®
Reuflor D3 nell’anziano
S W O T
Materiale di addestramento per l’ITS Italchimici realizzato da SWOT&Management
I Batteri all’origine della vita1 Nelle scienze naturali, l'origine della vita viene ricondotta alla teoria dell'abiogenesi (dal greco a-bio-genesis, "origini non biologiche"). L'origine della vita sulla Terra è databile entro un periodo compreso tra i 4,4 miliardi di anni fa, quando l'acqua allo stato liquido comparve sulla superficie terrestre, e i 2,7 miliardi di anni fa, quando la prima incontrovertibile evidenza della vita fu verificata con gli isotopi stabili e biomarcatori molecolari con l'attività di fotosintesi. Dal punto di vista scientifico, la spiegazione dell'origine della vita parte dal presupposto fondamentale che le prime forme viventi si originarono da materiale non vivente, attraverso reazioni che, attualmente, non sono più in atto sul nostro pianeta. La prima tappa fondamentale è stata la produzione di semplici molecole organiche, come amminoacidi e nucleotidi, realizzabile nelle condizioni chimico-fisiche della Terra primordiale. Da questi semplici composti organici, concentrati nei mari in un brodo primordiale, si formarono delle cellule dotate dei requisiti minimi essenziali per poter essere considerate viventi, cioè la capacità di utilizzare materiali presenti nell'ambiente per mantenere la propria struttura, organizzazione e potersi riprodurre. I batteri, quali organismi procarioti (privi di nucleo) rappresentano i più basso livello dai cui è partito il processo evolutivo degli essere viventi.
Batteri e Vita
I Batteri all’origine della vita Domini/Regni Animalia
Plantae
Fungi
Eucarioti multicellulari
Eucarioti multicellulari
Eucarioti multicellulari
Protista
Eubacteria
Archaebacteria
Procarioti Unicellulari
Procarioti Unicellulari
Batteri
Batteri
Complessità
Gli esseri viventi sono classificati come: Dominio Procarioti Eucarioti
Eucarioti uni e multicellulari
Precambiano
Epoca Attuale
2
Regno Archaebacteria Eubacteria Protista Plantae Animalia Fungi
I batteri: la gerarchia tassonomica3 Quando si classifica un essere vivente (procariota senza nucleo o eucariota con nucleo), lo si inserisce in categorie via via più specifiche. Per prima cosa lo si colloca in un regno: es Bacteria quindi in una divisione o phylum: es Proteobacteria quindi la classe: es. γ-proteobacteria l'ordine: es. Enterobacteriales la famiglia: es. Enterobacteriaceae il genere: es. Escherichia la specie: es. coli il ceppo: es E. coli O157:H7 (enteropatogeno) La maggior parte delle comunità microbiche intestinali appartiene al regno dei Bacteria e degli Archea. Il primo, più numeroso nel tratto intestinale, comprende molti phyla, diversamente distribuiti: Bacteroidetes ( 23%) che comprende 3 classi di Bacteroides; Firmicutes (64%) che comprende Bacilli, Clostridi e Mollicutes; Proteobacteria (8%), batteri Gram negativi come ad esempio
Escherichia coli ed Helicobacter pylori; Actinobacteria ( 3% ) che comprende specie quali i Bifidobacterium.
Tassonomica Specie
Genere F Famiglia E Ordine C
D
B
Classe
Phylum
Regno
A
Il regno dei Bacteria comprende 30 phyla: Acidobacteria, Actinobacteria, Aquificae, Armatimonadetes, Bacteroidetes, Caldiserica, Chlamydiae, Chlorobi, Chloroflexi" Chrysiogenetes, Cyanobacteria, Deferribacteres, Deinococcus, Dictyoglomi, Elusimicrobia, Fibrobacteres, Firmicutes, Fusobacteria, Gemmatimonadetes, Lentisphaerae, Nitrospira, Planctomycetes, Proteobacteria, Spirochaetes, Synergistetes, Tenericutes,Thermodesulfobacteria Thermomicrobia,Thermotogae, Verrucomicrobia. Ogni phylum comprende numerose classi.
Bacteroidetes3 ll phylum Bacteroidetes comprede tre classi: Bacteriales, Sphingobacteriales, Flavobacteriales.
Nella classe Bacteriales il genere Bacteroides costituisce il 24-25% del microbiota GI. Sono specie anaerobiche Gram-, con struttura a bastoncino, non formanti spore e resistenti ai sali biliari, con notevoli capacità adattative. I Bacteroides giovano un ruolo importante nel processare molecole complesse in forme semplici per l’intestino dell’ospite. I Bacteroides possono utilizzare semplici zuccheri come fonte energetica, ma se questi non sono disponibili possono utilizzare i glicani derivanti dalle piante. Tuttavia i Bacteroides sono associati a diete ricche di proteine animali a grassi saturi, mentre specie batteriche come la Prevotella aumentano nel microbiota intestinale quando l’ospite ha una dieta ricca di carboidrati e zuccheri semplici. La specie più importante dal punto di vista clinico è il Bacteriodes fragilis che può trasformarsi in patogeno opportunistico e causare appendicite ed infezioni nella cavità peritoneale. In generale, Bacteroides sono resistenti agli antibiotici β-lattamici, aminoglicosidici ma sensibili a metronidazolo e cloramfenicolo.
Bacteroidetes
Classe:Sphingobacteriales Classe:Flavobacteriales Classe Bacteriales
Classe Bacteriales Famiglia: Bacteroidaceae Bacteroides, Acetomicrobium, ecc. Famiglia: Marinilabiliaceae Anaerophaga, Geofilum, ecc. Famiglia: Porphyromonadaceae Barnesiella,Butyricimonas, ecc. Famiglia: Prevotellaceae, Alloprevotella Prevotella, ecc. Famiglia: Rikenellaceae Alistipes, Anaerocella, ecc. Alcune specie della famiglia dei Bacteroides: B. acidifaciens B. gracilis B. fragilis B. putredinis B. pyogenes B. stercoris B. thetaiotaomicron
Firmicutes3 Il phylum Firmicutes, dal latino “firmus” (forte) e “cutis” (pelle), sono caratterizzati da uno strato di peptidoglicano che conferisce loro durezza. Sono batteri Gram+, comprendenti 250 generi suddivisi in due classi: Bacilli e Clostridi. All’ordine Bacillales appartengono batteri aerobi facolativi o obbligati con la tipica forma a bastoncello, comprendono diverse famiglie: Bacillaceae, Lactobacillaceae, Leuconostocaceae, Streptococcaceae I Clostridia sono anaerobi obbligati che metabolizzano carboidrati e proteine con produzione di alcoli, acido acetico, acido butirrico e sostanze volatili come anidride carbonica, idrogeno e acido solfidrico. Circa l’8% degli adulti sono portatori sani di Clostridium difficile, che può causare diarrea, febbre, con sviluppo di colite pseudomembranosa in soggetti che assumono antibiotici. Oltre il 70% dei batteri del microbiota GI dell’adulto appartiene al phylum Firmicutes, il resto della popolazione batterica è rappresentato dai phyla Bacteroidetes (20%), Actinobacteria (5%) e altri phyla. La diminuzione del rapporto Firmicutes/Bacteriodetes rappresenta uno dei marker dell’obesità. La maggior parte dei probiotici immessi nel mercato appartiene alla famiglia delle Lactobaciliaceae, in particolare al genere Lactobacillus.
Firmicutes Classe: Bacilll (o Firmibacteria) Ordine: Bacillales Famiglia Bacillaceae Bacillus, Listeria, ecc. Famiglia Lactobacillaceae Lactobacillus, Pediococcus, ecc. Famiglia Leuconostocaceae Leuconostoc, Weissella ecc. Famiglia Streptococcaceae Lactococcus, Streptococcus, ecc. Classe: Clostridia Ordine: Clostridiales Famiglia Clostridiaceae Clostridium
Actinobacteria3 Il phylum Actinobacteria comprende 5 sottoclassi di batteri Gram+ ad ampia varietà di morfologia, coccoide (Micrococcus), bacilliforme (Arthrobacter), frammenti di ifa (Nocardia spp.), micelio (Streptomyces spp). Questi batteri possiedono diverse proprietà fisiologiche e metaboliche come la produzione di enzimi e formazione di vari metaboliti. Il phylum include patogeni (Mycobacterium spp., Nocardia spp., Tropheryma spp., Corynebacterium spp. e Propionibacterium spp.), abitanti del suolo (Streptomyces spp.), commensali delle piante (Leifsonia spp.), simbioti fissanti l’azoto (Frankia) ed abitanti del tratto gastrointestinale (Bifidobacterium spp.). Le Bifidobacteriaceae comprendono 4 generi, Bifidobacterium, Gardnerella, Scardovia, e Parascardovia. Il genere Bifidobacterium contiene 6 specie: B. boum, B. asteroides, B. adolescentis, B. longum, B. pullorum, and B. pseudolongum I Bifidobacteria sono anaerobi, non mobili, non sporulano, non producono gas. Sono stati isolati in diverse nicchie ecologiche: intestino, cavità orale, cibi.
Actinobacteria Phylum: Actinobacteria Generi: Actinomycetales Actinomyces Arthrobacter Bifidobacterium Corynebacterium Frankia Micrococcus Micromonospora Mycobacterium Nocardia Propionibacterium Streptomyces
Bifidocbacteriaceae Famiglia: Bifidobacteriaceae Generi: Gardnerella Scardovia, Parascardovia Bifidobacterium: B. boum B. asteroides, B. adolescentis, B. longum, B. pullorum, B. pseudolongum
Lactobacillaceae3 Il genere Lactobacillus comprende numerose specie di batteri Gram positivi anaerobi facoltativi o microaerofili di forma bastoncellare. In natura ne esistono almeno 60 specie e costituiscono la maggior parte del gruppo di batteri lattici, in quanto la quasi totalità dei loro membri converte il lattosio e altri zuccheri in acido lattico mediante la fermentazione lattica. Sono molto comuni e di solito non patogeni. Negli esseri umani sono presenti nella vagina e nel tratto gastrointestinale, in cui sono simbiotici e costituiscono una piccola parte del microbiota umano. I lactobacilli producono soprattutto acido lattico per fermentazione degli zuccheri, riducendo il pH dell'ambiente in cui crescono, ma anche acido acetico, etanolo, anidride carbonica ed altri composti secondari. L'acidificazione del loro ambiente inibisce la crescita di alcuni microrganismi patogeni. Questa funzione ha riscontro nella vagina, dove il Lactobacillus costituisce il 97%-98% della flora microbica normale ed evita la proliferazione di altri microbi mantenendo il pH su valori attorno al 5. I lactobacilli sono distinti in omofermentativi, nel caso producano quasi esclusivamente acido lattico, oppure eterofermentativi, se producono anche altri composti come l’acido acetico.
Lactobacillaceae Ordine: Lactobacillales Famiglia: Lactobacillaceae Genere: Lactobacillus Specie L. acidophilus L. agilis L. amylovorus L. aviarius L. brevis L. casei L. crispatus L. delbrueckii L. fermentum L. gallinarum L. gasseri L. gastricus L. helveticus L. iners L. intestinalis L. jensenii L. johnsonii L. kefiri L. mucosae L. murinus L. plantarum L. reuteri L. rhamnosus L. sakei L. salivarius L. vaginalis L. vini altri
Proteobacteria3 A questo phylum appartiene la famiglia delle Enterobacteriaceae, che include un numero ampio di batteri, il cui habitat naturale è costituito dall'intestino dell'uomo e di altri animali. Questi batteri sono accomunati da caratteristiche antigeniche e biochimiche tipiche dell'intero gruppo. Tutti gli Enterobatteri sono bastoncelli Gram-negativi, asporigeni. Possono essere mobili o immobili, quasi tutti provvisti di pili. Sono Aerobi-anaerobi facoltativi e normali terreni di coltura consentono la loro crescita. La superficie della cellula degli enterobatteri vede la presenza di molecole di lipopolisaccaride (LPS), caratteristica comune di tutti i batteri Gram-negativi. Questa molecola contribuisce alla proprietà tossica di questi batteri. Gli enterobatteri sono responsabili di varie manifestazioni infettive: 1. Infezioni sistemiche, causate dalle febbri enteriche, quali tifo e paratifo. 2. Infezioni intestinali, costituite da gastroenteriti o enteriti causate da batteri di stipiti specifici del genere Escherichia, Salmonella e Shigella. I sintomi sono diarroici e dissenterici. 3. Infezioni urinarie, quasi sempre causate da alcuni tipi di Escherichia coli.
Enterobacteriaceae Phylum: Proteobacteria Famiglia: Enterobacteriaceae Generi principali: Escherichia Shigella Salmonella Citrobacter Klebsiella Enterobacter Serratia Proteus Providencia Morganella Yersinia
Il microbioma umano4,5 Il microbioma è l'insieme dei microrganismi, dei loro genomi e delle interazioni ambientali che questi stabiliscono in un dato ambiente. I microrganismi che abitano con l'uomo hanno una tale influenza sulla sua fisiologia che dovrebbero essere considerati parte del genoma umano. Dopo la mappatura del genoma umano, nel 2008 fu avviato il Progetto microbioma umano (HMP, Human Microbiome Project), frutto di collaborazioni tra grandi centri di sequenziamento genomico negli Stati Uniti ed in Europa (Metagenomics of Human Intestine), per studiare come questi microrganismi coesistano con l’uomo. La mappatura del microbioma umano è stata completata a Giugno del 2012. Per determinare i microrganismi presenti in oltre 5000 campioni raccolti è stato sequenziato il gene per la subunità 16S dell'RNA ribosomiale (gene condiviso da tutti i batteri ma non dagli esseri umani), che funziona come un codice a barre per identificare e contare i microbi presenti. Poi è stato sequenziato tutto il DNA presente in ogni singolo campione per creare le cosiddette sequenze metagenomiche. In questo modo, sequenziando tutti i geni di una comunità microbica, è stato possibile decifrare le capacità metaboliche dei batteri, grazie anche a nuovi metodi di analisi per comprendere questi grandi insiemi di dati. Infine, è stata compilata una lista dei batteri più interessanti, su cui concentrare l'analisi in futuro, che comprende appena 119 microbi, del cui genoma verrà eseguito il sequenziamento completo.
Terminologia Microbiota umano Communità di microrganismi viventi presenti nell’uomo (virus, archaebacteria, eubacteria, protista, fungi). Microbioma L’insieme dei genomi del microbiota. Phylogenetica o taxonomica Composizione (es., analisi del 16S rRNA genetico). Metagenomica Studio del materiale genetico direttamente dai campioni ambientali (potenziale genetico o funzionale). Metatranscriptomica Studio del tutti gli RNA trascritti (mRNA, rRNA, tRNA), da una cellula vivente. Metaproteonomica Studio delle proteine e delle loro funzioni prodotte da una cellula. Metabolomica Studio delle impronte chimiche lasciate da specifici processi cellulari quindi i profili metabolici delle molecole cellulari.
La scienza del microbiota umano5
Comunità microbica
Quali microbi ci sono?
Quale potenziale genetico?
Che cosa fanno?
Acidi nucleici
RNA
Proteine
rRNA 16S ribosomiale
Meta transcriptomica
Meta proteonomica
Metaboliti
Meta bolomica
DNA
Meta genomica
Il microbiota gastrointestinale umano6 ll microbiota GI ha mostrato di avere tre importanti caratteristiche:
Fattori di disturbo
4
1. Diversità individuale in relazione a: Stato di salute Profilo genetico dell’ospite Esposizione ambientale Dieta Esposizione ad agenti chimici/farmaci Stili di vita Età 2. Stabilità Il microbiota possiede uno stato di equilibrio rappresentato da un nucleo di microrganismi (cuore del microbiota) che malgrado i cambiamenti temporali dei singoli microrganismi gli permette di mantenere l’importante ruolo di protezione immune, di produzione ed assimilazione dei nutrienti. 3. Capacità di recupero (Resilience) Il microbiota alterato da vari fattori di disturbo ha la capacità di recuperare il proprio stato di equilibrio nel tempo o un nuovo stato mantenendo le proprie funzioni.
Il cuore del microbioma umano è un insieme di geni presenti in un dato habitat della maggioranza degli esseri umani. Nell’abitat GI la variabilità del microbioma (in blue) può risultare da un insieme di fattori quali in profilo genetico, l’età, le malattie, la dieta, l’ambiente, lo stile di vita, la transitoria presenza di microrganismi. La gradazione del colore del cuore indica la possibilità che, durante la microevoluzione, nuovi geni possono essere inclusi o esclusi dal cuore.
Cambiamenti del microbiota umano con l’età7
Fattori che alterano la densità e composizione del microbiota GI8 Fattori di disturbo
8
L'influenza del microbiota intestinale sulla salute umana è presente dalla nascita alla vecchiaia. Il microbiota materno può influenzare l'ambiente intrauterino e lo stato di salute del feto. Alla nascita, sono presenti nel tratto GI circa 100 specie microbiche e fattori ambientali (tipo di parto), fattori nutritivi (allattamento al seno o artificiale), e fattori di epigenetici sono implicati nello sviluppo di un intestino sano con i suoi simbionti. Durante la vita, la composizione microbica intestinale cambia con una diminuzione di Bacteroidetes ed un aumento di Firmicutes. La regolazione della temperatura corporea e la crescita tessutale sono energia-dipendenti, energia che viene prodotta dal microbiota intestinale. Fattori genetici ed esterni (antibiotici, dieta, stress e malattie) influenzano la diversità e la funzione del microbiota. La disbiosi del microbiota intestinale può condurre a diverse malattie, come IBD, IBS, cancro del colon, NAFLD, sindrome metabolica, obesità, asma, atopia.
Il microbiota GI dell’anziano9,10,11
Il Microbiota nell’anziano
L’equilibrio del microbiota intestinale cambia inevitabilmente con il progredire dell’età e con gli eventi ad essa correlata quali, le modificazioni nella dieta, lo stile di vita e la funzionalità del sistema immune. La definizione della composizione del microbiota nell’aziano sano è un complesso filone di ricerca e gli studi fino ad ora effettuati non hanno prodotto risultati definiti per la difficoltà di definire i range di età degli anziani studiati e le loro differenze geografiche. Tuttavia esiste un generalizzato consenso su un aumento, età correlato, degli anaerobi facoltativi inclusi streptococci, stafilococci, enterococci ed enterobatteri con una diminuzione di Bifidobacteria e Lactobacilli. Il microbiota GI sembra non differire molto fra adulti sani ed anziani. Tuttavia il rapporto Firmicutes/Bacteriodetes diminuisce negli individui ultracentenari nei confronti degli anziani con un range di età fra 65 e 80 anni. La fragilità del microbiota dell’anziano aumenta notevolmente in relazione ai seguenti fattori:
Cambiamenti fisiologici Dieta Malattie Assunzione di farmaci Stili di vita
E. Biagi et al. Ageing of the human metaorganism: the microbial counterpart. AGE (2012) 34:247–267
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo
Immunosenscenza
12, 17-20
Immunosenescenza Il tessuto linfoide associato all’intestino (GALT) mantiene il microbiota intestinale sotto il controllo di un ‘basso-grado d’infiammazione fisiologica' basato su un network di processi di biofeedback. L'architettura biologica della mucosa GI permette la distinzione tra patogeni e microrganismi simbiotici, generando una risposta immune verso i primi e tollerante verso gli ultimi. Malattie non infettive caratterizzate da un aberrante infiammazione GI, come IBD, IBD, e condizioni come allergia e sindrome metabolica provocano un’alterazione nell'equilibrio omeostatico tra microbiota GI e l'ospite. Negli anziani, la funzione del sistema immune è ridotta a causa dell’immunosenescenza‘' e l’organismo è caratterizzato da uno stato infiammatorio cronico di basso-grado (inflammaging) . L’infiammazione persistente al livello del mucosa GI può contribuire all'insorgere dell’infiammazione sistemica correlata a patologie non GI. 13
Cambiamenti fisiologici Nell’anziano, aumenta la soglia di percezione dei sapori ed degli odori, la funzione masticatoria diminuisce a causa della perdita dei denti e della forza muscolare masticatoria. Ne consegue una dieta ristretta, poco variata e nutrizionalmente sbilanciata. Il decadimento delle funzioni motorie e digestive GI si traduce in malassorbimento di nutrienti e vitamine.
Processi di biofeedback GI
Il microbiota GI dell’anziano: immunosenescenza 17-20 Anni di esposizione a proteine infiammatorie
Danno al DNA
Stress ossidativo
Inflammaging Immunoscenescenza
Obesità
Esacerbazione del processo d’invecchiamento
Malattie croniche dell’anziano
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo 8,14,15
Dieta Il modello dietetico nell’anziano subisce una drastica variazione a causa di fattori quali lo stato socioeconomico, la mobilità, la capacità masticatoria e gustativa, la funzione digestiva e metabolica e lo stato mentale dell’individuo (depressione e demenzia). La vita solitaria dell’anziano rappresenta un fattore determinate per l’istaurarsi di una dieta povera e poco variata. La qualità della dieta in età avanzata ha un significativo impatto sulla morbidità e mortalità ed aumenta il rischio di malnutrizione. I livelli plasmatici di vitamina D (25(OH)D) sono significativamente ridotti negli anziani, in particolare in quelli confinati a casa e istituzionalizzati, con grave rischio di malattie osse quali osteoporosi ed osteomalacia. Gli effetti della dieta negli anziani evidenziano ridotti livelli di vitamina C, di vitamina B12, di Magnesio, di Ferro e Folati (di conseguenza di emoglobina), questi livelli risultano particolarmente ridotti negli anziani istituzionalizzati. La diminuita sensazione di sete nell’anziano riduce l’ingestione di liquidi con effetti negativi nei movimenti intestinale ed il bilancio elettrolitico. L’anziano consuma generalmente poche fibre che producono di conseguenza una ridotta fermentazione microbica nel colon, questa dieta è uno dei fattori predisponenti alla diverticolosi del colon. In contrasto, l’overgrowth batterico nel tenue, causato da una diminuita secrezione acida nello stomaco, produce malassorbimento di nutrienti e vitamine.
Il Microbiota nell’anziano
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo 21,22
Malattie La perturbazione della composizione del microbiota GI è altrimenti conosciuta come disbiosi. L’anziano è particolarmente vulnerabile a malattie sistemiche e del tratto GI che possono essere causa o effetto di un microbiota alterato. Infezioni in vari organi, emorragie del tratto GI superiore, IBS, IBD, cancro gastrico e del colon, diverticolosi, diarrea e stipsi sono condizioni ad alta prevalenza nella popolazione anziana. Molte altre malattie non infettive producono un’aberrante infiammazione GI che può causare la rottura dell’equilibrio fra microrganismi simbionti protettivi e patogeni opportunistici in favore di questi ultimi. Anche l’obesità rappresenta un fattore aggravante dello stato di salute dell’anziano per il carico che l’apparato osseo-articolare, spesso affetto da osteoporosi ed artrosi, deve sopportare. Recenti studi hanno, mostrato che negli individui obesi il microbiota GI alterato ha un impatto negativo sulle attività metaboliche e sulle funzioni fisiologiche umane. Il cambiamento del microbiota GI caratterizza lo stato obeso e le malattie metaboliche associate, incluso diabete e NAFLD. L’obesità è associata a GERD ed aumentato rischio di cancro del colon. I dati confermano che la riduzione di peso e del BMI si accompagnano ad una riduzione dello stato infiammatorio dell’obeso.
Microbiota/Malattie
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo 12,23-25
Infezioni GI La gastroenterite è un’infiammazione della mucosa dello stomaco e dell'intestino che si manifesta prevalentemente con sintomi del tratto GI superiore (anoressia, nausea e vomito), diarrea e disturbi addominali. La perdita di liquidi e di elettroliti (Na+ e K+), associata alla gastroenterite, può essere poco più di un semplice inconveniente per un adulto in buona salute, ma può essere molto grave per una persona che non è in grado di sopportarne lo stress (soggetti anziani, debilitati o con certe malattie concomitanti). L'infezione da Campylobacter è la causa batterica più frequente della malattia diarroica. La trasmissione da persona a persona è particolarmente comune con le gastroenteriti causate da Shigella, Escherichia coli O157:H7, Giardia, virus di Norwalk e rotavirus. La colite pseudomembranosa merita una particolare attenzione poiché, anche se rara, colpisce in prevalenza gli anziani. Questa patologia è quasi sempre associata ad una crescita eccessiva del Clostridium difficile dovuta all’alterazione del microbiota GI in anziani trattati con antibiotici ad ampio spettro. È causata dalle tossine prodotte dal batterio e caratterizzata dalla formazione di una pseudomembrana, ossia uno strato aderente di cellule infiammatorie e detriti sulla mucosa danneggiata. Viene definita con l’acronimo CDAD (Clostridium Difficile Associated Disease).
CDAD
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo
Infezioni urinarie
26-29
Infezioni del tratto urinario Le infezioni del tratto urinario sono frequenti nella popolazione anziana, particolarmente nella donna. Le infezioni non complicate delle basse vie urinarie (uretriti e cistiti) nella donna sono responsabili di una fastidiosa sintomatologia e di una bassa qualità di vita. L’ incidenza è di 0,5 episodi all’anno per persona, con una ricorrenza del 27% - 48%. I batteri più responsabili sono E. coli (85%), Enterococcus fecalis, Staphylococcus saprophyticus. Nella donna, la maggior parte degli uropatogeni proviene dalla flora rettale, questi entrano nell’uretra dopo una fase intermedia di colonizzazione vaginale e periuretrale. Il ruolo protettivo del microbiota GI e vaginale è determinante nel ridurre la carica batterica degli uropatogeni. Inoltre, le proprietà difensive dell’uroepitelio che prevengono l’adesione batterica attraverso le difensine ed i peptidi antimicrobici come la catelicidina, sono carenti nella donna anziana per distrofismo mucosale da carenza di estrogeni in postmenopausa. I lattobacilli vaginali e periuretrali sono diminuiti e non ostacolano in modo efficiente l’adesione e l’invasione delle vie urinarie dei patogeni provenienti dal colon e dalla vagina.
La contiguità della regione ano-rettale con quella urogenitale femminile favorisce la colonizzazione di uropatogeni provenienti dal colon.
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo
IBS
30-34
IBS (sindrome dell’intestino irritabile) L’IBS è un disturbo intestinale funzionale caratterizzato da ricorrente dolore e disagio addominale, irregolari movimenti dell’intestino ed alvo alterato con stipsi o diarrea. L’ IBS è una sindrome multifattoriale, che include alterata motilità GI, ipersensibilità viscerale, infiammazione cronica di basso-grado, fattori psicosociali (ansia e depressione), fattori genetici e dietetici. I pazienti di IBS sono stati classificati in sottotipi diversi basati su i criteri di Roma III: IBS diarrea-predominante (IBS-D), stipsi-predominante (IBS-C) e IBS-A con diarrea alternata a stipsi. Fra i vari patogenetici proposti per l’IBS, la disbiosi GI riveste un ruolo centrale sia per spiegare in fattori causali psicosociali che motori GI. Nel modello dell’IBS post-infezione, la persistente e lieve risposta infiammatoria che s’instaura a livello GI aumenta la permeabilità mucosale. Le cellule infiammatorie rilasciano mediatori (es, istamina, proteasi e citochine) e le cellule enterocromafine rilasciano serotonine (5-HT). Questi mediatori colpiscono il sistema nervoso enterico (ENS) e l'attività del muscolo liscio, conducendo alla disfunzione motoria intestinale. L’interazione di questi mediatori con le vie sensoriali afferenti aumenta la percezione a livello nervoso centrale. Anche il modello che evidenzia l’asse SNC-plesso mioenterico e microbiota GI, rafforza il ruolo centrale del microbiota GI nel’IBS.
Sottotipi di IBS
IBS-A
IBS-D
IBS-C
Diminuita Diversità del Microbiota Mucosa
Feci
Controlli sani
Pazienti IBS-D
Disbiosi evidenziata con l’analisi delle sequenze 16S rRNA nei pazienti IBS-D, con marcata riduzione della diversità batterica e della popolazione dei batteri produttori di acidi grassi a catena corta.
Meccanismo patogenetico dell’IBS post infezione
32
Una gastroenterite infettiva transitoria porta ad una risposta infiammatoria lieve persistente (cellule T e mastcellule), iperplasia delle cellule enterocromafine con aumento della permeabilità mucosale. Le cellule infiammatorie rilasciano mediatori (es, istamina, proteasi e citochine) e le cellule enterocromafine rilasciano serotonine (5-HT). Questi mediatori colpiscono il sistema nervoso enterico (ENS) e l'attività del muscolo liscio, conducendo alla disfunzione motoria intestinale. L’interazione di questi mediatori con le vie sensoriali afferenti aumenta la percezione a livello nervoso centrale.
Integrazione del microbiota nell’asse intestino-cervello 34 Capacità del cervello d’influenzare il microbiota
Capacità del microbiota d’influenzare il cervello
Attivazione delle vie nervose afferenti al cervello
Pertubazioni del normale habitat dovute a stress inducono cambiamenti gastrointestinali: fisiologia funzione immune funzione epiteliale motilità rilascio di neuro-trasmettitori
Goblet cell
Attivazione di metaboliti che influenzano direttamente il SNC Attivazione della risposta immune mucosale
Microrganismi commensali
Lume intestinale Strato di muco
Cellula epiteliale Paneth cell
Lume intestinale Strato di muco
Cellula M
Lamina propria
DC
SED Neutrofili
Follicolo linfoide
Neuroni di senso
TH2 cell
Area perifollicolare
Mast cellule
TH1 cell
T-cellule
TH17 cell TRegcell
diffe renziazione
Linfonodo mesenterico
Naive T cell
TGFβ
e altre citochine
Neuroni enterici
Capillare
Cellule muscolari lisce
Asse Cervello/Intestino L'asse cervello-intestino descrive il complesso sistema di comunicazione bidirezionale che esiste tra il sistema nervoso centrale (CNS) ed il tratto di gastrointestinale (GI) per mantenere l’omeostasi. Questo asse include il CNS, i sistemi neuroendocrino e neuroimmune, il sistema nervoso autonomo con le due vie parasimpatiche e simpatiche, il sistema nervoso mioenterico e naturalmente il microbioma intestinale. Queste componenti interagiscono formando un complesso network con fibre afferenti che si proiettano al CNS e proiezioni efferenti alla muscolatura liscia enterica. In questa rete di comunicazione bidirezionale, i segnali provenienti dal cervello influenzano la motilità, le modalità sensorie e secretive del GI mentre, i segnali viscerali provenienti dal GI, influenzano la funzione del cervello. Molti pazienti affetti da IBS e da altre malattie funzionali GI hanno una disbiosi del microbioma GI che è causa o effetto di tali condizioni.
Fattori che alterano la densità e composizione del microbiota Gi
32
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo 35-42
IBD (Inflammatory Bowel Disease) La malattia infiammatoria cronica dell’intestino, MICI, si presnta in due forme: malattia di Crohn (CD) e colite ulcerosa (CU). Il Morbo di Crohn si localizza prevalentemente nell'intestino tenue (ileo), ed in tal caso si parla di ileite,o nel grosso intestino (colon),ed in tal caso viene denominata colite (se interessa entrambi i segmenti prende il nome di ileo-colite), pur potendosi manifestare in qualunque tratto dell'apparato digerente, dalla bocca all’ano. La Colite Ulcerosa invece colpisce solo il colon; in particolare può interessare solo la parte inferiore del colon, il retto, prendendo in tal caso il nome di proctite. Nel Morbo di Crohn tutta la parete dell'intestino è coinvolta e possono esserci dei tratti di intestino sano in mezzo a tratti di intestino malato, mentre la Colite Ulcerosa colpisce solo il rivestimento interno (mucosa) del colon in modo continuo, senza "saltare" tratti di intestino, e l'infiammazione è massima nel retto. Le terapie mediche attualmente disponibili servono a contenere l'infiammazione e a controllare i sintomi, ma non sono in grado di portare alla guarigione definitiva. L’eziopatogenesi dell’IBD è tuttora oscura ma sembra sempre più evidente un’alterata interazione fra sistema immune e microbiota GI.
IBD Mordo di Crohn
Colite Ulcerosa
Microbiota nell’IBD Controlli
Pazienti
Firmicutes
Proteobacteria
Bacteriodetes
Actinobacteria
Il microbiota bersaglio terapeutico dell’IBD
42
Microbiota/IBD L’IBD deriva da una complessa cascata di reazioni immunologiche. Queste interazioni rappresentano un bersaglio per terapie biologiche. La maggior parte degli agenti biologici agiscono sui meccanismi molecolari di 5 aree generali: 1. Interazioni ospite e microbi sulla superficie luminale dell’epitelio. 2. Queste interazioni coinvolgono i recettori TLR and NLR dell’immunità innata e l’intervento terapeutico mira a manipolare la flora intestinale con i probiotici. 3. Le interazioni fra le cellule dendritiche e le cellule naive T (Th0). 4. Le cellule Th0 sono attivate e si differenziano in TH1, TH2, TH17 e cellule NK sotto l’influenzata di citochine proinfiammatorie. 5. Interazioni fra leucociti circolanti e recettori sulle cellule endoteliali vascolari portano al reclutamento di linfociti nell’intestino. Abbreviazioni: NKT, natural killer T cells; NLR, NOD-like receptor; TLR, toll-like receptor.
Il microbiota GI dell’anziano: fattori di disturbo 43
Farmaci I pazienti anziani ricevono oltre il 30% di tutte le prescrizioni farmacologiche e molto spesso necessitano di trattamenti multipli che li mettono a rischio di reazioni avverse ed effetti collaterali. Malassorbimento, diarrea e stipsi sono effetti collaterali di lassativi, antibiotici, anticolinergici e calcioantagonisti. I farmaci antidepressivi ed ansiolitici, antistaminici, decongestionanti, antipertensivi, miorilassanti, farmaci per l’incontinenza urinaria e per la malattia di Parkinson causano iposalivazione che a sua volta altera la difesa della mucosa orale predisponendo ad invasione di patogeni GI. Gli inibitori di pompa protonica possono facilitare la colonizzazione GI di patogeni poiché aumentano il pH gastrico. I FANS danneggiamo la mucosa gastroduodenale ed alterano il microbiota. L’antibiotico terapia è la maggior causa di disbiosi intestinale nell’anziano con marcata riduzione dell’abbondaza e prevalenza di alcuni batteri appartenenti al gruppo Bacteroides-Prevotella. I Bacteroides utilizzano varie fonti di carbonio e sono responsabili della digestione dei polisaccaridi nel colon. La marcata riduzione di questi batteri ha delle conseguenze sul metabolismo batterico e sul complesso network nutrizionale delle specie che compongono il microbiota del grosso intestino.
Farmaci&Microbiota
Farmaci che alterano il Microbiota 1. Antibiotici 2. Chemioterapici 3. Lassativi 4. Anticolinergici 5. Calcioantagonisti 6. Antidepressivi 7. Ansiolitici 8. Decongestionanti 9. Antistaminici 10. Antipertensivi 11. Miorilassanti 12. AntiParkinson 13. FANS
Effetti degli antibiotici sul microbiota Gi
43
Microbiota&Antibiotici A. I Modelli Molecolari Associati ai Microrganismi (MAMPs) nel microbiota sono riconosciuti dai recettori di riconoscimento PRRs quali Toll-like receptors e NOD-like receptors. I PRRs istruiscono le cellule epiteliali intestinali, cellule di Paneth, a secernere peptidi antimicrobici (AMPs), come difensine e catelicidine nello strato mucoso. Le immunoglobuline secretorie IgA e gli AMPs controllano il numero di batteri e mantengono l’omeostasi. Le Tight Junctions e lo strato mucoso prevengono l’invasione patogena e mantengono la barriera epiteliale B. Gli antibiotici rompono l’omeostasi diminuendo la popolazione batterica del microbiota che non invia i segnali dai MAMPs ai PRR, che non producono più gli AMP. Alcuni antibiotici riducono lo strato mucoso e distruggono le tight junctions. La perdita della produzione di AMP e dell’integrità della barriera epiteliale facilita l’invasione di patogeni enterici.
La Vitamina D nell’anziano
44-68
Recentemente, la vitamina D ha risvegliato un considerevole interesse per molte ragioni. Molti studi epidemiologici hanno evidenziato un esteso deficit di vitamina D in tutte le età e la recente scoperta che molti organi e tessuti hanno i recettori della vitamina D ha aumentato l’interesse clinico e biologico sulla vitamina D. Gli anziani sono ad elevato rischio di deficit di vitamina D per molte ragioni: 1. Carenze dietetiche di nutrienti ricchi di vitamina D, latte e derivati, pesce come salmone e merluzzo. 2. Poca attività all’aperto e scarsa esposizione alla luce solare. 3. Ridotta capacità di sintesi endogena di vitamina da UVB. 4. Scarsa funzionalità renale 5. Assunzione di farmaci che causano deficit di vitamina D 6. Malattie che causano malassorbimento 7. Farmaci Nell'anziano, la deficienza di vitamina D è molto importante perché può colpire la funzione di molti organi come l’apparato muscolo-scheletrico, il sistema cardiovascolare e renale, con aumento di varie malattie e condizioni patologiche incluse il diabete II, cancro e deficit cognitivo. La vitamina D ha un ruolo molto importante sia sulla risposta immune innata, tramite la sintesi di difensine e catelicidina, che sulla risposta adattativa vista la sua funzione immuno-modulatoria.
Cause di deficit di Vit. D
Cause di deficit di Vitamina D 1. Carenze dietetiche 2. Scarsa esposizione solare. 3. Ridotta capacità di sintesi endogena di vitamina da UVB. 4. Scarsa funzionalità renale 5. Assunzione di farmaci 6. Malattie con malassorbimento 7. Farmaci
Meccanismo d’azione della vitamina D48 Vitamina D/Attività Macrofago o monocita
Lipopolisaccaride o tubercolo della tubercolosi
TLR1
Sintesi Catelicidina
Immunomodulazione
TLR2
Linfocita T attivato
Espressione di citochine
Linfocita B attivato
Sintesi di immunoglobuline
Tubercolo tubercolosi
Aumento VDR Aumento 1-OHase
Immunità Innata
Paratiroidi
Sangue
Mammala, colon, prostata etc.
Calcitriolo
Aumentata espressione di geni p21 e p27
Reni Inibizione angionesi induzione apoptosi Aumentata insulina Diminuzione PTH
Diminuzione renina
Regolazione ormone paratiroideo
Controllo pressione arteriosa
Controllo glicemia
Il calcitriolo stimola l’espressione genica di peptidi antimicrobici (AMP), quali difensine e catelicidine. Gli AMP hanno un ampio spettro di attività antimicrobica e virale e sono in grado di inattivare l’influenza virus. 1. Il patogeno invade la cellula. 2. Vengono attivati i Toll-like receptors. 3.Viene aumenta l’espressione dei geni VDR e CYP27B1 (Idrolasi). 4. Il Calcitriolo, prodotto dall’azione idrolitica di CP27B su 25OHD si lega al VDR. 5. Calcitriolo+VDR entrano nel nucleo e si legano all’elemento di risposta alla Vitamina D (Vitamin D response element: VDRE). 6. Produzione di Catelicidina (LL-37) ad attività antibatterica (Gram+ e Gram-) sia dentro il fagosoma che fuori dalla cellula ed con attività immunomodulante. Questo meccanismo, che un tempo si pensava fosse di pertinenza renale, è proprio di molti organi e delle cellule del sistema immune. La vitamina D ha dunque un ruolo nel mantenere un’adeguata risposta immune e nel prevenire malattie come il diabete ed il cancro, malattie autoimmuni, nerologiche infettive e cardiovascolari.
La Vitamina D nell’anziano
44-68
Poiché nella popolazione anziana l’organismo è caratterizzato da immunoscenescenza, il deficit di vitamina D aumenta il rischio di patologie da carenza di risposta immune, come infezioni delle vie aeree e del tratto urogenitale. La vitamina D ha un ruolo benefico in molte condizioni, IBD, celiachia, disbiosi intestinale, insufficienza epatica e renale, cancro, asma, depressione ed epilessia, diabete, malattia cardiovascolare, obesità e sindrome metabolica. La carenza è tanto comune che l’86% delle donne italiane sopra i 70 anni presenta livelli ematici di 25(OH)D inferiori ai 10 ng/ml alla fine dell’inverno. Questo rilievo assume aspetti drammatici nei soggetti istituzionalizzati o con patologie, in cui la carenza vitaminica ha una prevalenza vicina al 100%. La sintesi di vitamina D3 nella cute per effetto dei raggi UV è ridotta per insufficiente esposizione solare e diminuita capacità di sintesi nell’aziano. Il deficit di vitamina D provoca iperparatiroidismo secondario, elevato turnover del metabolismo osseo, perdita della massa ossea, difetti di mineralizzazione e fratture, in particolare quelle dell’anca. Infine non va trascurato il fatto che molti farmaci prescritti per contrastare le patologie dell’anziano provocano deficit di vitamina D.
Vitamina D&Malattie
Malattie associate a deficit di vitamina D IBD Celiachia Disbiosi intestinale Insufficienza epatica Insufficienza renale Cancro Asma Depressione Epilessia Diabete Malattia cardiovascolare Obesità Sindrome metabolica Osteoporosi Osteoartrite Osteomalacia Dolore muscolare
Deficit di Vitamina D Conseguenze
Cause
40
Vitamina D (ng/ml)
Filtri solari Melanina Latitudine inverno Vita al chiuso
Infezioni Tratto respiratorio superiore Tubercolosi Influenza
Farmaci e integratori Anticonvulsionanti Glucocorticoidi Rifampicina Retrovirali Antirigetto Iperico
FEV1 Asma Atopia
Obesità
Osteoporosi Dolore muscolare
20
10
1
2
4
3
5
6
7
Giorni
Concentrazioni sieriche di vitamina D3 dopo esposizione ad UV dell’intero corpo nei giovani e negli anziani. La sintesi di vitamina D3 negli anziani è inferiore del 25% a quella dei giovani. 100 90 80
25(OH)D (nm/l)
Diabete II Sindrome metabolica Preclampsia Parto cesareo
Insufficienza renale Sidrome nefrotica
Giovani Anziani
30
0
Ipertensione Insufficienza cardiaca congestiva Infarto del miocardio Malattia vascolare periferica
Insufficienza epatica
Malassorbimento IBD Whipple Fibrosi cistica Celiachia Malattia epatica Enterite attinica Resezione ileale Sindrome intestino corto Disbiosi Intestinale
Deficit di vitamina D
Alzeimer Schizofrenia Depressione Deficit neurocognitivo
70 60 50 40 30 20 10 0
Adulti
Osteoartrite Osteomalacia Rachitismo
Cancro Mammella Colon Prostata Pancreas
Malattie autoimmuni Diabete tipo I Sclerosi multipla IBD Artrite reumatoide
Anziani indipendenti
Anziani ambulatoriali
Anziani istituzionalizzati
Anziani con frattura dell’anca
Valori medi di 25(OH)D nella popolazione studiata suddivisi per categorie di: soggetti adulti, pazienti anziani, istituzionalizzati e pazienti con fratture.
Razionale medico Nell’anziano è spesso presente una disbiosi GI caratterizzata da un aumento di streptococci, stafilococci, enterococci ed enterobatteri e da una diminuzione di Bifidobacteria e Lactobacilli. La disbiosi GI è causa e/o conseguenza di patologie ed uso di farmaci ad alta prevalenza nell’anziano. La disbiosi GI riduce la risposta immune di per sé deficitaria per l’immunosenescenza aggravando lo stato infiammatorio che caratterizza l’anziano e lo espone ad alto rischio di numerose patologie infettive e croniche ed a esacerbazione del processo d’invecchiamento. Il deficit di vitamina D ha un’elevata prevalenza nell’anziano, tanto più grave se correlato a malnutrizione, patologie e farmaci che ne riducono l’assorbimento, e sedentarietà. Il deficit di vitamina D riduce la risposta immune sia naturale che adattativa favorendo lo sviluppo di malattie infettive e croniche.
Razionale medico La supplementazione di L. reuteri aumenta il rapporto Firmicutes/Bacteroidetes nel microbiota dell’anziano diminuendo la prevalenza di Clostridi, enterococci ed enterobatteri ed altre specie potenzialmente patogene69,70 L. reuteri migliora la risposta immune prevenendo infezioni71-80 L. reuteri riduce lo stato infiammatorio ed il danno istologico della mucosa GI causato da patogeni e da irritanti, e diminuisce la permeabilità intestinale81-85 L. reuteri previene e riduce la diarrea da patogeni e da antibiotici86-92 L. reuteri migliora la funzione intestinale, regolando la motilità, lo svuotamento gastrico e 93-100 le attività dell’asse intestino-cervello L. reuteri migliora le conseguenze della malattia atopica101-104
Patologie Disbiosi ed insufficienza di vitamina D sono due condizioni presenti in molte patologie dell’anziano che puè trarre beneficio dalla supplementazione di Reuflor D3. Qui di seguito elenchiamo le patologie più frequenti: Malattie infettive
Malattie infiammatorie
Malattie metaboliche
Gastroenterite
Morbo di Crohn
Diabete
Infezioni dell’URT
Colite ulcerosa
Insufficienza epatica
Infezioni dell’UTI
Morbo celiaco
Osteoporosi
Diarrea infettiva
Asma
Osteoartrosi
Altre condizioni Stipsi, diverticolosi, obesità, malnutrizione, insufficienza renale, vaginosi, resezione ileale, TBC, intolleranza al lattosio, antibiotico-terapia, cancro, chemioterapia, radioterapia.
References
1. Schopf JW (1994). Disparate rates, differing fates: tempo and mode of evolution changed from the Precambrian to the Phanerozoic. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (15): 6735–42. 2. Carl R. Woese, et al.(1990): Towards a Natural System of Organisms: Proposal for the domains Archaea, Bacteria, and Eucarya . 3.International Code of Nomenclature of Bacteria, 1990 Revision, published in 1992 by the American Society for Microbiology. 4. Peter J. Turnbaugh, et al. (2007).The Human Microbiome Project. Nature. Vol 449. 5. de Vos WM, et al. (2012). Human microbiota in health and disease. SelfCare 3(S1):1-68. 6. Catherine A. Lozupone, et al. (2012). Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature, vol 489. 7. Noora Ottman, et al.(2012). The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front. Cell. Infect. Microbiol. 8. Jeremy K. Nicholson, et al. (2012). Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Vol 336. Science. www.sciencemag.org. 9. E. Biagi et al. (2012). Ageing of the human metaorganism: the microbial counterpart. AGE 34:247–267. 10. Marcus J. Claesson, et al. (2011) Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. PNAS,vol. 108, suppl.1. 11. Elena Biagi, et al. (2010).Through Ageing, and Beyond: Gut Microbiota and Inflammatory Status in Seniors and Centenarians. PLoS ONE. www.plosone.org ,Volume 5, Issue 5. 12. Sekirov I, et al. (2010) Gut Microbiota in Health and Disease. Physiol Rev 90: 859–904. 13. Kirsti Tiihonen, et al (2009). Human intestinal microbiota and healthy ageing. Elsevier Ireland Ltd. 14. V. Tremaroli, F. Bäckhed. (2012) Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Review Nature11552. Vol 489. 15. Lawrence A. David, et al. (2013). Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature12820. 16. Craig L. et al. (2012) Reciprocal interactions of the intestinal
microbiota and immune system. Nature,Vol.489, 17. Wendy S. et al. (2010). Homeostasis and Inflammation in the Intestine. Cell 140, 859–870 18. V. Nikoletopoulou et al. (2014). Cellular and molecular longevity pathways: the old and the new. Trends in endocrinology and metabolism,Vol 25, Issue 4. 19. J, Goronzy et al. (2013). Understanding immunosenescence to improve responses to vaccines. Nature Immunology 14, 428–436 . 20. Albert C. Shaw, et al. (2013) Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nature Reviews Immunology Volume:13. 21. Ngoc P. Ly et al. (2011). Gut Microbiota, Probiotics, and Vitamin D: Interrelated Exposures Influencing Allergy, Asthma, and Obesity? J Allergy Clin Immunol.127(5):1087-1094. 22. Maureen J. Ostaff et al. (2013). Antimicrobial peptides and gut microbiota in homeostasis and pathology. EMBO Mol Med 5, 1465-1483. 23. Bärbel Stecher et al. (2008).The role of microbiota in infectious disease, Trends in Microbiology. Volume 16, Issue 3, p107-114. 24. Adam M. Nelson et al. (2012). Disruption of the Human Gut Microbiota following Norovirus Infection. PLOS ONE, www.plosone.org. Volume 7. Issue 10. 25. NICE. (2014). Faecal microbiota transplant for recurrent Clostridium difficile infection. guidance.nice.org.uk/ipg485. 26.Thomas M. Hooton. (2001). Recurrent urinary tract infection in women. International Journal of Antimicrobia Agents 17, 259-268. 27. Raul Raz. (2011). Urinary Tract Infection in Postmenopausal Women. www.kjurology.org. 28. D. Borchert et al. (2008). Prevention and treatment of urinary tract infection with probiotics: Review and research perspective. Indian J Urol. Apr-Jun; 24(2): 139-144. 29. P.A. Cadieux, et al.(2009): Lactobacillus by-products inhibit the growth and virulence of uropathogenic Escherichia coli. Journal Of Physiology And Pharmacology, 60, Suppl 6, 13-18. 30. I. M. Carroll et al. (2012). Alterations in composition and diversity of the intestinal microbiota in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 24,521-e248
References
31. Sung Noh Hong, Poong-Lyul Rhee. (2014). Unraveling the ties between irritable bowel syndrome and intestinal microbiota. WJG.www.wjgnet.com. March 14, Volume 20,Issue 10. 32. Magnus Simren, et al. (2012). Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut;62:159-176. 33. Cong Dai, et al. (2013). Probiotics and irritable bowel syndrome. WJG.|www.wjgnet.com. September 28.Volume 19.Issue 36. 34. Sue Grenham, et al. (2011). Brain–gut–microbe communication in health and disease. Frontiers in Physiology. Gastrointestinal Sciences December ,Volume2, Article94,2 35. Maureen J. Ostaff et al. (2013). Antimicrobial peptides and gut microbiota in homeostasis and pathology. EMBO Mol Med 5, 1465-483. 36. Xochitl C Morgan et al. (2012). Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Morgan et al. Genome Biology, 13:R79 37. Lindsey G. Albenberg (2012). Food and the Gut Microbiota in IBD: A Critical Connection. Curr Opin Gastroenterol. July; 28(4). 38. R. Balfour Sartor et al. (2012).Intestinal Microbes in Inflammatory Bowel Diseases. Am J Gastroenterol Suppl 2012; 1:15- 21. 39. A. Gasbarrini et al. (2013) Gut Microbial Flora, Prebiotics, and Probiotics in IBD: Their Current Usage and Utility. BioMed Research International, Volume 2013, Article ID 435268, 9 pages 40. Maya Saleh et al (2011). Experimental Inflammatory Bowel Disease: Insights into the Host-Microbiota Dialog. Immunity 34, March 25. 41. Joshua R. et al. (2006). Evolving knowledge and therapy of inflammatory bowel disease. Nature Reviews Drug Discovery 5, 197-209 42. Gil Y. Melmed & Stephan R. Targan (2010). Future biologic targets for IBD: potentials and pitfalls. Nature Reviews. Gastroenterology and Hepatology 7, 110-117 43. Benjamin P. Willing et al. (2011). Shifting the balance: antibiotic effects on host-microbiota mutualism. Nature Reviews Microbiology 9, 233-243 (April 2011). 44. Matthias Wacker and Michael F. Holick. (2013). Vitamin D Effects on Skeletal and Extraskeletal Health and the Need for Supplementation.
Nutrients 5, 111-148. 45. Arash Hossein-nezhad et al.(2013). Vitamin D for Health: A Global Perspective. Mayo Clin July;88(7):720-755 46. John S Adams and Martin Hewison. (2008). Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. February ; 4(2): 80-90. 47. Mona Doss et al. (2010) Human defensins and LL-37 in mucosal immunity. Journal of Leukocyte Biology. Volume 87, January . 48. Asma Arabi et al. (2010). Hypovitaminosis D in developing countries: prevalence, risk factors and outcomes. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 550-561. 49. Milan Chromek et al. (2006). The antimicrobial peptide cathelicidin protects the urinary tract against invasive bacterial infection. Nature Medicine, Volume 12 .Number 6 -June 50. Olof Hertting et al. (2010).Vitamin D Induction of the Human Antimicrobial Peptide Cathelicidin in the Urinary Bladder. PLoS ONE | www.plosone.org .December . Volume 5 .Issue 12. e15580. 51.Editorial/Mini-Review (2000). Vitamin D and Prostate. Endocrinology. Vol. 141, No. 1 52. Joan M. Lappe (2011). The Role of Vitamin D in Human Health: A Paradigm Shift. Journal of Evidence-Based Complementary & Alternative Medicine 16(1) 58-72. 53. Joyce C. McCann and Bruce N. Ames (2008). AIs there convincing biological or behavioral evidence linking vitamin D deficiency to brain dysfunction? FASEB J. 22, 982-1001. 54. S Jennifer S. Buell et al. (2008). Vitamin D and Neurocognitive Dysfunction: Preventing “D”ecline? Mol Aspects Med. December ; 29(6): 415-422. 55. Linlin Yang et al. (2013). Therapeutic Effect of Vitamin D Supplementation in a Pilot Study of Crohn’s Patients. Clinical and Translational Gastroenterology 4, e33. 56. Maitreyi Raman et al. (2011). Vitamin D and gastrointestinal diseases: inflammatory bowel disease and colorectal cancer. Therapeutic Advances in Gastroenterology.
References
57. Peter Bergman et al. (2012). Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections: a randomised and double-blind intervention study. BMJ Open;2:e001663. 58. Tejas Patel et al. (2009). Role of Vitamin D in Chronic Kidney Disease. Semin Nephrol.March;29(2):113-121. 59. Barbara Prietl et al. (2013). Vitamin D and Immune Function. Nutrients, 5, 2502-2521. 60. James D. Finklea et al. (2011). Vitamin D and Chronic Lung Disease: A Review of Molecular Mechanisms and Clinical Studies. American Society for Nutrition. Adv. Nutr. 2:244-253. 61. Jusuk Lee et al. (2011).Serum 25-hydroxyvitamin D is associated with enhanced pneumococcal antibody levels in individuals with asthma. Allergy and Asthma Proceedings 32-445-452, 2011. 62. Christian Herr et al. (2011). The role of vitamin D in pulmonary disease: COPD, asthma, infection, and cancer. Respiratory Research, 12:31.http://respiratory-research.com/content/12/1/31 63. J. J. Cannell et al. (2006). Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol. Infect. 134, 1129-1140. 64. Mohamed B. Elamin et al. (2011). Vitamin D and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Endocrin Metab. 65. M. Eliades et al. (2013). Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38: 246–254 66. Paul Lips. (2001). Vitamin D Deficiency and Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly: Consequences for Bone Loss and Fractures and Therapeutic Implications. Endocrine Reviews 22(4):477501. 67. Matthias Wacker and Michael F. Holick. (2013). Vitamin D Effects on Skeletal and Extraskeletal Health and the Need for Supplementation. Nutrients 5, 111-148. 68. Leif Mosekilde. (2005). Vitamin D and the elderly. Clinical Endocrinology 62, 265-281. 69. Forssten SD and Ibrahim F. (2011) The ederly intestinal microbiota: opportunities for probiotics. J Microbial Biochem Technol 2011,
70. Gordon S. Howarth and Hanru Wang. (2013). Role of Endogenous Microbiota, Probiotics and Their Biological Products in Human Health. Nutrients 2013, 5, 58-81. 71. James Versalovic et al. (2008). Human-derived probiotic Lactobacillus reuteri demonstrate antimicrobial activities targeting diverse enteric bacterial pathogens. Anaerobe 14,166-171. 72. Sara E Jones& James Versalovic. (2009). Probiotic Lactobacillus reuteri biofilms produce antimicrobial and anti-inflammatory factors. BMC Microbiology 2009, 9:35 . 73.Valentine Cleusix et al. (2007). Inhibitory activity spectrum of reuterin produced by Lactobacillus reuteri against intestinal bacteria. BMC Microbiology 2007, 7:101 . 74. Casas IA, Dobrogosz WJ. (2000) Editorial/Mini-Review Validation of the probiotic concept: Lactobacillus reuteri confers broad-spectrum protection against disease in humans and animals. Microbial Ecology in Health and Disease 12:247-285 75. Dobrogosz WJ, Roos S. (2008). Polyfunctional activities expressed by Lactobacillus reuteri. An immunobiotic species. Nutrafoods 7:15-25. 76. Preidis GA et al. (2012). Host response to probiotics determined by nutritional status of rotavirus infected neonatal mice. J Ped Gastroenterol Nutr. 55:299-307. 77. Tubelius P. et al. (2005). Increasing workplace healthiness with the probiotic Lactobacillus reuteri: A randomised, double blind placebocontrolled study. Environmental Health 4:25. 78. Valeur N. et al. (2004). Colonisation and immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol. 70:1176-1181. 79. Shornikova AV. et al (1997). Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J 16:1103-1107. 80. Agustina R. et al.(2012). Randomized trial of probiotics and calcium on diarrhoea and respiratory tract infections in Indonesian children. Pediatrics 129: e1155-e1164. 81. TYea Ping Lin et al. (2008). Probiotic Lactobacillus reuteri Suppress Proinflammatory Cytokines via c-Jun. Inflamm Bowel Dis 14:1068 -1083.
References
82. Mangalat N. et al. (2012). Safety and tolerability of Lactobacillus reuteri DSM 17938 and effects on biomarkers in healthy adults: results from a randomized masked trial. PLoS ONE 9:e43910. 83. Versalovic J. et al. (2008). Commensal-derived probiotics as antiinflammatory agents. Microbial Ecol Health Dis 20:86-93. 84. Donglai Ma et al. (2004). Live Lactobacillus reuteri Is Essential for the Inhibitory Effect on Tumor Necrosis Factor Alpha-Induced Interleukin-8 Expression. Infection And Immunity, Sept. p. 5308–5314. 85. O. Schreiber et al. (2009). Lactobacillus reuteri prevents colitis by reducing P-selectin-associated leukocyte- and platelet-endothelial cell interactions. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296: G534-G542. 86. Guerrero M. et al. (1996). Effect of probiotic-containing beverages on the incidence of diarrhoea. Dec. 1996, abstract no. 610:45-2. 87. Eom T-H. et al. (2005). The therapeutic effect of Lactobacillus reuteri in acute diarrhoea in infants and toddlers. Korean J Ped 48:986-989. 88. Shornikova AV et al. (1997). Lactobacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhoea in young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 24:399-404. 89. Francavilla R. et al. (2012). Randomised clinical trial: Lactobacillus reuteri DSM 17938 vs. placebo in children with acute diarrhoea - a double-blind study. Aliment Pharmacol Ther. 36: 363–369. 90. Handschur M. et al.(2007). Molecular investigation of the influence of oral fed Lactobacillus reuteri on the gut microbiota of HIV infected infants a pilot study. Journal of Food, Agricult. & Environment 5:43-47 91. Alì M et al. (2008). Efficacy and safety of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in preventing acute chemotherapy induced diarrhoea in colon cancer patients treated with De Gramont or Folfox Schedule. 10th National Congress of Medical Oncology, 11-14 Verona, Italy. Ann Oncol 19(Suppl. 9): ix12, abstract B7. 92. Cimperman L. et al. (2011). A randomised, double-blind, placebocontrolled pilot study of Lactobacillus reuteri ATCC 55730 for the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in hospitalised adults. J Clin Gastroenterol. 45:785-789. 93. B. Wang et al. (2010). Lactobacillus reuteri ingestion and IKCa channel blockade have similar effects on rat colon motility and myenteric
neurones. Neurogastroenterol Motil 22, 98-e33. 94. Wu RY et al. (2013), Spatiotemporal maps reveal regional differences in the effects on gutmotility for Lactobacillus reuteri and rhamnosus strains. NeurogastroenterolMotil. 25:e205-e214. 95. Indrio F. et al. (2008). The effects of probiotics on feeding tolerance, bowel habits andgastrointestinal motility in preterm newborns. J Pediatrics. 152:801-806. 96. Indrio F. et al. (2011). Lactobacillus reuteri accelerates gastric emptying and improves regurgitation in infants. Eur J Clin Invest. 41:417422. 97. Indrio F. et al. (2014). Prophylactic Use of a Probiotic in the Prevention of Colic, Regurgitation, and Functional Constipation.A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 98. Romano C. wt al. (2010) Lactobacillus reuteri in children with functional abdominal pain (FAP). J Paediatr Child Health, 8 July 99. Coccorullo P. (2010). Lactobacillus reuteri (DSM 17938) in infants with functional chronicconstipation: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Pediatrics 157: 598-602. 100. Ojetti V. et al. (2013).The effect of Lactobacillus reuteri supplementation to adult with functional chronic constipation:A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. XIX Congresso Nazionale delle Malattie Digestive. Poster P.06.7. 101. Miniello VL et al.(2010). Lactobacillus reuteri modulates cytokines production in exhaled breath condensate of children with atopic dermatitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 50:573-576. 102. Botcher MF et al. (2008). Low breast milk TGF-β2 is induced by Lactobacillus reuteri supplementationand associates with reduced risk of sensitisation during infancy.Pediatr Allergy Immunol. 19: 497-504. 103. Gromert N, Axelsson I. (2008). Lactobacillus reuteri effect on atopic eczema in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 48(Suppl. 3):E148149, abstract AHP-07. 104. Miraglia del Giudice M. et al.(2012) . Airways allergic inflammation and L. reuteri treatments in asthmatic children.J Biol Regul Homeost Agents. 26(1, Suppl.):35-40.
Gusto Arancia
Reuflor D3 può essere somministrato a soggetti intolleranti al lattosio ed al glutine S W O T
Materiale di addestramento per l’ITS Italchimici realizzato da SWOT&Management