcription factor) localizzato sul cromosoma 3p13; il tipo 2B, non legata al locus 3p13) e si differenzia dalla WS1, oltre per l’assenza della distopia dei canti, per una minore incidenza di dismorfismi del volto. I pazienti presentano un viso normale senza anomalie della linea mediana ma hanno una maggiore incidenza di ipoacusia (70%) (7) che nel 30% è grave e può presentarsi sotto forma progressiva, spesso associata ad anomalie della funzione vestibolare. La WS2 presenta anche maggior frequenza di eterocromia dell’iride (47%), mentre l’ ipopigmentazione della pelle e dei capelli è meno comune. Sono stati riportati casi di pigmentazione non uniforme del fondo oculare (23). La presenza di una storia familiare di sordità congenita o di anomalie della pigmentazione è molto importante per la diagnosi (24). Sindrome di Waardenburg Tipo 3
La WS3, conosciuta anche come sindrome di KleinWardenburg, è più rara rispetto alle WS1 e WS2, ma è la forma più grave. Può essere considerata come un sottotipo della WS1 dal momento che anch’essa è dovuta a mutazioni
S. Salvatore, et al. nel gene PAX3 (delezione eterozigote); di solito è sporadica e solo occasionalmente sono stati segnalati casi familiari (25, 26). I pazienti hanno le stesse caratteristiche osservate nella WS1 (distopia dei canti, anomalie della pigmentazione e sordità) con associata una sindrome muscolo-scheletrica consistente in anomalie degli arti superiori con ipoplasia muscolare e ossea, aplasia delle prime due costole, scapola alata, rigidità delle articolazioni, contratture articolari in flessione delle dita delle mani e dei piedi, fusione o mancanza di differenziazione delle ossa del carpo, sindattilia cutanea bilaterale. Nelle forme omozigoti, oltre alle manifestazioni cliniche tipiche, può associarsi anche ritardo mentale e microcefalia (7). La diagnosi molecolare consiste nella ricerca di mutazioni nel gene PAX3. Sindrome di Waardenburg Tipo 4
La WS4 o sindrome di Shah-Waardenburg è una neurocristopatia caratterizzata dalla associazione tra la WS2 ed il megacolon congenito o malattia di Hirschsprung dovuto all’assenza delle cellule gangliari a livello del plesso mioenterico di Auerbach e del plesso sottomucoso di Meissner. Il limite inferiore del tratto agangliare è localizzato costantemente a livello dello sfintere anale interno mentre il limite superiore è situato a livello rettale o sigmoideo nelle forme corte (80%) o a livello colico nelle forme lunghe (20%). La WS4 è rara ma non eccezionale, in letteratura sono stati riportati più di 50 casi; è l’unica forma che, a seconda del gene mutato, può essere trasmessa sia con modalità autosomica recessiva che autosomica dominante (27). I pazienti, nel periodo neonatale, presentano anomalie della pigmentazione (ciocca bianca sulla fronte, sopracciglia e ciglia bianche, eterocromia dell’iride, macchie cutanee bianche), sordità neurosensoriale precoce e unilaterale in associazione con ostruzione intestinale, che in alcuni casi può manifestarsi entro 48 ore dalla nascita con mancata/ritardata emissione di meconio, distensione addominale, vomito biliare che può richiedere un intervento chirurgico d’urgenza (28). Si riscontra ritardo nella crescita che inizia, di solito, durante il periodo dello svezzamento. La WS4 è causata da mutazioni nel gene per endotelina-3, nel gene per il recettore dell’endotelina B (29), e nel gene SOX10 (Sex determing Region Y-related HMG-box) (30, 31). Genetica
La WS è ereditata con modalità autosomica dominante (AD). In alcuni casi di WS2 e WS4 la malattia può essere trasmessa in modo recessivo. In una piccola percentuale di casi, in famiglie in cui non c’è storia della malattia, questa è il risultato di nuove mutazioni nel gene ed in questi casi sporadici è stata chiamata in causa l’ età paterna (Tabella 3). La penetranza del gene è variabile per cui l’ espressione di queste sindromi varia da un soggetto all’altro anche all’interno della stessa famiglia. Sono stati identificati sei geni responsabili dell’insorgenza delle quattro forme cliniche di WS; elemento comune è la funzione delle loro proteine che agiscono durante l’embriogenesi sulla cresta neurale dalla quale originano sia i melanociti che le cellule gangliari.
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Sindrome di Waardenburg Tabella 3. Geni responsabili della sindrome di Waardenburg. Forma Clinica
Gene
Localizzazione
WS1 (AD)
PAX3 (fattore di trascrizione) MITF (fattore di trascrizione) SNAI2 PAX3 (omozigote) EDN3 (Endotelina) EDNRB (recettore B per l’endotelina) SOX10 (fattore di trascrizione)
2q35-2q37
WS2 (AD) WS2 (AD) WS3 (AD) WS4 (AR) WS4 (AR) WS4 (AD)
3p14.1-p12.3 8q11 2q35-2q37 20q13.2-q13.3 13q22
con modalità autosomica dominante e alcune specifiche mutazioni si associano a una forma più grave della WS4, con quadri neurologici caratterizzati da neuropatia periferica demielinizzante, leucodistrofia centrale demielinizzante, sindrome di Waardenburg e malattia di Hirschsprung (41). Infine esistono interazioni incrociate tra i diversi fattori di trascrizione (PAX3, MIFT, SOX10) che intervengono nello sviluppo dei melanociti a livello della cresta neurale ed a livello della pelle (42).
Diagnosi 22q13
AD: autosomica dominante; AR: autosomica recessive.
La WS1 e la WS3 sono varianti alleliche dovute a mutazione del gene PAX3 (paired box homeotic gene 3) localizzato sul cromosoma 2q35-2q37 (32, 33) il quale controlla lo sviluppo delle ossa del volto e dell’orecchio interno e codifica per il fattore di trascrizione MIFT (microphatmia transctription factor) del quale regola direttamente l’espressione genica. In queste affezioni le proteine derivanti dal gene PAX3 non sono più in grado di legarsi al fattore di trascrizione MIFT determinando l’insorgenza dei sintomi acustici e delle alterazioni pigmentarie (34). Il gene PAX3 è espresso precocemente durante lo sviluppo embrionale dalle cellule che sono coinvolte nella organizzazione dorsoventrale del tubo neurale (35). Sono state segnalate più di 50 tipi di mutazioni puntiformi e 20 tipi di delezioni nel gene PAX3 (36). La WS 2 è determinata da mutazioni genetiche che causano la perdita di funzione del gene MIFT che si trova sul cromosoma 3p14.1-p12.3 (12), il quale transattiva il gene della tirosinasi endogena, enzima chiave per la melanogenesi e per la differenziazione dei melanociti. Nella insorgenza della WS2 è stato chiamato in causa anche un secondo gene SNAI2 (Snail homolog-2) localizzato sul cromosoma 8q11 (37). La WS 4 è causata da anomalie della migrazione o della differenziazione delle cellule della cresta neurale durante lo sviluppo embrionale. Sono stati identificati tre geni responsabili della malattia: il gene EDNRB (endothelin receptor type B) localizzato su cromosoma 13q22.3, che codifica il recettore dell’endotelina-B (38), il gene EDN3 (endothelin 3) localizzato sul cromosoma 20q13.32, che codifica il ligando del recettore dell’endotelina (39) e il gene SOX10 localizzato sul cromosoma 22q13.1 espresso durante lo sviluppo nelle cellule della cresta neurale che contribuisce alla formazione del sistema nervoso periferico e dei gangli sensoriali, simpatico e enterico (40). Le mutazioni dei geni EDNRB e EDN3 si trasmettono con modalità autosomica recessiva per cui i soggetti omozigoti presentano la WS4 nella forma tipica, mentre quelli eterozigoti presentano la malattia di Hirschsprung isolata o, spesso, sono asintomatici. Le mutazioni del gene SOX10 vengono invece ereditate
Nelle forme ad alta espressività con caratteristiche fenotipiche evidenti o in famiglie con parenti affetti, la sindrome può essere diagnosticata già nei neonati per le alterazioni riscontrabili a carico dell’udito, del volto e della pigmentazione. Nei soggetti che presentano caratteristiche lievi la WS può rimanere non diagnosticata fino a quando un altro membro della famiglia riceve assistenza medica, di solito a causa di ipoacusia neurosensoriale congenita. La diagnosi si basa su una accurata anamnesi, sulla storia familiare, sull’esame obiettivo (misurazione della distanza intercantale, caratteristiche del volto, aspetto dell’iride e della cute) e sulla ricerca delle possibili patologie concomitanti. Tra le indagini da effettuare è essenziale procedere alla valutazione cocleare attraverso lo studio audiometrico dei potenziali evocati uditivi e la valutazione della funzione vestibolare attraverso l’elettronistagmografia o Ice Cold Calorico (ICC). La tomografia assiale computerizzata (TAC) dell’osso temporale consente di valutare le strutture dell’orecchio interno. Un deficit uditivo non diagnosticato può portare a ritardi nell’acquisizione del linguaggio e nell’apprendimento. Tra gli esami complementari la scoperta di una depigmentazione del fondo dell’occhio può aiutare nella diagnosi. Nella WS4 devono essere effettuate indagini per la valutazione del tempo di transito intestinale oltre alla colonbiopsia. La consulenza genetica è indicata per qualsiasi famiglia con WS e consente di fornire informazioni al paziente e ai familiari per quanto riguarda la storia naturale, la modalità di trasmissione, i rischi genetici per gli altri membri della famiglia e il trattamento. Lo studio genetico è volto alla ricerca delle anomalie cromosomiche e della mutazione genica specifica al fine di determinare il tipo di sindrome. Se la specifica mutazione del gene PAX3 è nota, i test genetici molecolari nei parenti a rischio di perdita dell’udito permettono di effettuare uno screening precoce. Quando nella famiglia la mutazione genetica è conosciuta, per le gravidanze a rischio la diagnosi prenatale può essere ottenuta attraverso l’analisi del DNA prelevato dalle cellule fetali ottenute o mediante amniocentesi (generalmente effettuata tra le 15-18 settimane di gestazione) o mediante il prelievo dei villi coriali (effettuato a circa 10-12 settimane di gestazione). Questo test può evidenziare se il feto ha ereditato la mutazione PAX3 ma non può predire le manifestazioni cliniche e la loro gravità (43).
e90 Tabella 4. Diagnosi differenziale. Diagnosi Differenziale Sindrome di Waadenburg Ipertelorismo Piebaldismo Albinismo Oculare tipo 1 Sindrome di Usher II
Diagnosi differenziale
Nella WS la diagnosi differenziale deve essere posta con l’ipertelorismo, con il piebaldismo autosomico recessivo o sindrome di Woolf, con l’albinismo oculare di tipo 1 e con la Sindrome di Usher di tipo 2 (Tabella 4). L’ipertelorismo oculare è caratterizzato da una aumentata distanza tra le pareti orbitali mediali per un eccessivo sviluppo delle ali dello sfenoide con conseguente aumento della distanza intercantale sia interna che esterna e della distanza interpupillare. Gli occhi risultano molto distanziati e separati tra loro da un naso a radice allargata. In questi casi la tomografia assiale computerizzata con ricostruzione tridimensionale consente di valutare in modo preciso la distanza tra le pareti interne delle orbite ponendo la diagnosi differenziale con il telecanto. Il piebaldismo, a trasmissione autosomica recessiva, è caratterizzato dalla presenza, fin dalla nascita, di aree cutanee depigmentate circoscritte e stabili (nelle quali i melanociti sono congenitamente assenti) e si presentano più evidenti lungo la linea mediana del corpo coinvolgendo la regione frontale, con presenza di poliosi mediana circoscritta, la parte centrale del volto, lo sterno, le regioni superiori dell’addome risparmiando le estremità. Le aree acromiche, di solito, sono circondate da un alone iperpigmentato e presentano, al loro interno, isole di cute pigmentata. Non è presente l’ipoacusia neurosensoriale congenita, dal momento che non vi è danno delle cellule uditive della coclea, né l’eterocromia dell’iride né il telecanto. L’albinismo oculare (OA) di tipo 1, trasmesso come carattere recessivo legato al cromosoma X, interessa esclusivamente l’organo della vista per assenza congenita del pigmento melanico con conseguente depigmentazione dell’iride e ipopigmentazione del fondo oculare della retina; può essere presente ipoplasia della fovea con acuità visiva diminuita, spesso associata a disturbi refrattivi, nistagmo, strabismo e fotofobia. La cute e i capelli sono normalmente pigmentati. La malattia si manifesta nei maschi ed è trasmessa dalle femmine portatrici del gene mutato. L’osservazione del fondo oculare dimostra nei pazienti maschi una diffusa ipopigmentazione della retina mentre nelle femmine portatrici si rilevano zone di ipopigmentazione retinica accanto a zone normalmente pigmentate. Ad ogni gravidanza una donna portatrice presenta un rischio del 50% di generare un figlio maschio affetto dalla malattia ed un rischio del 50% di generare una figlia a sua volta portatrice. Nella sindrome di Usher, tra le tre forme cliniche che la costituiscono (Usher I, Usher II, Usher III), la diagnosi differenziale deve essere posta con il tipo 2, a trasmissione autosomica recessiva. La malattia è caratterizzata da sordità
S. Salvatore, et al. neurosensoriale congenita associata a retinite pigmentosa (RP) e a perdita progressiva della vista che si manifesta clinicamente non prima dei 10 anni anche se l’elettroretinogramma (ERG) può identificare anomalie della funzione dei fotorecettori già tra i 2 e i 4 anni di età. L’ipoacusia neurosensoriale è presente fin dalla nascita, presenta progressione lenta, moderata/grave e comporta un’ importante perdita discriminativa alle alte frequenze senza associazione di alterazioni vestibolari e problemi di equilibrio. L’RP viene diagnosticata dopo la sordità; nella fase iniziale comporta deficit visivo in presenza di luce scarsa, riduzione del campo visivo e compromissione della visione notturna. Spesso la diagnosi viene formulata con ritardo solo quando i disturbi diventano evidenti nel tempo con diminuzione dell’acuita visiva e fotofobia. I genitori possono essere sani e inconsapevoli di essere portatori fino a quando la sindrome non si manifesta nella prole. Casi clinici
Riportiamo due casi clinici di due soggetti appartenenti allo stesso nucleo familiare (madre e figlio), giunti recentemente alla nostra osservazione presso il Dipartimento di Oftalmologia dell’Università La Sapienza, Polo Pontino, inquadrati dal punto di vista diagnostico come sindrome di Waardenburg tipo 1 per la presenza contemporanea di due criteri clinici maggiori previsti dal Waardenburg Consortium e confermati dal punto di vista genetico per mutazioni del gene PAX3. Caso 1
M.P. anni 36, sesso femminile. Nell’anamnesi nulla di rilevante nella storia personale e familiare; la paziente ha avuto 2 parti cesarei, non riferisce allergie e non assume farmaci. È affetta da sordità totale in un orecchio e presenta ipoacusia neurosensoriale con percezione del 20% nell’orecchio controlaterale. Riferisce che il deficit uditivo, diagnosticato all’età di 2 anni circa, è stato attribuito alle complicanze del morbillo. La diagnosi di Sindrome di Waardenburg è stata posta soltanto alla nascita del primo figlio (caso 2). All’esame obiettivo risulta evidente la presenza di distopia dei canti. A fronte di una distanza interpupillare e intercantale esterna nella norma si riscontra una aumentata distanza intercantale interna; con Indice IW positivo per WS1. Le iridi sono ipopigmentate di colore azzurro ed è presente una ciocca di capelli bianchi nella regione frontale sulla linea mediana alla quale la paziente non aveva attribuito importanza ravvisando nell’ipopigmentazione un problema esclusivamente di carattere estetico risolto iniziando a tingere i capelli dall’età di 18 anni. La paziente è stata sottoposta a visita oftalmologica completa di: – misurazione dell’acuità visiva per lontano mediante l’Ottotipo di Snellen; – biomicroscopia del segmento anteriore e posteriore mediante lampada a fessura; – tonometria ad applanazione con tonometro di Goldman;
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Sindrome di Waardenburg – biomicroscopia del polo posteriore mediante lampada a fessura e lente positiva +90D; – valutazione gonioscopica dell’angolo camerulare con lente a tre specchi di Goldman; – oftalmoscopia indiretta binoculare mediante lente positiva + 20D; – tomografia a coerenza ottica spectral-domain (Spectralis SD-OCT, Heidelberg Engeneering, Heidelberg, Germany) per lo studio dettagliato del nervo ottico e della retina. Per lo studio delle fibre nervose abbiamo utilizzato la scansione circolare delle retinal nerve fiber layer (RNFL), posizionando manualmente un cerchio di 3,4 mm di diametro concentricamente al nervo ottico, acquisendo 1024 A-scan. Durante l’esecuzione dell’esame il sistema “eye-tracking”, ha ridotto gli artefatti da movimento e ci ha consentito di ottenere scansioni con assoluta precisione topografica. Il grafico elaborato dallo strumento, mostra i risultati ottenuti confrontandoli con un database normativo di valori normali aggiustati per l’età. I risultati vengono classificati secondo un codice colorimetrico con i colori verde, giallo e rosso, che rappresentano rispettivamente i valori “nei limiti della norma”, “borderline”, e “al di fuori dei limiti della norma”. Il pattern utilizzato per lo studio del nervo ottico è stato l’optic nerve head (ONH) protocol standardizzato fornito dallo strumento. Il pattern utilizzato per l’analisi morfologica condotta in regione maculare è stato di 20 x 20 gradi, con l’acquisizione di 19 scansioni ad alta risoluzione elaborate con un software volumetrico e analisi diretta dello spessore retinico centrale. Per l’analisi qualitativa è stata considerata la morfologia retinica e del nervo ottico e le eventuali alterazioni nella struttura e/o nella reflettività, l’elettroretinogramma (ERG), l’elettrooculogramma (EOG) e i potenziali evocati visivi (PEV) secondo le linee guida dell’International Society of Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) con lo strumento Retimax (CSO Elettrofisiologia, Firenze, Italia). L’acuità visiva corretta era di 11/10 (refrazione -1.00/75) nel’occhio destro (OD) e 11/10 (refrazione -0.75sf =-1.50/135) nel’occhio sinistro (OS). L’esame biomicroscopico del segmento anteriore era nella norma in entrambi gli occhi, le iridi blu non mostravano difetti alla transilluminazione. La pressione endooculare era di 14 mmHg in entrambi gli occhi. Il fondo oculare mostrava un aspetto albinotico con riduzione generalizzata della pigmentazione della retina in entrambi gli occhi, il nervo ottico, i vasi retinici e la regione maculare non mostravano alterazioni qualitative (Fig. 2). Lo SD-OCT ha consentito di studiare il tessuto retinico ed il nervo ottico sia da un punto di vista qualitativo che quantitativo permettendo l’analisi della morfologia e del grado di reflettività degli strati retinici, la misurazione dello spessore della retina e la sua rappresentazione in mappe di spessore. L’analisi dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) mostrava risultati perfettamente nella norma in entrambi gli occhi; lo studio del nervo ottico mostrava la presenza di una papilla ottica normoescavata a margini netti. L’analisi della regione maculare mostrava un profilo retinico conservato per spessore e morfologia, la presenza
della fisiologica depressione foveale, nessuna alterazione a carico degli strati retinici interni o esterni. La registrazione dei potenziali evocati visivi (PEV Pattern 60’, stimolazione extramaculare e PEV Pattern 15’, stimolazione maculare) mostrava latenza ed ampiezza dell’onda P100 nei limiti della norma in entrambi gli occhi. L’ettrooculogramma (EOG) mostrava un indice di Arden nella norma in entrambi gli occhi. L’ERG scotopico, massivo e fotopico mostrava risposte di ampiezza e latenza nei limiti della norma in entrambi gli occhi con presenza dei potenziali oscillatori (PO). In conclusione l’esame non rilevava alterazioni funzionali degli strati retinici interni ed esterni, nè a carico della trasmissione dello stimolo visivo lungo le vie ottiche. Caso 2
F.L. 7 anni e sei mesi, sesso maschile. Il bambino è venuto alla nostra osservazione nel mese di marzo 2010. Nato a termine da parto eutocico, alla nascita la configurazione del volto del bambino, la forma degli occhi simile a quella della madre e la presenza di una ciocca di capelli bianca sulla linea mediana a livello della regione frontale hanno spinto i sanitari ad indagare in modo più approfondito la storia clinica di quest’ ultima rilevando la presenza della ciocca frontale, l’incanutimento prematuro dei capelli nascosto dalla consuetudine di tingere i capelli e la presenza di chiazze ipomelanotiche cutanee. L’udito del neonato veniva immediatamente valutato mediante otoemissione acustica (OAE), la quale rilevava una profonda ipoacusia, confermata successivamente attraverso i potenziali evocati uditivi. L’audiogramma confermava una profonda e grave ipoacusia neurosensoriale bilaterale. All’età di 14 mesi il bambino è stato sottoposto ad intervento chirurgico di impianto cocleare bilaterale. La precocità dell’impianto ha consentito uno sviluppo delle abilità uditive e del linguaggio vicino alla norma, con adeguato sviluppo delle facoltà comunicative e cognitive del bambino con ottimi risultati in ambito scolastico e sociale. La sindrome è stata confermata dalle indagini genetiche estese in ambito familiare (mutazione del gene PAX3). Il bambino è stato sottoposto ad un esame oftalmologico completo così come descritto per la madre; non è stato possibile effettuare la valutazione de potenziali evocati visivi e l’ERG poiché gli impianti cocleari interferivano con la rilevazione del segnale elettrico retinico e corticale. All’esame obiettivo il bambino presentava distopia dei canti, radice nasale ampia, ipoplasia delle ali del naso, iridi ipopigmentate di colore azzurro, poliosi frontale circoscritta nettamente separata dai capelli scuri normali; non venivano rilevate alterazione della pigmentazione cutanea. L’acuità visiva corretta era di 7/10 (refrazione +2.50sf =-4.00/170) in OD e 7/10 (refrazione + 3.75 sf = -4.00 /180) in OS. L’esame biomicroscopico del segmento anteriore era nella norma in entrambi gli occhi, le iridi blu non mostravano difetti alla transilluminazione. La pressione endooculare risultava normale in entrambi gli occhi alla digitopressione. Il fondo oculare mostrava un aspetto albinotico con riduzione generalizzata della pigmentazione della retina in
e92 entrambi gli occhi, il nervo ottico, i vasi retinici e la regione maculare non mostravano alterazioni qualitative. L’analisi dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) mostrava risultati perfettamente nella norma in entrambi gli occhi; lo studio del nervo ottico mostrava la presenza di una papilla ottica normoescavata a margini netti. L’analisi della regione maculare mostrava un profilo retinico conservato per spessore e morfologia, la presenza
S. Salvatore, et al. della fisiologica depressione foveale, nessuna alterazione a carico degli strati retinici interni o esterni (Fig. 2). Prognosi
Tutte le caratteristiche della sindrome si verificano precocemente nello sviluppo embrionale e sono presenti alla
Fig. 2. Fondo oculare e SD-OCT della sindrome di Waardenburg. (a) fondo oculare del soggetto MP. (b) immagine infrarosso del nervo ottivo del soggetto MP che rappresenta la localizzazione della scansione dell’immagine in c. (c) scansione del nervo ottico del soggetto MP. (d) retinografia con infrarosso del soggetto MP con localizzazione della scansione in e. (e) scansione SD-OCT a livello della fovea del soggetto MP. (f) fondo oculare del soggetto MP. (g) immagine infrarosso del nervo ottico del soggetto MP che rappresenta la localizzazione della scansione dell’immagine in h. (h) scansione del nervo ottico del soggetto MP. (i) retinografia con infrarosso del soggetto MP con localizzazione della scansione in l. (l) scansione SD-OCT a livello della fovea del soggetto MP. (spiegazione nel testo).
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Sindrome di Waardenburg nascita. La prognosi dipende dal sottotipo della sindrome ereditato, ma la maggior parte dei soggetti affetti conduce una vita normale e produttiva. L’ipoacusia di solito non peggiora; per le forme gravi che comportano l’ impossibilità di sviluppare il normale linguaggio parlato, l’unico trattamento a disposizione è rappresentato dall’impianto cocleare. Nella WS3 l’interessamento delle ossa e dei muscoli degli arti superiori può essere invalidante e può richiedere un trattamento ortopedico. Nella WS4 per correggere il megacolon congenito si rende indispensabile l’intervento chirurgico di resezione del tratto agangliare del colon-retto. I pazienti devono essere valutati da un team multidisciplinare composto da otorinolaringoiatra, logopedista, odontoiatra, oculista, chirurgo plastico e psicologo; la collaborazione dei genitori e della famiglia è fondamentale. Per le donne che presentano un rischio aumentato di avere un bambino con WS1, è raccomandata l’assunzione di acido folico in gravidanza in considerazione del possibile aumento del rischio di difetti del tubo neurale associata con WS1 (44).
Conclusioni
La WS è una malattia rara a trasmissione autosomica dominante con penetranza ed espressività variabile tra e all’interno delle famiglie. Le caratteristiche manifestazioni della malattia debbono essere tenute sempre presenti per poter approfondire la ricerca mirata in caso di rilievi occasionali. L’indice W, basato su misure antropometriche facciali, è uno strumento economico e minimamente invasivo che consente di identificare il 98% dei portatori eterozigoti nelle famiglie con WS1. Sebbene le anomalie della pigmentazione del fondo oculare non siano considerate come parte dei criteri diagnostici della sindrome, nei due casi venuti alla nostra osservazione l’ipopigmentazione del fondo sembra costituire parte integrante della sindrome insieme alla presenza di astigmatismo corneale talvolta elevato. È fondamentale l’applicazione sistematica di un corretto protocollo diagnostico che deve prevedere l’anamnesi prenatale, perinatale e postnatale, la raccolta dell’albero genealogico, un accurato esame obiettivo, la programmazione di indagini strumentali, di laboratorio e genetiche per il paziente e i familiari alla ricerca di anomalie cromosomiche e delle mutazioni specifiche (PAX3, MITF, SOX10 ecc.) necessarie per determinare il tipo di sindrome. È essenziale la collaborazione di più specialisti (otorinolaringoiatra, logopedista, oculista, psicologo ecc.) anche per la diagnostica differenziale con altre condizioni ereditarie clinicamente eterogenee ed altrettanto rare e complesse. La diagnosi precoce, la correzione dell’ipoacusia e interventi riabilitativi efficaci sono fondamentali per consentire un corretto sviluppo psicologico e del linguaggio, per ridurre gli effetti della sindrome assicurando una migliore qualità di vita fin dall’infanzia, contribuendo a ridurre il senso di isolamento.
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