IRFMN
PREFAZIONE
RAPPORTI ATTIVITA’
ISTITUTO MARIO NEGRI, MILANO
www.marionegri.it
DIPARTIMENTI Dipartimento di Oncologia ………………….………………………….……………………… Dipartimento Ambiente e Salute ……….………….………………………….……………… Dipartimento di Neuroscienze ………………….………………………….………………… Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare ………………….…………………….………… Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare ……….…………….………… Dipartimento di Epidemiologia ……….…………….………… Dipartimento di Salute Pubblica ………………………………………………………..
7 61 85 147 185 211 255
LABORATORI e CENTRI Laboratorio Politiche Regolatorie del Farmaco ……….…………….………….……… Centro di Ingegneria Informatica.……………………………………………………………… Centro Catullo e Daniela Borgomainerio………………………………………………. Biblioteca……….…………………………………………………………….………….…………
285 293 297 299
CENTRO ANNA MARIA ASTORI DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Molecolare ……….…………………………………….………… 305 Dipartimento di Bioingegneria ……….…………………………….………………………… 331
CENTRO ALDO e CELE DACCO’ DIPARTIMENTI Dipartimento di Medicina Renale ……….…………………………………………………… 353 LABORATORI e CENTRI Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare ……….…….………… 389 Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare………………………. 401 Centro Ricerche Trapianti C. Cucchi De Alessandri e G. Crespi ……………….….. 407
L’ ATTIVITA’ DIDATTICA
409
ORGANIGRAMMA
411
L’elenco completo del personale è consultabile sul sito Internet dell’Istituto www.marionegri.it
1 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
a cura di Isabella Bordogna
finito di stampare nel marzo 2012
2 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
PREFAZIONE Questo rapporto ha una particolare caratteristica perché viene redatto nel cinquantesimo anno dalla fondazione dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (1961-2011). Si tratta di risultati in parte già pubblicati e in parte da pubblicare, che si aggiungono agli oltre 12.000 lavori scientifici pubblicati su riviste internazionali che rappresentano il patrimonio di conoscenze sviluppato dal “Mario Negri”. Come al solito, l’attività viene presentata su base dipartimentale e in qualche caso anche da singoli laboratori. Mentre si rimanda al testo per i dettagli dei risultati scientifici ottenuti, è pertinente fare alcune osservazioni di carattere generale. Quest’anno ha visto la nascita del nuovo edificio costruito all’interno del parco scientifico “Km Rosso” a Bergamo. Oltre 5.000 metri quadrati di uffici e laboratori modernamente attrezzati che ospitano il gruppo di lavoro che da oltre 25 anni operava al “Conventino”. E’ continuato lo sviluppo e l’impiego delle nuove tecnologie. In particolare è da sottolineare l’impegno per realizzare ricerca traslazionale seguendo gli schemi della “mouse clinic”: risonanza nucleare magnetica, microtac, ecografia, doppler, microscopia a fotoni sono alcune metodologie che permetteranno di studiare modelli di malattie umane nel topo seguendo le tecniche impiegate in clinica medica. E’ già evidente la migliore trasferibilità dei dati, la riduzione nell’impiego di animali. Forte impulso è stato dato all’imaging, grazie alla presenza della microscopia elettronica, della time-lapse microscopia a contrasto, della microscopia a forza atomica e della plasmon resonance. Molto lavoro è stato dedicato alle metodologie della biologia molecolare soprattutto per quanto riguarda lo studio del meccanismo d’azione dei farmaci. L’impiego degli studi con colture in vitro è fondamentale per approfondire l’indagine, tuttavia è ancora presente un numero significativo di ricerche in vivo, l’unico modo ancora oggi - per poter validare le ricerche in vitro e per poter realizzare modelli sempre più vicini alle malattie umane. In questo senso è aumentato considerevolmente l’impiego di animali transgenici. Le aree fondamentali di ricerca sono quelle tradizionali dell’Istituto: oncologia, neuroscienze, cardiovascolare, malattie renali, trapianti d’organo, malattie rare, biologia cellulare, biochimica molecolare. Di significato anche gli studi che riguardano ambiente e salute. Si è accentuato lo studio delle malattie rare e dei farmaci orfani sia a livello sperimentale che clinico ed epidemiologico. In tutta la ricerca del “Mario Negri” l’ipotesi è quella di sviluppare intorno a ognuna delle grandi aree citate una complessità di approcci che vada dalla ricerca di base alla farmacocinetica, alla farmacologia, agli studi clinici controllati, all’analisi epidemiologica e, quando possibile, alla epidemiologia dei servizi. Si sono conclusi alcuni trial clinici in campo cardiologico (Ricerca e Prevenzione) e continuano numerosi studi grazie all’opportunità offerta dal progetto AIFA per studi clinici controllati indipendenti. E’ stato istituito on-line il registro degli studi clinici controllati condotti dal “Mario Negri” dove sarà possibile osservare da parte di tutti l’andamento dei vari trials. Alla fine di dicembre 2011 erano in corso 88 trials che prevedono il reclutamento di 68.766 pazienti. L’attività di ricerca necessita, come componente fondamentale, la formazione di giovani ricercatori che trovano nel lavoro di laboratorio non solo la possibilità di esprimere le loro idee, ma anche l’opportunità di ottenere un diploma attraverso la scuola di qualificazione professionale riconosciuta dalla Regione Lombardia o il titolo di Ph.D. in collaborazione con la Open University, UK, o il dottorato di ricerca riconosciuto dal MIUR. Di particolare interesse sono altri tipi di formazione indirizzati alla statistica biomedica, ai medici di medicina generale, ai pediatri di famiglia e agli infermieri per la ricerca clinica. Infine fa parte integrante delle attività del “Mario Negri” un interesse per l’informazione a tutti i livelli, formalizzato nel Centro di Informazione per le Malattie Rare, nel Centro di Informazione sui Farmaci sul sito web www.marionegri.it. E’ sempre molto attivo l’impegno del “Mario Negri” nel trasferire informazioni a medici, infermieri e associazioni di pazienti, nonché al pubblico attraverso tutti i media disponibili. In particolare va sottolineato lo sviluppo del sito www.partecipasalute.it. La ricerca sta affrontando tempi difficili e proprio per questo è importante l’aiuto di tutti: governo, enti pubblici e privati. Silvio Garattini
3 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
4 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Istituto di Ricerche Farmacologiche
“Mario Negri”
Milano
RAPPORTI ATTIVITA’ 2011 dipartimenti e laboratori
5 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
6 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA PERSONALE Capo Dipartimento
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Ufficio Studi Oncologici e Documentazione Documentalista Scientifico
Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim.
Laboratorio di Farmacologia Antitumorale Capo Laboratorio
Maurizio D’INCALCI, Dr.Med.Chir.
Unità di Biofisica Capo Unità
Paolo UBEZIO, Dr.Fis.
Unità di Citometria Capo Unità
Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol.
Unità di Genomica Traslazionale Capo Unità
Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale Capo Unità
Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF
Laboratorio di Farmacologia Molecolare Capo Laboratorio
Massimo BROGGINI, Ph.D.
Unità di Genetica Molecolare Capo Unità
Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Riparazione del DNA Capo Unità
Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir.
Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali Capo Laboratorio
Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Unità di Angiogenesi Tumorale Capo Unità
Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol.
7 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Unità con sede a Bergamo Unità di Terapia Antitumorale Molecolare Capo Unità
Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Capo Laboratorio
Valter TORRI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche Capo Laboratorio Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D. Unità di Informatica e Gestione degli Studi Clinici Capo Unità Davide POLI, Dr.Fis. Unità di Statistica per la Ricerca Clinica Capo Unità
Eliana Rulli, Dr.Stat.
Laboratorio per la Ricerca Traslazionale e di Outcome in Oncologia Capo Laboratorio
Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir.
Unità di Ginecologia e Oncologia Capo Unità
Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir.
Centro per lo Studio e la Ricerca sul Dolore Responsabile
Giovanni APOLONE, Dr.Med.Chir. O. Corli, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità Capo Laboratorio
Paola MOSCONI, Dr.Sci.Biol.
8 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
CURRICULA VITAE Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'Università di Milano nel 1977. Si è specializzato in Farmacologia presso l'Istituto Mario Negri, e in Oncologia all'Università di Genova. Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1983 e 1984. Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto. E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'EORTC (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board dell’EORTC. Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus. Dal 1997 è Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2005 è chairman del New Agents Committee (NAC). Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group (MaNGO). Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Dal 2009 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Dal 2010 è membro dei Comitati Scientifici della Fondazione ABO (Application of Biotechnologies in Oncology), una fondazione per la ricerca sul cancro, e della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la ricerca, diagnosi e cura del mesotelioma. E’ nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al dicembre 2010, è Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer. E' autore di più di 450 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri. Principali pubblicazioni
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Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue collections Sergio Marchini*, Duccio Cavalieri*, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol. 12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011 Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C., Peloso G., Casali P., Pilotti S., D’Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): 4958-4967 (2010). Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010). Frapolli R, Zucchetti M, Sessa C, Marsoni S, Vigano' L, Locatelli A, Rulli E, Compagnoni A, Bello E, Pisano C, Carminati P, D'Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: The inter-patient variability is related to α(1)-acid glycoprotein plasma levels. Eur. J. Cancer, 46: 505-516 (2010). Forni C, Minuzzo M, Virdis E, Tamborini E, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Grosso F, Gronchi A, Aman P, Casali P, D'Incalci M, Pilotti S, Mantovani R. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol Cancer Ther, 8 : 449-457 (2009). Marchini S, Mariani P, Chiorino G, Marrazzo E, Bonomi R, Fruscio R, Clivio L, Garbi A, Torri V, Cinquini M, Dell'Anna T, Apolone G, Broggini M, D'Incalci M. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer Clin Cancer Res, 14 : 7850-7860 (2008).
Giovanni Apolone, laureato in Medicina e Chirurgia (1982, Pavia) e specializzato in Medicina Interna (1987, Pavia) e Ricerca Farmacologica (1992, Milano) è responsabile del Laboratorio di Ricerca Traslazionale e di Outcome. Principali aree di interesse: a) aspetti metodologici, etici e regolamentativi della ricerca clinica, con particolare attenzione all’oncologia e al dolore nei pazienti con cancro; b) metodi per la valutazione e il monitoraggio della qualità degli interventi sanitari; c) sviluppo e validazione di misure di case-mix e outcome; d) programmi di formazione, informazione ed educazione nell’area medico-sanitaria. E' Vice-Presidente del Comitato Etico dell’Istituto Europeo di Oncologia (Milano) e Coordinatore della Ricerca (f.f. Direttore Scientifico) dell’Ospedale ASMN di Reggio-Emilia.. Ha pubblicato più di 200 articoli scientifici e divulgativi.
9 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Principali pubblicazioni • Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators. Epidemiology and pattern of care of Breakthrough cancer Pain (BTcP) in a longitudinal sample of cancer patients. Results from the CPORSG. Clin J Pain 2010, e-pub. •
Mannucci E, Petroni M L, Villanova N, Rotella C M, Apolone G, Marchesini G, QUOVADIS Study Group. Clinical and psychological correlates of health-related quality of life in obese patients. Health Qual Life Outcomes 2010 8 : 90.
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Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, Caraceni A, Klepstad P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European Pharmacogenetic Study (EPOS).Which variables are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients? Implications for a future classification system for cancer pain. Eur J Pain 2010, e-pub. Gacci M, Corona G, Apolone G, Lanciotti M, Tosi N, Giancane S, Masieri L, Serni S, Maggi M, Carini M. Influence of serum testosterone on urinary continence and sexual activity in patients undergoing radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2010 13 : 168-172. Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone M V, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta M G, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the " Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010 95 : 18491856.
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Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell’Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l'Istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1986. Dal 1991 è capo dell’unità di Farmacologia Molecolare dell'Istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori. E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell’Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell’American Association for Cancer Research. E’ membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer. E' autore di più di 100 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali. Principali pubblicazioni • Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res. 2011 Jul 1;71(13):4573-84 • Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of KRas mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):235-7. • Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther. 2012 Jan;11(1):214-23. • Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467. • Sala G, Dituri F, Raimondi C, Previdi S, Maffucci T, Mazzoletti M, Rossi C, Iezzi M, Lattanzio R, Piantelli M, Iacobelli S, Broggini M, Falasca M. Phospholipase Cgamma1 is required for metastasis development and progression. Cancer Res. 2008 Dec 15;68(24):10187-96. • Falasca M, Chiozzotto D, Godage HY, Mazzoletti M, Riley AM, Previdi S, Potter BV, Broggini M, Maffucci T. A novel inhibitor of the PI3K/Akt pathway based on the structure of inositol 1,3,4,5,6-pentakisphosphate. Br J Cancer. 2010 Jan 5;102(1):104-14. PubMed PMID: 20051961;
Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2003 presso l’Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD in Life Sciences alla Open University di Londra. Dopo un’esperienza di circa 10 anni presso alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo dell’Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 è Capo del Laboratorio di Studi Clinici all’interno del Dipartimento di Oncologia. E' Presidente del Comitato Etico dell’Ospedale Sant’Anna di Como, Vice-Presidente del Comitato Etico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ‘Carlo Besta’ e membro di altri due comitati etici lombardi come esperto in biostatistica. Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia; le revisioni sistematiche della letteratura medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici.
10 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Principali pubblicazioni •
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Labianca R, Sobrero A, Isa L, Cortesi E, Barni S, Nicolella D, Aglietta M, Lonardi S, Corsi D, Turci D, Beretta G D, Fornarini G, Dapretto E, Floriani I, Zaniboni A, GISCAD Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial Ann Oncol 2011 ; 22 : 1236-1242 Garassino M C, Marsoni S, Floriani I Testing epidermal growth factor receptor mutations in patients with non-small-cell lung cancer to choose chemotherapy: the other side of the coin J Clin Oncol 2011 ; 29 : 3835-3837 Ludovini V, Floriani I, Pistola L, Minotti V, Meacci M, Chiari R, Garavaglia D, Tofanetti F R, Flacco A, Siggillino A, Baldelli E, Tonato M, Crino' L Association of cytidine deaminase and xeroderma pigmentosum group D polymorphisms with response, toxicity, and survival in cisplatin/gemcitabine-treated advanced non-small cell lung cancer patients J Thorac Oncol 2011 ; 6 : 2018-2026 Casciani E, Masselli G, Di Nardo G, Polettini E, Bertini L, Oliva S, Floriani I, Cucchiara S, Gualdi G. MR enterography versus capsule endoscopy in paediatric patients with suspected Crohn's disease. Eur Radiol. 2011 Apr;21(4):823-31. Quaranta L, Floriani I. The rate of progression and ocular perfusion pressure in the Low-pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2011 Nov;152(5):880
Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università di Milano dove nel 1994 si è specializzata in Farmacologia. Ricercatrice presso il Cancer Metastasis and Treatment Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland (1981-1983); Professore Assistente presso il Department of Cell Biology dell’M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Il suo interesse scientifico si sviluppa nell’area della biologia e della farmacologia dei tumori rivolto allo studio del processo metastatico e dell’angiogenesi e alla valutazione pre-clinica di nuovi farmaci antitumorali, antimetastatici e antiangiogenici, con particolare interesse allo sviluppo di terapie di combinazione. Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali dal 1986, è anche membro del Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e Cellulare presso l’Università di Siena, membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe New Drug Development Office, Milano), del Comitato Esecutivo dell’European Association for Cancer Research (EACR) e del Comitato Scientifico della Fondazione Pezcoller. E’ stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda, USA (19982006) e Presidente della Società Italiana di Cancerologia (2006-2007). E’ Membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR), dell’International Metastases Research Society , dell’EORTC e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali tra cui “European Journal of Cancer”, “Clinical Experimental Metastasis”, “The International Journal of Biological Markers”. E’ autore di più di 200 articoli scientifici su giornali “peer reviewer” e testi scientifici. Principali pubblicazioni • • • • • • •
Zecchini S., Bombardelli L., Decio A., Bianchi M., Mazzarol G., Sanguineti F., Aletti G., Maddaluno L., Berenzin V., Bock E., Casadio C., Viale G., Colombo N., Giavazzi R., Cavallaro U. The adhesion molecule NCAM promotes ovarian cancer progression via FGFR signaling. EMBO Molecular Medicine, 3:480-94, 2011. Moschetta M., Cesca M., Pretto F., Giavazzi R. Angiogenesis inhibitors: implications for combination with conventional therapies. Curr. Pharm. Des., 16(35):3921-31, 2010. Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, 2010. Cesca M., Frapolli R., Berndt A., Scarlato V., Richter P., Kosmehl H., D’Inclaci M., Ryan A.J., Giavazzi R. The effects of vandetanib on paclitaxel tumor distribution and antitumor activity in a xenograft model of human ovarian carcinoma. Neoplasia, 11(11):1155-64, 2009. Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008. Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007. Rybak J.N., Ettore A., Kaissling B., Giavazzi R., Neri D., Elia G. In vivo protein biotinylation for identification of organspecific antigens accessible from the vasculature. Nature Methods 2(4):291-98, 2005.
11 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Paola Mosconi, laureata in Scienze Biologiche (Milano 1982) e specializzata in Ricerca Farmacologica (Milano 1984). Principali aree di interesse: a) progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute b) progetti di partnership tra associazioni di cittadini e pazienti, società scientifiche e istituti di ricerca c) progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali internet sui temi della informazione (www.partecipasalute.it; www.paincare.it) d) progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di opuscoli sui temi dell’informazione e la valutazione dell’assistenza sanitaria Paola Mosconi ha partecipato come coordinatore e docente alla realizzazione di Corsi di Formazione professionale e aggiornamento per personale sanitario e rappresentati di associazioni di volontariato. E’ attualmente presidente del comitato etico della AUSL di Bologna. Principali pubblicazioni Mosconi, P Colombo C, Villani W, Liberati A, Satolli R PartecipaSalute: a research project and a training program tailored on consumers and patients. Albolino et al. (eds)Healthcare Systems Ergonomics and Patient Safety. Taylor & Francis Group, London, ISBN 978-0-415-68413-2; 2011: 71-76 • GossC,Mosconi P, Renzi C, Deledda G. participation of patients and citizens in healthcare decisions in Italy. Journal for Evidence and Quality in Health Care Special Issue (Z. Evid. Fortbild. Qual. Gesundh. Wesen ZEFQ) 2011; 105: 277-282 doi:10.1016/j.zefq.2011.04.003 • Mosconi P, Taricco M, Bergamini M, Bosisio Fazzi L, Colombo C, Patrucco V, Corti M, Giobbe D, Guerreschi M, Magnarella MR, Sallemi G. Family burden after severe brain injury: the Italian experience with families and volunteer associations. The Patient: Patient-centered outcomes research 2011; 4:55-65
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Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l’Università di Milano e si è specializzato in Oncologia Medica nel 1989 all’università di Milano . Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989 Specializzazione in Oncologia Medica, Università di Milano; 1989-1991 Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda , MD (USA) Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti metodologici sulla valutazione dei test diagnostici Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica. Cronologia professionale: 1983-1985: Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell’Ospedale Policlinco, Università di Milano; 1985-1989: Assistente di ricerca presso l’unità di clinical trials del laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto ‘Mario Negri’ Milano; 1989-199: Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: Capo dell’unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto ‘Mario Negri, Milano; 1995: Vice Direttore del Centro ‘Cochrane’ Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche. Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare nel carcinoma dell’ovaio e del polmone. È co-autore di oltre 150 articoli pubblicati su riviste internazionali “peer reviewer” e 5 capitoli di libri scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test diagnostici. Principali pubblicazioni • Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, Spaggiari L, Facciolo F, Orlowski TM, Maiorino L, Hetzel M, Leschinger M, Visseren-Grul C, Torri V. Randomized Phase III Study of Surgery Alone or Surgery Plus Preoperative Cisplatin and Gemcitabine in Stages IB to IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):172-8. Epub 2011 Nov 28. PubMed PMID: 22124104. • Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. 2011 Dec 13. doi: 10.1038/tpj.2011.50. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22158331.
12 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
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Sartore-Bianchi A, Fieuws S, Veronese S, Moroni M, Personeni N, Frattini M, Torri V, Cappuzzo F, Vander Borght S, Martin V, Skokan M, Santoro A, Gambacorta M, Tejpar S, Varella-Garcia M, Siena S. Standardisation of EGFR FISH in colorectal cancer: results of an international interlaboratory reproducibility ring study. J Clin Pathol. 2011 Nov 30. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22130903. Pinto C, Di Fabio F, Maiello E, Pini S, Latiano T, Aschele C, Garufi C, Bochicchio A, Rosati G, Aprile G, Giaquinta S, Torri V, Bardelli A, Gion M, Martoni A. Phase II study of panitumumab, oxaliplatin, 5-fluorouracil, and concurrent radiotherapy as preoperative treatment in high-risk locally advanced rectal cancer patients (StarPan/STAR-02 Study). Ann Oncol. 2011 Nov;22(11):2424-30. Epub 2011 Mar 8. PubMed PMID: 21385884. Gaafar RM, Surmont VF, Scagliotti GV, Van Klaveren RJ, Papamichael D, Welch JJ, Hasan B, Torri V, van Meerbeeck JP; EORTC Lung Cancer Group and the Italian Lung Cancer Project. A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III intergroup study of gefitinib in patients with advanced NSCLC, non-progressing after first line platinum-based chemotherapy (EORTC 08021/ILCP 01/03). Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2331-40. Epub 2011 Jul 28. PubMed PMID: 21802939. Gao F, Miller JP, Miglior S, Beiser JA, Torri V, Kass MA, Gordon MO. A Joint Model for Prognostic Effect of Biomarker Variability on Outcomes: long-term intraocular pressure (IOP) fluctuation on the risk of developing primary open-angle glaucoma (POAG). JP J Biostat. 2011 May 1;5(2):73-96. PubMed PMID: 22180704; PubMed Central PMCID: PMC3237682.
Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 1990 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia) e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha conseguito il titolo PhD della Open University (UK). Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center, Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica presso l’Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of Health (NIH), USA. Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell’Unità di Terapia Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti nell’ambito del 6°e 7° Programma Quadro della Commissione Europea. E’ membro dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, delle metodiche terapeutiche e della loro efficacia in ambito preclinico. E’ co-autore di 37 articoli scientifici pubblicati su giornali “peer reviewed”, di 2 capitoli e di 70 riassunti, 17 dei quali selezionati per la presentazione orale a congressi internazionali. Principali pubblicazioni • Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences. 2011 Dec 1. [Epub ahead of print] • Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor-1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental Metastasis, 27 (1) : 43-53, 2010 • Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, 2008. • Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G.: Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev. 26:481–88, 2007. • Bani M.R., Nicoletti M.I., Alkharouf N.W., Ghilardi C., Petersen D., Erba E., Sausville E.A., Liu E.T. and Giavazzi R. Gene expression correlating with response to paclitaxel in ovarian carcinoma xenografts. Molecular Cancer Therapeutics 3: 111-121, 2004. • Taraboletti G., Sonzogni L., Vergani V., Hosseini G., Ceruti R., Ghilardi C., Bastone A., Toschi E., Borsotti P., Scanziani E., Giavazzi R., Pepper M.S., Stetler-Stevenson W.G., Bani M.R. Post-transcriptional stimulation of endothelial cell matrix metalloproteinases 2 and 1 by endothelioma cells. Experimental Cell Research 258 : 384-394, 2000.
Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all’Università di Milano nel 1985. Si è specializzata in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri e in oncologia all’Università di Milano nel 1989. Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell’Istituto Mario Negri e
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dall’aprile 2003 è capo dell’Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica". Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer. Principali aree di interesse: meccanismo d’azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare e composti naturali. Principali pubblicazioni • • • • • •
Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G. Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular mechanisms and clinical impact. Cancer Treat Rev. 2011 Nov 25. [Epub ahead of print] Damia G, Broggini M, Marsoni S, Venturini S, Generali D. New omics information for clinical trial utility in the primary setting. J Natl Cancer Inst Monogr. 2011;2011(43):128-33 Ganzinelli M, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Fruscio R, Corso S, Ricci F, Broggini M, Damia G. Expression of DNA repair genes in ovarian cancer samples: biological and clinical considerations. Eur J Cancer. 2011 May;47(7):1086-94. Epub 2011 Jan 7. Bello E, Colella G, Scarlato V, Oliva P, Berndt A, Valbusa G, Serra SC, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Damia G, Camboni G. E-3810 is a potent dual inhibitor of VEGFR and FGFR that exerts antitumor activity in multiple preclinical models Cancer Res. 2011 Feb 15;71(4):1396-405.. Damia G, D'Incalci M. Genetic instability influences drug response in cancer cells. Curr Drug Targets. 2010 Oct;11(10):1317-24. Review Carrassa L, Montelatici E, Lazzari L, Zangrossi S, Simone M, Broggini M, Damia. G. Role of Chk1 in the differentiation program of hematopoietic stem cells. Cell Mol Life Sci. 2010 May;67(10):1713-22.
Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'Istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'Unità di Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'Istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'Università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'Università degli studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico-Pratici organizzati da Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società. La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività proliferativa nel GIC. Principali pubblicazioni • Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells. J.Med.Chem., 53: 7452-7460 (2010). • Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., D’Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and anti-inflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res., 70(6): 2235-2244 (2010). • C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali, M. D’Incalci, S. Pilotti , R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol. Ca. Ther. 8(2), 449-57, 2009 • E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini The expression of the ∆Np73β isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, 443-53, 2009 • M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D’Incalci, G. Damia. Role of homologous recombination in trabectedin-induced DNA damage. Eur. J. Ca 44:609-618 (2008) • Paulis M., Bensi M., Orioli D., Mondello C., Mazzini G., D’Incalci M., Falcioni C., Radaelli E., Erba E., Raimondi E., De Carli L. Transfer of a Human Chromosomal Vector from a Hamster Cell Line to a Mouse Embryonic Stem Cell Line. Stem Cell , 25:2543-2550 (2007)
Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si è specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l’Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile dell’Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Translazionale e Outcome in Oncologia. Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici
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controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica. Principali pubblicazioni • Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. Epub 2010 Jul 7. • Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg Oncol. 2009 Oct 16 • Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell’Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati , Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap02 Italian Collaborative Study. Annals of Oncology, 20:660-665;2009 • Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer. 2008 Feb 5; • Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, Colombo A, Fossati R. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer. 2006 Aug 7;95(3):266-71 • Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'anna T, Landoni F, Lissoni A, Pellegrino A, Rossi RS, Chiari S, Campagnutta E, Greggi S, Angioli R, Manci N, Calcagno M, Scambia G, Fossati R, Floriani I, Torri V, Grassi R, Mangioni C.Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):699-704.
Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l’Università degli Studi di Milano e nel 2002 ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel 2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha conseguito il titolo PhD presso la Open University (UK). Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell’Unità di Genomica Molecolare. Dal 2003 al 2004 è stato visiting fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester (UK). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell’area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per caratterizzare da un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche nella risposta al trattamento con chemioterapici. Principali pubblicazioni • Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of KRas mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Jan;22(1):235-7. • Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec 13. 2011. • Floriani I, Garassino MC, Broggini M, Veronese S, Marsoni S, Marabese M, Farina G, Scanni A. Role of cetuximab in the treatment of patients with NSCLC: are we throwing out the baby with the bath water? J Clin Oncol. 2010 ;28:467. • Sabatino MA, Marabese M, Ganzinelli M, Caiola E, Geroni C, Broggini M.. Down-regulation of the nucleotide excision repair gene XPG as a new mechanism of drug resistance in human and murine cancer cells. Mol Cancer. Sep 24;9:259. 2010. • Marabese M, Mazzoletti M, Vikhanskaya F, Broggini M. HtrA2 enhances the apoptotic functions of p73 on bax. Cell Death Differ. May;15(5):849-58. 2008
Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l’Università degli Studi di Milano nell’ anno Accademico 1993-1994 e specializzato in Farmacologia presso l’università degli Studi di Pavia, nell’anno accademico 1997-2000. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell’anno accademico 2002-2003. Nel 1998 ha lavorato presso il “Maternity Hospital” Birmingham U.K. e nel 2002 presso il Massachussets General Hospital, Boston US. E’ responsabile dal 2011 dell’Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Dipartimento di Oncologia, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e Clinica (Verona, 15-18 ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per
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l’anno 2001 del primo premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture Cellulari ONLUS-AICC 2001. Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l’Università degli Studi di Milano. La sua esperienza professionale e’ focalizzata nello studio dei determinanti molecolari della risposta cellulare ai farmaci utilizzando le diverse metodiche di biologia molecolare e cellulare oggi disponibili. Recentemente la sua area di ricerca si e’ concentrata anche sull’utilizzo dei profili di espressione genica per cercare di identificare nei tumori dell’ovaio nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore diagnostico e prognostico.
Principali pubblicazioni Association between miR-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue collections Sergio Marchini*, Duccio Cavalieri*, Robert Fruscio, et al. The Lancet Oncology, Vol. 12, Issue 3, Pages 273 - 285, March 2011 Novel models of Myxoid Liposarcoma Xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human tumors. Roberta Frapolli, Elena Tamborini, EmanuelaVirdis, Ezia Bello, Eva Tarantino, Sergio Marchini, et al. Clin. Cancer Res. 2010 Oct 15;16(20):4958-67 Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora Marrazzo, Riccardo Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell’Anna, Giovanni Apolone, Massimo Broggini, and Maurizio D’Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) 78507860. ∆Np63 expression associated with poor survival in ovarian cancer. Sergio Marchini, Mirko Marabese, Eleonora Marrazzo, Pietro Mariani, Dario Cattaneo, Roldano Fossati, Anna Compagnoni, Robert Fruscio, Andrea Alberto Lissoni and Massimo Broggini. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):501-7 Molecular characterisation of two human cancer cell lines selected in vitro for chemotherapeutic drug resistance to ET-743. Marchini S., Marrazzo E., Bonomi R., Chiorino G., Zaffaroni M. Weissbach L., Hornicek F.J, Broggini M, Faircloth G.T., and D’Incalci M. Eur J Cancer. 2005 Jan;41(2):323-33. p73α over-expression is associated with resistance to treatment with DNA damage agents in human ovarian cancer cell line. F. Vikhanskaya*, S. Marchini*, M. Marabese, E. Galliera and M. Broggini. Cancer Res., 61(3): 935-8 (2001).
Davide Poli si è laureato in Fisica presso l’Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal febbraio 2010 è a Capo dell’Unità di Informatica e Gestione degli Studi Clinici nell’ambito del Laboratorio di Studi Clinici. Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul Web per la raccolta elettronica dei dati (Electronic Data Capture) ed aspetti metodologici e del data management relativi alla ricerca clinica. Principali pubblicazioni •
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Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D The accuracy and clinical application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive individuals Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp. 2030-2036, November 2008 Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp. 747-750 Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension. Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp. 10-19, January 2007 The European Glaucoma Prevention Study (EGPS) Group, Poli D Results of the European Glaucoma Prevention Study. Ophthalmology, Volume 112, Number 3, pp. 366-375, March 2005 Icon, Torri V, Floriani I, Poli D, Santillo M, Buda A
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Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2.2 Trial. Lancet 2003; 361: 2099-2106
Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze statistiche nel 2004 presso l’Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in “Specialisti in ricerche farmacologiche” presso l’istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal marzo 2011 è a capo dell’Unità di Statistica per la ricerca clinica. Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni sistematiche e la valutazione della qualità della letteratura scientifica. Principali pubblicazioni • Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio C, Andreoni F, Rulli E, Di Oto E, Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high risk, radically-resected gastric cancer J Clin Oncol 2011 ; 29 : 4789-4795 • Floriani I, Torri V, Rulli E, Garavaglia D, Compagnoni A, Salvolini L, Giovagnoni A. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging. 2010 Jan;31(1):19-31. Review. • Loupakis F, Pollina L, Stasi I, Ruzzo A, Scartozzi M, Santini D, Masi Gianluca, Graziano F, Cremolini C, Rulli E, Canestrari E, Funel N, Schiavon G, Petrini I, Magnani M, Tonini G, Campani D, Floriani I, Cascinu S, Falcone A PTEN Expression and KRAS Mutations on Primary Tumors and Metastases in the Prediction of Benefit From Cetuximab Plus Irinotecan for Patients With Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 2009 27 : 2622-2629 • Lissoni A A, Colombo N, Pellegrino A, Parma G, Zola P, Katsaros D, Chiari S, Buda A, Landoni F, Peiretti M, Dell'Anna T, Fruscio R, Signorelli M, Grassi R, Floriani I, Fossati R, Torri V, Rulli E A phase II, randomized trial of neo-adjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian Collaborative Study. Ann Oncol 2009 20 : 660-665 • Cazzaniga M E, Pronzato P, Mustacchi G, De Matteis A, Di Costanzo F, Rulli E, Floriani I The anthracyclines and the clinical practice: do all breast cancer patients benefit? Results from the NORA study Ann Oncol 2008 19 : 1811-1818
Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all’Università di Pavia nel 1983 e nel 1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è ricercatrice all’Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell’Unità Angiogenesi Tumorale presso i Laboratori di Bergamo. I suoi interessi scientifici includono l’angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell’angiogenesi (trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che legano la tubulina. E’ membro della Metastasis Research Society (MRS), dell’American Association for Cancer Research (AACR), dell’European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). E’ nel comitato editoriale di European Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, e Current Cancer Therapy Reviews. Principali pubblicazioni • Belotti D, Foglieni C, Resovi A, Giavazzi R, and Taraboletti G. Targeting angiogenesis with compounds from the extracellular matrix. Int J Biochem Cell Biol 43: 1674– 1685, 2011. • Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M, Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285: 8733-8742, 2010. • Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5-diaryl-1H-imidazoles. J Med Chem 52, 7906–7910, 2009. • Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain. Int J Biochem Cell Biol 40: 700-709, 2008. • Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor–host interaction in the optimization of paclitaxel-based
combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481–88, 2007.
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Margosio B., Marchetti D., Vergani V., Giavazzi R., Rusnati M., Presta M., and Taraboletti G. Thrombospondin-1 as a scavenger for matrix-associated fibroblast growth factor-2. Blood 102: 4399-4406, 2003.
Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Principali linee di ricerca: i) Simulazione della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti antiblastici con modelli basati sul ciclo cellulare; ii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e time-lapse imaging; iii) Valutazione di effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali, singoli o in combinazione, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici. Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell’Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Principali pubblicazioni • Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Singh VK, D'Incalci M, De Placido S, Pepe S. A Specific miRNA Signature Correlates with Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys (2011) E-pub • Khan I A, Lupi M, Campbell L, Chappell S C, Brown M, Wiltshire M, Smith P J, Ubezio P, Errington R J. Interoperability of time series cytometric data: a cross platform approach for modeling tumor heterogeneity Cytometry A (2011) 79A : 214-226 • Colombo V, Lupi M., Falcetta F, Forestieri D, D'Incalci M, Ubezio P. Chemotherapeutic activity of silymarin combined with doxorubicin or paclitaxel in sensitive and multidrug-resistant colon cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol (2011) 67 : 369-379 • Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D’Incalci M. Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: 52345240 • Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201 • Lupi M, Matera G, Branduardi D, D'Incalci M and Ubezio P. Cytostatic and cytotoxic effects of topotecan decoded by a novel mathematical simulation approach. Cancer Res (2004) 64: 2825-2832
Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del Dipartimento di Oncologia presso l’Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo dell’Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell’Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. E’ membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell’EORTC (Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi. I campi di maggior interesse dove svolge l’attività di ricerca sono: a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali d) Studi clinici in GCP e GLP e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci E’ autore o coautore di oltre 90 pubblicazioni scientifiche su argomenti di chemioterapia antitumorale clinica e preclinica. Principali pubblicazioni •
Sala F., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a HPLC-MS/MS method for the determination of the novel inhibitor of angiogenesis E-3810 in human plasma and its application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2011; 46: 1039-45.
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Sala F., Marangon E., Bagnati R., Livi V., Cereda R., D’Incalci M., Zucchetti M. Development and validation of a HPLC-MS/MS method for the determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its application in a clinical pharmacokinetic study. J Mass Spectrom. 2010; 45: 1309-15.
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Frapolli R., Zucchetti M., Sessa C., Marsoni SA., Viganò L., Locatelli A., Rulli E., Compagnoni A., Bello E., Pisano C., Carminati P., D’Incalci M. Clinical pharmacokinetics of the new oral camptothecin gimatecan: the intra-patients variability is related to α1-acid glycoprotein plasma levels. 2010, 66:635-41.
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Sala F., Zucchetti M., Bagnati R., D’Incalci M., Pace S., Capocasa F., Marangon E. Development and validation of a HPLC-MS/MS method for the determination of ST1926, a novel oral antitumor agent, adamantyl retinoid derivative, in
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human plasma of patients partecipatig in a phase I study. J Chromatogr B: Anal. Tecnol. Biomed. Life Sci. 2009; 31: 1826. •
Gambacorti-Passerini CB, Tornaghi L, Marangon E, Franceschino A, Pogliani EM, D'Incalci M, Zucchetti M.. Imatinib concentrations in human milk Blood. 2007 Feb 15;109(4):1790.
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Marangon E, Sala F, Caffo O, Galligioni E, D'Incalci M, Zucchetti M. Simultaneous determination of gemcitabine and its main metabolite, dFdU, in plasma of patients with advanced non-small-cell lung cancer by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Mass Spectrom. 2008 Feb;43(2):216-23.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Oncologia è formato da tre laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare e Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi) e da quattro laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica, Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic&Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all’Istituto (vedi collaborazioni nazionali e internazionali). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, conta sia sulla forte collaborazione alle attività del SENDO (South Europe New Drugs Organization) sia sugli studi condotti dal Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, dal Laboratorio di Farmacologia Molecolare e dal Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica, il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche, il Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e il Laboratorio di Ricerca sul Coinvolgimento dei Cittadini in Sanità sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di fase I/II e di fase III comparativa e in studi di efficacia che sono condotti da tutti i laboratori del Dipartimento che si occupano di ricerca clinica. A livello della Ricerca degli Outcome (Outcome Research), poiché questa implica l’attivazione di studi per conoscere i risultati finali di particolari pratiche sanitarie e di interventi nella pratica clinica, parecchi studi osservazionali e di esito sono stati condotti in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche. A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui sarcomi delle parti molli.
PRINCIPALI RISULTATI Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o BRCA2)sono ipersensibili al farmaco.
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La selettività d’azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. L’analisi integrata del profilo di espressione genica, di microRNA (miRNA) e di proteine ha contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide liposarcoma conferire resistenza alla trabectedina. Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori, potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori. Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi farmaci. Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici coinvolti. Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che regolano la crescita dei tumori. Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in stadio precoce in modo preciso rispetto all’istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di recidiva della malattia. L’analisi dei profili di espressione dei miRNA in due casistiche indipendenti di tumori epiteliali dell’ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di espressione di alcuni miRNA, tra cui miR-200c, sono associati con la prognosi e in particolar modo con la sopravvivenza. Un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, è stato visto overespresso nelle forme maligne di carcinoma dell’ovaio rispetto alle forme benigne. La sua overespressione correla con una prognosi peggiore negli stadi I. Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica, esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA. In collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti il tumore dell’ovaio (“tumor initiating cells” o “ovarian carcer stem cells”). La caratterizzazione farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell’individuare possibili target farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti. Da uno screening di una libreria di siRNA, è stato identificato un gene (wee1) in letalità sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi dati hanno una grossa implicazione clinica. L’utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare. Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento farmacologico a seconda che l’aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia sostituito da valina, cisteina o acido aspartico.
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L’utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-Met riduce significativamente la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali immunodeficienti. Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. Abbiamo dimostrato che la proteina RGS5, un regolatore del segnale della proteina-G, è espressa dalla vascolatura del carcinoma ovarico ma non nelle ovaie e la sua espressione è favorita da fattori pro-angiogenici. Il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) che viene rilasciato dalle cellule tumorali modifica l’espressione genica del microambiente tumorale (stroma). L’espressione della proteina RGS5 è elevata nello stroma (endotelio vascolare) di modelli di tumori sperimentali che producono alti livelli di VEGF. In modelli di carcinoma epiteliale ovarico derivato da pazienti il bevacizumab combinato con la chemioterapia influenza la progressione tumorale e somministrato in un regime di mantenimento migliora la sopravvivenza, inibendo la disseminazione metastatica e riducendo la formazione di ascite. Il paclitaxel, modificando lo stroma del tumore, favorisce la distribuzione e l’efficacia terapeutica dell’immunocitochina F8-IL2 nei melanomi metastatici positivi per la fibronectina EDA riconosciuta dall’anticorpo F8. I livelli di VEGF di tipo C solubile (il principale mediatore della linfoangiogenesi) nel plasma e nell’ascite correlano con la progressione e l’invasione del carcinoma ovarico: sono in corso studi preclinici per valutare le proprietà antitumorali e anti-metastatiche di inibitori selettivi dei segnali mediati da VEGF/VEGFRs. E’ stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina (un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Piccole molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili inibitori dell’angiogenesi. L' analisi spettrometrica di massa da perfusioni di tessuti , in vivo, ha permesso di identificare un pannello di proteine preferenzialmente espresse a livello delle metastasi epatiche, quali potenziali bersagli per terapie selettive. Studi preclinici di farmacocinetica e farmacodinamica hanno fornito il razionale biologico e farmacologico per ottimizzare gli schemi di trattamento della combinazione con chemioterapci e inibitori dell'angiogenesi per la terapia dei tumori. La risposta al trattamento chemioterapico è un buon indicatore surrogato della sopravvivenza in pazienti con carcinoma della cervice localmente avanzato. La chemioterapia adiuvante con lo schema di Vindesina, Mitomicina C e Cisplatino (MVP) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non ha prodotto un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia. Il progetto PartecipaSalute (www.partecipasalute.it) ha un carattere innovativo nel panorama della ricerca di settore in Italia; il sito del progetto – rispetto ai siti italiani di salute – introduce,
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e sviluppa con strumenti ad hoc, il trasferimento di informazioni in modo attivo. Lo studio ILIADE III è stato analizzato, in una sorta di meta-analisi prospettica, con uno studio simile promosso dal gruppo di onco-ginecologia scandinavo NSGO. Entrambi questi studi, infatti, avevano valutato se l’associazione di radio e chemio terapia rispetto alla sola radioterapia consentisse un miglior controllo del carcinoma dell’endometrio. In questa analisi congiunta, l’approccio terapeutico combinato ha dimostrato di migliorare in maniera significativa l’intervallo libero da malattia con una tendenza molto prossima alla significatività statistica anche per quanto riguarda la sopravvivenza globale. Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell’undertreatment (media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT, soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Una ulteriore revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente (breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza. La valutazione dell’epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Una analisi cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei. L’andamento dell’analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con cancro e dolore. Un’osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i diversi farmaci analgesici utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equianalgesia, a fronte però di un diverso utilizzo (dosaggio e utilizzo di switch). Un’anlisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness (efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per minimizzare i bias dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate dallo studio osservazionale e dall’analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio di uno studio prospettico e randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie analgesiche. Uno studio prospettico, condotto con la collaborazione di un gruppo di Medici di medicina generale, ha permesso l’identificazione della presenza di alcuni determinanti di tipo sociale, classificabili come fattori correlati alla vulnerabilità sociale, che sono associati al mancato utilizzo di prestazioni sanitarie nell’area della prevenzione secondaria. Attualmente sono in corso ulteriori analisi per valutare possibili associazioni tra alcuni determinanti sociali e la mancata esecuzione di programmi di prevenzione secondaria. Uno studio randomizzato di fase III sul ruolo della linfoadenectomia sistematica nel carcinoma dell’endometrio in stadio precoce ha dimostrando che questo approccio chirurgico non ha un impatto significativo sulla sopravvivenza delle pazienti. Le complicazioni associate alla linfoadenectomia potranno così essere risparmiate a molte pazienti con questa neoplasia. Lo studio è giunto a conclusioni simili a quello condotto sulle pazienti con carcinoma
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dell’endometrio. Uno studio randomizzato di fase III ha dimostrato che, nelle donne affette da carcinoma dell’ovaio, un intervento chirurgico più aggressivo (isterectomia radicale) non comporta un guadagno in termini di sopravvivenza e tempo libero da recidiva rispetto ad un intervento meno radicale (isterectomia standard). Lo studio è stato eseguito su un campione di 520 donne, seguite per una mediana di oltre 5 anni. L’attività di formazione e informazione svolta con le associazioni di cittadini & pazienti attraverso il progetto PartecipaSalute ha portato alla definizione di un percorso di formazione orientato a cittadini e pazienti, disponibile per essere attivato in collaborazione con istituzioni, associazioni e gruppi di volontariato.
COLLABORAZIONI NAZIONALI Agenzia Sanitaria Regionale (ASR), Bologna Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO) Associazione Donne Operate Carcinoma Mammario ADOCM Crisalide, Rimini Associazione Serena a Palermo, Palermo Associazione Acto, Milano Azienda Sanitaria Locale, Rimini Azienda Sanitaria Locale, Vercelli Assessorato Sanità, Regione Emilia Romagna Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP) Azienda Sanitaria Unica Regionale, Regione Marche
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS) Centro Ricerche Bracco–Bracco Imaging Spa, Colleretto Giacosa (TO) CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano CNR IGBE, Pavia CNR, Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Milano CNR, Istituto per lo Studio delle Macromolecole, Milano Cochrane Collaboration ENEA Centro Ricerche, Unità di Tossicologia e Scienze Biomediche, Roma Europa Donna Italia, Milano Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Fondazione SmithKline (FSK), Milano Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella I.A.S.I., Roma Istituti Ospitalieri di Cremona Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI Istituto Dermopatico dell'Immacolata, Roma
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Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
Istituto di Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale (IEOS), CNR, Napoli Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano Istituto di Fisica, Politecnico di Milano Istituto di Genetica Molecolare CNR, Sezione di Istochimica e Citometria, Pavia Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro (IST), Genova Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano Istituto Regina Elena, Roma Istituto Superiore di Sanità Istituto Toscano Tumori, Firenze Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste Nerviano Medical Sciences Oncology Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano Ospedale San Matteo, Pavia Ospedale Santa Chiara, Trento Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano Spedali Civili di Brescia Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Università di Bari Università di Brescia Università di Catania Università di Chieti Universita degli Studi di Ferrara Università di Milano Università di Modena e Reggio Emilia Università di Monza Universita degli Studi di Napoli Università di Pavia Università di Padova Università di Siena Università di Torino Università “La Sapienza”, Roma Zadig, Agenzia di Giornalismo Scientifico, Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI ADAMANT Consortium, IP 7th FP, EC ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers Gynécologiques), Francia Barts and The London School of Medicine & Dentistry , Londra, Gran Bretagna Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA EORTC, Bruxelles, Belgio European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), Londra, Gran Bretagna
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European Association for Palliative Care (EAPC) European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT)Eusoma – (European Society of Breast Cancer Specialist) Firenze, Italy Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) Frontier science & technology Research Foundation Southern Europe (FSE) Genome Institute of Singapore (GIS), Singapore German Cancer Research Center, Division of Toxicology and Cancer Risk Factors, Heidelberg, Germania Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) Helios Klinikum Erfurt GmbH, Institute of Pathology, Germania Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania Institut Villejeouf, Paris Istituto Oncologico della Svizzera Italiana Johns Hopkins University, USA Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna Ludwig-Maximilians-Universität München National Cancer Center, Singapore Stony Brook University, New York, USA Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, USA MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA Memorial Sloan Kettering, New York, USA MRC, Londra, Gran Bretagna National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera Paterson Institute for Cancer Research, Manchester, Gran Bretagna Southern Europe New Drug Organization (SENDO), Milano, Italia Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera The Sackler Institute, University College Londra, Gran Bretagna Tumor Biology and Metastasis Institute of Cancer Research, Sutton, Gran Bretagna University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna University of Birmingham, Gran Bretagna University of Cincinnati, USA University of Crete Medical School, Greece University of Newcastle, Gran Bretagna University of Pau, Francia University of Ulm, Germania University of Wisconsin, Madison, WI, USA Kyoto University, Giappone Weizmann Institute of Science, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI American Journal of Cancer Research (Maurizio D’Incalci, Massimo Broggini, Giovanna Damia)) Attualità in Senologia (Paola Mosconi) British Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci) Chemotherapy (Maurizio D’Incalci) Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi) Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D’Incalci)
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Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti) European Journal of Cancer (Maurizio D’Incalci, Giovanna Damia, Raffaella Giavazzi, Massimo Broggini e Giulia Taraboletti) Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini) Frontiers in Pharmacology (Maurizio D’Incalci) Health and Quality of Life Outcomes (Giovanni Apolone, Paola Mosconi) International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi) International Journal for Quality in Health Care (Giovanni Apolone) Journal of Ambulatory Care and Management (Giovanni Apolone) Journal of B.U.ON. (Maurizio D’Incalci) Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi) Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi) Journal of Medicine and the Person (Giovanni Apolone) Journal of Preventive Medicine anf Hygiene (Giovanni Apolone) Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D’Incalci) Oncology Research (Maurizio D’Incalci) TheScientificWorldJournal, (Maurizio D’Incalci, Giulia Taraboletti) Tumori (Maurizio D’Incalci, Raffaella Giavazzi) www.PartecipaSalute.it (Paola Mosconi) www.fondazionemattioli.it (Maurizio D’Incalci)
ATTIVITA' DI REVISIONE Acta Orthopaedica, American Journal of Pathology, Annals of Hematology, Annals of Oncology, Anti-cancer Drugs, Biochemical Pharmacology, BioMed Central Editorial,British Journal of Cancer, British Journal of Pharmacology, British Medical Journal, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Cancer Detection and Prevention, Cancer Letters, Cancer Research, Carcinogenesis, Chemico-Biological Interactions, Clinical & Experimental Metastasis, Clinical Cancer Research, Cytometry, European Journal of Cancer, European Journal of Immunology, European Journal of Neurology, Faseb Journal, Gynecologic Oncology, Health and Quality of Life Outcomes, Health Expectations, Intensive Care Medicine, International Journal of Biological Markers, International Journal of Cancer, International Journal of Gynecological Cancer, International Journal for Quality in Health Care, Investigational New Drugs, Journal of Ambulatory Care and Management, Journal of Biological Chemistry, Journal of Biological Markers, Journal of Cell Biochemistry, Journal of Cellular and Molecular Medicine, Journal of Chemotherapy, Journal of Clinical Oncology, Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Medicine and the Person, Journal of the National Cancer Institute, Journal of Neurology, Journal of Nucleic Acids, Journal of Preventive Medicine and Hygiene, Journal of the National Cancer Institute, Leukemia, Molecular Cancer Therapeutics, Molecular Medicine, Nature Biotechnology, Nature Reviews, Oncology Research, PharmacoEconomics, PLoS ONE, Psycho-Oncology, Programma di Ricerca Regione Università Regione Emilia Romagna, Quality of Life Research, Science, The Patient: patient-centered outcomes research, TheScientificWorldJournal, Tumori, ZEG Centre for Epidemiology & Health Research.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Comitato Etico Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, PN Comitato Etico Ente Ospedaliero San Paolo, Milano
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Comitato Etico Fondazione CNAO - Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica, Pavia Comitato Etico Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano Comitato Etico Istituto Clinico Humanitas, Rozzano, MI Comitato Etico Istituto Europeo di Oncologia, Milano Comitato Etico Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano Comitato Etico Istituto Scientifico Eugenio Medea, Bosisio Parini, LC Comitato Etico Ospedale San Gerardo, Monza, MI Comitato Etico Ospedale Sant’Anna, Como Comitato Etico Ospedale della Valtellina e Valchiavenna, Sondrio Comitato Etico IRCCS MultiMedica, Sesto San Giovanni, Milano Comitato Etico Azienda USL di Bologna Comitato Scientifico, Associazione Italiana Ematologia e Oncologia Pediatrica, Monza, MI Comitato Scientifico, Fondazione Buzzi Unicem Onlus Comitato Strategico e di Studio per la Leucemia Linfoblastica Acuta (CSS - LLA) Comitato Tecnico-Scientifico, Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano Comitato Tecnico-Scientifico, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Milano Comitato Scientifico, Fondazione Pezcoller, Trento Consiglio Direttivo, Società Italiana di Cancerologia (SIC) Consiglio Direttivo, Società Italiana di Citometria (GIC) Consiglio Direttivo Areas- Centro Cochrane Italiano (CCI), Milano Consiglio Direttivo Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia National Advisory Board 8th World Congress of Psycho-Oncology Developmental Therapeutics Program, National Cancer Institute (NCI) Decision Network and Executive Committee, South Europe New Drug Organization (SENDO) Executive Committee, European Asociation for Cancer Research (EACR) Pezcoller Foundation-EACR Award NHS R&D National Coordinating Centre for Health Technology Assessment, Gran Bretagna University Medical School of Siena
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Percorso di formazione: Orientarsi in salute e sanità. Il caso dello screening mammografico. Palermo, 11 maggio 2011. Meeting: Meeting “MicroRNA e angiogenesi in oncologia ginecologica” e 8° Assemblea MaNGO. Milano, 1-2 luglio 2011 Convegno: Terapia ormonale post-menopausale e informazione alle donne: risultati di un percorso di ricerca. Roma, 7 ottobre 2011.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
Conferenza: III International Conference in Memory of Judah Folkman - Update on angiogenesis: translational research. Roma, 13-14 gennaio 2011.
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2011
IRFMN
“The development of angiogenesis inhibitors” Workshop: Il rapporto tra paziente e personale sanitario, Istituto Superiore di Sanità, Roma, 20 gennaio 2011. “Empowerment dei pazienti e dei cittadini nelle attività di Governo Clinico“ Convegno: Drug development and early clinical trials in oncology. Pavia, 25 gennaio 2011. “Early clinical trials and pre-clinical studies” Convegno: SIF Farmaci a brevetto scaduto: i problemi aperti e lo soluzioni proposte. Milano, 4 febbraio 2011. “Gli studi clinici per la validazione dei biosimilari: luci ed ombre” Workshop: La sicurezza dei pazienti, Istituto Superiore di Sanità, Roma, 18 febbraio 2011. “Il punto di vista dei cittadini“ Convegno: Tutta cuore e cervello: curare, curarsi, prendersi cura: la malattia di Alzheimer e le malattie rare. Milano, 4 marzo 2011. “Informazione e consapevolezza nelle scelte di salute“ Workshop: Valutazione lettere di intenti, Ausl. Bologna, 22 marzo 2011. “Programma di ricerca Regione-Università 2010-2012. Area 2 “Ricerca per il governo clinico” Convegno: SICP Lombardia. Milano, 25 marzo 2011 “Oppioidi: vecchie e nuove formulazioni” Corso Master: AOs Careggi Firenze. Minimaster di Metodologia e statistica. Firenze 30-31 marzo 2011. “Disegnare uno studio clinico per testare un biomarker” Corso: Recidiva del carcinoma dell’ovaio, sarcomi uterini. Standard terapeutici e nuove prospettive. Torino, 1 aprile 2011. “I nuovi farmaci: basi molecolari e modalità di impiego” Convegno: Vaccinazione HPV: percezioni e convinzioni intorno al virus del papilloma umano. Fondazione Pofferi, Pistoia , 2 aprile 2011. “La comunicazione agli utenti sulla vaccinazione verso il Papillomavirus“ Meeting: 102th AACR Annual Meeting. Orlando (USA), Aprile 2-6, 2011. “PTX-008, a dual inhibitor of angiogenesis and tumor cell proliferation, potentiates the antineoplastic activity of targeted therapies in human tumor models.” “ PTX-008 antiproliferative effects in cancer cells are mediated though galectin-1 inhibition and MAPK-dependent G2/M cell cycle arrest” “Combinations of chemotherapy with bevacizumab in a xenograft models of human ovarian carcinoma” Convegno: Incontrarsi 2011, Palermo, 6 aprile 2011. “Il coinvolgimento dei pazienti e dei cittadini nelle scelte sanitarie“ Convegno: Sclerosi multipla ed insufficienza venosa cronica cerebro-spinale: stato dell’arte su diagnosi e trattamento, Perugia, 12 aprile 2011. “Malattia e salute, per una gestione partecipativa“
28 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Tavola rotonda: Convegno Aggiornamenti neoplasie ginecologiche, Padova, 30 aprile 2011. “Ottimizzazione delle informazioni alla paziente“ Convegno: Tempo e Vita: le cure palliative oggi, Verona 6 maggio 2011. “Misurare il dolore nella ricerca e nella clinica” Corso: Tumori recidivanti dell’ovaio, avanzati della mammella e sarcomi uterini. Roma, 10-11 maggio 2011. “Attività della trabectedina nei tumori dell’ovaio” VI percorso di formazione PartecipaSalute: Orientarsi in salute e sanità, Palermo, 11 maggio 2011. “Il metodo della ricerca clinica: dalle fasi degli studi alle revisioni sistematiche“ Convegno Nazionale GISMa 2011, Palermo, 12 maggio 2011. “L’Italia divisa dagli screening: riflessione congiunta tra professionisti, associazioni e cittadini“ Convegno: AIOM regionale. Targeted therapy in oncologia: quando il futuro è già passato. Milano, 13 maggio 2011. “Metodologia Clinica e disegno degli studi nell’era delle targeted terapies” Corso: New Drugs in Cancer Therapy. Roma, 13 maggio 2011. “Marine drugs: from trabectedin to eribulin”. 10° Corso di formazione avanzata: Ricerca traslazionale in ematologia/oncologia. Lardirago (PV), 16-20 maggio 2011. “Ricerca traslazionale e farmacologia” Corso: 4th Course of in vivo Preclinical Assays in Cancer Therapy. Parigi, 18-20 maggio 2011. “Testing anti-angiogenesis drugs in vivo” Congresso: 12° Congresso EAPC (European Association of Palliative Care), Lisbona 18-21 maggio 2011. “An exploration analysis on the effectiveness of four strong opioids in patients with cancer pain”. Congresso: MS Society’s congress, Roma, 21- 29 maggio 2011. “IN-DEEP Integrating and Deriving Evidence, Experiences and Preferences: developing research-based health information applicable to decision making and self-management by people with multiple sclerosis”
2° corso di perfezionamento: Formazione clinica, comunicazione e management in cardiologia. Milano, 23 maggio 2011. “Valutazione della qualità della vita. Informare i pazienti: dal modello paternalistico al decision-making. Impatto dell’informazione e della buona comunicazione“ I Congresso Nazionale Oncologia di Genere, Padova, 27 maggio 2011. “Sperimentazioni cliniche: diversità di genere? “ Convegno: The Consortium of Multiple Sclerosis Centres (CMSC) Annual Meeting, Montreal, Canada, 1-4 giugno 2011. “The internet and treatment information-seeking by people with MS”
29 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Convegno: AIOM Il significato dell'innovazione in Oncologia. Milano 17 giugno 2011 “I parametri di efficacia e gli end-point surrogati: aspetti metodologici” Convegno: Gruppo Sarcomi. Dieci anni dalla terapia molecolare nei GIST in Italia: La complessità del cross-talking multidisciplinare. Bologna, 23 giugno 2011. “L’impatto metodologico” Conferenza: HEPS 2011 International Conference on Healthcare Systems, Ergonomics and Patient Safety, Oviedo, Spagna, giugno 2011. “PartecipaSalute: a research project and a training program tailored on consumers and patients”.
Corso residenziale: Integrazioni terapeutiche in oncologia ginecologica: tra esigenze cliniche e farmacoeconomia. Venezia Mestre, 24-25 giugno 2011. “Sarcomi dell’utero: dalla biologia alla clinica” Corso residenziale: La risposta tumorale alle target therapy nei tumori solidi. Milano, 27-28 giugno 2011. “Biomarcatori” Convegno: Convegno Nazionale di NMR. Parma, settembre 2011. “NMR-based interaction studies on the fibroblast growth factor-2 and new derived antiangiogenic compounds”. ESGO Patient Seminar, Milano, 11 settembre 2011. “From patient literacy to advocacy“ I Conferenza Nazionale sul Governo Clinico, ISS, Roma, 15 settembre 2011. “Informazione indipendente, comunicazione del cittadino e partecipazione del paziente“ Convegno Terapia ormonale post-menopausale e informazione alle donne: risultati di un percorso di ricerca, Roma, 7 ottobre 2011. “Razionale e metodi della Conferenza di consenso“ “Analisi della stampa medico-divulgativa e di quella rivolta al grande pubblico“ XII Conferenza Nazionale di Sanità Pubblica, Società Italiana di Igiene, Roma 12-15 ottobre 2011. “Vaccinazione contro il virus HPV nel comune di Pistoia: conoscenza e attitudine alla prevenzione in un campione di ragazze diciottenni, loro madri e madri delle undici-dodicenni”
Corso: Le Cinque Giornate di Via La Masa: riflessioni ed approfondimenti sulla ricerca clinica no-profit in Italia. Istituto Mario Negri Milano, 13 ottobre 2011. “Il coinvolgimento dei cittadini nella pianificazione di uno studio clinico“ Convegno: AIOM-AIRO: La multidisciplinarietà nell’era delle targeted therapies e della radioterapia ad intensita’ modulata. Milano 14 ottobre 2011. “Tavola Rotonda: Aspetti metodologici – Nuovi endpoints & Livelli di evidenza” Congresso AIDM, Salsomaggiore Terme, 15 ottobre 2011. “Evidenza di efficacia degli screening“ Cochrane Colloquium 18-23 October 2011 Madrid, Spagna.
30 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
“Working with patients’ and citizens’ organizations“ 19th Cochrane Colloquium, Madrid 19-22 ottobre 2011. “Spreading Cochrane press releases to lay people and Italian journalists” “Treatment information-seeking by people with multiple sclerosis in the Internet age: stage 1 finding of the IN-DEEP project”
Meeting: 53rd Annual Meeting of the Italian Cancer Society. Torino, 19-22 ottobre 2011. “Antiangiogenic activity of thrombospondin-1 (TSP-1): characterization of tumor cells expressing its FGF-2-binding fragment” “Development of novel small molecules mimicking thrombospondin-1 (TSP-1) antiangiogenic activity” Corso: European Master in Sustainable Regional Health Systems: Erasmus Mundus, Milano, 24 ottobre 2011. “Promoting good information: how to involve citizens’ and patients’ organizations“ Convegno: People care: dalle malattie critiche alle prassi relazioni aziendali. Milano, 26 ottobre 2011. “Incidenza e prevalenza delle patologie croniche sulla popolazione; trend demografici su malattia e lavoro” Progress in MS Conference, Melbourne, 26-28 ottobre, 2011 “Providing evidence-based health information for people with MS: The IN-DEEP project update”
Convegno: XVIII Convegno Nazionale della SICP (Società Italiana Cure Palliative), Trieste 2629 ottobre 2011. “Dolore e Oppioidi” Presentazione del libro: Le parole che cambiano, Associazione Noi e il Cancro-Volontà di Vivere, Padova, 27 ottobre 2011. “L’importanza delle associazioni di pazienti in ambito oncologico” Convegno: AOs Treviglio-Caravaggio. Come, quanto, quando a chi: talking out of the box. Treviglio, 28 ottobre 2011. “Poco a tanti… o molto a pochi?” Convegno: Grandangolo 2011 Innovazioni tecnologiche in sanità, Bologna, 28 ottobre 2011. “L’Accademia dei cittadini: un nuovo modello di partecipazione nella valutazione della qualità della cura e della sicurezza dei pazienti” Congresso: XIII Congresso Nazionale AIOM di Oncologia Medica. Bologna 5-7 Novembre 2011. “Screening per il tumore del polmone: quali novità?” Convegno: AIE Associazione Italiana Epidemiologia, Torino 7-9 novembre 2011. “Vaccinazione contro il virus HPV nel comune di Pistoia: conoscenza e attitudine alla prevenzione in un campione di ragazze diciottenni” “Vaccinazione contro il virus HPV nel comune di Pistoia: conoscenza e attitudine alla prevenzione in un campione di madri” 24° Convegno Annuale AICC: Struttura, modificazioni epigenetiche e meccanismi di riparo del DNA come bersaglio per terapie innovative antitumorali. Roma, 21-23 novembre 2011. “Sviluppo preclinico e clinico di trabectedina, un esempio di ricerca traslazionale”
31 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
XII Convegno Nazionale SIPO, Brescia, 23 novembre 2011. “La riabilitazione in Italia: lo stato dell’arte” IX Convention d’autunno dei ricercatori in fibrosi cistica, Verona, 1-3 dicembre 2011. “Cystic fibrosis: to screen or not to screen? Involving citizens’ jury in decision on carrier screening”
CONTRIBUTI E CONTRATTI ABO Project SpA Arcispedale Santa Maria Nuova di Reggio-Emilia Azienda Sanitaria Locale, Reggio Emilia Azienda Sanitaria Locale - Rimini Azienda Sanitaria Unica Regionale - Marche Agenzia Italiana del Farmaco Amgem SpA, Milano AIRC Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro ArQule USA ASL Padova ASL Provincia di Lodi Astra Zeneca SpA Astra Zeneca UK AVAPO (Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici) Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli e Oftalmico- Milano Azienda Sanitaria Locale, Rimini Azienda Sanitaria Unica Regionale, Marche Azienda Ospedaliera “Spedali Civili di Brescia” Bracco Imaging SpA, Milan Centro Cochrane Italiano Chiesi Farmaceutici SpA CIPOMO (Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri) CNPDS, Centro Nazionale per la prevenzione e Difesa Sociale, Milano CNR Consiglio Nazionale delle Ricerche CNR-MIUR Ministero Istruzione Università e Ricerca Compagnia di San Paolo Dompé Eli Lilly Italia SpA EOS SpA European Commission - 7th Framework Programme (ADAMANT) FIRB-MIUR Fondo per gli Investimenti della Ricerca di Base-Ministero Istruzione Università e Ricerca FIRC Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Fondazione Buzzi Unicem Fondazione Cassa di Risparmio delle Province Lombarde Fondazione Fibrosi Cistica Fondazione Lilly Fondazione Lu.V.I. Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus FSE Frontier Southern Europe
32 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
GISCAD(Gruppo Italiano Studi di Carcinomi Apparato Digerente) GlaxoSmithKline, Verona Grunenthal Italia, Milano Indena SpA Institut de Recherche Pierre Fabre Istituto Clinico Humanitas – Rozzano Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Istituto Superiore di Sanità Italfarmaco SpA KemoTech Srl Komen Italia Onlus Lottomatica Medac Merck Sharp & Dome Ministero della Salute Novartis Novartis Farma SpA Oncoethyx Optigenex Inc. Pfizer Global Research and Development Pfizer Italia Pharma Mar, SA Pharminox Ltd, UK Policlinico di Padova / C.O.R. Regione Emilia Romagna Regione Lombardia Regione Veneto Regione Toscana Roche SpA Sanofi-Aventis Pharma Sara Bet, Roma SENDO-Tech Srl SIA SpA Sigma-Tau SpA Università degli Studi di Padova Università Federico II – Napoli (Dipartimento di Endocrinologia ed Oncologia molecolare e clinica) Volontarimini - Associazione per lo Sviluppo del Volontariato della Provincia di Rimini
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) Della Vittoria Scarpati G, Falcetta F, Carlomagno C, Ubezio P, Marchini S, De Stefano A, Singh VK, D'Incalci M, De Placido S, Pepe S. A Specific miRNA Signature Correlates with Complete Pathological Response to Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 E-pub
Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M, Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA. Oncogene 2011 E-pub
33 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani MR Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor’s proangiogenic microenvironment Cell Mol Life Sci Dec1, 2011 E-pub
Mosconi P, Taricco M, Bergamini M, Bosisio Fazzi L, Colombo Cinzia, Patrucco V, Corti M, Giobbe D, Guerreschi M, Magnarella M R, Sallemi G Family burden of severe brain injury: The Italian experience with families and volunteer associations Patient 2011 4 : 55-65
Cinquini M, Banzi R, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L Speed of updating online evidence based point of care summaries: prospective cohort analysis BMJ 2011 343 : d5856
Fuso L, Evangelista S, Pagano E, Piovano E, Perotto S, Mazzola S, Bertoldo E, La Porta M R, Rosmino C, Furbatto G, Abate S, Di Costanzo G, Trossarelli G, Baù M G, Carnino F, Gambaro G, Piantanida P, Alabiso O, Galletto L, Zavallone L, Rossi A, Barbero M, Tessa M, Katsaros D, Danese S, Brignolo P, Gorzegno G, Grillo R, Apolone G, Ciccone G Variation in gynecological oncology follow-up practice: attributable to cancer centers or to patient characteristics? A Piedmont Regional Oncology Network Study Tumori 2011 97 : 551-558
Greco M T, Corli O, Montanari M, Deandrea S, Zagonel V, Apolone G, CPOR SG Investigators Epidemiology and pattern of care of breakthrough cancer pain in a longitudinal sample of cancer patients: results from the Cancer Pain Outcome Research Study Group Clin J Pain 2011 27 : 9-18
Rivera R F, Mircoli L, Bonforte G, Torri V, Monteforte M, Stella A, Genovesi S Dipyridamole stress echocardiography in diagnosis and prognosis of hemodialysis patients with asymptomatic coronary disease Hemodial Int 2011 15 : 468-476
Ganzinelli M, Mariani P, Cattaneo D, Fossati R, Fruscio R, Corso S, Ricci F, Broggini M, Damia G Expression of DNA repair genes in ovarian cancer samples: biological and clinical considerations Eur J Cancer 2011 47 : 1086-1094
Sulaiman G M, Al Sammarrae K W, Ad'hiah A H, Zucchetti M, Frapolli R, Bello E, Erba E, D'Incalci M, Bagnati R Chemical characterization of Iraqi propolis samples and assessing their antioxidant potentials Food Chem Toxicol 2011 49 : 2415-2421
Colombo V, Lupi M, Falcetta F, Forestieri D, D'Incalci M, Ubezio P Chemotherapeutic activity of silymarin combined with doxorubicin or paclitaxel in sensitive and multidrug-resistant colon cancer cells Cancer Chemother Pharmacol 2011 67 : 369-379
Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells PLoS One 2011 6 : e25545
Knudsen K A, Brunelli C, Kaasa S, Apolone G, Corli O, Montanari M, Fainsinger R, Aass N, Fayers P, Caraceni A, Klepstad P, European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), European Pharmacogenetic Study (EPOS) Which variables are associated with pain intensity and treatment response in advanced cancer patients? Implications for a future classification system for cancer pain Eur J Pain 2011 15 : 320-327
34 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Manzoni C, Colombo L, Bigini P, Diana V, Cagnotto A, Messa M, Lupi M, Bonetto V, Pignataro M, Airoldi C, Sironi E, Williams A, Salmona M The molecular assembly of Amyloid Aβ controls its neurotoxicity and binding to cellular proteins PLoS One 2011 6 : e24909
Pronzato P, Mustacchi G, De Matteis A, Di Costanzo F, Rulli E, Floriani I, Cazzaniga M E, NORA Study Group Biological characteristics and medical treatment of breast cancer in young women. A featured population: Results from the NORA study International Journal Breast Cancer 2011
Kaasa S, Apolone G, Klepstad P, Loge J H, Hjermstad M J, Corli O, Strasser F, Heiskanen T, Costantini M, Zagonel V, Gronvold M, Fainsinger R, Jensen M P, Farrar J, McQuay H, Rothrock N E, Cleary J, Sepulveda C, Deguines C, Caraceni A Expert conference on cancer pain assessment and classification—the need for international consensus: working proposals on international standards BMJ Supportive & Palliative Care 2011 1 : 281-287
Gori S, Greco M T, Catania C, Colombo C, Apolone G, Zagonel V, AIOM Group A new informed consent form model for cancer patients: Preliminary results of a prospective study by the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) Patient Educ Couns 2011 E-pub
Garassino M C, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Farina G, Scanni A, Broggini M Different types of K-Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer Ann Oncol 2011 22 : 235-237
Bello E, Colella G, Scarlato V, Oliva P, Berndt A, Valbusa G, Serra S, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Damia G, Camboni G E-3810 is a potent dual inhibitor of VEGFR and FGFR that exerts antitumor activity in multiple preclinical models Cancer Res 2011 71 : 1396-1405
Marchini S, Cavalieri D, Fruscio R, Calura E, Garavaglia D, Fuso Nerini I, Mangioni C, Cattoretti G, Clivio L, Beltrame L, Katsaros D, Scarampi L, Menato G, Perego P, Chiorino G, Buda A, Romualdi C, D'Incalci M Association between miR-200c and the survival of patients with stage I epithelial ovarian cancer: a retrospective study of two independent tumour tissue collections Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):273-85
Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G, Farina G, Garassino M C, ORION Collaborative Group Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and meta-analysis Dig Liver Dis 2011 43 : 286-294
Casciani E, Masselli G, Di Nardo G, Polettini E, Bertini L, Oliva S, Floriani I, Cucchiara S, Gualdi G MR enterography versus capsule endoscopy in paediatric patients with suspected Crohn's disease Eur Radiol 2011 21 : 823-831
Garassino M C, Torri V, Michetti G, Lo Dico M, La Verde N, Aglione S, Mancuso A, Gallerani E, Galetta D, Martelli O, Collovà E, Fatigoni S, Ghidini A, Saggia C, Bareggi C, Rossi A, Farina G, Thatcher N, Blackhall F, Lorigan P, Califano R Outcomes of small-cell lung cancer patients treated with second-line chemotherapy: A multi-institutional retrospective analysis Lung Cancer 2011 72 : 378-383
Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M Combination of PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates Cancer Res 2011 E-pub
35 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Khan I A, Lupi M, Campbell L, Chappell S C, Brown M, Wiltshire M, Smith P J, Ubezio P, Errington R J Interoperability of time series cytometric data: a cross platform approach for modeling tumor heterogeneity Cytometry A 2011 79A : 214-226
Labianca R, Sobrero A, Isa L, Cortesi E, Barni S, Nicolella D, Aglietta M, Lonardi S, Corsi D, Turci D, Beretta G D, Fornarini G, Dapretto E, Floriani I, Zaniboni A, GISCAD Intermittent versus continuous chemotherapy in advanced colorectal cancer: a randomised 'GISCAD' trial Ann Oncol 2011 22 : 1236-1242
Goss C, Mosconi P, Renzi C, Deledda G Participation of patients and citizens in healthcare decisions in Italy Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes 2011 105 : 277-282
Canta A, Chiorazzi A, Carozzi V, Meregalli C, Oggioni N, Sala B, Crippa L, Avezza F, Forestieri D, Rotella G, Zucchetti M, Cavaletti G In vivo comparative study of the cytotoxicity of a liposomal formulation of cisplatin (lipoplatin™) Cancer Chemother Pharmacol 2011 68 : 1001-1008
Fruscio R, Garbi A, Parma G, Lissoni A A, Garavaglia D, Bonazzi C M, Dell'Anna T, Mangioni C, Milani R, Colombo N Randomized phase III clinical trial evaluating weekly cisplatin for advanced epithelial ovarian cancer J Natl Cancer Inst 2011 103 : 347-351
Rizzi F, Pizzuto M, Lodetti L, Corli O, Da Col D, Damiani M E, Mihali D, Piva L, Saita L, Vinci M, Bonaldi A, Milan Palliative Care Group Investigators Quality for home palliative care: an Italian metropolitan multicentre JCI-certified model BMJ Qual Saf Health Care 2011 20 : 592-598
Pinto C, Di Fabio F, Maiello E, Pini S, Latiano T, Aschele C, Garufi C, Bochicchio A, Rosati G, Aprile G, Giaquinta S, Torri V, Bardelli A, Gion M, Martoni A Phase II study of panitumumab, oxaliplatin, 5-fluorouracil, and concurrent radiotherapy as preoperative treatment in high-risk locally advanced rectal cancer patients (StarPan/STAR-02 Study) Ann Oncol 2011 22 : 2424-2430
Naldini A, Morena E, Belotti D, Carraro F, Allavena P, Giavazzi R Identification of thrombin-like activity in ovarian cancer associated ascites and modulation of multiple cytokine networks Thromb Haemost 2011 106 : 705-711
Truccolo I, Bogliolo A, Ricci R, Giacomini M, Pivetti S, Russell-Edu W, De Lorenzo F, Della Seta M, Colombo Cinzia, Bufalino R, Bocchini G, Pierotti M, Lombardo C, De Paoli P CIGNOweb.it Tumori 2011 97 : 133-135
Ruffini F, Failla C M, Orecchia A, Bani M R, Dorio A S, Fortes C, Zambruno G, Graziani G, Giavazzi R, D'Atri S, Lacal P M Expression of the soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in cutaneous melanoma: role in tumour progression Br J Dermatol 2011 164 : 1061-1070
Lovejoy K S, Serova M, Bieche I, Emami S, D'Incalci M, Broggini M, Erba E, Gespach C, Cvitkovic E, Faivre S, Raymond E, Lippard S J Spectrum of cellular responses to pyriplatin, a monofunctional cationic antineoplastic platinum(II) compound, in human cancer cells Mol Cancer Ther 2011 10 : 1709-1719
36 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Zecchini S, Bombardelli L, Decio A, Bianchi M, Mazzarol G, Sanguineti F, Aletti G, Maddaluno L, Berezin V, Bock E, Casadio C, Viale G, Colombo N, Giavazzi R, Cavallaro U The adhesion molecule NCAM promotes ovarian cancer progression via FGFR signalling EMBO Mol Med 2011 3 : 480-494
Sala F, Bagnati R, Livi V, Cereda R, D'Incalci M, Zucchetti M Development and validation of a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of the novel proteasome angiogenesis inhibitor E-3810 in human plasma and its application in a clinical pharmacokinetic study J Mass Spectrom 2011 46 : 1039-1045
Graziano F, Galluccio N, Lorenzini P, Ruzzo A, Canestrari E, D'Emidio S, Catalano V, Sisti V, Ligorio C, Andreoni F, Rulli E, Di Oto E, Fiorentini G, Zingaretti C, De Nictolis M, Cappuzzo F, Magnani M Genetic activation of the MET pathway and prognosis of patients with high risk, radically-resected gastric cancer J Clin Oncol 2011 E-pub
Farina G, Longo F, Martelli O, Pavese I, Mancuso A, Moscetti L, Labianca R, Bertolini A, Cortesi E, Farris A, Fagnani D, Locatelli M C, Valmadre G, Ardizzoia A, Tomirotti M, Rulli E, Garassino M C, Scanni A Rationale for treatment and study design of TAILOR: a randomized phase III trial of second-line erlotinib versus docetaxel in the treatment of patients affected by advanced non-small-cell lung cancer with the absence of epidermal growth factor receptor mutations Clin Lung Cancer 2011 12 : 138-141
Ludovini V, Floriani I, Pistola L, Minotti V, Meacci M, Chiari R, Garavaglia D, Tofanetti F R, Flacco A, Siggillino A, Baldelli E, Tonato M, Crino' L Association of cytidine deaminase and xeroderma pigmentosum group D polymorphisms with response, toxicity, and survival in cisplatin/gemcitabine-treated advanced non-small cell lung cancer patients J Thorac Oncol 2011 6 : 2018-2026
Di Francesco A M, Ubezio P, Torella A R, Meco D, Pierri F, Barone G, Cusano G, Pisano C, D'Incalci M, Riccardi R Enhanced cell cycle perturbation and apoptosis mediate the synergistic effects of ST1926 and ATRA in neuroblastoma preclinical models Invest New Drugs 2011 E-pub
Ilyechcova E, Skvortsov A, Zatulovsky E, Tsymbalenko N, Shavlovsky M, Broggini M, Puchkova L Experimental switching of copper status in laboratory rodents J Trace Elem Med Biol 2011 25 : 27-35
Rossi A, Torri V, Gridelli C Switch maintenance versus second-line treatment in non-small cell lung cancer J Thorac Oncol 2011 6 : 1298
Carrassa L, Damia G Unleashing Chk1 in cancer therapy Cell Cycle 2011 10 : 2121-2128
Mosconi P, Colombo C, Villani W, Liberati A, Satolli R PartecipaSalute: A research project and a training program tailored on consumers and patients In :Healthcare systems ergonomics and patient safety 2011 Taylor & Francis, London, 2011; 71-76
Garassino M C, Marsoni S, Floriani I Testing epidermal growth factor receptor mutations in patients with non-small-cell lung cancer to choose chemotherapy: the other side of the coin J Clin Oncol 2011 29 : 3835-3837
Riva I, Quaranta L, Russo A, Katsanos A, Rulli E, Floriani I
37 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Dynamic contour tonometry and Goldmann applanation tonometry: correlation with intracameral assessment of intraocular pressure Eur J Ophthalmol 2011 E-pub
Uboldi S, Bernasconi S, Romano M, Marchini S, Fuso Nerini I, Damia G, Ganzinelli M, Marangon E, Sala F, Clivio L, Chiorino G, Di Giandomenico S, Rocchi M, Capozzi O, Margison G P, Watson A J, Caccuri A M, Pastore A, Fossati A, Mantovani R, Grosso F, Tercero J C, Erba E, D'Incalci M Characterization of a new trabectedin resistant myxoid liposarcoma cell line that shows collateral sensitivity to methylating agents Int J Cancer 2011 E-pub
Banzi R, Torri V, Bertele' V, Garattini S Antibiotics versus surgery for appendicitis Lancet 2011 378 : 1067-1068
Gori S, Greco M T, Catania C, Colombo C, Apolone G, Zagonel V, AIOM Group A new informed consent form model for cancer patients: Preliminary results of a prospective study by the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) Patient Educ Couns 2011 E-pub
Lazzari C, Spreafico A, Bachi A, Roder H, Floriani I, Garavaglia D, Cattaneo A, Grigorieva J, Vigano M G, Sorlini C, Ghio D, Tsypin M, Bulotta A, Bergamaschi L, Gregorc V Changes in plasma mass-spectral profile in course of treatment of non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors J Thorac Oncol 2011 E-pub
Cervo L, Torri V Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010) Psychopharmacology (Berl) 2011 E-pub
Gaafar R M, Surmont V F, Scagliotti G V, Van Klaveren R J, Papamichael D, Welch J J, Hasan B, Torri V, van Meerbeeck J P, EORTC Lung Cancer Group, Italian Lung Cancer Project A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III intergroup study of gefitinib in patients with advanced NSCLC, non-progressing after first line platinum-based chemotherapy (EORTC 08021/ILCP 01/03) Eur J Cancer 2011 47 : 2331-2340
Corli O Breakthrough cancer pain: from definition to clinical features Int J Palliat Nurs 2011 17 n. 9 Suppl : 1-3
Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France D S, Broggini M Breast cancer-derived bone metastasis can be effectively reduced through specific c-MET inhibitor tivatinib (ARQ 197) and shRNA c-MET knockdown Mol Cancer Ther 2011 E-pub
Damia G, Broggini M, Marsoni S, Venturini S, Generali D New omics information for clinical trial utility in the primary setting J Natl Cancer Inst Monogr 2011 43 : 128-133
Berruti A, Generali D, Kaufmann M, Puztai L, Curigliano G, Aglietta M, Gianni L, Miller W R, Untch M, Sotiriou C, Daidone M, Conte P F, Kennedy D, Damia G, Petronini P, Di Cosimo S, Bruzzi P, Dowsett M, Desmedt C, Mansel R E, Olivetti L, Tondini C, Sapino A, Fenaroli P, Tortora G, Thorne H, Bertolini F, Ferrozzi F, Danova M, Tagliabue E, de Azambuja E, Makris A, Tempellini M, Dontu G, Van't Veer L, Harris A L, Fox S B, Dogliotti L, Bottini A International expert consensus on primary systemic therapy in the management of early breast cancer: highlights of the fourth symposium on primary systemic therapy in the management of operable breast cancer, Cremona, Italy (2010) J Natl Cancer Inst Monogr 2011 43 : 147-151
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Mandalà M, Clerici M, Corradino I, Vitalini C, Colombini A, Torri V, De Pascale A, Marsoni S Incidence, risk factors and clinical implications of venous thromboembolism in cancer patients treated within the context of phase I studies: the 'SENDO experience' Ann Oncol 2011 E-pub
Sanfilippo R, Grosso F, Jones R L, Banerjee S, Pilotti S, D'Incalci M, Dei Tos A P, Raspagliesi F, Judson I, Casali P G Trabectedin in advanced uterine leiomyosarcomas: A retrospective case series analysis from two reference centers Gynecol Oncol 2011 123 : 553-556
Grosso F, D'Incalci M Problems in dealing with very rare adverse effects of new anticancer drugs: the example of trabectedin Tumori 2011 97 : 256
Foroni C, Broggini M, Generali D, Damia G Epithelial-mesenchymal transition and breast cancer: Role, molecular mechanisms and clinical impact Cancer Treat Rev 2011 E-pub
Quaranta L, Katsanos A, Floriani I, Riva I, Russo A, Konstas A G P Circadian intraocular pressure and blood pressure reduction with timolol 0.5% solution and timogel 0.1% in patients with primary open-angle glaucoma J Clin Pharmacol 2011 E-pub
Belotti D, Foglieni C, Resovi A, Giavazzi R, Taraboletti G Targeting angiogenesis with compounds from the extracellular matrix Int J Biochem Cell Biol 2011 43 : 1674-1685
Lovati A B, Vianello E, Talò G, Recordati C, Galliera E, Broggini M, Moretti M Biodegradable microcarriers as cell delivery vehicle for in vivo transplantation and magnetic resonance monitoring J Biol Regul Homeost Agents 2011 25 : 63-74
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2011) Roberto A, Colombo C, Mosconi P Donne, pillola del giorno dopo e obiezione di coscienza Partecipasalute 2011
Mosconi P, Roberto A, Villevielle Bideri M Alleanza contro il tumore ovarico: partecipa all'indagine Partecipasalute 2011
Mosconi P, Roberto A, Colombo Cinzia, Pupillo E, Giussani G, Messina P, Millul A, Micheli A, Vitelli E, Beghi E SLA: ricercatori, clinici e pazienti a confronto Partecipasalute 2011
Mosconi P, Colombo Cinzia, Villani W Health literacy, empowerment, advocacy Dialogo sui Farmaci 2011 n.2 : 65-68
Mosconi P Il romanzo L'eredità: un Camilleri al femminile Partecipasalute 2011
Mosconi P VI° percorso formazione "orientarsi in salute e sanità: il caso dello screening mammografico" Partecipasalute 2011
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Colombo Cinzia, Clavenna A, Bonati M, Mosconi P La ricerca risponde ai bisogni dei pazienti? Un'indagine rivolta alle associazioni pediatriche di pazienti disabili Ricerca & Pratica 2011 n.160 : 135-143
Mosconi P, Pagani O, Ruggeri M, Mazzucchelli M, Goldhirsch A Progetto SNAP: fare informazione e formazione in una realtà industriale della Brianza Ricerca & Pratica 2011 n.160 : 144-151
Mosconi P Qualità di vita In :Tumori della testa e del collo Springer-Verlag Italia, Milano, 2011; 249-257
Mosconi P Che cosa è la salute? Verso una nuova definizione... Partecipasalute 2011
Mosconi P Medicina partecipativa messa alla prova con la menopausa Janus 2011 n.2 : 14-17
Mosconi P, Roberto A, Villevielle Bideri M Opinioni a confronto: tumore ovarico e ricerca Partecipasalute 2011
Mosconi P L'Associazione chiude...per un giorno Partecipasalute 2011
Mosconi P I tanti significati attribuiti all'empowerment Partecipasalute 2011
Mosconi P, Bonazzi L, Giovannini G, Alberghini L Comitati etici al bivio Dialogo sui Farmaci 2011 n.6 : 241-244
Alberghini L, Mosconi P Si fa presto a dire Comitato Etico: riflessioni intorno alle sue attività Ricerca & Pratica 2011 n.162 : 258-259
Mosconi P L'altra faccia di un Comitato Etico Partecipasalute 2011
ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Farmacologia Antitumorale Meccanismo d’azione delle Ecteinascidine Un progetto che sta andando avanti da diversi anni riguarda la caratterizzazione dei prodotti naturali di origine marina che posseggono attività antitumorale. In particolare sono continuati studi sugli effetti della trabectedina in cellule difettive in alcuni meccanismi di riparo del DNA. In particolare: linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) sono molto sensibili al farmaco, linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ) sono solo poco più sensibili, mentre, sorprendentemente, linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER)
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sono meno sensibili a trabectedina. Mediante citometria a flusso associata ad un programma di computer simulation sviluppato nel nostro laboratorio abbiamo dimostrato come cellule NER deficienti subiscano, dopo il trattamento con trabectedina, perturbazioni del ciclo cellulare diverse rispetto a cellule NER proficienti, durante le quali vengono presumibilmente attivati diversi e più efficienti meccanismi di riparazione. Altro approccio è lo studio dei meccanismi di riparo del danno al DNA da un punto di vista funzionale, valutando la capacità delle cellule di riconoscere e riparare le rotture della doppia elica con un test di recente introduzione e molto sensibile quale la valutazione della fosforilazione dell’istone H2AX. E’ in corso uno studio in vitro dove, mediante tecniche di citometria a flusso e di immunofluorescenza, viene valutato, in diverse linee cellulari tumorali, il livello di fosforilazione dell’istone H2AX in relazione alla distribuzione delle cellule nelle fasi del ciclo cellulare e all’effetto citotossico indotti dopo trattamento con trabectedina. Recentemente sono iniziati studi sul meccanismo d’azione di derivati dell’ trabectedina che hanno mostrato un’importante attività antitumorale su diverse linee cellulari con differenti meccanismo di riparo, come linee deficienti nella Ricombinazione Omologa (HR) linee deficienti per Non Homologous End-Joining (NHEJ), linee deficienti per Nucleotide Excision Repair (NER), linee deficienti per XPG., linee deficienti per XPA. Un nuovo progetto si rivolge allo studio della selettiva azione di trabectedina nei confronti dei liposarcomi mixoidi, una patologia che rappresenta circa il 10% di tutti i sarcomi dei tessuti molli, nel tentativo di chiarire se il significativo effetto antitumorale sia dovuto ad una selettiva azione del composto su alterazioni patogenetiche che caratterizzano questa patologia. In particolare si sta cercando di chiarire se e come trabectedina interferisca con le alterazioni trascrizionali di specifici geni dovute alla traslocazione FUS-CHOP, traslocazione che caratterizza i liposarcomi mixoidi, sia con quelle causate dall’interazione ospite e tumore modulando processi infiammatori e angiogenetici. Mediante approcci omici e’ stato caratterizzato e integrato il profilo di espressione di geni, miRNA e proteine per identificare in modelli cellulari in vitro di liposarcoma mixoide, i pathway molecolari responsabili della resistenza a trabectedina. Sono in corso studi per ottenere linee cellulari immortalizzate da liposarcomi mixoidi utilizzando la tecnica della trasfezione virale con lentivirus e xenografts di liposarcomi mixoidi che mostrino le stesse alterazioni molecolari che si osservano in clinica.
Caratterizzazione molecolare del tumore epiteliale dell’ovaio Uno dei principali obbiettivi dell’ unità di Genomica Traslazionale e’ studiare direttamente su biopsie di pazienti le caratteristiche molecolari del tumore epiteliale dell’ovaio, utilizzando tecniche di genomica trascrizionale quali analisi del profilo del trascrittoma e del miRNoma. I miRNA sono delle corte molecole di RNA, non codificante, con funzione regolatoria sia a livello trascrizionale che traslazionale e rappresentano oggi importante paradigma per comprendere l’eziopatogenesi e la prognosi di molte patologie. Utilizzando ampie collezioni di pazienti provenienti da diversi presidi ospedalieri (San GerardoMonza, Spedali Civili-Brescia, San Anna-Torino e Mount Sinai Institute-New York) si e’ cercato di integrare i profili di miRNA (noto come miRNoma) con i classici parametri clinico patologici per determinare nuovi fattori prognostici in una patologia complessa come il tumore epiteliale dell’ovaio. In particolare, utilizzando la tecnica dei microarray, e’ stata analizzato il miRNoma (circa 1200 miRNA) di 144 pazienti con tumore dell’ovaio sadio I, con un follow up di circa 18 anni. Per 29 di queste pazienti la prognosi era infausta in quanto la malattia recidivava entro i cinque anni dalla diagnosi. Questo studio retrospettivo ha evidenziato come pazienti con prognosi peggiore avevano significative alterazioni nel profilo di alcuni miRNA rispetto a pazienti con prognosi migliore. In particolare, bassi livelli di miR-200c erano un fattore prognostico negativo di sopravvivenza e indipendente da altri parametri clinici quali il grado o l’istotipo.
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Una seconda peculiarità dei miRNA e’ quella di essere tessuto specifici. Su una casistica multicentrica di oltre 250 biopsie e’ stato possibile stratificare i diversi istotipi (mucinoso clear cells ) in base al profilo di miRNA. Queste osservazioni potrebbero essere utilizzate per ritratificare i protocolli terapeutici nel tumore epiteliale dell’ovaio in base alle caratteristiche molecolari dei diversi istotipi. In collaborazione con il Memorial Sloan Kettering di New York e l’Istituto Toscano Tumori, e’ stato definito il ruolo di un fattore trascrizionale embrionale, ZIC2, nell’eziopatogenesi del tumore epiteliale dell’ovaio. I dati ottenuti su tre casistiche indipendenti mostrano che nei tumori dell’ovaio a basso potenziale di malignità (noti come borderline) ZIC2 non e’ espresso, mentre risulta overespresso e associato alla prognosi peggiore nei tumori epiteliali dell’ovaio, sia di stadio I che III. Cellule tumorali ingenerizzate per overesprimere ZIC2 hanno un aumento del potenziale di crescita e proliferazione. Potenziale che viene perso se si spegne completamente l’espressione del gene ZIC2.
Combinazione tra farmaci naturali di origine marina e altri farmaci antitumorali Si sono ottenute evidenze di effetto sinergico o additivo di trabectedina somministrato in combinazione con diversi altri farmaci antitumorali quali cisplatino, doxorubicina, camptotechine, inibitori della Telomerasi, bleomicina e varinostat.
Elaborazione di dati del ciclo cellulare e di combinazione di farmaci L’unità di Biofisica è impegnata in studi teorici e metodologici mirati alla valutazione critica delle attuali tecniche di analisi degli effetti farmacologici su popolazioni cellulari eterogenee. Sono stati costruiti diversi algoritmi di calcolo atti a simulare la proliferazione cellulare a differenti livelli di indagine (dalle interazioni molecolari alla crescita dei tumori solidi in vivo) insieme ai processi di misura. Sono in corso collaborazioni con altri gruppi di ricerca, in cui l’unità si occupa del disegno sperimentale e dell’analisi dei dati in studi in vitro di combinazione di farmaci. In questo settore, sono stati sviluppati diversi programmi di calcolo che consentono un’analisi comparativa dei risultati con i più comuni modelli di interazione farmacologica.
Analisi della complessità della risposta di popolazioni cellulari al trattamento con farmaci antitumorali Il progetto si propone di stabilire una connessione tra i meccanismi intracellulari di risposta al trattamento farmacologico e le risultanti alterazioni del ciclo cellulare. A partire dagli effetti dei farmaci sulle singole cellule, si perviene a ricostruire la risposta di una popolazione di cellule, così come misurata dalla citometria a flusso o dai test di inibizione della proliferazione e di sopravvivenza. I dati, nella loro complessità, vengono decodificati grazie all’utilizzo di un modello matematico che permette di ricostruire la risposta delle cellule al trattamento antitumorale. In particolare, partendo dalla crescita imperturbata, si arriva a descrivere la risposta al trattamento in funzione di parametri associati ai fenomeni biologici dell’arresto, della riparazione del danno o della mortalità in ogni fase del ciclo (G1, S and G2M). Tale approccio consente di ottenere un’interpretazione dei risultati sperimentali che supera i limiti degli attuali approcci al problema, inadatti a risolvere la sovrapposizione tra effetti citostatici e citotossici e a stabilire una connessione con i sottostanti eventi collegati alle diverse fasi del ciclo. Recentemente, l’interesse dell’unità di Biofisica si è rivolto all’applicazione del metodo alla descrizione dettagliata della dipendenza dal tempo e dalla dose delle perturbazioni indotte sul ciclo cellulare di una linea di carcinoma del pancreas da trattamenti con erlotinib o gemcitabina. Le conoscenze ottenute da questi esperimenti, in cui le cellule vengono trattate con i due
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farmaci singolarmente, costituiscono la base per comprendere l’origine di eventuali fenomeni di sinergismo o di antagonismo che si osservano in diversi schemi di trattamento con i due farmaci in associazione.
Ricostruzione in silico della risposta ai trattamenti antitumorali mediante utilizzo integrato di tecniche di Time-Lapse Imaging e Citometria a Flusso Scopo del progetto è l’uso combinato di tecniche citofluorimetriche a flusso (analisi di popolazioni cellulari) e di time-lapse imaging (analisi di “lineages” di discendenza di single cellule) per generare dati utili a predire la risposta ai farmaci antitumorali in termini delle principali componenti delle azioni citostatiche e citotossiche legate a specifiche perturbazioni del ciclo cellulare e ai meccanismi che inducono la morte cellulare.
L’integrazione dei dati sperimentali e la loro interpretazione è resa possibilie dall’utilizzo di un programma di calcolo sviluppato dall’Unità di Biofisica e in grado di ricostruire in silico il processo di proliferazione attraverso il ciclo cellulare e nelle generazioni di cellule che si susseguono dall’inizio del trattamento. La ricostruzione del fenomeno consente di collegare i dati “macroscopici” (ricavati dal time-lapse e dalla citometria a flusso) alle attività dei pathways molecolari associati alle diverse funzioni che contribuiscono alla risposta farmacologica e che non sono altrimenti misurabili. Scopo finale è raggiungere in livello quantitativo di comprensione della dinamica di risposta al trattamento antitumorale e valutare il ruolo e l’importanza relativa delle molteplici funzioni cellulari che determinano l’efficacia di una terapia. I metodi e i nuovi strumenti di simulazione sviluppati in questo progetto saranno messi a disposizione della comunità scientifica.
Impiego delle nanontecnologie nell’ individuazione di nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale Negli ultimi anni l’impiego delle nanotecnologie nel campo biomedico è diventato sempre più vasto. L’obiettivo di questo progetto multicentrico e multidisciplinare è quello di utilizzare nanoparticelle polimeriche, biodegradabili e biocompatibili o complessi di nanoparticelle (eteronanocluster) per individuare nuove strategie terapeutiche per il trattamento antitumorale del carcinoma mammario triplo negativo. L’unita di Biofisica ha avviato alcuni studi preliminari in vitro che hanno permesso di approfondire le dinamiche di interazione tra cellule e nanoparticelle. In particolare, l’utilizzo di nanoparticelle polimeriche, non biodegradabili e marcate con rodamina B, il cui segnale di fluorescenza può essere rilevato sia dal fluorimetro che dal citometro a flusso, si sono rivelate utili per mettere a punto una tecnica di quantificazione del numero medio di nanoparticelle internalizzate nelle cellule e di studiare la dipendenza di questo valore al variare delle condizioni di trattamento o delle caratteristiche fisiche delle nanoparticelle stesse (concentrazione di marcatura, dimensioni e carica superficiale). La conoscenza dei fenomeni di internalizzazione è il primo irrinunciabile passo per arrivare a disegnare nanoparticelle in grado di rilasciare quantità note di farmaco o di qualsiasi altra molecola in maniera controllata all’interno delle cellule tumorali. Nel passaggio dagli esperimenti in vitro a quelli in vivo, l’unità di farmacocinetica metterà a disposizione la sua conoscenza delle tecniche di chimica analitica per monitorare la distribuzione nel tumore e negli altri organi dell’agente antitumorale veicolato dalle nanoparticelle.
Farmacocinetica clinica di E-3810 (nuovo inibitore dell’angiogenesi) Lo studio clinico di fase I è iniziato alla fine del 2010 ed è tuttora in corso in pazienti con tumore solido. Nei mesi precedenti abbiamo messo a punto il metodo di misura del nuovo farmaco in plasma umano mediante HPLC-massa e grazie a questo si è studiato e definito il
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profilo farmacocinetico nei pazienti che hanno partecipato allo studio di Fase I. Attualmente, dopo la definizione della dose raccomandata, lo studio sta continuando nella fase di espansione in cui si prevede di arrrualre acora una trentina di pazienti.. Lo studio si sta rivelando incoraggiante, sono state segnalate 4 risposte parziali e evidenzia come E-3810, che viene somministrato oralmente per 28 giorni consecutivi, sia ben tollerato e garantisce un’elevata esposizione plasmatica al farmaco raggiungendo concentrazioni di farmaco costanti e potenzialmente farmacologicamente attive già dopo una settimana di terapia. Sempre in ambito clinico abbiamo condotto nel 2011 e continueremo nel 2012 un grosso studio multicentrico, in collaborazione con l’associazione italiana di ematologia pediatrica, per il monitoraggio dell’attivita asparaginasica della Peg Asparaginase utilizzata in bambini affetti da Leucemia Linfoblastica Acutae inseriti nel protocollo di polichemioterapia AIEOP-BFM-LLA 2009.
Progetto qualità Nel corso dell’anno 2011 il progetto che ha come obiettivo quello di realizzare un sistema di qualità per portare l’unità di farmacocinetica, interna al laboratorio di Farmacologia Antitumorale, alla conformità con le Buone Pratiche di Laboratorio (BPL) sta volgendo al termine e si sta per iniziare una fase di consolidamento e di collaudo di tutto il sistema che si svilupperà durante tutto il 2012. Questa fase organizzativa prevede anche la revisione di alcune delle procedure operative entrate nella routine del laboratorio
Attività antitumorale di nuovi farmaci e proprietà farmacocinetiche di combinazioni di farmaci Continua il progetto di valutazione dell’attività antitumorale delle proprietà farmacocinetiche e di tossicità di nuovi farmaci antitumorali “target specifici” (es. diversi inibitori delle kinasi), farmaci antitumorali convenzionali (tassani e camptotechine) e combinazioni di farmaci in tumori del topo e del ratto e in tumori umani trapiantati in topi immuno-deficienti.
Attività di Life Science Informatics Il gruppo che si occupa di Life Science Informatics (LSI, http://lsi.marionegri.it) durante l'anno 2011 ha realizzato per il Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze diversi studi clinici e registri, utilizzando HeavyBase, un database Peer to Peer integrato e multipiattaforma, progettato per la gestione dei dati clinici e la creazione di studi randomizzati in accordo con le direttive FDA, 21 CFR part 11. In particolare per il Dipartimento di Oncologia sono state realizzate le seguenti CRF elettroniche per gli studi: INOVATYON, ALC, ECT Vs ICT, PACT 18e per MUCOSITIS e RER che sono in fase di start-up. Per il dipartimento di Neuroscienze sono stati realizzati i seguenti registri clinici: EURALS, ANACONDA, EL ESCORIAL, e sono in corso di realizzazione altri due registri, Fatal Familiary Insomnia (FFI) e “Valutazione dei bisogni assistenziali geriatrici e dei percorsi clinici nei pazienti anziani con neoplasia urogenitale, dopo la terapia iniziale”. L' attività del gruppo di supporto all'utilizzo del database, oltre a quella strettamente legata agli aspetti informatici, prevede la presentazione e l'attivazione degli studi presso i Centri partner e, conseguentemente, l' assistenza necessaria a facilitare gli utenti nell'utilizzo del sistema e la sua corretta gestione.
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Laboratorio di Farmacologia Molecolare G2 checkpoint e ciclo cellulare Studi degli ulrimi anni del nostro laboratorio hanno evidenziato l’importanza della proteina chk1 sia nel blocco del ciclo cellulare in fase S e G2 che nella fase della mitosi dopo trattamenti con farmaci antitumorali che danneggiano il DNA.. Lo screening di una libreria di siRNAs diretta contro 700 proteine umane che sono state essere descritte importanti per la cellula tumorale è stato effettuato su una linea cellulare di carcinoma ovarico resistente al trattamento con un chk1 inibitore. L’elaborazione dei dati ottenuti da questi esperimenti ci ha permesso di identificare una serie di proteine la cui mancanza rende particolarmente sensibili le cellule al trattamento con gli inibitori di chk1. Sono state selezionate in particolare 32 diverse proteine che sono state validate con altri esperimenti. Tre di queste sono state selezionate e confermate in altri sistemi cellulari e si è deciso di iniziare la caratterizzazione farmacologica della associazione tra chk1 e una di queste proteine, wee1, anch’essa importante per la regolazione del ciclo cellulare. I dati ottenuti mostrano che inibitori selettivi delle due proteine producono un effetto sinergico in tutte le linee cellulari tumorali testate ma non in cellue normali, indicando una buona specificità di azione. Si stanno studiano modalità e schemi di trattamento in vivo per confermare che la combinazione abbia un effetto sinergico anche in vivo.
Caratterizzazione di nuovi potenziali geni oncosoppressori Il gene DRAGO, identificato e clonato nel nostro laboratorio, è uno dei più interessanti progetti del gruppo. La caratterizzazione della risposta alle radiazioni ionizzanti in topi KO per DRAGO è uguale a quella dei topi normali. Topi KO per il gene drago sono stati incrociati con topi KO per p53 per valutare il potenziale oncosoppressivo del gene DRAGO e la sua capacità di accelerare lo sviluppo di tumori, caratteristico dei topi KO per p53. Gli incroci effettuati hanno tutti evidenziato assenza di letalità embrionale. I genotipi risultanti dagli incroci sono risultati in linea con le attese per una distribuzione mendeliana, quindi nessun particolare genotipo (p53;DRAGO) risulta favorito o sfavorito. In un background p53KO, l’assenza di DRAGO accellera lo sviluppo di tumori indicando una cooperazione tra i due geni nel prevenire l’insorgenza di tumore. Non vi sono particolari differenze di distribuzione di istotipi tumorali tra i vari animali. Si sta caratterizzando il ruolo del gene come potenziale regolatore della risposta immunitaria p53 dipendente.
Caratterizzazione molecolare del carcinoma ovarico I microRNA sono piccoli RNA non codificanti che hanno un ruolo importante nella regolazione della trascrizione di RNA messaggero e che sono stati trovati deregolati in diversi tumori umani. Abbiamo iniziato uno studio di caratterizzazione dell’espressione di circo 600 microRNA nel carcinoma ovarico derivato da due popolazioni di pazienti con tumore di caratteristiche cliniche simile ma che hanno dato risposte al trattamento diametralmente opposte, con pazienti che hanno mostrato una mancata risposta già al primo ciclo di trattamento e pazienti con invece una risposta totale e prolungata nel tempo. L’analisi dei dati dei primi tumori analizzati mostra che ci sono alcuni microRNA che sono differenzialmente espressi nei due sottogruppi e, se confermati, rappresentano un potenziale bersaglio terapeutico. Parallelamente sono stati caratterizzati in maniera retrospettiva, i polimorfismi in alcuni geni del riparo come XPG e ERCC1 e del gene che controlla p53, mdm2, come possibili indicatori di risposta al trattamento e di sopravvivenza delle pazienti. Sono stati genotipizzati 420 pazienti e abbiamo trovato delle frequenze di presenza dei polimorfismi attese per questo tipo di
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popolazione. I dati saranno ora valutati confrontandoli con la sopravvivenza e risposta al trattamento.
Studio dell’espressione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA in tumori ovarici E’ stata valutata mediante real time PCR l’espressione di geni coinvolti nella riparazione del DNA in 77 casi di tumore ovarico di stadio I e 81 casi di stadio III e in 13 campioni di tumore borderline dell’ovaio. Ci si è focalizzati sui geni coinvolti nel Nucleotide excision repair, nel Fanconi Anemia repair, nel Base excision repair, nel translation repair e su alcune proteine che giocano un ruolo chiave nella risposta cellulare al danno indotto da chemioterapia come chk1 e claspina. Due erano gli scopi principali dello studio:1) capire se c’erano geni espressi in maniera diversa tra carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e tumori borderline (tumori a massima malignità) che potessero farci meglio capire la biologia del tumore dell’ovaio; 2) correlare i livelli di mRNA dei diversi geni analizzati con la risposta alla terapia con fine ultimo di poter individuare dei marcatori di risposta. L’analisi dei dati ha dimostrato come i geni coinvolti in alcuni meccanismi di riparazione (Fanconi Anemia) e geni coinvolti in alcuni checkpoint sono più espressi nei carcinomi di stadio I che nei tumori borderline di stadio I permettendoci di ipotizzare che la malignità possa essere associata ad una up-regolazione di questi geni che doterebbero la cellula neoplastica dell’ovaio di una maggior capacità di crescita e metastatizzazione. All’interno dei tumori di stadio III si sono eseguite una serie di correlazioni con la risposta clinica alla chemioterapia e i livelli di tutti i geni studiati. I dati di correlazione con la risposta clinica sono stati abbastanza deludenti nel senso che non abbiamo evidenziata nessuna correlazione statisticamente significativa. Nonostante ciò pensiamo che i dati generati siano importanti perchè ottenuti con casistica abbastanza ampia ed rappresentativa di carcinomi dell’ovaio di stadio I e stadio III e mettono in discussione la scelta di marcatori di risposta (i.e livelli di espressioni di geni coinvolti nella riparazione del DNA, come quelli da noi studiati) selezionati sulla base di diversi studi che analizzavano pochi pazienti.
Inibizioni del segnale mediato da PI3K/Akt L’asse PI3K/Akt è uno dei pathway molecolari più alterati nei tumori umani e rappresenta quindi un target per lo studio di molecole a bersaglio specifico. Il laboratorio è da tempo impegnato nella caratterizzazione del profilo farmacologico di nuove molecole in grado di inibire il pathway. E’ stato caratterizzato il meccanismo molecolare alla base dell’interazione tra due molecole in grado di inibire mTOR, che è la chinasi a valle di PI3K/akt , in due distinze porzioni della proteina. I dati in vitro e in vivo mostrano che l’utilizzo di molecole con meccanismo di azione diverso ma funzionanti sullo stesso bersaglio molecolare, può essere una interessante strategia per spegnere il più possibile una via di trasduzione del segnale. L’uso delle due molecole infatti risulta inibire la crescita tumorale maggiormente rispetto alle singole molecole, anche quando queste vengono utilizzate a dosi doppie. Abbiamo dimostrato che il meccansimo di azione riguarda prioncipalmente una delle vie di mTOR che porta alla inibizione della sintesi proteica solo di alcuni trascritti. Lo studio ha combinato analisi di tipo genomico e molecolare ocn studi di proteomica.
Ruolo della fosfolipasi C gamma nello sviluppo di metastasi Gli studi condotti precedentemente sul ruolo di PLC gamma nel favorire lo sviluppo metastatico, sono proseguiti su un modello di tumore della mammella che ha un particolare tropismo per l’osso. In questo modello sono stati riprodotti i sistemi precedentemente utilizzati per inibire PLC gamma e sono stati generati quindi nuovi modelli ad espressione variabile di questa proteina che saranno estremamente utili per chiarire e ampliare l ruolo di PLC gamma
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nel processo metastatico. In particolare si sta valutando se PLC gamma abbia un ruolo nella formazione di metastasi ossee o se il suo ruolo nel processo metastatico è confinato solo ad alcuni distretti particolari.
Meccanismi d’azione di nuovi farmaci antitumorali In collaborazione con il laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali e con il laboratorio di Farmacologia Antitumorale, è stato caratterizzato il meccanismo d’azione e di attività antitumorale di un nuovo farmaco anti-angiogenetico E-3810. Questo farmaco è una piccola molecola in grado di inibire recettori importanti nel processo di angiogenesi tumorali (VEGFR, FGFR). Gli studi da noi fatti ci hanno permesso di stabilire che il farmaco è un potente antiangiogenetico, con un’attività antitumorale in diversi modelli sperimentali umani trapiantati in topi immonodeficienti. Sono ora in corso esperimenti di combinazione con altri farmaci antitumorali che permetteranno di meglio definire come e in che modo il nuovo farmaco possa essere inserito nel trattamento polichemioterapico di tumori umani.
Generazione di nuovi sistemi cellulari per l’imaging in vivo Abbiamo generato nuovi cloni cellulari derivati da cellule tumorali umane che crescono in vitro, che esprimono stabilmente dei probes fluorescenti o luminescenti che ci permettono di seguire in vivo nei topi la crescita dei tumori primari e delle metastasi. Questi sistemi generati in linee tumorali umane dell’ovaio, della mammella e della prostata, possono essere trapiantate in topi nudi e la crescita e la risposta alla terapia possono essere seguite con un’analisi di imaging ottica e luminescente o con microTAC. Sono stati in particolare messi a punto dei sistemi derivati da cellule di carcinoma mammario che sono in grado di indurre selettivamente metastasi ossee che possono essere visualizzate con sistemi di optical imaging e mediante TAC in animali da esperimento. Usando sistemi cellulari diversi con espressione di geni che codificano per proteine fluorescenti o bioluminescenti, abbiamo generato una serie di linee cellulari umane trapiantabili nel topo nudo che permettono una analisi della crescita tumorale in distretti dove questo non era possibile con le tecniche convenzionali (come polmone o peritoneo) senza dover sacrificare l’animale. Abbiamo in particolare generato delle linee cellulari tracciabili con le tecniche di imaging che presentano delle alterazioni molecolari definite che aiuteranno a capire il meccanismo di azione di nuove molecole, Questi sistemi possono inoltre essere particolarmente utili per lo studio del potenziale antimetastatico dei nuovi farmaci.
Studio dei processi di metastatizzazione ossea Utilizzando un modello di carcinoma mammario che metastatizza all’osso, abbiamo caratterizzato alcuni pathways molecolari coinvolti nel processo di colonizzazione e crescita metastatica. In particolare abbiamo valutato il ruolo del recettore c-met e della sua attivazione in vitro e in vivo. Il modello in vivo utilizzato prevede l’inoculo nel ventricolo sinistro di cellule tumorali che danno origine a metastasi ossee evidenziali mediante analisi di immagine già dopo circa 10 giorni. Mediante analisi TAC, le lesioni ossee sono evidenziabili dopo circa 3-4 settimane e si presentano come evidenti lisi ossee. Abbiamo dimostrato che c-met gioca un ruolo importante nel processo e siamo riusciti ad evidenziare in vivo un cross-talk tra cellule tumorali e cellule dell’ospite. In particolare abbiamo dimostrato che all’interno delle cellule tumorali che hanno colonizzato l’osso, si ritrova HGF, ligando di c-met, sia prodotto dalle stesse cellule tumorali, che quello di origine murina prodotto dalle cellule ospite. HGF presente nell’osso può quindi essere attivato dalle cellule tumorali che si trovano in prossimità e dare quindi luogo ad un loop autoregolatorio che stimola la crescita tumorale. I dati ottenuti con inibitori selettivi di c-met o con siRNA direttti contro c-met
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mostrano che l’inibizione dell’asse HGF/c-met è effettivamente in grado di ridurre lo sviluppo di metastasi ossee, soprattutto quando i due trattamenti vengono combinati.
Identificazione di cellule staminali nel tumore ovarico Lo scopo di questo progetto è di isolare e caratterizzare una possibile cellula staminale dai tumori ovarici. Ci sono sempre più evidenze che supportano l’idea che poche importanti cellule tumorali multipotenti, chiamate cellule staminali tumorali, sono tra le più rilevanti cellule da uccidere in un tumore. Normalmente presenti come cellule quiescenti nei tumori, sono capaci di generare cellule tumorali che si dividono rapidamente. L’ipotesi corrente è che le cellule tumorali che si dividono normalmente sono quelle preferenzialmente uccise dalla chemioterapia, mentre le cellule staminali tumorali sono più difficili da uccidere e sarebbero responsabili della ricaduta dopo il trattamento. La possibilità di identificare e caratterizzare queste cellule staminali aprirebbe in teoria la via alla selezione di una nuova generazione di molecole capaci di uccidere preferenzialmente queste cellule. Sono stati condotti studi su diversi casi freschi del tumore dell’ovaio (ottenuti dalla clinica chirurgica dell’Ospedale San Gerardo di Monza, con la collaborazione del Prof. Mangioni) che hanno portato alla identificazione di cellule che hanno i requisiti della potenziale cellula staminale del tumore dell’ovaio. Si è quasi completata la caratterizzazione molecolare e farmacologica della cellula staminale dell’ovaio. I risulati di questa caratterizzazione ci permetteranno di trovare target specifici che speriamo possano essere colpiti e quindi migliorare la terapia di questo tumore.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di EFGR nell’attività degli inibitori della tirosina chinasi in pazienti con NSCLC Lo studio di caratterizzazione della risposta di pazienti con NSCLC a terapia comprendente o meno inibitori di EGFR è in corso. I dati disponibili fino a questo momento indicano che tra i pazienti attualmente arruolati nello studio,la percentuale che presenta mutazioni nel gene EGFR è di circa l’8-9%, in linea con i dati precedentemente raccolti in altri studi per popolazioni caucasiche. Lo studio prevede inoltre la valutazione dello stato mutazionale di un altro gene importante per la risposta come K-RAS. Questo gene, risulta mutato in una percentuale significativamente più alta di pazienti rispetto ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in questi pazienti è diverso da quello riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse mutazioni e questa specifica ipotesi sarà valutata generando dei modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene K-RAS.
Determinazione dell’impatto delle mutazioni di K-RAS sull’attività di farmaci antitumorali Il gene K-RAS, risulta mutato in una percentuale significativamente più alta di pazienti rispetto ad EGFR. Lo spettro di mutazioni riscontrate in pazienti con NSCLC è diverso da quello riportato in altri tumori umani come ad esempio il carcinoma del colon. Questa differenza è indicativa di un diverso effetto sulla crescita cellulare e/o risposta al trattamento delle diverse mutazioni e questa specifica ipotesi viene valutata in modelli cellulari esprimenti le diverse mutazioni dell’oncogene K-RAS che sono stati generati in laboratorio. Abbiamo visto che la sostituzione aminoacidica nel codone 12 porta alla sostituzione di una glicina con valina, alanina o acido aspartico. Questi diversi aminoacidi hanno un diverso ruolo nella resistenza al trattamento. Infatti, cloni esprimenti i diversi mutanti rispondono in maniera diversi al trattamento con cisplatino, sorafenib o taxolo. I nostri dati indicano che per la stratificazione dei pazienti è necessario considerare, non solo lapresenza di mutazione in K.RAS ma anche il tipo di mutazione che potrebbe modificare la scelta terapeutica..
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Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali Regolazione fisiologica dell’angiogenesi L’angiogenesi, la formazione di vasi sanguigni da vasi preesistenti, svolge un ruolo critico nella progressione tumorale. Questo processo è regolato da un delicato bilancio tra fattori proed anti-angiogenici. Da tempo studiamo i fattori endogeni che regolano l'angiogenesi come base per lo sviluppo di nuovi inibitori. In particolare ci occupiamo della trombospondina-1 (TSP-1), un inibitore endogeno dell'angiogenesi. Tra le molteplici funzioni di questa molecola c’è la capacità di legarsi direttamente ai fattori angiogenici - in particolare FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) - riducendone la biodisponibilità e l'attività. Analizzando il rapporto struttura-funzione dei diversi siti attivi della TSP-1, abbiamo identificato il sito della TSP-1 responsabile del legame all’FGF-2. Stiamo attualmente utilizzando questa sequenza attiva della TSP-1 come modello per disegnare nuove molecole con proprietà antiangiogeniche e antineoplastiche. Inoltre stiamo studiando la possibilità di disegnare approcci terapeutici che aumentino l’espressione di TSP-1, mediante trattamenti farmacologici o terapie geniche, come strategia per inibire l’angiogenesi e la progressione tumorale.
Linfoangiogenesi nel carcinoma ovarico La diffusione del tumore ovarico ai linfonodi è un fattore prognostico importante sia nelle forme in stadio precoce di questa malattia che nelle forme più avanzate. Al fine di studiare i meccanismi molecolari della diffusione per via linfatica del carcinoma ovarico sono stati messi a punto modelli derivati da carcinoma ovarico umano trapiantati nella bursa (xenograft ortotopico), che esprimono luciferasi (bioluminescenza) e disseminano nella cavità peritoneale di topi immunodeficienti. I livelli di VEGFC solubile, il fattore principale che stimola la formazione dei vasi linfatici, misurati nel plasma e nell’ascite dei topi portatori di carcinoma ovarico, correlano con la crescita tumorale (misurata mediante immagine di fluorescenza ottica del tumore) e con l’invasione dei linfonodi e degli organi della cavita’ peritoneale. Sono in corso studi per valutare l'attività antitumorale e antimetastatica di inibitori selettivi del segnale mediato da VEGF ai recettori (VEGF/VEGFR pathway).
Espressione genica nell’endotelio associato ai tumori I vasi sanguigni rivestono un ruolo fondamentale per lo sviluppo del tumore, la progressione maligna e la metastatizzazione. Capire le differenze qualitative e funzionali esistenti tra le cellule endoteliali (EC) che rivestono la vascolatura dei tumori e le EC dei vasi sanguigni normali potrebbe consentire l’identificazione di marcatori/bersagli selettivi per lo sviluppo di nuovi interventi farmacologici. Mediante l’ibridazione di micromatrici di DNA (“microarray”) seguita dalla validazione con RealTime PCR, abbiamo identificato differenze di espressione genica nelle EC del tumore rispetto alle EC di tessuto normale. Inoltre abbiamo osservato come l’espressione di alcuni di questi geni era modificata dal microambiente, cioè da condizioni che riproducono quelle tipiche dell’ambiente "angiogenico/tumorale". Stiamo studiando la rilevanza di quei trascritti genici che sono abbondanti nelle EC dei tumori e le cui proteine sono espresse nell’endotelio/stroma dei tessuti tumorali.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) modifica il microambiente tumorale Abbiamo osservato che la produzione di VEGF da parte delle cellule tumorali e il suo rilascio nel microambiente tumorale si accompagna ad una alterata risposta alla chemioterapia. La somministrazione di bevacizumab (Avastin®, un anticorpo diretto contro il VEGF) migliorava l’effetto della chemioterapia indicando come l’ambiente tumorale possa avere un ruolo nel determinare l’efficacia della terapia antitumorale. Per individuare le modificazioni del
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microambiente tumorale provocate dal VEGF, stiamo studiando l’attività trascrizionale della componente stromale (microdissezionata dal tessuto tumorale) avvalendoci dell’ibridazione di micromatrici di DNA. I risultati dell’analisi con GeneChip® Mouse Genome 430 2.0 Array (Affymetrix) indicano che lo stroma (microambiente) dei tumori che producono molto VEGF esprime in modo “preferenziale” 294 trascritti genici. Per alcuni di essi ne è stata dimostrata l'espressione della proteina che si localizza preferenzialmente nella componente stromale e/o associata alla vascolatura dei tumori ricchi in VEGF.
Valutazione preclinica di inibitori dell’angiogenesi e terapie di combinazione Terapie antineoplastiche dirette contro il sistema vascolare dei tumori possono seguire due diverse strategie. La terapia antiangiogenica (inibitori dell’angiogenesi) è volta a prevenire la formazione dei nuovi vasi, mentre la terapia antivascolare (VDA) ha lo scopo di distruggere selettivamente i vasi già formati nei tumori. E’ da un decennio che stiamo valutando l’attività antiangiogenica/antivascolare di nuove molecole di interesse per lo sviluppo clinico, in particolare: a) peptidi e piccole molecole non peptidiche - che mimano gli inibitori endogeni dell’angiogenesi, tra cui composti simili alla trombospondina-1, b) piccole molecole inibitori dei recettori tirosinchinasi, in particolare VEGFRs , FGFR e PDGR, importanti nella modulazione dell’angiogenesi, c) composti anti-vascolari, in particolare molecole che legano la tubulina (analoghi della colchicina e delle combretastatine) che, causando la depolimerizzazione dei microtubuli, danneggiano selettivamente i vasi sanguigni del tumore. Lo studio della combinazione d i queste classi di molecole con la chemioterapia è uno degli interessi principali del laboratorio. In particolare si conducono studi volti a ottimizzare le modalità di somministrazione delle combinazione (scelta dei farmaci, dosi e schemi di trattamento) che sono guidate dai risultati di farmacocinetica (distribuzione del farmaco) e farmacodinamica (marcatori e analisi di immagine quali indice di modificazioni dell’ambiente tumorale).
Modelli preclinici di tumore ovarico derivati da pazienti per studi farmacologici Un progetto che coinvolge tutto il laboratorio da diversi anni è la caratterizzazione e continua messa a punto di modelli tumorali derivati da pazienti con carcinoma epiteliale all’ovaio e trapiantati nel topo nudo (Xeno-HOC). La messa a punto di una casisistica di Xeno-HOC, affiancata da una banca di campioni biologici da questi ottenuta - di cui sono note le caratteristiche istopatologia e molecolari, in associazione alle modalità di progressione della malattia e alla risposta farmacologia fornisce modelli ad hoc per studiare nuovi interventi farmacologici, bersaglio mirati.
Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica nasce dall’esigenza sempre più urgente di fornire un riferimento metodologico alla ricerca clinica e traslazionale, particolarmente in ambito oncologico. L'affacciarsi di farmaci con meccanismi d'azione differenti dai chemioterapici tradizionali nello scenario delle terapie oncologiche pone nuovi problemi metodologici per quanto riguarda la scelta del disegno più appropriato ed efficiente per la valutazione della loro attività clinica. Emerge quindi la necessità di un esame critico dei modelli esistenti e la considerazione di tutti gli aspetti relativi alla conduzione di studi clinici, dai criteri per la selezione della dose, ai metodi per la determinazione e conferma di attività farmacologia, alla validazione di nuove tecnologie e metodi di laboratorio.
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Da qui l'esigenza di una profonda integrazione della ricerca ‘di screening clinico' con la ricerca preclinica, per costruire il razionale farmacologico per l'individuazione delle molecole più interessanti, la scelta del dosaggio, le ipotesi di associazioni con altri farmaci e gli indicatori più adatti alla valutazione dell'attività clinica. Accanto a ciò, va di pari passo lo sviluppo di conoscenze e di applicazione di nuovi disegni per gli studi di attività, dall'utilizzo della randomizzazione, alle possibilità di introduzione di gruppi di pazienti trattati con placebo, ai disegni di discontinuazione e di tipo adattativo. Un altro fondamentale momento di ricerca del laboratorio si basa sul riconoscimento che la caratterizzazione genomica dei singoli tumori può ora giocare un ruolo potenzialmente molto rilevante nello sviluppo dei farmaci e nell'individualizzazione dei trattamenti. C’è inoltre molta incertezza intorno al ruolo dei biomarcatori nello sviluppo dei farmaci e l'implementazione delle tecnologie genomiche negli studi clinici ed è necessario riuscire a migliorare la metodologia e ad anticipare la valutazione dei biomarcatori già nelle fasi precoci di ricerca così da permettere che la ricerca translazionale passi da una semplice ricerca di correlazioni alla produzione di conoscenze sul ruolo predittivo dell'attività clinica dei trattamenti in studio. Infine tematiche di estrema importanza riguardano la sintesi critica e la disseminazione dei risultati, obiettivi che richiedono aggiornamento e sviluppo di una metodologia appropriata. Il laboratorio svolge in questo momento attività di formazione e supporta gli aspetti metodologici di vari progetti gestiti all’interno del dipartimento di oncologia.
Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche Il Laboratorio di Sperimentazioni Cliniche è coinvolto nella pianificazione, organizzazione e analisi di studi clinici randomizzati in area oncologica, attuati grazie alla collaborazione con un network di oncologi medici. Le aree di maggior interesse comprendono le seguenti patologie neoplastiche: stomaco, polmone, colon, mammella e testa-collo. Inoltre si occupa di studi in ambito oftalmologico in collaborazione con l’Azienda Ospedaliera “Spedali Civili Di Brescia” e anche di uno studio in collaborazione con l’Associazione Otorinolaringologi Ospedalieri Italiani riguardante due tipi differenti di chirurgia tonsillare in campo pediatrico.
Carcinoma gastrico Lo studio ITACA-S ”Intergruppo Nazionale Adiuvante Gastrico” è uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico, sul ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento del carcinoma gastrico. Obiettivo è quello di confrontare efficacia e sicurezza di un regime fluorouracile/leucovorin (5-FU/LV) verso un trattamento sequenziale di campto (CPT-11) con 5-FU/LV seguito da taxotere e cisplatino (TXT+CDDP) come terapia adiuvante per l’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea operato radicalmente. Lo studio, sponsorizzato dall’Istituto Mario Negri, vede il coinvolgimento di 11 gruppi collaborativi oncologici ed è condotto in più di 110 centri sperimentali italiani. L’arruolamento dello studio, iniziato nel febbraio 2005, si è concluso nell’agosto 2009 con un totale di 1106 pazienti. Lo studio prosegue con il follow-up dei pazienti fino al raggiungimento del numero di eventi previsti dal calcolo campionario. Si prevede di pubblicare i risultati finali dello studio nel secondo semestre del 2012. L’esperienza dello studio ITACA-S prosegue con un secondo studio, l’ITACA-S 2 condotto sempre in pazienti con conferma istologica di adenocarcinoma gastrico localizzato che sia considerato operabile. Obiettivo di questo studio randomizzato, multicentrico, di superiorità, che ha ottenuto un supporto economico da parte di AIFA, è quello di valutare quale sia il momento ottimale in cui iniziare il trattamento, confrontando l’efficacia di una chemioterapia post-operatoria verso una chemioterapia peri-operatoria (3 cicli somministrati prima dell’intervento chirurgico e 3 cicli dopo la chirurgia). Inoltre si valuterà anche se l’aggiunta di
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un trattamento di radioterapia post-chirurgico alla chemioterapia, indipendentemente dal momento del suo inizio (peri- o post-chirurgico) possa avere un beneficio per i pazienti. Lo studio, che attualmente vede l’adesione di più di 80 centri sperimentali italiani, ha iniziato la randomizzazione nell’ottobre 2010.
Carcinoma polmonare Nel settembre 2007 è iniziato l’arruolamento per uno studio multicentrico, italiano sull’ottimizzazione del trattamento di seconda linea in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato. La recente introduzione di farmaci rivolti a bersagli molecolari specifici ha suggerito la possibilità di studiarne l’efficacia in base a caratteristiche molecolari della cellula tumorale, e più in particolare a quelle associate al fattore di crescita epidermico (EGFR): una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari potrebbe infatti consentire l’ottimizzazione sia delle risorse, che dei costi della terapia per questo tipo di pazienti. Dalla registrazione degli inibitori delle tirosin-kinasi (erlotinib) per la terapia nei pazienti con EGFR mutato, non si hanno evidenze certe di quale sia la loro efficacia nella popolazione generale e nei pazienti privi di mutazioni di EGFR e quale sia la terapia ottimale per questi pazienti. Lo scopo dello studio è confrontare l’efficacia di erlotinib e docetaxel come trattamento di seconda linea in pazienti affetti da NSCLC privi di mutazioni negli esoni 19-21 di EGFR. L’obiettivo primario è valutare la sopravvivenza globale. Il termine del reclutamento è previsto entro il primo semestre del 2012. Questo studio è l’unico condotto con gli inibitori delle tirosinkinasi in grado di dare una risposta a quale sia il trattamento migliore nei pazienti con EGFR non mutato in una popolazione costituita interamente da pazienti privi di mutazione di EGFR e interamente caratterizzata per le mutazioni nelli esoni 19-21 del gene EGFR. Da luglio 2011 è iniziato l’arruolamento di un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III e di superiorità in pazienti con NSCLC in stadio avanzato o metastatico. Obiettivo di questo studio è quello di valutare se l’acetilcarnitina sia in grado di migliorare la sopravvivenza libera da tossicità, e più in particolare la neurotossicità indotta da platino. Infatti se in pazienti che ricevono un trattamento chemioterapico con intento curativo la tossicità dei trattamenti può essere giustificata, in pazienti con tumore metastatico in cui l’obiettivo è di tipo palliativo e di ottimizzazione della qualità di vita risulta meno giustificabile. Lo studio si prefigge di arruolare circa 650 pazienti in circa 30 oncologie italiane.
Carcinoma del colon Da giugno 2007 è iniziato l’arruolamento di uno studio clinico randomizzato, di fase III volto a individuare la miglior strategia terapeutica per la terapia adiuvante in pazienti radicalmente operati per carcinoma del colon in stadio II/III. Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori e che vede il supporto dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), si propone di rispondere ai seguenti due quesiti: 1)Ottimizzazione della durata dello schema FOLFOX-4 (3 mesi o 6 mesi); 2)Beneficio dell’aggiunta di Bevacizumab al FOLFOX-4 (proposto solo ai pazienti in stadio III “ad alto rischio” di recidiva); Per entrambi i quesiti, il confronto di efficacia verrà valutato in termini di durata della sopravvivenza senza recidive. Dal 2010 viene anche data la possibilità di utilizzare il trattamento XELOX (12 settimane o 24 settimane) in alternativa al trattamento FOLFOX-4, per i pazienti che non partecipano al sottostudio con Bevacizumab. All’inizio del 2011 si è altresì concluso l’arruolamento del sotto-studio con Bevacizumab con un totale di 181 pazienti come da raccomandazione del DSMC (Data and Safety Monitoring Committee) dello studio a seguito dei risultati negativi di due studi con quesito analogo: NSABP C-08 e AVANT.
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E’ in corso un altro protocollo di uno studio di fase II in aperto multicentrico che ha come scopo quello di valutare l’efficacia del trattamento FOLFIRI più Cetuximab in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) somministrato come trattamento di prima linea in pazienti con tumore avanzato del colon retto caratterizzati da k-ras non mutato. In particolare verrà valutato il valore prognostico delle mutazioni di PTEN e dell’amplificazione genica di EGFR nel determinare l’effetto di FOLFIRI più Cetuximab. Il periodo di reclutamento avrà indicativamente una durata di circa 36 mesi. Al fine di valutare la PFS, si prevede un follow-up della durata di almeno 12 mesi dopo la randomizzazione dell’ultimo paziente. La durata totale massima dello studio sarà quindi di circa 48 mesi. Lo studio, sponsorizzato da Regione Lombardia , coinvolge circa 7 centri lombardi e prevede l’arruolamento di circa 50 pazienti KRAS wild type. Al momento lo studio è prossimo al raggiungimento del simple size. Infine, è attivo uno studio di fase III randomizzato controllato a gruppi paralleli che confronta due differenti sequenze di terapia (Irinotecan/Cetuximab seguito da FOLFOX-4 vs FOLFOX-4 seguito da Irinotecan/Cetuximab) in pazienti con tumore del colon-retto metastatico trattati in prima linea con FOLFIRI/Bevacizumab. Il confronto di efficacia verrà valutato in termini di sopravvivenza globale. L’arruolamento è previsto essere di 36 mesi, seguito da un follow-up di 18 mesi per randomizzare 350 pazienti KRAS negativi. Tale studio, sponsorizzato dalla Fondazione Giscad per la Cura dei Tumori, vede il supporto diAIFA.
Carcinoma della testa e del collo Da marzo 2008 è iniziato l’arruolamento di uno studio di fase III, che ha un duplice scopo. Il primo è quello di valutare l’efficacia di un trattamento d’induzione con chemioterapia seguito da un successivo trattamento farmacologico concomitante a radioterapia. Il secondo valuta quale sia la combinazione farmacologica associata a radioterapia meglio tollerata tra cetuximab e chemioterapia a base di platino-derivati. Questa ricerca, che è condotta da un team multidisciplinare composto da oncologi, radioterapisti e otorinolaringoiatri, prevede un campione di circa 350 pazienti su tutto il territorio nazionale da parte di circa sessanta centri. La conclusione dell’arruolamento è prevista nel primo semestre 2012.
Mucosite da chemio-radioterapia Si sta attivando uno studio clinico randomizzato di fase III in doppio cieco focalizzato sulla problematica del dolore indotto da mucosite orale durante la chemio-radioterapia concomitante del tumore testa-collo. Lo scopo dello studio, in particolare, è quello di valutare l’efficacia analgesica dello sciacquo orale con morfina rispetto a placebo in termini di differenza di dose totale sistemica di oppioidi somministrata per via orale, transdermica o parenterale, espressa come dose di morfina orale equivalente (EOMD) durante o dopo il trattamento oncologico per due settimane. Il numero totale di pazienti da arruolare è pari a circa 140. Lo studio prevede la partecipazione di otto centri sperimentali.
Area onco-ginecologica Il laboratorio è attivamente coinvolto per le attività di data management, monitoraggio ed analisi statistica negli studi coordinati dal Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia e dal Gruppo Mango.
Glaucoma pediatrico, qualità di vita in pazienti con glaucoma Uno dei protocolli attivi riguarda uno studio sperimentale, prospettico di fase II, a braccio singolo condotto su bambini affetti da glaucoma congenito infantile refrattari al trattamento
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chirurgico. Tale protocollo, ha lo scopo di valutare l’efficacia e sicurezza degli analoghi delle prostaglandine e degli inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via topica, nel trattamento del glaucoma congenito ed infantile. Il primo paziente è stato arruolato a luglio del 2009. Al momento è ancora attivo l’arruolamento di nuovi pazienti. L'obiettivo primario del presente studio è la valutazione dell’effetto ipotensivo di latanoprost e dorzolamide in un campione di soggetti affetti da glaucoma congenito e infantile, refrattario al trattamento chirurgico. Come indicatore secondario si valuterà anche la sicurezza dei trattamenti. La conclusione dell’arruolamento è prevista entro la fine 2012. In particolare lo studio è diviso in tre fasi: fase di registrazione, trattamento chirurgico e trattamento medico. Al momento è in fase di start-up uno studio osservazionale multicentrico trasversale che prevede la valutazione della qualità di vita in pazienti affetti da glaucoma in Italia. E’ previsto, inoltre, un sottostudio su una coorte longitudinale di pazienti seguita prospetticamente. Lo studio si propone come obiettivo quello di valutare la qualità di vita del paziente glaucomatoso (fase trasversale, durata un mese) e valutare la variazione della qualità della vita in relazione all’andamento della malattia (fase longitudinale, durata di circa 12 mesi). Sono previsti circa 3000 pazienti per la fase trasversale di cui 200 di prima diagnosi seguiti prospetticamente per un anno (sottostudio). Per quanto riguarda il numero di centri saranno circa 20 su tutto il territorio nazionale.
Otorinolaringoiatria Da settembre 2011 è partito l’arruolamento di uno studio clinico randomizzato multicentrico comparativo dal titolo: “Tonsillectomia extra-capsulare (ECT) vs tonsillotomia intra-capsulare (ICT) in bambini con ipertrofia tonsillare sintomatica. Studio clinico italiano, multicentrico, randomizzato, comparativo.” L’obiettivo primario dello studio è valutare l’efficacia e la sicurezza delle due diverse tecniche chirurgiche (ECT vs ICT) in termini di rischio di emorragie post-operatorie in bambini con ipertrofia tonsillare sintomatica. Al momento sono attivi 6 Centri Sperimentali e 10 sono prossimi all’attivazione. L’obiettivo secondario è quello di valutare la qualità della vita in termini di dolore postoperatorio, durata della convalescenza, miglioramento delle condizioni cliniche ed effetti a lungo termine dell’operazione (6 mesi o 1 anno dopo la chirurgia) nel controllo dell’apnea e nella necessità di revisione chirurgica.
Mesoteliomi E’ in fase di attivazione uno nuovo protocollo riguardante uno studio clinico di fase II sull’attività della trabectidina in pazienti con mesotelioma pleurico maligno (MPM) inoperabile di tipo epitelioide pretrattati con pemetrexed e platino derivati , o con istotipo sarcomatoide o bifasico naive oppure pretrattati. Lo scopo dello studio è quello di valutare l’attività di trabectedina in pazienti con MPM di tipo epitelioide in ricaduta dopo trattamento con pemetrexed e derivati del platino e in pazienti con MPM di tipo sarcomatoso e misto, nei quali non esistono tuttora opzioni terapeutiche efficaci. L’endpoint Primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione a 12 settimane dall’inizio del trattamento. Il numero di centri previsti è 5.
Laboratorio di Ricerca Translazionale e di Outcome in Oncologia Il Laboratorio si occupa prevalentemente di documentare, attraverso la conduzione di studi clinici, randomizzati e non, e revisioni sistematiche della letteratura, l’efficacia e l'impatto di vecchie e nuove strategie diagnostiche e terapeutiche in oncologia, curando in particolare i due momenti translazionali critici: dalle fasi precoci di ricerca a quelle tardive (RCT) e dagli studi di
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efficacia alla pratica clinica (Ricerca di Outcome). Le linee di ricerca principale sono 3: la valutazione del dolore da cancro, la ricerca clinica sui tumori ginecologici e la valutazione della efficacia di percorsi assistenziali complessi (percorsi) in oncologia. Al fine di ottimizzare queste attività, ospita nel suo contesto il Centro di Coordinamento di due gruppi multidisciplinari (MANGO e CPOR-SG) che coordinano progetti multi-centrici in ginecologia oncologica e nella area della palliazione. Tutte le attività di ricerca e di formazione in ambito di dolore cronico sono coordinate da un Centro dedicato (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain).
Il dolore da cancro Nel corso del 2011 è stato avviato lo studio clinico CERP, “Studio clinico randomizzato e controllato, in aperto, per comparare l’efficacia analgesica di percorsi terapeutici effettuati con ossicodone, fentanyl e buprenorfina verso morfina, in pazienti con dolore associato a cancro di intensità moderata-severa, a partire dal momento in cui iniziano il trattamento con 3° scalino della scala analgesica del WHO” e il sottoprogetto “Valutazione, in parallelo, dell’assetto genico dei pazienti e delle possibili correlazioni con gli effetti clinici osservati”, la cui stesura del protocollo e della scheda raccolta dati è terminata a metà del 2010. Dopo aver ottenuto il parere unico da parte del centro coordinatore (Istituto Nazionale dei Tumori, Milano) a luglio 2010, è partita la fase di sottomissione della documentazione ai Comitati Etici dei centri che hanno aderito allo studio (85 centri). Ad aprile del 2011 è stato reclutato il primo paziente e, nonostante per alcuni centri la fase etico-amministrativa non sia ancora terminata, la maggior parte sta arruolando pazienti. In parallelo, sono stati ultimati la programmazione e l’avvio della ricerca “Progetto di ricerca per la validazione di un algoritmo e di una scheda elettronica per la gestione del paziente con Dolore Cronico Non Oncologico in Medicina Generale”, in collaborazione con S.I.M.G. (Soc. Italiana di Medicina Generale). Questo studio ha come obiettivo quello di modificare le abitudini prescrittive dei medici di Medicina generale nel caso di pazienti con dolore cronico. In particolare, grazie ad un intervento di tipo formativo implementato dal Ministero della Salute, si mira ad aumentare le prescrizioni di paracetamolo ed oppioidi e ridurre quelle di FANS. Attualmente sono in corso ulteriori analisi del database contenente i dati raccolti dai medici coinvolti e, nel corso dell’ultimo congresso della S.I.M.G del novembre 2011, sono stati presentati i risultati preliminari di questo studio. A ottobre 2011 è iniziata la fase di stesura del protocollo dello studio osservazionale “Studio osservazionale prospettico longitudinale per valutare caratteristiche cliniche e trattamenti a base di oppioidi in pazienti affetti da breakthrough cancer pain” definito come Studio R.E.R. con relativa CRF e questionario per il paziente. Il coordinamento del progetto di ricerca sul BTcP, da realizzare presso i centri della rete oncologica e oncoematologica della Regione Emilia-Romagna, è stato affidato al CERP. Una volta conclusa la fase di stesura del protocollo e della CRF verrà richiesto il parere unico al Comitato Etico del centro coordinatore e, una volta ottenuto, sarà sottomesso il protocollo ai Comitati Etici dei centri partecipanti (15 centri). L’obiettivo principale di questo studio è quello di valutare le caratteristiche cliniche del BTcP (numerosità e durata degli episodi, tempo per raggiungere il picco di dolore, intensità massima, meccanismi trigger) ed i relativi pattern di cura, in un campione di pazienti oncologici affetti da dolore di base di intensità moderata-severa, già in terapia o in fase d’inizio di trattamento con oppioidi del 3° scalino, e affetti da episodi di BTcP, trattati con terapia rescue con oppioidi, seguiti longitudinalmente per un periodo di 28 giorni (visite ai giorni 0, 7, 14, 21, 28). Nel marzo 2011, relativamente alle iniziative di tipo formativo organizzate da CERP, sono state realizzate all’interno dell’Istituto, in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano, le lezioni relative al modulo clinico del 11° “Master in Cure Palliative al termine della vita”.
55 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
E’ proseguita la collaborazione con il network europeo di ricerca nel campo delle cure palliative che ha soprattutto prodotto alcuni lavori scientifici (pubblicati o in fase di pubblicazione).
Attività nell’area onco-ginecologica MaNGO è l’acronimo per Mario Negri Gynecologic Oncology group. Dall’inizio degli anni ’90 l’Istituto Mario Negri ha collaborato attivamente nella realizzazione di studi clinici nazionali e internazionali in ambito onco-ginecologico. Il gruppo MaNGO si costituisce formalmente nel maggio del 2006 con lo scopo di mantenere questa tradizione scientifica ma di migliorare la visibilità del contributo italiano. MaNGO nasce anche dall’esigenza di poter interagire attivamente con il Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) e l’European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) due network internazionali che cercano di ottimizzare la collaborazione tra gruppi nazionali. La partecipazione a questi forum internazionali permette di accedere alle più qualificate proposte di ricerca clinica e a sottogruppi di lavoro con specifiche aree di interesse. Nel corso del 2011 l’Unità di Ginecologia-Oncologia, nel contesto delle attività del MaNGO, ha coordinato la partecipazione di una rete selezionata di ospedali italiani a numerosi RCT nazionali ed internazionali, di seguito descritti. Lo studio PORTEC 3, che confronta la chemio radioterapia concomitante seguita da chemioterapia adiuvante con la sola radioterapia nella pazienti con carcinoma dell’endometrio ad alto rischio o avanzato, ha visto la partecipazione di 22 centri MaNGO con la randomizzazione complessiva di oltre 60 pazienti. L’arruolamento internazione globale ha ormai superato i 400 casi. Lo studio PORTEC 3 è uno studio accademico promosso da clinici olandesi. L’Unità ha ricevuto fondi dall’AIFA per il coordinamento nazionale di questo studio. Nel 2011 è continuata la fase di reclutamento dello studio di fase II per la valutazione della trabectedina (farmaco antitumorale di origine marina) nel trattamento dei leiomiosarcomi uterini. Lo studio TAUL, studio randomizzato di fase II condotto nelle pazienti affette da leiomiosarcomi uterino recidivante, valuterà l’efficacia clinica della trabectedina. Nel corso del 2011 risultano complessivamente attivati 33 centri italiani e 50 pazienti, colpite da questa rara malattia, sono state incluse nello studio TAUL. Durante il 2011 è stato attivato il protocollo dello studio INOVATYON, uno studio internazionale condotto sotto l’egida degli intergruppi europei (ENGOT) e internazionali (GCIG). INOVATYON è uno studio randomizzato di fase III che confronta l’associazione di doxorubicina peghilata liposomiale e carboplatino con quella di doxorubicina peghilata liposomiale e trabectedina nelle pazienti che hanno una recidiva di carcinoma ovarico tra 6 e 12 mesi dal termine di una precedente chemioterapia a base di platino (recidiva parzialmente platino sensibile). Nella seconda metà del 2011, a fronte dell’attivazione avvenuta nella maggiornaza dei centri europei (Italia, Svizzera, Germania, Grecia, Paesi Bassi, Belgio, paesi Scandinavi, GB) lo studio è stato “sospeso” a seguito della chiusura dell’unico sito mondiale di produzione della doxorubicina peghilata liposomiale. Si prevede la riattivazione dello studio nella seconda metà del 2012. Nel corso del 2011 è stato sviluppato, congiuntamento con il gruppo di onco-ginecologia MITO, un protocollo di fase II-III che valuti l’efficacia di continuare la terapia con bevacizumab nell pazienti con recidiva di carcinoma ovarico precedentemente trattato con la combinazione carboplatino, taxolo e bevacizumab. Tale protocollo dovrebbe essere attivato nel corso del 2012.
56 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
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Il Comitato Tecnico Scientifico di MaNGO si è riunito a cadenza quadrimestrale circa mentre è stata convocata, nel luglio 2010, la 8° assemblea generale dei clinici aderenti a MaNGO.
Ricerca di outcome e sanitaria Nel 2008, sulla base di un finanziamento del Ministero della Salute (Sesto Progetto Integrato Oncologia), il Laboratorio di Ricerca Traslazionale e di Outcome ha coordinato un progetto che coinvolge 5 UO nazionali, organizzate su base regionale, che ha l’obiettivo di sviluppare e validare programmi di follow-up in oncologia. Nel corso del 2008 sono stati discussi e disegnati 3 RCT nel tumore della mammella e dell’endometrio. Il primo RCT, ha l’obiettivo di verificare se un programma concordato di follow-up per donne con tumore della mammella a basso rischio di recidiva abbia una resa diversa se offerto da uno specialista in ambito ospedaliero o da un medico di medicina generale in ambito territoriale. Nel 2009, è stato condotto un esteso programma di informazione, formazione e reclutamento dei medici di medicina generale. attualmente lo studio è in fase di lancio a Reggio-Emilia (con la partecipazione di 5 ospedali e più di 350 medici) e vedrà la partecipazione nel 2010 di altre 3 ASL regionali. Il secondo, attivato all’inizio del 2008 in alcuni centri del Nord Italia e che nel 2009 ha completato la fase pilota, ha l’obiettivo di verificare l’efficacia di due diversi schemi di followup, più o meno intensivi, nelle donne con tumore della mammella ad alto rischio di recidiva L’intensità dei programmi di follow-up è basata sull’ esecuzione di dosaggi di bio-marcatori (biomarkers) e l’esecuzione di PET in casi dubbi. Infine, un terzo RCT, attivato alla fine del 2008, ha l’obiettivo di verificare l’efficacia comparativa di due diversi schemi di follow-up in pazienti con tumore dell’endometrio, in diverse fasce di rischio di recidiva. Nel 2010 due dei 3 RCT sopra descritti sono in attiva fase di reclutamento, mentre il terzo (Studio di efficacia per valutare ruolo biomarkers in tumore della mammella a medio-alto rischio di recidiva) ha terminato la fase di revisione del protocollo ed è in fase di attivazione e valutazione da parte dei Comitati Etici pertinenti). Il laboratorio ha infine continuato la collaborazione con altri gruppi di ricerca del Mario Negri e di altre istituzioni in altre aree rilevanti per la salute dei cittadini. In particolare si segnala la partecipazione a un progetto con una rete di medici di medicina generale che ha l’obiettivo di identificare e quantificare il ruolo di alcuni fattori legati alla fragilità e vulnerabilità sociale nell’utilizzo del Servizio Sanitario Regionale; lo studio, che ha visto coinvolti 93 medici di medicina generale della città di Milano, è finanziato dalla Regione Lombardia, è condotto in collaborazione con la ASL di Milano, con il CNPDs (Centro Nazionale per la Prevenzione e la Difesa Sociale) e lo CSERMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale); A dicembre 2011 si è concluso con la stesura del report finale lo studio Vulnerabilità e Fragilità “Progetto di Ricerca sul campo per identificare determinanti di fragilità clinica e vulnerabilità sociale e suggerire approcci migliorativi in popolazioni a maggiore rischio”. Lo studio è stato promosso dal Centro Nazionale Prevenzione e Difesa Sociale (CNPDS), dalla ASL Città di Milano, dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e dal Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale (CSeRMEG). Lo studio si è composto di diverse fasi: • organizzazione a febbraio di un workshop con 100 medici di medicina generale dell’ASL di Milano interessati al progetto; • da aprile a giugno si è avviata la raccolta dati da parte dei medici; • da luglio a settembre i dati cartacei sono stati inseriti in un database elettronico; • infine, da settembre a dicembre si è proseguito con l’analisi dei dati e la stesura del report finale.
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E’ continuata la collaborazione, formalizzata da una convenzione di ricerca biennale, con l’Ospedale ASMN di Reggio-Emila che ha l’obiettivo di fornire consulenza e supporto ai percosi di ricerca biologico-traslazionale e clinico-sanitaria in oncologia, in particolare nel contesto del percorso dell’Ospedale verso il riconoscimento come IRCCS Oncologico, ottenuto nel maggio del 2011. Nel 2011 sono continuate le pubblicazioni che derivano da collaborazioni con altri gruppi sul tema della obesità e anemia nei pazienti anziani. Laboratorio di Ricerca sul coinvolgimento dei Cittadini in Sanità Il Laboratorio promuove differenti attività di ricerca mirate allo sviluppo della partecipazione di cittadini&pazienti e loro rappresentanze alle scelte e alle decisioni in tema di salute, affiancandoli in un percorso di formazione e informazione che permetta loro di confrontarsi in modo efficace con il mondo medico e scientifico, creando un tavolo di confronto con le organizzazioni scientifiche. Rientrano inoltre nelle linee di ricerca del laboratorio progetti per la valutazione del tipo di informazione fornita su malattia e trattamenti, messa a punto di portali internet sui temi della salute e dell’informazione (www.partecipasalute.it); progetti di coinvolgimento di gruppi di pazienti per la pubblicazione di materiale informativo; progetti che riguardano la valutazione della qualità della vita e della salute, sia attraverso studi ad hoc su gruppi selezionati di pazienti sia attraverso la messa a punto di questionari.
Progetto: ConMe Conoscere la menopausa Nel giugno 2008 si concludevano, con la pubblicazione e la diffusione del documento finale di consenso (http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/923), le attività relative alla Conferenza di consenso “Quale informazione per la donna in menopausa sulla terapia ormonale sostitutiva?”. La realizzazione del progetto aveva comportato il coinvolgimento di molte e diverse professionalità che, con la disponibilità del documento finale, diventavano a loro volta target di possibili azioni di miglioramento. Un finanziamento AIFA, cha ha coinvolto l’Istituto Superiore di Sanità, il Laboratorio di ricerca sul coinvolgimento dei cittadini in sanità e Zadig-Agenzia di editoria scientifica, ha permesso di continuare questa linea di ricerca finalizzando le iniziative a: 1. mettere a punto, implementare e valutare diversi modelli di offerta attiva e disseminazione delle informazioni sanitarie rivolte alle donne per creare opportunità concrete affinché esse scelgano in modo responsabile e consapevole comportamenti favorevoli alla tutela della salute in menopausa; 2. valutare l’impatto della campagna di educazione attraverso l’analisi temporale prima/dopo dell’andamento delle prescrizioni dei farmaci TOS; 3. mettere a punto un modello di strategie di disseminazione di informazioni sulla salute che possa essere di riferimento per future iniziative di sanità pubblica legate all’uso di farmaci e vaccini. Il progetto si è concluso nel 2011 con un convegno finale che ha attratto l’attenzione di ginecologi, medici di medicina generale, operatori dei consultori i cui lavori, compresi i risultati del progetto, sono tutti disponibili su http://www.partecipasalute.it/cms_2/node/1787. Sono in corso le pubblicazioni sul progetto. IN-DEEP Integrare le esperienze e le preferenze dei pazienti con sclerosi multipla con i risultati della ricerca scientifica per sviluppare informazioni sulla salute utili per decisioni informate e condivise Il progetto è coordinato dalla Fondazione IRCSS Istituto Neurologico Carlo Besta in collaborazione con l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, l’Associazione Italiana
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Sclerosi Multipla AISM e la Trobe University di Melbourne (Australia). E’ stato finanziato dalla FISM Fondazione Italiana Sclerosi Multipla. Il progetto si propone di conoscere come, dove e quando le persone con sclerosi multipla vanno alla ricerca di informazioni su terapie o farmaci disponibili per gestire la loro malattia (ad es. fisioterapia, terapia occupazionale, medicina alternativa ecc.) e come utilizzano queste informazioni per prendere delle decisioni. Siamo particolarmente interessati al tema delle informazioni trovate attraverso internet.Il progetto svilupperà un modello per produrre informazione di alta qualità per i pazienti con sclerosi multipla e i loro familiari. Per essere in grado di gestire la malattia, i pazienti e i loro familiari hanno bisogno di informazioni di qualità che provengano da fonti indipendenti e basate su dati affidabili e aggiornati. Tuttavia, le persone non solo hanno bisogno di informazioni, ma anche di capire come valutare la loro rilevanza e se facciano al caso loro. Lo screening del portatore sano per la fibrosi cistica: la voce dei cittadini Lo screening del portatore prevede un esame genetico per individuare tra gli adulti in età riproduttiva i portatori sani, cioè i cosiddetti eterozigoti che hanno una sola copia del gene mutato e quindi non sono malati, ma possono trasmettere la malattia a un figlio se anche l'altro genitore è portatore di una mutazione simile. Nella parte occidentale del Veneto ed in Trentino Alto-Adige questo test è stato offerto a coloro che avevano già un caso di fibrosi cistica in famiglia. L’Università di Padova ha invece avviato una campagna di offerta attiva del test. Nella parte orientale della regione si sono eseguite decine di migliaia di test, individuando migliaia di portatori e decine di coppie in cui entrambi sono eterozigoti e il numero di nuovi nati con la fibrosi cistica è sceso quasi ad annullarsi, mentre questa diminuzione è stata più bassa nella parte occidentale del Veneto e in Trentino-Alto Adige dove il test è offerto solo alle famiglie a rischio. Si apre per la fibrosi cistica un importante dibattito sulle scelte individuali e collettive. La scelta di una offerta attiva di screening del portatore a livello di popolazione non dovrebbe infatti essere fatta da autorità sanitarie locali senza una consultazione delle preferenze del cittadino, vi è infatti la necessità di considerare tutte le possibili conseguenze. Si propone il metodo “La giuria dei cittadini” per coinvolgere i cittadini nel processo decisionale attraverso un percorso basato su informazioni e coinvolgimento di esperti e associazioni di pazienti. I cittadini - senza esperienza di fibrosi cistica e senza interessi di parte - arriveranno a scrivere un documento di indirizzo per rispondere proprio alla domanda “Dovrebbe il sistema sanitario offrire a tutte le coppie lo screening del portatore?”. Il progetto, i documenti, il rapporto finale saranno disponibili per pubblico, medici, ricercatori e decisori in sanità attraverso la pubblicazione in riviste internazionali e nazionali e siti web. Il progetto è sostenuto dalla Fondazione Fibrosi Cistica. Costruire un’alleanza strategica tra associazioni di pazienti, cittadini e comunità medico scientifica – Partecipasalute Questo progetto, svolto in collaborazione con il Centro Cochrane Italiano e l’Agenzia di giornalismo scientifico Zadig, è iniziato nel settembre 2003. Si prefigge di sperimentare iniziative con lo scopo di orientare: - le associazioni dei pazienti e dei cittadini a una maggiore partecipazione e confronto sui temi dell’assistenza sanitaria e delle scelte in medicina; - le organizzazioni professionali e scientifiche a un rapporto costruttivo con pazienti e cittadini e loro associazioni per accogliere e soddisfare le loro istanze e le loro aspettative riguardo alla produzione (ricerca clinica) e alla diffusione delle informazioni scientifiche. Nel corso del 2011 sono stati organizzati:
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V percorso di formazione “Orientarsi in salute e sanità”, in collaborazione con Associazione Crisalide, Amici di ISAL, ANIPI, Amici Emilia Romagna e AMRER Onlus e con il sostegno del Centro di servizio "Volontarimini", Rimini; • VI percorso di formazione “Orientarsi in salute e sanità”, in collaborazione con GISMa e Associazione Serena a Palermo Onlus, Palermo; • Indagine tramite questionario in collaborazione con l’Associazione Alleanza contro il Tumore Ovarico ACTO Onlus; • Indagine tramite questionario su pazienti, famigliari e medici con Sclerosi Laterale Amiotrofica; • Indagine sul follow-up dei primi cinque percorsi formativi dedicati a rappresentanti delle associazioni di pazienti. L’indagine ha coinvolto un centinaio di soggetti, i risultati sono in corso di pubblicazione. Rimane inoltre come punto di forza del progetto lo sviluppo e l’aggiornamento continuo del sito www.partecipasalute.it. Il sito viene aggiornato con nuovi articoli ed approfondimenti ogni settimana, mentre ogni quindici giorni viene inviata la newsletter ad un indirizzario di più di 2.500 persone. Studio sulla valutazione di efficacia del follow-up in oncologia Una tempestiva diagnosi e la successiva terapia chirurgica rimangono il caposaldo della terapia primaria di molte malattie tumorali. L'aggiunta di efficaci terapie adiuvanti ha permesso di migliorare la sopravvivenza dei pazienti resi liberi da malattia grazie alla chirurgia e ha fornito le basi per impostare programmi di follow-up. In tali programmi, pur in assenza di buone prove sulla efficacia di tali procedure, il follow-up è praticato con l'assunzione che la scoperta anticipata di una recidiva permetta l’attivazione di efficaci terapie e quindi migliori la prognosi, con benefici superiori agli effetti negativi, in termini di salute, consumo di risorse e costi. In alcuni casi, ad esempio nel tumore della mammella e del colon-retto, tale pratica è comunque perseguita nella quotidianità clinica, anche in presenza di studi clinici randomizzati, metaanalisi, conferenze di consenso, autorevoli editoriali e statements di associazioni e società scientifiche che, come minimo, suggeriscono che non esistono evidenti e grandi benefici nel condurre molti esami diagnostici dopo le terapie primarie. Due studi multicentrici e randomizzati, lo studio Futura e lo studio Totem – rispettivamente nel tumore delle mammella e nel tumore dell’endometrio – stanno mettendo a confronto modalità differenti di organizzazione del follow-up. Gli studi sono in corso. Progetto valutazione della qualità della vita Come per l’anno precedente sul tema della valutazione della qualità della vita non sono in corso progetti specifici ma è proseguita l’attività di supporto e coordinamento di altri gruppi che utilizzano strumenti di qualità da noi tradotti e validati, SF-36, SF-12, PGWBI. Nel corso dell’anno è stato periodicamente aggiornato il sito specifico http://crc.marionegri.it/qol e sono stati raccolti dati normativi sulla versione 2 del questionario SF-36.
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DIPARTIMENTO AMBIENTE E SALUTE
PERSONALE Capo Dipartimento
Roberto FANELLI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biochimica Analitica Capo Laboratorio
Chiara CHIABRANDO, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente Capo Laboratorio
Emilio BENFENATI, Dr.Chim.
Unità di Igiene Industriale e Ambientale Capo Unità
Marco LODI, Per.Chim.
Laboratorio di Spettrometria di Massa Capo Laboratorio
Enrico DAVOLI, Dr.Sci.Prod.Anim.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione Capo Laboratorio
Ettore ZUCCATO, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Tossicologia Molecolare Capo Laboratorio
Luisa AIROLDI, Dr.Farm.
Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici Capo Unità
Roberta PASTORELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità del Dipartimento Unità di Strumentazione Analitica Capo Unità
Renzo BAGNATI, Dr.Chim.
Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali Capo Unità
Elena FATTORE, Dr.Sci.Biol.
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CURRICULA VITAE Roberto Fanelli, Capo del Dipartimento Ambiente e Salute dal 1997, Capo Laboratorio 1978-97, Ricercatore 1975-78, Borsista 1965-74 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1973), Assistant Professor in Biochemistry presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute), Membro del Panel Scientifico sui Contaminanti della Catena Alimentare (European Food Safety Authority, 2003-2006), iscritto al Registro Nazionale dei Tossicologi Italiani Certificati. Membro Comitato Scientifico Ente Risi. Aree di interesse: sorgenti, diffusione, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti fitosanitari. Sviluppo di metodologie analitiche per l'identificazione di marcatori di esposizione/effetto di sostanze tossiche. Studio del meccanismo dell'azione tossica mediante tecniche di proteomica. Principali pubblicazioni: 1. Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Panawennage D, Chiarelli M P, Fanelli R, Zuccato E, Identification of cocaine and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine, Water Res 45: 5141-5150 (2011) 2. Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol 2009 ; 20 : 123-130. 3. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and surface water. Mass Spectrom Rev 2008 ; 27 : 378-394 4. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis. Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1027-1032 5. Hodgson S, Thomas Laura, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L. Bone mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environ Health Perspect 2008 ; 116 : 1162-1166 6. Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B, Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
Luisa Airoldi, Capo del Laboratorio di Tossicologia Molecolare dal 1994, Capo Unità 1987-93, Ricercatore 1975-86, Tecnico 1965-75 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Farmacia (Università Statale di Milano, 1975), Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, MA, 1976) e presso la Northwestern University Medical School (Chicago, Il, 1977), Ricercatore presso la Yale University Medical School (New Haven, CT, 1980-81). Aree di interesse: proteomica in tossicologia, con particolare riferimento allo studio delle modificazioni del profilo proteico in tessuti e fluidi biologici animali e umani in risposta all’esposizione a composti tossici. Proteomica clinica focalizzata all’identificazione e caratterizzazione di nuovi indicatori diagnostici e targets terapeutici. Epidemiologia Molecolare mirata all’identificazione e alla misura di indicatori di esposizione e suscettibilità. Principali pubblicazioni: 1. Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V and Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin like polychlorinated biphenyl PCB138. Toxicol Sci 2011; 123: 170-9 2. Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V and Pastorelli R. Exploratory investigation on nitro and phospho proteome cerebellum changes in hyperammonia and hepatic encephalopathy rat models. Metab Brain Dis 2011 3. Gallo V, Neasham D, Airoldi L, Ferrari P, Jenab M, Boffetta P, Overvad K, Tjonneland A, Clavel-Chapelon F, Boeing H, Pala V, Palli D, Panico S, Tumino R, Arriola L, Lund E, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Melander O, Hallmans G, Riboli E, Saracci R, Vineis P. Second-hand smoke, cotinine levels, and risk of circulatory mortality in a large cohort study of neversmokers. Epidemiology 2010 ; 21 : 207-214. 4. Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009 381: 397402. 5. Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43. 6. Peluso M, Airoldi L, Colombi A, Munnia A, Veglia F, Autrup H, Dunning A, Garte S, Gormally E, Malaveille C, Matullo G, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita H B, Peeters P H, Kumle M, Gonzalez C A, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Tormo M J, Quiros J R, Berglund G, Janzon L, Jarvholm B, Day N E, Key T J, Saracci R, Kaaks R, Riboli E, Bingham S, Vineis P. Bulky DNA adducts, 4-aminobiphenyl hemoglobin adducts, diet and air pollution in a healthy European population. Br J Nutr 2008 100: 489-495.
62 RAPPORTO ATTIVITA’
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Emilio Benfenati, Capo del Laboratorio di Chimica e Tossicologia dell’Ambiente dal 1997, Capo Unità 1987-97, Ricercatore 1986-87, Borsista 1981-86 presso l’Istituto Mario Negri. Ricercatore presso l’Istituto Biochimico Italiano 1979-81. Laurea in Chimica (Università Statale di Milano, 1979). Membro della Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero Salute 1997-99), iscritto all’Ordine Nazionale dei Chimici. Aree d’interesse: Metodi computerizzati per la chimica e la tossicologia: descrittori molecolari; QSAR; predizione della tossicità; studi di metabolismo; caratterizzazione e valutazione di rifiuti, effluenti industriali, emissioni da discariche e inceneritori; integrazione di analisi chimica e dati tossicologici; analisi chimica di composti organici in spettrometria di massa. Principali pubblicazioni: 1. Benfenati E, Gonella Diaza R, Cassano Antonio, Pardoe S, Gini G, Mays C, Knauf R, Benighaus L, The acceptance of in silico models for REACH: Requirements, barriers, and perspectives, Chem Cent J 2011 5 : 58 2. Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 3. Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J, SMILES-based QSAR approaches for carcinogenicity and anticancer activity: Comparison of correlation weights for identical SMILES attributes, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2011 11 : 974-982 4. Boriani E, Mariani A, Baderna D, Moretti C, Benfenati E, ERICA: a multiparametric toxicological risk index for the assessment of environmental healthiness, Environmental International, 2010 36 : 665–674 5. Benfenati E, Benigni R, DeMarini D M, Helma C, Kirkland D, Martin T M, Mazzatorta P, Ouédraogo-Arras G, Richard A, Schilter B, Schoonen W G E J, Snyder R D, Yang C. Predictive models for carcinogenicity and mutagenicity: frameworks, state-of-the-art, and perspectives. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2009 ; 27 : 57-90. 6. Roncaglioni A, Benfenati E, In silico-aided prediction of biological properties of chemicals: oestrogen receptor-mediated effects, Chem Soc Rev 2008 37: 441-450
Chiara Chiabrando, Capo del Laboratorio di Biochimica Analitica dal 1997, Capo Unità 1987-97, Ricercatore 1978-87, Borsista 1975-78 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1974), Postdoctoral fellow presso il Baylor College of Medicine (Houston, Texas, 1974-75). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1977). Aree d’interesse: Sviluppo di metodi bioanalitici basati sulla spettrometria di massa e loro applicazione in biochimica, metabolismo, chimica clinica e farmacologia. Identificazione di proteine e peptidi funzionalmente rilevanti in biomedicina. Caratterizzazione strutturale di proteine mediante spettrometria di massa. Proteomica in oncologia. Caratterizzazione comparativa di secretomi di linee cellulari tumorali mediante metodi di proteomica e “systems biology”. Principali pubblicazioni: 1. Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo GM, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res. 2010;9:4376-92. 2. Solinas G, Schiarea S, Liguori M, Fabbri M, Pesce S, Zammataro L, Pasqualini F, Nebuloni M, Chiabrando C, Mantovani A, Allavena P. Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization, influencing tumor cell motility. J Immunol. 2010;185:642-52. 3. Airoldi L, Magagnotti C, Iannuzzi AR, Marelli C, Bagnati R, Pastorelli R, Colombi A, Santaguida S, Chiabrando C, Schiarea S, Fanelli R. Effects of cigarette smoking on the human urinary proteome. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 381:397402. 4. Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol 2009 ; 20 : 123-130. 5. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis. Environ Health Perspect 2008; 116: 1027-1032. 6. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometric analysis of illicit drugs in wastewater and surface water. Mass Spectrom Rev 2008; 27: 378-394.
Enrico Davoli, Capo del Laboratorio di Spettrometria di Massa dal 1997, Capo Unità 1994-97, Ricercatore 1989-94, Borsista 1985-87 presso l’Istituto Mario Negri. Fellow presso USDA, Beltsville, MD 1977-78. Laurea in Scienze della Produzione Animale (Università Statale di Milano, 1983), Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1988), Postdoctoral fellow presso l’Università del Nebraska (Lincoln, Nebraska, 1987-88) e presso la Università del Colorado (Denver, Colorado, 1988).
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Membro dell'Associazione Americana di Spettrometria di Massa (ASMS), della Commissione Ambiente e Sicurezza di IGQ e della Commissione ETS (Emission Trading System) per i gas a effetto serra. Membro del Comitato Scientifico del Centra Ricerca Nazionale sulle Biomasse. Coordinatore dell'Environmental Applications Interest Group dell'ASMS. Aree di interesse: aspetti analitici e tecnologici della ricerca in campo ambientale, biochimico e tossicologico. Studi ambientali sulla qualità dell'aria per aspetti legati all'inquinamento e per problemi di molestie olfattive. Principali pubblicazioni: 1. Scaglia B, Orzi V, Artola A, Font X, Davoli E, Sanchez A, Adani F. Odours and volatile organic compounds emitted from municipal solid waste at different stage of decomposition and relationship with biological stability. Bioresour Technol 2011 ; 102 : 4638-4645 2. Martinez Bueno M J, Ucles S, Hernando M D, Davoli E, Fernandez-Alba . Evaluation of selected ubiquitous contaminants in the aquatic environment and their transformation products. A pilot study of their removal from a sewage treatment plant. Water Res 2011 ; 45 : 2331-2341 3. Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake: A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782 4. Bagnati R, Davoli E. Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. In: Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry Wiley, Hoboken, 2011; 55-67 5. Orzi V, Cadena E, D'Imporzano G, Artola A, Davoli E, Crivelli, M, Adani F. Potential odour emission measurement in organic fraction of municipal solid waste during anaerobic digestion: relationship with process and biological stability parameters. Bioresour Technol 2010 101 : 7330-7337. 6. Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Fanelli R, Rossi A N, Il Grande M. Waste management health risk assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2009, DOI 10.1016/j.wasman.2009.10.013.
Ettore Zuccato, Capo del Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione dal 2005, Capo Unità 1997-2005, Ricercatore 1986-97, Tecnico 1980-86, Borsista 1975-80 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Medicina e Chirurgia (Università Statale di Milano, 1986), Diploma di Specializzazione in Scienza dell’Alimentazione (Università Statale di Milano, 1999). Postdoctoral fellow presso il King’s College School of Medicine (London, UK, 1988-89). Membro dell'Associazione Specialisti in Scienza dell’Alimentazione, esperto EMEA, membro supplente della Commissione Consultiva per i Prodotti Fitosanitari. Aree di interesse: contaminanti chimici negli alimenti e rischi per la salute umana. OGM, allergie alimentari, tossinfezioni e nuove tematiche alimentari. Organizzazione di sistemi on line di comunicazione del rischio per i consumatori. Attività regolatorie dei prodotti fitosanitari nell’UE. Inquinamento ambientale da farmaci e rischi per la salute umana e per l’ambiente. Analisi delle droghe d’abuso nell’ambiente e stima dei consumi nella popolazione. Principali pubblicazioni: 1. Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Changes in illicit drug consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug and Alcohol Dependence 2011, 118: 464-469 2. Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R. The effect of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy. Chemosphere 2011 ; 82 : 1-8 3. Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E. PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants’ daily intake: A review. Chemosphere 2011 ; 83 : 774-782 4. Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Source, occurrence and fate of antibiotics in the Italian aquatic environment. J Hazard Mater 2010 ; 179 : 1042-1048 5. Zuccato E, Chiabrando C, Castiglioni S, Bagnati R, Fanelli R. Estimating community drug abuse by wastewater analysis. Environ Health Perspect 2008, 116: 1027-1032. 6. Castiglioni S, Zuccato E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Mass spectrometry analysis of illicit drugs in wastewater and surface water. Mass Spectrom Rev, 2008, 27: 378-394.
Renzo Bagnati, Capo dell’Unità di Strumentazione Analitica dal 2005, Ricercatore 1992-2005, Borsista 1986-92 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Chimica (Università di Torino, 1985), Diploma post-laurea di Specialista in Ricerca Farmacologia, Istituto Mario Negri (1989). Aree di interesse: spettrometria di massa applicata all'analisi di sostanze biologiche e di interesse ambientale (proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe, pesticidi).
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Principali pubblicazioni: 1. Sulaiman G M, Al Sammarrae K W, Ad'hiah A H, Zucchetti M, Frapolli R, Bello E, Erba E, D'Incalci M, Bagnati R, Chemical characterization of Iraqi propolis samples and assessing their antioxidant potentials, Food Chem Toxicol 2011 49 : 2415-2421 2. Schiarea S, Solinas G, Allavena P, Scigliuolo G, Bagnati R, Fanelli R, Chiabrando C. Secretome analysis of multiple pancreatic cancer cell lines reveals perturbations of key functional networks. J Proteome Res 2010; 9: 4376-4392. 3. Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E. Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 ; 29 : 357-377. 4. Zuccato E, Castiglioni S, Bagnati R, Chiabrando C, Grassi P, Fanelli R. Illicit drugs, a novel group of environmental contaminants. Water Res 2008 ; 42 : 961-968. 5. Bagnati R, Bianchi G, Marangon E, Zuccato E, Fanelli R, Davoli E. Direct analysis of isopropylthioxanthone (ITX) in milk by high-performance liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2007 ; 21 : 1998-2002. 6. Castiglioni S, Zuccato E, Crisci E, Chiabrando C, Fanelli R, Bagnati R. Identification and measurement of illicit drugs and their metabolites in urban wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 2006; 78: 8421-8429.
Elena Fattore, Capo dell’Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali dal 2005, Ricercatore 2001-04, Borsista 1991-1997 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1991), Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologica (Istituto Mario Negri, Milano, 1994), Postdoctoral fellow presso il National Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet (Stoccolma, Svezia, 1998-2000). Membro del Gruppo di Lavoro dell’EFSA (European Foof Safety Authority) per la revisione esterna del lavoro scientifico dell’ Agenzia. Aree di interesse: valutazione della contaminazione ambientale, dell’esposizione e del rischio tossicologico per l’uomo e l’ambiente dovuto alla presenza di inquinanti organici persistenti con particolare interesse a diossine e composti diossino-simili. Principali ubblicazioni: 1. Fattore E, Paiano V, Borgini A, Tittarelli A, Bertoldi M, Crosignani P, Fanelli R. Human health risk in relationship to Air Quality in two municipalities in an Industrialized area of northern Italy. Environmental Research 2011, 111: 1321-1327. 2. Grassi P, Fattore E, Generoso C, Fanelli R, Arvati M, Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-pdioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy. Chemosphere 2010; 79: 292-298 3. Davoli E, Fattore E, Paiano V, Colombo A, Palmiotto M, Rossi A N, Il Grande M, Fanelli R. Waste management health risk assessment: A case study of a solid waste landfill in South Italy. Waste Manag 2010; 30: 1608-1613. 4. Oberg M, Westerholm E, Fattore E, Stern N, Hanberg A, Haglund P, Wiberg K, Bergendorff A, Hakansson H. Toxicity of Bromkal 70-5DE, a technical mixture of polybrominated diphenyl ethers, following 28 d of oral exposure in rats and impact of analysed impurities. Chemosphere 2010; 80, 137-143. 5. Fattore E, Fanelli R, Dellatte E, Turrini A, Di Domenico A. Assessment of the dietary exposure to non-dioxin-like PCBs of the Italian general population. Chemosphere 2008, 73: S278-S283. 6. Hodgson S, Thomas L, Fattore E, Lind P M, Alfven T, Hellstrom L, Hakansson H, Carubelli G, Fanelli R, Jarup L Bone mineral density changes in relation to environmental PCB exposure. Environmental Health Perspective 2008, 116: 1162-1166.
Marco Lodi, Capo dell’Unità d’Igiene Industriale ed Ambientale dal 2002, Consulente 1997-2002 presso l’Istituto Mario Negri. Diploma di Perito Chimico Industriale (ITIS “Ettore Molinari”, Milano, 1974). Iscritto all’AIDII (Associazione Italiana degli Igienisti Industriali e per l’igiene industriale e per l’ambiente) riconosciuta dall’ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienist). Membro di diverse commissioni tecnico-scientifiche per la messa a punto di metodologie analitiche (tra cui UNI ed UNICHIM). Aree di interesse: sorgenti emissive, diffusione ambientale, tossicologia, esposizione umana e valutazione del rischio di contaminanti ambientali persistenti. Rischio ambientale dei prodotti chimici inquinanti. Sviluppo di metodologie di campionamento d’inquinanti tossici per l’ambiente e per l’uomo. Principali pubblicazioni: 1. Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R, Concentrations of PCDD/PCDF in soil close to a secondary aluminum smelte, Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 2. Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi M, Benfenati E, A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk assessment and in vitro assays, Environmental Research 2011 111 : 603-613 3. Colombo A, Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Marras R, Rotella G, Senese V, Fattore E, Fanelli R. PCDD/Fs in ambient air in north/east Italy: The role of a MSWI inside an industrial area. Chemosphere 2009 ; 77 : 1224-1229. 4. Benfenati E, Azimonti G, Auteri D, Lodi M Environmental and ecological toxicology: computational risk assessment. Computational toxicology. Risk assessment for pharmaceutical and environmental chemicals John Wiley, Hoboken, NJ, 2007; 625-650
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5. 6.
Grosso M, Cernuschi S, Palini E, Lodi M, Mariani G. PCDD/Fs release during normal and transient operation of a full scale MSWI plant. Organohalogen Compounds 2004; 66: 1243-1249 Benfenati E, Mariani G, Lodi M, Reitano G, Fanelli R. Is bioexsiccation releasing dioxins? Organohalogen Compounds 2004; 66: 955-961
Roberta Pastorelli, Capo dell’Unità di Bioindicatori Proteici e Genetici dal 2004, Ricercatore 19922003, Borsista 1983-92 presso l’Istituto Mario Negri. Laurea in Scienze Biologiche (Università Statale di Milano, 1982). Diploma post-laurea di Specialista Ricerca Farmacologia (Istituto Mario Negri, 1986). Postdoctoral fellow presso il Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA (1987-89 e 1991). Aree di interesse: Proteomica-Metabolomica- System Biology. Studi riguardanti i profili d’espressione globale di proteine/metaboliti e le loro alterazioni in vari comparti biologici come mezzo per comprendere le riposte patologiche/tossiche di diversi sistemi biologici. Principali pubblicazioni 1. Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R. A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V, Pastorelli R. Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant nondioxin like polychlorinated biphenyl PCB138. (2011) Toxicological Sciences 123, 170-9. 2. Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors: in vitro and in vivo antitumor activity and molecular correlates. (2011) Cancer Res. 71, 4573-84. 3. Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V, Pastorelli R. Exploratory investigation on nitro and phospho proteome cerebellum changes in hyperammonia and hepatic encephalopathy rat models. (2011) Metab Brain Dis 2011 4. Carpi D, Korkalainen M, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Muhonen V, Tuukkanen J, Viluksela M, Pastorelli R. Dioxinsensitive proteins in differentiating osteoblasts: effects on bone formation in vitro. Toxicol Sci. 2009 108: 330-43. 5. Pastorelli R, Saletta F, Campagna R, Carpi D, Dell’Osta C, Schiarea S, Vineis P, Airoldi L, Matullo G. Proteome characterization of a human urothelial cell line resistant to the bladder carcinogen 4-aminobiphenyl. Protome Science 2007. 6. Pastorelli R, Carpi D, Campagna R, Airoldi L, Pohjanvirta R, Viluksela M, Hakansson H, Boutros P C, Moffat I D, Okey A B, Fanelli R. Differential expression profiling of the hepatic proteome in a rat model of dioxin resistance: correlation with genomic and transcriptomic analyses. Mol Cell Proteomics 2006; 5: 882-894
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO L’attività del Dipartimento Ambiente e Salute è dedicata allo studio dei fattori ambientali rilevanti per la salute umana. Le principali linee di ricerca riguardano la rilevazione di fattori tossici nell’ambiente, la valutazione dell’esposizione umana e dei rischi per la salute, infine lo studio dei meccanismi di tossicità degli inquinanti. La valutazione della presenza di inquinanti nell’ambiente riguarda sia sostanze ben conosciute, come diossine e PCB, che nuove classi di contaminanti “non convenzionali” (interferenti endocrini, composti “naturali” potenzialmente tossici, e farmaci diffusi nell'ambiente a seguito dell’utilizzo umano o veterinario). Da questi studi è nato di recente un originale campo d’indagine, che permette di studiare i consumi di droghe d’abuso, attraverso la loro identificazione e misura nelle acque di scarico urbane e nei fiumi. Per la rilevazione di queste sostanze vengono sviluppate e utilizzate tecniche analitiche sofisticate basate sulla spettrometria di massa. Il Dipartimento è attivo nella valutazione dell’esposizione umana ai composti tossici presenti nell'ambiente e negli alimenti. La dieta, infatti, è la principale fonte di inquinanti di interesse prioritario (PCB, diossine e altri interferenti endocrini). La valutazione del rischio associato a reali situazioni di contaminazione ambientale, ha assunto di recente grande importanza. Per rispondere alla crescente richiesta d’informazione, il Dipartimento svolge un'attività di Analisi di Rischio tossicologico ed ecotossicologico, basata su studi in campo e modelli previsionali di tossicità. Le attività sui modelli previsionali sono effettuate in collaborazione con l’Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti (US EPA), nonché con autorità statali di alcuni paesi europei, come Italia e Gran Bretagna. Ne è derivata l’introduzione di una piattaforma, VEGA (Virtual models for property Evaluation of
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chemicals within a Global Architecture), liberamente accessibile su internet per la predizione di proprietà tossicologiche e ambientali. Vengono inoltre valutati gli effetti tossici di contaminanti ambientali sui principali meccanismi di sviluppo del sistema nervoso centrale, attraverso l’utilizzo di modelli animali (in vivo e in vitro). Studi di epidemiologia molecolare vengono utilizzati per identificare fattori genetici e/o ambientali capaci di influenzare il rischio per la salute. Si cercano inoltre nuovi “indicatori biologici” utili all’identificazione di soggetti a rischio, per poi individuare appropriate strategie di prevenzione. Nel Dipartimento è stata sviluppata una piattaforma tecnologica avanzata di proteomica, per identificare proteine differenzialmente espresse in vari comparti biologici, in diverse condizioni sperimentali e cliniche. Questo approccio in ambito tossicologico è particolarmente interessante, perché può portare alla scoperta di nuovi bioindicatori di effetto tossico o patologia, e identificare bersagli molecolari e meccanismi alla base della tossicità di inquinanti e farmaci. Per integrare gli studi di proteomica, una nuova disciplina, la metabolomica, è entrata a far parte degli interessi del Dipartimento. I metaboliti - piccole molecole come amino acidi, zuccheri, grassi, ormoni, etc.- rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività di proteine enzimatiche e definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. L’analisi dei metaboliti può quindi essere vista come un nuovo strumento diagnostico ed un mezzo per conoscere i meccanismi di sviluppo delle malattie. La spettrometria di massa è la principale tecnica analitica usata nel Dipartimento, che dispone di un parco strumentale completo e all’avanguardia. La strumentazione include infatti numerosi spettrometri di massa per gas cromatografia (a bassa ed alta risoluzione, con ionizzazione EI e CI), per cromatografia liquida (micro e nano LC), e per analisi dirette con ionizzazione laser (MALDI). Gli strumenti utilizzano le tecnologie più nuove sia per la cromatografia liquida (nano LC su chip) che per la spettrometria di massa (strumentazione tandem con tripli quadrupoli, TOF-TOF, fino alla strumentazione ibrida con trappola ionica lineare ed orbitrap). Sono inoltre disponibili tecniche di ionizzazione elettrospray diretta (DESI) per la caratterizzazione di superfici di campioni.
PRINCIPALI RISULTATI Lo studio del profilo metabolico plasmatico non supervisionato (untargeted metabolomics) in un modello sperimentale di arresto cardiaco ha consentito di identificare specifiche vie metaboliche le cui alterazioni potrebbero essere coinvolte nell’outcome neurologico della rianimazione cardiopolmonare, suggerendo quindi potenziali target d’intervento per l’outcome dell’arresto cardiaco. I NDL-PCBs sono importanti fattori di rischio per la neurotossicità dello sviluppo, essendo in grado di modificare il profilo proteomico cerebrale con conseguenze negative sulle funzioni cognitive della prole. In modelli animale. Identificazione, mediate proteomica accoppiata alla network analysis, di nuovi mediatori in grado di modulare gli effetti del TCDD sullo sviluppo dell’osso. La resistenza al cancerogeno ambientale 4-aminobifenile da parte di cellule uroteliali umane si esplica attraversa la deregolazione dei pathways proteici coinvolti nell’apoptosi e nel traffico di proteine di membrana. Caratterizzazione del profilo di proteine dell'osso in un modello murino di osteoporosi. Caratterizzazione del profilo di proteine epatiche in ratti esposti a TCDD. Identificazione di un sottogruppo di proteine epatiche di ratto indicative della diversa suscettibilità alla diossina. La presenza di addotti del 4-aminobifenile all’emoglobina permette di individuare soggetti non
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fumatori, ad elevato rischio di tumori riconducibili all’esposizione a fumo passivo. Valori di riferimento delle frequenze alleliche e genotipiche di diversi geni metabolici in una popolazione di 15000 soggetti controllo. Il polimorfismo del CYP1A1 modifica il rischio di tumore del polmone. Modelli virtuali disponibili on-line e simulazioni al computer per la predizione del valore di ecotossicità dei pesticidi a scopi regolatori. Nuovi modelli computazionali, disponibili on-line, per la predizione della tossicità ed ecotossicità delle sostanze chimiche, in accordo con il regolamento europeo REACH. Questi strumenti sono stati utilizzati per prevedere le proprietà di 4 milioni di sostanze chimiche. Un nuovo strumento per determinare, con alto grado di accuratezza, se un composto chimico è bioaccumulativo, evitando l’uso del modello ittico sperimentale. Un nuovo modello per l’individuazione di disruptors endocrini attraverso il docking molecolare. Cancerogenicità, mutagenicità e tossicità acuta nel mammifero, e tossicità negli organismi acquatici possono essere predetti da modelli con utilizzo di reti neurali, algoritmi genetici, data mining, fuzzy logic. Un nuovo indice che integra la caratterizzazione di rischio per endpoint umani e eco tossicologici. Workflow proteomico/bioinformatico per lo studio comparato di secretomi in linee cellulari tumorali. Profilo proteomico globale dei secretomi di linee cellulari di carcinoma pancreatico e identificazione dei network funzionali perturbati. L’albumina può diventare fonte di peptidi antigenici in condizioni di proteinuria e danno renale. Una nuova metodologia, pubblicata sul Bollettino Ufficiale della Regione Lombardia, per la caratterizzazione degli odori ambientali, permette di identificare, in situazioni complesse, la fonte delle emissioni odorigene o il processo responsabile. Il consumo alimentare di quantitativi medio-elevati di pesce può causare il superamento dei limiti di sicurezza per l’assunzione giornaliera di PCB e sostanze diossino-simili. Uno stesso alimento può contenere concentrazioni di PCB e sostanze diossino-simili diverse in differenti paesi dell’UE. Identificazione di residui di droghe d'abuso e loro metaboliti nelle acque di scarico urbane e di superficie, e utilizzo dei livelli per lo studio dei consumi di droghe nella popolazione. Dimostrazione che tra il 2008 e il 2009, a Milano, si è ridotto significativamente il consumo di cocaina ed eroina ed è aumentato quello di metamfetamina. Dimostrazione dei rischi associati all’inquinamento ambientale da farmaci. Identificazione di specifiche leggi fisiche che regolano l’inquinamento ambientale da farmaci (carico ambientale, bilancio di massa). Caratterizzazione della distribuzione dei valori di assunzione attraverso la dieta di diossine, PCB diossino-simili e PCB non diossino-simili nella popolazione generale italiana. L'assunzione di PCB è maggiore attraverso il consumo di pesce allevato rispetto al pesce libero, a causa del maggior contenuto di grasso nel pesce allevato. Sviluppo di nuovi metodi in spettrometria di massa per la misura selettiva di farmaci e droghe d’abuso in campioni ambientali. Sviluppo di metodologie innovative per la caratterizzazione degli odori ambientali e per l'inquinamento olfattivo e la sua tossicità. Un antagonista di TLR4 estratto da cianobatteri (VB3323) ha effetti antinfiammatori e neuroprotettivi in colture primarie di midollo spinale di topo e in un modello animale di degenerazione spontanea del motoneurone (topo Wobbler).
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COLLABORAZIONI NAZIONALI
AMA Roma ARPA Emilia Romagna ARPA Veneto ASL Bergamo ASL Brescia ASL Cagliari ASL Como ASL Cremona ASL Lecco ASL Lodi ASL Milano ASL Milano 1 ASL Milano 2 ASL Monza Brianza ASL Napoli ASL Vallecamonica-Sebino ASL Varese Centro Reach Srl CLIR Spa Lomellina CNR – IRSA Comune di Peschiera del Garda (BS) Comune di Rosignano Marittimo (LI) Comune di Sant’Urbano (PD) CSRA-Asti Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri Federchimica Fondazione 'S. Maugeri' INRAN-Istituto Nazionale di Ricerca sugli Alimenti e la Nutrizione ISPO, Firenze Istituto Clinico Humanitas, Milano Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Milano Istituto Superiore di Sanità I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana Metropolitana Milanese Mineracqua Ministero dell'Ambiente Ministero della Salute Ministero dello Sviluppo Economico Politecnico di Milano Politecnico di Torino Provincia di Vercelli Provincia Pordenone Rotary Club Sirmione (BS) Stazione Sperimentale dei Combustibili, Milano Università degli Studi del Piemonte Orientale Università degli Studi di Cagliari Università degli Studi di Genova
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Università degli Studi di Milano Università degli Studi di Napoli "Federico II" Università degli Studi di Palermo Università degli Studi di Pavia Università degli Studi di Perugia Università degli Studi di Roma "La Sapienza" Università degli Studi di Siena Università degli Studi di Torino Università dell’Insubria, Varese Università degli Studi di Verona
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
BASF Agricultural Centre, Limburgerhof, Germania CEFIC, European Chemical Industry Council, Bruxelles, Belgio Centre for Environmental Policy, Imperial College, Londra, Gran Bretagna Danish Institute of Agricultural Sciences, Research Centre Foulum, Tjele, Danimarca Department of Analytical and Pharmaceutical Chemistry, The Royal Danish School of Pharmacy, Danimarca Department of Computer Science and Engineering, University of Galati, Romania Department of Electrical and Computer Engineering, University of Patras, Grecia Department of Environmental Health, National Public Health Institute, Kuopio, Finlandia Department of Environmental Science, Faculty of Science and Technology, Aarhus University, Aarhus, Finlandia Department of Epidemiology & Public Health, Imperial College, Londra, Gran Bretagna Department of Inland Fisheries, Institute of Freshwater Ecology and Inland Fisheries, Berlino, Germania Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norvegia Department of Organic Chemistry, Universidad de Cadiz, Cadice, Spagna Environmental Chemistry, IIQAB-CSIC, Barcellona, Spagna Environmental Hygiene and Chemistry Department, Institute of Environmental Medicine and Hospital Epidemiology, University of Freiburg, Germania Environmental Protection Agency, US EPA - National Risk Management Research Laboratory (NRMRL), Cincinnati OH, USA European Chemicals Agency, ECHA, Helsinki, Finlandia European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Lisbona, Portogallo Faculté de Médicine et de Pharmacie, Université de Mons-Hainaut, Mons, Belgio Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, Utrecht, Olanda Food and Environment Research Agency, York, Gran Bretagna Forschungzentrum Jülich Gmbh, Jülich, Germania Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ, Lipsia, Germania In Vitro Testing Industrial Platform, Tres Cantos (Madrid), Spagna Institute of Environmental Assessment and Water Research (IDAEA-CSIC) Barcellona, Spagna Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institute, Stoccolma, Svezia Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Pécs, Pecs, Ungheria Institute of Phytomedicine, Biological Control, Horticulture and Nematology, Vienna, Austria Institute of Soil Science and Plant Cultivation, Pulawy, Polonia Interdisciplinary Nanotoxicity Center, Department of Civil and Environmental Engineering, Jackson State University, Jackson, Mississippi, USA
70 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Interuniversitaeres Forchunginstitut fuer Agrarbiotechnologie, Tulln, Austria Istituto di Chimica di São Carlos, Università di São Paulo, Brasile KnowledgeMiner Software, Berlino, Germania KWR Water cycle Research Institute (KWR) Utrecht, Olanda Laboratory of Chemometrics & Bioinformatics, University of Orléans, Orléans, Francia Laboratory of Neurobiology, Centro de Investigation Principe Felipe, Valencia, Spagna Lithuanian Institute of Agricultrure, Vilnius, Lituania Liverpool John Moores University, Liverpool, Gran Bretagna National Institute of Chemistry, Kemijski Institut Ljubljana, Lubiana, Slovenia Natural Resources Research Institute, University of Minnesota, Duluth, USA National Institute for Public Health and the Environment (RIVM), Bilthoven, Olanda Norwegian Institute for Water Research (NIVA), Oslo, Norvegia Pesticide Safety Directorate, York, Gran Bretagna Plant Protection Institute, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Ungheria PublicSpace Ltd, Lancaster, Gran Bretagna Research Institute for Pesticides and Water, University Jaume I Castellón, Spagna Rudjer Boskovic Institute, Zagabria, Croazia School of Biomedical Sciences, University of Ulster, Coleraine, Gran Bretagna SETAC Europe, Bruxelles, Belgio Symlog, Parigi, Francia Syngenta Crop Protection AG, Basilea, Svizzera Technische Universitaet Dresden, Dresda, Germania TNO, Delft, Olanda Toxicological Centre, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Antwerp, Anversa, Belgio Unit of Environmental Risk and Health, Flemish Institute for Technological Research, Boeretang, Belgio Universitat Politècnica de Catalunya, Barcellona, Spagna Universitat Rovira i Virgili, Tarragona, Spagna University of Bath, Bath, Gran Bretagna University of Paris ‐ Sud 11, Parigi, Francia University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spagna University of Tartu, Tartu, Estonia
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Journal of Environmental Science and Health, Part B (Emilio Benfenati), Journal of Environmental Science and Health, Part C (Emilio Benfenati), International Journal of Computational Intelligence (Emilio Benfenati), International Journal of Information Technology (Emilio Benfenati), International Journal of Signal Processing (Emilio Benfenati), Chemistry Central Journal (Emilio Benfenati), Current Computer Aided Drug Design (Emilio Benfenati), Advances in Chemoinformatics and Computational Methods (Emilio Benfenati), Frontiers (Emilio Benfenati), The Open Toxinology Journal ((Emilio Benfenati), The Open Biomarkers Journal (Luisa Airoldi).
ATTIVITA’ DI REVISIONE Addiction, Analytical Chemistry, Analytical and Bioanalytical Chemistry, Chemical Biology & Drug Design, Chemical Research Toxicology, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, CHEMOLAB, Chemosphere, Clinical Biochemistry, Drug and Alcohol Dependence,
71 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Environment International, Environmental Pollution, Environmental Modeling & Software, Environmental Science & Technology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Chemical Information and Modeling, Journal of Environmental Monitoring, Journal of Food Composition and Analysis, International Journal of Molecular Science, Journal Computer-Aided Molecular Design, Journal of Environmental Monitoring, Journal of Hazardous Materials, Journal of Neuroscience Research, Molecular Diversity, Royal Society's Philosophical Transactions, Toxicology Letters, Waste Management, Water Research, International Journal of Environmental Analytical Chemistry, Molecular Nutrition and Food Research, Journal of Chromatography A, The Open Biomarkers Journal, The Open Biomarkers Journal, Revisione esterna di documenti scientifici dell’EFSA.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI CCPF - Commissione Consultiva Prodotti Fitosanitari (Ministero della Salute, Ministero dell'Ambiente) ECCO - European Commission Coordination EFSA - European Food Safety Authority IGQ - Commissione Ambiente e Commissione Sicurezza
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI ORCHESTRA Workshop “REACH & QSAR: What can we learn from case studies?”, Istituto di Ricerche Farmacologìche Mario Negri, Milano, Italia, 6 aprile 2011. ORCHESTRA Course on In Silico Methods, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, Italia, 5 e 7 aprile 2011. Organizzazione, come Capofila del Comitato Locale (Emilio Benfenati), del 21° Convegno Annuale SETAC Europe, Milano, Italia, 15-19 maggio 2011. 59th American Society for Mass Spectrometry Conference, Environmental Interest Group, Denver, CO, USA, 3 giugno 2011. Training Workshop on QSAR as a Tool in Chemical Risk Assessment, Lisbona, Portogallo, 20 giugno 2011. Incontro del Gruppo italiano di lavoro sui metodi QSAR per il REACH, Ministero della Salute, Roma, Italia, 19 settembre 2011. Workshop "REACH & QSAR Models for Environment: Discussion based on Case Studies to improve Documentation and Acceptance", Umweltbundesamt, Dessau-Roßlau, Germania, 22 novembre 2011.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI EMCDDA meeting on Wastewater Analysis (a potential tool for monitoring illicit drugs), Lisbona, Portogallo, 28 gennaio 2011.
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IRFMN
6° Conferenza Sicurezza Prodotti: REACH, Milano, Italia, 3 febbraio 2011. Risk assessment. Metodi di valutazione per l'ambiente e per l'uomo. Settimana Ambiente 2011, Milano, Italia, 21-25 febbraio 2011. Annual meeting of the Society of Toxicology, Washington DC, Stati Uniti, 6-10 marzo 2011. I Workshop EU project JUST/2010/DPIP/AG/1410: New methodological tools for policy and programme evaluation,. Roma, Italia, 7-9 marzo 2011. OSIRIS ITS Stakeholder Workshop, Lipsia, Germania, 8-9 marzo 2011. ORCHESTRA Workshop “REACH & QSAR: What can we learn from case studies?”, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, Italia, 6 aprile 2011. ORCHESTRA Course on In Silico Methods, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano, Italia, 5 e 7 aprile 2011. IEEE Symposium Series on Computational Intelligence, Parigi, Francia, 11-15 aprile 2011. Conferenza InterMaster “ Caratterizzazione tossicologica delle sostanze chimiche: prepararsi al futuro con l’esperienza maturata nel 2010 per il REACH”, Pavia, Italy, 7 maggio 2011. 21° Convegno Annuale SETAC Europe, Milano, Italia, 15-19 maggio 2011. 14th International Workshop on QSAR in Environmental and Health Sciences, Montreal, Canada, 24-28 maggio 2011. 59th American Society for Mass Spectrometry Conference, Denver, CO, USA, 5-9 giugno 2011. Training Workshop on QSAR as a Tool in Chemical Risk Assessment, Lisbona, Portogallo, 20 giugno 2011. 2° Scuola Nazionale di Chimica dell’Ambiente e dei Beni Culturali. Il presente e il futuro, Feltre (Belluno), Italia, 4-8 luglio 2011. RECETO PhD course: Use of QSAR models - practical use of the CAESAR models for legislative purposes (e.g. REACH legislation), Copenhagen, Danimarca, 23 agosto 2011. EUROTOX 2011 - 47th Congress of the European Societies of Toxicology, Parigi, Francia, 2831 agosto 2011. CMTPI 2011 - 6th International Symposium on Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources, Maribor, Slovenia, 3-7 settembre 2011. II Workshop EU project JUST/2010/DPIP/AG/1410: New methodological tools for policy and programme evaluation, Roma, Italia, 19-21 settembre 2011.
73 RAPPORTO ATTIVITA’
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Workshop "REACH & QSAR Models for Environment: Discussion based on Case Studies to improve Documentation and Acceptance", Umweltbundesamt, Dessau-Roßlau, Germania, 22 novembre 2011. Sardinia 2011 13th International Waste Management and Landfill Symposium, S. Margherita di Pula (CA), Italia, 3-7 ottobre 2011. 4th RISKCYCLE Workshop “Sustainable Waste Management of additives in products: A global challenge”, Dehli, India, 12-13 ottobre 2011. Expert Meeting of EUROECOTOX on the use of alternative methods, Lipsia, Germania, 17-18 ottobre 2011. Workshop "Incenerimento e qualità dell‘aria", Bolzano, Italia, 24 ottobre 2011. 6th Meeting of the OECD QSAR Toolbox Management Group, Berlino, Germania, 26-27 ottobre 2011. Drugs in the environment. Ecopharmacovigilance for better health. Londra, Gran Bretagna, 31 ottobre 2011. American Heart Association, Orlando, Florida, USA, 12-15 novembre 2011.
CONTRIBUTI E CONTRATTI A2A Brescia ACEGAS S.p.A, Trieste AIDEPI (Associazione delle Industrie del Dolce e della Pasta Italiane) AIIPA (Associazione Italiana Industrie Prodotti Alimentari) AMA, Roma ASL Cagliari ASL Como ASL Mantova ASL Napoli 2 ASSOFOODTEC/UCIMAC (Costruttori Italiani Macchine per Caffè Espresso ed Attrezzature per Bar) BASF Italia S.r.l. Bergamo Pulita S.r.l. Bluegreen Biotech Bracco Imaging Spa Cambrex, Paullo (MI) Catanzaro Costruzioni S.r.l. Chemservice S.r.l. CLIR S.p.A. COGEIDE S.p.A. COOP Italia CSRA
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Comune di Gorla Maggiore (VA) Comune di Lomello (PV) Comune di Mazzano e Rezzato (BS) Comune di Rosignano Marittimo (LI) Comune di Sant’Urbano (PD) Consorzio Quadrifoglio S.p.A. Dipartimento delle Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri ECODECO S.r.l. EnergyGreen S.r.l. European Commission ( ANTARES, ORCHESTRA, OSIRIS, RISKCYCLE, ToxBank) Federchimica, Milano FIAT Auto S.p.A. Fondazione CARIPLO, Milano Fondazione Italo Monzino, Milano Gruppo CSA, S.p.a. Rimini (RN) HERA S.p.A. (Holding Energia Risorse Ambiente) INDENA S.p.A. Istituto Superiore di Sanità, Roma I.Z.S.L.T - Istituto Zooprofilattico Sperimentale del Lazio e Toscana Lachifarma, Zollino (LE) Ministero dell'Ambiente, Italia Ministero della Salute, Italia Nufarm S.A.S., Francia Oxon Italia S.p.A., Pero (MI) Politecnico di Milano Provincia di Pordenone Provincia di Vercelli Regione Lombardia SO.GE.NU.S. S.p.A Tenacta Group TM.E. S.p.A. Università degli Studi di Milano Veolia Servizi Ambientali S.p.A.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) Brunelli L, Campagna R, Airoldi L, Cauli O, Llansola M, Boix J, Felipo V, Pastorelli R Exploratory investigation on nitro- and phospho-proteome cerebellum changes in hyperammonemia and hepatic encephalopathy rat models. Metab Brain Dis 2011 E-pub Campagna R, Brunelli L, Airoldi L, Fanelli R, Hakansson H, Heimeier R A, De Boever P, Boix J, Llansola M, Felipo V, Pastorelli R Cerebellum proteomics addressing the cognitive deficit of rats perinatally exposed to the food-relevant polychlorinated biphenyl 138 Toxicol Sci 2011 123 : 170-179 Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M Combination of PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates Cancer Res 2011 E-pub Fjodorova N, Novich M, Roncaglioni A, Benfenati E
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IRFMN
Evaluating the applicability domain in the case of classification predictive models for carcinogenicity based on the counter propagation artificial neural network J Comput Aid Mol Des 2011 25 : 1147-1158 Gonella Diaza R, Roncaglioni A, Benfenati E In silico approaches to screening dietary endocrine disruptors in: Pongratz I, Vikstrom Bergander L (Eds.), Hormone-disruptive chemical contaminants in food, Royal Society of Chemistry, Cambridge (2011), 170-183 Milan C, Schifanella O, Roncaglioni A, Benfenati E Comparison and possible use of in silico tools for carcinogenicity within REACH legislation J Environ Sci Health C 2011 29 : 300-323 Benfenati E, Gonella Diaza R, Cassano Antonio, Pardoe S, Gini G, Mays C, Knauf R, Benighaus L The acceptance of in silico models for REACH: Requirements, barriers, and perspectives Chem Cent J 2011 5 : 58 Toropov A A, Toropova A P, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J SMILES-based QSAR approaches for carcinogenicity and anticancer activity: Comparison of correlation weights for identical SMILES attributes Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2011 11 : 974-982 Toropov A A, Toropova A P, Martyanov S E, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J Comparison of SMILES and molecular graphs as the representation of the molecular structure for QSAR analysis for mutagenic potential of polyaromatic amines Chemometrics Intelligent Laboratory System 2011 109 : 94-100 Colombo A, Benfenati E, Bugatti S G, Celeste G, Lodi M, Rotella G, Senese V, Fanelli R Concentrations of PCDD/PCDF in soil close to a secondary aluminum smelte Chemosphere 2011 85 : 1719-1724 Casalegno M, Benfenati E, Sello G Identification of toxifying and detoxifying moieties for mutagenicity prediction by priority assessment J Chem Inf Model 2011 51 : 1564-1574 Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynski J CORAL: Quantitative Structure–Activity Relationship models for estimating toxicity of organic compounds in rats J Comput Chem 2011 42 : 2727-2733 Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksi J QSAR modeling of anxiolytic activity taking into account the presence of keto- and enol-tautomers by balance of correlations with ideal slopes Cent Eur J Chem 2011 9 : 846-854 Adler S, Basketter D, Creton S, Pelkonen O, Van Benthem J, Zuang V, Andersen K E, Angers-Loustau A, Aptula A O, Bal-Price A, Benfenati E, Bernauer U, Bessems J, Bois F Y, Boobis A, Brandon E, Bremer S, Broschard T, Casati S, Coecke S, Corvi R, Cronin M T D, Daston G, Dekant W, Felter S, Grignard E, Gundert-Remy U, Heinonen T, Kimber I, Kleinjans J, Komulainen H, Kreiling R, Kreysa J, Leite S B, Loizou G, Maxwell G, Mazzatorta P, Munn S, Pfuhler S, Phrakonkham P, Piersma A, Poth A, Prieto P, Repetto G, Rogiers V, Schoeters G, Schwarz M, Serafimova R, Tahti H, Testai E, Van Delft J, van Loveren H, Vinken M, Worth A, Zaldivar J Alternative (non-animal) methods for cosmetics testing: current status and future prospects-2010 Arch Toxicol 2011 85 : 367-485 Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G Simplified Molecular Input-Line Entry System and International Chemical Identifier in the QSAR Analysis of Styrylquinoline Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors Chem Biol Drug Des 2011 77 : 343-360 Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksi J CORAL: Quantitative Structure–Activity Relationship models for estimating toxicity of organic compounds in rats J Comput Chem 2011 42 : 2727-2733
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Baderna D, Maggioni S, Boriani E, Gemma S, Molteni M, Lombardo A, Colombo A, Bordonali S, Rotella G, Lodi M, Benfenati E A combined approach to investigate the toxicity of an industrial landfill’s leachate: chemical analyses, risk assessment and in vitro assays Environmental Research 2011 111 : 603-613 Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G, Leszczynska D, Leszczynksy J CORAL: QSPR models for solubility of [C60] and [C70] fullerene derivatives Mol Divers 2011 15 : 249-256 Benfenati E, Toropov A A, Toropova A P, Manganaro A, Gonella Diaza R CORAL Software: QSAR for Anticancer Agents Chem Biol Drug Des 2011 77 : 471-476 Toropov A A, Toropova A P, Lombardo A, Roncaglioni A, Benfenati E, Gini G CORAL: Building up the model for bioconcentration factor and defining it’s applicability domain Eur J Med Chem 2011 46 : 1400-1403 Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G Co-evolutions of correlations for QSAR of toxicity of organometallic and inorganic substances: An unexpected good prediction based on a model that seems untrustworthy Chemometrics Intelligent Laboratory System 2011 105 : 215-219 Toropova A P, Toropov A A, Gonella Diaza R, Benfenati E, Gini G Analysis of the co-evolutions of correlations as a tool for QSAR-modeling of carcinogenicity: an unexpected good prediction based on a model that seems untrustworthy Cent Eur J Chem 2011 9 : 166-174 Toropova A P, Toropov A A, Benfenati E, Gini G QSAR for modelling toxicity of inorganic substances to rats by means of CORAL Cent Eur J Chem 2011 9 : 75-85 Ferrari T, Gini G, Golbamaki Bakhtyari N, Benfenati E Mining toxicity structural alerts from SMILES: A new way to derive structure activity relationships in: Proc. 2011 IEEE Symposium on Artificial Life (IEEE Symposium Series on Computational Intelligence - SSCI 2011), April 11-15, 2011, Paris, France, IEEE 2011, ISBN: 978-1-4577-0470-3 Canta A, Chiorazzi A, Carozzi V, Meregalli C, Oggioni N, Sala B, Crippa L, Avezza F, Forestieri D, Rotella G, Zucchetti M, Cavaletti G In vivo comparative study of the cytotoxicity of a liposomal formulation of cisplatin (lipoplatin?) Cancer Chemother Pharmacol 2011 68 : 1001-1008 De Paola M, Visconti L, Vianello E, Mattana F, Banfi G, Corsi M M, Beghi E, Mennini T Circulating cytokines and growth factors in professional soccer players: correlation with in vitro-induced motor neuron death Eur J Neurol 2011 18 : 85-92 Scaglia B, Orzi V, Artola A, Font X, Davoli E, Sanchez A, Adani F Odours and volatile organic compounds emitted from municipal solid waste at different stage of decomposition and relationship with biological stability Bioresour Technol 2011 102 : 4638-4645 Martinez Bueno M J, Ucles S, Hernando M D, Davoli E, Fernandez-Alba A Evaluation of selected ubiquitous contaminants in the aquatic environment and their transformation products. A pilot study of their removal from a sewage treatment plant Water Res 2011 45 : 2331-2341 Vannini C, Domingo G, Marsoni M, De Mattia F, Labra M, Castiglioni S, Bracale M Effects of a complex mixture of therapeutic drugs on unicellular algae Pseudokirchneriella subcapitata Aquat Toxicol 2011 101 : 459-465 Ulaszewska M M, Zuccato E, Capri E, Iovine R, Colombo A, Rotella G, Generoso C, Grassi P, Melis M, Fanelli R
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The effect of waste combustion on the occurrence of polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs), polychlorinated dibenzofurans (PCDFs) and polychlorinated biphenyls (PCBs) in breast milk in Italy Chemosphere 2011 82 : 1-8 Castiglioni S, Bagnati R, Melis M, Panawennage D, Chiarelli M P, Fanelli R, Zuccato E Identification of cocaine and its metabolites in urban wastewater and comparison with the human excretion profile in urine Water Res2011 45 : 5141-5150 Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R Changes in illicit drug consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis Drug Alcohol Depend 2011 118 : 464-469 Van Nuijs A L N, Castiglioni S, Tarcomnicu I, Postigo C, Lopez de Alda M J, Neels H, Zuccato E, Barcelo D, Covaci A Illicit drug consumption estimations derived from wastewater analysis: A critical review Sci Total Environ 2011 409 : 3564-3577 Ulaszewska M M, Zuccato E, Davoli E PCDD/Fs and dioxin-like PCBs in human milk and estimation of infants daily intake: A review Chemosphere 2011 83 : 774-782 Melis M, Castiglioni S, Zuccato E Metabolism and excretion of illicit drugs in humans. In: Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry, Wiley, Hoboken, 31-52 (2011) Bagnati R, Davoli E Analytical methods for the detection of illicit drugs in wastewaters and surface waters. In: Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry, Wiley, Hoboken,55-67 (2011) Castiglioni S, Zuccato E Occurrence of illicit drugs in wastewater and surface water in Italy. In: Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry, Wiley, Hobokenm, 137-151 (2011) Zuccato E, Castiglioni S Assessing illicit drug consumption by wastewater analysis: History, potential, and limitation of a novel approach. In: Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry, Wiley, Hoboken, 291-304 (2011) Panawennage D, Castiglioni S, Zuccato E, Davoli E, Chiarelli M P Measurement of illicit drug consumption in small populations: Prognosis for noninvasive drug testing of student populations. In: Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry, Wiley, Hoboken, 321-331 (2011) Fanelli R Conclusions and future perspectives. In: Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry, Wiley, Hoboken , 335-338 (2011) Melis M, Zuccato E Analysis of PCBs in food. In: Nollet L M L (Ed.), Analysis of endocrine disrupting compounds in food, Wiley, Chichester, 19-48 (2011) Sala F, Livi V, Cereda R, Bagnati R, D'Incalci M, Zucchetti M Development and validation of a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of the novel proteasome inhibitor CEP-18770 in human plasma and its application in a clinical pharmacokinetic study J Mass Spectrom 2011 46 : 1039-1045 Cod: 13269
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Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Fanelli R Millet-porridge with Artemisia annua as first aid for African children with malaria? Journal Alternative Complementary Medicine 2011 17 : 371-373 Sulaiman G M, Al Sammarrae K W, Ad'hiah A H, Zucchetti M, Frapolli R, Bello E, Erba E, D'Incalci M, Bagnati R Chemical characterization of Iraqi propolis samples and assessing their antioxidant potentials Food Chem Toxicol 2011 49 : 2415-2421 Fattore E, Paiano V, Borgini A, Tittarelli A, Bertoldi M, Crosignani P G, Fanelli R Human health risk in relation to air quality in two municipalities in an industrialized area of Northern Italy Environ Res 2011 111 : 1321-1327
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2011) Capelli L, Sironi S, Davoli E, Valutazione di impatto olfattivo e tossicologico delle emissioni di odore: il caso di Terni In: M.C. Aprea, R. Demi, S. Luzzi, A. Peretti, G. Sciarra (Eds.), Atti del 28° Congresso Nazionale AIDII, 22-24 giugno 2011, Ravenna, Italia. Tipografia PI-ME Editrice, Pavia, 2011, 287-293 Capelli L, Sironi S, Davoli E, Risultati della valutazione di tossicità delle emissioni odorigene nella Conca Ternana In: Atti della giornata di studio ”Impatto odorigeno: lo stato dell’arte in Italia. Aspetti tecnici e nuovi sviluppi normativi”, Rapporti G.S.I.S.R. N. 253 05/11, 05 maggio 2011, Milano, Italy, 2011, 102-116
ALTRE PUBBLICAZIONI (2011) Castiglioni S, Zuccato E, Fanelli R (Eds), Illicit drugs in the environment: Occurrence, analysis, and fate using mass spectrometry, Wiley, Hoboken, 2011 Bilitewski B, Barcelo D, Darbra R M, v.d. Voet E, Belhaj M, Benfenati E, Grundmann V, Report on the 1st workshop of the RISKCYCLE coordination action. Hanoi, Vietnam, 4–5 May 2010, Environ Sci Pollut Res 2011 18 : 827-828
ATTIVITA’ DI RICERCA Laboratorio di Tossicologia Molecolare Analisi proteomica I metodi prevalentemente usati per l’analisi del proteoma prevedono la separazione delle proteine mediante elettroforesi mono- e bidimensionale, l’isolamento delle specie proteiche d’interesse, la loro digestione con enzimi proteolitici e la loro identificazione mediante spettrometria di massa (MALDI-TOF MS, MALDI-TOF-TOF MS, LC-ESI-MS/MS) accoppiata all’uso di banche dati. In alternativa alla elettroforesi, le miscele di peptidi ottenuti dopo digestione con proteasi specifiche vengono separate mediante cromatografia liquida bidimensionale.
Proteomica in Tossicologia Sono in corso studi sulle modificazioni del profilo proteico indotto da composti tossici ambientali, allo scopo di identificare indicatori proteici che abbiano la capacità di distinguere
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due o più stati biologici diversi. In particolare, le modificazioni del profilo proteico indotte da interferenti endocrini, estrogeni o cancerogeni ambientali in tessuti e organi bersaglio di animali e in cellule sono messe in relazione con eventuali cambiamenti funzionali che determinano l'effetto tossico.
Proteomica Clinica L’attività del laboratorio in questo ambito è mirata allo studio di modificazioni qualitative e quantitative del proteoma di fluidi biologici umani, soprattutto plasma, in risposta a esposizione a composti tossici ambientali o in particolari condizioni patologiche. Lo scopo principale è quello di identificare nuovi indicatori che permettano la diagnosi precoce delle malattie e/o la scoperta di nuovi bersagli terapeutici.
Analisi di processi biologici Per una interpretazione funzionale dei dati di proteomica e la dissezione dei meccanismi molecolari che sottendono l’espressione differenziale delle proteine, vengono utilizzate varie piattaforme bioinformatiche tra cui il software MetaCore ((GeneGo Inc., USA) per l’analisi di pathways biologicie la costruzione di network proteici.
Metabolomica L’approccio metabolomico è stato recentemente introdotto nel laboratorio e comporta la misura quantitativa dei profili metabolici di un organismo allo scopo di caratterizzare la risposta all’esposizione a stimuli patofisiologici esogeni o endogeni o a modificazioni genetiche. I metaboliti rappresentano i prodotti finali della espressione genica e dell’attività enzimatica e includono piccole molecole come amino acidi, zuccheri, grassi, ormoni, etc., che definiscono il fenotipo biochimico di un sistema biologico. I metaboliti sono estratti dai campioni biologici (generalmente plasma o urine) mediante estrazione in fase solida ed analizizzati mediante HPLC accoppiata alla spettrometria di massa ad alta risoluzione. L’integrazione con i dati di proteomica può fornire le informazioni necessarie per conoscere meglio i processi di sviluppo delle malattie e per individuare misure preventive.
Epidemiologia Molecolare L'attività del laboratorio è mirata alla misura degli indicatori biologici usati per determinare l’esposizione umana a composti tossici ambientali. In particolare viene studiata la formazione di addotti al DNA o alle proteine del sangue di diversi cancerogeni ambientali. I livelli di addotti sono messi in relazione alla presenza di polimorfismi di geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo dei composti in esame. Lo studio dei genotipi è basato sull'analisi dei polimorfismi dei frammenti di restrizione, dopo amplificazione –mediante la reazione a catena della polimerasi– di specifiche sequenze nucleotidiche dei geni in esame. L'importanza dei fattori genetici nel determinare la suscettibilità umana agli agenti cancerogeni ambientali, ha promosso una cooperazione a livello internazionale avente lo scopo di reperire dati di riferimento sulla frequenza dei polimorfismi genetici più comuni per gli enzimi metabolici in popolazioni di controllo.
Laboratorio di Biochimica Analitica Identificazione e caratterizzazione di proteine mediante spettrometria di massa Nel laboratorio vengono messe a punto e utilizzate metodologie basate sulla spettrometria di massa (LC-ESI-MS/MS e MALDI-TOF-MS) per l’identificazione e la caratterizzazione
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strutturale di proteine e peptidi in campioni biologici. Questa attività è mirata principalmente a 1) caratterizzare e comparare –con approccio proteomico globale– secretomi di linee cellulari; 2) ottenere profili proteici in fluidi biologici per l’individuazione di nuovi biomarker di interesse fisiopatologico o tossicologico; 3) identificare e caratterizzare prodotti endogeni di degradazione proteica; 4) identificare proteine prodotte da cellule in vitro in risposta a determinati stimoli; 5) identificare e caratterizzare singole proteine di particolare interesse biomedico isolate da campioni biologici con metodi di immunoaffinità.
Proteomica in oncologia Questa attività è mirata principalmente ad individuare –tra le proteine che si rivelano anormalmente secrete da linee di cellule tumorali umane– nuove molecole di interesse oncologico, ed in particolare potenziali target terapeutici o biomarkers diagnostici/prognostici. Tra i progetti in corso vi è lo studio del secretoma di cellule di carcinoma pancreatico in coltura, per caratterizzarne i profili di espressione proteica, ed identificare quali siano le principali alterazioni nella secrezione di proteine rispetto alle corrispondenti cellule normali. Le complesse differenze osservate nell’espressione proteica globale (molte centinaia di proteine identificate) vengono poi interpretate utilizzando metodi di “systems biology”, che sono in grado mettere in evidenza i network funzionali significativamente alterati nei sistemi biologici analizzati.
Glicoproteomica Caratterizzazione glicoproteomica (sequenza aminoacidica, siti di glicosilazione e tipo di saccaridi legati) di proteine vegetali purificate di interesse farmaceutico/nutraceutico tramite gel elettroforesi, degradazione enzimatica e spettrometria di massa.
Infiammazione e meccanismi neurodegenerativi da agenti ambientali Sono attualmente in corso studi sugli effetti neurotossici di endotossina (LPS) e altri agenti di origine ambientale (PBDE e metilmercurio) in colture neuronali primarie e in modelli animali. I meccanismi di attivazione della risposta infiammatoria e di degenerazione neuronale vengono studiati in vitro con metodi biochimici, immunocitochimici, ed in vivo con analisi funzionali ed istologiche. Nuovi farmaci antiinfiammatori di origine naturale vengono inoltre testati in questi modelli, allo scopo di valutarne i possibili effetti neuroprotettivi.
Laboratorio di chimica e Tossicologia dell’Ambiente Sviluppo e utilizzo di metodologie analitiche per indagini di contaminazione di acque, suolo, biota, campioni umani di popolazione esposta Le ricerche sono rivolte allo sviluppo e applicazione di metodi analitici per lo studio di inquinanti ambientali in ecosistemi acquatici, suoli, discariche, siti contaminati. Le analisi di inquinanti organici vengono svolte in spettrometria di massa, utilizzando la tecnica GC-MS, LC-MS, LC-MS/MS. Si effettuano sia ricerche identificative, che analisi quantitative. Gli analiti includono: diossine, PCB, PAH, analoghi polibromobifenileteri, pesticidi, composti ad attività endocrina, inquinanti industriali, etc.
Studio delle proprietà ambientali, tossiche ed eco tossiche degli inquinanti Le ricerche sono rivolte allo studio delle proprietà degli inquinanti, coinvolgendo un’ampia varietà di proprietà tossicologiche ed ambientali al fine di ottenere sostanze chimiche più sicure
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ed affidabili. L’uso di modelli computazionali permette di processare milioni di composti chimici. Tutto ciò implica la ricerca di informazioni da letteratura, confrontando e valutando le diverse fonti, e, soprattutto, sviluppando modelli predittivi per sopperire alla mancanza di dati sperimentali. I modelli che vengono sviluppati, quindi, partono dalla sola formula chimica. La ricerca calcola e valuta i diversi tipi di descrittori e frammenti chimici relativi ai composti, ottenuti con diversi software specifici. Quindi si sviluppano modelli utilizzando algoritmi quali reti neurali, fuzzy logic, algoritmi genetici, classificatori, analisi multivariata, etc. I vari metodi sono comparati e integrati in una struttura organica. Sono stati sviluppati modelli standardizzati e validati per pesticidi secondo linee guida OECD. Sono stati sviluppati inoltre strumenti innovativi per la valutazione del dominio di applicabilità dei modelli, per ottenere predizioni utili a scopi regolatori, come ad esempio per il REACH, i biocidi, i pesticidi e altri regolamenti.
Analisi del rischio associato agli inquinanti Le ricerche sono rivolte allo studio dell'analisi del rischio per la popolazione e l'ambiente, associato all'esposizione a contaminanti ambientali. A tal fine si eseguono studi di modellazione del trasporto e diffusione degli inquinanti, per giungere a una concentrazione prevista nel contesto spazio-temporale. Tale attività si combina con quelle sopra esposte –relative alle analisi chimiche di inquinanti e caratterizzazione della tossicità ed ecotossicità - per giungere a un costrutto organico e articolato.
Studio di emissioni di inquinanti in atmosfera (Unità di igiene Industriale e Ambientale) Le ricerche sono rivolte allo studio delle emissioni di inquinanti in atmosfera. Lo studio riguarda sia il campionamento in aree circostanti la fonte di emissione, sia le analisi chimiche, sia la modellazione del trasporto in considerazione delle condizioni meteorologiche e dell'orografia, sia l'analisi del rischio sulla popolazione e l'ambiente. Le analisi qualitative e quantitative di inquinanti organici vengono svolte in gas cromatografia-spettrometria di massa, in modalità alta risoluzione (diossine) o ionizzazione chimica negativa (PCB).
Laboratorio di Spettrometria di Massa Inquinamento da particolato Le evidenze epidemiologiche mostrano come un numero sempre crescente di patologie, sia acute che croniche, siano associate all'inquinamento da particolato urbano. Questo riguarda non solo malattie legate al sistema respiratorio, ma anche al sistema cardiovascolare. Vengono sviluppate metodologie per il campionamento e l'analisi di particolato, al fine di caratterizzare sia le sostanze adsorbite e veicolate, sia l'esposizione cui si è soggetti in differenti situazioni ambientali.
Sviluppo di metodologie e strumentazione in campo ambientale Vengono sviluppate metodologie analitiche e strumentazioni dedicate a specifiche problematiche ambientali. Generalmente la strumentazione sviluppata, sempre basata sulla spettrometria di massa, mira ad avere sensibilità elevate per la misura di inquinanti in tracce ed ultratracce, o ad essere trasportabile per effettuare analisi in campo, o ad essere automatizzata per effettuare monitoraggi.
Caratterizzazione dell’inquinamento olfattivo e della sua tossicità Le problematiche legate all'inquinamento olfattivo, problema sempre più sentito dalla popolazione generale, sono legate alla complessità sia della percezione degli odori, che alla formazione degli odori ambientali. Questi sono spesso il risultato dell’interazione di diverse
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sostanze odorigene che, tutte insieme, e a bassissime concentrazioni, partecipano alla formazione dell'odore. La base per lo studio dell'inquinamento olfattivo è la conoscenza delle diverse sostanze presenti in ambienti "inquinati". Sono quindi necessarie sia metodologie analitiche che permettano di identificare e misurare gli "odoranti" presenti, che metodologie chemiometriche necessarie per ricostruire informazioni utili per l'identificazione della causa principale della molestia olfattiva.
Laboratorio di Tossicologia della Nutrizione Studi in nutrizione: contaminanti chimici negli alimenti. Nutrizione e salute Sono in corso studi per valutare l’esposizione alimentare del consumatore Italiano a PCB e diossine. In particolare, sono state condotte indagini per determinare i livelli di questi inquinanti nel latte materno di donne residenti in zone ad elevato inquinamento. Altri studi hanno misurato la contaminazione di PCB e diossine nel pesce pescato in Italia e in alimenti vari provenienti da aree geografiche italiane a rischio particolare. Altri studi sono diretti a valutare la relazione tra contenuto di sodio nella dieta e salute. In particolare la ricerca in corso intende identificare ed applicare in gruppi di soggetti volontari metodologie pratiche per ridurre il contenuto di sodio nella dieta giornaliera.
Farmaci e droghe d’abuso nell’ambiente I farmaci rappresentano uno dei più recenti inquinanti ambientali identificati. Sono attualmente in corso campagne di misurazione di farmaci e di metaboliti nelle acque di alcuni fiumi, di depuratori di acque di scarico urbane e in acque potabili sul territorio nazionale, allo scopo di definire il problema e studiare i rischi correlati. Altri studi in corso indagano la relazione tra presenza di antibiotici nell'ambiente e sviluppo di antibiotico-resistenza nei batteri ambientali. Uno studio sulle droghe d'abuso condotto misurando cocaina e suoi metaboliti umani nelle acque di alcuni depuratori e fiumi italiani, ha consentito di stimare i consumi nella popolazione afferente, dimostrando che l'utilizzo di questa droga è probabilmente molto superiore a quello stimato mediante metodi ufficiali. L’approccio è stato successivamente esteso ad includere altre droghe di uso comune come cannabis, oppiacei (eroina e morfina) e amfetamine (amfetamina, metamfetamina e ecstasy). Questo nuovo metodo fornisce risultati oggettivi, complementari a quelli dei metodi epidemiologici tradizionali, e gli studi attuali sono tesi a valutare se il suo utilizzo può consentire uno studio più completo del fenomeno droga, prestandosi al monitoraggio in continuo dei consumi e permettendo di individuare in tempo reale nuove tendenze di utilizzo delle sostanze stupefacenti nella popolazione. In particolare, sono in corso studi a livello nazionale, in collaborazione con il Dipartimento per le Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri, studi a livello regionale, in collaborazione con Regione Lombardia e studi locali, in collaborazione con alcune ASL e con Metropolitana Milanese. Altri studi attualmente in corso, condotti in collaborazione con numerosi gruppi di ricerca Europei e con l’European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), intendono studiare il consumo di sostanze stupefacenti in Europa, misurando in contemporanea i consumi in 19 città di 14 nazioni e confrontando i risultati con quelli ottenuti mediante metodi epidemiologici tradizionali.
Attività regolatorie E' in corso la valutazione di monografie di prodotti fitosanitari per incarico del Ministero della Sanità, ai fini della registrazione nell’Unione Europea.
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Unità di Valutazione di Rischio degli Inquinanti Ambientali Valutazioni di Rischio Tossicologico Tra gli obbiettivi dell’unità vi è quello di sviluppare metodi per la quantificazione dell’esposizione agli inquinanti, anche utilizzando approcci probabilistici, partendo da situazione reali di contaminazione. L’unità inoltre svolge attività di valutazione dei rischi tossicologici relativamente a specifiche situazioni ambientali, quali contaminazioni di terreno o di acque di falda, o ad attività umane, come i processi di smaltimento di rifiuti, che possono determinare un impatto negativo sulla salute. Nel 2011 le attività si sono concentrate su studi per valutare l’impatto sulla salute dovuto alla presenza di discariche di rifiuti, sull’impatto dell’utilizzo di fanghi in agricoltura e il possibile conseguente trasferimento di inquinanti persistenti attraverso la catena alimentare, sull’effetto dell’inquinamento atmosferico e del particolato fine. Le attività di ricerca includono anche la misura dei livelli di contaminazione in matrici ambientali. Progetti specifici si propongono di quantificare alcuni inquinanti organici persistenti, quali diossine e furani policlorurati e polibromurati (PCDD, PCDF, PBDD e PBDF), policlorobifenili (PCB), acido perfluorottanoico (PFOA) e perfluottano sulfonato (PFOS) nel pesce selvatico e nel pesce allevato, e in altri organismi acquatici posizionati a diversi livelli trofici, proveniente da diverse aree del Mar Mediterraneo. Lo scopo è la valutazione dell’esposizione per la popolazione generale a tali inquinanti attraverso il consumo di prodotto ittico. Inoltre è attualmente in corso l’analisi e uno studio di valutazione dell’esposizione e dei rischi determinati dalla presenza di acetaldeide nelle acque minerali, nel vino e in altre bevande.
Unità di Strumentazione Analitica Sviluppo e applicazione di metodi analitici per la misura di sostanze di interesse e biologico e ambientale Liquidi biologici e campioni ambientali vengono analizzati principalmente usando l’estrazione in fase solida (SPE) e la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-ESIMS/MS). Proteine e peptidi vengono anche analizzati usando tecniche di ionizzazione a desorbimento laser. Alcuni tessuti biologici vengono direttamente analizzati usando le tecniche MALDI o PALDI Imaging (Matrix o nanoParticle Laser Desorption Ionization). Gli strumenti utilizzati comprendono spettrometri di massa con analizzatori a tempo di volo (TOF), a triplo quadrupolo, a trappola ionica e LTQ-Orbitrap ad alta risoluzione, con sorgenti convenzionali e nanoSpray. Le sostanze di interesse includono proteine, peptidi, ormoni, farmaci, droghe e altri contaminanti ambientali (pesticidi, composti perfluorurati
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DIPARTIMENTO DI NEUROSCIENZE PERSONALE Capo Dipartimento
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative Capo Laboratorio
Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative:
Capo Unità
Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol,
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale Capo Laboratorio
Barbara D’AVANZO, Dr.Filo.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Capo Laboratorio
Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Malattie Neurologiche Capo Laboratorio
Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione Capo Laboratorio
Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare Capo Laboratorio
Caterina BENDOTTI, Dr.Farm.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni Capo Laboratorio
Roberto CHIESA, Dr.Biol
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Capo Laboratorio
Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol
Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo:
Capo Unità
Mirjana CARLI, PhD
Laboratorio di Neurologia Sperimentale Capo Laboratorio
Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.
Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale Capo Unità Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol
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Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica Capo Laboratorio
Ugo LUCCA, MSc
Unità di Epidemiologia Geriatrica Capo Unità
Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Farmacologia Geriatrica Capo Unità
Emma RIVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale Capo Laboratorio
Luigi CERVO, PhD
Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano Capo Laboratorio
Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir.
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CURRICULA VITAE Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al 1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e attualmente fa parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea (27 partner). E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC) e membro dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 210 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri. Principali pubblicazioni • Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein fragment. Nature 362: 543-546 (1993) • Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996) • Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone, MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002) • Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M. Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-SträusslerScheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007) • Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 60: 598-609 (2008) • Albani D, Polito L, Batelli S, De Mauro S, Fracasso C, Martelli G, Colombo L, Manzoni C, Salmona M, Caccia S, Negro A, Forloni G. The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by alpha-synuclein or amyloid-beta (1-42) peptide. J Neurochem. 110:1445-56 (2009). • Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello, T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., Aβ oligomers impair memory independently of cellular prion potein Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010) * Balducci C, Forloni G. APP transgenic mice: their use and limitations. Neuromolecular Med. 13:117-37 (2011)
Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri, Direttore dell’Unità di Neurofisiopatologia/Centro per l’Epilessia e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza. E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Neuroepidemiology, Inpharma, Drugs in R & D, Clinical Drug Investigation, Neurological Sciences, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e della sclerosi laterale amiotrofica. Principali pubblicazioni: • BEGHI E, D'Alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La Neve A, Manfredi M, Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio LM, Zaccara G; On behalf of the Epistroke Group. Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke. Neurology 2011; 77:1785-1793. • E. BEGHI, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, for the EURALS Group. Coffee and Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 : 1002-1008. • Leone MA, Vallalta R, Solari A, BEGHI E, for the FIRST Group. Treatment of first tonic-clonic seizure does not affect mortality: long-term follow-up of a randomised clinical trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82(8):924-927.
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A. Del Felice, E. BEGHI, G. Boero, A. La Neve, G. Bogliun, A. De Palo, L.M. Specchio. Early versus late remission in a cohort of patients with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2010; 51: 37-42. G. Logroscino, B.J. Traynor, O. Hardiman, A. Chiò, D. Mitchell, R.J. Swingler, A. Millul, E. Benn, E. Beghi. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-390. Leone MA, Solari A, Beghi E, for the FIRST Group. Treatment of the first tonic-clonic seizure does not affect long-term remission of epilepsy. Neurology 2006; 67: 2227-2229
Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984; negli anni 1986-1988 è stata ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. Tra il 1984 e il 1992 è stata ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia e nel 1992 è diventata responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica. Dal 2002 è membro dell’Editorial Board del Journal of Neurochemistry e dal 2009 della rivista CNS . Nel 2003-2007 è stata membro delle commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica. Dal 2005-2009 è stata membro del consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze. Nel 2006-2010 è stata membro del Research Advisory Panel del “Motor neuron Disease Association” inglese, dal 2008 membro del comitato scientifico della Thierry Latran Foundation francese. Nel 2007 ha co-organizzato il primo meeting internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (13-16 Settembre). E’ revisore scientifico di 11 riviste scientifiche internazionali e revisore di grants di 6 differenti agenzie di finanziamento. Autrice e coautrice di oltre 110 pubblicazioni di cui 100 con peerreview e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali. Principali pubblicazioni • • • • • •
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Bendotti C, Marino M, Cheroni C, Fontana E, Crippa V, Poletti A, De Biasi S.. Dysfunction of constitutive and inducible ubiquitin-proteasome system in amyotrophic lateral sclerosis: Implication for protein aggregation and immune response. Prog Neurobiol. 2011 Oct 20. [Epub ahead of print] Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One. 2011;6(10):e25545. Crippa V, Sau D, Rusmini P, Boncoraglio A, Onesto E, Bolzoni E, Galbiati M, Fontana E, Marino M, Carra S, Bendotti C, De Biasi S, Poletti A. The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Hum Mol Genet. 19(17):3440-56, 2010 Peviani M, Caron I, Pizzasegola C, Gensano F, Tortarolo M, Bendotti C. Unraveling the complexity of amyotrophic lateral sclerosis: Recent advances from the transgenic mutant SOD1 mice. CNS Neurol Disord Drug Targets. 9(4):491503, 2010 Ludolph AC, Bendotti C, Blaugrund E, Chio A, Greensmith L, Loeffler JP, Mead R, Niessen HG, Petri S, Pradat PF, Robberecht W, Ruegg M, Schwalenstöcker B, Stiller D, van den Berg L, Vieira F, von Horsten S. Guidelines for preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting. Amyotroph Lateral Scler.11(1-2):38-45, 2010 Basso M, Samengo G, Nardo G, Massignan T, D'Alessandro G, Tartari S, Cantoni L, Marino M, Cheroni C, De Biasi S, Giordana MT, Strong MJ, Estevez AG, Salmona M, Bendotti C, Bonetto V. Characterization of detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis.PLoS One. 4(12):e8130. 2009 Bendotti C, Carrì MT. Amyotrophic lateral sclerosis: mechanisms and countermeasures. Antioxid Redox Signal. 11:1519-22, 2009 Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carrì MT, Bendotti C.Treatment with lithium carbonate does not improve disease progression in two different strains of SOD1 mutant mice. Amyotroph Lateral Scler. 10(4):221-8, 2009 Nardo G, Pozzi S, Mantovani S, Garbelli S, Marinou K, Basso M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V.Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid Redox Signal. 11:1559-67, 2009 Cheroni C, Marino M, Tortarolo M, Veglianese P, De Biasi S, Fontana E, Zuccarello LV, Maynard CJ, Dantuma NP, Bendotti C.Functional alterations of the ubiquitin-proteasome system in motor neurons of a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet. 18(1):82-96, 2009 Carri MT, Grignaschi G, Bendotti C. Targets in ALS: designing multidrug therapies. Trends Pharmacol Sci. 27(5):26773, 2006
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Bendotti C, Carri MT. Lessons from models of SOD1-linked familial ALS. Trends Mol Med. 10(8):393-400, 2004.
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Migheli A., Atzori C., Piva R., Tortarolo M., Girelli M., Schiffer D. and Bendotti C. Lack of apoptosis in mice with ALS. Nature Medicine: 5, 966-967, 1999.
Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un
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periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto. Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla comprensione dei meccanismi di morte neuronale e sullo sviluppo di nuove strategie neuroprotettive. In particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come l’Alzheimer) per poter interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione. Principali pubblicazioni • • • • • • • • • • •
Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK and SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One. 2011;6(12):e28185. Epub 2011 Dec 2. Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L, Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta oligomers and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011; 286:43871-80. Ploia C, Antoniou X, Sclip A, Grande V, Cardinetti D, Colombo A, Canu N, Benussi L, Ghidoni R, Forloni G, Borsello T.JNK plays a key role in Tau hyperphosporilation in Alzheimer diseases models. J Alzheimers Dis. 2011;26(2):315-29. Antoniou X, Falconi M, Di Marino D, Borsello T. JNK3 as a therapeutic target for Neurodegenerative disease. J Alzheimers Dis. 2010 Feb 24. Colombo A, Bastone A, Ploia C, Sclip A, Salmona M, Forloni G, Borsello T. JNK Regulates App Cleavage And Degradation In A Model Of Alzheimer's Disease Neurobiol Disease, 2009 Mar;33(3):518-25 Borsello T Ed “Neuroprotection: Methods In Molecular Biology” Published By Humana Press, Usa HYPERLINK "http://www.humanapress.com/"Humana Press, USA, Methods in Molecular Biology, June 2007 Colombo A, Repici M, Pesaresi M, Santambrogio S, Forloni G, Borsello T. The Tat-Jnk Inhibitor Peptide Interferes With Beta Amyloid Protein Stability Cell Death Differ. 2007, 14:1845-8. Borsello T and Forloni G. JNK signalling: a possible target to prevent neurodegeneration. Current Pharmaceutical Design 2007, 13, 1875-1886 Centeno C., Repici M., Chatton J. Y., Riederer B. M., Bonny C., Nicod P., Price M., Clarke P. G., Papa S., Franzoso G. and Borsello T. Role of the JNK pathway in NMDA-mediated excitotoxicity of cortical neurons. Cell Death Differ , 2007, 14: 240-253. Borsello T. and Bonny C.Use of cell-permeable peptides to prevent neuronal degeneration. Trend in Mol. Med. 2004, 10: 23944 Borsello T, Clarke PG, Hirt L, Vercelli A, Repici M, Schorderet DF, Bogousslavsky J, Bonny C. A peptide inhibitor of c-Jun N-terminal kinase protects against excitotoxicity and cerebral ischemia. Nature Med. 2003, 9: 1180-
Luigi Cervo ha conseguito il titolo di Doctor of Phylosophy (Ph.D.) nel 2005 presso la Open University, Milton Keynes, U.K.. Dal 2006 è il responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso due anni come ricercatore presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Chicago. Le sue aree di interesse scientifico riguardano la Neuropsicofarmacologia ed il meccanismo d’azione delle sostanze psicotrope. In particolare, è impegnato nello studio del ruolo dei diversi recettori della serotonina, dopamina, noradrenalina e glutammato nei fenomeni di dipendenza e di “craving”. E’ inoltre interessato allo studio sperimentale di patologie quali l’ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Neuropsicofarmacologia.
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Principali pubblicazioni •
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Cervo L, Carnovali, F, Stark JA, Mennini T. Cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats: involvement of D3 and D2 dopamine receptors. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 1150-1159* Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural sensitization and modifies mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837 Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R. Deficits of serotonin synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine seeking behaviour in the rat. Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181. Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drugassociated stimuli in rats. Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27. Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in response to associated stimuli in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11, 103-109. Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous selfadministration shapes goal-oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol. 2009 Apr;12:423-9. Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L. Gamma-hydroxybutyrate does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-53 Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D(2) and serotonin(1A) receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2011 Apr 26. doi: 10.1111/j.1369-1600.2011.00319.x. [Epub ahead of print] Cervo L, Torri V. Comment on: "Dose-effect study of Gelsemium sempervirens in high dilutions on anxiety-related responses in mice" (Magnani P, Conforti A, Zanolin E, Marzotto M and Bellavite P, Psychopharmacology, 2010). Psychopharmacology (Berl). 2011 Nov 19. [Epub ahead of print]
Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel 1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994. Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni Principali pubblicazioni • • • •
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Chiesa R, Piccardo P, Ghetti B, Harris DA Neurological illness in transgenic mice expressing a prion protein with an insertional mutation. Neuron. 21:1339-51 (1998) Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8 (2005) Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006) Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008). Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009) Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816 Massignan T. Stewart R.S., Biasini E. Solomon I.H., Bonetto V., Chiesa R. and Harris D.A. (2010) A novel, drug-based, cellular assay for the activity of neurotoxic mutants of the prion protein. J. Biol. Chem. 285: 77527765 Balducci C., Beeg M., Stravalaci M., Bastone A., Sclip A., Biasini E., Tapella L., Colombo L., Manzoni C., Borsello T., Chiesa R., Gobbi M., Salmona M., Forloni G. (2010) Ab oligomers impair memory independently of cellular prion protein. Proc. Natl. Acad. Sci. 107: 2295-2300 Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R., and Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics 9: 611-22 Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86 Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725 Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339
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Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale, che coordina dal 2011. Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per BMC Public Health. Principali pubblicazioni • • • • •
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Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of schizophrenia. Contemp Clin Trials2011; 32:675-684. Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord 2009; 113:291-295. Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008; 79:121-132. D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture residenziali e semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2008; 17:57-64. Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2. Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health of the Nation Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725. Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543. Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and public health indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755. D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential facilities: A longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628. D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric hospitals in Italy between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3.
Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110 cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano. 1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca: modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto; marcatori periferici di patologie del CNS. Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, a journal of cerebral circulation; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity. Membro del comitato scientifico dell’Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale” (AIRIC). Autore di circa 120 lavori scientifici su riviste internazionali.
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Principali pubblicazioni • • • • • • • • • • •
Perego C, Fumagalli S, De Simoni MG. Temporal pattern of expression and colocalization of microglia/macrophage phenotype markers following brain ischemic injury in mice. J Neuroinflam 201; 8: 147 Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372. Cipriani R, Villa P, Chece G, Lauro C, Paladini A, Micotti E, Perego C, De Simoni MG, Fredholm B, Eusebi F, Limatola C. CX3CL1 is neuroprotective in permanent focal cerebral ischemia in rodents. J Neurosci 2011; 31: 16327-16335. Zanier ER, Montinaro M,Vigano’ V,Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N, Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit Care Med 2011; 39:2501-2510. Ortolano F, Maffia P, Dever G, Rodolico G, Millington OR, De Simoni MG, Brewer JM, Bushell T, Garside P, Carswell HV. Advances in imaging of new targets for pharmacological intervention in stroke: real-time tracking of T-cells in the ischemic brain. Br J Pharmacol 2010; 159: 808-811. Ortolano F, Colombo A, Zanier ER, Sclip A, Longhi L, Perego C, Stocchetti N, Borsello T, De Simoni MG. c-Jun Nterminal kinase pathway activation in human and experimental cerebral contusion. J Neuropathol Exp Neurol 2009; 68: 964-971. Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M, De Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342. Longhi L, Perego C, Ortolano F, Zanier E R, Bianchi P, Stocchetti N, McIntosh T and De Simoni MG .C1-Inhibitor attenuates neurobehavioral deficits and reduces contusion volume following controlled cortical impact brain injury in mice. Critical Care Medicine 2009; 37: 659-665. Capone C, Frigerio S, Fumagalli S, Gelati M, Principato M C, Storini C, Montinaro M, Kraftsik R, De Curtis M, Parati E, De Simoni MG. Neurosphere - derived cells exert a neuroprotective action by changing the ischemic microenvironment. PLoS ONE 2007; 2(4): e373. Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell IL, De Simoni MG, Vezzani A. Tumor necrosis factor-α inhibits seizures in mice via p75 receptors. Annals Neurol 2005; 57: 804-812. Bergamaschini L, Rossi E, Storini C, Pizzimenti S, Distaso M, Perego C, De Luigi A, Vergani C, De Simoni MG. Peripheral treatment with enoxaparin, a low-molecular weight heparin, reduces plaques and β-amyloid accumulation in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neurosci 2004; 24: 4181-4186.
Roberto W. Invernizzi ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1976 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dove è attualmente responsabile del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Nel 1986 si è laureato in Scienze Biologiche, presso l’Università Statale di Milano e nel 1996 è stato nominato capo dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale. Lo studio dei meccanismi neurochimici e dei circuiti nervosi coinvolti nella patogenesi delle principali malattie psichiatriche quali schizofrenia e depressione e del meccanismo d’azione dei farmaci psicotropi costituiscono i principali interessi del laboratorio. Dal 1987, si è dedicato allo sviluppo della tecnica della microdialisi intracerebrale per lo studio in vivo del rilascio di monoammine. Utilizzando questa tecnica, il laboratorio ha contribuito tra i primi a chiarire il ruolo degli autorecettori presinaptici della serotonina e della noradrenalina negli effetti dei farmaci antidepressivi, suggerendo una nuova ipotesi sul loro meccanismo d’azione. Attualmente, gli interessi del laboratorio sono rivolti allo studio dei meccanismi neurochimici coinvolti nella “resistenza” ai farmaci antidepressivi e al ruolo della trasmissione glutammatergica e serotoninergica corticale nei processi attenzionali. Revisore per varie riviste internazionali, nel campo della farmacologia e della neurochimica. Autore e co-autore di oltre 70 articoli con peer-review. Membro della Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia. Principali pubblicazioni • • • •
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Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52. Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):625-37 Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front Behav Neurosci. 2011;5:65. Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 2011;176:336-48 Calcagno E, Invernizzi RW Strain-dependent serotonin neuron feedback control: role of serotonin receptors. J Neurochem 2010 114: 1701-1710
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Calcagno E, Guzzetti S, Canetta A, Fracasso C, Caccia S, Cervo L, Invernizzi RW. Enhancement of cortical extracellular 5-HT by 5-HT1A and 5-HT2C receptor blockade restores the antidepressant-like effect of citalopram in non-responder mice. Int J Neuropsychopharmacol 2009 12: 793-803 Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem 2009 108 : 521-532 Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology 2008; 196: 269-280. Calcagno E, Canetta A, Guzzetti S, Cervo L, Invernizzi RW. Strain differences in basal and post-citalopram extracellular 5-HT in the mouse medial prefrontal cortex and dorsal hippocampus: relation with tryptophan with tryptophan hydroxylase-2 activity. J Neurochem 2007; 103 : 1111-1120 Invernizzi RW, Pierucci M, Calcagno E, Di Giovanni G, Di Matteo V, Benigno A, Esposito E. Selective activation of 5HT2C receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo electrophysiological and neurochemical study. Neuroscience 2007 144 : 1523-1535
Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi osservazionali). Principali pubblicazioni • • • • • • • • •
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Spagnoli A, Lucca U, Menasce G, Bandera L, Cizza G, Forloni G, Tettamanti M, et al. Long-term acetyl-L-carnitine treatment in Alzheimer's disease. Neurology 1991; 41:1726-1732 Lucca U, Comelli M, Tettamanti M, Tiraboschi P, Spagnoli A. Rate of progression and prognostic factors in Alzheimer’s disease: a prospective study. J Am Geriats Society 1993; 41: 45-49. Lucca U, Tettamanti M, Forloni G, Spagnoli A. Nonsteroidal antiinflammatory drug use in Alzheimer’s disease. Biological Psychiatry 1994; 36: 854-856. Imbimbo BP, Martelli P, Troetel WM, Lucchelli F, Lucca U, Thal LJ, and the Eptastigmine Study Group. Efficacy and safety of eptastigmine for the treatment of patients with Alzheimer’s disease. Neurology 1999; 52: 700-708. Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer’s disease and Vascular Dementia. Am J Clinical Nutr 2004; 80: 114-122. Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. New England Journal of Medicine 2006; 355: 1390. Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. Plos ONE 2008;3(4):e1920 Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28 Nobili A, Pasina L, Tettamanti M, Lucca U, Riva E, Marzoni I, Monesi L, Cucchiani R, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Locatelli W. Giuliani G. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription database. J Clin Pharm Ther 2009;34:1-10 Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856. Pasina L, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Lucca U, Piccinelli R, Defendi L, Perego L, Lucifora S, Bulla C. Coprescription of gastroprotective agents in patients taking non-selective NSAIDs or COX-2 selective inhibitors: analysis of prescriptions. Int J Clin Pharmacol Ther 2010; 48: 735-743. Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U. Interleukin-1α, interleukin-1β an tumor necrosis factor-α genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plu” prospective study. AGE 2011 Apr 21. [Epub ahead of print] Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505. Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54.
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Alessandro Nobili si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano. Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano 1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano, ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche. Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal 2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano. Principali pubblicazioni • Nobili A, Riva E, Tettamanti M, et al. The effect of a structured intervention on cergivers of patients with dementia and problem behaviour: a randomized controlled pilot study. Alzheimer Dis Assoc Disord 2004; 18: 75-82. • Nobili A, Piana I, Balossi L, Pasina L, Matucci M, Tarantola M, Trevisan S, Riva E, Lucca U, Tettamanti M. Alzheimer special care units compared with traditional nursing home for dementia care: are there differences at admission and in clinical outcomes? Alzheimer Dis Assoc Disord. 2008 Oct-Dec;22(4):352-61. • A. Nobili, L. Pasina, M. Tettamanti, U. Lucca, E. Riva, I. Marzona, L. Monesi, R. Cucchiani, A. Bortolotti, I. Fortino, L. Merlino, G. Walter Locatelli, G. Giuliani. Potentially severe drug interactions in elderly outpatients: results of an observational study of an administrative prescription database. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009; 34: 377-386. • Marengoni A, Bonometti F, Nobili A, Tettamanti M, Salerno F, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; Italian Society of Internal Medicine (SIMI) Investigators. In-hospital death and adverse clinical events in elderly patients according to disease clustering: the REPOSI study. Rejuvenation Res. 2010 Aug;13(4):469-77. • Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P M, SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:507-519. • Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G, Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011; 22:597-602.
Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza. Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla American Epilepsy Society. Principali pubblicazioni -
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Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65. Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S., Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534
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Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R, Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance (2002) J Neurosci, 22: 5833 Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12 Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis, 29: 142 Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A, Vezzani A. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy (2008) Brain, 131:1506 Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional pathway mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256 Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9. Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40. Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011) Lancet Neurol. 10:99-108
Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di postdottorato di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’ diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD) e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica dell’AD, le basi genetiche dell’invecchiamento e l’attivazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine tramite fitoprodotti come possibile nuova strategia contro l’AD e il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre riviste internazionali. Principali pubblicazioni • Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Ginestra A, Albani D, Susani L, Sanchez JC, Liberatori S, Magi B, Raggiaschi R, Hochstrasser DF, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2001) “Proteomic dissection of dome formation in a mammary cell line: role of tropomyosin–5b and maspin Proc Natl Acad Sci USA, 98, 5608-5613 • Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R (2002) “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 99, 8660-5 • Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G (2004): “Protective effect of TAT-delivered a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 18, 1713-1715 • Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR, Confaloni A, Forloni G (2007) “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”. Neurobiol Aging, 28,1682-8. • Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S., Negro A., Forloni G (2009) The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 110, 1445-56 • Albani D, Polito L, Forloni G. Sirtuins as Novel Targets for Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders: Experimental and Genetic Evidence (2010) J Alzheimer’s Disease, 19, 11-26 • Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus” prospective study. Age, Apr 21. [Epub ahead of print] • Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D (2011). Macroautophagy and the proteasome are differently involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model (PC12/TetOn). Neuroscience, 195, 128-37
Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK) diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo. La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della
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serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici coinvolti nei processi cognitivi. Principali pubblicazioni • • • •
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Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitive deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52. Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37 Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front Behav Neurosci. 2011;5:65. Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 2011;176:336-48 Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCPinduced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice. Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99. Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A. Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52. Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009; 108:521-32. Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6. Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008 196:269-80. Sorensen AT, Kanter-Schlifke I, Carli M, Balducci C, Noe F, During MJ, Mezzani A, Kokaia M. NPY gene transfer in the hippocampus attenuates synaptic plasticity and learning. Hippocampus. 2008;18:564-74. Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008; 60:598-609.
Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine” (UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della Comunicazione Glio-Neuronale, che si occupa di caratterizzare da un punto di vista biochimico e molecolare le modificazioni nell’espressione di molecole prodotte dagli astrociti e microglia in condizioni patologiche quali epilessia, trauma, eccito tossicità ed infiammazione. Particolare attenzione viene data alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale, modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica). Principali pubblicazioni • • • •
Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1β system in epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128 Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006) Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160 Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis, 29, 142 Ravizza T, Noé F, Zardoni D, Vaghi V, Sifringer M, Vezzani A. Interleukin converting enzyme inhibition impairs kindling development in rats by blocking astrocytic IL-1β production (2008) Neurobiol Dis, 31, 327
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Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121 Balosso S, Ravizza T, Pierucci M, Calcagno E, Invernizzi R, Di Giovanni G, Esposito E, Vezzani A. Molecular and functional interactions between TNF-alpha receptors and the glutamatergic system in the mouse hippocampus: implications for seizure susceptibility (2009) Neuroscience, 161, 293 Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413 Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ. Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci, 30, 7484 Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30 Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY.IL-1β is induced in reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69
Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK). Attività formative: Research Assistant presso il Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna presso l’Ospedale Luigi Sacco Milano; Cardiac Fellow presso il St Thomas' Hospital, London, UK. Aree di interesse: Prevalenza e effetti cognitivi, funzionali e clinici dell’anemia negli anziani; Disturbi comportamentali nei pazienti con demenza; Valutazione dello stress nel care-giver di soggetti con demenza; Cure palliative, il malato oncologico terminale, Diabete nell’anziano. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Direttore Scientifico dell’hospice “via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational Comparison. Principali pubblicazioni • • •
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Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28 Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica. 2010;95(11):1849-1956 Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurology 2011;11:54 DOI:10.1186/1471-2377-11-54 Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G,Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De Martini. Conversion from intravenous to subcutaneous insulin therapy: effectiveness and safety of a standardized protocol and predictors of transition outcome. Diabetes Care 2011 Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study: Diabetic Medicine 2011 DOI: 10.1111/j.1464-5491.2011.03446.x. [Epub ahead of print] Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Research and Clinical Practice 2011 DOI: 10.1016/j.diabres.2011.05.004 Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi inhibitor use in Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 DOI:10.1002/pds.2124 Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011 DOI: 10.1002/pds.2108
Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal 1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di Epidemiologia Geriatrica. Attività formative: Corso di valutazione critica della letteratura di settore Scuola Superiore di Fisioterapia di Mendrisio; Corso di Introduzione alla Statistica per il Master in Ergonomia del Politecnico di Milano (2001-2004); Corso di Statistica Medica e Metodologia Clinica per
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la Drug Evaluation School presso l’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: Ideazione, stesura del protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in particolare nel campo delle demenze; studi di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per la demenza e la sindrome ansioso depressiva; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; caratteristiche del trattamento di pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani; analisi delle variabili cliniche presenti nei database amministrativi Principali pubblicazioni • Quadri P, Fragiacomo C, Pezzati R, Zanda E, Forloni G, Tettamanti M, Lucca U. Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia. Am J Clin Nutr 2004; 80: 114-122 • Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol 2006; 63:154-155 • Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390 • Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the very old: The Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508 • Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56 • Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in dodici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.
PRINCIPALI RISULTATI L’applicazione intrecerebroventricolare dei β amiloide 1-40 e 1-42 sintetici in forma oligomerica è associata ad un danno cognitivo che non si riscontra con le forme monomeriche o fibrillari, l’effetto è reversibile e non dipende dalla proteina prionica. Un’analisi comparata di risonanza magnetica per immagine (RMI) in diversi modelli sperimentali di Alzheimer ha dimostrato effetti simili nella riduzione del volume di alcune aree cerebrali associata all’invecchiamento, solo in parte simili a quelli che caratterizzano la malattia nell’uomo.
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L’azione della doxiciclina, una tetraciclina che passa la barriera ematoencefalica con attività antiamiloidogenica, oltre a ridurre la formazione di aggregati di β amiloide neutralizza l’effetto di disfunzione neuronale indotta dagli oligomeri. Un polimorfismo presente sul gene che codifica per SIRT-2, una proteina con attività deacetilasica che appartiene alla famiglia delle sirtuine, è stato associato allo sviluppo di patologie croniche nell’anziano In modelli animali in vivo è stato dimostrato che il peptide D-JNK-TAT, capace di inibire l’attività di fosforilazione mediata dall’enzima JNK, esercita un controllo della produzione di β amiloide indicando possibili prospettive terapeutiche nella cura dell’Alzheimer. Sono stati disegnati e sintetizzati nuovi peptidi capaci di interferire selettivamente su enzimi di fosforilazione a valle dell’attività di D-JNK (MKK7Is). Test di inibizione in vitro hanno mostrato che questi peptidi non sono tossici e hanno un alto effetto di neuroprotezione contro l’eccitotossicità. In un modello animale di ischemia cerebrale, sottoposti a trattamento con MKK7Is 30 minuti prima del danno, hanno mostrato un’incoraggiante riduzione dell’area infartuata, pari al 50% se paragonata ai controlli trattati con veicolo. In seguito a trattamento con H2O2, l’over-espressione di SUMO-1 aumenta la fosforilazione di JNK ed incrementa la morte cellulare, mentre l’inibizione della SUMOilazione, in seguito a transfezione di SENP1, interferisce con l’attivazione di JNK e protegge le cellule da morte indotta da H2O2. Studi in diversi modelli cellulari hanno evidenziato che l'attivazione dello stress del reticolo endoplasmatico o alterazioni dell’attività del proteasoma non sono responsabili della neurodegenerazione nelle malattie da prioni di origine genetica. In uno studio prospettico di popolazione nel grande anziano (Monzino 80-plus Study), la presenza di una storia di ipertensione o il trattamento con farmaci antiipertensivi non era significativamente associata alla presenza o all’insorgenza di demenza. L’effetto delle diverse classi di antiipertensivi mostrava però un ridotta incidenza di demenza nei grandi anziani che assumevano beta bloccanti. Nello stesso studio di popolazione (Monzino 80-plus Study), la prevalenza di demenza era significativamente più elevata tra i grandi anziani che giudicavano la propria condizione economica come insufficiente. Tuttavia, nella parte longitudinale dello studio, nessun effetto della condizione economica era associato all’incidenza di demenza. Nella vasta coorte di centenari (n = 245) partecipanti al Monzino 80-plus Study, i centenari che all’età di 60 anni erano stati “camminatori abituali” (almeno una volta alla settimana) mostravano una ridotta prevalenza di demenza. In una popolazione ambulatoriale di anziani (60+) (Canton Ticino Study), le concentrazioni plasmatiche di vitamina B6 erano significativamente più basse nei soggetti affetti da demenza o malattia di Alzheimer. Nella parte prospettica dello studio basse concentrazioni plasmatiche di vitamina B6 non erano però associate ad un maggior rischio di sviluppare demenza o malattia di Alzheimer. Nella stessa popolazione gli anziani con mild cognitive impairment non riportavano una maggiore frequenza di cadute né mostravano prestazioni peggiori a misure di equilibrio, cammino e stabilità posturale di un gruppo di controllo di anziani cognitivamente normali.
99 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
L’estensione al lungo periodo (5 anni dalla visita iniziale) dello studio sull’associazione tra anemia lieve e mortalità nella popolazione anziana residente nel comune di Biella (Studio Salute e Anemia) ha mostrato un persistente effetto negativo dell’anemia lieve sulla sopravvivenza. La prognosi sfavorevole era associata soprattutto all’anemia lieve dovuta a malattia cronica, a insufficienza renale o associata a carenza di vitamina B12 e/o folati. La mortalità associata a anemia lieve da tratto talassemico o da carenza di ferro era invece simile a quella dei soggetti non anemici. Il Functioning Assessment Short Form (FAST),uno strumento di valutazione specifica per i disturbi bipolari concepito dal gruppo di lavoro europeo, ha mostrato buona consistenza interna, buona riproducibilità tra valutatori e buona validità discriminante. Il Family Physician Stress Inventory FPSI ha mostrato una discreta correlazione sia con il Maslach Burn-out Inventory (0.52) e il General Health Questionnaire (0.58), rivelando una buona validità convergente. Poiché la correlazione di questi due strumenti fra loro (0.36) è minore di quella esistente tra questi strumenti e il FPSI, è verosimile che il FPSI sia uno strumento più adeguato di quelli esistenti. In Lombardia, la prevalenza di disturbi bipolari trattata ad un anno è 1,01‰: con un gap di trattamento tra il 50 e il 90%. Sugli 8573 soggetti con disturbo bipolare, nel 2009 il 2% ha ricevuto un intervento psicoeducativo, l’1% terapia familiare, il 2% ha seguito una terapia di gruppo e il 20% altro intervento di tipo riabilitativo. Nella maggior parte dei casi, l’intervento psicoeducativo viene offerto in modo sporadico e inappropriato. L’intervento proposto ha avuto invii dal 50% degli psichiatri attivi nel Dipartimento, e sono stati inviati il 25% dei pazienti con disturbi bipolare seguiti presso i servizi del Dipartimento. Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antipsicotici (49% tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due contemporaneamente e l’1% tre. In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze tra uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici). Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul territorio nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni. Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%). Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza. La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di patologia tra loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più fibrillazione atriale. La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata ad un aumentato rischio di CVEs, mentre, dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con CVEs.
100 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Esiste una correlazione diretta tra SLA e traumi meccanici, documentata dalle seguenti osservazioni: il rischio di SLA è maggiore quanto più elevato è il numero di eventi traumatici e quanto più gravi sono stati i traumi. Esiste una correlazione inversa tra SLA ed assunzione di caffè. La prevalenza dei segni extrapiramidali nei pazienti con SLA è più elevata di quella attesa nella popolazione generale. La SLA ad esordio precoce differisce dalla SLA ad esordio tardivo per la maggiore esposizione a piombo, solventi, campi elettromagnetici, ed attività fisica di tipo lavorativo. Il trattamento farmacologico della prima crisi non modifica la mortalità a breve e medio termine dell’epilessia. I pazienti con cefalea ed epilessia si diversificano dai pazienti con l’una o l’altra patologia per una serie di aspetti demografici e clinici. Questi aspetti non supportano tuttavia l’ipotesi di una comorbilità tra le due patologie. La L-Acetilcarnitina associata a Riluzolo è più efficace del solo Riluzolo per il trattamento della SLA. La somministrazione del farmaco si accompagna ad un rallentamento della compromissione funzionale e ad una riduzione della mortalità a breve termine. La popolazione generale e, specificamente, la categoria degli insegnanti della scuola primaria dimostrano di avere una discreta conoscenza di base dell’epilessia ma di avere ancora atteggiamenti negativi nei confronti della malattia ed un inadeguato approccio alle sue manifestazioni. In Italia le attitudini degli specialisti nei confronti della chirurgia dell’epilessia sono molto diverse e riflettono il background culturale e la numerosità dei possibili candidati chirurgici presi in esame. Abbiamo dimostrato che tra le proteine alterate in modo specifico nelle cellule del sangue di pazienti SLA rispetto a soggetti sani o a pazienti affetti da altre patologie neuromuscolari, alcune risultano alterate in modo specifico anche nelle cellule del sangue e nel midollo spinale dei ratti transegnici SOD1G93A in fasi precoci della malattia. Quindi queste proteine oltre ad essere utili come biomarcatori per la diagnosi della malattia e per valutare l'efficacia di trattamenti sperimentali nei pazienti, potrebbero aiutare a capire i meccanismi patogenetici della malattia. Le cellule del cordone ombelicale iniettate nei ventricoli cerebrali rallentano significativamente la progressione della malattia in due modelli di degenerazione dei motoneuroni. Il loro effetto non è dovuto alla sostituzione di neuroni degenerati ma alla produzione e rilascio di fattori circolanti protettivi che possono agire nel CNS e in periferia. Abbiamo dimostrato il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e ricorrenza dell'attività epilettica evidenziando e descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto nell'eziopatogenesi delle convulsioni fino ad ora sconosciuto Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato che alcune proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivate nel tessuto epilettico ed hanno un ruolo significativo nel diminuire le concentrazioni cerebrali dei farmaci antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attività di queste proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici. L'applicazione della terapia genica in un modello di crisi spontanee e ricorrenti che non rispondono ad alcuni farmaci anticonvulsivanti, e' in grado di inibire significativamente le crisi senza indurre misurabili effetti collaterali
101 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del complemento protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica. Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale riducono il danno funzionale e istopatologico in un modello di trauma cranico. La microglia attivata partecipa all’effetto protettivo delle cellule staminali. L’ipofunzione dei recettori NMDA è deleteria per le funzioni cognitive dipendenti dalla corteccia prefrontale ed è associato a un aumento del rilascio di glutammato corticale e ad effetti opposti sulla fosforilazione del fattore trascrizionale CREB nella corteccia frontale e nello striato dorsale Gli antipsicotici tipici possono essere distinti da quelli atipici sulla base del pattern di effetti nel modello di deficit cognitivo indotto da blocco dei recettori NMDA nella corteccia prefrontale: i tipici sono attivi sulle perseverazioni, mentre gli atipici prevengono preferenzialmente l’impulsività I recettori D1 striatali agiscono sinergicamente con i recettori NMDA nel controllo dell’attenzione Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio. Il gamma-idrossibutirrato (GHB) non viene autosomministrato ma induce “conditioned place preference” nel ratto da laboratorio quando somministrato sistemicamente o intracerebralmente nell’area del tegmento ventrale Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina, nicotina o alcool sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi da laboratorio anche dopo un lungo periodo di astinenza Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D2 e 5-HT1A, riduce nel ratto da laboratorio la ricerca di nicotina indotta dalla ripresentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione della sostanza d’abuso L’autosomministrazione orale di birra alcolica nel topo C57BL/6J è una valida strategia per indurre consumi elevati e farmacologicamente rilevanti di alcol etilico. I modulatori allosterici positivi dei recettori GABAB potrebbero rappresentare una classe di molecole con potenziale attività anti-alcol
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso Associazione Italiana GIST A.I.G. Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, Roma
102 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Assessorato alla Salute, Comune di Milano Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo Azienda Sanitaria Locale di Bergamo Azienda ULS TO2, Torino Bracco Imaging, Milano Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano Centro Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, Cernusco sul Naviglio Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento Centro Studi in Psichiatra, ASL 2, Torino Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano Clinica Neurologica III Università di Milano, Azienda Ospedaliera S. Paolo, Milano Clinica Neurologica, Università di Perugia, Ospedale S. Maria della Misericordia, Perugia
Clinica Psichiatrica, Università Milano Bicocca Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila Clinica Psichiatrica, Università di Siena Consorzio Ricerche Luigi Amaducci, CRIC, Arcugnano (Vc) Consorzio MIA, Milano Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano Dept of Biomedical Sciences & Biotechnologies, University of Brescia DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano. Dipartimento di Biologia, Biologia Strutturale Università Tor Vergata di Roma Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova Dipartimento di Chimica, Università egli Studi di Firenze Dipartimento di Chirurgia "P. Valdoni" - Lab., Ricerca Center for Research in Neurobiology "Daniel Bovet" (CRiN), "Sapienza" Università di Roma Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Sezione di Psichiatria e Psicologia Clinica, Università di Verona Dip. di Morfofisiologia, Scuola di medicina Veterinaria, Università di Torino, Grugliasco (TO). Dip. Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco. Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano Dipartimento di Salute Mentale ASL 3 ”Genovese”, Genova Dipartimento di Salute Mentale San Carlo, Milano Dipartimento di Salute Mentale della Ulss 5 Ovest Vicentino Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Direzione Generale Famiglia e Solidarietà Sociale, Regione Lombardia, Milano Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano Direzione Regionale Sanità e Servizi Sociali, Regione Umbria
103 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia Divisione Neurologica, Università di Bologna EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Greece Evidentia Medica, Grottaferrata, Roma Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano Federazione Alzheimer Italia, Milano Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano Fondazione Clelio Angelino Fondazione Cecchini Pace, Milano Fondo Edo Tempia Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN) IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona IRCSS Fatebenefratelli di Brescia IRCSS "San Raffaele", Milano Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano Istituto di Farmacologia e Farmacognosia, Università di Urbino Istituto di Farmacologia, Università di Milano Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano Istituto “G. Ronzoni”, Milano Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano Istituto Scientifico Humanitas Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI) Istituto Superiore di Sanità, Roma Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino Laboratorio di Immunopatologia Renale, Ospedale San Carlo, Milano Laboratorio di Neuroscienze, Centro Dino Ferrari, Università di Milano Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of MilanoBicocca, San Gerardo Hospital, Monza, Italy Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Ospedale del Bambin Gesu’, Roma Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso Ospedale "Molinette", Torino Polo Oncologico, ASL 12, Biella Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano Provincia Lombardo-Veneta Ordine Ospedaliero San Giovanni di Dio, Fatebenefratelli di Cernusco sul Naviglio Progetto Itaca, associazione Volontari per la Salute Mentale – ONLUS, Milano Scuola di Specializzazione in Psicoterapia IRIS-Insegnamento e Ricerca Individuo e Sistemi, Milano Scuola di Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano Società Italiana Medicina Interna, Roma Società Italiana di Geriatria e Gerontologia, SIGG Società Italiana Geriatri Ospedalieri, SIGOs
104 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Società INFORMA Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale (UNASAM), Milano Unità di Geriatria, Ospedale Maggiore IRCCS, Università di Milano Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera San Gerardo di Monza, Monza, Unità Operativa di Psichiatria di Garbagnate, Azienda Ospedaliere Salvini di Garbagnate, Garbagnate Milanese Unità Operativa di Psichiatria, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena di Milano, Milano Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e Diagnostiche, Università degli Studi di Milano Università degli Studi di Foggia Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Università dell’Insubria, Varese Università del Piemonte Orientale, Novara Università di Milano, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano Università Milano-Bicocca, Monza Università La Sapienza, Roma U.O. Neurologia, Clinica S. Maria, IRCCS, Castellanza (VA). UNASAM, Unione Nazionale delle Associazioni per la Salute Mentale Unità Operativa di Psichiatria, Azienda Ospedaliera Luigi Sacco di Milano, Milano Web Medica, Grottaferrata, Roma
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA Atomic Energy Commission, Service de Neurovirologie, Fontenay-aux-Roses, Francia Beaumont Hospital, Dublin, Irlanda Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK Centre for Neuroscience Research and Division of Biomolecular Sciences, GKT School, King’s College, London, UK Centre National de la Recherche Scientifique, Paris. Francia Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK Columbia Univ, Haverstraw, NY, USA Department of Anatomy and Physiology, Laval University, Quebec, Canada Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA Department of Cell Biology, Washington University, St Louis, USA Department of Chemistry,The Australian National University, Canberra City, Australia Department of Experimental Psychology, University of Cambridge, UK Department of Metabolic Diseases, Ospedali Regionali Lugano and Mendrisio, Svizzera Departiment of Neuroscience, Physiology & Pharmacology University College London, , UK Department of Pathology and Infectious Diseases Royal Veterinary College, Herts, UK Department of Psychiatry, Medical Center University of Mississippi, Jackson, USA Department of Psychiatry and Psychotherapy, Technische Universität Dresden, Germania Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge Department of Psychiatry, University of Oxford, Gran Bretagna Department of Psychiatry, University of Oslo, Norway Directorate General for the Health and Consumer Protection, European Commission, Lussemburgo Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera
105 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Svizzera EPAPSY, Scientific Association for Regional Development and Mental Health, Athens, Grecia European Union of Family Associations of People with Mental Illness (EUFAMI) Fundació Privada Clinic per a la Recerca Biomèdica, Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, Spagna HSPH Harvard University, Boston, USA IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Svizzera Imperial college London, UK INSERM U 751, Marseille, Francia Institut de Génétique Humaine du CNRS, Montpellier, Francia Jefferson Med Coll, Philadelphia, USA Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia King’s College Hospital, London, UK Lancaster University, Lancaster, UK. Lexicon Pharmaceuticals Texas, USA Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine, Berlin, Germania MPRC, Univ Baltimore, Baltimore, MD, USA National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA Neurobiologie des processus adaptative, Paris-6 Universite Francia Neuroprion, Network of Excellence, WP VI, EC Neurological Department of the University of Tirana, Albania Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA Novartis Pharma, Basel, Svizzera NYU, NY, USA Observatoire National Santé mentale et Précarité, Région Rhône-Alpes, Lione, Francia Ohio State Univ, Columbus, Ohio, USA Robarts Research Institute, London, Ontario, Canada Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK Royal Preston Hospital, Preston, UK Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Svizzera The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spagna Toxicology Unit MRC, Leicester, UK Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino University of Alberta, Canada University of Bristol, Frenchay Hospital, Frenchay, Bristol, UK University of Bristol, School of Medical Sciences, UK Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA University of Cardiff, UK University of Chicago, Chicago, IL, USA Univ of Colorado, Denver, USA University Hospital, London, ON, Canada Univ of Innsbruck, Innsbruck, Austria University of Lausanne, Lausanne Svizzera Univ of Maryland, Baltimore, USA University of Maastricht, Olanda University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia University of Szeged, Ungheria Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, Francia Université Victor Segalen, Bordeaux, Francia
106 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Svizzera Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finlandia Vrije Universiteit Medical Center, Amsterdam, Olanda Walton Hospital, Liverpool, UK WAPR (World Association for Psychosocial Rehabilitation) Washington University, St Louis, MI,USA Weill Cornell Medical College, New York, USA World Mental Health, Department of Mental Health and Substance Abuse, Geneva, Svizzera World Association for Psychosocial Rehabilitation World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Annals of Pharmacotherapy (Nobili) Biochemical Journal (Chiesa) Brain Aging (Forloni) Clinical Drug Investigation (Beghi) Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi) Cochrane Collaboration, Epilessia (Beghi) Dialogo sui Farmaci (Nobili) Drugs in the R&D (Beghi) Early Intervention in Psychiatry (Barbato) Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato) Epidemiologia e Prevenzione (Lucca) Epilepsia (Beghi, Vezzani, assistant editor) Epilepsy Current (Vezzani) Epilepsy Research (Vezzani) Inpharma (Beghi) International Journal of Mental Health (Barbato) International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani associate) Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Forloni, Borsello) Journal of Neurochemistry (Bendotti) Journal of Neuroscience Online (Forloni) Neurological Sciences (Beghi) Neuroepidemiology (Beghi) Neuroscience (Vezzani) Open Aging Journal (Forloni) Open Geriatric Medicine Journal (Forloni) PlosOne (Forloni) Pharmacoepidemiology and Drug Safety (Nobili) Psichiatria di Comunità (Barbato) Quality of Life Research (Barbato) Ricerca & Pratica (Nobili) Stroke (De Simoni, Associate editor)
ATTIVITA' DI REVISIONE Acta Neurologica Scandinavica Acta Psychiatrica Scandinava Age and Aging
107 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Alzheimer's & Dementia Alzheimer Disease and Associated Disorders American Journal of Clinical Nutrition American Journal of Hematology American Journal of Human Genetics American Journal of Pathology American Journal of Physiology Annals of Neurology Annals of Pharmacotherapy Archives of Internal Medicine Arthritis Research & Therapy Behavioural Brain Research Behavioural Neuroscience Biochimica et Biophysica Acta Biochemical Journal Biochemistry BioMed Central Neurology Biological Psychiatry BMC Psychiatry BMC Public Health Brain Research Brain Research Bulletin Brain Research Review Clinical Drug Investigation Clinical Neurology and Neurosurgery Clin Pharm Therapy CNS Drugs Chronobiologyy International Epidemiologia e Psichiatria Sociale Epilepsia Epilepsy & Behavior European Journal of Clinical Pharmacology European Journal of Immunology
European Journal of Internal Medicine European Journal of Neuroscience European Journal of Pharmacology European Journal of Public Health Experimental Neurology European Neuropsychopharmacology Expert Opinion on Pharmacotherapy FASEB Journal FEBS letters Fundamental Clinical Psychopharmacology Future Drugs Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva Glia Health and Quality of Life Outcomes International Journal of Mental Health Systems International Journal of Neuropsychopharmacology Journal of Alzhiemer’s disease JAMA Journal of the American Board of Family Practice
108 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Journal of Biological Chemistry Journal of Cell. Biology Journal of Cell Physiology Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism Journal of Chemical Neuroanatomy Journal of Gerontology Journal of Headache and Pain Journal of Histochemistry and Cytochemistry Journal of Immunology Journal of Internal Medicine Journal of Neurochemistry Journal of Neuroimmunology Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry Journal of Neuroscience Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Journal of Pharmacy and Pharmacology Journal of Psychopharmacology Journal of Psychosomatic Research Journal of Structural Biology Journal of Virology Life Sciences Lancet Lancet Neurology Molecular Brain Research Molecular and Cellular Neuroscience Molecular Therapy Nature Neuroscience Neuroepidemiology Neurology Neurological Sciences Neurobiology of Learning and Memory Nerobiology of Aging Neurobiology of Diseases Neuropharmacology Neuropsychopharmacology Neuroscience Neuroscience Letters N.S. Archives Pharmacology Parkinsonism & Related Disorders Pharmacological Research Pharmacoepidemiology and Drug Safety Pharmacology Biochemistry & Behavior
PloS Biology PloS ONE PloS Pathogens Proc Natl Acad Sci, USA Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research Psychopharmacology Schizophrenia Research Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology
109 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Synapse Trends Molecular Medicine Vaccine
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA) Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza) Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente) Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", Milan University Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en santé mentale. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”. Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie Neurodegenerative", Università di Milano Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA
Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano Consiglio Direttivo AIRIC Coordination Group IMI-PharmaCog project Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE) Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health Organization. Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto per il Medical Research Council (MRC), UK Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute mentale’, Regione Lombardia Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN) Medical Research Council Strategic Grant Application, UK Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU International Committee su “Epilepsy and the Law” International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for Community Mental Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization. International Subcommittee della American Academy of Neurology International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and mental disorder prevention (EMHPA). International Subcommittee dell’American Academy of Neurology National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda. Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente) Research Advisory Panel, MND Association, UK Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia
110 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO)
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI 9a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer: L’esperienza e l’espressione del dolore nelle demenze La comunicazione dell’evoluzione clinica della demenza 12 marzo 2011, Ateneo Veneto, Venezia Psichiatria: neuroscienze, contesti di vita e metodo scientifico, 24 ottobre 2011, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano Convegno: L’anziano nei reparti di medicina interna: l’esperienza del Registro REPOSI. Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico Milano, 28 Settembre 2011 Corso sull’epidemiolgia e metodologia della ricerca.“Medicina basata sull’evidenza in neuropsichiatria dello sviluppo: la diagnosi come strumento di codifica per una banca-dati.” Istituto Scientifico Stella Maris, Calabrone (Pisa) 7-8-9 GIUGNO 2007. - 59th Annual Meeting of American Academy of Neurology – Breakfast Seminar – How to manage a patient with a first epileptic seizure: An evidence-based approach – 28 Aprile – 5 Maggio 2007, Boston, MA, USA.
CONTRIBUTI E CONTRATTI Abbott GmbH & Co. KG ADDF USA grant Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio Amgen, Milano ASL 2 Piemonte. ASL TO1 Torino Assessorato alla Salute, Comune di Milano Association pour la recherché sur la SLA, France Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole Bristol-Myers Squibb Boehringer Ingelheim Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino CPADs EU grant
CURE EISAI Epilepsy Dana Foundation Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma) Fondazione Cariplo, Milano Fondazione Mariani, Milano Fondazione Italo Monzino, Milano Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca FP6, European Union
111 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Glaxo-SmithKline, Italy Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN) Human Frontiers Scientific Programme IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI) Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF I.R.I.S Istituto Superiore di Sanità Janssen-Cilag H. Lundbeck A/S, Danimaca Hoffmann-La Roche AG, Svizzera
Metis, Società Scientifica FIMMG Ministero della Ricerca Scientifica Ministero della Salute MND Association, UK Newron Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo Pharming Provincia Autonoma di Trento Progetto Itaca, Milano Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, Milano Rimoldi e Bergamini Rotary Clubs Gruppo 1, Milano Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo Sanofi-Aventis San Paolo Foundation
SELECTA MEDICA, Pavia Servier Laboratories, Parigi Sigma-Tau Telethon Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM Vertex WebMedica, Grottaferrata (Roma). World Health Organisation
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011)
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Re F, Cambianica I, Zona C, Sesana S, Gregori M, Rigolio R, La Ferla B, Nicotra F, Forloni G, Cagnotto A, Salmona M, Masserini M, Sancini G. Functionalization of liposomes with ApoEderived peptides at different density affects cellular uptake and drug transport across a bloodbrain barrier model. Nanomedicine. 2011; 7: 551-9 Repici M, Wehrlé R, Antoniou X, Borsello T, Dusart I. C-jun N-termnal Kinase (JNK) and p38 plas different roles in aged-related Purkinje cell death in murine organotypic culture. Cerebellum. 2011; 10:281-90. Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L, Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T.Cjun N-terminal kinase regulates soluble Abeta oligomers and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011;286:43871-80. Thurman, DJ, E. Beghi, C.E. Begley, Buchhalter JR, Ding D, Hesdorffer DC, Hauser WA, Kazis L, Kobau R, Kroner B, Labiner D, Liow K, Logroscino G, Medina MT, Newton CR, Parko K, Paschal A, Preux PM, Sander JW, Selassie A, Theodore W, Tomson T, Wiebe S; ILAE Commission on Epidemiology. Standards for epidemiologic studies and surveillance of epilepsy. Epilepsia 2011; 52 (Suppl.7): 2-26. Valerio A, Bertolotti P, Delbarba A, Perego C, Dossena M, Ragni M, Spano PF, Carruba MO, De Simoni MG, Nisoli E. Glycogen synthase kinase-3 inhibition reduces ischemic cerebral damage, restores impaired mitochondrial biogenesis and prevents ROS production. J Neurochem 2011; 116: 1148-1159. Vezzani A, Bartfai T, Bianchi M, Rossetti C, French J. Therapeutic potential of new antiinflammatory drugs. Epilepsia. 2011 Oct;52 Suppl 8:67-9.. Vezzani A, Friedman A. Brain inflammation as a biomarker in epilepsy. Biomark Med. 2011; 5:607-14 Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. Nat Rev Neurol. 2011; 7:31-40 Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, Zoerle T, Tettamanti M, Garlanda C, Sigurtà A, Valaperta S, Mantovani A, De Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with vasospasm. Intensive Care Med 2011; 37:3029. Zuccato E, Castiglioni S, Tettamanti M, Olandese R, Bagnati R, Melis M, Fanelli R. Changes in illicit drug consumption patterns in 2009 detected by wastewater analysis. Drug Alcohol Depend 2011; 118:464-9. Zurolo E, Iyer A, Maroso M, Carbonell C, Anink JJ, Ravizza T, Fluiter K, Spliet WG, van Rijen PC, Vezzani A, Aronica E.Activation of Toll-like receptor, RAGE and HMGB1 signalling in malformations of cortical development. Brain. 2011; 134:1015-32
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SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2011) Nobili A, Pasina L, Garattini S. Come valutare la rilevanza clinica. Aggiornamento Medico 2011;35:20-25. Nobili A, Pasina L, Spadari F, Bombeccari G. Iposcialia: considerazioni eziopatogenetiche e meccanismi farmaco-indotti. Dental Cadmos 2011;79:629-644.
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici In collaborazione con diversi centri neurologici ed il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer (AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare, diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale. Gli studi genetici sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso associate ad AD.
Malattia di Alzheimer: studi preclinici L'accumulo di beta proteina (Aβ) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di Aβ è diventata quindi un obiettivo terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in grado di regolare l'espressione del precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter aggredire i depositi di Aβ attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse sostanze sono state caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di un’indagine clinica che ne valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo.
Malattia di Alzheimer: studi traslazionali Nell’ ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli transgenici di malattia di Alzheimer (AD) . L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendendo in considerazione nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali, biochimici e di immagine. In questo contesto saranno analizzati in maniera longitudinale topi trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau. Lo studio prevede un’analisi a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi negli stessi animali, sarà effettuata un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS). I parametri
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strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe analisi MRI nell’uomo. I primi risultati nei doppi transgenici APP/PS1 sembrano confermare una riduzione del volume ippocampale simile a quella osservata nei soggetti AD
Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli aggregati solubili di Aβ, nella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo associato alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo sviluppato alcuni modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi sintetici Aβ-42 strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è indotta dalle forme oligomeriche mentre invece Aβ monomerica o in forma fibrillare non ha effetto.
Sirtuine e neurodegenerazione Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica. Nell’uomo le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol, nel nucleo e nel mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia dell’invecchiamento e nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in modelli di Alzheimer (AD) e Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi punti di vista, genetico, cellulare e comportamentale. Gli studi genetici sono volti all’individuazione di alterazioni genetiche (polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in popolazioni italiane. A questo proposito è stato fatto uno screening di tutte e sette le sequenze con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che attualmente sono studiati in una popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono imperniati sul ruolo di SIRT-1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in modelli cellulari di AD. Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e l’esercizio fisico e quello mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli animali di AD se le sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la stimolazione ambientale produce in questi animali
Genetica dell’invecchiamento In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+ con il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la Fondazione Golgi-Cenci per lo studio Invece. Abbiamo raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti.
Malattie da prioni: studi in vitro Le encefalopatie spongiformi (ES) sono malattie neurodegenerative di origine sporadica o genetica ma anche trasmissibili, hanno manifestazioni cliniche e neuropatologiche differenti ma invariabilmente caratterizzate dall’accumulo cerebrale di una forma alterata della proteina prion (PrPsc). ES sono malattie rare ma la possibile trasmissione di una forma bovina della malattia (BSE) all'uomo ha creato grande allarme sanitario prima in Inghilterra e poi in tutta Europa. Come è noto PrPsc oltre ad essere coinvolta nella patogenesi della malattia è anche componente essenziale dell’agente infettivo. Nel
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laboratorio si sono sviluppati diversi progetti per comprendere il meccanismo molecolare che associa la presenza della PrPsc allo sviluppo del processo neurodegenerativo. Oltre agli studi con peptidi sintetici omologhi a diverse sequenze di PrP che tradizionalmente hanno caratterizzato l’attività del laboratorio negli anni passati, più recentemente sono stati studiati con transfezioni dell’intere sequenze PRP l’associazione fra aggregazione e morte neuronale in maniera dipendente o indipendente dall’infettività.
Malattie da prioni: studi in vivo Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. L’attività antiamiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente allo studio per verificarne la capacità curativa.
Morbo di Parkinson: studi genetici Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando mutazioni su numerosi geni a partire dalla α-sinucleina che sono associati alle forme familiari di PD Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra alterazioni del gene che codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei soggetti PD. In realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni depressivi ma con lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente serotoninergica più rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici.
Morbo di Parkinson: studi in vitro L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato il potenziale effetto tossico di α-sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al frammento fibrillogenico 61-95 di α-sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di α-sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari condizioni, dannosa per le cellule ospiti. Più recentemente è stata messa a punto una nuova tecnica che prevede il legame α-sinucleina con un sequenza aminoacidica TAT capace di veicolare all’interno della cellula la proteina. In questo modo è possibile controllare meglio la concentrazione intracellulare della proteina. A dosi alte, in un range micromolare α-sinucleina si conferma tossica, ma a basse dosi, in un range nanomolare, risulta neuroprotettiva nei confronti di stress ossidativo provocato alle cellule con acqua ossigenata. Il doppio
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effetto, protettivo – tossico, a secondo della concentrazione, è stato confermato anche in un modello cellulare “inducibile”. Questo fenomeno appare indipendente dalla presenza di mutazioni nella sequenza di α-sinucleina. Più recentemente sempre grazie alla collaborazione con il dr. Negro è stato possibile ottenere la proteina DJ-1 in forma ricombinante legata a TAT (DJ-TAT). Questa proteina ha caratteristiche simili alla alfa-sinucleina, anche le sue mutazioni sono associate a PD. DJ-1-TAT e la tecnica di silenziamento siRNAi (small interference RNA) sono state utilizzate per lo studio dell’interazione fra DJ-1 e α-sinucleina.
Laboratorio di Malattie Neurologiche Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono derivate da un registro regionale di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli di indagine, informazioni analoghe sono raccolte in due altri registri regionali (piemontese e pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 100.000). Anche la mortalità è risultata comparabile ai risultati degli studi di popolazioni analoghe condotti con metodi più rigorosi. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori. Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i risultati di una analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99 utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione. Con il coordinamento del Laboratorio di Malattie Neurologiche sono in corso i seguenti studi: 1. Uno studio caso-controllo su eventi traumatici e rischio di SLA (condotto con la collaborazione dei registri italiani); 2. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico e rischio di SLA (condotto con i partner del gruppo EURALS); 3. Uno studio sulla prevalenza del deterioramento cognitivo e di segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri italiani); 4. Uno studio sulla mortalità della SLA nella coorte 1998-99 dei registri di popolazione europei (Consorzio EURALS).
Strategie terapeutiche innovative in pazienti con epilessia Nel contesto di uno studio multicentrico nazionale, una coorte di pazienti con una prima crisi epilettica non provocata, randomizzati a decorrere dal 1988 a trattamento immediato o ad attesa della ricorrenza di crisi per l’inizio del trattamento, è stata riesaminata dopo prolungamento del follow-up per verificare l’impatto delle due strategie terapeutiche sulla prognosi a lungo termine dell’epilessia (definita dalla probabilità di remissione delle crisi per almeno 5 anni). Per stabilire se la mancata risposta a due farmaci antiepilettici sia sufficiente per indicare una condizione di farmacoresistenza nel bambino, soggetti in età pediatrica giudicati refrattari a due farmaci antiepilettici sono stati randomizzati ad introdurre un terzo farmaco oppure ad ottimizzare il trattamento assegnato e seguiti per un massimo di 3 anni. Il beneficio terapeutico è definito dal raggiungimento di almeno sei mesi consecutivi di completo controllo delle crisi. Lo studio è stato condotto in collaborazione con l’IRCCS “Stella Maris” di Calabrone (PI). Lo studio è stato concluso
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prima del completamento del reclutamento per difficoltà insorte nel reperimento dei pazienti. I dati disponibili sono stati elaborati ed un manoscritto scientifico è in preparazione.
Trattamento della prima crisi epilettica e mortalità a breve e lungo termine Una coorte di 419 pazienti esaminati al tempo della prima crisi epilettica non provocata, randomizzati ad essere trattati immediatamente o all’atto di una eventuale recidiva, è stata osservata per un periodo massimo di 20 anni per verificare la mortalità a breve e lungo termine. 40 pazienti morirono nel corso del follow-up. Il tasso standardizzato di mortalità (SMR), calcolato mediante il rapporto standardizzato di mortalità utilizzando come confronto la popolazione italiana, non è risultato significativo (SMR 1,2; IC95% 0,9-1,7). Il tasso non è risultato modificato dall’astensione dal trattamento della prima crisi.
Epidemiologia delle malattie neurologiche in Albania Con la collaborazione della Fondazione Mariani e della Clinica Neurologica dell’Università di Tirana, è in corso uno studio sulla prevalenza e sull’incidenza di alcune malattie neurologiche (ictus cerebrale, epilessia, cefalea, demenza, neuropatie periferiche, parkinsonismi, sclerosi multipla, paralisi cerebrale infantile) in una comunità urbana (Tirana) ed una comunità rurale (Saranda) dove sarà effettuata un’indagine porta a porta. Nel 2005 è stato condotto uno studio di validazione dei criteri diagnostici delle malattie in oggetto. Lo screening ha coinvolto 9869 persone (Tirana 4953; Saranda 4916). I tassi di prevalenza delle singole patologie (espressi in casi per 1000) sono, in ordine decrescente, 258 (cefalea), 36 (polineuropatia), 15 (epilessia), 13 (ictus), 11 (demenza), 9 (parkinsonismi), 5 (paralisi cerebrale infantile) e 0,3 (sclerosi multipla).
Malattie cerebrovascolari e rischio di epilessia L’epilessia rappresenta una complicanza non infrequente dell’ictus cerebrale. Si stima che crisi sintomatiche acute (cioè occorrenti nella settimana successiva all’evento vascolare) possano manifestarsi fin nei due terzi dei pazienti con ictus cerebrale ischemico o emorragico e che una epilessia (crisi non provocate ricorrenti) sia presente nel 2-4% dei casi. Mancano dati consistenti sui fattori di rischio e non esistono informazioni sulla efficacia dei farmaci antiepilettici nella prevenzione delle crisi non provocate e dell’epilessia. Per tali motivi, è stata iniziata nel 2007 una indagine osservazione prospettica nazionale volta a definire il rischio di crisi sintomatiche acute, crisi non provocate ed epilessia (ed i principali fattori di rischio) in una coorte di pazienti con primo ictus cerebrale ischemico o emorragico osservati per un periodo massimo di 24 mesi. L’indagine è stata programmata anche allo scopo di verificare la fattibilità di un trial terapeutico pragmatico sulla profilassi delle crisi epilettiche e dell’epilessia nell’ictus cerebrale. L’analisi di 714 pazienti ha consentito di calcolare l’incidenza di crisi sintomatiche acute (6,7%) ed i predittori indipendenti di crisi. L’ictus cerebrale emorragico e le lesioni corticali sono risultati associati ad un maggior rischio.
Cefalea e comorbilità La cefalea è frequentemente associata a comorbilità. Tra le patologie associate più frequenti va segnalata l’epilessia. E’ stata recentemente completata l’analisi dei dati di uno studio osservazionale che mirava a documentare eventuali differenze cliniche tra i pazienti con cefalea ed epilessia ed i pazienti affetti da sola cefalea o epilessia. L’esame di 1167 pazienti (156 con cefalea ed epilessia, 675 con sola cefalea e 336 con sola epilessia) ha permesso di verificare che i tre gruppi differiscono per familiarità per epilessia (prevalente nei pazienti con entrambe le patologie) o cefalea (prevalente nei pazienti con sola cefalea) e per caratteristiche cliniche (sintomi generalmente meno severi nei casi con cefalea ed epilessia)
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Trial terapeutici nelle malattie neurologiche Nel corso nel 2010 sono stati continuati sei trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta rispettivamente di: 1. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità della L-acetilcarnitina nella SLA; 2. Un trial randomizzato di confronto in aperto per la verifica dell’efficacia comparata dell’Eritropoietina e del Metilprednisolone nel trattamento acuto della mielopatia traumatica; 3. Un trial randomizzato a bracci paralleli in doppio cieco contro placebo per la verifica dell’efficacia e della tollerabilità del valproato nella cefalea da abuso di farmaci; 4. Un trial randomizzato sulla efficacia di un programma riabilitativo integrato per la prevenzione delle cadute nella malattia di Parkinson. 5. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle interazioni farmacologiche in pazienti trattati con altri farmaci. 6. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un programma di educazione a distanza destinato a medici che operano in case di riposo e volto a verificare, rispetto alla “usual care”, una riduzione del numero di trattamenti inappropriati. La prima sperimentazione mira a reperire un trattamento potenzialmente efficace in una patologia che per il momento dispone di un solo farmaco (il Riluzolo) in grado di modificarne, seppure lievemente, la mortalità. L’L-acetilcarnitina ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza in modelli animali di malattia del motoneurone. La seconda sperimentazione intende verificare l’efficacia dell’eritropoietina, un farmaco in grado di attenuare gli effetti dello shock spinale di origine traumatica ed accelerare il recupero neurologico nell’animale da esperimento. Il farmaco di confronto (metil-prednisolone ad alte dosi) è stato selezionato perché correntemente usato nella pratica clinica. La terza sperimentazione ha lo scopo di verificare se una profilassi con valproato (un farmaco correntemente utilizzato per la profilassi dell’emicrania) è in grado di abbattere la sintomatologia propria della cefalea da abuso di farmaci, una forma comune di cefalea cronica idiopatica talora gravemente invalidante. La quarta sperimentazione vuole verificare se un programma integrato di riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in pazienti con malattia di Parkinson a rischio di cadute comporta una riduzione della frequenza delle cadute. La quinta sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio attivo mediante contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche rispetto alla gestione abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. La sesta sperimentazione intende dimostrare il valore aggiunto dell’educazione a distanza per il miglioramento della pratica clinica. Nella prima sperimentazione il laboratorio di malattie neurologiche è coordinatore dello studio; nelle altre il laboratorio è una delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale.
Gradimento del trattamento farmacologico da parte di bambini ed adolescenti con epilessia L’epilessia è una malattia che richiede l’uso cronico di farmaci che possono avere effetti indesiderati che ne influenzano il gradimento. Uno scarso gradimento del trattamento, soprattutto nei soggetti in età evolutiva, può condizionare la compliance ed influenzare la qualità di vita del paziente e dei suoi familiari. 293 pazienti con epilessia in età compresa tra 3 e 17 anni sono stati ammessi ad uno studio osservazionale prospettico nazionale all’inizio o al cambiamento di un trattamento antiepilettico e riesaminati ad uno e tre mesi. Al termine del primo mese il 29,4% dei cari dichiarava di non gradire il trattamento. La percentuale si riduceva al 24,2% a tre mesi. I pazienti con epilessia di nuova diagnosi mostravano di gradire il trattamento in proporzioni maggiori dei pazienti con diagnosi di più lunga data. Le variabili che più si correlavano con lo scarso gradimento del trattamento erano la presenza di effetti indesiderati, la durata di malattia e la scarsa qualità di vita dei familiari.
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Laboratorio di Morte Neuronale e neuroprotezione Sinaptopatie La malattia di Alzheimer è una sinaptopatia in cui forme solubili oligomeriche di beta amiloide, prodotte e secrete in modo aberrante nel parenchima cerebrale dei pazienti, perturbano la funzionalità sinaptica e inducono episodiche perdite di memoria in fasi precoci della malattia e deficit cognitivi. Abbiamo generato un nuovo modello in vitro per studiare la degenerazione sinaptica ed identificare potenziali molecole con una azione protettiva. Proteggere le sinapsi dalla degenerazione rappresenta infatti una nuova strategia per lo sviluppo di terapie efficienti per il trattamento della malattia di Alzheimer, ad oggi incurabile. Abbiamo utilizzato neuroni ippocampali ottenuti da topi Brainbow, che esprimono nella popolazione neuronale proteine fluorescenti (RFP, YFP e CFP), piastrati su uno strato di neuroni non fluorescenti al fine di visualizzare le spine dendritiche. Per indurre danno sinaptico i neuroni sono stati trattati con forme oligomeriche sintetiche di beta-amiloide. Gli oligomeri di beta amiloide inducono riduzione della densità delle spine dendritiche, internalizzazione dei recettori glutammatergici (NMDAr e AMPAr) e perdita di proteine post-sinaptiche (PSD95 e drebrina). Abbiamo inoltre studiato le vie di trasduzione del segnale attivate dallo stimolo tossico e dimostrato che l’esposizione agli oligomeri di beta amiloide attiva fortemente la chinasi JNK a livello sinaptico. Per confermare l’ipotesi del coinvolgimento dell’enzima JNK nella perdita dei contatti sinaptici indotta dal trattamento con gli oligomeri, i neuroni sono stati pretrattati con D-JNKI1, inibitore potente e selettivo di JNK. D-JNKI1 ha protetto i neuroni dagli eventi di disfunzione sinaptica, prevenendo la perdita di spine dendritiche e la riduzione di recettori dalla densità post-sinaptica. Pertanto D-JNKI1 risulta una molecola promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer.
Disegno e sintesi di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7 (MKK7Is) La possibilità di agire sui complessi proteici e sugli enzimi coinvolti nei signalling pathway intracellulari, attraverso la coniugazione con peptidi cellula permeabili (CPP), rappresenta una nuova via, versatile ed estremamente efficace, per bloccare la progressione dei processi intracellulari, con una specificità senza precedenti permettendo la riduzione di effetti collaterali. Per inibire quindi solo l’attivazione della JNK mediata dallo stress abbiamo cercato dei nuovi bersagli per la neuro protezione, tra i quali c’è la chinasi MKK7, uno dei due soli diretti attivatori di JNK. MKK7in seguito a trattamento con NMDA infatti si attiva rapidamente diversamente da MKK4, che non subisce variazioni. Per inibire MKK7 abbiamo generato nuovi peptidi cellula-permeabili: utilizzando il dominio di legame di Gadd45β con MKK7. Gadd45β endogena interagisce ad alta affinità con MKK7 e ne blocca l’attività catalitica, ma non interagisce con MKK4, l’altra chinasi a monte di JNK. Sulla base di ciò abbiamo sintetizzato i primi due peptidi: GADD45 (69-86) in collaborazione con XIGEN, che contiene solo la regione di legame a MKK7, e GADD45 (60-86), in collaborazione con il Dr. Mario Salmona (Mario Negri) che contiene sia la regione di legame a MKK7 che la regione essenziale per la sua inattivazione. I peptidi non provocano tossicità in neuroni corticali in coltura e proteggono dalla morte neuronale indotta da stimoli eccitotossici (NMDA 100uM). I nostri dati mostrano chiaramente che l’aggiunta dei peptidi alla concentrazione di 20uM comporta una forte inibizione della fosforilazione di MKK7, senza interferire con la fosforilazione di MKK4. Pertanto i peptidi derivanti da Gadd45 sintetizzati e testati esercitano funzioni neuroprotettive mirate, regolando direttamente la via di trasduzione di MKK7.
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JNK e SUMOilazione nello stress ossidativo JNK e SUMO sono coinvolte nella risposta allo stress ossidativo, principale causa della patogenesi di diverse malattie neurologiche. Abbiamo utilizzato la linea cellulare di neuroblastoma SH-SY5Y in modo da poter verificare l’importanza della SUMOilazione sul signalling della JNK. Per aumentare la funzionalità del signalling di SUMO sono state overespresse le proteine SUMO-1 e SENP1 nelle SHSY5Y ed è stato studiato l’effetto di tali overespressioni sulla risposta di JNK allo stress ossidativo. Le SH-SY5Y trasfettate con SUMO-1 e SENP1 (inibitore di SUMO) sono trattate con l’acqua ossigenata a differenti concentrazioni per tre ore (3h) o per tutta la notte. I risultati mostrano il ruolo fondamentale della JNK nella morte cellulare indotta da H2O2. Infatti l’inibizione dell’azione di JNK con il peptide D-JNKI1, previene il processo di morte cellulare. Seguendo l’azione dell’acqua ossigenata, la over-espressione di SUMO-1 incrementa la fosforilazione della JNK e intensifica la morte cellulare. Al contrario la trasfezione con SENP1, inibisce l’attivazione della JNK sia in seguito allo stimolo di 3 ore che allo stimolo di tutta la notte e favorisce il recupero dal processo apoptotico indotto dall’acqua ossigenata. Con esperimenti di immunoprecipitazione e immunoistochimica, è stata poi dimostrata una interazione incrociata tra le proteine SUMO e JNK. Tale studio ha dimostrato quindi che la deSUMOilazione di JNK, proteina chiave nell’induzione di vie intracellulari che portano a neuro degenerazione, ha un ruolo protettivo in un modello in vitro di stress ossidativo.
Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Biochimica e neuroanatomia dell’attenzione in un modello sperimentale di deficit indotto dal blocco del recettore NMDA Il deficit cognitivo è uno dei sintomi centrali della schizofrenia e comune ad altre malattie psichiatriche e neurologiche. Utilizzando tecniche comportamentali con un alto grado di omologia a quelle utilizzate nei pazienti schizofrenici per valutare i deficit cognitivi abbiamo messo a punto un modello sperimentale di deficit cognitivo della schizofrenia nel ratto e nel topo basato sull’induzione di disfunzioni glutammatergiche localizzate ad aree cerebrali coinvolte nei deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici. In particolare, è stato iniettato un antagonista dei recettori NMDA del glutammato nella parte mediale della corteccia prefrontale e il deficit cognitivo indotto da questo trattamento (costituito essenzialmente da deficit di attenzione, impulsività e dalla compulsione alla ripetizione delle risposte) era valutato usando un test di attenzione e delle funzioni esecutive quale il “5-choice serial reaction time task” (5-CSRTT) (test di scelte multiple continuate). Il deficit cognitivo indotto dall’antagonista NMDA nel 5-CSRTT è analogo a quello che si osserva nei pazienti schizofrenici. Questo modello è stato utilizzato per studiare gli effetti degli antipsicotici tipici e atipici, il ruolo del fattore trascrizionale CREB e dei recettori dopaminergici di tipo D1 nel deficit di attenzione e per identificare le aree cerebrali coinvolte. I risultati dimostrano che a) gli antipsicotici tipici ed atipici differiscono per un effetto dei primi soprattutto sulle risposte perseverative, mentre gli atipici contrastano preferenzialmente l’impulsività; b) l’attenzione è controllata da un’interazione sinergica tra recettori NMDA e D1 striatali; c) la upregulation di CREB corticale e striatale riflette l’apprendimento del compito cognitivo mentre un aumento della fosforilazione di CREB striatale sembra segnalare modificazioni inattese nella relazione tra azione strumentale e rinforzo.
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Laboratorio di Neurologia Sperimentale Meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nelle genesi e propagazione delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato: Ruolo delle molecole dell’infiammazione Stiamo studiando il ruolo di alcune citochine proinfiammatorie quali IL-1beta e TNF-alfa e di molecole con proprietà proinfiammatorie come HMGB1, nella genesi e propagazione delle convulsioni e nei fenomeni neurodegenerativi ad esse associati. I nostri risultati sperimentali hanno dimostrato che l’attività epilettica induce la sintesi di varie molecole coinvolte nei processi infiammatori nelle aree cerebrali di insorgenza delle crisi. IL-1beta e HMGB1 hanno proprietà proconvulsivanti mentre antagonisti del recettore di IL-1 e HMGB1 ed inibitori della sintesi di IL-1 hanno proprietà anticonvulsivanti. Stiamo studiando questi farmaci in modelli sperimentali di epilessia per permetterne una loro applicazione clinica, infatti alcune delle molecole oggetto del nostro studio sono già utilizzate nell'uomo per la terapia delle malattie autoimmuni o infiammatorie. Stiamo inoltre studiando con approcci genetici e farmacologici quali siano i segnali intracellulari attivati da IL-1beta e HMGB1 che mediano i loro effetti proconvulsivanti e proneurotossici e quali siano i meccanismi cellulari che portano alla comparsa e cronicizzazione di un fenomeno di infiammazione nel cervello epilettico.
Epilessia e sviluppo postnatale E’ noto che la suscettibilità alle convulsioni e’ maggiore nel bambino rispetto all’adulto e lo stesso fenomeno si manifesta nel roditore durante lo sviluppo postnatale. Ci prefiggiamo quindi di studiare quali siano i meccanismi coinvolti in maniera significativa nei cambiamenti di suscettibilità alle convulsioni durante lo sviluppo postnatale ed in particolare nella insorgenza del danno neuronale e delle modificazioni patologiche che determinano la comparsa di epilessia dopo un evento di danno neuronale nella prima infanzia. I nostri studi si stanno focalizzando principalmente sul coinvolgimento delle molecole di infiammazione, sui processi di angiogenesi e sui cambiamenti di permeabilità della barriera emato-encefalica.
Ruolo della barriera ematoencefalica nell’epilettogenesi Stiamo studiando come modificazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica e fenomeni di angiogenesi possano determinare un substrato di ipereccitabiltà neuronale che risulti in una aumentata suscettibilità alle convulsioni. Questo studio si rivolge particolarmente ai casi di epilessie sintomatiche che sono spesso associati ad un danno di barriera che precede l’evento convulsivo.
Nuovi approcci terapeutici di gene transfer Questo studio riguarda l’utilizzo di vettori virali adeno-associati che introducano nel cervello geni con potenziale terapeutico e quindi risultino in una aumentata produzione di alcune proteine antiepilettiche in aree cerebrali specifiche. Stiamo utilizzando vettori adenovirali che veicolano il gene del neuropeptide Y nell’ippocampo del ratto. Abbiamo dimostrato che la sovraespressione della proteina determina una ridotta attività epilettica nel ratto. Lo sviluppo di questa linea di ricerca riguarda la possibilità di utilizzare vettori virali che possano inibire la comparsa e la ricorrenza delle convulsioni spontanee che insorgono dopo l’induzione di un danno acuto cerebrale (ad es. di tipo traumatico, eccitotossico, ischemico).
Studi di MRI/MRS in vivo per valutare l’attivazione gliale e le alterazioni della barriera emato-encefalica L’attività di ricerca si occupa di sviluppare metodi di imaging in vivo con tecniche di risonanza magnetica (MRI) e di spettroscopia (MRS) volti a valutare il ruolo dell’attivazione gliale e di alterazioni della permeabilità della barriera emato-encefalica nella eziopatogenesi dell'epilessia,
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utilizzando agenti di contrasto innovativi. L’intento e’ di caratterizzare e convalidare un “biomarker” del processo di epilettogenesi e di infiammazione cerebrale che sia clinicamente applicabile, per selezionare la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento anti-infiammatorio, e per predire lo sviluppo della patologia negli individui a rischio.
Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in provincia di Varese. L’indagine è stata successivamente estesa a tutti i centenari residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino.
Salute e Anemia nella popolazione anziana In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per stimare la prevalenza e l’incidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare l’associazione fra anemia di grado lieve e ospedalizzazione e mortalità. In un ampio sottogruppo di anziani sono stati studiati anche gli effetti dell’anemia lieve su variabili cognitive, funzionali, di qualità della vita e dell’umore.
Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera) i soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la progressione della malattia (Canton Ticino Study).
Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi ultimi anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a demenza di tutti i soggetti con diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study).
Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali Nel 1999 è stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di valutare la qualità dell’assistenza durante l’ultimo periodo di vita dei malati accolti in hospice. La collaborazione prevede attualmente la valutazione dell’attività della struttura e l’analisi dei dati raccolti durante il primo decennio di attività
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(2000-2009). Per capire quali fossero le determinanti all’ingresso all’hospice “via di Natale” abbiamo inoltre analizzato 2.217 colloqui condotti durante il decennio di attività con i familiari dei malati.
Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Ruolo del sistema del complemento in modelli di ictus e trauma cranico I nostri studi precedenti hanno mostrato che il sistema del complemento può rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico per l’ictus. Abbiamo dimostrato, sia in modelli di ischemia transiente e permanente che di trauma cranico nel topo, che il C1-INH di derivazione plasmatica (pdC1-INH), un inibitore endogeno del sistema del complemento, migliora i deficits neurologici e riduce il danno anatomico associati all’insulto. Inoltre, abbiamo dimostrato che la stessa molecola ottenuta per via ricombinante (rhC1-INH), non solo è in grado di svolgere un’azione protettiva simile a quella di pdC1-INH, ma è anche dotata di una finestra terapeutica molto ampia, essendo efficace anche quando somministrata fino 18 ore dopo l’induzione di ischemia transiente. I nostri dati suggeriscono che questa importante proprietà dell’ rhC1-INH sia dovuta alla sua capacità di legare mannose-binding lectin (MBL), una proteina del complemento appartenente alla via delle lectine. Per questo motivo abbiamo focalizzato la nostra attenzione su MBL come possibile nuovo target per la terapia dell’ictus e del trauma cranico. Abbiamo recentemente dimostrato che MBL si deposita sulle cellule endoteliali dei microvasi cerebrali a seguito di ischemia e che la sua inibizione conferisce protezione. Sulle base di questi risultati abbiamo ottenuto (in collaborazione con Bernardi e coll., Dipartimento di Chimica organica ed Industriale, Univ di Milano) una nuova molecola capace di legare MBL e abbiamo dimostrato che anche questa è efficace nel ridurre i deficits neurologici e il danno anatomico quando somministrata fino a 24 h dopo l’ischemia. Gli studi in corso hanno lo scopo di capire i meccanismi attraverso i quali MBL esercita il suo effetto tossico. Chiarire questo aspetto sarà di fondamentale importanza per consentire lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche mirate a limitare il danno indotto da MBL a seguito di ischemia.
Cellule staminali: un approccio terapeutico per il danno cerebrale acuto Negli ultimi anni il nostro laboratorio ha dimostrato che il trapianto di cellule staminali neurali in modelli di ictus ha un effetto protettivo (Capone et al. 2007, Pastori et al. 2008). Tuttavia ad oggi, l’impiego di cellule staminali neurali nella terapia cellulare è limitato da problemi tecnici, dato il basso numero di cellule staminali che si riescono ad ottenere dai tessuti, oltre che da problemi etici. Abbiamo quindi focalizzato la nostra attenzione sulle cellule staminali mesenchimali isolate dal cordone ombelicale (CB-MSC) e da midollo osseo (BM-MSC): esse infatti rappresentano delle fonti facilmente reperibili di cellule staminali multipotenti, non gravate da problemi etici, costituendo quindi un candidato ideale per la terapia cellulare a seguito di danno cerebrale acuto. Lo scopo della nostra ricerca è quello di verificare l’effetto protettivo di CB-MSC (fornite da Cell Factory, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano) e di BM-MSC (fornite dal Laboratorio Stefano Verri, Ospedale San Gerardo di Monza) in modelli di ischemia cerebrale e di trauma cranico (TBI) e di indagare i meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto. Abbiamo recentemente dimostrato che dopo trauma cranico le MSC: 1) migrano verso il tessuto danneggiato e sopravvivono almeno fino a 5 settimane dopo l’induzione del danno cerebrale; 2) inducono una riduzione persistente dell’attività sensitivo-motoria e delle funzioni cognitive fino a 5 settimane dall’induzione del danno; 3) riducono la progressione del danno anatomico ad un mese dal trauma; 4) modificano l’ambiente pericontusionale modulando l’attivazione della microglia e favorendo la produzione di fattori trofici (Zanier et al. 2011). Questi dati suggeriscono che le MSC
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possano rappresentare una tipologia cellulare adeguata per il trattamento dei pazienti con danno cerebrale acuto. Ora la ricerca è volta ad indagare parallelamente 2 diversi ambiti: 1) definire gli aspetti preclinici necessari per la formulazione di un protocollo di successo traslabile alla clinica (potere immunogenico delle cellule e necessità di immunosoppressione, via di somministrazione e dose ottimali, finestra di efficacia terapeutica), 2) chiarire i meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto. In particolare stiamo indagando in modelli di danno cerebrale acuto in vitro ed in vivo la capacità delle MSC di modificare il microambiente cerebrale e di indirizzare l’attivazione di microglia/macrofagi verso un fenotipo protettivo.
Precondizionamento ischemico e barriera emato-encefalica Studi recenti mostrano che la morte cellulare derivante dal danno ischemico può essere ridotta quando un evento dannoso sottosoglia o episodio ischemico subletale si verifichi alcune ore o giorni prima dell’attacco ischemico grave. Questo fenomeno è noto come pre-condizionamento ischemico (IPC). Lo studio dei meccanismi responsabili dell’IPC fornisce un’opportunità importante per identificare segnali endogeni protettivi in grado di conferire neuroprotezione contro un evento ischemico o traumatico. Il progetto ha riguardato lo studio del coinvolgimento dell’unità cerebrovascolare nell’IPC. Nonostante sia stato dimostrato che IPC riduce la formazione di edema e il danno della BBB, attualmente non ci sono informazioni sul ruolo diretto delle cellule della BBB in questo fenomeno. Obiettivo principale della ricerca è stato quello di determinare se le cellule della BBB possano essere precondizionate in vitro A tale scopo abbiamo messo a punto un modello bidimensionale di BBB realizzato mediante co-colture di cellule murine endoteliali e cellule gliali miste. Questo modello presenta le caratteristiche morfologiche e funzionali della BBB tra cui espressione di giunzioni strette e valori tipici di resistenza transendoteliale (TEER), di permeabilità transcellulare e paracellulare. Al fine di mimare la condizione di ischemia cerebrale, la BBB viene esposta a deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD). I risultati ottenuti hanno dimostrato che: 1) le cellule della BBB possono essere precondizionate; 2) gli astrociti sono le cellule responsabili dlgli effetti protettivi indotti da IPC sulla BBB.
Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia a due fotoni. L’ictus ischemico induce una risposta vascolare che comprende riarrangiamenti del flusso sanguigno, danno della barriera ematoencefalica ed attivazione della risposta infiammatoria. Questi meccanismi contribuiscono alla progressione del danno ischemico e rappresentano quindi potenziali target terapeutici. Il nostro laboratorio ha recentemente sviluppato protocolli di imaging in vivo con microscopia a due fotoni per la visualizzazione e la misurazione degli eventi dinamici nel cervello. Il microscopio a due fotoni sfrutta la transizione elettronica ad alta energia che avviene in molecole fluorescenti eccitate da due fotoni a bassa energia, permettendo l’imaging per lunghi periodi in vivo. Recentemente il nostro laboratorio si è focalizzato sullo studio delle dinamiche di ridistribuzione del flusso sanguigno dopo ischemia, e sull’analisi del comportamento dinamico delle popolazioni immunitarie attivate dopo ischemia, in particolare dei linfociti-T (in collaborazione con il Centro di Biofotonica della Strathclyde University di Glasgow) e della microglia. Lo studio ha sfruttato la disponibilità di due linee transgeniche di topi, in grado di esprimere la proteina fluorescente verde specificamente nei linfociti-T (HCD2-eGFP) o nella microglia (Cx3Cr1-eGFP). Nello specifico, abbiamo: 1) studiato i riarrangiamenti vascolari durante e dopo ischemia misurando la velocità del flusso sanguigno e analizzando le dinamiche temporali della comparsa dell’extravasione; 2) analizzato il movimento dei linfociti infiltrati quantificandone il numero, la velocità, il coefficiente di
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spostamento e di zigzagamento (Fumagalli et al, Stroke 2011); 3) misurato i parametri di motilità e morfologia della microglia prima e 1 ora, 24 ore e 3 giorni dopo ischemia, associandoli al profilo fenotipico microgliale. Inoltre abbiamo valutato le dinamiche microgliali in topi depleti del recettore della fractalchina (Cx3Cr1-/-), un’importante chemochina che regola la comunicazione microglianeuroni. In conclusione, abbiamo descritto alcuni eventi dinamici associati alle progressione ed evoluzione del danno ischemico cerebrale, fornendo le basi per future manipolazioni razionali dell’apporto sanguigno e delle risposte immunitarie a scopo terapeutico.
Mappatura dell’espressione temporale e della colocalizzazione dei fenotipi della microglia e dei macrofagi indotti dal danno cerebrale acuto Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno neurologico finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta al danno modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. La microglia attivata ed i macrofagi infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle cellule neuronali attraverso la produzione ed il rilascio di sostanze neurotossiche come le citochine infiammatorie, le proteasi e le specie reattive dell’ ossigeno e dell’azoto. Dall’altra parte, queste cellule possiedono anche delle proprietà protettive che contribuiscono alla neurogenesi ed al riparo del danno, un effetto che noi abbiamo documentato precedentemente (Capone et al., 2007). L’obiettivo degli studi in corso nel nostro laboratorio è quello di ottenere informazione sugli aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti fenotipici della microglia indotti dal danno cerebrale acuto In modo particolare stiamo studiando la comparsa di marcatori specifici dei fenotipi microgliali, la loro localizzazione e l’eventuale coespressione nelle stesse sottopolazioni cellulari in relazione alla evoluzione temporale della lesione.
Laboratorio di Neurobiologia Molecolare Analisi comparativa del profilo di espressione genica e proteomica di due modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di malattia Recentemente abbiamo osservato che due ceppi di topi geneticamente distinti (C57 e 129Sv) ma portatori dello stesso numero di copie del transgene per la SOD1 umana con mutazione G93A, sviluppano un fenotipo patologico SLA molto diverso tra loro per età d'esordio e durata di malattia. La variabilità genetica è probabilmente una ragione delle differenze di età di esordio e severità di malattia anche nei pazienti con SLA sia familiare che sporadica. Per questo il nostro interesse si è focalizzato sullo studio dei due ceppi di topi malati C57/G93A e 129Sv/G93A sotto il profilo comportamentale, istopatologico e biochimico al fine di capire i meccanismi responsabili del diverso sviluppo della malattia. Lo studio finanziato dalla Motor Neuron Disease Association inglese è fatto in collaborazione con il gruppo della Prof.ssa Pamela Shaw dell'Università di Sheffield (UK). Il laboratorio di Sheffield si è incaricato dell'isolamento dei motoneuroni spinali dei due ceppi di topi a diversi stadi della malattia mediante laser-dissector e dell'analisi comparativa del trascrittoma tra i due modelli. Ad oggi sono emersi numerosi dati che dimostrano un profilo di espressione genica con alcune analogie e numerose differenze tra i due ceppi di topi. I dati sono ora in fase di analisi mediante la Gene Ontology Classification per identificare i meccanismi biologici specificatamente coinvolti nel diverso fenotipo. Da una prima analisi sembra che i motoneuroni appartenenti al fenotipo di topo con malattia meno aggressiva sono in grado di attivare una risposta immunitaria complessa con proprietà neuroprotettive. Al contrario, i topi con una progressione della malattia più veloce mostrano evidenti
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alterazioni a carico dei mitocondri e soprattutto un maggiore accumulo di aggregati proteici nel midollo spinale. Tra le possibili cause di questa differenza tra i due ceppi di topi SOD1G93A abbiamo individuato una diversa espressione di alfabeta cristallina o CRYAB una proteina chaperone che svolge un ruolo preventivo sull'aggregazione proteica aumentando la solubilità della SOD1. La CRYAB è espressa a livelli molto più bassi nel sistema nervoso dei topi SOD1G93A con la patologia più aggressiva rispetto all'altro modello. Per questo la nostra attenzione si sta focalizzando sullo studio di questa proteina. (Progetto finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program)
Studio dei meccanismi di neuroimmunità nella patogenesi della SLA Crescenti evidenze indicano che l'infiltrazione di cellule immunitarie ematiche nel sistema nervoso centrale sia da considerare non più come evento secondario alla progressiva degenerazione neuronale ma come fenomeno causale nella patogenesi della SLA. Infatti, stanno emergendo chiare indicazioni di un dialogo tra i motoneuroni e le cellule dell'immunità adattativa e innata il cui ruolo e i meccanismi sottostanti sono ancora da definire. Noi abbiamo evidenze che i motoneuroni svolgano un ruolo attivo di immunomodulazione nella SLA. Infatti abbiamo osservato che i motoneuroni esprimono diverse proteine classicamente coinvolte nella risposta immunitaria (es.HMGB1). Inoltre abbiamo osservato che l'immunoproteasoma responsabile della produzione di antigeni per la risposta MHCI viene fortemente attivato nei motoneuroni dei topi SOD1G93A a stati molto precoci nello sviluppo della malattia. Rimane da capire se questa sia una risposta adattativa di danno o di protezione del motoneurone. D'altra parte abbiamo altresì dimostrato modificazioni dei monociti di pazienti con SLA sporadica (Mantovani et al. 2009) e più recentemente anche di quelli dei topi SOD1G93A che potrebbero alterare una potenziale risposta immunitaria protettiva dei motoneuroni. Perciò, capire in i meccanismi di comunicazione tra i motoneuroni e le cellule del sistema immunitario rappresenta una sfida incoraggiante allo sviluppo di terapie efficaci per la SLA. (Progetto finanziato da AriSLA)
Studi in vitro a in vivo su ruolo del pathway TNFalpha- MAPK nella patogenesi della SLA. Dopo aver osservato un chiaro aumento dell'espressione dei recettori TNFR1 e 2 in associazione con l'attivazione di ASK1 nei motoneuroni dei topi SOD1G93A già ad uno stato precoce della malattia(Veglianese et al. 2009), abbiamo potuto dimostrare che alcuni di questi cambiamenti, aumento di espressione dei recettori TNFR1 e attivazione di ASK1 sono riscontrabili anche nei pazienti con SLA sporadica (manoscritto in revisione). Per capire il ruolo dell'attivazione di queste pathways sulla morte dei motoneuroni abbiamo effettuato studi in vitro su co-colture di neuroni e astrociti prelevati dal midollo spinale di topi transgenici SOD1G93A dimostrando che il trattamento con inibitori selettivi di p38MAPK e la mancanza del recettore TNFR2 sugli astrociti prevengono la morte dei motoneuroni. Tuttavia questo fenomeno protettivo in vitro non ha trovato riscontro in vivo nei topi SOD1G93A trattati con farmaci inibitori selettivi di p38MAPK né nei topi SOD1G93A incociati con i topi privi del recettore TNFR2 (manoscritto in preparazione). Ulteriori studi sono in corso per verificare l'effetto di vettori lentivirali esprimenti il siRNA della isoforma alfa di p38MAPK che è quella maggiormente coinvolta nei processi di neurodegenerazione sia in vitro che in vivo. (Progetto finanziato dalla Regione Lombardia)
Interventi terapeutici nel modello murino di SLA Effetto dell'induzione e mobilizzazione di cellule staminali emtaopoietiche (CSE) dal midollo osseo mediante G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) in topi SOD1G93A (Progetto Thierry Latran Foundation e AISLA).
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Prosegue lo studio per valutare l'effetto del GCSF sulla diffusione e il comportamento biologico delle CSE nel tessuto nervoso dei topi transgenici SOD1G93A e per verificare l’efficacia di tale trattamento sulla progressione della malattia e sulle alterazioni neuropatologiche. Diversi studi sperimentali indicano che le cellule staminali del midollo osseo indotte da G-CSF in particolare un tipo più immaturo (CD34+) sono in grado di svolgere un azione neuroprotettiva in diversi modelli di neurodegenerazione. Purtroppo, non sono stati evidenziati effetti positivi sull’evoluzione del deficit motorio. Il trattamento con GCSF ha però determinato un aumento di cellule proliferanti nel sistema nervoso centrale in particolare nei topi con una patologia più aggressiva. Si tratta per lo più di microglia/macrofagi e precursori degli oligodendrociti, sebbene una parte di cellule proliferanti non sia ancora stata identificata. E' possibile quindi che in queste condizioni di trattamento tra queste cellule abbiano prevalso quelle con caratteristiche tossiche più che protettive. Dato il risultato poco incoraggiante con GCSF, abbiamo deciso di provare altre due strategie: 1) utilizzare un altro agente mobilizzante più potente, AMD3100; 2) isolare cellule staminali CD34+ indotte con GCSF dal midollo osseo di topi che esprimono una proteina fluorescente (GFP) e di somministrarle a topi transgenici SOD1G93A che sono immunodepressi dal trattamento con ciclofosfamide, all'esordio dei sintomi. Questo secondo studio che è effettuato in parallelo ad uno studio analogo di sicurezza ed efficacia in un gruppo di pazienti SLA, fornirà importanti informazioni circa il meccanismo d'azione di queste cellule. (Progetto finanziato da Thiserry Latran Foundation, AISLA, Ministero della Salute). Sviluppo di vettori lentivirali con promotore Hb9 modificato selettivo per i motoneuroni. Nel corso di questo anno abbiamo anche completato lo sviluppo di un vettore ricombinante lentivirale contenente il promotore del gene homeobox Hb9 modificato per favorire l'espressione selettiva di una proteina fluorescente o di un particolare transgene nei motoneuroni, a lungo termine. Questo rappresenta non solamente uno strumento d'indagine utile a studiare i meccanismi di degenerazione selettiva dei motoneuroni ma anche un mezzo per lo sviluppo di potenziali terapie geniche.
Studi mirati all’identificazione di biomarkers per la diagnosi e la progressione della malattia Dopo che il laboratorio di Proteomica Traslazionale diretto dalla Dr.ssa Valentina Bonetto ha individuato nelle cellule del sangue di pazienti SLA un pannello di proteine in grado di discriminare con alta significatività e specificità i pazienti affetti dalla malattia dai pazienti controllo o affetti da altre patologie simili alla SLA (es. neuropatie, sclerosi multipla), abbiamo contribuito a validare alcune di queste proteine nelle cellule del sangue e nel midollo spinale dei ratti transgenici SOD1G93A. Questo studio ha permesso di identificare alcune proteine non solo con un ruolo di biomarcatori ma anche come potenziali fattori importanti nella patogenesi della malattia che saranno studiati più approfonditamente.
Studio della progressione della patologia mediante Risonanza Magnetica (MRI) in modelli animali di SLA Prosegue lo studio per valutare la capacità di una tecnica non invasiva come la Risonanza Magnetica nel monitorare in vivo la progressione della SLA nei topi SOD1 G93A, modelli di questa patologia. Dai nostri risultati appare ormai chiaro come questa tecnica sia in grado di rilevare la degenerazione dei principali nuclei motori del tronco encefalico, mostrando un aumento del segnale in T2. Questa
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degenerazione viene rilevata a partire da stadi molto precoci, molto prima dell’insorgenza dei sintomi motori. Il segnale alterato in T2 abbiamo visto essere correlato alla formazione di vacuoli intorno ai motoneuroni di questi nuclei. Questa vacuolizzazione precede la perdita di cellule moto neuronali, quindi l’MRI è in grado di rilevare la degenerazione in vivo, prima che avvenga la morte dei motoneuroni. Stiamo ora verificando se questa tecnica sia anche in grado di rilevare il potenziale effetto benefico di un trattamento farmacologico (Riluzolo e Acetil-carnitina) applicato ai topi SOD1G93A. Lo studio è in corso. L'uso della tecnica dell' MRI è molto importante perché può essere direttamente traslata alla clinica, come un marcatore di progressione della patologia nei pazienti.
Studi di caratterizzazione del meccanismo di azione del proteoglicano NG2/CSPG4 in un modello murino di sclerosi multipla Dopo aver dimostrato un significativo rallentamento nella progressione della malattia in un modello di sclerosi multipla (Encefalomielite Allergica Sperimentale o EAE) privo di NG2, una proteina considerata specifica dei progenitori degli oligodendrociti, abbiamo caratterizzato il meccanismo coinvolto in collaborazione con la Prof. Virgintino dell'Università di Bari e del Prof. Uccelli dell'Università di Genova. Innazitutto abbiamo evidenziato che NG2 è non è solo una caratteristica dei progenitori degli oligodendrociti ma è espresso anche in alcune cellule immunitarie (linfociti T, cellule dendritiche e macrofagi). La sua mancanza da queste cellule può quindi alterare la risposta immunitaria. In particolare l’assenza di NG2 sembra spostare gli equilibri di espressione delle citochine verso una polarizzazione T helper 2, dirigendo la risposta immunitaria verso una risposta di tipo protettiva. Inoltre l'assenza di NG2 sembra proteggere da alterazioni della barriera ematoencefalica indotte da EAE.
Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni
Modelli in vivo di malattie da prioni familiari Nel laboratorio sono state sviluppate diverse diverse linee transgeniche che esprimono sequenze mutate di proteina PrP associate a forme familiari di TSE. Questi animali, nella forma omozigote, sviluppano con diversi gradi di gravità aspetti clinici riconducibili alle patologie a cui le mutazioni sono associate. Da un punto di vista neuropatologico alcune linee presentano un danno cerebellare molto evidente a carico delle cellule granulari, mentre nelle altre aree cerebrali non ci sono alterazioni. Nel tessuto cerebrale è presente una forma di proteina scrapie parzialmente resistente alla digestione con proteasi K e insolubile, con caratteristiche simili a PrPsc. Le caratteristiche di queste forme proteiche sono intermedie tra la forma patologica e quella fisiologica normalmente presente nel tessuto cerebrale. Studi recenti hanno messo in luce nei modelli transgenici come alcune alterazioni dell’apparato di Golgi o del reticolo endoplasmatico siano associati alla presenza di forme mutate di PrP che si distribuiscono in maniera differente rispetto a quella nativa. Sono inoltre in corso studi sul meccanismo molecolare responsabile dei fenomeni degenerativi che nei transgenici inserzionali (PG14) compaiono a carico delle cellule granulari del cervelletto.
Immunopurificazione di aggregati di forme patologiche della proteina PrP Abbiamo sviluppato un metodo per la purificazione di forme patologiche di PrP dal sistema nervoso centrale di individui affetti da malattie da prioni. Questo metodo si basa sull’utilizzo di un anticorpo monoclonale che riconosce in modo selettivo le forme aggregate di PrP. Questa procedura presenta
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notevoli vantaggi rispetto a metodi tradizionali che si basano sulla digestione con proteasi: 1) permette di ottenere preparazioni altamente pure di PrP patologica indipendentemente dalla quantità di proteina proteasi-resistente presente nel materiale di partenza; 2) dato che non prevede l’utilizzo di proteasi permette di isolare anche le forme patologiche di PrP sensibili alle proteasi, quali le forme presenti nelle forme atipiche di malattie da prioni di tipo sporadico o in alcune forme di origine genetica.
Sviluppo di un nuovo saggio per l’analisi dell’attività neurotossica di proteine prioniche mutate Alcune forme di PrP mutata inducono neurodegenerazione quando vengono espresse in animali transgenici, tuttavia le stesse molecole non sono tossiche quando vengono espresse in sistemi cellulari, precludendo così la possibilità di analizzare in modelli sperimentali semplici i meccanismi molecolari alla base della neurodegenerazione. In collaborazione con il gruppo del Prof. Harris e della Dr. Bonetto abbiamo sviluppato un saggio cellulare che permette di evidenziare la tossicità di proteine PrP mutate in linee cellulari immortalizzate. Questo metodo si basa sull’evidenza che l’espressione di PrP mutata rende le cellule sensibili ad alcuni antibiotici. Il saggio potrà essere utilizzato per comprendere le basi molecolari della neurotossicità delle PrP mutate e valutare l’efficacia di potenziali agenti terapeutici.
Analisi proteomica di un modello cellulare di insonnia fatale familiare La mutazione D178N/M129 nel gene della PrP è associata all’insonnia fatale familiare caratterizzata da gravi alterazioni del sonno e disfunzioni del sistema autonomo. Abbiamo osservato che questa PrP mutata si accumula in maniera anomala nel reticolo endoplasmatico e nell’apparato del Golgi di cellule di neuroblastoma. Per studiare l’impatto dell’accumulo di PrP sull’omeostasi cellulare, in collaborazione con il Laboratorio di Proteomica Traslazionale dell’Istituto Mario Negri di Milano abbiamo condotto un’analisi proteomica differenziale basata sull’uso di gel bidimensionali. In particolare, abbiamo usato due tipologie di gel a striscia per la prima dimensione, con pH 4-7 e 6-11, per poter analizzare il maggior numero di proteine possibile. Abbiamo identificato 42 proteine alterate nelle cellule mutate, per esempio proteine coinvolte nel metabolismo energetico, nella regolazione redox, e nel trasporto vescicolare. Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI) era una delle proteine più alterate nelle cellule esprimenti la PrP mutata. GDI regola il trasporto vescicolare modulando l’attività delle proteine Rab. Abbiamo determinato che nelle cellule che esprimono la PrP mutata c’è una riduzione della funzionalità di Rab11 e un’alterazione del traffico vescicolare tra il Golgi e la membrana plasmatica. Questi dati hanno permesso di ipotizzare che PrP mutata induce la sovraespressione di GDI attivando una controreazione citotossica che determina l’accumulo di altre proteine nella via secretoria. Questi dati suggeriscono quindi che alterazioni del trasporto proteico possano giocare un ruolo nella patogenesi delle malattie da prioni di origine genetica.
Studi in vitro sulla proteina prion Il meccanismo con cui le mutazioni di PrP causano la malattia non è chiaro, ma si ritiene che alterazioni strutturali della proteina e la sua aggregazione all’interno della cellula possano contribuire al danno cerebrale. Abbiamo osservato che modificando la regione centrale idrofobica delle PrP mutate, si inibisce la tendenza di queste proteine ad assumere una conformazione anomala e aggregare, e si favorisce la loro espressione sulla membrana cellulare. Questo risultato indica che la regione centrale idrofobica gioca un ruolo fondamentale nel misfolding delle molecole di PrP mutate e nel loro traffico intracellulare, e suggerisce possibili approcci per prevenire l’aggregazione intracellulare. Alcuni studi hanno proposto che forme citosoliche della PrP possano innescare il processo neurodegenerativo nelle malattie da prioni. Tuttavia i dati sulla neurotossicità della PrP citosolica e sul meccanismo cellulare con cui questa forma viene generata sono contrastanti. Per chiarire il ruolo della PrP citosolica abbiamo studiato i meccanismi che ne regolano la biogenesi e il
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suo effetto sulla vitalità di neuroni in coltura. I risultati ottenuti indicano che la PrP citosolica ha origine da un’inefficiente traslocazione all’interno del reticolo endoplasmatico durante la biosintesi. Abbiamo inoltre evidenziato che la PrP citosolica protegge le cellule neuronali da stimoli neurotossici. Questo suggerisce che in determinate condizioni la traslocazione di PrP possa essere inibita dalla cellula per attivare un segnale neuroprotettivo.
Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, “carving” e ricaduta, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga durata nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletal-associated protein (Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in ratti che si autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono passivamente (yoked-control paradigm). I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta selettivamente l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un importante ruolo nella memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale dei ratti che se la autosomministravano ma non in quelli che la ricevono passivamente. Questo studio ha, per la prima volta dimostrato che la corteccia mediale prefrontale viene profondamente influenzata nella sua struttura da una singola, volontaria, esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando gli effetti prodotti dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina e ad altre sostanze d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante le fasi di astinenza a breve e lungo termine e nella fase di ricaduta.
Studi sul meccanismo d’azione del GHB Il gamma-idrossibutirrato (GHB) è una sostanza endogena cerebrale che possiede diverse attività neurofarmacologiche, compresa la capacità di produrre effetti motivazionali positivi nell’uomo e nell’animale da laboratorio. Come altre sostanze d’abuso anche il GHB modula il “firing” dei neuroni dopaminergici nell’area del tegmento ventrale (VTA). Studiando il composto nel ratto da laboratorio si è dimostrato che il GHB non viene autosomministrato endovenosamente ma induce “conditioned place preference” quando iniettato sistemicamente o direttamente nell’area del tegmento ventrale. Questi risultati dimostrerebbero che anche il GHB agirebbe aumentando la funzionalità del sistema mesolimbico dopaminergico.
“Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive d’abuso Il “drug craving”, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti terapeutici in grado di prevenire la ricaduta nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di individuare i meccanismi neurochimici che possono portare alla ricaduta dopo un periodo di astinenza, si sono messi a punto sia nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni modelli sperimentali di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione di cocaina, nicotina e alcol.
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Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere la capacità di indurre “craving” che spesso prelude alla ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un modello sperimentale di assunzione e di “relapse” (ricaduta) indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox, una molecola che agisce come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA) e ai recettori del tipo 1A della serotonina (5-HT), preferenzialmente riduce i comportamenti di ricerca della nicotina in ratti da laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza.
Autosomministrazione operante di birra nel topo: un nuovo modello per lo studio della dipendenza da alcol L’abuso di alcolici è riconosciuto a livello mondiale come uno dei principali fattori di rischio per la salute. Una delle patologie alcol-correlate più gravi è la dipendenza, malattia cronica, progressiva e recidivante che ha spesso un esito fatale e nei confronti della quale non esiste attualmente una cura. Al fine di contribuire allo studio di questa patologia è stato a messo a punto un modello nel quale topi C57BL/6J si autosomministrano volontariamente birra alcolica (gradazione 9%) in sessioni giornaliere di 30 minuti. Utilizzando questa procedura sperimentale i topi, che normalmente evitano di assumere grandi quantità di bevande alcoliche, assumono birra alcolica in alte quantità e per lunghi periodi di tempo riportando evidenti effetti farmacologici riconducibili ad uno stato d’intossicazione, quali atassia e stimolazione dell’attività locomotoria. Questa procedura si è dimostrata efficace nell’identificare farmaci e nuove molecole con potenziale attività terapeutica quali il baclofen, agonista ai recettori GABAB e il BHF177, modulatore allosterico positivo dei recettori GABAB. Approccio sperimentale allo studio delle componenti affettive del dolore cronico Nell’ultimo anno sono stati messi a punto alcuni modelli sperimentali per lo studio del dolore cronico. In particolare è stato messo a punto un modello di neuropatia del nervo sciatico da costrizione cronica e stiamo attivamente perseguendo la messa a punto di un modello murino di dolore cronico da tumore osseo. Studi sono in corso per valutare se la comparsa di dolore cronico neuropatico sia accompagnata da cambiamenti nel comportamento del roditore da laboratorio che possano permette lo studio delle componenti affettivo-emotive che clinicamente accompagnano queste forme di dolore come ansia e/o depressione
Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l'Anziano Razionalizzazione delle perscrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un’intervento strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia, antipertensivi, anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha messo in evidenza che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e di spesa rispetto alle altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate a promuovere l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra Ospedale e Territorio e con un valido
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supporto scientifico, possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi ed a promuovere l’uso del farmaco equivalente. All'interno del Gruppo di Lavoro sull’appropriatezza prescrittiva negli anziani è stata realizzata un'applicazione in linguaggio Java per la valutazione della prescrizione di farmaci attraverso le funzionalità di: verifica delle interazioni tra farmaci verifica delle inappropriatezze prescrittive analisi dell'attività anticolinergica indicazione del dosaggio appropriato in caso di ridotta funzionalità renale L'applicativo sviluppato interroga un database “embedded” per le rilevazione delle funzionalità descritte. L’applicativo si interfaccia inoltre con il software aziendale “Farmasafe” utilizzato nel reparto di Medicina Interna degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Mediante la creazione di viste sulle tabelle dei dati dei pazienti e delle terapie in atto l’applicativo scarica automaticamente le informazioni relative ai farmaci prescritti ai pazienti appartenenti al reparto. A fronte di una scarsa letteratura relativa al problema dell’aderenza terapeutica nei soggetti anziani in politerapia, il GLM ha inoltre ritenuto interessante approfondire questo aspetto in un campione di soggetti anziani dimessi dal Reparto di Medicina Interna, attraverso il coinvolgimento del personale infermieristico. L’aderenza alla terapia è infatti una condizione fondamentale al fine di ottenere il massimo beneficio da un trattamento farmacologico. Obiettivo principale è quello di a) valutare il grado di aderenza alla terapia Interna dell’AO OORRBG; b) identificare le classi di farmaci maggiormente associate ad una ridotta aderenza; c) identificare le principali cause di un’aderenza non ottimale; d) valutare l’impiego di integratori, omeopatici e fitoterapici. Al fine di facilitare e standardizzare la raccolte delle informazioni il GLM Anziani ha messo a punto una scheda elettronica diraccolta dati sul server dell’AO OORRBG.
Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi) Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Hanno aderito al progetto 38 reparti di medicina interna distribuiti su tutto il territorio nazionale. Nel corso di 4 settimane indice sono stati reclutati 1.332 pazienti. Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che hanno portato ai seguenti risultati: 1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano in media 5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni. 2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%). 3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i pazienti in politerapia e gli altri. 4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono risultate correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti durante il ricovero, e alla comorbilita (indice di Charlson). Con l’obiettivo di identificare l’esistenza di cluster di malattie negli anziani ospedalizzati affetti da multimorbilità (coesistenza di 2 o più malattie) e di identificare quelli a maggior rischio di eventi avversi durante il ricovero e di outcome sfavorevole alla dimissione, è stata condotta una analisi di regressione logistica che ha permesso di identificare diversi cluster di malattie, di cui i principali erano: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO), cluster cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico (dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide). I pazienti in questi cluster presentavano un’associazione positiva con l’assunzione di politerapie all’ingresso ed erano associate a un più alto rischio di mortalità
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intraospedaliera. Con l’obiettivo di valutare l’appropriatezza d’uso dei farmaci antiulcera e reflusso gastroesofageo (GERD) al momento del ricovero e della dimissione è stata condotta una stratificazione dei pazienti trattati con questi farmaci secondo la presenza di patologie o associazioni di farmaci che ne richiedessero l’uso. I pazienti trattati erano 466 al ricovero e 647 alla dimissione. Circa il 62,5% dei pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione riceveva il farmaco senza una reale necessità d’uso. Tra i pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato significativamente associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi. Con l’obiettivo di verificare l’esistenza di un’associazione tra la presenza di infezione batterica o polmonite contratta in comunità (CAP) e l’uso di farmaci inibitori della secrezione acida gastrica, quali gli inibitori della pompa protonica (IPP) e gli antagonisti dei recettori H2 (anti-H2) è stata condotta un’analisi di regressione logistica che ha permesso di osservare che i soggetti con più di 64 anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria hanno dimostrato una relazione significativa tra la presenza di infezione batterica e l’assunzione di PPI. Questa associazione è maggiore nei soggetti che assumono il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso e comorbidità. Con l’obiettivo di valuatere l’aderenza alle attuali linee guida per la profilassi cardio-embolica negli anziani di 65 o più anni affetti da fibrillazione atriale (FA) ricoverati in reparti di medicina interna, è stata condotta un’anali specifica sui dati raccolti. Si è visto che al ricovero, il 27% dei pazienti non sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei pazienti con FA ha un punteggio al CHADS2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS2. Risulta quindi che nei reparti di medicina interna studiati, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza. Con l’obiettivo di studiare l’associazione tra demenza e mortalità intra-ospedaliera dei pazienti reclutati nel registro REPOSI, si è visto che la presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5). E’ stato inoltre studiato come l'associazione di particolari patologie croniche (cluster) con la politerapia. Dalle analisi si è visto che tra i diversi gruppi di malattie, il più alto numero medio di farmaci è presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC), BPCO più malattie coronariche (CHD), diabete mellito più CRF e diabete mellitu più CHD più malattie cerebrovascolari (CVD). La più forte associazione tra i cluster di malattie e la politerapia è stata trovata per il diabete mellito più CHD più CVD, il diabete più CHD, e HF più fibrillazione atriale (FA). E’ stata inoltre valutata la prevalenza della prescrizione antidepressivi e i fattori ad essa correlati e la coerenza tra prescrizione di antidepressivi e la presenza di diagnosi specifiche che richiedono questi farmaci. Il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al momento del ricovero ospedaliero era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In un'analisi multivariata, un numero elevato di farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC 95% = 1,2-3,6 e OR = 3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI = 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% = 3,3-10,3, rispettivamente, al momento del ricovero e dimissione) erano indipendentemente associati con la prescrizione degli antidepressivi. Una diagnosi specifica che supporta l'uso di antidepressivi era presente solo in 66 (57,4%) pazienti al momento del ricovero e 76 (66,1%) al momento della dimissione.
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Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi nella popolazione anziana Scopo principale dello studio è quello di analizzare i trend prescrittivi dei farmaci antidepressivi nella popolazione anziana (≥65 anni) in tre ASL campione (ASL di Milano, Brescia e Lecco ) della Regione Lombardia dal 2000 al 2007. Nel periodo considerato la prescrizione di antidepressivi è raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior frequenza.
Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi nei malati di Alzheimer: risultati del progetto EPIFARM Scopo dello studio è stato quello di esaminare l’utilizzo degli inibitori delle colinesterasi (ChEI) dal 2002 al 2007 nelle tre ASL di Milano, Brescia e Lecco e di stimare la quota di pazienti affetti da malattia di Alzheimer trattati con questi farmaci. La prescrizione di questi farmaci aumentava da 0,5% nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) era la più trattata, mentre la percentuale di trattati diminuiva con l’età. Al contrario la prevalenza dell’Alzheimer lieve-moderato aumentava all’aumentare dell’età. Seguendo nel tempo una popolazione selezionata di pazienti che assumevano ChEIs a partire dal 2004, notiamo che dopo tre anni il 40% circa di essi rimaneva ancora in trattamento. La maggior parte di essi continuava ad assumere questi farmaci a carico del SSN pur peggiorando nel loro stato cognitivo (secondo MMSE test). Questo andamento denota un uso inappropriato di questi farmaci, contravvenendo alle indicazioni di rimborsabilità dettate dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano, Brescia e Lecco Si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006. La proporzione di pazienti che utilizzano reboxetina per un uso prolungato (definito come un consumo di almeno 4 confezioni di farmaco) risulta essere significativamente inferiore per la reboxetina (42%) rispetto alla paroxetina (57%; OR: 0.55, 95% IC: 0.53-0.57, p<0.001) a la fluoxetina (58%; OR: 0.53, 95% IC: 0.51-0.55, P<0.001). Durante il periodo studiato, poi, la percentuale di persistenza annuale al trattamento (definita come un consumo di almeno 6 confezioni di farmaco in 8 mesi) va da 21%-27% per la reboxetina, 28%-43% per la paroxetina e 30%-46% per la fluoxetina. La proporzione totale di persistenza al trattamento è significativamente inferiore per la reboxetina (23%) rispetto alla paroxetina (34%; OR: 1.6, 95% IC: 1.56-1.78,p<0.001) e alla fluoxetina (36%; OR: 1.89, 95% IC: 1.76-2.03). Ipotizzando che la persistenza al trattamento sia un indicatore di efficacia della reboxetina, possiamo quindi concludere che la relativa inefficacia del farmaco ha portato al conseguente declino nel suo utilizzo nel corso degli anni.
Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi non ospedalizzati Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione) ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle dei più piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. Numerose differenze sono state ritrovate tra le diverse ASL nella prevalenza (da 28.7% di Milano a 39.4% di Brescia) e nelle DIDs (defined daily doses per 1,000 abitanti) (da 12.2 DID a Sondrio a 19.8 DID a Brescia). L’età e la zona di residenza erano le principali determinanti dell’esposizione ai farmaci.
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In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI: 1.65-1.66) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici. In conclusione sono state trovate notevoli differenze sia qualitative che quantitative all’interno della regione Lombardia nella prescrizione di farmaci antibiotici. Queste differenze dovrebbero perciò essere tenute in considerazione quando si monitora la resistenza antimicrobica ai farmaci e quando si pianificano degli interventi di formazione professionale allo scopo di migliorare l’uso razionale degli antibiotici.
Cambiamenti nella co-prescrizione di warfarina e farmaci potenzialmente interagenti e rischio di ospedalizzazioni per sanguinamento negli anziani delle ASL di Milano, Brescia e Lecco Paragonata alla prescrizione di warfarina da sola, la co-prescrizione con farmaci antibatterici (OR 1.32; 95% CI, 1.06-1.65) era associata ad un aumentato rischio di emorragia, mentre l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) non lo era. L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con warfarina erano associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento. Si è inoltre osservato che dal 2001 al 2007 la percentuale di utilizzatori di warfarina da sola è cresciuta, mentre la percentuale di soggetti che ricevono una coprescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con essa è diminuita gradualmente (χ2 trend: 3.74; p<0.001). La riduzione nel numero di pazienti anziani che utilizzano warfarina in concomitanza con altri farmaci potenzialmente interagenti, potrebbe essere dovuta ad una maggiore consapevolezza da parte dei medici dei danni che risulterebbero da queste interazioni e quindi da un possibile miglioramento della loro pratica prescrittiva.
Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione geriatrica multidimensionale, nel migliorare la qualita’ della prescrizione farmacologica in pazienti anziani ospedalizzati. Progetto ELICADHE-AIFA Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover fronteggiare il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple, a cui vengono spesso prescritti più farmaci contemporaneamente (politerapie), in assenza di chiare indicazioni di beneficio/rischio globale e con il rischio di reazioni avverse e interazioni tra farmaci e di inapproriatezza prescrittiva. Inoltre, la valutazione clinica tradizionale non è in grado di fornire sufficienti informazioni per identificare e gestire i numerosi bisogni di cura e assistenza di questi pazienti “fragili”. Al fine di diffondere queste conoscenze è stato avviato uno studio multicentrico, a cluster, controllato e randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs controllo) sono costituiti da un campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria collocati sul territorio nazionale. Obiettivi primari sono valutare se un programma di formazione a distanza, mediante e-learning, indirizzato a medici ospedalieri, che operano in unità per acuti, e finalizzato all'apprendimento e all’implementazione della Valutazione Geriatrica Multidimensionale, in aggiunta a elementi di farmacologia geriatrica e appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo intervento), sia superiore al semplice insegnamento di nozioni generali di farmacologia dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati (FPI) o di potenziali interazioni tra farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla dimissione dei pazienti anziani. Gli scopi secondari sono quelli di valutare l’impatto dell’intervento integrato di e-learning sulla durata dell’ospedalizzazione, sulla mortalità intraospedaliera e in generale, sulla ri-ospedalizzazione e istituzionalizzazione durante il follow-up a 12 mesi. I risultati dello studio pilota indicano che il 26% dei pazienti nel gruppo intervento e
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il18 % del gruppo controllo sono in trattamento al momento del ricovero con almeno un farmaco inappropriato secondo i criteri di Beers. Queste percentuali scendono rispettivamente al 21% e al 16% alla dimissione. Il 56% dei pazienti del gruppo intervento e il77% del gruppo controllo stanno assumendo al momento del ricovero farmaci a potenziale rischio di rischio di interazioni (il 12% e il 15% dei pazienti rispettivamente, a rischio di interazioni la cui rilevanza clinica è considerata come maggiore). Per quanto concerne l’uso di farmaci inappropriati o duplicati emerge una riduzione in entrambi i gruppi, mentre relativamente alle interazioni tra farmaci, si registra un calo per quelle classificate con rilevanza clinica maggiore.
Uso di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari nella popolazione di adulti e anziani della regione Lombardia:uno studio caso-controllo Questo studio è stato condotto al fine di valutare l’associazione dell’uso di antipsicotici con eventi cardiovascolari (CVEs) in una popolazione di persone con età compresa tra 50 e 94 anni residenti in regione Lombardia negli anni tra il 2003 e il 2005. Sono stati individuati 4413 casi di CVEs e 17652 controlli. L’OR(crudo)per CVEs dovuto ad ogni antipsicotico era 1.48 (95%CI=1.21–1.81), per antipsicotici atipici 1.39 (95%CI=1.07-1.79) e per antipsicotici tipici 1.91 (95%CI=1.38-2.63). In un modello aggiustato, l’associazione è rimasta significativa solo per gli antipsicotici tipici (OR=1.62;95%CI=1.17-2.25). Tra le 223 persone che presentavano almeno una prescrizione di AChEI, sono stati identificati 72 casi di CVEs; di questi, i soggetti che assumevano antipsicotici non avevano un aumentato rischio di CVEs (OR=0.62;95%CI=0.30-1.25). In conclusione, la prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata ad un aumentato rischio di CVEs, mentre, dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con CVEs.
Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori delle colinesterasi Scopo di questo studio è stato quello di valutare la co-prescrizione di antipsicotici in pazienti anziani che assumevano inibitori delle colinesterasi (ChEIs) dal 2002 al 2008 e evidenziare possibili cambiamenti susseguenti ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei farmaci (AIFA), finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici atipici in pazienti che assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008 (OR 0.92; 95%CI:0.90, 0.94; p<0.001), mentre la prevalenza di prescrizione degli antipsicotici tipici è salita leggermente (OR 1.08; 95%CI:1.03, 1.13; p=0.001). In confronto ai due warnings,la prevalenza dei pazienti che ricevevano una co-prescrizione di antipsicotici era significativamente più bassa nel 2005 rispetto al 2004 (23.1% vs. 28.0%; OR 0.79; 95%CI:0.730.86; p<0.001) e nel 2007 rispetto al 2006 (19.4% vs. 23.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001). Dopo la pubblicazione del primo warning la prevalenza prescrittiva di risperidone e olanzapina è calata significativamente, mentre è aumentata quella della quetiapina. La prescrizione di alloperidolo è aumentata, specialmente dopo il secondo warning. Nonostante l’emanazione dei due warnings la prescrizione di questi farmaci risulta ancora elevata nei soggetti più a rischio.
Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o via e-mail di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.
Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale GISAS. Studio clinico controllato del Gruppo Italiano per lo Studio degli Antipsicotici di Seconda Generazione
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Lo studio valuta il profilo efficacia-tollerabilità di tre antipsicotici – aripiprazolo, olanzapina e aloperidolo – attraverso l’applicazione di un disegno sperimentale pragmatico su un ampio campione di pazienti con diagnosi di schizofrenia seguiti nei servizi di salute mentale di tutto il territorio italiano, rappresentando il primo tentativo di condurre uno studio di ampie dimensioni sul tema, con 260 pazienti da randomizzare. Lo studio ha visto in totale la partecipazione di 24 centri che hanno randomizzato 296 pazienti. Il reclutamento è stato concluso il 31 marzo 2011 e per 180 pazienti è stato effettuato il follow-up a 12 mesi.
Diffusione e valutazione di uno strumento finalizzato all’empowermrnt di pazienti e familiari nella salute mentale: i percorsi di cura condivisi Viene descritto il processo di implementazione e di valutazione di uno strumento costruito in modo condiviso da utenti, operatori e familiari assieme ad un ricercatore del Laboratorio e avente come scopo la promozione, il miglioramento e la valutazione del livello di condivisione dei problemi, delle strategie di cura e delle scelte che si presentano nel percorso di cura attraverso l’adozione di forme di accordo su obiettivi esplicitati e sottoscritti (i “contratti”) in cui tutte le figure coinvolte si impegnano ad assumere modalità comunicative e di comportamento concordate e a compiere azioni giudicate utili al raggiungimento degli obiettivi e al miglioramento del clima di lavoro del gruppo. La qualità del percorso viene valutata in termini di frequenza e qualità della presenza dei partecipanti agli incontri dedicati e in base ad altri indicatori individuati ad hoc, e viene messa in relazione all’andamento clinico dei pazienti. Il grado di accettazione e di apprezzamento e il potenziale formativo e di trasformazione della prassi di cura che gli operatori attribuiscono allo strumento viene studiato con un approccio qualitativo attraverso interviste in profondità, per la triangolazione dei cui risultati è stato somministrato un breve questionario quantitativo. La soddisfazione dello strumento è stata indagata anche presso gli utenti. Sono stati studiati gli andamenti dei Percorsi di 114 pazienti avviati prima del 2010 e di altri 34 avviati dal 2010 sia in termini di accettabilità e di implementazione che in relazione al decorso clinico.
Monitoraggio dei tentati suicidi All’interno del progetto finanziato dal Ministero della Salute (bando 2006 Ricerca Finalizzata) e guidato dall’Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio, il Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale segue la rete dei servizi di salute mentale che hanno adottato la Scheda di monitoraggio dei gesti autolesivi e dei tentativo di suicidio da compilare sulla base della consultazione psichiatrica in Pronto Soccorso. La raccolta dei dati è attiva presso tutti i Pronto Soccorso del Trentino, in quello dell’Ospedale San Carlo Borromeo di Milano e dell’Ospedale Bassini di Cinisello Balsamo. In Trentino, in cui vivono 530.000 persone, sono attualmente disponibili i dati relativi a 452 eventi compiuti da 399 persone.
European Network of Bipolar Research Export Centres – ENBREC Nel quadro del progetto che integra gli sforzi di gruppi europei con competenze diverse impegnati nello studio di eziologia, diagnosi e trattamento del disturbo bipolare, il Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale, in collaborazione col Dipartimento di Salute Mentale dell’Azienda Ospedaliera San Carlo Borromeo di Milano, ha concepito e condotto un intervento di tipo psicoeducativo con enfasi sull’esperienza diretta dei pazienti e sulle componenti di autoaiuto: un totale di 42 pazienti con diagnosi di disturbo bipolare sono stati inseriti in quattro gruppi di intervento. Da essi è stato sistematicamente raccolto il feed-back su qualità e utilità degli incontri. Il Functioning Assessment Short Form (FAST) è uno strumento di valutazione specifica per i disturbi bipolari concepito dal gruppo di lavoro europeo. Ne è stata condotta la validazione in ambito italiano su 132 soggetti con disturbo bipolare e 132 soggetti di controllo. E’ stata condotta l’analisi del database delle prestazioni dei servizi di salute mentale della Lombardia
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per verificare la frequenza di trattamenti psicosociali e in partcolare psicoeducativi in questa popolazione di pazienti.
Valutazione della qualità dei Servizi del Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole con la partecipazione degli utenti Lo studio indaga la qualità dell’offerta assistenziale per pazienti con disturbi gravi seguiti intensivamente dai servizi di salute mentale con modalità di predisposizione e somministrazione degli strumenti che valorizzano e utilizzano le competenze degli utenti stessi. Il questionario è stato predisposto nel corso di diversi focus group con 12 pazienti e poi sottoposto al campione identificato di tutti i pazienti alti utilizzatori (290). Sono stati ottenuti questionari validi da 199 pazienti, a 197 dei quali è stato sottoposto lo stesso questionario dopo 18 mesi. Dopo la prima rilevazione, gruppi di operatori e utenti hanno concordato possibili obiettivi di miglioramento sugli aspetti giudicati più critici, il cambiamento dei quali è da verificare con la seconda rilevazione.
Studio HoNOS-5: verso la creazione di un sistema informativo orientato clinicamente Lo studio, finanziato dal Ministero della Salute (bando 2008), utilizza la scala di esito HoNOS (Health of the Nation Outcome Scale) per valutare l’esito clinico di una coorte di pazienti seguiti da un gruppo di 25 servizi di salute mentale italiani, e costruisce un database che integra i sistemi informativi già localmente operanti – quello delle prestazioni, Psiche, e quello delle prescrizioni farmacologiche – in modo da sviluppare un sistema informativo orientato clinicamente. Oltre 6500 pazienti sono stati reclutati e valutati con la scala HoNOS e sono stati successivamente rivalutati a luglio e a novembre 2010 e poi a marzo 2011.
Survey e studio ecologico sull’abuso di sostanze nella ASL di Como Nel quadro del progetto finanziato dalla Regione Lombardia “Istituzione di una rete di rilevamento regionale per la stima dei consumi di sostanze d’abuso in Lombardia mediante l’analisi delle acque reflue. Un metodo innovativo basato sulle evidenze”, una survey condotta sulla popolazione generale che indaga l’abuso di sostanze e uno studio ecologico basato sui dati sociodemografici ed economici disponibili dei territori indagati consentiranno di ricondurre i consumi di droghe quantificati attraverso la rilevazione dei metaboliti delle sostanze d’abuso nelle acque reflue a categorie definite di soggetti e di associare l’abuso alle caratteristiche del territorio. E’ stata avviata la survey sugli studenti delle scuole superiori (800 soggetti tra i 14 e i 18 anni) di un campione randomizzato di 41 classi da 13 istituti scolastici, a cui viene somministrato un questionario sviluppato ad hoc. E’ in fase di pianificazione la survey sulla popolazione generale, che coinvolgerà un campione di 800 persone.
Validazione e adattamento di uno strumento di valutazione del burn-out nei Medici di Medicina Generale Il Family Physician Stress Inventory (FPSI), sviluppato in Canada come strumento specifico per la misurazione del livello di burn-out nei medici di medicina generale, è stato tradotto e validato nella sua versione italiana. Su un totale di 71 soggetti la riproducibilità è stata valutata attraverso il metodo test-retest, e per la validazione sono stati utilizzati il Maslach Burn-out Inventory e il General Health Questionnaire a 12 item.
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DIPARTIMENTO DI RICERCA CARDIOVASCOLARE PERSONALE Capo Dipartimento
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare Capo Laboratorio
Roberto LATINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Bio-imaging Capo Unità
Fabio FIORDALISO, Dr.Sci.Biol.
Unità di Coltura di Tessuti Capo Unità
Giovanna BALCONI, BSc.
Unità di Endocrinologia Cardiovascolare Capo Unità Serge MASSON, Ph.D.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci Capo Laboratorio
Maria Grazia FRANZOSI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Bioinformatica Capo Unità
Enrico NICOLIS
Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale Capo Laboratorio
M. Carla RONCAGLIONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Statistica Medica Capo Laboratorio
Simona BARLERA, Dr.Sci.Pol., MSc.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Capo Laboratorio
Gianni TOGNONI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ricerca Infermieristica Capo Unità
Paola DI GIULIO, Infermiera, MSc.
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CURRICULA VITAE Maria Grazia Franzosi si è laureata Scienze Biologiche nel 1972 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative 1972 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 1978 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Aree di interesse Metodologia della sperimentazione clinica dei farmaci, coordinamento di sperimentazioni cliniche multicentriche. Epidemiologia dei fattori di rischio genetici ed ambientali delle coronaropatie. Farmacogenetica. Epidemiologia del farmaco. Epidemiologia genetica cardiovascolare. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 2002 Direttore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano dal 2005 Membro del Comitato Ordinatore del Corso di Master in Ricerca Clinica della Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF, Milano dal 2001 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF, Milano dal 1998 Membro dello Steering Committee of the PROCARDIS Research Programme - A genomewide strategy to identify susceptibility loci in precocious coronary artery disease University of Oxford, UK dal 1997 Membro del “Antithrombotic Trialists’ Collaboration”, Oxford, UK dal 1996 Membro dello Steering Committee e National Coordinator per l’Italia della Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS-2, OASIS-4 CURE, Michelangelo OASIS-5 e OASIS 6, , CURRENT OASIS-7, FUTURA OASIS-8), dello studio INTERHEART e degli studi ACTIVE, RE-LY, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL, Population Health Research Institue, McMaster University, Hamilton, Canada 1994-1996 Direttore European Coordinating Centre e Membro dello Steering Committee, Collaborative Organization for RheothRx Evaluation (CORE), McMaster University, Hamilton, Canada dal 1993 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-Prevenzione, Milano dal 1992 Membro del “Fibrinolytic Therapy Trialists’s Collaboration”, Oxford, UK e del “Collaborative Group on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Trials”, National Institutes of Health, Bethesda, Washington, USA dal 1989 Capo del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano 1985-1988 Capo dell'Unità di Valutazione dei Farmaci del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano dal 1984 Membro della Segreteria Scientifica ed Organizzativa, Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (Studi GISSI-1, GISSI-2, GISSI-3) Milano 1975-1984 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", e presso il Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco della Regione Lombardia Principali pubblicazioni • GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230 • GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1231-1239 • Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528 • GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617
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The FUTURA/OASIS-8 Trial Group. Low-Dose vs standard-dose unfractionated heparin for percutaneous coronary intervention in acute coronary syndromes treated with fondaparinux: The FUTURA/OASIS-8 Randomized Trial. JAMA 2010; 304: 1339-1349 Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG, Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ, on behalf of the RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983 Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease Nat Genet 2011; 43: 339-344
Simona Barlera si è laureata in Scienze Politiche, indirizzo Statistico nel 1992 presso l’Università degli Studi di Milano e ha conseguito un Master of Science in Statistica Medica nel 1998. Attività formative 1992 Laurea in Scienze Politiche, indirizzo Statistico conseguita presso la Facoltà di Scienze Politiche dell’Università degli Studi di Milano 1995 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano 1997-1998 Master post-lauream in Statistica Medica conseguito presso la London School of Hygiene and Tropical Medicine, University of London, Londra (UK) 1998-1999 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford (UK) Aree di interesse Metodologia delle sperimentazioni cliniche in campo cardiovascolare: preparazione del protocollo di ricerca, pianificazione ed esecuzione di analisi statistiche e trasferimento dei risultati su riviste scientifiche. Studi in epidemiologia genetica: applicazione di metodi statistici attraverso studi di linkage per l’identificazione di geni di suscettibilità alla malattia coronarica; studi caso-controllo per l’identificazione di geni candidati coinvolti nella patologia cardiovascolare. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne Dal 2006 Capo del Laboratorio di Statistica Medica, presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano 1999- 2006 Capo dell’Unità di Statistica Medica del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Ott 98-Apr 99 Visiting Scientist nel Dipartimento di Statistical Genetics, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford (UK) 1992-1997 Ricercatore presso l’Unità di Informatica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni • Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227 • GISSI-HF Investigators (Writing Committee: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, Lucci D, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G). Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230 • Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, Parish S, Barlera S, Franzosi MG, Rust S, Bennett D, Silveira A, Malarstig A , Green FR, Lathrop M, Gigante B, Leander K, de Faire U, Seedorf U, Hamsten A, Collins R, Watkins H, Farrall M, for the PROCARDIS Consortium. Genetic variants associated with Lp(a) Lipoprotein Level and Coronary Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2518-2528 • GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617 • Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease. Nat Genet 2011; 43: 339-344 • Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, Bianchini F, Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverter-defibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI-HF) trial. Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1
Roberto Latini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 presso l’Università di Milano. Attività formative
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1970-1978 Laurea in Medicina e Chirurgia, Università di Milano 1981-1983 Merck Sharp & Dohme International Fellow in Clinical Pharmacology Aree di interesse Meccanismi di danno cardiaco conseguenti all’infarto miocardio acuto, in particolare quelli legati all’attivazione neurormonale. Utilizzo di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale derivante da infarto miocardio nel piccolo roditore. Studi bioumorali nell’ambito di grandi trial nell’insufficienza cardiaca e nella fibrillazione atriale Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 1990 Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dal 2004 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-AF dal 2001 Membro del Comitato Direttivo, Studio GISSI-HF 1999-2009 Visiting Professor, Department of Medicine, New York Medical College, Valhalla, NY, USA 1981-1983 Cardiology Fellow (Robert E. Kates Laboratory), Stanford University Medical Center, CA, USA 1973-1990 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni • Galvez BG, Covarello D, Tolorenzi R, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Mohammed SAA, Scialla L, Cuccovillo I, Molla F, Staszewsky L, Maisano F, Sampaolesi M, Latini R, Cossu G. Human cardiac mesoangioblasts isolated from hypertrophic cardiomyopathies are greatly reduced in proliferation and differentiation potency. Cardiovasc Res 2009, 83: 707-716 • GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G), Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617 • Taccone P, Pesenti A, Latini R, Polli F, Vagginelli F, Mietto C, Caspani L, Raimondi F, Bordone G, Iapichino G, Mancebo J, Guerin C, Ayzac L, Blanch L, Fumagalli R, Tognoni G, Gattinoni L, for the Prone-Supine II Study Group. Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome. A randomized controlled trial. JAMA 2009; 302: 1977-1984 • Masson S, Latini R, Anand IS. An update on cardiac troponins as circulating biomarkers in heart failure. Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 15-21 • Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32: 2705–2712 • Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171
Maria Carla Roncaglioni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative 1987 Laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano 1982-1983 Research Fellow presso il Dipartimento di Biochimica della Facoltà di Medicina, Rijksuniversiteit of Limburg, Maastricht , Olanda (Prof. C. Hemker) 1998-1999 Visiting Scientist presso la Cardiovascular Research Unit, dell’Hammersmith Hospital, London, UK (Prof. A. Maseri) Aree di interesse Coordinamento di trial clinici multicentrici e studi osservazionali in diverse aree (neurologica, angiologica, cardiologica). Coordinamento di una rete di oltre 1000 Medici di Medicina Generale attivamente coinvolti in progetti di ricerca epidemiologica e/o sperimentale nell’ambito della prevenzione delle malattie cardiovascolari. Ruoli attuali e passati in istituto dal 2001 Capo del Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dal 1989 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano dal 1974 Ricercatore presso il Laboratorio per lo Studio dell’Emostatsi e della Trombosi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano
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Principali pubblicazioni • Tognoni G, Avanzini F, Pangrazzi J, Roncaglioni M C, Bertele V, de Gaetano G, Caimi V, Tombesi M, Colombo Fabio, Barlera S, PPP - Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: A randomized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95 • Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, Avanzini F, Tognoni G, Nicolucci A, PPP - Primary Prevention Project. Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264-3272 • Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi J, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006; 295: 306-313 • Montalvo G, Avanzini F, Anselmi M, Prandi R, Ibarra S, Marquez M, Armani D, Moreira J M, Caicedo C, Roncaglioni MC, Colombo Fabio, Camisasca P, Milani V, Quimi' S, Gonzabay F, Tognoni G. Diagnostic evaluation of people with hypertension in low income country: cohort study of "essential" method of risk stratification. BMJ 2008; 337: a1387 • Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-1860 • Rischio and Prevenzione Investigators. Efficacy of n-3 polyunsaturated fatty acids and feasibility of optimizing preventive strategies in patients at high cardiovascular risk: rationale, design and baseline characteristics of the Rischio and Prevenzione study, a large randomised trial in general practice. Trials 2010; 11: 68
Gianni Tognoni si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1970 presso l’Università di Milano. Attività formative 1964 Dottore in Filosofia e Teologia, presso la Facoltà Teologica di Roma 1970 Laurea in Medicina e Chirurgia, presso l’Università di Milano Aree di interesse Farmacoepidemiologia e valutazione dell'efficacia clinica di farmaci e strategie terapeutiche (RCT di popolazione ed in medicina generale). Epidemiologia clinica e comunitaria. Rapporto tra appropriatezza tecnologica ed uso di risorse nei diversi sistemi socio-sanitari. Comunicazione di dati scientifici a livello di opinione pubblica. Trasferimento di tecnologie appropriate e valutazione dell'impatto dei programmi di aggiustamento strutturale sugli indicatori socio-sanitari nei Paesi in Via di Sviluppo (PVS). Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne 2004-2010 Membro della Commissione Sperimentazione Umana della Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 2001-2003 Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità dal 2002 Direttore, del Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti 1996-2002 Coordinatore del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" Milano dal 1990 Co-Direttore della Scuola Superiore di Ricerca in Medicina Generale (CSeRMEG) dal 1976 Co-fondatore e membro del Comitato Direttivo della International Society of Drug Bullettins (ISDB). Coordinatore della Commissione per la Sperimentazione Umana della Regione Lombardia dal 1983 Membro del Consiglio Editoriale della Rivista dell'Infermiere/Assistenza Infermieristica e Ricerca dal 1977 Consulente W.H.O. per la selezione dei farmaci essenziali, con missioni in diversi Paesi d'America Latina e Africa 1976-1999 Capo del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri”, Milano dal 1975 Responsabile del Centro Regionale di Informazione e Documentazione sul Farmaco (CRIF) Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano 1969-1974 Ricercatore presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Milano
Principali pubblicazioni • GISSI-AF Investigators (Writing Committee: Disertori M, Latini R, Barlera S, Franzosi MG, Staszewsky L, Maggioni AP, Lucci D, Di Pasquale G, Tognoni G). Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 360: 1606-1617 • Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, Pellegrini F, Ravani P, Jardine M, Perkovic V, Graziano G, McGee R, Nicolucci A, Tognoni G, Strippoli GF. Meta-analysis: erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern Med 2010; 153: 23-33
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Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, Seshasai SRK, McMurray JJ, Freeman DJ, Jukema JW, Macfarlane PW, Packard CJ, Stott DJ, Westendorp RG, Shepherd J, Davis BR, Pressel SL, Marchioli R, Marfisi RM, Maggioni AP, Tavazzi L, Tognoni G, Kjekshus J, Pedersen TR, Cook TJ, Gotto AM, Clearfield MB, Downs JR, Nakamura H, Ohashi Y, Mizuno K, Ray KK, Ford I. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742 Sud S, Friedrich JO, Taccone P, Polli F, Adhikari NKJ, Latini R, Pesenti A, Guérin C, Mancebo J, Curley MAQ, Fernandez R, Chan M-C, Beuret P, Voggenreiter G, Sud M, Tognoni G, Gattinoni L. Prone ventilation reduces mortality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 2010; 36: 585-599 The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362: 1463-1476 Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, Bianchini F, Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverterdefibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSIHF) trial Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1
Giovanna Balconi ha conseguito il diploma universitario di Tecnico di Istituti Medico-Biologici nel 1968 presso l’Università degli Studi Milano e si è specializzata presso il laboratorio di Anatomia e Istologia Patologica della stessa Università. Aree di interesse Isolamento, coltura e caratterizzazione di precursori endoteliali circolanti nel sangue periferico di pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Coltura di cellule staminali per riparare il danno strutturale e funzionale derivante da infarto miocardico nell’animale da esperimento. Gestione di banche biologiche in studi clinici. Ruoli attuali e passati in istituto dal luglio 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare Ott 95-Giu 2005 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Biologia Vascolare Dic 83-Ott 95 Responsabile dell’Unità di Coltura di Tessuto del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale Ott 68-Nov 83 Ricercatrice presso il Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale Principali pubblicazioni • Cattelino A, Liebner S, Gallini R, Zanetti A, Balconi G, Corsi A, Bianco P, Wolburg H, Moore R, Oreda B, Kemler R, Dejana E. The conditional inactivation of the beta-catenin gene in endothelial cells causes a defective vascular pattern and increased vascular fragility. J Cell Biol 2003; 162: 1111-1122 • Cusella De Angelis MG, Balconi G, Bernasconi S, Zanetta L, Boratto R, Galli D, Dejana E, Cossu G. Skeletal myogenic progenitors in the endothelium of lung and yolk sac. Exp Cell Res 2003; 290: 207-216 • Galli D, Innocenzi A, Staszewsky L, Zanetta L, Sampaolesi M, Bai A, Martinoli E, Carlo E, Balconi G, Fiordaliso F, Chimenti S, Cusella G, Dejana E, Cossu G, Latini R. Mesoangioblasts, vessel-associated multipotent stem cells, repair the infarcted heart by multiple cellular mechanisms. A comparison with bone marrow progenitors, fibroblasts, and endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 692-697 • Sarto P, Balducci E, Balconi G, Fiordaliso F, Merlo L, Tuzzato G, Pappagallo GL, Frigato N, Zanocco A, Forestieri C, Azzarello G, Mazzucco A, Valenti M T, Alborino F, Noventa D, Vinante O, Pascotto P, Sartore S, Dejana E, Latini R. Effects of exercise training on endothelial progenitor cells in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2007; 13: 701-708 • Galvez BG, Sampaolesi M, Barbuti A, Crespi A, Covarello D, Brunelli S, Dellavalle A, Crippa S, Balconi G, Cuccovillo I, Molla F, Staszewsky L, Latini R, DiFrancesco D, Cossu G. Cardiac mesoangioblasts are committed, self-renewable progenitors, associated with small vessels of juvenile mouse ventricle. Cell Death Differ 2008; 15: 1417-1428 • Balconi G, Lehmann R, Fiordaliso F, Assmus B, Dimmeler S, Sarto P, Carbonieri E, Gualco A, Campana C, Angelici L, Masson S, Mohammed SAA, Dejana E, Gorini M, Zeiher AM, Latini R, GISSI-HF Investigators. Levels of circulating pro-angiogenic cells predict cardiovascular outcomes in patients with chronic heart failure. J Cardiac Fail 2009; 15: 747755
Paola Di Giulio si è diplomata in Infermieristica nel 1976 presso la Scuola Infermieri dell’Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, ha conseguito un Master in Cancer Nursing presso l’Università di Guildford (UK). Aree di interesse Coordinamento di studi multicentrici ed osservazionali in area cardiologica e cure palliative. Coordinamento di reti infermieristiche. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne
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dal 2001 dal 1997 dal 1995 dal 1989
Professore associato presso l’Università degli Studi di Torino. Coordinatore del Comitato di redazione di: Assistenza infermieristica e Ricerca Responsabile dell’Unità di Ricerca Infermieristica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Ricercatore senior presso il Dipartimento Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Consulente presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano
Principali pubblicazioni • Saiani L, Di Giulio P, Gruppo PARI-FV (Percorsi Assistenziali e Ricerca Infermieristica-Farmaco Vigilanza). Epidemiologia dei problemi assistenziali legati a farmaci e presidi in RSA e distretto. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2007; 26: 123-164 • Lepore V, Cecchetto G, Di Giulio P, Saiani L, Samarelli V, Saugo M, Romero M, Scurti V, Tognoni G, Valerio M. Età anziana-molto-anziana, e “aspettativa di vita”? Assistenza Infermieristica e Ricerca 2007; 26: 234-242 • Di Giulio P, Toscani F, Villani D, Brunelli C, Gentile S, Spadin P. Dying with advanced dementia in long-term care geriatric institutions: a retrospective study. J Palliat Med 2008; 11: 1023-1028 • Amodeo R, De Ponti A, Sorbara L, Avanzini F, Di Giulio P, De Martini M. Come aumentare le conoscenze dei pazienti con cardiopatia ischemica sulla loro malattia? Utilità di un incontro educazionale tenuto da infermieri. G Ital Cardiol 2009; 10: 249-255 • Di Giulio P, Pera C, Scarano M, Ferri B, Lepore V, Miani D, Tognoni G. Rapporto finale dello studio QDF (Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive) nei pazienti con scompenso cardiaco. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2009; 28: 5-38 • Gouchon S, Gregori D, Picotto A, Patrucco G, Nangeroni M, Di Giulio P. Skin-to-Skin contact after cesarean delivery: an experimental study. Nurs Res 2010; 59: 78-84
Fabio Fiordaliso si è laureato in Scienza Biologiche nel 1995 presso l’Università di Milano Attività formative 1998 Specializzazione in Ricerca Farmacologica, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, sede di Milano 1995 Laurea in Scienze Biologiche, Istituto di Patologia Generale, Università degli Studi di Milano Aree di interesse Potenziale terapeutico di cellule staminali e composti anti-ossidanti in modelli animali di cardiomiopatia diabetica ed in colture primarie di miociti esposti ad iperglicemia. Studio dell’organizzazione morfologica e strutturale di cellule e tessuti utilizzando tecniche di microscopia ottica, confocale ed elettronica. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 2007 Capo dell’Unità di Bio-imaging presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano dal 2006 Membro dell’ Heart Failure Association (HFA) dell’European Society of Cardiology dal 2005 Membro del Working group on myocardial function (WG 4) dell’European Society of Cardiology dal 2005 Membro del Consiglio d’Amministrazione del Consorzio of Microscopy and Image Analysis (MIA) dal 2001 Ricercatore Senior presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 1997-2001 Post-Doctoral Research Fellow presso il Cardiovascular Research Institute (Department of Medicine), New York Medical College, Valhalla, New York 1994-1997 Ricercatore presso Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano 1992-1994 Tesista presso Istituto di Patologia Generale dell’Università di Milano Principali pubblicazioni • Fiordaliso F, Cuccovillo I, Bianchi R, Bai A, Doni M, Salio M, De Angelis N, Ghezzi P, Latini R, Masson S. Cardiovascular oxidative stress is reduced by an ACE inhibitor in a rat model of streptozotocin-induced diabetes. Life Sci 2006; 79: 121-129
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Fiordaliso F, De Angelis N, Cuccovillo I, Bai A, Salio M, Serra DM, Bianchi R, Razzetti R, Latini R, Masson S. Effect of β-adrenergic and renin-angiotensin system blockade on myocyte apoptosis and oxidative stress in diabetic hypertensive rats. Life Sci 2007; 81: 951-959 Latini R, Brines M, Fiordaliso F. Do non-hemopoietic effects of erythropoietin play a beneficial role in heart failure? Heart Fail Rev 2008; 13: 415-423 Diomede L, Cassata G, Fiordaliso F, Salio M, Ami D, Natalello A, Doglia SM, De Luigi A, Salmona M. Tetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from β amyloid-induced toxicity by targeting oligomers. Neurobiol Dis 2010; 40: 424-31 Neri T, Merico V, Fiordaliso F, Salio M, Rebuzzini P, Sacchi L, Bellazzi R, Redi CA, Zuccotti M, Garagna S. The differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells is altered by dioxin. Toxicol Lett 2011; 202: 226236 Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes. Am J Physiol - Renal Physiology 2011; 301: F1114-F1123
Serge Masson si è laureato in Biochimica e Biofisica nel 1986 presso l’Università di Marsiglia (Francia) e si è specializzato nel 1990 in Biochimica e Biologia Cellulare (Docteur en Sciences, PhD) presso l’Università di Marsiglia (Francia), seguito da una formazione post-dottorale presso il Panum Institute di Copenaghen (Danimarca). Aree di interesse Ruolo fisiopatologico, diagnostico e prognostico dell’attivazione dei sistemi neuroendocrini nelle patologie cardiovascolari. Ruoli attuali e passati in istituto e in organizzazioni esterne dal 2002 Capo dell’Unità di Endocrinologia Cardiovascolare dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano dal 2002 Responsabile del Sistema Qualità del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri" di Milano Membro della American Heart Association (Basic Council) e del Working Group on Myocardial Function della Società Europea di Cardiologia dal 1994 Ricercatore presso il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare dell’Istituto "Mario Negri", Milano 1993 Ricercatore presso il Laboratorio di Risonanza Magnetica, Ospedale “San Raffaele”, Milano 1990-1993 Ricercatore post-dottorale presso l’Istituto Panum e Assitant Lecturer presso l’Università di Copenaghen, Danimarca 1988-1990 Ricercatore presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Marsiglia, Francia Principali pubblicazioni • Masson S, Aleksova A, Favero C, Staszewsky L, Bernardinangeli M, Belvito C, Cioffi G, Sinagra G, Mazzone C , Bertocchi B, Vago T, Peri G, Cuccovillo I, Masuda N, Barlera S, Mantovani A, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M,Latini R, on behalf of the GISSI-AF investigators. Predicting atrial fibrillation recurrence with circulating inflammatory markers in patients in sinus rhythm at high risk for atrial fibrillation: data from the GISSI atrial fibrillation trial. Heart 2010; 96: 1909-1914 • Masson S, Latini L, Milani V, Moretti L, Rossi M G, Carbonieri E, Frisinghelli A, Minneci C, Valisi M, Maggioni A P, Marchioli R, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. Prevalence and prognostic value of elevated urinary albumin excretion in patients with chronic HF. Data from the GISSI-Heart Failure (GISSI-HF) trial. Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72 • Masson S, Latini R, Carbonieri E, Moretti L, Rossi MG, Ciricugno S, Milani V, Marchioli R, Struck J, Bergmann A, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, on behalf of the GISSI-HF Investigators. The predictive value of stable precursor fragments of vasoactive peptides in patients with chronic heart failure:data from the GISSI-heart failure (GISSI-HF) trial. Eur J Heart Fail 2010; 12 : 338-347 • Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R. Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure. Eur Heart J 2011; 32: 2705–2712 • Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators. Circulating cardiovascular biomarkers in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial. J Intern Med 2011; 269: 160-171 • Protti A, Cressoni M, Santini A, Langer T, Mietto C, Febres D, Chierichetti M, Coppola S, Conte G, Gatti S, Leopardi O, Masson S, Lombardi L, Lazzerini M, Rampoldi E, Cadringher P, Gattinoni L. Lung stress and strain during mechanical ventilation. Any safe threshold? Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1354-1362
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Enrico Bjørn Nicolis ha frequentato il corso di laurea in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative 1991-1999 Borsista presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Aree di interesse Gestione e analisi dati degli studi clinici controllati. Sviluppo di database e “tools” per gli studi di genetica di popolazione, in particolare per l’analisi di linkage. Ruoli attuali e passati in istituto dal 2001 Capo dell’Unità di Bioinformatica del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1997 Sistemista del Centro di Calcolo dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano dal 1991 Borsista nell’Unità di Informatica Medica e Statistica Applicata, Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri” di Milano Principali pubblicazioni • Nobili A, Gebru F, Rossetti A, Schettino F, Zahn R W, Nicolis E, Macario G, Celani L, Acik V O, Farina ML, Naldi L. Doctorline: A private toll-free telephone medical information service. Five years of activity: Old problems and new perspectives. Ann Pharmacother 1998; 32: 120-125 • Santoro E, Nicolis E, Franzosi MG.Telecommunication technology for the management of large scale clinical trials: The GISSI experience. Comput Methods Programs Biomed 1999; 60: 215-223 • Tognoni G, Franzosi MG, Nicolis E, Barlera S, Specchia C, Chiodini B, Crociati L, Ferrario L, PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alfa N26 (804A) allele with coronary artery disease. Eur J Hum Genet 2004; 12: 770-774 • Barlera S, Specchia C, Farrall M, Chiodini BD, Franzosi MG, Rust S, Green F, Nicolis E, Peden J, Assmann G, Collins R, Hamsten A, Tognoni G, PROCARDIS Consortium. Multiple QTL influence the serum Lp(a) concentration: a genome-wide linkage screen in the PROCARDIS study. Eur J Hum Genet 2007; 15: 221-227 • Specchia C, Barlera S, Chiodini BD, Nicolis EB, Farrall M, Peden J, Collins R, Watkins H, Tognoni G, Franzosi MG, PROCARDIS Consortium. Quantitative trait genetic linkage analysis of body-mass index in familial coronary artery disease. Hum Hered 2008; 66: 19-24 • Disertori M, Latini R, Maggioni AP, Barlera S, Di Pasquale G, Franzosi MG, Lucci D, Staszewsky L, Masson S, Baviera M, Nicolis E, Tognoni G, GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: 1606-1617
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ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO I laboratori afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare (nato dalla lunga esperienza degli studi GISSI) sviluppano attività di ricerca che coprono sia l'area sperimentale e di ricerca di base, sia quella della valutazione clinica ed epidemiologica di farmaci, di strategie diagnostico-terapeutiche, di fattori di rischio delle malattie cardiovascolari. Il Dipartimento privilegia progetti di ricerca a forte impronta collaborativa e multicentrica, che si interfaccia con la clinica, anche per quanto riguarda lo studio di biomarcatori di rischio cardiovascolare. L’attività di ricerca sperimentale è dedicata allo studio dell’attivazione dei processi infiammatori nell’infarto miocardico e nell’insufficienza cardiaca; un ampio e più recente capitolo riguarda l’utilizzo delle cellule staminali nella terapia dell’infarto miocardico sperimentale. A queste attività si è aggiunto un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel ratto e nel maiale con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo (cuore e cervello) conseguenti alla rianimazione e nuovi trattamenti di preservazione di cuore e cervello. L’attività di ricerca clinica riguarda la valutazione clinica di farmaci e di strategie terapeutiche in ambito ospedaliero con la conduzione di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni in patologie di forte impatto epidemiologico quali lo scompenso cardiaco, le sindromi coronariche acute e la fibrillazione atriale; uno spazio è inoltre dedicato all’epidemiologia clinica e alla valutazione dei fattori di rischio dell'infarto miocardico, a cui si sono affiancati più recentemente studi di epidemiologia genetica focalizzati all’identificazione di nuovi geni e alla definizione del ruolo di geni candidati come associati alla cardiopatia ischemica e allo scompenso cardiaco. La collaborazione con reti di ricerca europee ha permesso la realizzazione di studi di associazione “genome wide” (GWAS) di larghe dimensioni. Infine, una linea di ricerca clinica riguarda la valutazione di marcatori circolanti (i cosiddetti “biomarkers”) nell’ambito di studi clinici multicentrici in patologie cardiologiche e in altre malattie. La collaborazione con una vasta rete di Medici di Medicina Generale ha consentito da anni la realizzazione di attività di ricerca clinica ed epidemiologica, specificamente originali nel panorama italiano, nell'ambito della prevenzione cardiovascolare attraverso sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni. Una parte dell'attività è orientata alla valutazione della reale trasferibilità degli interventi preventivi di provata efficacia nella pratica clinica quotidiana attraverso studi epidemiologici e di outcome research, e alla farmacoepidemiologia a partire dalle analisi delle prescrizioni di grandi data-base amministrativi. La rete di ricerca infermieristica è orientata alla valutazione della qualità di salute e di vita dei pazienti e all'epidemiologia degli interventi infermieristici e alle loro implicazioni per il benessere e l'outcome dei pazienti.
PRINCIPALI RISULTATI L’analisi di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio GISSI-AF ha mostrato che il rischio di ricorrenza di fibrillazione atriale è predetto dai livelli circolanti di biomarcatori cardiaci (peptidi natriuretici e troponina T) e dalla funzione dell'atrio sinistro valutata all'ecocardiografia quando il paziente era in ritmo sinusale. La disponibilità di predittori di fibrillazione atriale potrebbe aiutare nel trattamento di questa aritmia, che raggiunge incidenze intorno al 5-6% nella popolazione di soggetti superiori a 70 anni e che aumenta di circa 10 volte il rischio di ictus. Una recente analisi condotta su più di 2000 pazienti con insufficienza cardiaca arruolati nello studio GISSI-HF ha dimostrato che delle alterazioni minime a livello tubulare renale evidenziate con il rilascio di marcatori urinari - costituiscono un fattore di rischio rilevante, anche nel soggetto con una funzione glomerulare normale.
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Il C4D Genetic Consortium, di cui il Consorzio PROCARDIS fa parte, ha dimostrato, insieme ad un altro importante gruppo europeo, l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo della malattia coronarica e che la stessa è causata dal concorso di molti geni. I due studi, pubblicati sullo stesso numero di Nature Genetics, hanno identificato complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio di infarto, che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica. E’ stato, inoltre, confermato che allo sviluppo della malattia concorrono molti geni con un piccolo effetto, piuttosto che pochi geni con un grosso effetto. La genetica ha un ruolo circoscritto nello sviluppo della malattia coronarica, si stima che non più del 20% del rischio sia ad essa direttamente imputabile, ma è sicuramente l’interazione tra i geni e l’ambiente a giocare un forte ruolo. I due studi hanno utilizzato un’enorme massa di dati analizzando il DNA di più di 210.000 persone di origine europea e asiatica, delle quali più di 85.000 affetti da malattia coronarica: paragonando il DNA delle persone con la malattia con quello delle persone senza la malattia, i ricercatori sono stati in grado di raddoppiare il numero di varianti genetiche che erano conosciute fino ad oggi come associate alla malattia coronarica.
COLLABORAZIONI NAZIONALI AMD (Associazione Medici Diabetologi) - Lombardia ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) AREU - Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia Azienda Ospedaliera CTO/Maria Adelaide, Torino Centro Cardiologico Monzino IRCCS, Milano CINECA (Consorzio Interuniversitario per il Calcolo Automatico dell'Italia Nord-Orientale) CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in Medicina Generale) Dipartimento Cardio-Vascolare ed Endocrino-Metabolico, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza IRCCS, San Giovanni Rotondo Dipartimento Cardiologico “A. De Gasperis” - Struttura Complessa di Cardiologia 2 Insufficienza Cardiaca e Trapianto, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano Dipartimento di Cardiologia e UTIC, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano Dipartimento di Immunologia, Istituto Clinico Humanitas IRCCS, Milano Ematologia, Ospedale Sant’Anna, Torino Fondazione Don Gnocchi IRCCS, Milano Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta”, Milano Gruppi organizzati di MMG (FIMMG, CoS, Ass.Cu.M.I., AMISI) IFOM-FIRC, Milano IRC - Italian Resuscitation Council, Bologna Istituto di Anestesiologia e Rianimazione IRCCS, Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena, Milano Istituto di Anestesia e Rianimazione, Ospedale San Gerardo, Monza Istituto di Ricerca in Cure palliative Lino Maestroni, Cremona Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna Laboratorio di Endocrinologia, Ospedale Luigi Sacco, Milano Regione Lombardia SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare) SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) Stem Cell Research Institute, Ospedale San Raffaele, Milano Unità Operativa Semplice di Neuroanestesia e Neurorianimazione, Dipartimento di Medicina
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Perioperatoria e Terapie Intensive, Ospedale San Gerardo, Monza Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina Interna Università degli Studi di Milano Bicocca, Dipartimento di Biotecnologie e Bioscienze Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Farmacologiche Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Anatomia, Farmacologia e Medicina Forense Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Sanità Pubblica e Microbiologia Università degli Studi di Verona, Dipartimento di Sanità Pubblica Università degli Studi di Verona, Istituto di Anatomia Umana
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical, Esmeraldas) Ecuador Cochrane Collaboration, Oxford, UK Clinical Trial Research Unit, Auckland University, Nuova Zelanda CNIC Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, Madrid , Spagna CTSU (Clinical Trial Service Unit) /ISIS (International Studies on Infarct Survival), Oxford, UK Department of Cardiology, Italian Hospital of Buenos Aires, Argentina Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, USA Division of Genetics and Development, Guy's, King's and St Thomas' School of Medicine, King's College, London, UK DSAN SUPSI (Scuola Universitaria Professioni Sanitarie), Lugano, Svizzera ECLA (Estudios Cardiologicos de Latino-America) Institut Lorrain du Coeur et des Vaisseaux Louis Mathieu, Vandoeuvre-les-Nancy, Francia Karolinska Institutet, Stockholm, Svezia Laerdal Foundation for Acute Medicine, Stavanger, Norway PHRI (Population Health Research Institute), McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada University of Cambridge, UK University of Manchester, Medicine/Cardiology Manchester Royal Infirmary, UK University of Minnesota, Minneapolis, USA University of Oslo, Norvegia University Medical Center, Groningen, Olanda Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, UK WONCA (World Organization of Family Doctors)
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Assistenza Infermieristica e Ricerca, European Journal of Oncology Nursing, International Journal of Practice Pevelopment (Paola Di Giulio) European Heart Journal, International Journal of Health Services, Journal of Cardiovascular Medicine (Gianni Tognoni) Global Heart (Maria Grazia Franzosi) Italian Resuscitation Council Edizioni, The Scientific World Journal, Resuscitation (Giuseppe Ristagno) Journal of Cardiac Failure, Journal of Cardiovascular Medicine (Roberto Latini)
158 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
ATTIVITA' DI REVISIONE American Heart Journal, American Journal of Cardiology, American Journal of Medicine, Archives of Medical Research, Atherosclerosis Thrombosis and Vascular Biology, Biomarkers in Medicine, Canadian Medical Association Journal, Cardiovascular Drugs and Therapy, Cardiovascular Research, Circulation, Circulation Research, Clinical Pharmacology and Therapeutics, Critical Care Medicine, European Heart Journal, European Journal of Cancer Care, European Journal of Cardiovascular Nursing, European Journal of Oncology Nursing, Free Radical Biology & Medicine, Health and Quality of Life, Heart, Heart Vessels, International Journal of Cardiology, International Journal Diabetes in Developing Countries, ISRN Nursing (International Scholarly Research Network), International Journal of Obesity, Intensive Care Medicine, Journal of American College of Cardiology, Journal of Cardiac Failure, Journal of Clinical Laboratory Analysis, Journal of Internal Medicine, Journal of Cardiovascular Medicine, The Lancet, Life Sciences, Metabolism, Nursing Research, PLoS Medicine, PharmacoEconomics, Pharmacological Research, Postgraduate Medical Journal, Recent Patents in Endocrinology Metabolism Immune Drug Discovery, Redox Report, Resuscitation, Value in Health.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Comitato Etico ASL di Milano Comitato Etico della Provincia di Trento Comitato Etico OIRM Sant’Anna di Torino Comitato Etico Scientifico dell’A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico di Milano International Liaison Committee on Resuscitation, Task Force of the 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio BeTACTIC - Best Therapy After Cardiiac Transplantation, the Italian Challenge 30/03/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca 20/04/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Meeting - Riunione per presentazione dello studio CYCLE - Efficacia della ciclosporina A nell’infarto miocardico acuto riperfuso 12/05/11, Aula Alicudi - Fortezza da Basso, Firenze Workshop - Banche Biologiche: tra assistenza, ricerca e regole 13/06/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Seminar - Dariush Mozaffarian: Fatty Acids and Cardiovascular Health 06/07/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
159 RAPPORTO ATTIVITA’
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FOCUS Consortium General Assembly - FOCUS Fixed dose combination drug for secondary cardiovascular prevention. European Community - Sevent Framework Programme – Health 24/10/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Seminar - Valentin Fuster: Cardiovascular prevention: a global approach 24/10/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Master di I° Livello in Ricerca Clinica dell’Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Medicina Interna (Anno Accademico 2011-2012) 07/11/11 Introduzione al corso La ricerca clinica oggi: profit e no-profit Corso di introduzione alla statistica medica 08/11/11 Farmacovigilanza Elementi di statistica descrittiva 09/11/11 Dalla preclinica alla clinica: sviluppo di nuovi farmaci cardiovascolari La variabilità dei fenomeni biologici 10/11/11 Il disegno dello studio in epidemiologia Ricerca traslazionale Outcome research 14/11/11 Misure di rischio in epidemiologia Monitoraggio degli studi clinici no-profit 15/11/11 Le interazioni tra farmaci Gestione della ricerca clinica in un IRCCS 16/11/11 Inferenza statistica Esercitazioni di inferenza statistica 17/11/11 Studi di fase 2: obiettivi, disegno e stima del campione in oncologia Analisi della sopravvivenza 21/11/11 Test diagnostici Esercitazioni di statistica finale 22/11/11 Ricerca clinica nel campo dell'epilessia. Ricerca clinica nell'ictus Legislazione sulla sperimentazione clinica e ruolo dei Comitati Etici 23/11/11 Il disegno degli studi clinici Il “discorso etico”: dalla linearità dei buoni principi alla provocazione del reale 24/11/11 I bias negli studi clinici controllati Trial di non inferiorità 28/11/11 Internet e le nuove tecnologie per l'aggiornamento medico-scientifico Report delle reazioni avverse negli studi clinici no profit 29/11/11 Ricerca in medicina generale Revisioni sistematiche e metaanalisi 30/11/11 Monitoraggio degli studi clinici profit Report delle reazioni avverse La ricerca bibliografica oggi Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano Investigator’s Meeting - Incontro di fine studio dei Ricercatori di “Rischio & Prevenzione 19/11/11, Palazzo Re Enzo, Bologna, Italy Investigator's Meeting - Riunione sullo stato di avanzamento dello studio REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti sottoposti ad interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca
160 RAPPORTO ATTIVITA’
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30/11/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Accademia Nazionale di Medicina. Horizon Scanning 2011 in Cardiologia. Il cardiologo di fronte a nuove strategie, nuovi farmaci, nuove tecnologie. II edizione. 19-20/01/11, Bologna, Italia - L’esposizione dei biomarkers: mezzi diagnostici e/o target terapeutici? NURSIND Segreteria Nazionale – Il Sindacato delle Professioni Infermieristiche. Metodologie e contenuti delle linee guida 2010 dell’arresto cardiaco e delle emergenze cardio-circolatorie. 11/02/11, Hotel Crowne, Quarto D’Altino (VE), Italia - Ruolo delle compressioni toraciche e perfusione coronarica - La defibrillazione: i defibrillatori di nuova generazione, le forme d’onda, le energie, l’algoritmo di trattamento Fondazione “per il tuo Cuore”, Centro Studi ANMCO Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri. Corso avanzato di formazione su metodologia, strategia e tecniche della ricerca. 23-24/03/11, Firenze, Italia - Trial Clinci: - Laboratori centralizzati (core labs) - Sottoprogetti Heart Failure Association of ESC and HFA Industry Forum. Heart Failure – 2nd Clinical Trialists Workshop, Biomarkers, Bio-imaging and remote Monitoring Heart Failure Trials. 1516/04/11, Manoir de Gressy Hotel, Gressy Paris, Francia - How to validate a new biomarker/bioimaging ESC Working Group on Cardiovascular Pharmacology and Drug Therapy. Biomarkers in Heart Failure: novel molecules – novel strategies. Sixth Annual Meeting: Transatlantic Heart Failure Biomarker Working Group, 17-18/04/11, Cannes, Francia - Troponin-sorting out clinical application of high sensitivity assay Azienda Ospedaliera “Villa Sofia – V. Cervello”. Seminari Palermitani di cardiologia 2010– 2011. 28/04/11, Aula Magna Ospedale V. Cervello, Palermo, Italia - Interazioni farmacologiche in cardiologia IRC – Italian Resuscitation Council. From ILCOR 2010 to IRC 2011: the international consensus on CPR & ECC science, 28-30/04/11, Palazzo della cultura e dei congressi Bologna, Italia - Future developments of AED programmes. are going to face a CPR revolution? Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri, Fondazione per il tuo cuore - Heart Care Foundation. Uniti nella ricerca per le cure di qualità, 42° Congresso Nazionale di Cardiologia ANMCO. 11-14/05/11, Fortezza da Basso, Firenze, Italy - Supporti meccanici circolatori extracorporei. Quando e come utilizzarli - Studio osservazionale prospettico sulla gestione dell’iperglicemia in corso di sindrome coronarica acuta (SPIDER): la rilevanza del problema
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- Studio osservazionale prospettico sulla gestione dell’iperglicemia in corso di sindrome coronarica acuta (SPIDER): trattamento e controllo SCT-Society for Clinical Trial. 32nd Annual Meeting of the Society of Clinical Trials. 1518/05/11, Hyatt Regency Vancouver, British Columbia, Canada - Predictors of all-causes mortality on 6975 patients of the GISSI-HF trial on heart failure SMART-Organizing and Scientific Committee. 22° SMART – Simposio Mostra Anestesia, Rianimazione e Terapia Intensiva. 25-27/05/11, MIC Convention Centre, Milano, Italia - Insufficienza cardiaca severa – Biomarcatori - CPR manuale convenzionale vs CPR con l’aiuto di presidi meccanici - Predizione del successo della defibrillazione con i nuovi DAE e implicazioni nella strategia di defibrillazione - Kidney injury in a porcine model of ventilator-induced lung injury Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri - ANMCO Sicilia. Congresso Regionale 2011 -Cardionursing 201l. 10-11/06/11, Palazzo Sales, Erice, Italia - La ricerca infermieristica European Society of Cardiology. ESC Congress 2011. 27-31/08/11, Paris, Francia - Wine consuption in chronic heart failure: biohumoral correlates and impact on outcomes - Gender differences in the prevalence of asymptomatic left ventricular dysfuction and heart failure in the elderly: a population-based study in central Italy - Serial measurement of pentraxin-3 is a strong predictor of outcome in heart failure: results from the CORONA and GISSI-HF trials - Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure. Results from two large randomized clinical trials - CyP, a toll-like receptor 4 antagonists, protects the heart from ischemia/reperfusion injury - Circulating levels of n-3 polyunsaturated fatty acid in patients with chronic heart failure. Data from the GISSI-HF trial - Heart rate turbulence and arrhythmic death: data from the GISSI-HF Holter substudy Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica - Azienda Ospedaliera Universitaria Senese. Il ruolo dei biomarcatori dalla sindrome cardio-renale alla sindrome coronarica acuta. Diagnosi, stratificazione e trattamento, 2-3/09/11, Hotel Mercure Siena, Italia - Il ruolo dei biomarcatori nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico: alla luce degli ultimi trials quali sono i parametri di sicuro impatto prognostico? SIF – Società Italiana di Farmacologia. 35° Congresso Nazionale della SIF. 14-17/09/11, Palazzo della cultura e dei congressi, Bologna, Italia - Clinical evidences on dabigatran Comitato Organizzativo Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Le cinque giornate di Via La Masa: riflessioni ed approfondimenti sulla ricerca clinica no-profit in Italia. 29/09/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, Italia - Lettura critica sui cambiamenti della legislazione Centro di Formazione Area Emergenza Urgenza, NURSIND (Coordinamento Regionale Friuli Venezia Giulia), Pegaso Lavoro. Le linee guida 2010 per la rianimazione cardioplomonare e le emergenze cardio-circolatorie. 01/10/11, Scuola di Sanità Veneta. Padiglione Roma, Ospedale Dell’Angelo, Mestre (VE), Italia
162 RAPPORTO ATTIVITA’
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- La defibrillazione: i defibrillatori di nuova generazione, le forme d’onda, le energie, l’algoritmo di trattamento Servizio Sanitario della Toscana – Azienda USL 8 Arezzo-Valdichiana. La ricerca clinica ed infermieristica nella pratica assistenziale. 01/10/11, Sala Convegni Sant’Agostino, Cortona (AR), Italia - La ricerca in ospedale SIAARTI - Società Italiana Anestesia Analgesia Rianimazione Terapia Intensiva. 65° Congresso Nazionale della SIAARTI. 05-08/10/11, Centro Congressi Lingotto, Torino, Italia - Ventilazione e compressioni toraciche – Quando e come? ANMCO, Ospedali Riuniti di Trieste, Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Universtà degli Studi di Trieste. Arresto cardiaco extraospedaliero: verso un protocollo multidisicplinare del post resuscitation care. 08/10/11, Aula Magna, Leonardo Building, the Abdul Salam, International Centre for Theoretical Physics, Trieste, Italia - Fisiopatologia dell’arresto cardiaco European Resuscitation Council. Resuscitation 2011 – Annual meeting. 14-15/10/11, Valletta, Malta - Mechanisms involved in post resuscitation myocardial dysfunction in rat model of cardiac arrest and resuscitation - Significant descreases in AMSA during pre-defibrillation pauses in chest compressions in out-of-hospital cardiac arrest patients - Improved accuracy of prediction of defibrillation success by shortening amplitude spectrum area integration intervals SIC Società Italiana di Cardiologia. XXXII Congresso Nazionale INRCA di Cardiologia dell’Anziano. Anziani e farmaci: benefici e problemi. 28-29/10/11, Teatro delle Muse, Ancona, Italia Le professioni sanitarie ed i farmaci: chi fa che cosa … quando American Heart Association - ReSS. Resuscitation Science Symposium. 12-13/11/11, Orange County Convention Center, Orlando, Florida, USA - Changes of plasma asymmetric dimethylarginine levels after resuscitation from cardiac arrest in a rat model - Temporal relationship between left ventricular dysfuction and plasma high sensitivity cardiac troponin T levels in a rat model of cardiac arrest and resuscitation - Specific metabolic pathways involved in outcome of cardiopulmonary resuscitation: a pilot plasma metabolomic study in a rat model of cardiac arrest and CPR - Favourable survival of in-hospital compard to out-of-hospital refractory cardiac arrest patients treated with extracorporeal membrane oxygenation: an Italian tertiary care centre experience SITI Società Italiana di Terapia Intensiva. 24° Congresso Nazionale. Con la tecnologia, la razionalizzazione e umanizzazione. 17-19/11/11, Palazzo degli Affari, Firenze, Italia - Rianimazione cardiopolmonare: stato dell’arte Azienda Servizi Sanitari N° 1 di Trieste. Nuove metodologie per il trattamento dell’arresto cardiaco, 18/11/11, Trieste, Italia - CPR Novità linee guida - La defibrillazione: onde, energie e nuovi defibrillatori
163 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
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- Compressione manuale; compressione automatica; qualità delle compressioni toraciche; compressioni toraciche da sole vs compressioni toraciche e ventilazione Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici delle Aziende Sanitarie. Corso superiore SIFO in Sperimentazione Clinica. 23-25/11/11, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, Italia - La ricerca clinica e le banche biologiche APICE Anaesthesia Pharmacology Intensive Care and Emergency. 24th Annual International Meeting. Mediterranean School of Intensive and Critical Care Medicine. APICE Masterclass. 911/12/11, Catania, Italia - A giant of critical care – Prof. Max Harry Weil. The father of critical care - Post resuscitation myocardial dysfuction & cardiac biomarkers
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda Milano, Azienda Ospedaliera San Gerardo Monza, BG Medicine Inc., Bluegreen Biotech Srl, Boehringer Ingelheim Italia Spa, Chiesi Farmaceutici, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) Madrid, Comunità Europea, Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro, Fondazione CARIPLO, Fondazione San Raffaele del Monte Tabor Milano, Fondazione Humanitas per la Ricerca Rozzano, Fondazione Sestini Bergamo, Heart Care Foundation Firenze, Helsingborg Hospital, International Biomedical System SpA, Istituto Dermopatico dell’Immacolata IRCCS Roma, Istituto Europeo di Oncologia IRCCS Milano, LACHIFARMA Srl, MEDESTEA Research & Production SpA, Laerdal Foundation for Acute Medicine Stavanger, Ministero della Salute, Novartis Pharma SpA, Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza IRCCS San Giovanni Rotondo, Oxford University, Population Health Research Institute-Mc Master University, Pfizer Italia Srl, Regione Lombardia, ROCHE Diagnostics GmBH, Sigma Tau SpA, SPA Società Prodotti Antibiotici SpA, Takeda Italia SpA, Università degli Studi di Milano, Università degli Studi Milano Bicocca
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) ACTIVE I Investigators Irbesartan in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2011; 364: 928-938 Avanzini F, Marelli G, Donzelli W, Busi G, Carbone S, Bellato L, Colombo EL, Foschi R, Riva E, Roncaglioni MC, De Martini M, Desio Diabete Diagram Study Group Transition from intravenous to subcutaneous insulin. Effectiveness and safety of a standardized protocol and predictors of outcome in patients with acute coronary syndrome Diabetes Care 2011; 34: 1445-1450 Baviera M, Monesi L, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy's Lombardy Region: A large populationbased study Diabetes Res Clin Pract 2011; 93: 123-130
164 RAPPORTO ATTIVITA’
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Burba I, Colombo GI, Staszewsky LI, De Simone M, Devanna P, Nanni S, Avitabile D, Molla F, Cosentino S, Russo I, De Angelis N, Soldo A, Biondi A, Gambini E, Gaetano C, Farsetti A, Pompilio G, Latini R, Capogrossi MC, Pesce M Histone deacetylase inhibition enhances self renewal and cardioprotection by human cord blood-derived CD34+ cells PLoS One 2011; 6: e22158 Cammarata G, Ristagno G, Cammarata A, Mannanici G, Denaro C, Gullo A Ocular ultrasound to detect intracranial hypertension in trauma patients J Trauma 2011; 71: 779-781 Cioffi G, Faggiano P, Lucci D, Di Lenarda A, Mureddu GF, Tarantini L, Verdecchia P, Comaschi M, Giorda CB, Velussi M, Chinali M, Latini R, Masson S, De Simone G, DYDA Investigators Inappropriately high left ventricular mass in patients with type 2 diabetes mellitus and no overt cardiac disease. The DYDA study J Hypertens 2011; 29: 1994-2003 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn S, Flaker G, Avezum A, Hohnloser SH, Diaz R, Talajic M, Zhu J, Pais P, Budaj A, Parkhomenko A, Jansky P, Commerford P, Tan RS, Sim KH, Lewis BS, Van Mieghem W, Lip GY, Kim JH, Lanas-Zanetti F, Gonzalez-Hermosillo A, Dans AL, Munawar M, O'Donnell M, Lawrence J, Lewis G, Afzal R, Yusuf S, the AVERROES Steering Committee and Investigators Apixaban in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 2011; 364: 806-817 Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease Nat Genet 2011; 43: 339-344 C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC) Association between C reactive protein and coronary heart disease: mendelian randomisation analysis based on individual participant data BMJ 2011; 342: d548 Damman K, Masson S, Hillege HL, Maggioni AP, Voors AA, Opasich C, van Veldhuisen DJ, Montagna L, Cosmi F, Tognoni G, Tavazzi L, Latini R Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure Eur Heart J 2011; 32: 2705–2712 de Simone G, Chinali M, Mureddu GF, Cacciatore G, Lucci D, Latini R, Masson S, Vanasia M, Maggioni AP, Boccanelli A, AREA IN-CHF Investigators Effect of canrenone on left ventricular mechanics in patients with mild systolic heart failure and metabolic syndrome: The AREA-IN-CHF study Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011; 21: 783-791 Disertori M, Lombardi F, Barlera S, Maggioni AP, Favero C, Franzosi MG, Lucci D, Staszewsky L, Fabbri G, Quintarelli S, Bianconi L, Latini R Clinical characteristics of patients with asymptomatic recurrences of atrial fibrillation in the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation (GISSI-AF) trial Am Heart J 2011; 162: 382-389 Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, Healey JS, Oldgren J, Yang S, Alings M, Kaatz S, Hohnloser SH, Diener HC, Franzosi MG, Huber K, Reilly P, Varrone J, Yusuf S Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation. An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial Circulation 2011; 123: 2363-2372 Finzi AA, Latini R, Barlera S, Rossi MG, Ruggeri A, Mezzani A, Favero C, Franzosi MG, Serra D, Lucci D, Bianchini F, Bernasconi R, Maggioni AP, Nicolosi GL, Porcu M, Tognoni G, Tavazzi L, Marchioli R Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverter-defibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca (GISSI-HF) trial Am Heart J 2011; 161: 338-343.e1 Franzosi MG, Latini R
165 RAPPORTO ATTIVITA’
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Beta-adrenoceptor antagonists and antianginal drugs. Chapter 18 In: Side effects of drugs. Annual 33. Elsevier, Amsterdam, 2011; 397-406 Frasca A, Aalbers M, Frigerio F, Fiordaliso F, Salio M, Gobbi M, Cagnotto A, Gardoni F, Battaglia GS, Hoogland G, Di Luca M, Vezzani A Misplaced NMDA receptors in epileptogenesis contribute to excitotoxicity Neurobiol Dis 2011; 43: 507-515 Fries M, Ristagno G Cool flow - The microcirculation in cardiac arrest patients treated with therapeutic hypothermia Resuscitation 2011; 82: 651-652 Fumagalli F, Ristagno G The patient is in cardiac arrest! Let's be snappy: Prepare a bolus of sodium nitroprusside, while I compress the chest. It's not a joke! Crit Care Med 2011; 39: 1548-1549 Fumagalli F, Ristagno G Nasopharyngeal cooling during cardiopulmonary resuscitation In: Anaesthesia, Pharmacology, Intensive Care and Emergency Medicine A.P.I.C.E - Proceedings of the 23rd Postgraduate Course in Critical Care Medicine., Catania Italy – November 5-7, 2010 - Gullo A (Ed) Springer-Verlag Italia, Milan, 2011; 129-139 Kette F, Pellis T, Ristagno G, Cammarata G, Gullo A Max Harry Weil: A tribute from the Italian research fellows J Crit Care 2011; 26: 626-633 Kette F, Pellis T, Ristagno G, Cammarata G, Gullo A Max Harry Weil, a world leading clinician, educator and scientist in the field of critical care. An Italian tribute Minerva Anestesiol 2011; 77: 1232-1233 Giorda CB, Cioffi G, de Simone G, Di Lenarda A, Faggiano P, Latini R, Lucci D, Maggioni AP, Tarantini L, Velussi M, Verdecchia P, Comaschi M, DYDA Investigators Predictors of early-stage left ventricular dysfunction in type 2 diabetes: results of DYDA study Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18: 415-423 Gunetti M, Noghero A, Molla F, Staszewsky LI, De Angelis N, Soldo A, Russo I, Errichiello E, Frasson C, Rustichelli D, Ferrero I, Gualandris A, Berger M, Geuna M, Scacciatella P, Basso G, Marra S, Bussolino F, Latini R, Fagioli F Ex vivo-expanded bone marrow CD34+ for acute myocardial infarction treatment: in vitro and in vivo studies Cytotherapy 2011; 13: 1140-1152 Gu YL, Voors AA, Zijlstra F, Hillege HL, Struck J, Masson S, Vago T, Anker SD, van den Heuvel AFM, van Veldhuisen DJ, de Smet BJGL Comparison of the temporal release pattern of copeptin with conventional biomarkers in acute myocardial infarction Clin Res Cardiol 2011; 100: 1069-1076 IBC 50K CAD Consortium Large-scale gene-centric analysis identifies novel variants for coronary artery disease PLoS Genet 2011; 7: e1002260 Johnson T, Gaunt TR, Newhouse SJ, Padmanabhan S, Tomaszewski M, Kumari M, Morris RW, Tzoulaki I, O'Brien ET, Poulter NR, Sever P, Shields DC, Thom S, Wannamethee SG, Whincup PH, Brown MJ, Connell JM, Dobson RJ, Howard PJ, Mein CA, Onipinla A, Shaw-Hawkins S, Zhang Y, Smith GD, Day IN, Lawlor DA, Goodall AH; The Cardiogenics Consortium, Fowkes FG, Abecasis GR, Elliott P, Gateva V; The Global BPgen Consortium, Braund PS, Burton PR, Nelson CP, Tobin MD, van der Harst P, Glorioso N, Neuvrith H, Salvi E, Staessen JA, Stucchi A, Devos N, Jeunemaitre X, Plouin PF, Tichet J, Juhanson P, Org E, Putku M, Sõber S, Veldre G, Viigimaa M, Levinsson A, Rosengren A, Thelle DS, Hastie CE, Hedner T, Lee WK, Melander O, Wahlstrand B, Hardy R, Wong A, Cooper JA, Palmen J, Chen L, Stewart AF, Wells GA, Westra HJ, Wolfs MG, Clarke R, Franzosi MG, Goel A, Hamsten A, Lathrop M, Peden JF, Seedorf U, Watkins H, Ouwehand WH, Sambrook J, Stephens J, Casas JP, Drenos F, Holmes MV, Kivimaki M, Shah S, Shah T, Talmud PJ, Whittaker J, Wallace C, Delles C, Laan M, Kuh D,
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Humphries SE, Nyberg F, Cusi D, Roberts R, Newton-Cheh C, Franke L, Stanton AV, Dominiczak AF, Farrall M, Hingorani AD, Samani NJ, Caulfield MJ, Munroe PB. Blood pressure loci identified with a gene-centric array Am J Hum Genet 2011; 89: 688-700 Jolly SS, Yusuf S, Cairns J, Niemelä K, Xavier D, Widimsky P, Budaj A, Niemelä M, Valentin V, Lewis BS, Avezum A, Steg PG, Rao SV, Gao P, Afzal R, Joyner CD, Chrolavicius S, Mehta SR, for the RIVAL trial group Radial versus femoral access for coronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes (RIVAL): a randomised, parallel group, multicentre trial Lancet 2011; 377: 1409-1420 Latini R, Masson S, Pirelli S, Barlera S, Pulitano' G, Carbonieri E, Gulizia M, Vago T, Favero C, Zdunek D, Struck J, Staszewsky L, Maggioni AP, Franzosi MG, Disertori M, GISSI-AF Investigators Circulating cardiovascular biomarkers in recurrent atrial fibrillation: data from the GISSI-Atrial Fibrillation Trial J Intern Med 2011; 269: 160-171 Masson S, Gori F, Latini R, Milani V, Flyvbjerg A, Frystyk J, Crociati L, Pietri S, Vago T, Barlera S, Maggioni AP, Tognoni G, Tavazzi L, Omland T, Franzosi MG, GISSI-HF Investigators Adiponectin in chronic heart failure: influence of diabetes and genetic variants Eur J Clin Invest 2011; 41: 1330-1338 Mozaffarian D, Marchioli R, Gardner T, Ferrazzi P, O'Gara P, Latini R, Libby P, Lombardi F, Macchia A, Page R, Santini M, Tavazzi L, Tognoni G, Masson S The ω-3 fatty acids for prevention of post-operative atrial fibrillation trial—rationale and design Am Heart J 2011; 162: 56-63.e3 Nacoti M, Barlera S, Codazzi D, Bonanomi E, Passoni M , Vedovati S , Rota Sperti L, Colledan M, Fumagalli R Early detection of the graft failure after pediatric liver transplantation: a Bergamo experience Acta Anaesthesiol Scand 2011; 55: 842-850 Neri T, Merico V, Fiordaliso F, Salio M, Rebuzzini P, Sacchi L, Bellazzi R, Redi CA, Zuccotti M, Garagna S The differentiation of cardiomyocytes from mouse embryonic stem cells is altered by dioxin Toxicol Lett 2011; 202: 226-236 Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni MC, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 488-496 Pitt B, Latini R, Maggioni AP, Solomon SD, Smith BA, Wright M, Prescott MF, McMurray JJV Neurohumoral effects of aliskiren in patients with symptomatic heart failure receiving a mineralocorticoid receptor antagonist: the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment study Eur J Heart Fail 2011; 13: 755-764 Protti A, Cressoni M, Santini A, Langer T, Mietto C, Febres D, Chierichetti M, Coppola S, Conte G, Gatti S, Leopardi O, Masson S, Lombardi L, Lazzerini M, Rampoldi E, Cadringher P, Gattinoni L Lung stress and strain during mechanical ventilation. Any safe threshold? Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 1354-1362 Riess I, Sala V, Leo C, Demaria M, Gatti S, Gallo S, Fitou A, Boero O, Levi R, Cuccovillo I, Molla F, De Angelis N, Staszewsky L, Latini R, Crepaldi T A mouse model for spatial and temporal expression of HGF in the heart Transgenic Res 2011; 20: 1203–1216 Ristagno G, Fumagalli F, Gullo A The 'take home message' from the 'Take Heart America' program: Strengthen the chain! Crit Care Med 2011; 39: 194-196 Sanz G, Fuster V, Guzmán L, Guglietta A, Arnáiz JA , Martínez F, Sarria A, Roncaglioni MC, Taubert K The fixed-dose combination drug for secondary cardiovascular prevention project: improving equitable access and adherence to secondary cardiovascular prevention with a fixed-dose combination drug. Study design and objectives Am Heart J 2011; 162: 811-817.e1
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Scanziani M, Amigoni M, Bellani G, Zambelli V, Masson S, Radaelli E, Pesenti A, Latini R The effect of a single bolus of exogenous surfactant on lung compliance persists until two weeks after treatment in a model of acid aspiration pneumonitis Pulm Pharmacol Ther 2011; 24: 141-146 Sidik NP, Solomon SD, Latini R, Maggioni AP, Wright M, Gimpelewicz CR, Pitt B, McMurray JJV Effect of aliskiren in patients with heart failure according to background dose of ACE inhibitor: a retrospective analysis of the Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment (ALOFT) Trial Cardiovasc Drugs Ther 2011; 25: 315-321 Staszewsky L, Wong M, Masson S, Raimondi E, Gramenzi S, Proietti G, Bicego D, Emanueli C, Pulitano' G, Taddei F, Nicolis EB, Correale E, Fabbri G, Bertocchi C, Franzosi MG, Maggioni AP, Tognoni G, Disertori M, Latini R, GISSI-AF Investigators Left atrial remodeling and response to valsartan in the prevention of recurrent atrial fibrillation: the GISSI-AF echocardiographic substudy Circ Cardiovasc Imaging 2011; 4: 721-728 Strawbridge RJ, Dupuis J, Prokopenko I, Barker A, Ahlqvist E, Rybin D, Petrie JR, Travers ME, Bouatia-Naji N, Dimas AS, Nica A, Wheeler E, Chen H, Voight BF, Taneera J, Kanoni S, Peden JF, Turrini F, Gustafsson S, Zabena C, Almgren P, Barker DJ, Barnes D, Dennison EM, Eriksson JG, Eriksson P, Eury E, Folkersen L, Fox CS, Frayling TM, Goel A, Gu HF, Horikoshi M, Isomaa B, Jackson AU, Jameson KA, Kajantie E, Kerr-Conte J, Kuulasmaa T, Kuusisto J, Loos RJ, Luan J, Makrilakis K, Manning AK, Martínez-Larrad MT, Narisu N, Nastase Mannila M, Ohrvik J, Osmond C, Pascoe L, Payne F, Sayer AA, Sennblad B, Silveira A, Stancáková A, Stirrups K, Swift AJ, Syvänen AC, Tuomi T, van 't Hooft FM, Walker M, Weedon MN, Xie W, Zethelius B; the DIAGRAM Consortium; the GIANT Consortium; the MuTHER Consortium; the CARDIoGRAM Consortium; the C4D Consortium, Ongen H, Mälarstig A, Hopewell JC, Saleheen D, Chambers J, Parish S, Danesh J, Kooner J, Ostenson CG, Lind L, Cooper CC, Serrano-Ríos M, Ferrannini E, Forsen TJ, Clarke R, Franzosi MG, Seedorf U, Watkins H, Froguel P, Johnson P, Deloukas P, Collins FS, Laakso M, Dermitzakis ET, Boehnke M, McCarthy MI, Wareham NJ, Groop L, Pattou F, Gloyn AL, Dedoussis GV, Lyssenko V, Meigs JB, Barroso I, Watanabe RM, Ingelsson E, Langenberg C, Hamsten A, Florez JC. Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes Diabetes 2011; 60: 2624-2634 Zambelli V, Santaniello A, Fumagalli F, Masson S, Scorza R, Beretta L, Latini R Efficacy of aminaftone in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary hypertension Eur J Pharmacol 2011; 667: 287-291 Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes Am J Physiol Renal Physiology 2011; 301: F1114-F1123
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2011)
Avanzini F, Di Giulio P, Amodeo R, Baldo S, Bergna ML, Busi G, Carlino L, Colombo F, Cotza R, De Ponti A, Di Rocco E, Marigliani C, Negri E, Roncaglioni MC, Saltarel I, Sorbara L, Tavani A, De Martini M Efficacia di un intervento educativo infermieristico in pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta Assistenza Infermieristica e Ricerca 2011; 30: 16-23 Fumagalli F, Ristagno G Ventilazioni e compressioni toraciche: quanto e come? Minerva Anestesiol 2011; 77 (Suppl.1 N.10): 185-188 Pellis T, Mione V, Ristagno G L'ipotermia terapeutica post-rianimazione cardiopolmonare In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 237-248
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Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Antonaglia V, Berlot G, Sorbello M, Astuto M, Gullo A Broncopneumopatia cronica ostruttiva severa riacuttizzata e principi di ventilazione meccanica non invasiva In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 985-998 Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, La Camera G, Astuto M, Gullo A Interpretazione dell'emogasanalisi in emergenza In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 1027-1036 Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Murabito P, Gullo A Shock cardiogeno: approccio in emergenza In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 507-519 Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Paolella R, Astuto M, Gullo A Shock neurogeno: approccio in emergenza In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 531-542 Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Paratore AL, Astuto M, Gullo A Shock ostruttivo extracardiaco: approccio in emergenza In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 521-530 Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Pulvirenti M, Astuto M, Gullo A Shock emorragico: approccio in emergenza In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 497-506 Ristagno G, Pellis T, Lucangelo U, Berlot G, Sganga G, Astuto M, Gullo A Sepsi e disfunzione d'organo: fisiopatologia, diagnosi e trattamento In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 557-569 Ristagno G, Tantillo S, Lucangelo U, Berlot G, Antonaglia V, Ventura LC, Astuto M, Gullo A Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS): approccio in emergenza In: Manuale di medicina di emergenza e pronto soccorso, III ed. CIC, Roma, 2011; 961-971
ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare Effetti di mesoangioblasti e di altri tipi di cellule progenitrici sul danno da infarto miocardico sperimentale Numerosi studi hanno dimostrato che cellule autologhe e omologhe di differente origine possono riparare il miocardio danneggiato in seguito a un insulto ischemico acuto. La resa in termini di colonizzazione dell'area danneggiata e di sostituzione delle cellule irreversibilmente danneggiate varia molto da studio a studio, oscillando dal 63% a meno dell'1%. A differenza dei precursori midollari i mesoangioblasti sono potenzialmente interessanti perché (a) più facilmente espandibili e (b) ottenibili da biopsia del muscolo scheletrico nell’uomo. I mesoangioblasti isolati da cuori umani migrano in cuori di topi immunodeficienti dopo infarto e sopravvivono per tempi lunghi, anche se non rigenerano parti di cuore infartuato e il miglioramento funzionale indotto è limitato. Sono stati studiati mesoangioblasti trasfettati con lentivirus per sintesi di PlGF e/o MMP-9, per verificare se, aumentando il loro potenziale proangiogenico e/o quello di remodelling della matrice extracellulare, si accrescono gli effetti benefici sul cuore infartuato. In effetti, i risultati preliminari suggeriscono che le cellule che
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esprimono MMP9 oppure MMP9+PlGF producono un beneficio funzionale sulla funzione del ventricolo sinistro valutata all’ecocardiografia. Il modello particolarmente delicato della legatura della coronaria nel topo immunodeficiente viene utilizzato per valutare il potenziale angiogenico di altri progenitori di origine umana, come cellule ematiche CD34+ (collaborazione con F. Fagioli, Ospedale S. Anna, Torino), CD133 (collaborazione con M. Pesce e G. Pompilio, Centro Cardiologico Monzino, Milano). I risultati di queste ricerche, concluse nella seconda metà del 2010, sono stati oggetto di pubblicazione su riviste internazionali peer-reviewed.
Danno polmonare da acido cloridrico nel topo: un modello di polmonite da aspirazione per studiare interventi protettivi L’aspirazione di contenuto gastrico è una complicazione relativamente frequente nei pazienti sottoposti ad anestesia generale (0,47-1,41% delle procedure in anestesia generale). Questo fenomeno può interessare i pazienti con alterazione del livello di coscienza e, di conseguenza, dei riflessi di protezione delle vie aeree (disordini neurologici, overdose di farmaci ecc.). L’evoluzione della polmonite da aspirazione può essere estremamente variabile: da una transitoria desaturazione, “aspirazione silente”, ai drammatici quadri dell’Acute Lung Injury (ALI) e dell’Acute Respiratory Distress Sindrome (ARDS) che richiedono cure intensive (ventilazione meccanica) e che sono associate ad un’alta mortalità (30-60%). In un modello murino di polmonite da aspirazione monolaterale, sviluppato nel laboratorio, è stato verificato l’effetto protettivo della instillazione di surfattante polmonare esogeno. Recentemente è stato anche studiato come la pentraxina PTX3, attraverso l’interazione con Pselectin, induca una modulazione dell’infiammazione (in termini di reclutamento di cellule polimorfonucleate), nel modello murino di ALI. L’effetto del surfattante esogeno è stato confrontato con quello di un surfattante sintetico nel modello di danno polmonare da HCl ed è stato dimostrato equivalente in termini di beneficio ottenibile. Un nuovo progetto è stato attivato su un modello combinando il danno monolaterale da aspirazione acida e la iperventilazione del polmone indenne per creare una sorta di VILI (Ventilation Induced Lung Injury). In questo modello, realizzato sia nel topo che nel ratto, verrà verificato l’effetto protettivo di Angiotensina 1-7 e di un suo analogo sintetico.
Ruolo dei macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e riperfusione I macrofagi, residenti o provenienti dal sangue come monociti che migrano nella sede della lesione, giocano diversi ruoli importanti nella risposta del cuore all’ ischemia/riperfusione. I macrofagi sono utili durante la fase di riparazione del danno, quando si forma la cicatrice con deposizione di collagene e nuovi vasi vengono prodotti, sotto lo stimolo di vari fattori di crescita, molti dei quali prodotti dai macrofagi. Scopo del progetto è valutare il ruolo dei macrofagi nella risposta al danno cardiaco da ischemia e riperfusione, allo scopo di separare il ruolo di queste cellule infiammatorie nel danno acuto e nei processi di riparazione susseguenti. Gli esperimenti di adoptive transfer con topi mancanti della proteina p50 sono in corso, in collaborazione con A. Sica (Istituto Humanitas, Rozzano, MI), si sono conclusi e hanno dimostrato che nei topi in cui mancava p50 nei monociti/macrofagi le conseguenze dell’infarto da legatura della coronaria erano più gravi soprattutto in termini di fibrosi miocardica interstiziale.
Effetto dell’inibizione dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) sui progenitori endoteliali e sul danno ipossico in un modello animale di diabete di tipo 2 Questo studio ha avuto lo scopo di valutare se la somministrazione in un topo diabetico (ob/ob) di un inibitore di DPP-4, un composto con attività antiiperglicemica in grado di preservare SDF-
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1 nella forma attiva, portava ad una migliore tolleranza del glucosio e ad un aumento di EPCs (endothelial progenitors cells) circolanti rendendo più efficace la rigenerazione dei vasi e riducendo lo stress ischemico del miocardio indotto dal nuoto forzato. Il trattamento con l’inibitore di DPP-4 migliorava significativamente la tolleranza al glucosio, aumentava il livello di EPCs circolanti e la densità vascolare in topi diabetici ob/ob. La condizione di stress ipossico determinata dal nuoto forzato nei topi ob/ob era ridotta del 35% dall’inibitore di DPP-4 nei topi ob/ob. Le concentrazioni circolanti e tissutali di SDF-1 rilevate invece non mostravano differenze tra i gruppi sperimentali. L’inibitore di DPP-4 è quindi in grado di ristabilire un’adeguata rete di capillari nel miocardio dei topi diabetici ob/ob grazie alla mobilizzazione degli EPCs, determinando quindi una migliore risposta al danno miocardico ischemico provocato dal nuoto forzato.
Studio pilota prospettico sulla presenza di microangiopatia nel piede diabetico ulcerato La microangiopatia è considerata una possibile componente delle alterazioni che avvengono nel piede diabetico, tuttavia l’esatto ruolo che le alterazioni microvascolari svolgono nella eziopatogenesi dell’ulcera nel piede diabetico e nella determinazione della sua gravità sono pressochè totalmente ignote. Rimangono comunque numerosi quesiti irrisolti riguardo la presenza di questa complicanza sia nei pazienti neuropatici che in quelli arteriopatici. Lo studio si proporrà quindi di valutare la presenza di microangiopatia determinata come aumento dello spessore della membrana basale capillare e diminuzione dell’area del lume dei capillari determinati in microscopia elettronica a livello del piede in pazienti diabetici di tipo 2 neuropatici o neuroischemici con ulcera del piede rispetto ai soggetti sani. Si procederà inoltre a valutare la correlazione della presenza di capillari e di formazioni trombotiche con i parametri di ischemia (TcPO2, ankle-brachial index, pressione alla caviglia) e sul rischio di diastasi e la correlazione tra presenza di infiltrati infiammatori con i parametri usuali di infezione: globuli bianchi, VES, proteina C reattiva, numero e tipo di germi al tampone. Ad ora le iniziali valutazioni effettuate per analizzare la applicabilità di metodologie laboratoristiche alla identificazione istopatologica del microcircolo del piede hanno dato risultati giudicati eccellenti dal punto di vista delle immagini ottenibili.
Studi preclinici e clinici sull’arresto cardiaco e la rianimazione cardiopolmonare Ogni anno più di 350.000 persone negli Stati Uniti e 700.000 in Europa sono vittime di arresto cardiaco. Tra coloro che sono rianimati con successo, più del 60% muore in terapia intensiva entro le 72 ore a causa di un grave scompenso cardiaco o dell’insorgenza di aritmie maligne e ricorrenza di fibrillazione ventricolare. L’arresto cardiaco rappresenta una condizione di ischemia e riperfusione globale che coinvolge tutti gli organi. A tal riguardo, presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare sono in corso studi preclinici su un modello di arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (RCP) nel ratto con lo scopo di valutare la risposta infiammatoria e il danno d’organo conseguenti la rianimazione, nell’animale sano e/o con patologia dismetabolica (es. obesità e diabete), e valutare, inoltre, il successo delle manovre di RCP e la sopravvivenza dopo interventi terapeutici nuovi (es. pentraxina 3, carbonio ventilazione con argon). E’ ormai ben noto che la severità della disfunzione miocardica post rianimazione è anche legata all’entità dell’energia erogata con la defibrillazione e di conseguenza, la possibilità di predire il successo di una defibrillazione potrebbe ridurre gli effetti avversi di defibrillazioni ripetitive e non necessarie. In ambito clinico la ricerca è quindi diretta all’individuazione e valutazione di nuove applicazioni tecnologiche che siano in grado di fornire informazioni essenziali ai soccorritori riguardanti la durata dell’arresto cardiaco non trattato e la priorità dell’intervento rianimatorio da intraprendere (compressioni toraciche o defibrillazione). A tal fine si stanno
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valutando e analizzando parametri predittori del successo della rianimazione derivati dall’analisi dell’onda di fibrillazione ventricolare (in collaborazione con l’Ospedale San Gerardo di Monza e l’Azienda Regionale Emergenza Urgenza - Lombardia).
GISSI-HF: sottoprogetto Bioumorale marcatori urinari di danno renale tubulare e livelli circolanti di acidi grassi Lo studio clinico GISSI-HF si proponeva di valutare se due trattamenti (una statina e gli n-3 PUFA) sono in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con insufficienza cardiaca di ogni eziologia, con o senza riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Sono stati pubblicati i risultati principali su circa 7000 pazienti (Lancet 2008; 372: 1223-1230 e Lancet 2008; 372: 1231-1239). In più di 2200 pazienti sono stati raccolti campioni urinari per valutare marcatori di danno glomerulare (la microalbuminuria, Circ Heart Fail 2010; 3: 65-72) e marcatori precoci di danno renale tubulare (KIM-1, N-GAL e NAG), che predicono un esito clinico infausto, anche in presenza di una funzione glomerulare preservata (Eur Heart J 2011; 32: 2705-2712) E’ stato sottoposta per valutazione una pubblicazione sui livelli circolanti di acidi grassi (n-3 PUFA) misurati in 1200 pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, la loro relazione con la dieta e dopo trattamento con 1 g di n-3 PUFA per 3 mesi.
PTX3, una nuova pentraxina lunga, è un indicatore cardiaco di prognosi nelle patologie cardiovascolari, indipendente dalla proteina C reattiva PTX3 è una nuova proteina la cui espressione è indotta da citochine nell'endotelio e cellule mononucleate, la maggior parte muscolari e cardiache, mentre la proteina C reattiva (PCR) è principalmente sintetizzata dal fegato. PTX3 ha mostrato un picco plasmatico intorno alle 7 ore dopo l'insorgenza dei sintomi dell'infarto e sembra essere un predittore indipendente di mortalità a 3 mesi. PTX3 è stata dosata con un metodo ELISA in 1200 pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica (GISSI-HF) e in 380 pazienti con fibrillazione atriale (GISSI-AF) per esplorare il suo possibile ruolo in altre patologie cardiovascolari. I marcatori circolanti infiammatori (hsCRP, PTX3 e IL-6) non sembrano predire la ricorrenza di fibrillazione atriale nei pazienti dello studio GISSI-AF (Heart 2010; 96: 1909-1914). I primi risultati indicano che PTX3 è associata con diverse variabili cliniche in pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare età avanzata, disfunzione ventricolare, classe funzionale più compromessa, e presenza di comorbidità quali la fibrillazione atriale e il diabete. PTX3 predice in modo indipendente morbimortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca. La contrazione plasmatica della PTX3 è stata misurata, in collaborazione con il laboratorio di A. Mantovani (Istituto Clinico Humanitas, Rozzano) sia nei campioni dello studio GISSI-HF, sia nei campioni raccolti in un altro grande studio clinico (CORONA) che ha arruolato pazienti anziani con insufficienza cardiaca di origine ischemica, randomizzati a ricevere rosuvastatina o placebo. Le due casistiche sono state esaminate insieme per determinare l’effetto di una statina sui livelli di PTX3 e il valore prognostico del marcatore in una popolazione combinata di più di 3500 pazienti. È stata sottoposta per valutazione ad una rivista internazionale una pubblicazione sul valore prognostico della PTX3 combinando dati dagli studi GISSI-HF e CORONA.
GISSI-AF: Sottoprogetto ecocardiografico e bioumorale Il trial GISSI sulla fibrillazione atriale (GISSI-AF), ha valutato l'efficacia del valsartan, un antagonista recettoriale di tipo 1 dell'angiotensina II, nel prevenire la ricorrenza di fibrillazione atriale in 1400 pazienti. Un sottoprogetto dello studio GISSI-AF si è recentemente concluso per valutare il potenziale ruolo meccanismi neurormonali e di rimodellamento strutturale del cuore nella ricorrenza e gravità della fibrillazione atriale (FA). In quasi 400 pazienti sono stati eseguiti 3 esami ecocardiografici seriati (randomizzazione, 6 mesi e 1 anno) e altrettanti prelievi ematici. Mediante ecocardiografia sono state misurate le dimensioni dell’atrio sinistro e del ventricolo, mentre nel plasma sono stati dosati peptidi natriuretici (NT-proBNP e MR-proANP), troponina
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T cardiaca (metodo ad alta sensibilità), peptidi vasoattivi (endotelina-1, adrenodmedullina e vasopressina), marcatori dell’infiammazione (proteina C-reattiva, interleuchina-6 e pentraxina3). I peptidi natriuretici e la troponina sembrano essere i predittori bioumorali più forti della ricorrenza di fibrillazione atriale nello studio GISSI-AF (J Intern Med 2011; 269: 160-171), rispetto ai marcatori infiammatori (Heart 2010; 96: 1909-1914). Sono in corso analisi che valutano l’associazione fra variabili ecocardiografiche e marcatori circolanti.
Studio CandHeart, effetti del candesartan su BNP e funzione ventricolare sinistra in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica Il candesartan, un bloccante dei recettori di tipo 1 della angiotensina II, riduce significativamente la morbi-mortalità nella insufficienza cardiaca, come dimostrato dagli studi CHARM. Il principale obiettivo del presente studio è di verificare gli effetti del candesartan sui livelli circolanti di BNP in pazienti con scompenso cardiaco con funzione sistolica ventricolare depressa o preservata. Sono stati arruolati 514 pazienti in 70 centri clinici, seguiti per 1 anno. Sono state eseguite determinazioni bioumorali ed ecocardiografiche seriali alla randomizzazione e dopo 3 e 12 mesi (fine dello studio). Oltre al BNP sono stati misurati altri marcatori di prognosi come l’aldosterone e la microalbuminuria. Le analisi statistiche hanno dimostrato che candesartan riduceva significativamente l’aldosterone plasmatico, ma non il BNP. Inoltre candesartan migliorava la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e la classe funzionale NYHA dei pazienti. Un lavoro scientifico è stato accettato per pubblicazione (Aleksova et al., Cardiovasc Drugs Ther., in stampa).
DyDa: Prevalenza e incidenza della disfunzione ventricolare sinistra in pazienti diabetici con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota Studio prospettico, multicentrico, nazionale, di tipo epidemiologico per valutare la prevalenza all’arruolamento di disfunzione ventricolare sinistra diastolica e/o sistolica in 1000 pazienti con diabete mellito tipo 2 senza storia di cardiopatia nota e documentata, ed identificarne i parametri predittivi clinici, bioumorali e strumentali non invasivi. L’incidenza della disfunzione ventricolare sinistra è seguita su un periodo di 2 anni usando tecniche di ECG e ecocardiografia. Il profilo bioumorale di questi pazienti all’arruolamento (BNP, proteina C-reattiva, microalbuminuria, emoglobina glicata) è valutato centralmente. L’arruolamento è iniziato a luglio 2006 ed è finito nel marzo 2008 con 970 pazienti arruolati. I dosaggi dei marcatori ematici sono conclusi; i primi dati sull’associazione fra questi marcatori e le caratteristiche cliniche dei pazienti sono in corso di pubblicazione. Due manoscritti sono stati preparati e sono stati accettati per pubblicazione dall’European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. In un sottogruppo di pazienti dello studio sono stati misurati i livelli dei progenitori endoteliali circolanti e la loro funzione angiogenetica in vitro, per verificare se essi sono associati al rischio di sviluppare una patologia cardiovascolare.
Lo studio ALBIOS: Albumin Italian Outcome Sepsis Study L’obiettivo primario dello studio è di verificare l’ipotesi che il rimpiazzo volemico con l’utilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo fisiologico (≥ 30 g/l) migliori la sopravvivenza di pazienti affetti da sepsi severa o shock settico, rispetto a rimpiazzo volemico con l’utilizzo di cristalloidi. Lo studio multicentrico coinvolge più di 150 reparti di terapia intensiva sul territorio nazionale. E’ coordinato dall’Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, dell’Ospedale Maggiore Policlinico di Milano e dal Consorzio Mario Negri Sud e finanziato da AIFA. Un gruppo di 48 Centri partecipa al sottoprogetto “biomarkers” coordinato dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare dell’Istituto Mario Negri, con l’obiettivo di arruolare circa 800 pazienti. Sono raccolti campioni ematici ottenuti sequenzialmente da pazienti per valutare gli eventuali effetti dell’albumina su marcatori
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d’infiammazione, infezione, funzione cardiaca e coagulazione. Sono stati randomizzati 1763 pazienti (su un totale previsto di 1800) e sono stati raccolti campioni ematici in almeno 800 di loro.
Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato controllato, aperto con valutazione in cieco dell’endpoint (tempo al risveglio secondo la scala di Aldrete), basato su un disegno di equivalenza in cui sono state poste a confronto tre differenti strategie anestesiologiche (v. Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci per i dettagli). La risposta bioumorale allo stress peri-e post-operatorio come indicatore dell’omeostasi e dello stato neuro-vegetativo dei pazienti e l’escrezione urinaria e la concentrazione circolante di catecolamine e di cortisolo sono state misurate centralmente dal Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, con la collaborazione del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica dell’Istituto Mario Negri a Ranica. Il manoscritto relativo ai risultati è accettato per pubblicazione (European Journal of Anesthesia).
Valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione di età ≥ 65 anni nel Lazio. Lo studio PREDICTOR Questo studio osservazionale si pone per obiettivo primario la valutazione della prevalenza di disfunzione cardiaca asintomatica e di scompenso cardiaco conclamato in un campione di popolazione generale del Lazio. L’obiettivo secondario è di identificare le variabili predittive cliniche, bioumorali (peptide natriuretico) e strumentali non invasive della disfunzione cardiaca asintomatica e dello scompenso cardiaco conclamato. La popolazione in studio è rappresentata da un campione di persone di età compresa tra 65 e 84 anni residente nell’area geografica di afferenza dei 10 Centri di Cardiologia partecipanti. Una prima fase del progetto prevede il reclutamento di 1000 soggetti, seguita di una seconda fase con altri 2000 soggetti. Campioni ematici sono raccolti per ogni soggetto reclutato e conservati presso il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare, incaricato della gestione della banca plasma e dei dosaggi. A fine dicembre 2008 la prima fase è terminata con successo. Dati preliminari mostrano una buona coerenza fisiopatologica fra i livelli circolanti di NT-proBNP e indici ecocardiografici di disfunzione ventricolare sistolica o diastolica o con la gravità dello scompenso cardiaco. Il manoscritto relativo ai risultati è in corso di valutazione per pubblicazione (European Journal of Heart Failure). Sono stati misurati altri marcatori, come la troponina ad alta sensibilità (danno cardiaco), la proteina C-reattiva (infiammazione), la cistatina (funzione renale) e nuovi marcatori circolanti legati al metabolismo della matrice, della vitamina D e del TGF-beta.
Valutazione degli acidi grassi n-3 poliinsaturi (n-3 PUFA) per la prevenzione della comparsa di fibrillazione atriale post-operatoria in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia cardiaca. Lo studio OPERA L’obiettivo di questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, internazionale multicentrico è di valutare se la somministrazione peri-operatoria di n-3 PUFA (8 g prima dell’intervento, e 2 g al giorno per 10 giorni) è in grado di ridurre l’incidenza di fibrillazione atriale in 1516 pazienti sottoposti ad un intervento di chirurgia cardiaca. Il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la raccolta di campioni biologici (sangue, urina e tessuti) provenienti da centri Italiani e Argentini e per la valutazione di marcatori di rischio cardiovascolare (peptide natriuretico, troponina, proteina C-reattiva). A fine dicembre 2011, sono stati arruolati più di 1200 pazienti (> 500 da
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centri clinici Italiani) e i campioni biologici da circa 400 pazienti (>150 da centri clinici Italiani) sono stati raccolti e conservati nella banca dello studio.
Valutazione dei meccanismi di protezione o di suscettibilità individuali nei confronti della malattia aterosclerotica delle arterie coronariche e delle relative manifestazioni cliniche: lo studio GISSI-Outliers CAPIRE Il presente studio si propone di analizzare il ruolo di fattori protettivi o predisponenti nei confronti della malattia aterosclerotica coronarica e delle relative manifestazioni cliniche in pazienti (già sottoposti per indicazione clinica a tomografia computerizzata multistrato) con un profilo di rischio clinico agli estremi della distribuzione del rischio di eventi cardiovascolari. Tale approccio ha lo scopo di consentire la generazione di possibili nuove ipotesi su meccanismi eziopatogenetici ancora sconosciuti del processo di aterosclerosi coronarica. Lo studio è di tipo prospettico, osservazionale, multinazionale, multicentrico con una fase trasversale di confronto tra le popolazioni selezionate e una fase longitudinale, di follow up. Il Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare funge da laboratorio centrale per la raccolta di campioni biologici (sangue, plasma e siero) provenienti dai centri partecipanti e per la valutazione di marcatori legati al profilo infiammatorio, lipidico, metabolico e di coagulazione dei pazienti. A fine dicembre 2011, 193 pazienti sono stati arruolati (su totale previsto di 800). E’ in corso di valutazione su un campione dei primi 150 pazienti arruolati, l’associazione fra fattori di rischi o protettivi, marcatori lipidici, infiammatori o di danno cardiaco e la presenza di malattia aterosclerotica.
Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci PROCARDIS: Studio del genoma per identificare geni di suscettibilità alla malattia coronarica Il PROCARDIS è condotto da un Consorzio di ricerca europeo costituito dal Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto (gruppo GISSI), dalla Clinical Trial Service Unit, Università di Oxford (gruppo ISIS), dall’Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine and Institute for Arteriosclerosis Research, Università di Munster; dall’Institute for Atherosclerosis Research, Karolinska Hospital, Stoccolma, e dal Wellcome Trust of Human Genetics,Università di Oxford. La prima fase del progetto, supportata dal 4th Framework Programme della Comunità Europea, aveva come obiettivo l'identificazione e la localizzazione di geni di suscettibilità alla patologia coronarica capaci di determinare un rischio specifico ed aggiuntivo rispetto ai fattori di rischio classici già noti per la malattia. Lo studio è stato condotto con la tecnica del “genome-wide linkage analysis” su coppie di fratelli affetti da un evento coronarico (affected sibling-pairs, ASPs) e ha identificato tre regioni cromosomiche di interesse utilizzando una popolazione costituita da 2036 famiglie. Sul database del PROCARDIS sono state inoltre condotte analisi di linkage genome-wide per localizzare regioni cromosomiche associate a fenotipi quantitativi. Sono stati analizzati con questo metodo la lipoproteina A, l’indice di massa corporea (BMI), l’omocisteina e vari tratti coinvolti nella sindrome metabolica. La seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della Comunità Europea, ha utilizzato la tecnica GWAS (genome wide association study) per identificare nuovi geni candidati accoppiando ai casi di infarto altrettanti soggetti di controllo raccolti “ad hoc”. Sono state così identificate tre regioni cromosomiche associate con la suscettibilità alla malattia coronarica: 9p21.3, vicino ai geni CDKN2A e CDKN2B; 1p13, vicino ai geni PSRC1, CELSR2, e SORT1; e 6q26-27, a livello del gene LPA. Nella regione del cromosoma 9p21 lo studio ha identificato due SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) che sono risultati associati rispettivamente con l’aumento di suscettibilità alla malattia coronarica e
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al diabete mellito di tipo 2 con un effetto indipendente sulle due malattie. Nella regione del gene LPA lo studio ha identificato due SNPs associati agli effetti della lipoproteina (a). Negli individui portatori di tali varianti lo studio ha evidenziato un aumento dei livelli plasmatici di lipoproteina (a) e un aumento degli eventi di infarto miocardico acuto, indicando un ruolo causale della lipoproteina (a) nello sviluppo della malattia coronarica e dell’infarto. Recentemente il PROCARDIS, insieme ad un altro grande studio internazionale, ha contribuito in modo decisivo a dimostrare l’esistenza di nuovi geni responsabili dello sviluppo della malattia coronarica. I due studi, pubblicati nel 2011 su Nature Genetics, hanno identificato complessivamente 17 nuove varianti genetiche associate ad un aumento del rischio di infarto, che non si sapevano coinvolte nello sviluppo della malattia coronarica. E’ stato, inoltre, confermato che allo sviluppo della malattia concorrono molti geni con un piccolo effetto, piuttosto che pochi geni con un grosso effetto. La genetica ha un ruolo circoscritto nello sviluppo della malattia coronarica, si stima che non più del 20% del rischio sia ad essa direttamente imputabile, ma è sicuramente l’interazione tra i geni e l’ambiente a giocare un forte ruolo. I due studi hanno utilizzato un’enorme massa di dati analizzando il DNA di più di 210.000 persone di origine europea e asiatica, delle quali più di 85.000 affetti da malattia coronarica: paragonando il DNA delle persone con la malattia con quello delle persone senza la malattia, i ricercatori sono stati in grado di raddoppiare il numero di varianti genetiche che erano conosciute fino ad oggi come associate alla malattia coronarica.
Studio GISSI-HF: Sottoprogetto genetico Il GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza cardiaca) è una collaborazione tra l'Istituto Mario Negri e l'ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) che opera da 25 anni nel campo della ricerca cardiovascolare. Il GISSI-HF è uno studio prospettico, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo che ha randomizzato 7046 pazienti con evidenza clinica di scompenso cardiaco di qualsiasi eziologia e senza limiti di età a n-3 PUFA o placebo e a rosuvastatina o placebo. Lo studio ha dimostrato che un trattamento a lungo termine con 1gr al giorno di n-3 PUFA (acidi grassi polinsaturi) riduce la mortalità totale del 9%, e la mortalità totale o il ricovero in ospedale per problemi cardiovascolari del 8% in pazienti affetti da scompenso cardiaco, già trattati al meglio della terapia raccomandata per questa malattia. Lo stesso studio non ha invece messo in evidenza vantaggi rispetto al placebo di un trattamento a lungo termine con rosuvastatina. Lo studio comprendeva vari sottoprogetti tra i quali un sottoprogetto sui marker genetici. Si conosce ancora poco circa il ruolo dei fattori genetici nell'eziologia, evoluzione, prognosi e risposta al trattamento dello scompenso cardiaco, con l'eccezione di alcune forme originate da specifiche cardiomiopatie. Il sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF ha incluso 2500 pazienti sui quali è in corso di valutazione il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, con particolare attenzione alle relazioni tra i polimorfismi di geni candidati implicati nel metabolismo dei lipidi e nella risposta infiammatoria e la prognosi di pazienti arruolati nello studio GISSI-HF, e se e come tali relazioni vengono modificate dai trattamenti farmacologici in studio. In collaborazione con il laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare è stata valutata l’associazione di alcuni polimorfismi del gene che esprime adiponectina con i livelli plasmatici della stessa e la prognosi dei pazienti diabetici con scompenso cronico.
Studio GISSI-Prevenzione-Genetica Nel corso dello studio GISSI-Prevenzione sono stati raccolti circa 8000 campioni di sangue di pazienti arruolati nello studio, che sono oggetto di studi collaborativi con la SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare). Tra questi lo studio GISSI-Prevenzionegenetica ha l'obiettivo di valutare il ruolo di alcuni polimorfismi genetici implicati nel
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metabolismo lipidico e nella risposta infiammatoria nella prognosi di pazienti con cardiopatia ischemica e nella loro risposta alla terapia farmacologica con n-3 PUFA e/o statine. In questa logica è stato valutato il ruolo delle varianti genetiche dell´Apolipoproteina E nella sopravvivenza dopo infarto miocardico e nella risposta alla terapia con pravastatina su una popolazione 3300 pazienti. Sempre sui pazienti del GISSI-Prevenzione-Genetica sono stati condotti studi di associazione di tipo caso-controllo sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per l’adiponectina, sul ruolo dei polimorfismi del gene che codifica per la proteina C reattiva, sul ruolo di alcuni polimorfismi di geni della regione del cromosoma 9p21 nello sviluppo della malattia coronarica e dell’infarto miocardico e del diabete. In collaborazione con l’Istituto Clinico Humanitas e con l’IRCCS di San Giovanni Rotondo è stato avviato un progetto di valutazione dei geni che codificano per la PTX3, una proteina appartenente alla famiglia delle pentraxine, prodotta in risposta a stimoli infiammatori da diversi tipi cellulari e il cui ruolo nell’aterogenesi è supportato da numerosi dati sperimentali.
Valutazione di differenti strategie anestesiologiche per interventi neurochirurgici sopratentoriali. Lo studio NeuroMorfeo Lo studio NeuroMorfeo, multicentrico, randomizzato, controllato, aperto con valutazione in cieco dell’endpoint, aveva l’obiettivo di valutare, analizzando molteplici aspetti, se l’anestesia con anestetici volatili fosse equivalente a quella con anestetici endovenosi in interventi elettivi di neurochirurgia sopratentoriale. Lo studio, basato su un disegno di equivalenza, ha confrontato tre differenti strategie anestesiologiche attraverso una valutazione della qualità del risveglio. Ha inoltre valutato la comparabilità delle diverse strategie anestetiche in termini di attivazione neurovegetativa, comparsa di eventi avversi durante l’intervento chirurgico, valutazione chirurgica dell’anestesia sul parenchima cerebrale, comparsa di eventi avversi post-operatori. Lo studio, finanziato da AIFA, è promosso dalla Neurorianimazione dell’Ospedale San Gerardo di Monza che si è avvalsa della collaborazione del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri per il coordinamento generale, la gestione dei dati e il monitoraggio dei centri; del Laboratorio di Statistica Medica per l’analisi statistica dei dati; del Laboratorio di Farmacologia Clinica Cardiovascolare per le misurazioni centralizzate di alcuni biomarcatori (vedi Lab. Farmacologia Clinica Cardiovascolare per i dettagli). L’arruolamento si è concluso con la randomizzazione di 411 pazienti da parte di 14 centri neurochirurgici italiani. Il manoscritto relativo ai risultati è stato accettato per la pubblicazione su European Journal of Anestesia
BeTACTIC Study: Best Therapy After Cardiac Transplantation, the Italian Challenge BeTACTIC è uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, che ha l’obiettivo di confrontare efficacia e sicurezza di un trattamento con Everolimus (Ev) rispetto a un trattamento con Micofenolato (MMF) in associazione con Ciclosporina, in pazienti trapiantati di cuore da più di un anno, con un decorso complicato dalla presenza di rigetto acuto multiplo, malattia coronarica del graft e/o disfunzione renale. La sopravvivenza nei pazienti trapiantati di cuore è migliorata negli ultimi anni in seguito ad una riduzione della mortalità a breve termine, mentre oltre il primo anno non ci sono stati cambiamenti significativi. La malattia coronarica del graft (CAV) e il cancro sono le principali cause di morte a lungo termine dopo trapianto di cuore. Numerosi fattori, inclusi episodi di rigetto acuto e infezioni da Citomegalovirus, sono responsabili della patogenesi della CAV e le neoplasie mostrano una maggior incidenza nei pazienti immunosoppressi rispetto alla popolazione generale. In tali pazienti quote significative di morbilità e mortalità derivano anche da insufficienza renale e complicazioni cardiovascolari. MMF ed Ev sono stati introdotti nella pratica clinica del trattamento di pazienti trapiantati di cuore in seguito alla dimostrazione della loro superiorità rispetto ad Azatioprina in trapianti de
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novo. Ad oggi la superiorità di Ev rispetto a MMF non è mai stata testata in uno studio specifico di confronto head-to-head in pazienti trapiantati a lungo termine. Lo studio, supportato da un finanziamento AIFA, prevede una durata di 5 anni con l’inclusione di 400 pazienti in 12 centri trapiantologici italiani. E’ promosso dal Reparto di Cardiologia, Trapianti e Insufficienza Cardiaca dell’Ospedale Niguarda Ca' Granda di Milano, con il supporto del Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci dell’Istituto Mario Negri.
REGIA - Rischio Emorragico GInocchio e Anca Studio osservazionale prospettico di coorte sull’incidenza degli eventi emorragici nei pazienti sottoposti a interventi di sostituzione protesica di ginocchio ed anca Gli interventi chirurgici per sostituzione protesica di anca e di ginocchio sono caratterizzati da un'alta incidenza di eventi tromboembolici venosi riducibili con una profilassi anticoagulante adeguata, il cui più grave effetto avverso è costituito dalle emorragie maggiori, che hanno un'incidenza stimata intorno all'1-3% negli studi clinici controllati (RCT). Nella pratica clinica tale incidenza potrebbe tuttavia discostarsi molto dalla suddetta stima per almeno tre motivi: 1) la sottostima conseguente alla possibile esclusione negli RCT dei soggetti ad alto rischio (come i grandi anziani o i pazienti con comorbidità, assai comuni invece nella pratica clinica); 2) la mancanza di una definizione standardizzata degli eventi emorragici, che non permette una classificazione univoca della gravità dell'evento stesso; 3) l'influenza sull'incidenza delle emorragie determinata dal tipo di intervento, di anestesia, di tromboprofilassi utilizzata e della tempistica inerente alla procedura chirurgica. A fronte della scarsità di informazioni sulla frequenza di emorragie dopo un intervento di sostituzione protesica di anca o di ginocchio nella pratica clinica in Italia, questo studio ha come obiettivo primario la valutazione dell'incidenza di emorragie maggiori nei primi tre mesi dopo l'intervento. Lo studio, supportato da un finanziamento dell’AIFA, è di tipo osservazionale di coorte, prospettico. Verranno raccolti i dati sull’incidenza delle emorragie maggiori e minori in 4000 pazienti ammessi nei tre ospedali ortopedici partecipanti (Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano; Istituto Rizzoli, Bologna; CTO Maria Adelaide, Torino) per interventi di protesi di anca e di ginocchio, durante un anno di osservazione.
Registro RE-LY sulla fibrillazione atriale (AF): fattori di rischio, trattamenti ed esiti per pazienti con fibrillazione atriale ammessi al pronto soccorso in diverse regioni del mondo Il Population Health Research Institute (PHRI), che fa capo alla Università McMaster di Hamilton, Ontario, coordina una serie di studi clinici randomizzati di grandi dimensioni, multinazionali e multicentrici (30-40 Paesi con 600-700 centri di cardiologia). Per l’Italia il coordinamento scientifico di alcuni di questi studi (INTER-HEART, CURE, ACTIVE, RE-LY, CURRENT, OASIS-8 FUTURA, AVERROES, RE-LY Registry, RIVAL) viene svolto dal Laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci del Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Il Registro RE-LY è uno studio di tipo osservazionale prospettico, e ha lo scopo di raccogliere e valutare le differenze nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale nei diversi paesi del mondo, per determinare le variazioni delle condizioni che predispongono alla fibrillazione atriale e flutter atriale (AF/flutter) nelle diverse regioni del mondo nel setting della pratica clinica; vuole documentare le variazioni regionali nella gestione della AF/flutter associata a malattia cardiovascolare, valutando la variabilità prescrittiva nell’utilizzo della terapia antitrombotica, della terapia antiipertensiva e del monitoraggio dell’ INR; documentare le differenze di incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con AF/Flutter ricoverati nei Dipartimenti di Medicina d’Urgenza e Pronto Soccorso. Verranno reclutati 15000 pazienti con diagnosi di fibrillazione atriale e flutter atriale in 300 centri in vari paesi. E’ previsto un follow-up a un anno dall’inclusione nello studio.
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Laboratorio di Ricerca in Medicina Generale Studio Rischio e Prevenzione (R&P) Lo studio R&P è uno studio sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei pazienti ad alto rischio, condotto a livello nazionale dai medici di medicina generale (MMG). Obiettivo e disegno dello studio - Valutazione clinica controllata, in doppio cieco, randomizzata, dell’efficacia di un trattamento con n-3 PUFA nel ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione definita ad alto rischio dai MMG partecipanti - La storia epidemiologica ed assistenziale di questa popolazione (studio di outcome). Popolazione in studio Criteri di inclusione Tra i soggetti che vengono considerati dal MMG ad elevato rischio cardiovascolare vengono selezionati/e i/le pazienti con: - fattori di rischio multipli (e.g. ipertensione, ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia familiare di infarto miocardico, obesità, sesso e età) - pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica (ictus cerebrale, TIA, arteriopatie periferiche, precedenti interventi di rivascolarizzazione arteriosa, angina pectoris). Criteri di esclusione - condizioni di co-morbidità tali da far considerare infausta la prognosi in un tempo breve (es. neoplasie maligne); attesa non-compliance in un follow-up di lungo periodo; controindicazioni (allergie note agli n-3 PUFA) o indicazioni (IMA pregresso) al trattamento con n-3 PUFA. Misure di efficacia L’obiettivo primario è quello di valutare se una somministrazione a lungo termine con n-3 PUFA è più efficace del corrispondente placebo nel ridurre l’insieme della mortalità cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per motivi cardiovascolari. La randomizzazione è centrale, stratificata per medico. Il trattamento sperimentale è rappresentato da una capsula contenente 1 g di n-3 PUFA, o il placebo corrispondente, da assumere giornalmente. La durata del follow-up è di 5 anni. Per documentare con sufficiente affidabilità statistica che il trattamento con n-3 PUFA è in grado di ridurre l’incidenza di eventi sarà necessario reclutare almeno 12000 pazienti. Stato di avanzamento La randomizzazione è iniziata nel Febbraio del 2004 e si è conclusa a Marzo del 2007. In questo arco di tempo sono stati randomizzati 12.521 pazienti da una rete di 860 MMG. Le ASL che hanno partecipato attivamente allo studio sono 57 e in ogni ASL si sono tenuti i corsi di formazione per gli sperimentatori. La popolazione reclutata presenta le caratteristiche seguenti: età media 65 anni, maschi 62%, ipertensione 79%, ipercolesterolemia 62%, diabete 56%, fumo 16%, obesità 35%, storia familiare di infarto miocardio precoce 20%. Il 25% dei pazienti presenta una patologia aterosclerotica, il 50% presenta diabete associato ad un altro fattore di rischio e il 23% dei non diabetici presenta fattori di rischio multipli. Lo studio si è terminato il 31 ottobre 2011. Durante una mediana di 5 anni di follow-up sono stati registrati 1468 eventi, superando di fatto il numero di eventi previsti dal protocollo (n=1.383). La rete di 860 Medici di Medicina Generale si è mantenuta per tutta la durata dello studio (solo 62 Medici si sono ritirati nel corso dello studio) e solo 86 pazienti sono stati persi al follow-up. I risultati delle analisi sia dell’obiettivo epidemiologico sia del clinical trial sull’efficacia degli n-3 PUFA sono in corso di pubblicazione.
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Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.rischioeprevenzione.it.
Valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database amministrativi Lo studio si inserisce nell’ambito della collaborazione con la Regione Lombardia e ha come obiettivo generale la messa a punto di modelli per la valutazione e il controllo dell’uso di risorse sanitarie da parte di soggetti diabetici, attraverso l’uso integrato di database amministrativi. Obiettivi specifici dello studio sono: • Identificare la popolazione diabetica residente in regione Lombardia e stimare la prevalenza, l’incidenza, il ricorso ai ricoveri e la mortalità. • Valutare il trattamento farmacologico del diabete e il carico farmacologico associato, nello specifico i trattamenti per il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare. L’analisi ha riguardato la popolazione con diabete residente in regione lungo 8 anni di osservazione dal 2000 al 2007. La popolazione diabetica è stata selezionata in base ad uno dei seguenti criteri: a) consumo di farmaci categoria A10 (farmaci usati nel diabete) per almeno il 30% delle DDD (Defined Daily Dosages); b) ricovero con Disease-Related Group (DRG) 294 (diabete età > 35 aa) o 295 (diabete età < 35 aa); c) codice esenzione 013.250 (diabete mellito). Sulla base di questo criterio sono state create 8 diverse banche dati di pazienti diabetici, una per ogni anno preso in esame. I pazienti sono stati seguiti nel corso dell’anno e per tutti gli anni, incrociando i dati del database dell’anagrafe sanitaria, con quelli delle prescrizioni farmaceutiche e delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO). I risultati sono in fase di elaborazione.
Studio “GLICINE-SPIDER” Lo studio Glicine Spider è uno studio osservazionale prospettico, condotto presso le Unità di Terapia Intensiva Coronarica (UTIC), della regione Lombardia. Lo studio, nato da una collaborazione tra l’ANMCO lombarda (Associazione Nazionale Medici cardiologici Ospedalieri), l’AMD lombarda (Associazione Medici Diabetologici) e l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, ha lo scopo di valutare la gestione dell’iperglicemia in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) ed è coordinato dai laboratori di “Ricerca in Medicina Generale” e “Valutazione Clinica dei Farmaci”. L’iperglicemia e l’ipoglicemia hanno un significato prognostico negativo nelle sindromi coronariche acute, sia nei pazienti diabetici che nei non diabetici e benché venga riconosciuta l’importanza di controllare la glicemia in corso di SCA, non vi sono linee guida che definiscano le strategie terapeutiche da applicare e i target glicemici da raggiungere. Obiettivo primario di questo studio osservazionale è quello di descrivere in un ampio campione di pazienti con SCA ammessi in UTIC: • la prevalenza di diabete noto e l’iperglicemia • il tipo di trattamento e il controllo glicemico durante la fase acuta • l’incidenza della mortalità e delle complicanze cardiovascolari durante l’ospedalizzazione in funzione della diagnosi e dei livelli glicemici Lo studio si è concluso con l’inclusione di 1282 pazienti da parte di 31 UTIC. I risultati sono in fase di pubblicazione.
Studio FOCUS (Fixed Dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention. Improving Equitable Access and Adherence to Secondary Prevention Therapy with a Fixed-Dose Combination Drug) Studi clinici randomizzati e risultati di diverse meta-analisi hanno dimostrato che la somministrazione a lungo termine di aspirina, statina, beta-bloccante e ACE-inibitore migliorano la prognosi nei pazienti ad alto rischio, in particolare dopo un evento coronarico.
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Tuttavia, svariati fattori quali l’ampia variabilità prescrittiva dei medici, la limitata accessibilità e disponibilità a farmaci costosi nei paesi economicamente meno sviluppati e la scarsa aderenza ai trattamenti determinano un uso inadeguato di queste terapie compromettendo, così, l’efficacia della prevenzione cardiovascolare. L’idea di una pillola contenente una combinazione a dose fissa di farmaci (CDF) per la prevenzione cardiovascolare era stata proposta per la prima volta da Wald e Law nel 2000 e supportata dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Durante gli ultimi anni questo concetto, in particolar modo nel campo della prevenzione primaria è stato messo in discussione da molti esperti mentre il ruolo potenziale di una polipillola in prevenzione secondaria cardiovascolare sta ricevendo sempre più attenzione. Tuttavia, ad oggi, mancano studi che valutino il reale impatto di tale terapia sul miglioramento dell’aderenza ai trattamenti nei pazienti con infarto miocardico. L’obiettivo generale dello studio FOCUS, supportato da un finanziamento dalla Comunità Europea all’interno del 7° Programma Quadro, è quello di rendere disponibile a livello mondiale una combinazione a dose fissa di farmaci per la prevenzione secondaria dell’infarto miocardico a prezzi sostenibili allo scopo di migliorare l’accessibilità di tale trattamento nei paesi a basso reddito e al tempo stesso di migliorare l’aderenza alla terapia. Il Centro Nacional de Investigationes Cardiovasculares (CNIC) di Madrid è il promotore dello studio e coordinatore del Consorzio FOCUS di cui fanno parte anche i seguenti membri: l’IRFMN, l’Istituto DAMIC, la Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica (FCRB), l’ARTTIC, la World Heart Federation (WHF), l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), la FERRER e la Federación Argentina de Cardiología (FAC). Lo studio è internazionale, multicentrico articolato in due fasi: la 1° osservazionale e la 2° sperimentale di fase III randomizzata in aperto. Obiettivo della 1° fase è quello di conoscere le problematiche che impediscono un adeguato accesso alle terapie utilizzate per la prevenzione cardiovascolare nei pazienti infartuati. Obiettivo primario della 2° fase è di valutare se, nei pazienti con infarto, la somministrazione in un’unica pillola (CDF) di tre farmaci raccomandati per la prevenzione secondaria (aspirina, simvastatina, ramipril) migliora l’aderenza al trattamento rispetto all’assunzione dei tre separatamente. Lo studio interesserà due paesi europei (Italia e Spagna) e tre del Sud America (Argentina, Brasile e Paraguay). Nella fase osservazionale saranno coinvolti 4.000 pazienti mentre in quella sperimentale 1.340. Attualmente 26 reparti Italiani di cardiologia distribuiti su tutto il territorio nazionale sono coinvolti nel progetto. L’inizio dello studio è previsto per marzo 2012.
Studio sull’ipertensione arteriosa nel distretto di Borbon – Ecuador Fa parte delle attività del Laboratorio un progetto di collaborazione con il Cecomet (Centro de Epidemiologia comunitaria y Medicina tropical) di Esmeralda, Ecuador sulla prevalenza e il trattamento dell’ipertensione arteriosa. In questa zona rurale dell’Ecuador, situata nel distretto sanitario di Borbon, al nord della provincia di Esmeralda, il 36% della popolazione adulta risulta ipertesa e più della metà degli ipertesi presenta valori pressori superiori a 160/110 mmHg. Nell’area è in atto dal 2001 il follow-up di tutta la popolazione degli ipertesi allo scopo di valutare il rischio cardiovascolare complessivo, ridurre i livelli pressori mediante l’utilizzo di una terapia antiipertensiva, in particolare nei pazienti a rischio elevato, e di monitorare nel tempo le complicanze. Dati preliminari mostrano che dall’inizio dello studio ad oggi: • i pazienti in trattamento sottoposti a terapia antiipertensiva sono aumentati dal 39% al 59% • le prescrizioni si sono concentrate nei pazienti con livelli pressori più elevati (l’80% dei pazienti con pressione sistolica >180mmHg è attualmente in trattamento) o con rischio cardiovascolare complessivo più alto (82% dei pazienti con rischio alto o molto alto è attualmente trattata)
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•
il controllo pressorio è migliorato (il 24% dei pazienti presenta livelli di pressione sistolica >180 mmHg rispetto al 33% dell’inizio e il 34% presenta livelli <160-179 mmHg rispetto al 26% dell’inizio) • la frazione di pazienti a rischio alto o molto alto si è ridotta (dal 40% al 33%) Resta tuttavia ancora insoddisfacente la compliance ai trattamenti: solo la metà dei pazienti assume i farmaci antiipertensivi prescritti.
Laboratorio di Statistica Medica Il Laboratorio di Statistica Medica sviluppa ricerca applicata in tre aree principali: le sperimentazioni cliniche controllate, gli studi osservazionali e l’epidemiologia genetica.
Sperimentazioni cliniche controllate Il laboratorio si occupa della pianificazione, organizzazione e analisi statistica delle sperimentazioni cliniche controllate condotte nei diversi laboratori del dipartimento di Ricerca Cardiovascolare; al presente l’attività è focalizzata sui trial clinici GISSI-HF e GISSI-AF condotti nell’ambito dello scompenso e della fibrillazione atriale e dei rispettivi sottoprogetti che mirano allo studio approfondito dei biomarcatori, dei parametri ecocardiografici ed elettrocardiografici; di recente attivazione è il trial di superiorità BeTACTIC che prevede la randomizzazione di 400 pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. E’ tuttora in corso un trial di grandi dimensioni nell’ambito della prevenzione cardiovascolare, lo studio Rischio & Prevenzione che ha randomizzato circa 12000 pazienti. La metodologia statistica applicata agli studi clinici riveste un ruolo fondamentale e in continuo approfondimento per quanto riguarda i metodi di analisi statistica (esempio: gestione dei missing data, sviluppo di indicatori prognostici di rischio, metodi per la valutazione dei rischi competitivi, di modelli predittivi di rischio per valutare il contributo dei biomarcatori rispetto ai più noti fattori di rischio mediante la tecnica della Reclassification e di indici di Discrimination etc). La gestione di un trial clinico comporta inoltre la messa a punto di metodi per la pianificazione e per il monitoraggio dei dati, le analisi ad interim e la scelta del disegno di studio ottimale (disegni di superiorità, non–inferiorità, equivalenza).
Studi osservazionali Recentemente l’attivazione di studi osservazionali ha permesso di valutare il profilo epidemiologico di alcune categorie di pazienti attraverso l’osservazione della pratica clinica corrente. Lo studio osservazionale prospettico GLICINE-SPIDER ha valutato il profilo di rischio di pazienti iperglicemici in corso di sindrome coronarica acuta (SCA) nell’ambito ospedaliero lombardo. Lo studio di coorte REGIA, attualmente in corso, permetterà di calcolare l’incidenza di emorragie maggiori e minori e di valutare il percorso epidemiologicoassistenziale in una casistica di circa 4000 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica per protesi d’anca e ginocchio, largamente rappresentativa della realtà italiana. In un ambito più strettamente epidemiologico, la valutazione del percorso epidemiologico, clinico-assistenziale del diabete mellito in Regione Lombardia attraverso l’uso integrato dei database amministrativi, ha previsto l’applicazione di tecniche statistiche e l’utilizzo di indicatori propri degli studi osservazionali.
Epidemiologia genetica Il laboratorio ha sviluppato una competenza specifica nell’analisi di studi di epidemiologia genetica condotti in collaborazione con il laboratorio di Valutazione Clinica dei Farmaci. Le tecniche di analisi statistica nell’ambito della genetica cardiovascolare sono state approfondite nel corso dell’ultimo quinquennio. Lo studio della componente genetica di malattie complesse
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come la patologia cardiovascolare è stato affrontato nello studio PROCARDIS attraverso lo screening sull’intero genoma (genome-wide), tecnica che mira ad individuare geni di suscettibilità alla malattia coronarica. Il database PROCARDIS ha dato l’occasione per indagare alcuni tratti quantitativi quali i livelli lipidici o indici di massa corporea. Nell’ambito della seconda fase del progetto PROCARDIS, supportata dal 6th Framework Programme della Comunità Europea, è stato condotto uno screening sull’intero genoma attraverso la tecnica “genome wide association” per la quale sono stati analizzati circa 1 milione di polimorfismi (SNPs) al fine di individuare una potenziale associazione con la malattia coronarica. Nell’ambito dello studio GISSI-Prevenzione-Genetica, il laboratorio ha sviluppato tecniche di statistica genetica per l’analisi degli studi caso-controllo che mirano a valutare l’associazione di varianti genetiche legate all’adiponectina, alla proteina C reattiva, alla PTX3 con la malattia coronarica. È stata inoltre valutata l’associazione di alcuni polimorfismi della regione del cromosoma 9p e la malattia coronarica in presenza di diabete. Nell’ambito del sottoprogetto genetico dello studio GISSI-HF, che ha incluso 2500 pazienti sui quali valutare il ruolo di varianti genetiche nello scompenso cardiaco, ad oggi è stata studiata l’associazione di 4 polimorfismi del gene che esprime adiponectina mediante un disegno caso-controllo.
Laboratorio di Farmacologia Clinica Qualità di vita, Depressione e Funzioni cognitive nei pazienti con scompenso: QDF-GISSI-HF Lo studio QDF è un sottoprogetto dello studio GISSI-HF. Gli obiettivi sono: a) descrivere l’andamento della depressione, dei problemi cognitivi e della qualità di vita in un campione di 1500 pazienti con diagnosi di scompenso cardiaco; b) valutare l'uso in pratica di strumenti comunemente usati per misurare queste variabili e confrontare la valutazione del paziente eseguita con gli strumenti (la Geriatric Depression Scale, il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire e il Mini Mental State Examination) con la percezione clinica degli infermieri; documentare se, quanto, come la valutazione delle variabili QDF porta a decisioni assistenziali e terapeutiche specifiche (es. interventi farmacologici e/o di supporto specialistico). Le caratteristiche dei 1564 pazienti inclusi nello studio e reclutati da 83 centri sono risultate comparabili a quelle della popolazione di pazienti del GISSI-HF. I questionari sono stati somministrati alla maggioranza dei pazienti (KCCQ 97.2%, GDS 94.9%, MMSE 80.6% dei pazienti >70 anni). Le infermiere che hanno partecipato a questo studio collaborativo hanno prodotto dati su una delle più grosse coorti di pazienti con scompenso, che vengono valutati prospetticamente per avere una valutazione integrata della rilevanza e delle implicazioni delle misure QDF anche sugli esiti clinici. E’ in corso la stesura degli articoli per la pubblicazione dei risultati.
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DIPARTIMENTO DI BIOCHIMICA E FARMACOLOGIA MOLECOLARE PERSONALE
Capo Dipartimento
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine Capo Laboratorio
Mario SALMONA, Dr.Sci.Prep.Alim.
Unità di Patologia Umana in Organismi Modello Capo Unità
Luisa DIOMEDE, Dr. Anal.Chim.Biol.
Laboratorio di Biologia Molecolare Capo Laboratorio
Enrico GARATTINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Farmacogenomica Capo Unità
Maddalena FRATELLI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Struttura e Regolazione del Gene Capo Unità
Mineko TERAO, Ph.D.Bioch.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Capo Laboratorio
Marco GOBBI, Dr.Farm.
Laboratorio di Patologia Molecolare Capo Laboratorio
Lavinia CANTONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale Capo Laboratorio
Valentina BONETTO, Dr.CTF
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici Capo Laboratorio
Gianfranco BAZZONI, Dr.Med.Chir.
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CURRICULA VITAE Mario Salmona si è laureato in Scienze delle Preparazioni Alimentari nel 1971 presso l'Università di Milano. Nel 1974 ha conseguito il diploma in Specialista in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano. Si occupa da oltre quindici anni dei meccanismi molecolari che sono alla base dell’insorgenza e progressione delle malattie da prioni. E’ autore di più di 300 articoli pubblicati su riviste internazionali. 1971-1975 Post-doctoral fellow nel Laboratorio di Farmacologia Biochimica, Istituto Mario Negri 1975 Visiting Fellow presso il Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele 1976-1997 Capo del Laboratorio di Enzimologia, Istituto Mario Negri 1995-2011 Direttore della Scuola di Farmacologia, Istituto Mario Negri 1997 Capo del Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 2003 Membro the American Society of Biochemistry and Molecular Biology. Principali pubblicazioni • Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del Favero E, Cantu' L, Nicotra F, Salmona M Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction. Org Biomol Chem, 2011 9: 463-72 • Urru S A M, Veglianese P, De Luigi A, Fumagalli E, Erba E, Gonella Diaza R, Carrà A, Davoli E, Borsello T, Forloni G, Pengo N, Monzani E, Cascio P, Cenci S, Sitia R, Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells. J Med Chem 2010 53 : 7452-7460 • Balducci C, Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Sclip A, Biasini E, Tapella L, Colombo L, Manzoni C, Borsello T, Chiesa R, Gobbi M, Salmona M, Forloni G. Synthetic amyloid-beta oligomers impair long-term memory independently of cellular prion protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107 : 2295-2300 • Di Fede G, Catania M, Morbin M, Rossi G, Suardi S, Mazzoleni G, Merlin M, Giovagnoli A R, Prioni S, Erbetta A, Falcone C, Gobbi M, Colombo L, Bastone A, Beeg M, Manzoni Claudia, Francescucci B, Spagnoli A, Cantu' L, Del Favero A, Levy E, Salmona M, Tagliavini F. A recessive mutation in the APP gene with dominant-negative effect on amyloidogenesis. Science 2009 323 : 1473-1477 • Saracino GA, Villa A, Moro G, Cosentino U, Salmona M.. Spontaneous beta-helical fold in prion protein: The case of PrP(82-146). Proteins. 2009 Jun;75(4):964-76 • De Luigi A, Colombo L, Diomede L, Capobianco R, Mangieri M, Miccolo C, Limido L, Forloni G, Tagliavini F, Salmona M. The efficacy of tetracyclines in peripheral and intracerebral prion infection. PLoS ONE. 2008;3(3):e1888
Gianfranco Bazzoni si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Milano. Nel 1992, ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e in particolare lo studio dell’adesione e della migrazione delle cellule. 1988-2000 Borsista dell’Istituto Mario Negri 1993-1997 Post-doctoral Fellow presso il Dana Farber Cancer Institute e Harvard Medical School, Boston, MA 2000-2002 Ricercatore, Istituto Mario Negri 2002-2003 Capo dell’Unità di Adesione Cellulare, Istituto Mario Negri Dal 2004 a oggi Capo del Laboratorio per lo studio dei Sistemi Biologici, Istituto Mario Negri Dal 2004 Membro The American Physiological Society, Bethesda, MD. Principali pubblicazioni • Paris L, Bazzoni G The protein interaction network of the epithelial junctional complex: a system-level analysis Mol Biol Cell 2008 19: 5409-5421 • Paris L, Tonutti L, Vannini C, Bazzoni G. Structural organization of the tight junction. Biochim Biophys Acta 2008 1778: 646-659 • Huang H, Cruz F, Bazzoni G. Junctional adhesion molecule-A regulates cell migration and resistance to shear stress. J. Cell Physiol 2006; 209; 122-130. • Martinez-Estrada OM, Manzi L, Tonetti P, Dejana E, Bazzoni G. Opposite effects of Tumor Necrosis Factor and soluble fibronectin on Junctional Adhesion Molecule-A in endothelial cells. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 2005; 288: L1081-L1088. • Bazzoni G, Tonetti P, Manzi L, Cera MR, Balconi G, Dejana E. Expression of Junction Adhesion Molecule-A prevents spontaneous and random motility. J Cell Sci 2005; 118: 623-632. • Bazzoni G, Dejana E. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis. Physiol Rev 2004; 84(3): 869-901.
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Valentina Bonetto si è laureata in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all'Università di Padova nel 1993. Ha conseguito il titolo di PhD in Biochimica Medica nel 1999 presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica Medica dell'Istituto Karolinska, Stoccolma, Svezia. Le sue principali linee di ricerca sono: 1) Studio dei meccanismi patogenetici alla base della sclerosi laterale amiotrofica (SLA); 2) Identificazione di biomarcatori della SLA; 3) Analisi delle modifiche ossidative e delle alterazioni proteomiche nelle malattie neurodegenerative. Questi aspetti sono indagati con diversi approcci sperimentali, in vivo e in vitro, utilizzando tecnologie avanzate come la spettrometria di massa. 2000-2009 Ricercatore nel laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine dell’Istituto Mario Negri 2002-2009 anche Assistant Telethon Scientist all'Istituto Telethon Dulbecco presso l’Istituto Mario Negri 2007-2009 Capo dell’Unità di Biochimica Medica dell’Istituto Mario Negri Dal 2009 ad oggi Capo del Laboratorio di Proteomica Traslazionale e Associate Telethon Scientist. Principali pubblicazioni • Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V. (2011) Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS ONE, 6:e25545. • Massignan T., Biasini E., Lauranzano E., Veglianese P., Pignataro M., Fioriti L., Harris D.A., Salmona M., Chiesa R., Bonetto V. (2010) Mutant prion protein expression is associated with an alteration of the Rab GDP dissociation inhibitor alpha (GDI)/Rab11 pathway. Mol Cell Proteomics, 9: 611-622 • Basso M., Samengo G., Nardo G., Massignan T., D’Alessandro G., Tartari S., Cantoni L., Marino M., Cheroni C., De Biasi S., Giordana M. T., Strong M.J., Estevez A.G., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2009) Characterization of detergent-insoluble proteins in ALS indicates a causal link between nitrative stress and aggregation in pathogenesis. PLoS ONE, 4:e8130. • Nardo, G., Pozzi, S., Mantovani, S., Garbelli, S., Marinou, K., Basso, M., Mora, G., Bendotti, C., Bonetto, V. (2009) Nitroproteomics of peripheral blood mononuclear cells from patients and a rat model of ALS. Antioxid. Redox Signal., 11: 1559-1567. • Basso M., Massignan T., Samengo G., Cheroni C., De Biasi S., Salmona M., Bendotti C., Bonetto V. (2006) Insoluble mutant SOD1 is partly oligoubiquitinated in amyotrophic lateral sclerosis mice. J. Biol. Chem., 281:33325-33335. • Casoni, F., Basso, M., Massignan, T., Gianazza, E., Cheroni, C., Salmona, M., Bendotti, C., Bonetto, V. (2005) Protein nitration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis: Possible multifunctional role in the pathogenesis. J. Biol. Chem., 280: 16295-16304.
Lavinia Cantoni si è laureata con lode nel 1973 in Scienze Biologiche presso l'Università degli Studi di Milano. Nel 1977 ha conseguito il diploma di Specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l'Istituto Mario Negri di Milano. Le principali aree di ricerca riguardano i meccanismi biochimico-molecolari attivati dallo stress ossidativo e il ruolo di porfirine ed emoproteine nel metabolismo dei farmaci e in patologia. 1974-1977 Borsista dell’Istituto Mario Negri 1977-1978 Post-doctoral Fellow presso il Medical Research Council, Toxicology Unit, Carshalton, UK (Vincitore di una WellcomeTrust Research Fellowship) 1979-1982 Ricercatore, Istituto Mario Negri 1980-1990 Visiting Scientist per brevi periodi presso la Toxicology Unit, Carshalton, UK, e presso il Cornell Medical Center di New York, USA 1983-1997 Capo dell'Unità di Metabolismo dell'Eme e delle Emoproteine, Istituto Mario Negri Dal 1998 Capo del Laboratorio di Patologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 1975 Membro Ordine Nazionale dei Biologi Dal 1983 Membro Società Italiana di Tossicologia. Principali pubblicazioni
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D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi RW, Cantoni L. Glutamate and glutathione interplay in a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiol Dis. 2011, 43:346-55. Tartari S, D’Alessandro G, Babetto E, Rizzardini M, Conforti L, Cantoni L. Adaptation to G93Asuperoxide dismutase 1 in a motor neuron cell line model of amyotrophic lateral sclerosis. The role of glutathione. FEBS J. 2009; 276: 28612874. Raimondi A, Mangolini A, Rizzardini M, Tartari S, Massari S, Bendotti C, Francolini M, Borghese N, Cantoni L, Pietrini G. Cell culture models to investigate the selective vulnerability of motoneuronal mitochondria to familial ALSlinked G93ASOD1. Eur. J. Neurosci. 2006; 24: 387-399. Babetto E, Mangolini A, Rizzardini M, Lupi M, Conforti L, Poletti A, Rusmini P, Cantoni L. Tetracycline-regulated gene expression in the NSC-34-tTA cell line for investigation of motor neuron diseases. Mol. Brain Res. 2005; 140: 63-72.
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Cantoni L,Valaperta R, Ponsoda X, Castell JV, Barelli D, Rizzardini M, Mangolini A, Hauri L, Villa P. Induction of hepatic heme oxygenase-1 by diclofenac in rodents: role of oxidative stress and cytochrome P-450 activity. J. Hepatology 2003; 38: 776-783. Rizzardini M, Zappone M, Villa P, Gnocchi P, Sironi M, Diomede L, Meazza C, Monshouwer M, Cantoni L. Kupffer cell depletion partially prevents hepatic heme oxygenase 1 messenger RNA accumulation in systemic inflammation in mice: role of interleukin 1 beta. Hepatology 1998; 27: 703-710.
Luisa Diomede si è laureata in Analisi Chimico-Biologica presso l’Università “Carlo Bo” di Urbino nel 2007. Le principali aree di interesse riguardano: i) l’uso di Caenorhabditis elegans come organismo modello per lo studio dei meccanismi biochimici e molecolari alla base delle malattie da misfolding proteico ii) lo sviluppo e la validazione di nuove strategie terapeutiche per queste patologie. E’ co-autrice di circa 60 pubblicazioni peer-reviewed su riviste internazionali. 1985-1991 Ricercatrice nel Laboratorio di Enzimologia e, poi, nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. 1991-1992 Ricercatrice per Angelini SpA, Pomezia (Roma). 1992-2010 Ricercatrice Senior nel Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine. Dal 2005 Membro del Comitato Qualità dell’Istituto Mario Negri. Dal 2011 è Responsabile dell’Unità di Patologie Umane in Organismi Modello. Co-autore in più di 60 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Revisore “ad hoc” per riviste scientifiche internazionali
Principali pubblicazioni • Diomede L, Cassata G, F. Fiordaliso, M. Salio, D. Ami, A. Natalello, S. M. Doglia, A. De Luigi, M. Salmona. Tetracycline and its analogues protect Caenorhabditis elegans from beta amyloid-induced toxicity by targeting oligomers (2010) Neurobiol of Disease 40: 424-431. • Bigini P. Steffensen K.R, Ferrario A, Diomede L, Ferrara G, Barbera S, Salzano S, Fumagalli E, Ghezzi P, Mennini T, Gustafsson J-A. Neuropathologic and biochemical changes during disease progression in liver X receptor beta-/- mice, a model of adult neuron disease. (2010) Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 69:593-605. • Bate C, Tayebi M, Diomede L, Salmona M, Williams A. Glimepiride Reduces the Expression of PrPC, Prevents PrPSc Formation and Protects Against Prion Mediated Neurotoxicity. (2009) PLoS ONE, 4:e8221. • Bate C. Salmona M, Diomede L, William A. Squalestatin cures prion-infected neurones and protects against prion neurotoxicity. J. Biol. Chem., (2004) 279: 14983-14990 . • Salmona M, Morbin M, Massignan T, Colombo L, Mazzoleni G, Capobianco R, Diomede L, Thaler F, Mollica L, Musco G, Kourie JJ., Bugiani O, Sharma D, Inouye H, Kirschner DA, Forloni G, Tagliavini F. Structural properties of Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid protein. J Biol Chem, (2003) 278: 48146-48153 • Diomede L, Albani D., Sottocorno M., Donati MB, Fruscella P., Bianchi M., Bruno A., Romano M., Salmona M. The in vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products. Ather Thromb Vasc Biol, (2001) 21: 1327-1332.
Enrico Garattini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1982 presso l'Università di Milano. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 1982-1990 Borsista dell’Istituto Mario Negri 1983-1987 Borsista presso il Roche Institute of Molecular Biology, Dept. of Neurosciences, Nutley, New Jersey, USA 1991-1997 Dirigente Ricercatore della Regione Lombardia e Capo dell’Unità di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri Dal 1997 Capo del Laboratorio di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. Dal 2005 Direttore del Corso Ph.D., Istituto Mario Negri. Principali pubblicazioni • Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M., Garattini E. Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA Oncogene 2011 E-pub • Gianni M, Boldetti A, Guarnaccia V, Rambaldi A, Parrella E, Raska I Jr, Rochette-Egly C, Del Sal G, Rustighi A, Terao M, Garattini E Inhibition of the peptidyl-propyl-isomerase Pin1 enhances the responses of acute myeloid leukemia cells to retinoic acid via stabilization of RARα and PML-RARα. Cancer Res 2009 69 : 1016-1026
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Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E. Role of the molybdo-flavoenzyme, aldehyde oxidase homolog 2, in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knock-out mouse, Mol Cell Biol 2009 29: 357-77 Gianni M, Parrella E, Raska I Jr, Gaillard E, Nigro EA, Gaudon C, Garattini E, Rochette-Egly C. P38MAPK-dependent phosphorylation and degradation of SRC-3/AIB1 and RARalpha-mediated transcription. EMBO J. 2006 Feb 22;25(4):739-51 Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, Carminati P, Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
Maddalena Fratelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università di Pisa e diplomata nello stesso anno in Biologia presso la Scuola Normale Superiore di Pisa. Si è specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto Mario Negri nel 1986. Aree di interesse: 1. Sistemi genomici “high-throughput” per lo studio dei meccanismi d’azione dei farmaci e delle farmacoresistenze. 2. Regolazione redox della funzione proteica e dell’espressione genica: profili di espressione genica delle risposte dipendenti dal glutatione allo stimolo ossidativo 1988-1989 Postdoc presso il Medical Research Council, Neurobiology Unit, Cambridge, UK Dal 1995 Capo dell’Unità di Mediatori biochimici dell’infiammazione, Lab. di Neuroimmunologia, Istituto Mario Negri Dal 2005 Capo dell’Unità di Farmacogenomica, Lab. di Biologia Molecolare, Istituto Mario Negri. Principali pubblicazioni • Garattini E, Fratelli M, Terao M. The mammalian aldehyde oxidase gene family. Hum Genomics. 2009 4: 119-30 • Fratelli M, Goodwin LO, Orom UA, Lombardi S, Tonelli R, Mengozzi M, Ghezzi P. Gene expression profiling reveals a signaling role of glutathione in redox regulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13998-4003. • Brines M, Grasso G, Fiordaliso F, Sfacteria A, Ghezzi P, Fratelli M, Latini R, Xie QW, Smart J, Su-Rick CJ, Pobre E, Diaz D, Gomez D, Hand C, Coleman T, Cerami A. Erythropoietin mediates tissue protection through an erythropoietin and common beta-subunit heteroreceptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:14907-12. • Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M, Savino C, Bianchi M, Nielsen J, Gerwien J, Kallunki P, Larsen AK, Helboe L, Christensen S, Pedersen LO, Nielsen M, Torup L, Sager T, Sfacteria A, Erbayraktar S, Erbayraktar Z, Gokmen N, Yilmaz O, Cerami-Hand C, Xie QW, Coleman T, Cerami A, Brines M. Derivatives of erythropoietin that are tissue protective but not erythropoietic. Science. 2004; 305:239-42 • Fratelli M, Minto M, Crespi A, Erba E, Vandenabeele P, Del Soldato P, Ghezzi P. Inhibition of nuclear factor-kappaB by a nitro-derivative of flurbiprofen: a possible mechanism for antiinflammatory and antiproliferative effect. Antioxid Redox Signal. 2003; 5:229-35 • Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E, Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in oxidatively stressed human T lymphocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99:3505-10
Marco Gobbi si è laureato in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1989. Le principali aree di interesse riguardano: i) le patologie neurodegenerative associate al misfolding e all’aggregazione di peptidi/proteine, come la beta-amiloide e il prione; ii) aspetti della funzionalità sinaptica, relativi in particolare allo studio di molecole che agiscono a livello del sistema nervoso centrale: iii) sviluppo e applicazione di nanotecnologie a scopo diagnostico e terapeutico. Tali studi riguardano sia aspetti farmacodinamici (interazioni molecolari, soprattutto con la Risonanza Plasmonica di Superfice) che aspetti farmacocinetici (con metodiche analitiche che includono la spettrometria di massa). 1981-1995 Ricercatore nel Laboratorio di Neurofarmacologia e, poi, nel Laboratorio di Farmacologia Recettoriale. 1995-2009 responsabile dell’Unità di Trasmissione Sinaptica, Istituto Mario Negri. Dal 2010 è responsabile del Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Co-autore in più di 100 pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali soggette a peer-review. Primo o ultimo autore in più di 50 di queste. Revisore per riviste scientifiche internazionali riguardanti Neuroscienze/Neurofarmacologia.
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Principali pubblicazioni • Stravalaci M, Beeg M, Salmona M, and Gobbi M. Use of surface plasmon resonance to study the elongation kinetics and the binding properties of the highly amyloidogenic Abeta(1-42) peptide, synthesized by depsi-peptide technique. Biosens Bioelectron. 26:2772-2775 (2011). • Gobbi M, Re F, Canovi M, Beeg M, Gregori M, Sesana S, Sonnino S, Brogioli D, Musicanti C, Gasco P, Salmona M and Masserini ME. Lipid-based nanoparticles with high binding affinity for amyloid-beta1-42 peptide. Biomaterials 31:65196529 (2010). • Caccia S and Gobbi M St. John's Wort components and the brain: Uptake, concentrations reached and the mechanisms underlying pharmacological effects. Curr Drug Metab 10(9):1055-1065 (2009). • Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M and De Simoni MG Recombinant C1 inhibitor in brain ischemic injury. Ann Neurol 66(3):332-342 (2009). • Gobbi M, Colombo L, Morbin M, Mazzoleni G, Accardo E, Vanoni M, Del Favero E, Cantù L, Kirschner DA, Manzoni C, Beeg M, Ceci P, Ubezio P, Forloni G, Tagliavini F and Salmona M. Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid protein polymerizes according to the "dock-and-lock" model. J Biol Chem 281:843-849 (2006). • Crespi D, Mennini T, Gobbi M. Carrier-dependent and Ca(2+)-dependent 5-HT and dopamine release induced by (+)amphetamine, 3,4-methylendioxymethamphetamine, p-chloroamphetamine and (+)-fenfluramine. Br J Pharmacol 121:1735-1743 (1997).
Mineko Terao si è laureata in Farmacia nel 1978 presso la Kobe Women’s College of Pharmacy del Giappone. Le aree di interesse comprendono la Biologia Cellulare e la Biologia Molecolare. 1983 Ph.D. presso la Kyoto University, Giappone. 1982-1983 Research Fellow nel Department of Medical Chemistry, Kyoto University, Giappone 1983-1987 Postdoctoral Associate presso Istitute for Cancer Research di Philadenphia, USA 1987- Visiting Scientist presso l’Istituto Mario Negri Dal 1998 Capo dell’Unità di Struttura e Regolazione del Gene, Istituto Mario Negri. Principali pubblicazioni • Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J, Garattini E. Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological correlates and molecular targets. J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042 • Terao M, Kurosaki M, Barzago M M, Fratelli M, Bagnati R, Bastone A, Giudice C, Scanziani E, Mancuso A, Tiveron C, Garattini E Role of the molybdoflavoenzyme aldehyde oxidase homolog 2 in the biosynthesis of retinoic acid: generation and characterization of a knockout mouse. Mol Cell Biol 2009 29 : 357-377 • Terao M, Kurosaki M, Barzago MM, Varasano E, Boldetti A, Bastone A, Fratelli M, Garattini E. Avian and canine aldehyde oxidases. Novel insights into the biology and evolution of molybdo-flavoenzymes. J Biol Chem. 2006 Jul 14;281(28):19748-61 • Garattini E, Parrella E, Diomede L, Gianni M, Kalac Y, Merlini L, Simoni D, Zanier R, Ferrara F F, Chiarucci I, Carminati P,Terao M, Pisano C. ST1926, a novel and orally active retinoid-related molecule inducing apoptosis in myeloid leukemia cells: Modulation of intracellular calcium homeostasis. Blood 2004; 103: 194-207 • Vila R, Kurosaki M, Barzago M M, Kolek M, Bastone A, Colombo L, Salmona M, Terao M, Garattini E. Regulation and biochemistry of mouse molybdo-flavoenzymes. The DBA/2 mouse is selectively deficient in the expression of aldehyde oxidase homologues 1 and 2 and represents a unique source for the purification and characterization of aldehyde oxidase. J Biol Chem 2004; 279: 8668-8683 • Kurosaki M, Terao M, Barzago M M, Bastone A, Bernardinello D, Salmona M, Garattini E. The aldehyde oxidase gene cluster in mice and rats: Aldehyde oxidase homologue 3, a novel member of the molybdo-flavoenzyme family with selective expression in the olfactory mucosa. J Biol Chem 2004; 279: 50482-50498
190 RAPPORTO ATTIVITA’
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ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare è composto da sei laboratori con interessi scientifici e scopi di ricerca apparentemente eterogenei fra loro, ma accomunati dallo studio strutturale e funzionale di prodotti genici specifici e farmacologicamente rilevanti. A questo proposito, per l'identificazione di nuove proteine che potrebbero rappresentare dei bersagli per la terapia farmacologia, vengono utilizzate le classiche tecniche di biochimica e biologia molecolare. Le potenziali interazioni tra farmaci e proteine sono studiate anche a livello molecolare, utilizzando un'ampia varietà di approcci che vanno dagli studi condotti sugli animali a simulazioni computazionali.
PRINCIPALI RISULTATI Identificazione dei meccanismi molecolari che producono la formazione di oligomeri da parte delle proteine amiloidogeniche. Sviluppo di un protocollo per la preparazione di soluzioni omogenee e affidabili di β-amiloide. Conferma e caratterizzazione del binding di oligomeri di β-amiloide alla proteina prionica. Caratterizzazione delle proprietà di legame di un inibitore peptidico della aggregazione del βamiloide. Caratterizzazione della cinetica di elongazione delle fibrille di β-amiloide attraverso RPS. Riconoscimento di oligomeri solubili tramite un nuove immuno-assay basato sulla RPS e conferma delle loro proprietà tossiche in un nuovo test nel C. Elegans. Identificazione delle tetracicline come potenziali agenti terapeutici per il trattamento delle malattie da prioni. Sintesi e caratterizzazione chimico-fisica e biologica di peptidi dedotti dalla sequenza della proteina prionica. Identificazione di una correlazione tra sintesi del colesterolo e produzione di proteina prionica. Il frammento della proteina prionica associato alla malattia di Gerstmann-Sträussler-Scheinker aggrega secondo il modello denominato “dock-and-lock”. Identificazione di proteine mediante analisi in spettrometria di massa e ricerca in banca dati. In collaborazione con l'Istituto Neurologico "C. Besta" abbiamo identificato due nuove mutazioni a carico del gene MAPT che causano la patologia neurodegenerativa nota come "degenerazione fronto-temporale" (FTLD). Il prodotto genico di MAPT, la proteina Tau, è notoriamente coinvolta in diverse malattie neurodegenerative. La caratterizzaione biochimica e strutturale della proteina Tau ci ha permesso di dimostrare l'importanza delle mutazioni a carico del gene MAPT nell'insorgenza di questa patologia. Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari. Identificazione di un pannello di biomarcatori nelle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti SLA e di un modello di ratto. Sviluppo di modelli cellulari motoneuronali per lo studio della tossicità della forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana, presente in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica familiare. La forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 umana altera la morfologia dei mitocondri selettivamente nelle cellule motoneuronali. Farmaci e sostanze esogene che inibiscono la catena mitocondriale di trasporto degli elettroni sono fattori di rischio per i motoneuroni che esprimono forme mutate di superossido dismutasi 1 umana. La sintesi di glutatione, il principale antiossidante cellulare, e il metabolismo mitocondriale di glutamina e glutammato sono alterati in un modello motoneuronale di sclerosi laterale amiotrofica familiare.
191 RAPPORTO ATTIVITA’
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Identificazione e caratterizzazione di una nuova classe di retinoidi di sintesi a marcata attività apoptotica sulla cellula neoplastica. Sviluppo pre-clinico in ambito di terapia della leucemia acuta mieloide. Identificazione di nuove combinazioni farmacologiche a base di retinoidi per il trattamento della leucemia acuta mieloide. Sviluppo di nuove strategie per la terapia stratificata del carcinoma della mammella, utilizzando combinazioni a base di acido retinoico. Clonaggio molecolare dei cDNA e dei geni di quattro nuovi membri della famiglia delle molibdo-flavoproteine di mammifero. Definizione di un nuovo cluster genico sul cromosoma 1 umano e sul cromosoma 2 murino. Sviluppo di animali knock-out per diverse molibdo-flavoproteine: AOX1, AOH1, AOH2, AOH3. Creazione di strumenti integrati per la razionalizzazione del processo di analisi di Microarray. Il Riluzolo, un agente neuro protettivo, aumenta l’efficacia della ricaptazione del glutammato in colture cellulari che esprimono stabilmente i tre principali trasportatori del glutammato (GLT1, GLAST ed EAAC1). Il trattamento con un recettore solubile del TNF nel topo wobbler riduce la degenerazione dei motoneuroni e la fosforilazione delle due principali stress chinasi (p38 e JNK) associate alla stimolazione dei recettori del TNF. Stress ossidativo, attivazione gliale e infiammazione, sono responsabili della retinopatia e delle disfunzioni motorie nel topo mnd, un modello di epilessia mioclonica progressiva legata a una mutazione del gene CLN8, suggerendo un ruolo dell’attivazione del “TNF death receptor” nella eziopatogenesi delle lipofuscinosi neuronali ceroidee. Il C1-inibitore ricombinante interagisce con alta affinità con le Mannose Binding Lectins (MBL), un effetto che potrebbe essere alla base della sua potente attività anti-ischemica. Identificazione di altre molecole in grado di legare MBL, e conferma di MBL come nuovo potenziale target per strategie terapeutiche per l’ischemia. Evidenza di un legame tra C3 a P-selettina, in uno studio in collaborazione riguardante il ruolo del complemento nella formazione di trombi micro vascolari. Conferma e caratterizzazione del binding di pentrassina-3 alla P-selettina, un nuovo meccanismo coinvolto nel reclutamento leucocitario ai siti di infiammazione. Partecipazione allo sviluppo di nuovi ligandi per FGF-2, dotati di attività anti-angiogenetica. Sviluppo di protocolli in Risonanza Plasmonica di Superfice (RPS) per valutare l’interazione tra nano particelle (NP) e i loro potenziali target: applicazione a NP funzionalizzate per legare il βamiloide.
COLLABORAZIONI NAZIONALI Advanced Biology Center, Genova Fondazione Maugeri, Milano Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano Fondo Edo Tempia, Biella IFOM Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Milano IRCCS Fondazione "Istituto C. Mondino", Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale, Pavia Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare CNR, Palermo Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano Istituto Clinico Humanitas, Milano Istituto di Neuroscienze C.N.R., Pisa Istituto Nazionale dei Tumori, Milano Istituto Nazionale dei Tumori, Napoli
192 RAPPORTO ATTIVITA’
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Istituto Oncologico Europeo, Milano Istituto Regina Elena, Roma Istituto Toscano Tumori, Firenze Nanovector S.r.l., Torino Newron Pharmaceuticals, Milano Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Ospedale Maggiore Policlinico. Istituto di Clinica Neurologica , Milano Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo, Milano Ospedale S. Gerardo, Monza Ospedale San Matteo, Pavia Ospedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia Sigma-Tau, Pomezia, Roma Zambon, Milano Università degli Studi di Messina, Dip. Farmaco-Chimico, Messina Università di Catania, Dip. Scienze Farmaceutiche, Catania Università di Genova, Dip. Scienze Farmaceutiche, Genova Università di Pavia, Dip. Scienze Fisiologiche e Farmacologiche, Pavia Università di Milano, Centro di Eccellenza per lo studio delle Malattie Neurodegenerative, Segrate Università di Milano, Dip. Scienze Molecolari, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Scienze Farmacologiche, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Studi pre-clinici, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Biotecnologie, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Biochimica e Biotecnologie per la Medicina, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Chimica Organica e Industriale, Milano Università degli Studi di Milano, Dip. Farmacologia Medica, Milano Università degli Studi di Milano, Facoltà di Biologia, Milano Università degli Studi di Milano, Facoltà di Chimica, Milano Università degli Studi di Milano, Istituto di Endocrinologia, Centro di Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Milano Università di Ferrara, Facoltà di Chimica, Ferrara Università di Firenze, Dip. Scienze Biochimiche, Firenze Università di Pavia, Dip. Biochimica, Pavia Università di Perugia, Dip. Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche, Perugia Università di Siena, Dip. Farmaco-Chimico-Tecnologico, Siena Università di Milano Bicocca, Dip. Medicina Sperimentale, Monza Università di Torino, Dip. Anatomia, Farmacologia, Medicina Legale, Torino
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI The Babraham Institute, Cambridge, Gran Bretagna Boston College, Boston, MA, USA Burke Medical Research Institute, White Plains, New York, USA Case Western Research University, Cleveland, OH, USA Dept. de Quimica-Fisica de Macromoleculas Biologicas, CSIC, Madrid, Spagna Division of Biomedical and Life Sciences, School of Health and Medicine, Lancaster University, Lancaster LA1 4YQ, Gran Bretagna
193 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Faculdad de Ciencias Medicas, Universidad de Santiago de Chile, Cile The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, Gerusalemme, Israele ETH, Zurigo, Svizzera FMP, Berlino, Germania Giessen Polyclinic University, Giessen, Germania Houston University, TX, USA IBSN CNRS, Marseille, Francia Indiana University, Indianapolis, IN, USA Institut de Genetique et Biologie Moleculaire et Cellulaire, Strasbourg, Francia Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado, USA Institute Pasteur, Paris, Francia Laboratoire de Physico-Chimie, Pharmacotechnie et Biopharmacie, , Univ Paris-Sud 11, Chatenay-Malabry, Francia John Innes Centre, Norwich, Gran Bretagna Keio University, Tokyo, Giappone Lundbeck, USA Max Planck Research Unit for Enzymology of Protein Folding, Halle, Germania Mayo Clinic College of Medicine, Jacksonville, FL, USA National Institute of Health, Bethesda, MD, USA Nippon University, Tokyo, Giappone Pepscan System BV, Lelystad, Olanda Polichem S.A., Lugano, Svizzera Politecnico di Zurigo (ETH), Svizzera Technical University Braunschweig, Germania The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, The Hebrew University of Jerusalem, Gerusalemme, Israele Trinity College, Dublin, Irlanda Universidad de La Laguna, Tenerife, Spagna Universidaed Nova, Lisbon, Portogallo Universitat des Saarlandes, Homburg, Germania Universitat Freiburg, Germania Universite Paris, Francia Université Victor Segalen Bordeaux 2, Bordeaux, Francia University of Aberdeen, Gran Bretagna University of Amsterdam, Olanda University of Birmingham, Gran Bretagna University of Cardiff, Gran Bretagna University of Glasgow, Gran Bretagna University of Gottingen, Germania University of Muenster, Germania University of Patrasso, Grecia University of Southampton, Gran Bretagna University of Sussex, Gran Bretagna University of Vienna, Austria Vanderbilt University, Nashville, USA Waring-Webb Institute, University of Colorado, Denver CO, USA Weizmann Institut, Rehovot, Israele Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster, Germania
194 RAPPORTO ATTIVITA’
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PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Neurobiology of Lipids (L. Diomede) European Journal of Cancer (E. Garattini) BioMolecular Concepts (V. Bonetto)
ATTIVITA' DI REVISIONE Advanced Drug Delivery Reviews, American Journal Physiology, Antioxidants and Redox Signaling, BBA-Proteomics, Biochemical Journal, Biochemical Pharmacology, Biochimica Biophysica Acta, BioMolecular Concepts, Biosensors and Bioelectronics, BMC-Biochemistry, Brain Research, Cancer Research, Cell Death and Differentiation, Cell Research, Cellular and Molecular Life Sciences, Circulation, Drug Investigation, European Journal of Cancer, European Journal of Immunology, European Journal of Neuroscience, International Journal of Cancer, Journal of Cell Biology, Journal of Cellular Biochemistry, Journal of Hepatology, Journal of Immunology, Journal of Investigative Dermatology, Journal of Lipid Mediators, Journal of Neurochemistry, Journal of Neuroimmunology, Journal of Translational Medicine, Nanomedicine, Neuroscience, Neuroscience Letters, Neurobiology of Disease, Neurochemical International, Pharmacological Research, Physiological Genomics, PLoS ONE, Prions, Proceedings of the National Academy of Sciences, Life Sciences, Proteomics, Proteome Science.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Congresso: “6th Congress of the Federation of the Israel Societies For Experimental Biology”, “A possible experimental approach for study of ALS linked Cu,Zn Superoxide Dismutase(SOD1)”, 7-10 Febbraio, Eilat, Israele Conferenza: “XVI Telethon Scientific Convention”, "Bad gene, good gene: recessive APP mutation can be both”, 7-9 Marzo, Riva del Garda, Trento, Italia Conferenza: “NeuroPrion”, “A surface Plasmon resonance-based immunoassay to investigate the structural diversity of brain-extracted PrP molecules”, “Mutant Prion Protein Suppresses Glutamatergic Neurotrasmission in Cerebellar Granule Neurons by Impairing Membrane Delivery of Voltage-gated Calcium Channels”, 16-19 Maggio, Montreal, Canada Meeting: “The Ubiquitin Family Meeting”, ”A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells”, 17-21 Maggio, Cold Spring Harbor, New York, USA Conferenza: “EuroNanoForum 2011 -Nanotechnology for Sustainable Economy - European and International Forum on Nanotechnology”, “Surface Plasmon Resonance analysis of the alfabeta-binding properties of nanoparticles decorated with a novel anti-alfa-beta antibody”, 30 Maggio - 1 Giugno, Budapest, Ungheria Conferenza: “Dalla scienza dei materiali allo sviluppo di nuovi dispositivi per la diagnosi e la cura di patologie associate all’invecchiamento” - “C. elegans expressing human beta2-M
195 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
recapitulates the molecular mechanisms underlying dialysis-related amyloidosis”, 17 Giugno, Pavia, Italia Meeting: “Annual Meeting 2011: American Association of Neuropathology”, “Alzheimer Disease (AD): Towards a novel therapeutic strategy based on modified alfa-beta peptides”, “Towards a Novel Therapeutic Strategy for Alzheimer Disease(AD) Based on Modified A beta Peptides”, 23-26 Giugno, Seattle, Washington, USA Meeting: “Joint Meeting on Medicinal Chemistry”, “New benzoxazolone and benzothiazolone derivatives as potential 5-HT7-receptor ligands”, 30 Giugno – 2 Luglio, Catania, Italia Convegno: “Miniworkshop e Convegno CIMN - Misfolding proteico e amiloidosi VI”, “Chaenorhabditis elegans: un nuovo modello per lo studio dei meccanismi molecolari alla base dell’aggregazione delle proteine amiloidogeniche”, “Un metodo per la rivelazione degli oligomeri associato a un test funzionale su Chaenorhabditis elegans”, 1-2 Luglio, Genova, Italia Congresso: “8th IBRO World Congress of Neuroscience”, “Alzheimer’s disease and synapses degeneration: the role of JNK”, 14-18 Luglio, Firenze, Italia Conferenza: “ICAD 2011 - Alzheimer’s Associations International Conference on Alzheimer’s Disease”, “A new immunoassay based on Surface Plasmon Resonance for detection of betaamyloid oligomers”, 16-21 Luglio, Parigi, Francia Conferenza: “13th European Meeting on Complement in Human Disease”, "Mannose binding lectin as a target for cerebral ischemic injury”, 21-24 Agosto, Leiden, Olanda Congresso: “The synapse, from physiology to pathology”, “C-JUN N-terminal kinase mediates synaptic dysfunction in a model of Alzheimer’s disease”, 4-7 Settembre, Stresa, Italia Congresso: “Nanotechitaly 2011 - Promoting Responsible Innovation”, “Nanoparticle tracking at the Mario Negri Institute: new strategies for the evaluation of nanotoxicity from the whole organism to the sub-cellular organelles”, 23-25 Novembre, Venezia, Italia
CONTRIBUTI E CONTRATTI Agenzia Italiana del Farmaco, Roma, Italia Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (AIRC), Milano, Italia Biotecnologie BT - Perugia, Italia Comunità Europea (EU), Bruxelles, Belgio Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Palermo, Italia Fondazione Don Gnocchi, Milano, Italia Fondazione Cariplo, Milano, Italia Fondazione Mariani, Milano, Italia Fondazione Monzino, Milano, Italia Fondazione Weizmann-Pasteur-Negri, Parigi, Francia Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia Istituto Nazionale Neurologico "C. Besta", Milano, Italia Lundbeck A/S, Copenhagen, Danimarca Ministero della Salute, Roma, Italia
196 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
Ministero dell'Istruzione, Università e Ricerca Scientifica (MIUR), Roma, Italia North Shore University Hospital, NY, USA Perfetti-Van Melle, Lainate (Mi), Italia Sigma Tau, Pomezia (Roma), Italia Telethon, Milano, Italia Università di Firenze, Italia Università di Milano-Bicocca, Italia Università di Siena, Italia Zambon Group, Bresso (Mi), Italia
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) Airoldi C, Cardona F, Sironi E, Colombo L, Salmona M, Silva A, Nicotra F, La Ferla B cis-Glyco-fused benzopyran compounds as new amyloid-β peptide ligands Chem Commun (Camb) 2011 E-pub Airoldi C, Colombo L, Manzoni C, Sironi E, Natalello A, Doglia S M, Forloni G, Tagliavini F, Del Favero E, Cantu' L, Nicotra F, Salmona M Tetracycline prevents Aβ oligomer toxicity through an atypical supramolecular interaction Org Biomol Chem 2011 9 : 463-472 Airoldi C, Zona C, Sironi E, Colombo L, Messa M, Aurilia D, Gregori M, Masserini M, Salmona M, Nicotra F, La Ferla B Curcumin derivatives as new ligands of Aβ peptides J Biotechnol 2011 E-pub Bazzoni G Pathobiology of junctional adhesion molecules Antioxid Redox Signal 2011 15 : 1221-1234 Beeg M, Stravalaci M, Bastone A, Salmona M, Gobbi M A modified protocol to prepare seed-free starting solutions of amyloid-β (Aβ)(1-40) and Aβ(1-42) from the corresponding depsipeptides Anal Biochem 2011 411 : 297-299 Bigini P, Veglianese P, Andriolo G, Cova L, Grignaschi G, Caron I, Daleno C, Barbera S, Ottolina A, Calzarossa C, Lazzari L, Mennini T, Bendotti C, Silani V Intracerebroventricular administration of human umbilical cord blood cells delays disease progression in two murine models of motor neuron degeneration Rejuvenation Res 2011 E-pub Caccia S Pharmacokinetics and metabolism update for some recent antipsychotics Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011 E-pub Caccia S, Gobbi M Hyperforin in St. John's Wort's central effects: what is the mechanism of action? Medicinal and Aromatic Plant Science and Biotecnology 2011 5 (Spec Issue 1) : 78-85 Canovi M, Markoutsa E, Lazar A N, Pampalakis G, Clemente C, Re F, Sesana S, Masserini M, Salmona M, Duyckaerts C, Flores O, Gobbi M, Antimisiaris S G The binding affinity of anti-Aβ1-42 MAb-decorated nanoliposomes to Aβ1-42 peptides in vitro and to amyloid deposits in post-mortem tissue Biomaterials 2011 32 : 5489-5497
197 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi R, Cantoni L Glutamate and glutathione interplay in a motor neuronal model of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism Neurobiol Dis 2011 43 : 346-355 De Paola M, Visconti L, Vianello E, Mattana F, Banfi G, Corsi M M, Beghi E, Mennini T Circulating cytokines and growth factors in professional soccer players: correlation with in vitro-induced motor neuron death Eur J Neurol 2011 18 : 85-92 Frasca A, Aalbers M, Frigerio F, Fiordaliso F, Salio M, Gobbi M, Cagnotto A, Gardoni F, Battaglia G S, Hoogland G, Di Luca M, Vezzani A Misplaced NMDA receptors in epileptogenesis contribute to excitotoxicity Neurobiol Dis 2011 43 : 507-515 Galdeano C, Viayna E, Sola I, Formosa X, Camps P, Badia A, Clos M V, Relat J, Ratia M, Bartolini M, Mancini F, Andrisano V, Salmona M, Minguillon C, Gonzalez-Munoz G C, Rodriguez Franco M I, Bidon-Chanal A, Luque J F, Munoz-Torrero D Huprine-tacrine heterodimers as anti-amyloidogenic compounds of potential interest against Alzheimer's and prion diseases J Med Chem 2011 E-pub Galizzi G, Russo Domenica, Deidda A, Cascio C, Passantino R, Guarneri R, Bigini P, Mennini T, Drago G, Guarneri P Different early ER-stress responses in the CLN8(mnd) mouse model of neuronal ceroid lipofuscinosis Neurosci Lett 2011 488 : 258-262 Garattini E, Terao M Increasing recognition of the importance of aldehyde oxidase in drug development and discovery Drug Metab Rev 2011 E-pub Gemma S, Colombo L, Forloni G, Savini L, Fracasso C, Caccia S, Salmona M, Brindisi M, Joshi B P , Tripaldi P, Giorgi G, Taglialatela-Scafati O, Novellino E, Fiorini I, Campiani G, Butini S Pyrroloquinoxaline hydrazones as fluorescent probes for amyloid fibrils Org Biomol Chem 2011 9 : 5137-5148 Gesuete R, Orsini F, Zanier E R, Albani D, Deli M A, Bazzoni G, De Simoni M G Glial cells drive preconditioning-induced blood-brain barrier protection Stroke 2011 42 : 1445-1453 Giorgetti S, Raimondi S, Pagano K, Relini A, Bucciantini M, Corazza A, Fogolari F, Codutti L, Salmona M, Mangione P, Colombo Lino, De Luigi A, Porcari R, Gliozzi A, Stefani M, Esposito G, Bellotti V, Stoppini M Effect of tetracyclines on the dynamics of formation and destructuration of β2-microglobulin amyloid fibrils J Biol Chem 2011 286 : 2121-2131 Girolamo F, Ferrara G, Strippoli M, Rizzi Marco, Errede M, Trojano M, Perris R, Roncali L, Svelto M, Mennini T, Virgintino D Cerebral cortex demyelination and oligodendrocyte precursor response to experimental autoimmune encephalomyelitis Neurobiol Dis 2011 43 : 678-689 Mahro M, Coelho C, Trincao J, Rodrigues D, Terao M, Garattini E, Saggu M, Lendzian F, Hildebrandt P, Romao M J, Leimkuhler S
198 RAPPORTO ATTIVITA’
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Characterization and crystallization of mouse Aldehyde Oxidase 3 (mAOX3): from mouse liver to E. coli heterologous protein expression Drug Metab Dispos 2011 E-pub Manzoni C, Colombo L, Bigini P, Diana V, Cagnotto A, Messa M, Lupi M, Bonetto V, Pignataro M, Airoldi C, Sironi E, Williams A, Salmona M The molecular assembly of Amyloid Aβ controls its neurotoxicity and binding to cellular proteins PLoS One 2011 6 : e24909 Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C Alternative pathway activation of complement by shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis J Immunol 2011 187 : 172-180 Mourtas S, Canovi M, Zona C, Aurilia D, Niarakis A, La Ferla B, Salmona M, Nicotra F, Gobbi M, Antimisiaris S G Curcumin-decorated nanoliposomes with very high affinity for amyloid-β1-42 peptide Biomaterials 2011 32 : 1635-1645 Paris L, Bazzoni G The polarity sub-network in the yeast network of protein-protein interactions Network Biology 2011 1 : 149-158 Nardo G, Pozzi S, Pignataro M, Lauranzano E, Spano G, Garbelli S, Mantovani S, Marinou K, Papetti L, Monteforte M, Torri V, Paris L, Bazzoni G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C, Bonetto V Amyotrophic lateral sclerosis multiprotein biomarkers in peripheral blood mononuclear cells. PLoS One 2011 6 : e25545. Paroni G, Fratelli M, Gardini G, Bassano C, Flora M, Zanetti A, Guarnaccia V, Ubezio P, Centritto F, Terao M., Garattini E Synergistic antitumor activity of lapatinib and retinoids on a novel subtype of breast cancer with coamplification of ERBB2 and RARA Oncogene 2011 E-pub Pittala' V, Siracusa M A, Modica M N, Salerno L, Pedretti A, Vistoli G, Cagnotto A, Mennini T, Romeo G Synthesis and molecular modeling of 1H-pyrrolopyrimidine-2,4-dione derivatives as ligands for the α1 adrenoceptors Bioorg Med Chem 2011 19 : 5260-5276 Quaglio E, Restelli E, Garofoli A, Dossena S, De Luigi A, Tagliavacca L, Imperiale D, Migheli A, Salmona M, Sitia R, Forloni G, Chiesa R Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction PLoS One 2011 6 : e19339 Re F, Cambianica I, Sesana S, Salvati E, Cagnotto A, Salmona M, Couraud P, Moghimi M, Masserini M, Sancini G Functionalization with ApoE-derived peptides enhances the interaction with brain capillary endothelial cells of nanoliposomes binding amyloid-beta peptide J Biotechnol 2011 E-pub Re F, Cambianica I, Zona C, Sesana S, Gregori M, Rigolio R, La Ferla B, Nicotra F, Forloni G, Cagnotto A, Salmona M, Masserini M, Sancini G Functionalization of liposomes with ApoE-derived peptides at different density affects cellular uptake and drug transport across a blood-brain barrier model
199 RAPPORTO ATTIVITA’
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Nanomedicine 2011 7 : 551-559 Stravalaci M, Beeg M, Salmona M, and Gobbi M. Use of surface plasmon resonance to study the elongation kinetics and the binding properties of the highly amyloidogenic Abeta(1-42) peptide, synthesized by depsi-peptide technique. Biosens Bioelectron. 2011 26:2772-2775 Terao M, Fratelli M, Kurosaki M, Zanetti A, Guarnaccia V, Paroni G, Tsykin A, Lupi M, Gianni M, Goodall G J, Garattini E Induction of miR-21 by retinoic acid in estrogen receptor-positive breast carcinoma cells: biological correlates and molecular targets J Biol Chem 2011 286 : 4027-4042 Tonutti L, Bononi E, Paris L, Breillout F, Corvaia N, Bailly C, Bazzoni G Effect of microtubule-targeting drugs on cell-cell and cell-matrix junctions in tumor epithelial cells Anticancer Drugs 2011 E-pub
ATTIVITA' DI RICERCA Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine Sviluppo di nuove strategie terapeutiche per la cura delle amiloidosi centrali e periferiche Lo sviluppo di una strategia terapeutica efficace per la prevenzione e la cura della malattia di Alzheimer e delle amiloidosi sistemiche è di primaria importanza in quanto non esiste attualmente una cura e la loro gravità, condiziona pesantemente la vita dei pazienti e dei loro famigliari. La formazione di fibrille amiloidi e il loro deposito in tessuti specifici sono stati considerati per molto tempo la causa della malattia ma studi recenti indicano che le specie oligomeriche solubili sono i veri responsabili della tossicità. La cinetica di aggregazione della proteina, in conseguenza di un cambiamento conformazionale, e la comprensione dei determinanti genetici, biochimici e strutturali alla base di questa trasformazione sono molto importanti per la delucidazione del processo patogenetico e lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Allo scopo di sviluppare dei modelli semplificati che consentono di monitorare i cambiamenti conformazionali che precedono la precipitazione delle fibrille, abbiamo disegnato e sviluppato diversi peptidi sintetici dedotti dalla sequenza primaria di proteine amiloidogeniche umane nella loro forma wild-type o mutata. In collaborazione con l’Istituto Neurologico C. Besta di Milano è stata identificata una forma mutata di β-amiloide che ha un comportamento biologico sorprendente in quanto si lega alla βproteina normale e blocca la formazione di amiloide e lo sviluppo dalla malattia. Questa proprietà apre una nuova prospettiva terapeutica sia per le forme genetiche che per quelle sporadiche di malattia di Alzheimer, basata sull'uso di frammenti proteici contenenti questa mutazione o di composti peptido-mimetici. Abbiamo inoltre sintetizzato diversi peptidi sintetici della forma mutata di β-amiloide e abbiamo valutato l’effetto della mutazione sull’aggregazione e le proprietà amiloidogeniche. Studi analoghi vengono condotti su peptidi delle proteine prioniche e su alcune proteine amiloidogeniche di origine periferica. Il primo approccio per lo sviluppo di utili candidati terapeutici prevede lo sviluppo di composti in grado di interferire con la formazione delle specie oligomeriche, interagendo direttamente con le molecole proteiche, destrutturando la sua conformazione in β-sheet oppure destabilizzando gli aggregati fibrillari. Questa attività di ricerca, comprende studi in vitro in modelli “cell free” per determinare le proprietà conformazionali dei peptidi amiloidogenici, la loro struttura secondaria, lo scambio idrogeno-deuterio, la resistenza alla digestione con proteasi, la capacità di aggregazione e le loro proprietà amiloidogeniche. Per comprendere i meccanismi biochimici e molecolari che
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determinano l’azione citotossica, i peptici sintetici vengono utilizzati per studi in vitro che prevedono l’uso di vari modelli cellulari, correlando le loro proprietà chimico-fisiche con i loro effetti biologici. L’attività è volta, inoltre, ad analizzare la distribuzione sub-cellulare dei peptidi e ad identificare i bersagli biologici-molecolari intracellulari. Gli studi condotti fino ad ora indicano che le tetracicline sono dei nuovi candidati come farmaci anti-amiloidogenici. In particolare, esse sono attive come composti anti-fibrillogenici e aumentano la sensibilità della PrP alla digestione con proteinasi K. Le tetracicline sono inoltre in grado di inibire la morte di cellule neuronali e la proliferazione astrogliale indotta dai peptidi prionici e, in modelli animali di malattia, sono in grado di prolungare la sopravvivenza degli animali infettati con il prione.
Il nematode Caenorhabditis elegans come modello sperimentale per lo studio in vivo dei meccanismi molecolari alla base dell’aggregazione delle proteine amiloidogeniche La descrizione degli eventi molecolari che modulano il processo di amiloidogenesi in vivo è essenziale per il disegno di strategie terapeutiche efficaci. Per la comprensione di tali meccanismi nel nostro laboratorio viene utilizzato il Caenorhabditis elegans in quanto esso rappresenta un modello sperimentale che offre l’opportunità unica di analizzare in vivo le funzioni genetiche e molecolari dei geni correlati alle malattie umane. Questo nematode offre il vantaggio di poter generare facilmente ceppi transgenici che esprimono geni umani, producendo fenotipi specifici, che permettono l’identificazione di geni e/o proteine associate specificamente alla patologia. In particolare, caratterizzando il fenotipo del transgene ottenuto lo si può correlare con l’insorgenza della malattia, il processo degenerativo e l’espressione e l’aggregazione proteica in forma oligomerica e fibrillare. Nel nostro laboratorio sono disponibili diversi ceppi transgenici che esprimono, in modo costitutivo o inducibile, vari frammenti della proteina β-amiloide umana in modo specifico nei neuroni o nel muscolo. Abbiamo inoltre sviluppato nuovi ceppi transgenici che esprimono nei neuroni i peptidi mutati della β-amiloide con sostituzione A-V o A-T in posizione 2, per valutare gli effetti in vivo di tali mutazioni. L’espressione di questi peptidi si traduce in inclusioni citoplasmatiche di β-amiloide e nella comparsa di un fenotipo specifico, quale la paralisi progressiva del verme. Gli aggregati fibrillari che si depositano sono simili a quelli osservati nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer o nei muscoli dei pazienti affetti da Inclusion Body Myositis, la forma sporadica di miopatia più comune. Questi modelli vengono utilizzati per lo studio della relazione tra la sequenza della proteina, la cinetica di formazione degli aggregati amiloidogenici e la tossicità. Inoltre, utilizzando un ceppo transgenico che produce solo la forma oligomerica della proteina, disponiamo di un buon modello predittivo per lo studio di potenziali farmaci che interagiscono in modo specifico con gli oligomeri. Il C.elegans viene inoltre utilizzato come modello per lo studio dei meccanismi alla base di alcune amiloidosi sistemiche, come quella causata da depositi tessutali delle catene leggere delle immunoglobuline o da β2-microglobulina. Utilizzando un approccio multidisciplinare integrato, genomico e molecolare, i risultati ottenuti su questi modelli costituiscono la base per lo sviluppo e la validazione di cure innovative e l’analisi in vivo delle funzioni molecolari dei geni correlati alle amiloidosi umane.
L’uso delle nanoparticelle in farmacologia: nuovi sistemi per la diagnosi e la terapia Lo sviluppo clinico di molecole con promettente attività terapeutica per il trattamento di malattie con prognosi infausta è limitato a volte da problemi correlati alla loro scarsa biodisponibilità, ad una rapida clearance, alla difficoltà di attraversare alcune barriere biologiche e, non ultimo dall’insorgenza di pesanti effetti collaterali. Per superare tali ostacoli è stato proposto l’utilizzo di nanoparticelle (NP) biocompatibili e biodegradabili che,
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“proteggendo” il principio attivo, agiscono come sistemi di rilascio controllato. Vari tipi di NP, lipidiche e/o polimeriche, sono state usate nel nostro laboratorio per migliorare le cinetiche di rilascio delle molecole in esse contenute e, modificando la loro superficie con particolari peptidi, anticorpi o ligandi, è stato possibile alterarne la biodistribuzione nei tessuti sani o tumorali. Nell’ambito del progetto europeo “Nanoparticles for theraphy and diagnosis of Alzheimer Disease”, il nostro laboratorio ha valutato la capacità di diverse NP di natura lipidica e polimerica di superare in vivo la barriera emato-encefalica per veicolare farmaci antiamiloidogenici a livello cerebrale. Inoltre, in collaborazione con il Politecnico di Milano e il Politecnico di Zurigo (ETH), sono state sviluppate e sintetizzate nuove NP polimeriche ed è stata valutata la loro stabilità nei liquidi biologici. Utilizzando NP non biodegradabili caricate con molecole fluorescenti, e/o molecole paramagnetiche, sono stati effettuati studi di biodistribuzione in vivo utilizzando tecniche di In vivo Optical Imaging, Risonanza Magnetica Nucleare e microscopia ottica e di fluorescenza. Questi risultati costituiranno la base per il disegno di NP da utilizzare per la diagnosi precoce di malattie specifiche e per il monitoraggio dell’efficacia della terapia. Sono attualmente in corso studi per approfondire i parametri che influenzano in vitro e in vivo il rilascio di farmaco dalle NP. Tutti i dati ottenuti vengono utilizzati per lo sviluppo di modelli matematici atti a descrivere la farmacocinetica delle NP e delle molecole da esse rilasciate.
Preclinical imaging per favorire il processo di traslazionalità dall’animale alla clinica La possibilità di uniformare i criteri di analisi preclinici e clinici rappresenta uno dei principali obiettivi della ricerca farmacologica. La diagnostica per immagini non invasiva (risonanza magnetica, ecografia, tomografia) assume rilevanza sempre maggiore in molti ambiti clinici. Tale diffusione ha generato grande sviluppo di strumenti di screening non invasivo dedicati agli studi preclinici. Il Dipartimento di Biochimica e Farmacologia Molecolare sta sviluppato una serie di procedure di analisi atte a correlare le informazioni ottenute dagli strumenti di imaging (MRI, microCT, Fluorescent Molecular Tomography (FMT), Ocular Coherence Tomography (OCT)) con i dati ottenuti mediante le classiche tecniche di istopatologia e immunoistologia. L’integrazione delle diverse tecniche viene identificata con il termine “preclinical imaging”. Analisi di preclinical imaging sono state utilizzate ad esempio per valutare importanti alterazioni patologiche nel topo mnd, un modello murino di lipofuscinosi ceroidea (patologia ereditaria, caratterizzata da accumulo intracellulare di materiale lipo-proteico e da degenerazione neuronale e retinica). Mediante tecniche non invasive quali la fluoro-angiografia e l’OCT, abbiamo osservato una marcata riduzione e disorganizzazione dello strato retinico in questi animali (in collaborazione con il reparto di Oculistica dell’ospedale Sacco di Milano). Caratterizzazioni istologiche (in collaborazione con la clinica Veterinaria dell’Università di Milano) hanno confermato l’attendibilità dell’analisi in vivo fornendo un quadro più dettagliato delle sottopopolazioni su tessuti patologici oculari e cerebrali. Poiché il materiale lipo-proteico di accumulo conferisce alle cellule una caratteristica fluorescenza, abbiamo effettuato una serie di valutazioni a tre livelli di risoluzione nei tessuti patologici. Mediante indagine non invasiva di FMT (in collaborazione con il Dipartimento di Oncologia) abbiamo rilevato un alto livello di fluorescenza in corrispondenza dell’ippocampo. Sezioni micrometriche di tessuto cerebrale ci hanno confermato la selettiva presenza di fluorescenza nei neuroni dell’ippocampo. L’analisi in microscopia elettronica (in collaborazione con il Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare) ci ha permesso di individuare la localizzazione subcellulare di tali lipopigmenti nei lisosomi e nei mitocondri dei neuroni. Esperimenti di MRI con mezzo di contrasto (MnCl2) ci hanno permesso di osservare ipereccitabilità neuronale nell’ippocampo dei topi mnd (esperimenti eseguiti in collaborazione con Bracco Imaging). Tale ipereccitabilità neuronale è stata poi confermata da registrazioni
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elettroencefalografiche (in collaborazione con il laboratorio di Neurologia Sperimentale) e da esperimenti di immunoistochimica per la rilevazione di una proteina overespressa in risposta ad un’aumentata eccitabilità neuronale (c-fos). Un altro esempio è costituito dalla valutazione del volume della massa tumorale nel parenchima cerebrale di un modello murino di glioma umano , mediante somministrazione di Gadolinio pentaidrato e MRI, al fine di correlarne la crescita con la sopravvivenza dell’animale. Infine MRI e analisi istologica in immunofluorescenza sono state combinate per valutare l’interazione tra le cellule amniotiche umane, iniettate nei ventricoli cerebrali di topo, ed il tessuto ospite. La tracciabilità delle cellule è stata garantita mediante una doppia marcatura, con un intercalante nucleare fluorescente (Hoechst 33258) e nanoparticelle paramagnetiche (feridex), effettuata su cellule vive prima dell’impianto. Sono in corso studi preliminari su nanoparticelle fluo-paramagnetiche che ci permettano di localizzare le cellule trapiantate accoppiando indagini in MRI con analisi di FMT per la quantificazione della fluorescenza in vivo.
Laboratorio di Biologia Molecolare Struttura e funzione dei molibdo-enzimi I molibdo-enzimi sono proteine che richiedono un cofattore molibdo-pterinico (cofattore molibdenico) per la loro attività catalitica. Fino a pochi anni fa si riteneva che la famiglia fosse costituita da tre soli membri: la sulfito ossidasi, l’aldeide ossidasi e la xantina ossido reduttasi. Nel corso degli ultimi dieci anni di ricerca il nostro laboratorio ha determinato la struttura dei geni codificanti diversi molibdo-enzimi nei roditori e nell’uomo. In particolare si è dimostrato che, nei roditori, esistono quattro aldeidi ossidasi diverse (Aox1, Aox3, Aox4 e Aox3l1) caratterizzate da notevole similarità strutturale e funzionale. Il substrato fisiologico e la funzione omeostatica di queste proteine sono ancora sconosciuti, anche se è noto che le aldeidi ossidasi sono in grado di ossidare aldeidi alifatiche ed aromatiche nei rispettivi acidi carbossilici e di idrossilare diversi tipi di anelli aromatici n-eterociclici. Le quattro diverse aldeidi ossidasi di ratto e topo sono il prodotto di altrettanti geni posizionati a poca distanza uno dall’altro sullo stesso cromosoma e originatisi attraverso un processo di duplicazione genica asincrona. I nostri studi mirati alla determinazione del processo evolutivo dei geni codificanti le aldeidi ossidasi hanno permesso di stabilire che la storia di questi geni è fatta di fenomeni di duplicazione e di soppressione. Tale processo evolutivo ha portato hanno portato i diversi genomi dei vertebrati ad avere un numero di aldeidi ossidasi variabile da uno a quattro. In particolare, l’ uomo è caratterizzato dalla presenza di un singolo gene attivo (AOX1) e di due pseudo geni inattivi localizzati sul cromosoma 2. Da un paio di anni siamo impegnati nella definizione della funzione delle diverse aldeidi ossidasi di topo con l’obiettivo di stabilire le ragioni alla base della disparità nel numero di tali enzimi tra uomo e roditori. A questo scopo abbiamo generato due animali knock-out, uno per il geni AOX4, l’altro per il gene AOX3l1. L’animale knock-out per il gene AOX4 è stato caratterizzato fenotipicamente, dimostrando alterazioni minime a livello dello strato epidermico. Il topo knock-out presenta infatti ipertrofia dell’epidermide associata a particolare fragilità dello strato corneo. A livello biochimico abbiamo osservato deficienza nella capacità di sintetizzare acido retinoico in situ nei due organi nei quali l’enzima AOX4 è presente in quantità apprezzabili (pelle e ghiandola di Harder). L’osservazione è in linea con l’idea che AOX4 possa avere un ruolo nel metabolismo della retinaldeide ad acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Abbiamo inoltre nuovi dati che indicano un ruolo di AOX4 per il controllo dell’omeostasi del tessuto adiposo. La cosa è di particolare importanza anche per l’uomo, in quanto sembra che AOX1 possa avere un effetto similare per ciò che concerne la sintesi e la deposizione lipidica. Stiamo effettuando studi di tipo similare sul topo knock-out per AOX3l1.
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I retinoidi nel trattamento e nella chemio-prevenzione della leucemia mieloide e del carcinoma mammario Da anni il nostro laboratorio è impegnato a definire il potenziale dei derivati naturali e sintetici dell’acido retinoico, il metabolita attivo della vitamina A. Questi composti comunemente definiti retinoidi sono caratterizzati da effetti cito-differenziativi, anti-proliferativi e apoptotici, effetti che nel loro insieme sono alla base dell’azione terapeutica di questi composti nell’ambito della leucemia mieloide e del carcinoma della mammella. I retinoidi sono agenti terapeutici molto attivi ma dotati di effetti collaterali importanti soprattutto nell’ambito di un loro utilizzo di lunga durata. L’utilizzo clinico ottimale dei retinoidi richiede una migliore conoscenza dei meccanismi d’azione alla base degli effetti anti-neoplastici esercitati da questo tipo di composti. Una conoscenza approfondita in questo senso è fondamentale per il disegno di nuove strategie di trattamento a base di retinoidi caratterizzate da aumento dell’indice terapeutico di questi composti. Da anni siamo interessati alla definizione dei meccanismi molecolari che regolano l’attività dei recettori nucleari per l’acido retinoico con l’dea che questo possa portare all’identificazione di bersagli da modularsi modulati in maniera specifica con agenti farmacologici. Riteniamo infatti che questo possa portare allo sviluppo di combinazioni razionali tra retinoidi ed altri agenti farmacologicamente attivi da utilizzarsi nel trattamento di diversi tipi di tumori. Tale approccio ha recentemente portato all’identificazione della prolilisomerasi, Pin1, quale regolatore negativo dell’attività del recettore RARα per l’acido retinoico. Inibitori farmacologici di Pin1 si sono di mostrati particolarmente efficaci nel sensibilizzare la cellula leucemica agli effetti anti-neoplastici dei retinoidi. Tali risultati aprono la possibilità di sviluppare combinazioni a base di inibitori di Pin-1 e retinoidi nel trattamento della leucemia acuta mieloide. Seguendo lo stesso tipo di logica, abbiamo recentemente dimostrato che l’inibizione del microRNA miR-21 nel carcinoma della mammella positivo per il recettore degli estrogeni possa essere di grande importanza per potenziare l’attività anti-proliferativa dei retinoidi in questo particolare tipo di tumore. Abbiamo infine osservato che un sottogruppo particolare di carcinoma della mammella HER2/neu-positivi possa giovarsi del trattamento a base di retinoidi e di associazioni tra retinoidi ed inibitori dell’attività tirosina-chinasica del recettore HER2/Neu.
Laboratorio di Farmacodinamica e Farmacocinetica Malattie da misfolding proteico Uno dei principali settori d’interesse del Laboratorio riguarda lo studio delle cosiddette malattie da “misfolding”, dovute a un alterato ripiegamento (“misfolding”) di particolari peptidi o proteine, e quindi a una struttura terziaria diversa da quella associata alle funzioni fisiologiche della proteina stessa. Le cause del misfolding possono essere diverse (mutazioni, condizioni di stress, invecchiamento) e comportano una perdita di funzione o, spesso, l’acquisizioni di proprietà peculiari, tra cui la propensione ad aggregare e ad accumularsi sotto forma di depositi amiloidei. L’interesse del Laboratorio è rivolto in particolare alla malattia di Alzheimer, associata all’aggregazione di peptidi di 40-42 amino acidi (Aβ1-40 e Aβ1-42, presenti nella tipiche placche del cervello Alzheimer), e alle encefalopatie spongiformi dovute al misfolding e all’aggregazione della proteina prionica (PrP). Studi recenti suggeriscono però che il misfolding proteico e la conseguente propensione a formare aggregati tossici è una caratteristica comune a molte proteine, ed è associata a diverse patologie (ad esempio alfa-sinucleina per la malattia di Parkinson, Huntingtin con espansioni poliQ per la malattia di Huntington, superossido dismustasi per la sclerosi laterale amiotrofica, transtiretina per l’amiloidosi sistemica), accrescendo la rilevanza nello studio dei meccanismi cellulari e molecolari che sottendono tali eventi. Una maggiore conoscenza in questo settore è fondamentale per lo sviluppo di efficaci strategie terapeutiche.
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In questo settore, l’attività del Laboratorio è rivolta alla caratterizzazione dei meccanismi di aggregazione proteica, in diverse condizioni sperimentali, e alla possibilità di interferire farmacologicamente con tali meccanismi. Per questi studi si utilizzano differenti metodiche chimico-fisiche e biochimiche e, in particolare, la Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia avanzata per lo studio dell’interazione tra macromolecole. La RPS è stata applicata, nel nostro Laboratorio, per studiare la cinetica di elongazione/polimerizzazione di fibrille di Aβ1-42 (Stravalaci et al., Biosens Bioelectron, 2011), contribuendo a definirne anche il meccanismo. La messa a punto di questa metodica ci ha permesso di valutare l’effetto di mutazioni della proteina (Di Fede et al., Science, 2009) di testare molecole con potenziali effetti anti-aggreganti (anti-amiloidogenici) (Di Fede, Catania et al., Science, 2009; Taylor et al., Biochemistry, 2010) Inoltre, nel Laboratorio sono state messe a punto alcune metodiche per lo studio delle proprietà di legame di diversi stati aggregativi di peptidi/proteine amiloidogenici, tra cui la conformazione iniziale (monomerica), intermedi oligomerici (potenzialmente tossici) e fibrille amiloidi. Questi studi ci hanno permesso, ad esempio, di confermare l’interazione tra PrP e oligomeri di Aβ1-42 (Balducci et al., PNAS, 2010). Il Laboratorio è inoltre partner di un network europeo (NAD, Nanoparticles for Alzheimer Disease, FP7) il cui obiettivo è quello di sviluppare nanoparticelle funzionalizzate per legare l’Aβ, con potenziali utilizzi sia in ambito diagnostico che terapeutico. I protocolli di RPS sviluppati in laboratorio (punto precedente) sono stati utilizzati, nell’ambito del presente progetto, per determinare l’affinità delle nanoparticelle per fibrille di Aβ immobilizzate sul sensore SPR (Gobbi et al., Biomaterials, 2010; Mourtas et al., Biomaterials, 2011; Canovi et al., Biomaterials, 2011, Brambilla et al., J Control Release 2011). In parallelo, il Laboratorio è coinvolto nella valutazione delle proprietà farmacocinetiche delle nanoparticelle funzionalizzate, in particolare per ciò che riguarda il loro passaggio della barriera emato-encefalica. Il Laboratorio è quindi in grado di effettuare studi sia sull’interazione tra la nanoparticella e la proteina bersaglio che sul profilo farmacocinetico delle nanoparticelle e/o del farmaco di interesse, due aspetti fondamentali in un settore di grande interesse e di notevole espansione. Le competenze del Laboratorio per quanto riguarda la determinazione analitica dei farmaci nei campioni biologici sono applicate in altri due progetti di ricerca, sempre attinenti alle malattie da misfolding proteico. Il primo è un progetto che vede coinvolti diversi laboratori a livello europeo (progetto IMIPharmacog) che si propone di identificare e validare gli strumenti preclinici che possano permettere una più rapida e affidabile identificazione di molecole potenzialmente attive per la malattia di Alzheimer. Per questo si svilupperà un approccio integrato che include aspetti farmacocinetici, markers farmacodinamici e modelli preclinici, partendo da molecole la cui efficacia è già stata provata (donepezil e memantina). Nell’ambito di questo progetto, il Laboratorio si occupa della caratterizzazione farmacocinetica di tali molecole, da integrare con le proprietà farmacodinamiche e le attività nei modelli comportamentali. Il Laboratorio partecipa anche ad uno studio clinico, coordinato da ricercatori di Pavia (Università e Ospedale SanMatteo), che si propone di valutare gli effetti del trattamento con doxiciclina in pazienti con amiloidosi periferica (dialisi-correlata o da transtiretina). Il nostro laboratorio si occupa della misurazione dei livelli plasmatici di doxiciclina in questi pazienti, caratterizzandone il profilo farmacocinetico.
Coenzima Q10 Nella Sclerosi Laterale Amiotrofica La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una grave malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni a livello del tronco encefalico e del midollo spinale, determinando una paralisi progressiva fino alla morte per compromissione dei muscoli respiratori. L’eziopatogenesi della SLA è in gran parte ignota, anche se importanti informazioni sono derivate dalla scoperta che
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mutazioni sul gene della superossido-dismutasi (SOD) sono responsabili della maggior parte dei casi di SLA familiare. Studi condotti sui topi transgenici che riproducono queste mutazioni, e che sviluppano una malattia del motoneurone, hanno evidenziato un aumentato stress ossidativo e danni a livello mitocondriale. Il coenzimaQ10 (CoQ10 o ubiquinone) è uno dei principali componenti della catena respiratoria presente a livello mitocondriale. Inoltre, nella sua forma ridotta (ubiquinolo, la principale forma presente nell’organismo) ha proprietà antiossidanti. Per queste ragioni, è attualmente in corso uno studio, in collaborazione con il laboratorio di “Neurobiologia Molecolare” (diretto dalla dott.ssa Bendotti, che si occupa specificatamente di SLA e che dispone dei topi transgenici modello della malattia), che ha lo scopo di indagare possibili correlazioni tra i livelli di CoQ10 (misurati nel plasma e nel SNC) e lo stadio e la gravità della malattia.
Sinaptopatie Un’ipotesi attualmente oggetto di studio riguarda la possibilità che i danni neuronali osservati in alcune malattie da misfolding (ad esempio nella malattia di Alzheimer, nelle malattie da prioni e nella sclerosi laterale amiotrofica) siano conseguenza di alterazioni primarie a livello della sinapsi e della trasmissione sinaptica, causate da aggregati tossici. In collaborazione con altri Laboratori che in Istituto si occupano di queste patologie e che dispongono, come modelli sperimentali, di specifici topi transgenici, abbiamo studi in corso che riguardano la caratterizzazione della trasmissione glutamatergica e GABAergica nel cervello di questi animali, valutata con le metodiche biochimiche disponibili nel laboratorio.
Neurofarmacologia dei sistemi Glutamatergico e Serotoninergico Il Laboratorio ha una lunga tradizione per ciò che riguarda la neurofarmacologia dei principali sistemi neurotrasmettitori ali, in particolare per i sistemi glutamatergico e serotoninergico. La disponibilità delle metodiche utili per l’analisi dei principali meccanismi di trasmissione sinaptica (rilascio del neurotrasmettitore, legame ai recettori e ricaptazione tramite specifici trasportatori) ha consentito e consente collaborazioni con i Dipartimenti di Chimica Farmaceutica per la sintesi e la caratterizzazione di nuove molecole.
Interazioni Molecolari La disponibilità della Risonanza Plasmonica di Superficie (RPS), una tecnologia avanzata specificatamente sviluppata per studiare nei dettagli le interazioni tra molecole, ha permesso di contribuire in maniera rilevante in differenti progetti condotti in collaborazione con altri Laboratori (Gesuete et al., Annals of Neurology, 2009; Colombo et al., J Biol Chem, 2010; Deban et al., Nature Immunology, 2010; Provenza et al., FEBS J, 2010; Morigi et al., J Immunol 2011)) Tra i progetti descritti precedentemente, uno particolarmente significativo si sta sviluppando in collaborazione con il Laboratorio di “Infiammazione e malattie del sistema nervoso” (diretto dalla dott.ssa De Simoni). E’ un progetto basato su un nostro lavoro recente (Gesuete, Storini et al., Annals of Neurology, 2009) che suggerisce un possibile ruolo di MBL nei danni indotti da ischemia cerebrale e significativi effetti anti-ischemici di inibitori di questa proteina. Gli studi attualmente in corso prevedono: la sintesi di nuovi possibili ligandi (inclusi dendrimeri sintetizzati nel Dipartimento di Chimica Organica e Industriale dell’Università di Milano, diretta dalla D.ssa Bernardi); la valutazione della loro interazione con MBL in vitro, tramite i nostri studi con SPR; la validazione dei possibili effetti anti-ischemici con esperimenti in vivo, condotti nel laboratorio della dott.ssa De Simoni. Il nostro Laboratorio è anche coinvolto in alcuni progetti, in collaborazione con il Negri Bergamo (in particolare dott.ssa Morigi e dott.ssa Noris), che riguardano la caratterizzazione di
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nuovi possibili meccanismi molecolari coinvolti in alcune gravi patologie coma la Porpora Trombotica Trombocitopenica e la Sindrome Emolitico-Uremica. In particolare, stiamo utilizzando l’RPS per indagare la possibilità che esistano interazioni tra proteine non ancora descritte, che spieghino in maniera più soddisfacente le relazioni tra formazione di trombi e attivazione delle cascate del complemento. Il Laboratorio è anche partner in un progetto triennale multicentrico, finanziato dalla Regione Lombardia (Metadistretti), dal titolo “SEPSIS - Sistema Miniaturizzato per la Diagnostica Molecolare E Proteomica della Sepsi ,basato sull'Integrazione della Risonanza Plasmonica di Superficie”, che si propone di identificare dei biomarkers di Sepsi utili e di implementare dei nuovi sistemi RPS a basso costo per una diagnosi rapida. In particolare il nostro Laboratorio si sta occupando della identificazione e validazione di potenziali biomarkers, misurandone la presenza nel plasma tramite interazione con specifici anticorpi immobilizzati sul sensore del nostro sistema “classico” di RPS.
Laboratorio di Patologia Molecolare Modelli in vitro per lo studio delle patologie del motoneurone Forme mutate di proteine specifiche svolgono un ruolo preminente in molte patologie neurodegenerative. E’ quindi importante poter riprodurre nei modelli sperimentali l’espressione di queste proteine tossiche. Nel laboratorio è disponibile la linea motoneuronale NSC-34, ampiamente validata per lo studio delle malattie del motoneurone. A questa linea è stato applicato il sistema noto come pTet-Off che permette di modulare l’espressione di geni di interesse tramite la presenza di tetracicline ed è stata ottenuta una linea (NSC-34-tTA40) che esprime stabilmente la proteina transattivatrice tTA e può essere utilizzata per lo studio dei meccanismi patogenetici di malattie del motoneurone dopo trasfezione transiente/stabile di geni di interesse per queste patologie. La linea NSC-34 e la linea NSC-34-tTA40 sono quindi state utilizzate per sviluppare modelli in vitro per lo studio dei meccanismi patogenetici della sclerosi laterale amiotrofica. Forme mutate di superossido dismutasi 1 sono responsabili di alcune delle forme familiari di questa malattia. Sono state perciò generate linee cellulari che esprimono in modo costitutivo o condizionale la forma mutata G93A della superossido dismutasi 1 umana.
Nuovi bersagli intracellulari nella degenerazione motoneurone nella sclerosi laterale amiotrofica
selettiva
del
La sclerosi laterale amiotrofica è una patologia del motoneurone ad esito infausto in tempi brevi per cui non sono disponibili terapie. L'identificazione dei meccanismi biochimici e molecolari alterati dalla patologia è una via per favorire la messa a punto di strategie terapeutiche efficaci. Abbiamo utilizzato i diversi modelli cellulari creati nel laboratorio per studiare i meccanismi biochimico-molecolari delle alterazioni della morfologia mitocondriale osservate a stadi precoci della malattia nei terminali dei nervi motori di pazienti e in modelli sperimentali murini. I nostri modelli esprimono la forma mutata G93A di superossido dismutasi 1 (SOD1) umana. Abbiamo mostrato che i motoneuroni sono un tipo cellulare particolarmente suscettibile al danno mitocondriale e che il danno morfologico del mitocondrio è modulato dalla quantità di proteina SOD1 mutata della cellula. Inoltre in presenza di G93ASOD1, i motoneuroni appaiono più vulnerabili agli effetti tossici di inibitori della catena mitocondriale di trasporto degli elettroni suggerendo che farmaci e sostanze esogene (ad esempio contaminanti ambientali) con queste caratteristiche possano rappresentare dei fattori di rischio. Nelle cellule motoneuronali, abbiamo evidenziato una modulazione della glutammato cisteina ligasi che regola la sintesi del glutatione, il principale antiossidante cellulare, a seconda del livello di proteina SOD1 mutata. Ad un maggior livello di espressione della SOD1 mutata corrisponde un abbassamento del
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livello di glutatione. Questo effetto è associato ad un più basso livello di glutammato, un aminoacido che è sia un precursore del glutatione sia un neurotramettitore. Inoltre il metabolismo mitocondriale di glutamina e glutammato è alterato evidenziando un nuovo aspetto del danno mitocondriale dovuto alla SOD1 mutata. La disponibilità di glutatione può essere un fattore importante per contrastare la formazione di proteine nitrate, un aspetto della tossicità delle forme mutate di SOD1 che è stato studiato in collaborazione con il laboratorio di Proteomica Traslazionale.
La superfamiglia del citocromo P-450 La maggioranza dei farmaci esistenti dipende dall'attività del sistema del citocromo P-450 per porre termine agli effetti biologici o per gli effetti collaterali o per lo scatenamento di reazioni avverse. Il laboratorio di Patologia Molecolare si è a lungo occupato dei meccanismi di induzione/degradazione di specifici citocromo P-450 che avvengono in seguito all'assunzione di farmaci o in seguito a patologie.
L'attivazione degli enzimi della via metabolica di degradazione dell’eme (isozimi dell’emeossigenasi e della biliverdina reduttasi) come meccanismo protettivo di risposta allo stress Il sistema enzimatico dell’eme ossigenasi (HO) provvede alla degradazione delle molecole contenenti eme (ad esempio citocromi ed emoglobina) e al riciclo del ferro. Il monossido di carbonio e i pigmenti biliari, prodotti da questa attività catalitica, hanno importanti funzioni regolatorie all’interno della cellula. Un aumento della attività enzimatica dell’HO (di solito dovuta all’attivazione dell’isoforma inducibile HO-1) è attualmente considerato un meccanismo protettivo di risposta cellulare allo stress. In passato il laboratorio ha identificato le citochine come induttori dell'attività dell'HO e come attivatori trascrizionali di HO-1. Attualmente ci proponiamo di caratterizzare il ruolo di HO-1 dal punto di vista biochimico e funzionale in condizioni di neurodegenerazione.
Laboratorio di Proteomica Traslazionale Identificazione di proteine biomarcatori della SLA nei linfomonociti di pazienti Un biomarcatore è una molecola indicatore dello stato patologico o fisiologico di un organismo. Un biomarcatore di malattia è potenzialmente uno strumento molto importante in clinica in quanto può aiutare a diagnosticare precocemente una malattia, a monitorarne la progressione, e a valutare l’efficacia di trattamenti sperimentali. Inoltre, le proteine, i biomarcatori per eccellenza, possono fungere da indicatori dei meccanismi molecolari che causano la malattia e quindi aiutare la ricerca di base nello sviluppo di approcci terapeutici nuovi e più efficaci. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che impartiscono ai muscoli il comando di movimento. In generale, si assiste alla perdita progressiva delle funzioni motorie, fino alla paralisi dei muscoli respiratori e alla morte. La SLA è una malattia difficile da diagnosticare. Oggi non esiste alcun test o procedura che fornisca una diagnosi definitiva di SLA. La diagnosi viene formulata attraverso un attento esame clinico e ripetuto nel tempo da parte di un neurologo esperto ed una serie di esami diagnostici per escludere altre malattie. Per la SLA, oltre a non esserci ad oggi una cura risolutiva, non esistono neppure dei biomarcatori validati, cioè verificati su ampie popolazioni di pazienti e di soggetti di controllo. La ricerca dei biomarcatori per le malattie neurodegenerative come la SLA si è concentrata principalmente nell’indagine del liquido cerebrospinale (CSF). Il CSF, il fluido che lambisce il sistema nervoso centrale e ne riflette i cambiamenti, è considerato il campione di riferimento per la ricerca dei biomarcatori delle
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malattie neurologiche. Purtroppo, nonostante i progressi tecnologici nell’ambito dell’analisi delle proteine (le tecniche di proteomica), l’analisi del CSF rimane molto complessa. Inoltre, il prelievo del CSF è altamente invasivo e difficilmente attuabile in studi di validazione su larga scala ed in studi longitudinali. In collaborazione con il Laboratorio di Neurobiologia Molecolare e il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica dell’Istituto Mario Negri di Milano e con la Fondazione Salvatore Maugeri, IRCCS, di Milano e il Centro clinico NEMO di Milano, abbiamo condotto una serie di studi mirati ad identificare biomarcatori della SLA. La novità sta nel fatto che i biomarcatori sono stati ricercati nelle cellule mononucleate del sangue (PBMC), sostanzialmente linfociti e monociti, facilmente isolabili da sangue periferico e più semplici da analizzare con metodologie proteomiche rispetto al CSF. Il razionale per questa analisi è che la SLA non è più considerata una malattia cell-autonomous, cioè non colpisce esclusivamente i motoneuroni. Infatti sono state riscontrate alterazioni sistemiche anche nelle cellule PBMC. Quindi è stato fatto uno studio di proteomica differenziale, cioè è stato paragonato l’insieme delle proteine espresse dalle cellule PBMC di pazienti SLA con quello di individui sani e pazienti affetti da malattie con sintomi simili alla SLA. Sono state individuate delle proteine che riescono a distinguere efficacemente i pazienti SLA dai casi controllo [per esempio chloride intracellular channel protein 1 (CLIC1), heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (ROA2), tyrosine nitrated actin, interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), cyclophilin A (CypA), etc.) e che sono correlate con la progressione della malattia (CypA, protein disulfide isomerase A3 e TDP-43). Queste proteine sono state poi misurate in un modello animale di SLA e alcune di queste risultano essere alterate nello stesso modo che nell’uomo (CypA, CLIC1, tyrosine nitrated actin, glutathione S-transferase omega-1, far upstream element-binding protein 1), già prima dell’esordio dei sintomi. Questo fa ben sperare che la valutazione di tali biomarcatori possa essere sfruttata per diagnosticare precocemente la malattia anche nell’uomo. Inoltre, il parallelo uomo-modello animale permetterà di studiare in profondità queste proteine che potrebbero essere coinvolte nei meccanismi molecolari che causano la SLA, ancora sconosciuti. Anche in questo caso siamo di fronte a dei candidati biomarcatori che aspettano una validazione su un’ampia popolazione di pazienti SLA e casi controllo. La validazione sarà agevolata da un reperimento più facile dei campioni biologici, sangue piuttosto che CSF, e dal procedimento analitico molto meno complesso di quello utilizzato nella fase di identificazione. Il Laboratorio di Proteomica Traslazionale ha ora in programma uno studio di validazione di questi biomarcatori.
Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici Analisi sistemica delle interazioni proteiche nel complesso delle giunzioni intercellulari Le giunzioni intercellulari, che formano il cosiddetto complesso giunzionale apicale, mediano l’adesione fra cellule contigue e rappresentano dunque la base cellulare della coesione dei tessuti, come (ad esempio) il rivestimento epiteliale dell’intestino. Al fine di acquisire una comprensione sistemica del complesso giunzionale apicale, abbiamo studiato (mediante metodiche d’analisi delle reti o ‘network analysis’) tutte le interazioni tra proteine che sono state descritte a livello delle giunzioni di cellule epiteliali umane. Sebbene veri e propri ‘hubs’ (vale a dire proteine molto rare ma con un numero molto alto d’interazioni con altre proteine) fossero assenti dal network giunzionale, le proteine con maggior numero d’interazioni erano proteine molto importanti perché prodotte da geni essenziali per la sopravvivenza. Inoltre, all’interno del network giunzionale, abbiamo potuto osservare moduli (vale a dire gruppi di proteine molto densamente connesse tra loro). L’analisi dei moduli ha infine messo in luce principi organizzativi generali del complesso giunzionale. Questo progetto ci ha permesso di convalidare l’utilità della ‘network analysis’ per lo studio degli elementi e delle funzioni della cellula.
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DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA PERSONALE
DIPARTIMENTO DI EPIDEMIOLOGIA PERSONALE
Capo Dipartimento
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA GENERALE Capo Laboratorio
Carlo LA VECCHIA, Dr.Med.Chir.
Unità di Epidemiologia dei Tumori Capo Unità
Cristina BOSETTI, Dr.Mat.
Unità di Stili di Vita e Prevenzione Capo Unità
Liliane CHATENOUD, Dr.Sci.Biol.
Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica Capo Unità
Silvano GALLUS, Dr.Sci. Informaz.
Unità di Epidemiologia Analitica Capo Unità
Claudio PELUCCHI, Dr.Sci.Stat.
LABORATORIO METODI EPIDEMIOLOGICI Capo Laboratorio
Eva NEGRI, Dr.Mat.
LABORATORIO EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE CRONICHE Capo Laboratorio
Alessandra TAVANI, Dr.Sci.Biol.
LABORATORIO INFORMATICA MEDICA Capo Laboratorio
Eugenio SANTORO, Dr. Sci. Informaz.
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CURRICULA VITAE Carlo La Vecchia ha ricevuto la laurea in Medicina presso l'Università di Milano e un Master in Epidemiologia Clinica all'università di Oxford. Egli è riconosciuto universalmente come una delle principali autorità nel campo dell’eziologia ed epidemiologia del cancro. Esperienze lavorative: Attualmente è Capo del Dipartimento di Epidemiologia presso l'Istituto Mario Negri di Milano, e Professore Associato presso la facoltà di Medicina dell'Università di Milano. Il dottor La Vecchia serve come editor per numerose riviste scientifiche. E’ tra i più celebri e produttivi epidemiologi, con oltre 1.630 articoli su riviste scientifiche peer-reviewed ed è tra i ricercatori medici più citati nel mondo, secondo ISIHighlyCited.comsm, lo sviluppatore ed editore di Science Citation Index. Il dr. La Vecchia è Professore Aggiunto di Medicina alla Vanderbilt Medical Center e Vanderbilt-Ingram Cancer Center, e di Epidemiologia presso l'Università di Losanna, Svizzera. Il dr. La Vecchia è consulente temporaneo presso l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di Ginevra, e è un giornalista registrato a Milano. E’ stato Professore Associato di Epidemiologia alla Harvard School of Public Health tra il 1996 e il 2001. Aree di interesse: I principali campi di interesse del dr. La Vecchia includono: l’epidemiologia dei tumori e il rischio legato alla dieta, il tabacco, l’uso di contraccettivi orali e l'esposizione professionale o ambientale a sostanze tossiche, e l'analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per cancro, malattie cardiovascolari, perinatale e altre condizioni selezionate.
Eva Negri si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano nel 1985. Esperienze lavorative: Dal 2007: Capo del Laboratorio di Metodologia Epidemiologica del Dipartimento di Epidemiologia; 1992-2006: Capo dell’Unità di metodologia Epidemiologica del Laboratorio di Epidemiologia, nel 1990-92 Ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia; 1984-1990 Collaboratore presso il Laboratorio di Epidemiologia. Aree di interesse: Disegno, conduzione e analisi di studi epidemiologici su patologie croniche (es. cancro e infarto miocardico) e incidenti, analisi della mortalità di coorti di lavoratori, analisi di andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari, incidenti e altre patologie selezionate, analisi di indagini nazionali sulla salute, applicazione di tecniche di modellizzazione lineare all’analisi di dati epidemiologici, ri-analisi collaborative e meta-analisi di studi epidemiologici. Premi: Borsa di studio della Comunità Europea per lo studio dell’Epidemiologia (1988) Pubblicazioni selezionate • Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Scotti L, Jenab M, Bellocco R, Tramacere I, Pelucchi C, Negri E, La Vecchia C, Corrao G, Boffetta P. Alcohol consumption and lung cancer risk in never smokers: a meta-analysis. Ann Oncol. 2011;22:2631-9. • Negri E, La Vecchia C, Pelucchi C, Tavani A The risk of acute myocardial infarction after stopping drinking Prev Med 2005; 40: 725-728 • Negri E, Pelucchi C, Talamini R, Montella M, Gallus S, Bosetti C, Franceschi S, La Vecchia C Family history of cancer and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia Int J Cancer 2005; 114: 648-652 • Negri E, Little D, Boiocchi M, La Vecchia C, Franceschi S. B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and hepatitis C virus infection: A systematic review Int J Cancer 2004; 111: 1-8 • Negri E, Ron E, Franceschi S, La Vecchia C, Preston-Martin S, Kolonel L, et al. Risk factors for medullary thyroid carcinoma: A pooled analysis Cancer Causes Control 2002; 13: 365-372 • Levi F, La Vecchia C, Boyle P, Lucchini F, Negri E Western and eastern European trends in testicular cancer mortality Lancet 2001; 357: 1853-1854
Alessandra Tavani - laurea in Scienze Biologiche, Università di Milano (luglio 1977); Specialista in Ricerche Farmacologiche, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(luglio 1979). Esperienze lavorative: 1979-81: Ricercatrice nel laboratorio di Metabolismo dei Farmaci, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1981: Ricercatrice nella “Unit for Research on Addictive Drugs”(direttore prof. H.W. Kosterlitz), Università di Aberdeen, Scozia, U.K. 1982-1990: Capo dell’Unità di Neurofarmacologia degli Oppioidi, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”1990: Ricercatrice nell’Unità di Farmacologia Clinica Perinatale, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. 1991-2007: Capo dell’Unità di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Dal 2007: Capo
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del Laboratorio di Epidemiologia delle Malattie Croniche del Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Area di interesse: Epidemiologia dei tumori e delle malattie coronariche. Organizzazione di studi casocontrollo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore, includendo la raccolta di campioni biologici. Analisi dei fattori di rischio legati alla genetica e agli stili di vita, in particolare caffè, dieta, attività fisica. Premi: “Rafaelsen Scholar Award”dal Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum (CINP), 16th Meeting, Monaco (F.R.G.), 1988. Pubblicazioni selezionate • • •
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Bravi F, Scotti L, Bosetti C, Gallus S, Negri E, La Vecchia C, Tavani A. Coffee drinking and endometrial cancer risk: a metaanalysis of observational studies. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 130-135 Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, Lissowska J, Kee F, Balaram P, Rajkumar T, Sridhar H, Rose B, Pintos J, Fernandez L, Idris A, Sanchez M J, Nieto A, Talamini R, Tavani A, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The International Agency for Research on Cancer Multicenter Study. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1772-1783 Galeone C, Tavani A, Pelucchi C, Turati F, Winn D M, Levi F, Yu G - P, Morgenstern H, Kelsey K, Dal Maso L, Purdue M, McClean M, Talamini R, Hayes R B, Franceschi S, Schantz S, Zhang Z F, Ferro G, Chuang S - C, Boffetta P, La Vecchia C, Hashibe M. Coffee and tea intake and risk of head and neck cancer: pooled analysis in the international head and neck cancer epidemiology consortium. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19: 1723-1736 A meta-analysis of coffee consumption and pancreatic cancer. Turati F, Galeone F, Edefonti V, Ferraroni M, Lagiou P, La Vecchia C, Tavani A. Ann Oncol 2012; 23 : 311–318 Coffee and cancers of the upper digestive and respiratory tracts: meta-analyses of observational studies. Turati F, Galeone C, La Vecchia C, Garavello W, Tavani A. Ann Oncol 2011; 22 : 536-544 Anthropometric measures at different ages and endometrial cancer risk. Dal Maso L, Tavani A, Zucchetto A, Montella M, Ferraroni M, Negri E, Polesel J, Decarli A, Talamini R, La Vecchia C, Franceschi S. Br J Cancer 2011; 104 : 12071213
Eugenio Santoro si è laureato in Scienze dell’Informazione nell’anno accademico 1988-1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Nel 1985 inizia a lavorare con una borsa di studio presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. E’ stato responsabile dell’Unità di Informatica Clinica e Statistica Applicata e del Laboratorio di Informatica Clinica e Statistica Applicata afferenti al Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare. Dal 2001 guida il Laboratorio di Informatica Medica che dal 2007 è entrato a fare parte del Dipartimento di Epidemiologia. La sua attività si è concentrata prevalentemente nella produzione di software per la gestione e l’analisi statistica di studi clinici tra i quali quelli denominati GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) e per la conduzione di meta-analisi. Dal 1995 si occupa di Internet, e più di recente di web 2.0, di social media, e delle loro applicazioni in ambito medico sviluppando siti e portali a carattere medico/scientifico e sfruttandone le potenzialità come strumento di formazione e informazione. Autore e coautore di oltre 200 articoli e di 70 relazioni presentate ai principali congressi internazionali di informatica e di cardiologia, ha pubblicato per il Pensiero Scientifico di Roma quattro volumi dai titoli “Web 2.0 e social media in medicina”, “Facebook, Twitter e la medicina”, “Guida alla medicina in rete”e “Internet in medicina. Guida all’uso e applicazioni pratiche”, e curato per conto della stessa casa editrice la traduzione dall’inglese di altri volumi di informatica e di medicina. Ha inoltre contribuito alla stesura del capitolo “Clinical Trials Data Management”del volume “Clinical Trials Handbook”(Wiley 2009, Edited by Gad S.C.), della voce “Internet e medicina”per l’aggiornamento III della Enciclopedia Medica Italiana (UTET 2007) e del dossier “Internet e Medicina - Etica, Salute e Nuove Tecnologie dell’Informazione”curato dalla Commissione Nazionale per la Bioetica presso la Presidenza del Consiglio dei Ministri. Membro di diverse società scientifiche nazionali e internazionali, cura per conto di alcune riviste mediche italiane rubriche sull’uso di Internet. Pubblicazioni selezionate •
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Santoro E. “Web 2.0 e social media in medicina: come social network, wiki e blog trasformano la comunicazione, l’assistenza e la formazione in sanità. 2° edizione. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011 Santoro E. “Facebook, Twitter e la medicina”. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011 Santoro E., Tinazzi A.”Clinical Trials Data Management”. In “Clinical Trials Handbook”(Wiley 2009, Edited by Gad S.C.). Santoro E, Rossi Valentina, Pandolfini C, Bonati M. DEC-NET: The development of the European register of clinical trials on medicines for children. Clin Trials 2006; 3: 366-375 Clivio L, Tinazzi A, Mangano S, Santoro E. The contribution of information technology: Towards a better clinical data management. Drug Dev Res 2006; 67: 245-250
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Santoro E, Nicolis E, Franzosi M G, Tognoni G. Internet for clinical trials: Past, present, and future. Control Clin Trials 1999; 20: 194-201 Franzosi M G, Santoro E, Zuanetti G, Latini R, Maggioni A P, Tognoni G, GISSI. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction. Systematic overview of individual data from 100.000 patients in randomized trial. Circulation 1998; 97: 2202-2212
Cristina Bosetti si è laureata in Matematica presso l’Università degli Studi di Milano (1994) e si è specializzata in Ricerca Farmacologica presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1999). Esperienze lavorative: E’ Capo Unità “Epidemiologia dei Tumori”, Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”dal 2005. Tra le altre esperienze lavorative vi sono: Visiting scientist presso l’unità”Life style and Cancer”dell’Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC) di Lione, Francia (Ott 2009); Collaborazione con “International Epidemiology Institute”, Rockville, MD, USA (2002-2009); Collaborazione con Unità “Field and intervention studies”, IARC, Lione, Francia (sett-2000-giu. 2001); Collaborazione con Dipartimento di Epidemiologia, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA (sett-nov. 1998); Ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(1998-2005); Ricercatrice presso il Laboratorio di Salute Materno Infantile, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano (1996-1997). Aree di interesse: Epidemiologia dei tumori, malattie cardiovascolari e altre patologie croniche; analisi dei rischi associati a dieta, consumo di alcol e di tabacco, fattori riproduttivi e ormonali ed esposizioni occupazionali e ambientali a sostanze tossiche, attraverso l’applicazione di modelli lineari generalizzati; meta-analisi e revisione sistematiche della letteratura epidemiologica su rischio di tumore in relazione a varie esposizioni. E’ autore/coautore di oltre 230 pubblicazioni su riviste scientifiche peer-reviewed citate in PubMed/MEDLINE. I.F. medio: 3.8. H-index: 35 (su Google Scholar o SCOPUS). Pubblicazioni selezionate • Bosetti C, Scelo G, Chuang SC, Tonita JM, Tamaro S, Jonasson JG, Kliewer EV, Hemminki K, Weiderpass E, Pukkala E, Tracey E, Olsen JH, Pompe-Kirn V, Brewster DH, Martos C, Chia KS, Brennan P, Hashibe M, Levi F, La Vecchia C, Boffetta P. High constant incidence rates of second primary cancers of the head and neck: a pooled analysis of 13 cancer registries. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):173-9. • Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in Europe, 1970-2007. Eur J Cancer. 2010;46:384-94. • Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R, Tavani A, Franceschi S, La Vecchia C.Tobacco Smoking, Smoking Cessation, and Cumulative Risk of Upper Aerodigestive Tract Cancers.Am J Epidemiol. 2007; 167:468-73. • Bosetti C, Malvezzi M, Chatenoud L, Negri E, Levi F, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in the Americas, 19702000. Ann Oncol 2005; 16: 489-511. • Smith J S, Herrero R, Bosetti C, Munoz N, Bosch F X, Eluf-Neto J, et al. IARC Multicentric Cervical Cancer Study Group Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1604-1613.
Liliane Chatenoud si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano (1987); ha conseguito il titolo di Specialista in Statistica Sanitaria presso l’Università degli Studi di Milano (1995). Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Stili di Vita e Prevenzione, Dipartimento di Epidemiologia (sett. 2005-); ricercatrice presso il Laboratorio di Epidemiologia (1993-2005); Biometrista junior presso la Bracco S.p.A. (1988-1990). Dal 2007, membro del comitato etico dell’Azienda Ospedaliera Valtellina e Valchiavenna Aree di interesse: Dermatoepidemiologia, epidemiologia dei tumori (Studi caso-controllo). Analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità perinatale, tumori ed altre condizioni. Coautore/autore di oltre 150 pubblicazioni su riviste di interesse internazionale dal 1994 ad oggi. Pubblicazioni selezionate • Chatenoud L, Bertuccio P, Bosetti C, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Childhood cancer mortality in America, Asia, and Oceania, 1970 through 2007. Cancer. 2010;116:5063-74. • Chatenoud L, Malvezzi M, Pitrelli A, La Vecchia C, Bamfi F. Asthma mortality and long-acting beta2-agonists in five major European countries, 1994-2004. J Asthma 2009 46: 546-551 • Naldi L, Chatenoud L Registry research in dermatology. Dermatol Clin 2009 27: 185-19
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Naldi L, Chatenoud L, Belloni A, Peserico A, Balato N, Virgili A R, Bruni P L, Ingordo V, Lo Scocco G, Solaroli C, Schena D, Di Landro A, Pezzarossa E, Arcangeli F, Gianni C, Betti R, Carli P, Farris A, Barabino G F, La Vecchia C, Parazzini F Medical history, drug exposure and the risk of psoriasis. Evidence from an Italian case-control study Dermatology 2008 216: 125-132 Valentini L G, Casali C, Chatenoud L, Chiaffarino F, Uberti Foppa C, Broggi G Surgical site infections after elective neurosurgery: a survey of 1747 patients. Neurosurgery 2008 62: 88-95 Chatenoud L, Mosconi P, Malvezzi M, Colombo P, La Vecchia C, Apolone G. Impact of a major thermoelectric plant on self-perceived health status. Prev Med. 2005;41:328-33. Naldi L, Chatenoud L, Linder D, Belloni Fortina A, Peserico A, Virgili AR, et al. Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol. 2005;125:61-7.
Silvano Gallus si è laureato in Scienze dell’Informazione presso l’Università degli Studi di Milano (1999). Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia per la Ricerca Clinica, Dipartimento di Epidemiologia (dal 2006); Consulente statistico per studi epidemiologici presso gruppi di ricerca ospedalieri, Milano e Bergamo (dal 2002); ricercatore presso il Laboratorio di Epidemiologia (dal 1997); Responsabile del sito internet dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Niguarda Ca’ Granda”, Milano (19992002). Aree di interesse: Monitoraggio della prevalenza e delle tendenze del fumo di tabacco e obesità in Italia e in Europa, e del relativo impatto sulla salute. Studi caso-controllo e studi di coorte sui tumori e sulle malattie ischemiche del cuore. Analisi dei fattori di rischio legati ad abitudini e stili di vita tra cui in particolare fumo, alcol e dieta. Analisi di studi di coorte occupazionali. Autore/coautore di oltre 170 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali dal 1998 ad oggi. Il Dott Gallus dal 2008 è Editor Associato della rivista BMC Public Health ed è membro dell’Editorial Board delle riviste: The Open Obesity Journal (dal 2008), The Open Demography Journal (dal 2009), World Journal of Gastrointestinal Oncology (dal 2009), World Journal of Dermatology (dal 2010). Pubblicazioni selezionate • Parente F, Molteni M, Marino B, Colli A, Ardizzone S, Greco S, Sampietro G, Foschi D, Gallus S. Are colonoscopy and bowel ultrasound useful for assessing response to short-term therapy and predicting disease outcome of moderate-tosevere forms of ulcerative colitis?: a prospective study. Am J Gastroenterol. 2010;105:1150-7. • Gallus S, Naldi L, Carli P, La Vecchia C; Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Nevus count on specific anatomic sites as a predictor of total body count: a survey of 3,406 children from Italy. Am J Epidemiol. 2007 Aug 15;166(4):472-8. • Gallus S, Scotti L, Negri E, Talamini R, Franceschi S, Montella M, Giacosa A, Dal Maso L, La Vecchia C. Artificial sweeteners and cancer risk in a network of case-control studies. Ann Oncol. 2007 Jan;18(1):40-4. • Gallus S, Schiaffino A, La Vecchia C, Townsend J, Fernandez E. Price and cigarette consumption in Europe. Tob Control. 2006 Apr;15(2):114-9. • Gallus S, Zuccaro P, Colombo P, Apolone G, Pacifici R, Garattini S, La Vecchia C. Effects of new smoking regulations in Italy. Ann Oncol. 2006 Feb;17(2):346-7. • Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Muñoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E, Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjosé S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet. 2005 Sep 17-23;366(9490):991-8.
Claudio Pelucchi si è laureato in Scienze Statistiche presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca nel 2003. Esperienze lavorative: Capo dell’Unità di Epidemiologia Analitica, Dipartimento di Epidemiologia, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”(dal 2011); Ricercatore presso il Dipartimento di Epidemiologia (2007-2010); Collaboratore presso il Laboratorio di Epidemiologia (1999-2006). Altre esperienze lavorative: collaborazioni con l’Istituto di Pediatria dell’Università degli Studi di Milano (dal 2006); con il Dipartimento di Traumatologia, Ortopedia e Medicina del Lavoro dell’Università degli Studi di Torino (dal 2003); con l’International Prevention Research Institute, Lione, Francia (2010-2011); con la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (2009-2010). Aree di interesse: Studi caso-controllo e di coorte occupazionale sui fattori di rischio per neoplasie e altre patologie croniche. Metanalisi di studi osservazionali e di clinical trials. Analisi dell’impatto clinico e socio-economico dell’influenza e di altre infezioni in età pediatrica. Autore/coautore di oltre 110 pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali. H-index: 23 (SCOPUS); 29 (Google Scholar).
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Pubblicazioni selezionate • Pelucchi C, La Vecchia C, Bosetti C, Boyle P, Boffetta P. Exposure to acrylamide and human cancer-a review and metaanalysis of epidemiologic studies. Ann Oncol 2011; 22:1487-1499. • Pelucchi C, Negri E, Talamini R, Levi F, Giacosa A, Crispo A, Bidoli E, Montella M, Franceschi S, La Vecchia C. Metabolic syndrome is associated with colorectal cancer in men. Eur J Cancer 2010; 46:1866-1872. • Esposito S, Bosis S, Pelucchi C, Begliatti E, Rognoni A, Bellasio M, Tel F, Consolo S, Principi N. Pediatrician knowledge and attitudes regarding human papillomavirus disease and its prevention. Vaccine. 2007; 25:6437-6446. • Galeone C, Pelucchi C, Levi F, Negri E, Franceschi S, Talamini R, Giacosa A, La Vecchia C. Onion and garlic use and human cancer. Am J Clin Nutr. 2006; 84:1027-1032. • Pira E, Pelucchi C, Buffoni L, Palmas A, Turbiglio M, Negri E, Piolatto P G, La Vecchia C. Cancer mortality in a cohort of asbestos textile workers. Br J Cancer 2005; 92:580-586. • Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n-3 polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute myocardial infarction. Circulation 2001; 104:2269-2272.
ATTIVITA’ DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Epidemiologia si occupa di epidemiologia di diverse neoplasie comuni (tra cui tumori della mammella, del tratto genitale femminile, del tratto respiratorio e digerente, della prostata e delle vie urinarie, neoplasie linfoidi, melanomi, etc.) e delle malattie cardiovascolari, attraverso un approccio sia descrittivo, che analitico. Tra le attività di epidemiologia descrittiva vi sono l’analisi degli andamenti temporali e della distribuzione geografica della mortalità per tumori, malattie cardiovascolari e altre condizioni selezionate, in Italia, Europa e altri Paesi del mondo; l’analisi degli andamenti nel consumo di tabacco nella popolazione italiana e dei corrispondenti effetti sull’incidenza e la mortalità per tumore del polmone e altre neoplasie tabacco-relate. Per ciò che riguarda l’epidemiologia analitica, il Dipartimento si occupa della conduzione e analisi di studi di tipo caso-controllo su vari tumori o patologie cardiovascolari, con la finalità di identificare e quantificare le relazioni tra aspetti genetici e vari fattori legati allo stile di vita (dieta, fumo, alcool, etc.), all’utilizzo di ormoni esogeni e all’esposizione a varie sostanze. In particolare, si occupa dell’analisi dei correlati dietetici di tumori e malattie cardiovascolari; della quantificazione degli effetti sulla salute del fumo di tabacco, consumo di alcool e delle relative implicazioni per la prevenzione; dell’analisi del rischio di vari tumori associato all’utilizzo di contraccettivi orali e terapie sostitutive in menopausa; della valutazione dell’impatto dello screening nella diagnosi precoce e nella prevenzione del cancro. Il Dipartimento si occupa inoltre di: conduzione di revisioni sistematiche e meta-analisi di studi pubblicati; ri-analisi dei dati originali di studi epidemiologici pubblicati sui tumori del cavo orale e faringe, del pancreas, della tiroide, dell’ovaio, della mammella e del collo dell’utero; analisi di coorti storiche di esposizioni occupazionali ad amine aromatiche, asbesto, fibre di vetro, erbicidi e altri noti o potenziali cancerogeni; monitoraggio e prevenzione degli incidenti; analisi del ruolo delle infezioni nell’eziologia delle malattie allergiche (ipotesi igienista); studi di epidemiologia descrittiva, osservazionale e clinica in dermatologia, pediatria ed oncologia, in collaborazione con vari gruppi italiani. Altre attività del Dipartimento riguardano lo sviluppo di siti web a carattere medico, lo studio della qualità delle informazioni mediche in Internet, la ricerca e la formazione su argomenti legati all’informatica medica e all’uso in medicina di Internet, dei social media e delle applicazioni web 2.0.
PRINCIPALI RISULTATI I nostri dati suggeriscono che vi siano due differenti tipi di tumori del rinofaringe: i tumori differenziati, sono associati al fumo di tabacco come gli altri tumori della testa e collo, mentre il tabacco non sembra avere un ruolo sul rischio dei tumori non differenziati.
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Un pattern alimentare basato su alimenti di origine animale aumenta il rischio di tumore dell’esofago, mentre una dieta ricca di vitamine e fibre è protettiva per questo tumore. Il pattern caratterizzato da un alto consumo di pane e pasta e quello caratterizzato da un alto consumo di frutta e verdura non interagiscono con la storia familiare di tumore del colon-retto sul rischio di tale tumore. Una storia familiare di tumore del fegato aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare, indipendentemente da un’infezione cronica da virus dell'epatite. La combinazione di storia familiare di tumore del fegato e marcatori sierologici di epatite B/C è associata ad un rischio di carcinoma epatocellulare 70 volte più elevato. L’attività fisica occupazionale e nel tempo libero non è associata a una riduzione del rischio di cancro al pancreas. Le fibre alimentari totali e alcuni tipi specifici di fibre alimentari sono inversamente associate al tumore del pancreas. L’acrilamide nella dieta non è associato con il tumore del pancreas. Fumo e diabete risultano essere associati al rischio di tumore del pancreas, con un effetto moltiplicativo dei due fattori. La sindrome metabolica è stata direttamente associata al rischio di tumore del pancreas, sia in uno studio caso-controllo che in una meta-analisi degli studi inerenti pubblicati in letteratura. Vi è un’evidenza limitata che i fattori mestruali, riproduttivi, e ormonali sono correlati al rischio di tumore del pancreas. Le proantocianidine presenti in mele, pere e legumi possono avere un ruolo protettivo sul rischio di tumore del pancreas. Una storia familiare di tumore della laringe nei parenti di primo grado aumenta il rischio di tumore della laringe. Il rischio è indipendente da quello di fumo e alcol. Vi è un'associazione diretta tra sindrome metabolica e rischio di tumore mammario nelle donne in post-menopausa. Il peso recente ha un’importanza predominante rispetto a quello passato sul rischio di tumore dell’endometrio e quindi perdere peso a qualsiasi età può ridurre il rischio di questo tumore. La sindrome metabolica è risultata associata al rischio di tumore della prostata in una popolazione Italiana. La sindrome metabolica è risultata essere un fattore di rischio per il tumore primario del fegato. Poliomavirus e papillomavirus umano non sono risultati associati al rischio di carcinoma della vescica a cellule transazionali. Una meta-analisi ha confermato l'associazione tra consumi moderati ed elevati di alcol e rischio di carcinoma dell’esofago a cellule squamose. Il consumo di piccole quantità di alcol sembra
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essere associato al carcinoma dell’esofago a cellule squamose soprattutto negli studi asiatici, suggerendo un possibile ruolo di fattori di suscettibilità genetica. Un’altra meta-analisi ha fornito la prova definitiva dell’assenza di associazione tra consumo di alcool e adenocarcinoma dell’esofago e cardias, anche a dosi elevate di consumo. Una meta-analisi mostrava un eccesso di rischio di adenocarcinoma dell’esofago e del cardias gastrico significativo per i fumatori, rischio che decresceva ma persisteva anche dopo l’interruzione dell’abitudine al fumo. Non vi è alcuna associazione tra consumo moderato di alcool e rischio di tumore dello stomaco, ma è emersa un'associazione positiva con un forte consumo di alcool. Una revisione sistematica e meta-analisi ha dimostrato una chiara associazione positiva tra rischio di cancro del colon-retto e consumo di alcool, anche a dosi relativamente basse. Sebbene un effetto combinato di fumo e alcool non possa essere escluso, l'alcool non gioca un ruolo indipendente nell’eziologia del tumore del polmone. Da una meta-analisi non abbiamo trovato alcuna evidenza di un'associazione tra consumo di alcol e tumore alla prostata, anche a dosi elevate. Una meta-analisi ha fornito prove definitive sull'assenza di associazione tra consumo di alcool e rischio di tumore della vescica, anche a elevati livelli di consumo. In un'analisi combinata di due studi caso-controllo italiani, il consumo di caffè non è risultato associato in modo consistente con rischio di tumore del pancreas. Nessuna associazione è emersa con il caffè decaffeinato e il tè. Da una meta-analisi abbiamo trovato che il consumo di caffè, anche elevato, non è associato al rischio di tumore del pancreas. Utilizzare olio d'oliva al posto di altri condimenti, in particolare quelli ricchi di grassi saturi, potrebbe ridurre il rischio di neoplasie dell'alto apparato digerente-respiratorio e della mammella. Una meta-analisi di studi epidemiologici su acrilamide nella dieta e tumori ha suggerito l’assenza di associazione con vari tipi di cancro. La principale relazione che richiede un ulteriore monitoraggio riguarda il tumore del rene. Lo studio INHANCE ha trovato che i rischi di tumori di testa e collo per l’uso di tabacco e alcool sono maggiori nelle donne che negli uomini, in particolare per il tumore orofaringeo. Nello studio INHANCE la storia di diabete è stata associata positivamente ai tumori di testa e collo. Lo studio collaborativo INHANCE sui tumori della testa e del collo ha mostrato che pattern alimentari basati su prodotti di origine animale, cereali e grassi aumentano il rischio di tumore della laringe, mentre un pattern ricco di vitamine e fibre è protettivo per il tumore del cavo orale e della faringe.
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Nello studio INHANCE, un alto consumo di carne di frutta e verdura e un basso consumo di carne rossa è associato a ridotto rischio di tumori della testa e del collo. Lo studio INHANCE suggerisce che un aumento dell’attività fisica nel tempo libero potrebbe essere ridurre il rischio di tumori della testa e del collo. L'interazione tra il consumo di folati, alcool e genotipo ALDH2 è particolarmente forte in Giappone. Un’analisi collaborativa ha fornito l’evidenza che il fumo di sigari è associato con un aumento del rischio di tumore del pancreas, mentre nessuna associazione significativa è emersa con il fumo di pipa e il consumo di tabacco diverso dal fumo. Un’ampia analisi collaborativa ha fornito prove supplementari di un’associazione diretta tra elevato consumo di alcol e rischio di tumore del pancreas. Un’ampia pooled-analisi ha confermato che il fumo di sigaretta è associato ad un rischio di 2 volte di tumore del pancreas e che il rischio aumenta con il numero di sigarette fumate e la durata del fumo. Il rischio di tumore del pancreas scende al livello dei non fumatori circa 20 anni dopo aver smesso. La polmonite di comunità associata a rinovirus è frequente sia nei bambini piccoli che in quelli più grandi, e il rinovirus-A è il ceppo più comunemente rilevato. La rilevanza clinica della polmonite di comunità associata a rinovirus sembra essere da lieve a moderata. La gravità percepita dei sintomi e il rischio di complicanze gravi sono risultate simili nei bambini con influenza pandemica A/H1N1/2009 o stagionale A/H3N2, mentre entrambi questi virus sembravano avere un impatto clinico e socioeconomico maggiore rispetto al virus A/H1N1 stagionale. I bambini con influenza pandemica A/H1N1/2009 sono risultati potenzialmente contagiosi per il virus anche fino a due settimane dopo l'esordio della malattia. La protezione contro l’influenza è statisticamente superiore con il vaccino trivalente intradermico con 15 mcg di ogni antigene virale, rispetto al vaccino intramuscolare, con un profilo di sicurezza accettabile. L'immunogenicità, la sicurezza e la tollerabilità di una singola dose del vaccino monovalente per la pandemia influenzale 2009 A/H1N1 MF59-adiuvato in bambini e adolescenti con la sindrome di Williams o di Cornelia de Lange è molto buona, ed è simile a quella dei soggetti sani. Il vaccino pandemico MF59-adiuvato è immunogenico, sicuro e ben tollerato sia nei bambini affetti da HIV che nei bambini sani. I risultati di uno studio hanno confermato la rilevanza dell'influenza nei bambini altrimenti sani, sia per la sua frequenza che per le conseguenze indirette nelle famiglie dei bambini affetti. I dati dello studio MILD hanno mostrato che le patologie polmonari interstiziali fumo-correlate tendono a progredire in una parte rilevante di casi nel corso di un periodo di 3 anni.
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Nello studio MILD, uno score di calcificazione delle arterie coronariche è risultato associato agli eventi cardiovascolari e alla mortalità per tutte le cause. L'esposizione al fumo passivo nei non fumatori risulta sostanzialmente ridotta 5 anni dopo il divieto di fumo nazionale. Tuttavia, l'esposizione risulta ancora frequente nelle automobili private e in sottopopolazioni specifiche, compresi i giovani. La prevalenza dei fumatori è diminuita negli ultimi anni, soprattutto nei giovani. Ciononostante, più di un quarto degli adulti italiani erano fumatori nel 2009. L'obiettivo di una prevalenza di fumatori al di sotto del 10% sarà raggiunto entro i prossimi decenni, con un sensibile aumento della cessazione del fumo, e pertanto aumentando la tassazione del tabacco, introducendo il rimborso totale del trattamento per smettere di fumare, e sviluppando ulteriormente i centri per la cessazione del fumo. L'estensione del divieto di fumo in selezionate aree all'aperto, in particolare nei cortili delle scuole e negli spazi esterni circostanti gli ospedali, è sostenuta dalla grande maggioranza della popolazione italiana. Nel 2010 abbiamo trovato la prevalenza di fumatori più bassa registrata negli ultimi 50 anni in Italia (21,7%). Dal 1998 ad oggi, i decessi attribuiti al fumo sono diminuiti di quasi il 15%. Si osserva un persistente calo nella mortalità per cancro alla mammella in Europa negli ultimi 25-30 anni, dovuto principalmente ai progressi nella terapia. Negli ultimi due decenni, le tendenze della mortalità per tumori urologici erano favorevoli in Europa, con l'eccezione di alcuni paesi dell'Europa centrale e orientale. La mortalità per malattie coronariche e malattie cerebrovascolari in Europa diminuisce costantemente dall’inizio degli anni ‘80, eccetto in Russia, dove i tassi sono 10/15 volte più alti che in Francia, Italia e Svezia. I tassi di mortalità per tumore in Messico rimangono bassi su scala mondiale e mostrano andamenti favorevoli negli più recenti. Tuttavia, la mortalità per tumore dell’utero rappresenta una maggiore priorità di salute pubblica in questo paese. Vi è un livellamento dell'epidemia per tumore del covo orale gli uomini nella maggior parte dei paesi europei, inclusi l’Ungheria e altri paesi dell'Europa centrale dove la mortalità per questo tumore è estremamente elevata. Nonostante i tassi di mortalità favorevoli, i numeri assoluti di morti per cancro sono stabili in Europa. Il divario tra l'Europa occidentale e i paesi dell’est probabilmente persisterà per il prossimo futuro. Le tendenze favorevoli nella mortalità per cancro sono legati, alla riduzione nel consumo di tabacco e alcol negli uomini, progressi nella cura e gestione dei tumori al colon-retto, il cancro al seno, leucemie, e alcuni altri rari tumori curabili, e miglioramenti diagnostici per i tumori del colon-retto, della mammella e della cervice uterina. C'è un gap tra le indicazioni dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab nella pratica clinica.
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COLLABORAZIONI NAZIONALI
ASL Rimini Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) Associazione Medici Diabetologi – Regione Lombardia Accademia Nazionale di Medicina, Genova Agenzia giornalismo scientifico Zadig, Milano Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano Azienda Ospedaliera San Gerardo, Monza Azienda Ospedaliero-Universitaria San Giovanni Battista Le Molinette, Torino Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna Centro Cardiologico Monzino, Milano Centro Studi Comunicazione sul Farmaco, Milano Centro di Riferimento Oncologico, Servizio di Epidemiologia e Biostatistica, Aviano (PN) Comune di Milano, Direzione centrale salute, Settore politiche per la Salute Federazione Italiana delle Associazioni di Volontariato in Oncologia (FAVO) Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia Fondazione LuVI Fondazione Politecnico di Milano Fondazione SmithKline, Milano Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nell’Infarto miocardico (GISSI) Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia GISED, Bergamo Gruppo Italiano Documentalisti dell’Industria Farmaceutica e degli Istituti di Ricerca Biomedica Gruppo Studi Tumori Urologici (GSTU) International Centre for Pesticides and Health Risk Prevention, Milano Istituto Auxologico Italiano, Divisione Malattie Metaboliche III, IRCCS, Piancavallo (VB) Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio Sperimentale di Ricerche Endocrinologiche (LSRE), IRCCS, Milano Istituto DOXA, Milano Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Epidemiologia e Biostatistica, Milano Istituto Europeo di Oncologia, Divisione di Chirurgia Cervico Facciale, Milano Istituto Europeo di Oncologia, Divisione Melanomi e Sarcomi Muscolo Cutanei Istituto di Fisiologia Clinica CNR, Sezione di Milano, Milano Istituto Nazionale di Ricerca per gli Alimenti e la Nutrizione (INRAN), Roma Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”, Milano Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Dipartimento di Chirurgia Toracica, Oncologia Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori, Struttura Complessa di Chirurgia Generale Indirizzo Oncologico 4 (Melanomi e Sarcomi) Sperimentale, Unità di Eredità Poligenica, Milano Istituto Oncologico Romagnolo Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Centro di Chirurgia Ortopedica Oncologica, Milano Istituto Superiore di Sanità, Osservatorio Fumo Alcol Droga, Roma Istituto Tumori “Fondazione Pascale”, Servizio di Epidemiologia, Napoli Novartis Vaccines SpA, Siena Ordine dei Medici della Provincia di Bari
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Ospedale Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo Ospedali Riuniti di Bergamo Ospedale Alessandro Manzoni, Unità di Gastroenterologia, Lecco (LC) Ospedale Luigi Sacco, Az Osp - Polo Universitario, Milano Policlinico di Monza, Unità Operativa di Endoscopia I, Monza (MB) Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Mangiagalli, Milano Regione Lombardia, U.O. Governo dei servizi sanitari territoriali e politiche di appropriatezza e controllo Struttura Sistemi di remunerazione e Osservatorio Epidemiologico Direzione Generale Sanità Società Italiana Attività Regolatorie Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani Università Bocconi di Milano, Dipartimento di Analisi Istituzionale e Management Pubblico, Milano Università Cattolica del Sacro Cuore, Unità di Epidemiologia genetica e Biologia Molecolare, Istituto di Igiene, Roma Università di Milano - Bicocca, Dipartimento di Statistica, Milano Università di Milano-Bicocca, I Clinica Otorinolaringoiatria, DNTB, Monza Università degli Studi di Milano, Clinica Pediatrica De Marchi, Milano Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Medicina del Lavoro, Sezione di Statistica Medica e Biometria, Milano Università degli Studi di Milano, Prima Clinica Ostetrico Ginecologica, Milano Università di Pavia, Azienda di Servizi alla Persona, Pavia Università di Torino, Istituto di Medicina del Lavoro, CTO, Torino Università di Verona, Clinica Ostetrico Ginecologica, Verona
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Catalan Institute of Oncology, Institut d’Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Cancer Prevention and Control Unit, L’Hospitalet de Llobregat, Spagna Center of Oncology, Dept. of Epidemiology and Cancer Prevention, Varsavia, Polonia Centre for Research in Environmental Epidemiology (CREAL) and Municipal Institute of Medical Research (IMIM), Barcellona, Spagna Evidence and Risk Assessment Division, Centre for Chronic Disease Prevention and Control, Public Health Agency of Canada, Ottawa, Ontario, Canada Harvard School of Public Health, Department of Epidemiology, Boston, USA Hellenic Health Foundation Hôpital Necker - Enfants Malades, Centre of the Association Claude Bernard on Auto-immunes diseases, Parigi, Francia Institute de Academie des Sciences, Paris, Francia International Agency for Research on Cancer, Lione, Francia International Epidemiology Institute (IEI), Rockville, USA International Life Science Institute (ILSI), Bruxelles, Belgio International Prevention Research Institute (IPRI), Lyon, France Karolinska Institute, Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Stockholm, Svezia National Cancer Institute, Environmental Studies Section, Bethesda, USA National School of Public Health, WHO, Atene, Grecia NUTRIM School for Nutrition, Toxicology and Metabolism, Department of Complex Genetics, Cluster of Genetics and Cell Biology, Maastricht University Medical Centre, Maastricht, Olanda
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Registre Vaudois des Tumeurs, Institut Universitaire de Médecine Sociale et Préventive, Losanna, Svizzera Senologic International Society Society for Internet in Medicine The Tisch Cancer Institute and Institute for Translational Epidemiology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA Tobacco Free Research Institute, Dublino, Irlanda UNDP/UNFPA/WHO/WORLD Bank special programme of research development and research training in human reproduction, Ginevra, Svizzera. Universitat Pompeu Fabra, Department of Experimental and Health Sciences, Barcellona, Spagna University of Athens Medical School, Department of Hygiene and Epidemiology, Atene, Grecia University of Cordoba, Faculty of Medical Diseases, Cordoba, Argentina University of Las Palmas de Gran Canaria, Department of Clinical Sciences, Las Palmas de Gran Canaria, Spagna Vanderbilt University, Department of Medicine, School of Medicine, Nashville, TN, USA
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Advances in Therapy (Eva Negri) Alimentazione e Prevenzione (Carlo La Vecchia) Annals of Oncology (Carlo La Vecchia, Associate Editor) Archives of Medical Science (Carlo La Vecchia) BMC Public Health (Silvano Gallus, Associate Editor) Cancer Letter (Carlo La Vecchia, Associate Editor) Current Cancer Therapy Reviews (Carlo La Vecchia) Dermatology Research and Practice (Carlo La Vecchia) Digestive and Liver Disease (Carlo La Vecchia) Economia Politica del Farmaco (Carlo La Vecchia) European Journal of Cancer Prevention (Carlo La Vecchia, Associate Editor) European Journal of Clinical Nutrition (Carlo La Vecchia) European Journal of Nutrition (Carlo La Vecchia) Evidence Based Dermatology (Carlo La Vecchia, Liliane Chatenoud) Family Planning (Carlo La Vecchia) In Scope Oncology & Haematology (Carlo La Vecchia) Journal of Family Planning and Reproductive Health Care (Carlo La Vecchia) ISRN Cardiology (Eugenio Santoro) Maturitas (Carlo La Vecchia) Nutrition and Cancer (Carlo La Vecchia) Open Cancer Journal (Carlo La Vecchia) Oral Oncology (Carlo La Vecchia) Portale Partecipasalute.it – http://www.partecipasalute.it (Eugenio Santoro) Revisiones en Ginecologìa y Obstetricia (Carlo La Vecchia) Revista Española de Nutriciò Comunitaria (Carlo La Vecchia) Revue d’Epidémiologie et de Santé Publique (Carlo La Vecchia) Società Italiana Attività Regolatorie News, SIARNews (Eugenio Santoro) The Open Obesity Journal (Silvano Gallus) The Scientific World Journal (Cristina Bosetti) Tumori (Carlo La Vecchia)
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World Journal of Gastrointestinal Oncology (Silvano Gallus)
ATTIVITA’ DI REVISIONE
Acta Dermato-Venereologica; Acta Psychiatrica Scandinavica; Alcologia; American Journal of Clinical Nutrition; American Journal of Epidemiology; Annals of Epidemiology; Annals of Oncology; Archives of Internal Medicine; BMC Public Health; British Journal of Cancer; British Journal of Nutrition; British Medical Journal; Bulletin of the World Health Organization; Canadian Journal of Physiology and Pharmacology; Cancer; Cancer Causes and Control; Cancer Detection and Prevention; Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention; Computer Methods and Programs in Biomedicine; Diabetes/Metabolism Research and Reviews; Digestive Liver Disease; Epidemiologia & Prevenzione; Epidemiology; Epidemiology & Biostatistic; European Heart Journal; European Journal of Cancer; European Journal of Cancer Prevention; European Journal of Clinical Nutrition; European Journal of Epidemiology; European Journal of Public Health; Evidence-Based Healthcare and Public Health; Gynecological Endocrinology; Gut; Hepatology; Human Reproduction; International Journal of Cancer; International Journal of Environmental Research and Public Health; International Journal of Epidemiology; International Journal of Hygiene and Environmental Health; International Journal of Obesity; ISRN Public Health; JAMA; Journal of American College of Nutrition; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; Journal of Clinical Epidemiology; Journal of Epidemiology and Community Health; Journal of Investigative Dermatology; Journal of Medical Economics; Journal of Medical Internet Research; Journal of the National Cancer Institute; Journal of Women's Health; Lancet Oncology; Lung Cancer; Maturitas; Melanoma Research; Nicotine & Tobacco Research; Nutrition and Cancer; Obstetric and Gynecology; Oncology; PLoS ONE; Preventive Medicine; Public Health; Public Health Nutrition; QJM; Radiation Research; Revue d’Epidèmiologie et de Santé Publique; The Breast; The Cancer Journal; The Lancet; The Open Obesity Journal; The Scientific World Journal;Tobacco Control; Tumori; World Journal of Gastroenterology.
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Advisory Committee of the Oxford Collaborative group on Aetiological Factors in Cancers of the Female Genital Tract Comitato Scientifico del Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia Comitato Scientifico della Società Italiana di Colposcopia e Patologia Cervico Vaginale Comitato Scientifico del portale www.familyhealth.it Data and Safety Monitoring Board of the “Phase II therapeutic trial with a humanized nonmitogenic CD3 (ChAgly CD3) monoclonal antibody in recently diagnosed type I diabetic patients” Executive Committee, International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) consortium Ministero della Salute, Sottocomitato fumo Giuria del Premio Nazionale Comunicazione, Marketing e Informazione per la Salute – Festival Internazionale del Giornalismo Scientific Review Committee del UND/WHO/World Bank Human Reproduction Programme
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ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Meeting PPACTE; PPACTE, WP2: European Survey. 10 February 2011, Milano Corso “Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, organizzato in collaborazione con l’ASL di Bergamo, Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 5,12,19, 25 ottobre 2011 Corso ECM “Corso introduttivo sull’impiego di PubMed”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 30 maggio 2011 Corso ECM “Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca biomedica”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 31 maggio 2011 Corso ECM “Internet per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 7 giugno 2011 Corso ECM “Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 8 giugno 2011 Corso ECM “Facebook, Twitter, YouTube e i nuovi social media per l’aggiornamento medico”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 9 giugno 2011 Corso ECM “Corso introduttivo sull’impiego di PubMed”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 26 ottobre 2011 Corso ECM “Corso avanzato sull'impiego di PubMed e metodi di valutazione della ricerca biomedica”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 27 ottobre 2011 Corso ECM “Internet per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 8 novembre 2011 Corso ECM “Il web 2.0 per l’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 9 novembre 2011 Corso ECM “Facebook, Twitter, YouTube e i nuovi social media per l’aggiornamento medico “, Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 10 novembre 2011 Corso di formazione e aggiornamento per i giornalisti “Facebook, Twitter e i nuovi social media per il reperimento e la diffusione dell’informazione medico-scientifica”, organizzato in collaborazione con la Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani (UNAMSI), Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 22 ottobre 2011 Corso “Il web 2.0 e i social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”organizzato presso l’Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna, Ravenna 6-7 ottobre 2011
Corso “Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”promosso dalla Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica, Perugia 3-4, 17-18 novembre 2011
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Convegno “Salute 2.0: come utilizzare i nuovi media per guidare l’evoluzione della comunicazione sanitaria?”nell’ambito della manifestazione “Med.it”, Vicenza 29 marzo 2011
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI
AERES Committee – evaluation of Cancerpoles. Parigi, Francia. 9-10 febbraio 2011 5th ISC International Conference & 1st GOCCI International Conference on Cancer Therapeutics – Molecular Targets, Pharmacology and Clinical Applications. “Digestive tract cancers: Epidemiology”. Firenze 4-5 marzo 2011 Corso sugli studi caso-controllo. Master in Epidemiologia e Biostatistica. Università Cattolica, Policlinico Gemelli. Roma 9 marzo 2011 8th annual INHANCE meeting. “Dietary patterns”. Mt. Sinai Shool of Medicine. Mt. Sinai 22 marzo 2011 Corso. Scrivere un articolo scientifico. I edizione. “Materiali e Metodi”. Milano, 14-15 aprile 2011 Convegno. Il tabagismo in Italia. La farmaco-terapia nella smoking-cessation: facciamo il punto su Vareniclina. “Discussione del documento e consolidamento di una versione condivisa”. Milano 5 maggio 2011 Meeting Prophylactic use of aspirin. “Cancer: incidence in those with precursor lesions and recurrence in those with cancer”. Londra 6 maggio 2011 Toxicology, course Medical University of Vienna. “The smoking epidemic and lung cancer in the EU- Epidemiology of alcohol and disease, with focus on cancer-Mediterranean diet and cancer risk-Lifestyle and cardiovascular risk”. Vienna 12 maggio 2011 10th Interlymph Meeting. Cagliari 10-13 giugno 2011 Convegno. Fumo: dipendenza o stile di vita? “Dimezzare le morti da fumo”. Sala degli Atti Parlamentari. Roma 5 luglio 2011 Meeting of Collaborative group on epidemiological studies of breast, ovarian and endometrial cancers. Oxford, UK 6-8 luglio 2011 Workshop centro studi ILVA. “Seconda conversazione su salute e inquinamento. Sviluppo di mappe epidemiologiche: Metodologie e utilità per la prevenzione sanitaria. Moderatore. Taranto 13 luglio 2011 Convegno. Family planning: new findings and more informed choices. Capri. 28-29 agosto 2011 Convegno. Fertility and health in WHO group 2 anovulatory women. “Infertility, anovulation in relation to cancer and cardiovascular diseases risk. Capri 31 agosto-1 settembre 2011
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Convegno. Problemi vecchi e nuovi in oncologia. “Variazioni d’incidenza e mortalità delle neoplasie”. Pavia 10 settembre 2011 Convegno. La prevenzione cardiovascolare efficace: la distanza fra evidenze scientifiche e realtà clinica. Una proposta per il SSN. “Tabagismo e prevenzione cardiovascolare: la situazione nel nostro paese”. Firenze 12 settembre 2011 Corso. Scrivere un articolo scientifico. I edizione. “Materiali e Metodi”. Milano, 15-16 settembre 2011 VI Congresso Nazionale della Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologica Clinica. Sismec. Misurare per migliorare. “I criteri della valutazione dei “prodotti”della ricerca nel processo editoriale”. Ancona, 1 ottobre 2011 BergamoScienza. IX Edizione. “Le conseguenze della contaminazione nucleare”. Bergamo. 2 ottobre 2011 IEO Educational. Alimentazione e tumori: dalla prevenzione al supporto nutrizionale. “Caffè e tumori: un piacere che può avere effetti benefici sulla salute” e “Acrilamide nella dieta e rischio di cancro: revisione e meta-analisi degli studi epidemiologici”. Milano, 14 ottobre 2011 Congresso Prevenzione un investimento vitale. “Gli screening: luci e ombre”. Salsomaggiore Terme (Parma), 14-15 ottobre 2011 4th International Congress on Nutrition & Cancer. “Coffee and liver disease”“Olive oil and cancer risk”. Antalya, Turchia, 19-23 ottobre 2011 Giornate della Società Italiana di Riproduzione (S.I.d.R.). “Infertility and anovulation in relation to cancer and cardiovascular diseases “. Taormina, 21 Ottobre 2011 11th European Nutrition Conference fensmadrid2011. Diversity vs Globalization: a nutritional challenge for a changing Europe. “Selected components of the Mediterranean diet and cancer risk”. Madrid, Spagna, 26-29 ottobre 2011 Policy Advisory Board on tobacco control and smoking cessation. Novotel Centrum, Varsavia, Polonia, 9-11 novembre 2011 XXXV Congresso Annuale AIE. “Infezioni virali in bambini con polmoniti acquisite in comunità: risultati di uno studio italiano”. Torino, 9 novembre 2011 Meeting ERC Project. “The hygiene hypothesis preliminary results from PACT data”“PACT biological data bank and the hygiene hypothesis. Description and discussion on possible collaboration”. Parigi, Francia, 16-17 novembre 2011 74 Congresso Nazionale SIMLII. La medicina del lavoro di fronte alla globalizzaizone delle conoscenze, delle regole, del mercato. “La cancerogenesi professionale”. Torino, 16-19 novembre 2011 International Symposium ECP. Wine, food and cancer prevention. “Mediterranean diet and cancer prevention: global perspective”“Metanalisis of alcohol consumption and cancer risk with focus on low doses”. Grinzane Cavour (CN), 25-26 novembre 11
227 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
PhD Thesis Ms. Barbara Neves Peleteiro. “The role of helicobacter pylori infection in the Web of gastric cancer”. Porto, Portogallo, 16 dicembre 2011 “Prophylactic use of aspirin”, Wolfson Institute of Preventive Medicine, London on May 6 2011. Symposium Maastricht University and the University of Birmingham. Medical School, Edgbaston Campus, Birmingham, 27 ottobre 2011 37° Congresso Nazionale Società Italiana Tumori (SIT). Prevenzione primaria: Il ruolo del legislatore sul controllo del tabagismo; 25 November 2011, Bologna, Italy Meeting PPACTE; PPACTE, WP2: Results and recommendations on pricing policies. 5 October 2011, Bruxelles, Belgio Meeting LineeGuida Prevenzione Fumo. 11 July 2011, Bologna European Conference on Tobacco or Health. Chapter 5: Tax, price and adult tobacco use. 29 March 2011, Amsterdam, Olanda Corso “Internet, web 2.0 e social media al servizio della formazione e dell’aggiornamento del medico e dell’operatore sanitario”, promosso dal Dipartimento di Cure Primarie, Servizio Cure palliative e Hospice, ASL Cesena, 1-3 febbraio 2011 Convegno “Alleati per la salute”, Milano 11 marzo 2011. Titolo della relazione “Come far circolare le informazioni sui social network” Corso “Le nuove tecnologie al servizio dell’efficacia e dell’efficienza in diabetologia”, promosso da Roche Diagnostics, Cavenago, 12 marzo 2011 Corso “L’uso dei nuovi strumenti del web 2.0 e dei social per il medico sportivo: potenzialità e applicazioni”, promosso dalla Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia, Bari 1-2 aprile 2011 Corso “Facebook, Twitter e i social media: nuovi strumenti per l’aggiornamento scientifico”, promosso da Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, 5 aprile 2011 Festival Internazionale del Giornalismo, convegno “Comunicazione, marketing e informazione per la salute”, Perugia, 15 aprile 2011 Corso “Internet, social media e medicina: quali nuovi strumenti di comunicazione utili”, promosso dal servizio formazione del personale medico della Provincia Autonoma di Bolzano, Bolzano 3 maggio 2011 Corso, “Siti, strumenti e applicazioni del web 2.0, dei social network e dei social media in ambito medico”promosso dalla Biblioteca Medica della AIL Biella-Fondazione Clelio Angelino onlus, Biella 30 marzo, 12 aprile, 19 maggio 2011 2° Corso di perfezionamento post-laurea su “Formazione clinica, comunicazione e management in cardiologia”, anno accademico 2010/2011 promosso da Università di Padova, Facoltà di
228 RAPPORTO ATTIVITA’
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Medicina e Chirurgia. Titolo lezione: “La comunicazione della salute attraverso i social media e i social network. Il ruiolo dei medici e dei pazienti”, Milano 23 maggio 2011 Corso “Il valore clinico dell’information management nel paziente tipo 1: casi clinici e ricerca in banca dati bibliografica”, promosso da Roche Diagnostics, Milano 24 giugno 2011 Convegno “Innovazione e ricerca in nefrologia”organizzato dalla società italiana di nefrologia, Roma 30 giugno-1 luglio 2011. Titolo della relazione: “Il networking professionale nell’era del web 2.0” Corso “Le nuove tecnologie al servizio dell’efficacia e dell’efficienza in diabetologia”, promosso da Roche Diagnostics, Mestre 24 settembre 2011 Convegno “Comunicazione e promozione della salute”, Modena, 27 settembre 2011. Titolo della relazione “Web 2.0 e promozione della salute”. Convegno “Shape the future- la settimana della psichiatria: innovazione in psichiatria”. Titolo della relazione “Psichiatria: nuove frontiere del digitale”, Chia (CA), 5 ottobre 2011 Master Universitario di II° livello in Statistica Medica e Metodi Statistici per l’Epidemiologia, Università degli Studi di Milano, Facoltà di Medicina e Chirurgia, anno accademico 2011-2012. Ruolo di docenze nel modulo “Internet e le nuove tecnologie per la ricerca clinica”, Milano 2225 novembre 2011 Master Universitario di I° livello in Ricerca Clinica, Università degli Studi di Milano, anno accademico 2011-2012. Ruolo di docenze nel modulo “Internet e le nuove tecnologie per l’aggiornamento medico-scientifico”, Milano 28 novembre 2011 2° Convegno “Questioni di cuore: Il valore delle reti cardiologiche nell’era della comunicazione globale”, promosso dalla Azienda Unità Sanitaria locale di Forlì, dalla Associazione Nazionale dei Medici Cardiologi Italiani”. Titolo della relazione “I nuovi media per rivoluzionare la relazione tra cittadini e cardiologi”, Bologna 2 dicembre 2011
CONTRIBUTI E CONTRATTI AIFA Arcispedale Santa Maria Nuova, Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Associazione Italiana Oncologia Medica Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) Azienda Sanitaria Locale di Bergamo Azienda Unità Sanitaria Locale di Ravenna Centro Cardiologico Monzino Lega Italiana Lotta contro i Tumori (LILT) European Commission (FP7) European Research Council (ERC) Federazione Italiana Medici di Medicina Generale – Provincia Milano Federazione Medico Sportiva Italiana – Regione Puglia Fondazione Politecnico di Milano GISED
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Istituto Oncologico Romagnolo Ministero della Salute Regione Lombardia Weber Shandwich Consorzio Assomela ISA Perfetti Van Melle Provincia Autonoma di Bolzano Roche Diagnostics Scuola Umbra di Amministrazione Pubblica Unione Nazionale dei Giornalisti Scientifici Italiani
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) Gallus S, Tramacere I, Boffetta P, Fernandez E, Rossi S, Zuccaro P, Colombo P, La Vecchia C. Temporal changes of under-reporting of cigarette consumption in population-based studies. Tobacco Control 20: 34-39 (2011) Bravi F, Polesel J, Bosetti C, Talamini R, Negri E, Dal Maso L, Serraino D, La Vecchia C. Dietary intake of selected micronutrients and the risk of pancreatic cancer: an Italian casecontrol study. Ann Oncol, 22: 202-206 (2011) Rossi M, Negri E, La Vecchia C, Campos H. Smoking habits and the risk of nonfatal acute myocardial infarction in Costa Rica. Eur J Card Prev Rehabil, 18: 467-474 (2011) Rosato V, Zucchetto A, Bosetti C, Dal Maso L, Montella M, Pelucchi C, Negri E, Franceschi S, La Vecchia C. Metabolic syndrome and endometrial cancer risk. Ann Oncol, 22: 884–889 (2011) Bosetti C, Scelo G, Chuang S - C, Tonita J M, Tamaro S, Jonasson J G, Kliewer E V, Hemminki K, Weiderpass E, Pukkala E, Tracey E, Olsen J H, Pompe-Kirn V, Brewster D H, Martos C, Chia K - S, Brennan P, Hashibe M, Levi F, La Vecchia C, Boffetta P. High constant incidence rates of second primary cancers of the head and neck: a pooled analysis of 13 cancer registries. Int J Cancer, 129: 173–179 (2011) Pelucchi C, Galeone C, Talamini R, Negri E, Polesel J, Serraino D, La Vecchia C. Dietary acrylamide and pancreatic cancer risk in an italian case-control study. Ann Oncol, 22: 19101915 (2011) Bertuccio P, La Vecchia C, Silverman D, Petersen G, Bracci P, Negri E, Donghui L, Risch H A, Olson S H, Gallinger S, Miller A B, Bueno-De-Mesquita H B, Talamini R, Polesel J, Ghadirian P, Baghurst P A, Zatonski W, Fontham E, Bamlet W R, Holly E A, Lucenteforte E, Hassan M, Yu H, Kurtz R C, Cotterchio M, Su J, Maisonneuve P, Duell E J, Bosetti C, Boffetta P. Cigar and pipe smoking, smokeless tobacco use and pancreatic cancer: a re-analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol, 22: 1420-1426 (2011) Lucenteforte E, Zucchetto A, Bosetti C, Talamini R, Negri E, Serraino D, Franceschi S, Lipworth L, La Vecchia C. Reproductive and hormonal factors and pancreatic cancer Risk in women. Pancreas, 40: 460-463 (2011)
230 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Bertuccio P, Levi L, Lucchini F, Chatenoud L, Bosetti C, Negri E, La Vecchia C. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe. Eur j cardiovascular prev, 18: 627–634 (2011) Bosetti C, Levi F, Rosato V, Bertuccio P, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C. Recent trends in colorectal cancer mortality in Europe. Int J Cancer, 129: 180–191 (2011) Lipworth L, Zucchetto A, Bosetti C, Franceschi S, Talamini R, Serraino D, McLaughlin J K, La Vecchia C, Negri E. Diabetes mellitus and other medical conditions and pancreatic cancer: a case-control study. Diabetes Metab Res Rev, 27: 255-261 (2011). Bonifazi M, Malvezzi M, Bertuccio P, Edefonti V, Garavello W, Levi F, La Vecchia C, Negri E. Age-Period-Cohort Analysis of Oral Cancer Mortality in Europe: the End of an Epidemic? Oral Oncol, 47: 400-407 (2011) Tramacere I, La Vecchia C, Negri E. Tobacco smoking and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma: A meta-analysis. Epidemiology, 22: 344-349 (2011) Gallus S, Turati F, Polesel J, Talamini R, Franceschi S, La Vecchia C. Soft drinks, sweetened beverages and risk of pancreatic cancer. Cancer Causes and Control 22; 33-39 (2011) Gallus S, Tramacere I, Pacifici R, Zuccaro P G, Colombo P, Ghislandi S, La Vecchia C. Smoking in Italy 2008-2009: a rise in prevalence related to the economic crisis?. Prev Med 52: 182-183 (2011) Lubin J H, Muscat J, Gaudet M M, Olshan A F, Curado M P, Dal Maso L, Wunsch-Filho V, Sturgis E M, Szeszenia-Dabrowska N, Castellsague X, Zhang Z F, Smith E, Fernandez E, Matos E, Franceschi S, Fabianova E, Rudnai P, Purdue M P, Mates D, Wei Q, Herrero R, Kelsey K, Morgenstern H, Shangina O, Koifman S, Lissowska J, Levi F, Daudt A W, Neto J E, Chen C, Lazarus P, Winn D, Schwartz S M, Boffetta P, Brennan P, Menezes A, La Vecchia C, McClean M, Talamini R, Rajkumar T, Hayes R B, Hashibe M. An Examination of Male and Female Odds Ratios by BMI, Cigarette Smoking and Alcohol Consumption for Cancers of the Oral Cavity, Pharynx and Larynx in Pooled Data from 15 Case-Control Studies. Cancer Causes Control, 22: 1217-1231 (2011) Pelucchi C, Serraino D, Negri E, Montella M, Dellanoce C, Talamini R, La Vecchia C. The metabolic syndrome and risk of prostate cancer in Italy. Ann Epidemiol, 21:835–841 (2011) Bosetti C, Rodriguez T, Chatenoud L, Bertuccio P, Levi F, Negri E, La Vecchia C. Trends in cancer mortality in Mexico, 1981-2007. Eur J Cancer Prev, 20: 355-363 (2011). Dal Maso L, Tavani A, Zucchetto A, Montella M, Ferraroni M, Negri E, Polesel J, Decarli A, Talamini R, La Vecchia C, Franceschi S. Anthropometric measures at different ages and endometrial cancer risk. BJC, 104: 1207-1213 (2011) Fedirko V, Tramacere I, Bagnardi V, Rota M, Scotti L, Islami F, Negri E, Straif K, Romieu I, La Vecchia C, Boffetta P, Jenab M. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies. Ann Oncol, 22: 1958-1972 (2011) Tramacere I, Gallus S, Pacifici R, Zuccaro P G, Colombo P, La Vecchia. Smoking in young and adult population, Italy 2009. Tumori, 97: 423-427 (2011).
231 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
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Arfè A, Malvezzi M, Bertuccio P, Decarli A, La Vecchia C, Negri E. Cancer mortality trend analysis in Italy, 1970–2007. Eur J Cancer Prev, 20: 364-374 (2011). La Vecchia C. Infertility, ovulation, induced ovulation and female cancers. Eur J Cancer Prev, 20: 147-149 (2011) Rosato V, Bosetti C, Talamini R, Levi F, Montella M, Giacosa A, Negri E, La Vecchia C. Metabolic syndrome and the risk of breast cancer in post-menopausal women. Ann Oncol, 22: 2687–2692 (2011) Bagnardi V, Rota M, Botteri E, Scotti L, Jenab M, Bellocco R, Tramacere I, Pelucchi C, Negri E, La Vecchia C, Corrao G, Boffetta P. Alcohol Consumption and Lung Cancer Risk in Never Smokers: A Meta-Analysis. Ann Oncol, 22: 2631–2639 (2011) Hu J, La Vecchia C, Morrison H, Negri E, Mery L, Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Salt, processed meat and the risk of cancer. Eur J Cancer Prev, 20:132–139 (2011) Islami F, Fedirko V, Tramacere I, Bagnardi V, Jenab M, Scotti L, Rota M, Corrao G, Garavello W, Schuz J, Straif K, Negri E, Boffetta P, La Vecchia C. Alcohol drinking and esophageal squamous cell carcinoma with focus on light-drinkers and never-smokers – A systematic review and meta-analysis. Int J Cancer, 129: 2473–2484 (2011) Gallus S, Muttarak R, Martinez-Sanchez J M, Zuccaro P, Colombo P, La Vecchia C. Smoking prevalence and smoking attributable mortality in Italy, 2010. Prev Med, 52: 434-438 (2011) Turati F, Galeone C, Talamini R, Franceschi S, Manzari M, Gallino G, Polesel J, La Vecchia C, Tavani A. Coffee, decaffeinated coffee, tea and pancreatic cancer risk: a pooled-analysis of two italian case-control studies. Eur J Cancer Prev, 20: 287-292 (2011) Pelucchi C, Bosetti C, Negri E, Lipworth L, La Vecchia C. Olive oil and cancer risk: an update of epidemiological findings to 2010. Curr Pharm Des, 17:805-12 (2011) Bosetti C, Bertuccio P, Chatenoud L, Negri E, La Vecchia C, Levi F. Trends in mortality from urologic cancers in Europe, 1970-2008. Eur Urol, 60: 1-15 (2011) Pelucchi C, La Vecchia C, Bosetti C, Boyle P, Boffetta P. Exposure to acrylamide and human cancer-a review and meta-analysis of epidemic studies. Ann Oncol, 22: 1487-1499 (2011). Review Malvezzi M, Arfè A, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. European cancer mortality predictions for the year 2011. Ann Oncol, 22: 947-956 (2011) Rondanelli M, Giacosa A, Opizzi A, Pelucchi C, La Vecchia C, Montorfano G, Negroni M, Berra B, Politi P, Rizzo A M. Long chain omega 3 polyunsaturated Fatty acids supplementation in the treatment of elderly depression: effects on depressive symptoms, on phospholipids Fatty acids profile and on health-related quality of life. J Nutr Health Aging 15: 37-44 (2011) Nicolotti N, Chuang S - C, Cadoni G, Arzani D, Petrelli L, Bosetti C, Brenner H, Hosono S, La Vecchia C, Matsuo K, Muller H, Muscat J, Paludetti G, Riccardi G, Boffetta P, Hashibe M, Boccia S. Recreational physical activity and risk of head and neck cancer: a pooled analysis
232 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
within the International Head and Neck Cancer Epidemiology (INHANCE) Consortium. Eur J Epidemiol, 26: 619-628 (2011) Pelucchi C, Tramacere I, Boffetta P, Negri E, La Vecchia C. Alcohol consumption and cancer risk. Nutr Cancer, 63: 983-90 (2011) La Vecchia C. The future of cancer in Europe. Eur J Cancer Prev, 20:253–254 (2011) La Vecchia C. Diabetes mellitus, medications for type 2 diabetes and cancer risk. Metabolism, 60: 1357-1358 (2011) Turati F, Galeone C, La Vecchia C, Garavello W, Tavani A. Coffee and cancers of the upper digestive and respiratory tracts: meta-analyses of observational studies. Ann Oncol, 22: 536-544 (2011). Review. Sverzellati N, Guerci L, Randi G, Calabrò E, La Vecchia C, Marchianò A, Pesci A, Zompatori M, Pastorino U. Interstitial lung dieseases in a lung cancer screening trial. Eur Respir J, 38: 392-400 (2011) Levi F, Blanc-Moya R, Maspoli Conconi M, Randimbison L, La Vecchia C. Second neoplasms after cancers of unknown primary. Ann Oncol, 22: 1464-5 (2011) Lurie G, et al. Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium (E2C2) (La Vecchia C). The Obesity-Associated Polymorphisms FTO rs9939609 and MC4R rs17782313 and Endometrial Cancer Risk in Non-Hispanic White Women. PLoS One, 6: e16756 (2011) Polesel J, Franceschi S, Talamini R, Negri E, Barzan L, Montella M, Libra M, Vaccher E, Franchin G, La Vecchia C, Serraino D. Tobacco smoking, alcohol drinking, and the risk of different histological types of nasopharyngeal cancer in a low-risk population. Oral Oncol, 47: 541-545 (2011) Chaloupka F J, Straif K, Leon M E, (Appendix: Gallus S, La Vecchia C. Effectiveness of tax and price policies in tobacco control. Tobacco Control, 20: 235-238 (2011) La Vecchia C, Giordano S H, Hortobagyi G N, Chabner B. Overweight, obesity, diabetes and risk of breast cancer: interlocking pieces of the puzzle. The Oncologist, 16:726-9 (2011) Ekstrom A M, Serafini M, Nyren O, Wolk A, Bosetti C, Bellocco R. Dietary quercetin intake and risk of gastric cancer: results from a population-based study in Sweden. Ann Oncol, 22: 438-443 (2011) Lagiou P, Samoli E, Lipworth L, Lagiou A, Fang F, Rossi M, Xu B, Yu GP, Adami HO, Hsieh CC, Trichopoulos D. Energy intake during pregnancy in relation to offspring gender by maternal height. Eur J Epidemiol. 26:39-44 (2011) Esposito S, Meregalli E, Daleno C, Ghio L, Tagliabue C, Valzano A, Serra D, Galeone C, Edefonti A, Principi N. An open-label, randomized clinical trial assessing immunogenicity, safety and tolerability of pandemic influenza A/H1N1 MF59-adjuvanted vaccine administered sequentially or simultaneously with seasonal virosomal-adjuvanted influenza vaccine to paediatric kidney transplant recipients. Nephrol Dial Transplant, 26: 2018-2024 (2011) Antonopoulos C N, Germeni E, Bacopoulou F, Kalampoki V, Maltezos S, Skalkidis I, Daskalopoulou S, Negri E, Petridou E. Assessing the impact of risk-taking behavior on road
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crash involvement among University students residing in two Mediterranean countries. Safety Science, 49: 933-938 (2011) Esposito S, Cantarutti L, Molteni C G, Daleno C, Scala A, Tagliabue C, Pelucchi C, Giaquinto C, Principi N. Clinical manifestations and socio-economic impact of influenza among healthy children in the community. Journal of Infection, 62: 379-387 (2011) Marchisio P, Bianchini S, Galeone C, Baggi E, Rossi E, Albertario G, Torretta S, Pignataro L, Esposito S, Principi N. Use of complementary and alternative medicine in children with recurrent acute otitis media in Italy. Int J Immunopathol Pharmacol. 24:441-9 (2011) Esposito S, Tagliaferri L, Daleno C, Valzano A, Picciolli I, Tel F, Prunotto G, Serra D, Galeone C, Plebani A, Principi N. Pandemic influenza A/H1N1 vaccine administered sequentially or simultaneously with seasonal influenza vaccine to HIV-infected children and adolescents. Vaccine, 29: 1677-1682 (2011) Zheng T, Boyle P, La Vecchia C, Qin Q, Zhang Y. Effect modification. Chapter 14. In: Epidemiology and Biostatistics (eds. Zheng T, Boffetta P, Boyle P) International Prevention Research Institute, Lyon France. pp.239-256 (2011) Zheng T, Boyle P, Zhang B, Zhu C, La Vecchia C, Holford T R. Period effect. Chapter 4. In: Epidemiology and Biostatistics (eds. Zheng T, Boffetta P, Boyle P) International Prevention Research Institute, Lyon France. pp.69-88 (2011) Zheng T, Boyle P, La Vecchia C, Zhang Y, Dai M. Confounding. Chapter 12. In: Epidemiology and Biostatistics (eds. Zheng T, Boffetta P, Boyle P) International Prevention Research Institute, Lyon France. pp.206-230 (2011) Zheng T, Boyle P, Zhang B, Zhu C, La Vecchia C, Holford T R. Cohort effect. Chapter 6. In: Epidemiology and Biostatistics (eds. Zheng T, Boffetta P, Boyle P) International Prevention Research Institute, Lyon France. pp.107-126 (2011) Zheng T, Boyle P, Zhang B, Zhu C, La Vecchia C, Holford T R. Age effect. Chapter 5. In: Epidemiology and Biostatistics (eds. Zheng T, Boffetta P, Boyle P) International Prevention Research Institute, Lyon France. pp.90-106 (2011) Bach-Faig A, Berry E M, Lairon D, Reguant J, Trichopoulou A, Dernini S, Medina X F, Battino M, Belahsen R, Miranda G, Serra-Majem L, Mediterranean Diet Foundation Expert Group (La Vecchia). Mediterranean diet pyramid today. Science and cultural updates. Public Health Nutrition, 14:2274-84 (2011) Esposito S, Brivio A, Tagliabue C, Galeone C, Tagliaferri L, Serra D, Foà M, Patria MF, Marchisio P, Principi N. Knowledge of oxygen administration, aerosol medicine, and chest physiotherapy among pediatric healthcare workers in Italy. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 24:149-56 (2011) Montella M, Polesel J, Talamini R, Crispo A, Giudice A, Izzo F, La Vecchia C. Metabolic syndrome increase the risk of primary liver cancer in the United States: a study in SEERmedicare database. Hepatology, 54:2278-9 (2011)
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Polesel J, Talamini R, Montella M, La Vecchia C, Serraino D, Franceschi S. Re: Association of meat and fat intake with liver disease and hepatocellular cercinoma in the NIH-AARP color. JNCI, 103: 446-448 (2011) Bosetti C, La Vecchia C, Levi F. Re: Health care spending, social policy, public health and life expectancy: what cancer outcomes can tell us beyond treatment efficacy. Eur Urol, 60: 19-20 (2011) McLaughlin JK, Boffetta P, La Vecchia C, Lipworth L, Blot WJ, Tarone RE. Re: Problems with IARC’s ‘expert’ working groups. Int J Epidemiol, 40: 1728-1729 (2011) P. Bertuccio, C. La Vecchia, D. T. Silverman, G. M. Petersen, P. M. Bracci, E. Negri, D. Li, H. A. Risch, S. H. Olson, S. Gallinger, A. B. Miller, H. B. Bueno-de-Mesquita, R. Talamini, J. Polesel, P. Ghadirian, P. A. Baghurst, W. Zatonski, E. Fontham, W. R. Bamlet, E. A. Holly, E. Lucenteforte, M. Hassan, H. Yu, R. C. Kurtz, M. Cotterchio, J. Su, P. Maisonneuve, E. J. Duell, C. Bosetti, P. Boffetta. RE: Are cohort data on smokeless tobacco use and pancreatic cancer confounded by alcohol use? Ann Oncol, 22: 1931-1932 (2011) Pelucchi C, Zucchetto A, Tavani A, Dal Maso L, Serraino D, La Vecchia C. Physical activity and pancreatic cancer risk. Int J Cancer, 128: 2243-2245 (2011)
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2011) Parazzini F, Chiaffarino F, Chatenoud L. La “salute”della gravidanza in Italia: aspetti epidemiologici In: Manuale di ginecologia e ostetricia. EdiSES, Napoli, 2011; 721-728 Avanzini F, Di Giulio P, Amodeo R, Baldo S, Bergna M L, Busi G, Carlino L, Colombo Fabio, Cotza R, De Ponti A, Di Rocco E, Marigliani C, Negri E, Roncaglioni M C, Saltarel I, Sorbara L, Tavani A, De Martini M. Efficacia di un intervento educativo infermieristico in pazienti ricoverati per una sindrome coronarica acuta. Assistenza Infermieristica e Ricerca 2011; 30: 1623 Santoro E. Facebook, pochi amici per i dottori. Sole 24 Ore Sanità 2011 n.2: 10 Santoro E. Anche in Italia i social network per i medici. Ricerca & Pratica 2011 n.157: 34-35 Santoro E. La salute è sul social network. Sole 24 Ore Sanità 2011 n.45: 10-11 Santoro E. Google Health chiude i battenti. Ricerca & Pratica 2011 n.162: 253-254 Santoro E. Medico e paziente non sono amici su Facebook. Partecipasalute 13 gennaio 2011 Santoro E. Google Health: la fine anticipata di un sogno. Partecipasalute 1 agosto 2011 Santoro E. Social network. Aggiornamenti sociali 2011; 4:299-302 Santoro E. Il Facebook degli scienziati. Scienzainrete 19 dicembre 2011
235 RAPPORTO ATTIVITA’
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Milano G, Santoro E. Web e salute, serve cautela. Il Sole 24 Ore Sanità Toscana 11-17 ottobre 2011; 6 Santoro E. Facebook, pochi amici per i dottori. Il Sole 24 Ore Sanità 18-24 gennaio 2011; 10 Santoro E. Anche in Italia i social network per i medici. Ricerca & Pratica 2011; n.157: 34-35 Santoro E. Google Health chiude i battenti. Ricerca & Pratica 2011; n.162: 253-254
ALTRE PUBBLICAZIONI (2011) Santoro E. Web 2.0 e social media in medicina: come social network, wiki e blog trasformano la comunicazione, l’assistenza e la formazione in sanità. Seconda edizione. Il Pensiero Scientifco Editore, Roma 2011 Santoro E. Facebook, Twitter e la medicina. Il Pensiero Scientifico Editore, Roma 2011
ATTIVITA’ DI RICERCA Laboratorio di Epidemiologia Generale STUDI CASO-CONTROLLO SUI TUMORI IN ITALIA Alcool, tabacco e tumore rinofaringeo Utilizzando i dati di uno studio caso-controllo su 150 casi di tumore del rinofaringe (TRF) confermati istologicamente e 450 controlli ospedalieri abbiamo analizzato il ruolo del fumo di tabacco e dell’alcool sul rischio di questi tumori. Non vi era un’associazione significativa con il fumo di tabacco per i TRF nel loro complesso. Tuttavia, per i TRF differenziati vi era un’associazione significativa e un aumento di rischio all’aumentate del numero di sigarette fumate e della durata dell’abitudine al fumo. Anche se il consumo di alcool non era, per se, associato al rischio di TRF, la combinazione di fumo di tabacco e consumo di alcool era responsabile del 57% del TRF differenziati, e del 14% di quelli non differenziati. Questi risultati suggeriscono che, nelle popolazioni occidentali, i TRF comprendano due entità separate: quelli differenziati, associati a alcool e tabacco, come gli altri tumori della testa e collo, e quelli non differenziati, per i quali il tabacco ha un’influenza nulla o molto limitata.
Pattern alimentari e rischio di tumore dell’esofago In uno studio caso-controllo italiano sul tumore dell’esofago abbiamo individuato cinque pattern alimentari principali. Il pattern “Prodotti di origine animale e relative componenti”aumentava il rischio di tumore dell’esofago (odds ratio, OR=1.64), i pattern “Vitamine e fibre”e “Altri acidi grassi polinsaturi e vitamina D”erano protettivi per il tumore dell’esofago (OR=0.50 e OR=0.48, rispettivamente). I restanti pattern, chiamati “Ricco di amidi”e “Altri grassi”non risultavano associati alla malattia.
Pattern alimentari, storia familiare e tumore del colon-retto Abbiamo utilizzato i dati di un studio caso-controllo sul tumore colon-retto (CRC; 1953 casi e 4154 controlli) per indagare se l'effetto delle abitudini alimentari sul rischio di CRC può essere modificato da una storia familiare (FH) di CRC. Rispetto agli individui senza FH e nel terzile
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più basso del pattern caratterizzato dall’alto consumo di pane e pasta, gli OR sono risultati 1,38 per il gruppo senza FH e nel terzile più alto, 2,89 per quelli con FH e nel terzile più basso, e 4,00 per quelli con FH e nel terzile più alto. Rispetto agli individui senza FH e nel terzile più alto del pattern caratterizzato dall’alto consumo di frutta e verdura, gli OR sono risultati 1,29 per quelli senza FH e nel terzile più basso, 2,89 per quelli con FH e nel terzile più alto, e 3,74 per quelli con FH e nel terzile più basso.
Storia familiare di tumore del fegato e carcinoma epatocellulare Abbiamo studiato l'associazione tra storia familiare di tumore del fegato e il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) in un nostro studio caso-controllo su 229 casi e 431 controlli, e in una meta-analisi. Nello studio caso-controllo, dopo aver aggiustato per i principali fattori confondenti, tra cui l'infezione cronica ai virus B / C dell’epatite, la storia familiare di tumore del fegato è risultata associata al rischio di HCC, sia quando si è utilizzato un indicatore binario (sì / no) (OR=2,38) sia quando si è usato uno score di familiarità, con ORs crescenti per categorie di score successive. Rispetto ai soggetti senza storia familiare e nessuna infezione cronica da virus epatici, l'OR per i soggetti esposti a entrambi i fattori di rischio è risultato 72,48. La meta-analisi (13 studi, e circa 3.600 casi di tumore del fegato) ha trovato un rischio relativo (RR) globale di 2,50.
Fibre alimentari e tumore del pancreas In uno studio caso-controllo condotto nel nord Italia, abbiamo studiato il ruolo di vari tipi di fibre alimentari nell'eziologia del cancro del pancreas. I casi erano 326 pazienti con tumore incidente del pancreas, e i controlli erano 652 pazienti ricoverati per condizioni non neoplastiche acute negli stessi ospedali dei casi. L’assunzione di fibre alimentari totali era inversamente associata al rischio di cancro al pancreas (OR = 0,4 per il quintile più alto di consumo rispetto al più basso). E’ emersa un'associazione inversa tra tumore del pancreas e fibre solubili (OR = 0,4) e fibre insolubili totali (OR = 0,5), in particolare cellulosa (OR = 0,4) e lignina (OR = 0,5). Il consumo di fibre derivanti dalla frutta è risultato inversamente associato al tumore del pancreas (OR = 0,5), mentre le fibre derivanti da cereali non erano associate al rischio di cancro (OR = 1,2). Questo studio ha suggerito che le fibre alimentari totali e tipi specifici di fibre alimentari sono inversamente associate al tumore del pancreas.
Attività fisica e tumore del pancreas Abbiamo anche analizzato i dati sull’attività fisica in relazione al rischio di cancro del pancreas. Per il livello più elevato di attività fisica sul lavoro rispetto al più sedentario, gli OR erano 1.24 all'età di 15-19, 1.21 all’età 30-39 e 1.41 all’età 50-59 anni, senza che emergesse alcun trend significativo nei rischi alle età considerate. Gli OR corrispondenti per i livelli di attività fisica nel tempo libero erano 1.44 all’età 15-19, 1.52 all’età 30-39 e 1.39 all’età 50-59 anni. Pertanto, l’attività fisica occupazionale e nel tempo libero non erano associate a una riduzione del rischio di cancro al pancreas.
Acrilamide e tumore del pancreas Nello stesso database sul tumore del pancreas, abbiamo indagato la relazione con l’esposizione ad acrilamide nella dieta. L'OR di tumore del pancreas per un aumento di ingestione di acrilamide di 10 µg/die era di 1.01. Non è stata rilevata nessuna differenza significativa tra gli OR negli strati di fumo di tabacco, consumo di alcol, indice di massa corporea e altre covariate. Pertanto, questo studio non ha trovato alcuna associazione tra acrilamide nella dieta e tumore del pancreas.
Diabete mellito, altre condizioni mediche e tumore del pancreas
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Abbiamo considerato la relazione tra diabete mellito e altre condizioni mediche e rischio di tumore del pancreas all’interno di due dataset di dati raccolti tra il 1983 e il 2008, per un totale di 683 casi. Il diabete era associato con il rischio di tumore del pancreas, e l’associazione era significativa per diabete diagnosticato fino a 10 anni prima dell’insorgenza del tumore del pancreas. Rispetto ai soggetti non diabetici non fumatori, l’OR era pari a 1.85 tra i fumatori attuali non diabetici, 2.18 tra i non/ex-fumatori diabetici e 4.67 tra i fumatori attuali diabetici, suggerendo un effetto moltiplicativo tra i due fattori di rischio. Il tumore del pancreas era inoltre significativamente associato con la pancreatite, principalmente tra coloro che avevano avuto una diagnosi entro i 2 anni precedenti.
Sindrome metabolica e tumore del pancreas Nello studio caso-controllo sul pancreas abbiamo analizzato il ruolo della sindrome metabolica sul rischio di questo tumore. Sebbene la componente principalmente responsabile del processo carcinogenico sembra essere il diabete (OR = 2,36), abbiamo trovato un’associazione significativa tra la sindrome metabolica e il rischio di tumore del pancreas (OR = 2,13 per soggetti con 3 o più componenti della sindrome rispetto ai soggetti con nessuna componente). Abbiamo condotto anche una meta-analisi, di 3 studi di coorte pubblicati entro febbraio 2011 e lo studio caso-controllo italiano, che ha evidenziato un RR di 1,55 per i soggetti con la sindrome metabolica.
Fattori riproduttivi e ormonali e tumore del pancreas nelle donne Nei dati combinati di 2 italiani studi caso-controllo sui 285 donne con tumore del pancreas e 713 donne di controllo, abbiamo studiato il ruolo dei fattori mestruali, riproduttivi e ormonali e di malattie benigne. Rispetto alle nulliparae, l'OR era 0,76 (intervallo di confidenza, 95% CI, 0,51-1,12) per le donne con figli e 0,46 (95% CI, 0,26-0,85) per le donne con 4 o più figli, in assenza, tuttavia, di un trend significativo con il numero di figli. Il rischio di tumore del pancreas era non significativamente ridotto tra le donne un primo figlio prima dei 25 anni di età (OR=0,65, 95% CI, 0,42-1,01). Altri fattori, tra cui l'età al menarca e alla menopausa, lo stato menopausale, il tipo di menopausa, aborti spontanei e indotti, l'uso di contraccettivi orali e la terapia ormonale sostitutiva, e patologie benigne non erano correlati al rischio di tumore del pancreas.
Proantocianidine e altri flavonoidi e tumore del pancreas Abbiamo analizzato la relazione tra i flavonoidi e il rischio di tumore del pancreas. Abbiamo trovato che le proantocianidine con tre o più meri erano inversamente associate al rischio di tumore del pancreas. L'OR per quintile più alto rispetto a quello più basso era 0,41 (95% CI, 0,24-0,69) per i polimeri con tre o più meri. Mangiare una porzione supplementare di frutta ricca di proantocianidine ogni giorno riduceva il rischio di tumore del pancreas del 25%.
Storia familiare di tumore e tumore della laringe Abbiamo studiato l'associazione tra storia familiare di tumore e rischio di tumore della laringe, utilizzando i dati di uno studio caso-controllo condotto in Italia e in Svizzera su 852 casi e 1970 controlli. L'OR multivariato per la storia familiare di tumore della laringe è risultato 2,8. L'OR era più alto quando il parente era stato diagnosticato prima dei 60 anni di età (OR=3,5). Rispetto ai soggetti senza storia familiare, non fumatori e bevitori moderati, l'OR per i fumatori, forti bevitori, con storia familiare di tumore della laringe era 37,1.
Sindrome metabolica e tumore della mammella Abbiamo analizzato uno studio caso-controllo condotto in Italia e Svizzera e includente 3869 donne in post-menopausa con tumore incidente mammario e 4082 controlli ospedalieri in postmenopausa. Gli OR erano 1,33 per il diabete, 1,19 per l’ipertensione, 1,08 per l’iperlipidemia,
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1,26 per l’indice di massa corporea ≥30 kg/m2 e 1,22 per la circonferenza vita ≥88 cm. Per le donne con 3 o più componenti della sindrome metabolica rispetto ai soggetti con nessuna componente, abbiamo trovato un’associazione significativa tra sindrome e rischio di tumore mammario in post-menopausa (OR=1,75).
Misure antropometriche e rischio di tumore dell’endometrio Abbiamo analizzato l’associazione tra storia e tipo di obesità utilizzando i dati di uno studio caso-controllo multicentrico includente 454 donne con tumore dell’endometrio e 908 controlli ospedalieri. L’associazione con l’indice di massa corporea (IMC) alla diagnosi era monotona crescente, e il rischio delle donne obese era 4 volte quello delle donne normopeso. Il rapporto delle circonferenze vita/fianchi, invece, mostrava una curva di rischio a campana, con un rischio elevato solo nel terzile mediano. Dopo stratificazione per IMC alla diagnosi, l’IMC a 30 anni di età non era associato al rischio di tumore dell’endometrio,e quello a 50 anni mostrava solo una debole associazione. I nostri risultati mostrano l’importanza predominante del peso recente, rispetto alla storia di peso passata, e suggeriscono che perdere peso a qualsiasi età possa ridurre il rischio di tumore dell’endometrio.
Sindrome metabolica e rischio di tumore della prostata e del fegato Abbiamo esaminato i dati di uno studio caso-controllo multicentrico italiano, basato su 1294 pazienti con tumore della prostata incidente, istologicamente confermato e 1451 controlli (ricoverati in ospedale per condizioni non neoplastiche acute), per fornire informazioni sul ruolo della sindrome metabolica sul rischio di cancro alla prostata. La sindrome metabolica è stata definita sulla base di indicatori di obesità addominale, ipercolesterolemia, ipertensione e diabete. Considerando le componenti separate della sindrome metabolica, gli ORs erano pari a 0.98 per il diabete, 1,14 per l'ipertensione, 1,54 per l'ipercolesterolemia, e 1,02 per l'obesità addominale. L'OR di tumore della prostata era 1.66 negli uomini con sindrome metabolica rispetto a quelli senza sindrome. Gli OR erano 1,02 per gli uomini con una sola componente della sindrome metabolica, 1,12 per due, 1,65 (per tre, e 3,99 per quattro, rispetto a chi non aveva nessuna componente. La sindrome metabolica è risultata associata al rischio di tumore della prostata in questa popolazione. In un altro dataset italiano, la sindrome metabolica è risultata essere un fattore di rischio anche per il tumore primario del fegato.
Virus e tumore della vescica Per quanto riguarda i tumori delle vie urinarie, in uno studio caso-controllo sul carcinoma della vescica a cellule transizionali, poliomavirus e papillomavirus umano non sono risultati associati al rischio di questo tumore.
META-ANALISI E REVISIONI SISTEMATICHE Consumo di alcool e rischio di carcinoma squamo-cellulare dell’esofago Abbiamo condotto una revisione sistematica e meta-analisi basata su 40 studi caso-controllo e 13 studi di coorte che riportavano il rischio di carcinoma squamo-cellulare dell’esofago associato con il consumo di alcol considerando almeno 3 livelli di consumo. Negli studi aggiustati per sesso, età e consumo di tabacco il RR e il corrispondente CI al 95% per l’associazione tra un ridotto consumo di alcol (≤12.5g/giorno) era 1,38. L’associazione era lievemente maggiore nei paesi asiatici che in altre popolazioni. I RR aggiustati erano 2,62 per un consumo di alcol moderato (>12,5-<50g/giorno) e 5,54 per un elevato consumo di alcol (≥50g/giorno); i RR erano lievemente maggiori nelle popolazioni non-asiatiche. Negli studi prospettici, il RR era 1,35 per un ridotto consumo, 2,15 per un moderato consumo, e 3,35 per un elevato consumo di alcol; un ridotto consumo di alcol risultava essere associato al rischio di
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carcinoma squamo-cellulare dell’esofago in Asia (5 studi) ma non in altre aree (3 studi). Tra i non-fumatori (9 studi), il RR era 0,74 per un consumo ridotto, 1,54 per un consumo moderato, e 3,09 per un consumo elevato di alcool.
Consumo di alcool e adenocarcinoma dell’esofago e del cardias Al fine di fornire una quantificazione precisa dell'associazione tra consumo di alcool e rischio di adenocarcinoma dell’esofago e del cardias, abbiamo condotto una meta-analisi di 20 studi casocontrollo e 4 di coorte, per un totale di 5500 casi. Il RR per i bevitori rispetto ai non-bevitori era 0,96 nel totale, 0,87 per l'adenocarcinoma dell’esofago e 0,89 per l'adenocarcinoma del cardias. Rispetto ai non bevitori, i RR riassuntivi erano 0,86 per un basso consumo (≤ 1 bicchiere/giorno), 0,90 per i bevitori moderati (1-<4 bicchieri/giorno) e 1,16 per i forti bevitori (≥ 4 bicchieri/giorno) di alcolici. Questa meta-analisi ha fornito la prova definitiva dell’assenza di associazione tra consumo di alcool e adenocarcinoma dell’esofago e cardias, anche a dosi elevate di consumo.
Fumo di tabacco e adenocarcinoma dell’esofago e del cardias gastrico Abbiamo condotto una meta-analisi di 33 studi pubblicati fino a gennaio 2010 sull’associazione tra fumo di tabacco e rischio di tumore dell’esofago e del cardias gastrico. Rispetto ai mai fumatori, il RR era di 1,76 per i fumatori (attuali ed ex-fumatori), 2,32 per i fumatori attuali, e 1,62 per gli ex-fumatori. Nessuna differenza significativa è emersa tra adenocarcinoma dell’esofago (RR=1,85 per fumatori vs mai fumatori) e adenocarcinoma del cardias gastrico (RR=1,76). Abbiamo trovato un’associazione diretta con la quantità (RR=2,48 per ≥20 sigarette/giorno) e la durata (RR=2,32 per ≥40 anni) del consumo di sigarette. Questa metaanalisi mostrava un eccesso di rischio di adenocarcinoma dell’esofago e del cardias gastrico significativo per i fumatori.
Consumo di alcool e rischio di tumore dello stomaco Abbiamo condotto una meta-analisi di 44 studi caso-controllo e 15 studi di coorte su consumo di alcool e rischio di tumore dello stomaco, per un totale di 34.557 casi di cancro. Rispetto ai non bevitori, il RR riassuntivo era 1,07 per i bevitori di alcool e 1,20 per i forti bevitori (≥ 4 bicchieri/giorno). Le stime erano apparentemente maggiori per l'adenocarcinoma gastrico noncardias (RR per i forti bevitori = 1,17) rispetto a quello del cardias (RR = 0,99). Questa metaanalisi ha supportato l’assenza di associazione tra consumo moderato di alcool e rischio di tumore dello stomaco. Tuttavia, è emersa un'associazione positiva con il forte consumo di alcool.
Consumo di alcool e tumore del colon-retto Abbiamo condotto una meta-analisi per valutare l’associazione tra consumo di alcol e rischio di tumore del colon-retto basata sui dati provenienti dalla letteratura epidemiologica. Abbiamo identificato 27 studi di coorte e 34 studi caso-controllo. Il RR era 1,21 per un consumo di alcol moderato (>1 a 3 bicchieri/giorno), e 1,52 per un consumo di alcol elevato (≥4 bicchieri/giorno). Il RR per i bevitori moderati, rispetto ai non- o occasionali bevitori, era più forte per gli uomini (RR=1,24) che per le donne (RR=1,08; P=0,02). Per i forti bevitori, l’associazione tendeva ad essere più forte negli studi asiatici (RR=1,81) rispetto agli studi condotti in altre aree geografiche, e in particolare in Europa (RR=1,16). L’analisi dose-rischio trovava RRs di 1,07, 1,18, 1,38, e 1,82 per 10, 25, 50, e 100 g/giorno di alcol, rispettivamente. Questa meta-analisi fornisce una forte evidenza dell’esistenza di un’associazione tra consumo di alcol e rischio di tumore del colon-retto, anche a dosi relativamente basse.
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Consumo di alcool e tumore del polmone nei non fumatori Il ruolo dell’alcool come fattore di rischio indipendente per il tumore del polmone è controverso. Dal momento che le abitudini di bere alcolici e fumare tabacco sono fortemente correlate tra loro, un effetto di confondimento residuo del fumo può alterare la stima dell’associazione tra consumo di alcool e tumore del polmone. Pertanto, abbiamo condotto una meta-analisi per valutare quantitativamente l'associazione tra alcool e rischio di cancro al polmone nei non fumatori. Abbiamo trovato e incluso 10 articoli, per un totale di 1913 casi di cancro al polmone in non fumatori. Il RR riassuntivo per i bevitori rispetto ai non bevitori di alcolici era di 1,21. Il RR corrispondente dopo l'esclusione di uno studio con risultati outlier era di 1,05. Nelle analisi dose-risposta, il RR per un aumento di assunzione di alcool di 10 g/die era di 1,01. Sebbene un effetto combinato di fumo e alcool non possa essere escluso, i nostri risultati suggeriscono che l'alcool non gioca un ruolo indipendente nell’eziologia del tumore del polmone.
Consumo di alcol e tumore della prostata Abbiamo studiato il rischio di tumore della prostata per diversi livelli di consumo di alcol, attraverso una meta-analisi di studi epidemiologici. Abbiamo identificato 50 studi casocontrollo e 22 studi di coorte (52.899 casi di tumore alla prostata). L’RR globale per i consumatori di alcol rispetto ai non consumatori/consumatori occasionali è risultato 1.06 Si sono trovati RR globali pari a 1,05, 1,06 e 1,08 rispettivamente per il consumo di quantità limitate (≤ 1 bicchiere / die), moderate (> 1 a <4 bicchieri/die), ed elevate (≥ 4 bicchieri/die).
Consumo di alcool e tumore della vescica Abbiamo indagato il rischio di cancro alla vescica a diversi livelli di consumo di alcool attraverso una meta-analisi di 19 studi epidemiologici (16 studi caso-controllo, 3 di coorte), per un totale di 11.219 casi di tumore della vescica. Rispetto ai non bevitori, i RR riassuntivi di cancro della vescica erano pari a 1,00 per i bevitori moderati (ovvero, <3 bicchieri al giorno) e 1,02 per i forti bevitori (ovvero, ≥3 bicchieri al giorno) di alcool. Escludendo dalle analisi 4 studi che non aggiustavano per fumo di tabacco, le stime corrispondenti erano pari a 0,98 e 0,97. Quindi, questa indagine ha fornito prove definitive sull'assenza di associazione tra consumo di alcool e rischio di tumore della vescica, anche ad elevati livelli di consumo.
Consumo di alcool e rischio di tumore Abbiamo riesaminato alcuni aspetti della relazione tra consumo di alcool e rischio di cancro. Il consumo elevato di alcolici (ovvero, ≥4 bicchieri/giorno) è associato ad un aumento di rischio di circa 5 volte per i tumori di cavo orale e faringe e dell'esofago (carcinoma a cellule squamose), di 2,5 volte per il cancro della laringe, del 50% per i tumori del colon-retto e della mammella, e del 30% per il tumore del pancreas. I dati suggeriscono che per basse dosi di consumo di alcol (ovvero, ≤ 1 bicchieri/giorno) il rischio aumenti di circa il 20% per il tumore di cavo orale e faringe e del 30% per il carcinoma dell’esofago a cellule squamose. Quindi, per questi siti non vi è evidenza che esista una soglia al di sotto della quale il rischio non sia aumentato. Un consumo di 3-6 bicchieri/settimana potrebbe apportare un (piccolo) aumento del rischio di cancro della mammella. D'altra parte, il consumo di ≤1 bicchieri/giorno di alcolici non appare associato al rischio di tumori di laringe, colon-retto e pancreas.
Consumo di olio d'oliva e rischio di tumore Il consumo di olio d'oliva è stato associato a una diminuzione del rischio di numerose malattie, tra cui varie neoplasie. Abbiamo esaminato i dati epidemiologici su olio d'oliva e rischio di cancro pubblicati fino al 2010, includendo un totale di 25 studi. Diversi studi condotti in Europa meridionale hanno riportato che il consumo di olio d'oliva è un indicatore favorevole del rischio di tumori della mammella, del tratto digerente, ed in particolare dell’alto apparato digerente-
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respiratorio. Per questi ultimi, aggiustando per uso di alcol e tabacco, il RR tra i livelli estremi di consumo di olio d'oliva era 0,3-0,4. Il rischio era circa 5 volte superiore per i soggetti che consumavano principalmente burro rispetto a quelli che consumavano prevalentemente olio d'oliva. Il RR riassuntivo di tumore della mammella era 0,62 (95% CI, 0,44-0,88) per il livello più alto di consumo di olio d'oliva rispetto al più basso. Quindi, utilizzare l’olio d'oliva al posto di altri condimenti, in particolare di quelli ricchi di grassi saturi, potrebbe ridurre il rischio di neoplasie dell'alto apparato digerente-respiratorio, della mammella e, potenzialmente, del colonretto e altri siti.
Acrilamide e rischio di cancro Abbiamo condotto una revisione critica e meta-analisi degli studi che hanno indagato la relazione tra esposizione ad acrilamide e rischio di vari tumori. Abbiamo identificato 25 pubblicazioni con risultati rilevanti. I RR riassuntivi per un aumento di 10 µg/die di ingestione di acrilamide nella dieta erano vicini all’unità per tutti i tumori considerati, variando tra 0,98 per il tumore dell’esofago e 1,01 per i tumori del colon, dell'endometrio, dell'ovaio e del rene. Nessuna delle stime è risultata significativa. I rapporti standardizzati di mortalità per un’elevata esposizione occupazionale ad acrilamide erano pari a 1,67 per il tumore del pancreas e 2,22 per il tumore del rene. Gli studi disponibili suggeriscono quindi l’assenza di associazione tra esposizione ad acrilamide e vari tipi di cancro. La principale relazione che richiede un ulteriore monitoraggio riguarda il tumore del rene.
Studio internazionale INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology) I nostri dati sui tumori del cavo orale e della faringe sono stati inclusi in una ri-analisi collaborativa degli studi caso-controllo e di coorte su queste neoplasie (International Head and Neck Cancer Epidemiology, INHANCE), che comprendeva i dati di 33 studi condotti in tutto il mondo sui tumori di testa e collo, per un totale di circa 25.000 casi e 33.000 controlli. Tra i temi analizzati nel 2011, abbiamo indagato eventuali differenze nei rischi rispetto al sesso, trovando che i RR per l’uso di tabacco e alcool erano maggiori nelle donne che negli uomini, in particolare per il tumore orofaringeo. Nel dataset INHANCE, abbiamo inoltre considerato la storia di diabete in relazione ai tumori di testa e collo, rilevando un’associazione positiva moderata, ma significativa. Nello studio collaborativo INHANCE abbiamo osservato tre pattern alimentari principali, chiamati “Vitamine antiossidanti e fibre”, “Prodotti di origine animale e cereali”, e “Grassi”. Il pattern “Vitamine antiossidanti e fibre”è risultato protettivo per il tumore del cavo orale e della faringe (OR=0.57), il pattern “Prodotti di origine animale e cereali”aumentava il rischio di tumore della laringe (OR=1.54), mentre il pattern “Grassi”era protettivo per il tumore del cavo orale e della laringe (OR=0.78) e aumentava il rischio di tumore della laringe (OR=1.69). Nel consorzio INHANCE, abbiamo studiato l'associazione tra dieta e rischi di tumori della testa e del collo. Un'associazione inversa è stata osservata per un alto consumo di frutta (OR per il 4° vs il 1 ° quartile = 0,52, 95% CI = 0,43-0,62) e verdura (OR = 0,66, 95% CI = 0,49-0,90). Il consumo di carne rossa (OR = 1,40, 95% CI = 1,13-1,74) e di carne lavorata (OR = 1,37, 95% CI = 1,14-1,65) era associato positivamente con il rischio di questi tumori. Pattern alimentari caratterizzati da elevato consumo di frutta/verdura e basso consumo di carne rossa, sono stati associati a ridotto rischio di tumori della testa e del collo. In quattro studi caso-controllo all'interno del consorzio INHANCE, includenti 2.289 casi di tumore della testa e del collo e 5.580 controlli, abbiamo analizzato l'effetto dell’attività fisica ricreativa (rPA). Nel complesso, una moderata rPA era associata con un rischio ridotto del 22% di tumori della testa e del collo rispetto a nessuna rPA o rPA molto bassa. Una moderata rPA era associata con un rischio ridotto per tumori del cavo orale (OR = 0,74) e della faringe (OR = 0,67), così come alti livelli di rPA (OR = 0,53, 0,88 per la cavità orale, OR = 0,58 per la
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faringe). Alti livelli di rPA, tuttavia, erano associati a più alto rischio di cancro della laringe (OR = 1,73).
Interazione tra il consumo di folati, alcool e genotipo ALDH2 sul rischio dei
tumori del collo e della testa in Giappone Il consumo di folati è inversamente associato al rischio di tumore del cavo orale e della faringe e potrebbe interagire con l’assunzione di alcool nel rischio di sviluppare questi tumori. E’ inoltre noto che il gene dell’aldeide deidrogenasi 2 (ALDH2) interagisce con il consumo di alcol. Utilizzando modelli di regressione logistica sui dati di un studio caso-controllo condotto in Giappone con 409 tumori della testa e del collo e 1227 controlli, abbiamo trovato un'associazione inversa tra il consumo di folati e rischio di questi tumori. L'OR era 0,53 per un’alta assunzione di folati (95% CI: 0,36-0,77) rispetto a una bassa assunzione (p trend = 0,003). Questa associazione era simile negli strati di genotipo, sesso, età, fumo, e ALDH2. L'interazione tra il consumo di folati, alcool e genotipo ALDH2 era significativa.
Studio internazionale Panc4 (International Pancreatic Cancer CaseControl Consortium) Abbiamo analizzato la relazione tra il fumo di sigari e pipa, il consumo di tabacco senza fumo e il rischio di tumore del pancreas, su un insieme di dati provenienti da 11 studi caso-controllo (6.056 casi e 11.338 controlli), all’interno di un consorzio denominato PanC4. Tenendo come riferimento i non fumatori, l’OR per i fumatori esclusivi di sigari era 1,6, ovvero un valore confrontabile con quello dei fumatori esclusivi di sigarette (OR 1,5). L’OR per i fumatori esclusivi di pipa era 1,1. Inoltre, abbiamo osservato un’evidenza di aumento del rischio di tumore del pancreas all’aumentare della quantità di sigari consumata al giorno (OR 1,82 per ≥10 grammi di tabacco), sebbene non della durata. L’OR per i consumatori esclusivi di tabacco senza fumo, confrontati con quelli che non ne hanno mai fatto uso, era pari a 0,98. Abbiamo valutato la relazione dose-risposta tra fumo di sigaretta e tumore del pancreas utilizzando i dati dello studio PanC4. Rispetto a coloro che non avevano mai fumato, l'OR era di 1,2 (IC 95% 1,0-1,3) per gli ex fumatori e 2,2 (IC 95% 1,7-2,8) per i fumatori attuali di sigarette, con un trend significativo del rischio con un numero crescente di sigarette tra i fumatori attuali (OR = 3.4 per ≥ 35 sigarette al giorno, P per trend <0,0001). Il rischio aumentava in relazione alla durata del fumo di sigaretta fino a 40 anni di fumo (OR = 2,4). Nessuna tendenza del rischio è stata osservata per l'età di inizio dell’abitudine al fumo, mentre il rischio diminuiva con l'aumentare del tempo dalla cessazione del fumo di sigarette, con un OR di 0,98 dopo 20 anni. Nei dati dello studio Panc4, abbiamo anche valutato il ruolo del consumo di alcol in relazione al tumore del pancreas. Rispetto agli astemi e i bevitori occasionali (<1 bicchiere al giorno), non abbiamo osservato alcuna associazione per un moderato consumo di alcol (≤ 4 bicchieri al giorno) mentre le associazioni erano al di sopra dell'unità per i consumi più elevati (OR = 1,6, IC 95% 1,2-2,2 per i soggetti con ≥ 9 bicchieri al giorno). I risultati non cambiavano sostanzialmente quando abbiamo valutato le associazioni in base allo stato di fumo di sigarette o quando abbiamo escluso i soggetti che hanno riportato una storia di pancreatite o i cui dati non erano stati forniti direttamente da loro (proxy).
ALTRI PROGETTI Studi sulle infezioni in età pediatrica
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Abbiamo condotto uno studio su 592 bambini con polmonite di comunità (CAP) radiologicamente confermata, per valutare il ruolo dei rinovirus (RV) sulla malattia. I RV sono stati identificati in 172 casi (29,0%). Il loro sequenziamento ha dimostrato che 82 RV (49,1%) erano di tipo A, 17 (10,1%) di tipo B, e 52 (31,1%) di tipo C, mentre 21 (12,2%) non erano tipizzabili. I RV sono stati rilevati come singoli agenti infettivi in 99 casi, e in combinazione ad altri virus in 73 casi. La PAC RV-associata è frequente non solo nei bambini piccoli ma anche in quelli più grandi, e RV-A è il ceppo più comunemente rilevato. La rilevanza clinica di PAC RV-associata sembra essere da lieve a moderata, senza grandi differenze tra i ceppi A e B e il ceppo RV-C, recentemente identificato. In un altro studio, abbiamo confrontato gli effetti della pandemia influenzale con quelli dei sottotipi virali dell’influenza A stagionale. La gravità percepita dei sintomi e il rischio di complicanze gravi sono risultate simili nei bambini con influenza pandemica A/H1N1/2009 o stagionale A/H3N2, ma entrambi questi virus sembravano avere un impatto clinico e socioeconomico maggiore rispetto al virus A/H1N1 stagionale. Inoltre, abbiamo studiato lo shedding virale nei bambini (altrimenti sani) con pandemia influenzale A/H1N1/2009. Indipendentemente dalla loro età, abbiamo trovato che i bambini sani erano potenzialmente contagiosi per il virus influenzale pandemico A/H1N1/2009 anche fino a due settimane dopo l'insorgenza della malattia, e le famiglie dei bambini potenzialmente contagiosi per il virus per ≥9 giorni hanno sofferto di un numero maggiore di malattie similinfluenzali nelle due settimane successive all'esordio della prima malattia.
Vaccinazioni antinfluenzali in pediatria Abbiamo confrontato l'immunogenicità e la sicurezza di diverse dosi di vaccino antinfluenzale trivalente somministrato per via intradermica con quello somministrato per via intramuscolare in bambini sani. I nostri risultati hanno suggerito che la protezione contro l’influenza è statisticamente superiore con il vaccino intradermico con 15 mcg di ogni antigene virale, rispetto al vaccino intramuscolare, con un profilo di sicurezza accettabile. Inoltre, due studi hanno valutato l'immunogenicità, la sicurezza e la tollerabilità del vaccino per la pandemia influenzale 2009 A/H1N1 MF59-adiuvato. I risultati del primo studio hanno dimostrato che l’efficacia e la sicurezza di una singola dose del vaccino monovalente per la pandemia influenzale 2009 A/H1N1 MF59-adiuvato in bambini e adolescenti con la sindrome di Williams o di Cornelia de Lange è molto buona, ed è simile a quella dei soggetti sani. Nel secondo studio, il vaccino pandemico MF59-adiuvato è risultato immunogenico, sicuro e ben tollerato sia nei bambini affetti da HIV che nei bambini sani. La sua somministrazione simultanea con il vaccino per l’influenza stagionale sembrava aumentare la risposta immunitaria contro il virus pandemico e quello stagionale con un profilo di sicurezza uguale a quella del solo vaccino pandemico. Abbiamo condotto uno studio per valutare i costi dell’influenza in età pediatrica, in bambini altrimenti sani. I risultati hanno confermato la rilevanza dell'influenza nei bambini altrimenti sani, sia per la sua frequenza che per le conseguenze indirette nelle famiglie dei bambini affetti, a sostegno della vaccinazione antinfluenzale nei bambini sani di età compresa tra 6 mesi e 5 anni.
Il trial MILD Una serie di studi è derivata dai risultati della tomografia computerizzata (CT) di un trial multicentrico italiano sulla diagnosi del tumore del polmone (Multicentric Italian Lung Detection, MILD). Questi dati hanno mostrato che le patologie polmonari interstiziali fumocorrelate tendono a progredire in una parte rilevante di casi nel corso di un periodo di 3 anni. Nello studio MILD, abbiamo analizzato l’associazione tra uno score di calcificazione delle arterie coronariche, il FEV1 %, e l’estensione dell’enfisema e rischio di eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause. Uno score di calcificazione delle arterie coronariche elevato è risultato associato a un aumento della mortalità per tutte le cause (OR=3,73) e degli eventi
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cardiovascolari (OR=2,87), mentre FEV1 % e estensione dell’enfisema non erano associati alla mortalità e agli eventi cardiovascolari.
PROGETTO ERC – “Ipotesi igienista” L'ipotesi igienista postula un paradossale ruolo di protezione delle infezioni sulle malattie immuno-mediate, tra cui l’atopia (dermatite atopica, rinite, asma) e più recentemente le malattie autoimmuni, ed è stata oggetto di numerose ricerche. Obiettivo del nostro progetto è di validare questa ipotesi attraverso l'integrazione di studi epidemiologici, condotti dal nostro Dipartimento, e sperimentali, condotti da un gruppo di ricerca di Parigi. La nostra sezione epidemiologica si basa sia su una serie di revisioni sistematiche, ovvero meta-analisi di studi di marcatori diretti e indiretti di infezioni in relazione a varie condizioni atopiche, e uno studio caso-controllo originale, volto ad analizzare l'associazione tra infezioni e atopia, avendo la dermatite atopica come modello di studio. In particolare, nel corso del 2011, abbiamo concluso la fase pilota dello studio caso-controllo, che ha portato ad alcuni cambiamenti nel questionario e nello schema di raccolta dei dati. L'arruolamento di casi e controlli è attualmente in corso. Con riferimento alla parte di revisioni sistematiche, abbiamo condotto una meta-analisi sulla supplementazione di probiotici durante la gravidanza e l'infanzia per la prevenzione della dermatite atopica.
STUDIO VALIHIDATE Le infezioni persistenti da genotipi oncogeni di Human Papilloma Virus (HPV) sono cause necessarie per lo sviluppo del tumore della cervice, che rappresenta, a livello mondiale, la seconda causa di morte per cancro nelle donne. Lo Studio Valhidate, finanziato dalla Regione Lombardia per il periodo novembre 2010 - novembre 2014, ha come scopo principale la valutazione della circolazione e la tipizzazione di HPV in popolazioni ad elevato rischio di carcinoma della cervice uterina. Lo studio prevede 2 fasi sequenziali: uno studio iniziale crosssectional multicentrico di epidemiologia osservazionale e uno studio longitudinale, prospettico, multicentrico sulla popolazione arruolata inizialmente nello studio cross-sectional. Nella fase iniziale verranno arruolate 7000 donne appartenenti a 4 differenti gruppi che afferiscono in modo autonomo e volontario ai centri partecipanti allo studio. I metodi per la valutazione all’arruolamento sono: anamnesi e visita ginecologica o pediatrica, anamnesi infettivologica per le pazienti affette da HIV, brush cervicale per test di genotipizzazione HPV, Pap test e campione per la banca cito/virologica o campione di urine. I tempi di follow-up sono stati definiti da algoritmi basati sui risultati dei test citologici e biomolecolari. I risultati derivati da questo studio permetteranno di definire strategie specifiche di prevenzione primaria e secondaria del carcinoma della cervice uterina in tali popolazioni. Nel corso del primo anno di studio, sono state arruolate circa 2000 donne.
Progetto HI-WATE Dati sperimentali suggeriscono che sottoprodotti di disinfezione (DBPs) sono possibili cancerogeni del colon-retto, ma l'evidenza epidemiologica è inconcludente. Per valutare il rischio del tumore del colonretto in relazione all'esposizione a lungo termine a DBP è stato condotto uno studio caso-controllo nell'area metropolitana di Milano e nelle province di Pordenone e Udine, in Italia e nell'area metropolitana di Barcellona, in Spagna. I casi erano pazienti con tumore incidente, confermato istologicamente del colon e del retto, di età compresa tra 20-85 anni residenti nelle aree di studio. I controlli erano su base ospedaliera (in Italia) e di popolazione (in Spagna), ed erano appaiati ai casi per età e sesso. Oltre ai dati sui fattori di rischio noti o potenziali per il cancro colorettale, sono state raccolte informazioni sulla storia residenziale e la fonte di acqua, il consumo di acqua, attraverso l’uso, l’ingestione, l’utilizzo di
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doccia e bagno, il lavare i piatti e la frequenza delle piscine. Dati retrospettivi sui livelli DBP (soprattutto trialometani, THM) nelle aree di studio sono stati raccolti attraverso le aziende idriche locali. Analisi su 400 casi e 363 controlli provenienti dall’Italia, e 500 casi e 436 controlli dalla Spagna, hanno mostrato che il 46% di soggetti italiani e il 56% dei soggetti spagnoli hanno bevuto acqua da acquedotto presso la residenza più lunga (durata media 37 anni in Italia e 35 anni Spagna), mentre la restante acqua era da bottiglie o da altre fonti. L’OR per il consumo di acqua potabile da acquedotto rispetto a quello di acqua in bottiglia era 1.17 in Italia e 1,18 in Spagna. Un lungo utilizzo di docce rispetto a uno breve da un OR di 1,16 in Italia e di 1,04, in Spagna. I livelli medi di THM in Italia erano <10 µg /l, mentre in Spagna erano compresi tra 17,6 e 134 µg/l. Non sono state osservate chiare relazioni dose-rischio tra l'esposizione residenziale a THM e rischio di cancro del colon-retto. Questi risultati preliminari suggeriscono una debole – se alcuna – associazione tra cancro del colon-retto e DBPs.
CONTROLLO DEL TABACCO IN ITALIA L'esposizione al fumo passivo in non fumatori Italiani, 5 anni dopo la legge anti-fumo Per valutare l’esposizione al fumo passivo, nel 2010 abbiamo condotto un'indagine su un campione rappresentativo della popolazione italiana di 15 anni o più. Sulla base di 2365 non fumatori, la prevalenza di esposti al fumo passivo in qualsiasi ambiente (esclusi i luoghi di lavoro) è stato del 31,2%. Esposizione è stata del 10,2% in luoghi pubblici, 15,6% in casa e 17,9% in auto. Tra i giovani (15-24 anni), il 54,2% era esposto al fumo passivo in qualsiasi ambiente, il 21,4% in luoghi pubblici, il 27,1% in casa e il 32,9% in auto. Nonostante la sostanziale diminuzione dell'esposizione al fumo passivo grazie alla legge nazionale, sottopopolazioni specifiche, compresi i giovani, rimangono ancora esposti al fumo passivo, in particolare nei veicoli privati. Quindi, un ulteriore controllo per migliorare il rispetto del divieto di fumare e un'estensione della legislazione antifumo alle automobili sono necessari.
Il fumo nella popolazione giovane e adulta in Italia nel 2009 Per monitorare la prevalenza dei fumatori e le tendenze della popolazione giovane e adulta in Italia, abbiamo condotto un sondaggio sul fumo nel 2009 su un campione di 3213 partecipanti rappresentativo della popolazione italiana di 15 anni o più e un sovra-campionamento di 1010 individui giovani, raggiungendo un totale di 1390 partecipanti di età compresa tra 15-24 anni. Nel 2009, il 25,4% degli italiani si è definito fumatore di sigarette (28,9% degli uomini e 22,3% delle donne). Tra i giovani, la prevalenza dei fumatori di sesso maschile è diminuito costantemente, passando dal 38% nel 2001 al 29% nel 2009. La prevalenza di fumo nelle giovani donne è diminuita dal 30% nel 2001 al 19% nel 2008, ma è aumentata al 23% nel 2009.
Predire la prevalenza futura di fumo in Italia nei prossimi tre decenni. Abbiamo utilizzato un modello dinamico per stimare i tassi di inizio e cessazione del fumo età e sesso-specifici, e per predire la prevalenza futura del fumo in Italia, assumendo vari scenari. Continuando con i tassi di inizio/cessazione osservati nel periodo 2000-2009, l'obiettivo del 10% di prevalenza di fumo non sarà raggiunto entro i prossimi tre decenni. L'obiettivo potrebbe essere raggiunto rapidamente per le donne dimezzando l'inizio e triplicando la cessazione (9,9%, 2016), o triplicando soltanto la cessazione (10,4%, 2017), e per gli uomini dimezzando l'inizio e triplicando la cessazione (10,8%, 2024), o raddoppiando la cessazione e dimezzando l'inizio (10,5%, 2033), o triplicando la cessazione (10,8%, 2033).
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Consenso dell’estensione del divieto di fumo in selezionate aree all’aperto in Italia. Per valutare la disponibilità degli italiani verso un’estensione del divieto di fumo in selezionate aree all’aperto, abbiamo considerato i dati di due indagini italiane sul fumo condotte nel 2009 e nel 2010 su un campione totale di 6233 individui, rappresentativo della popolazione italiana di 15 anni o più. Il 64,6% degli italiani era favorevole a politiche antifumo nei parchi pubblici, il 68,5% negli stadi sportivi, il 62,1% nelle spiagge, l’85,9% nei cortili scolastici e il 79,9% nelle aree all’aperto degli ospedali. Tra i fumatori, le stime corrispondenti sono state del 32,9% per i parchi, il 38,2% per gli stadi, il 31,2% per le spiagge, il 67,6% per le scuole e il 55,3% per gli ospedali.
Prevalenza di fumatori e mortalità attribuibile al fumo in Italia nel 2010. Abbiamo utilizzato i dati di un’indagine rappresentativa condotta in Italia nel 2010 e il software SAMMEC per aggiornare i dati sulla mortalità attribuibile al fumo in Italia. Nel 2010, il 21,7% degli italiani (23,9% degli uomini e il 19,7% delle donne) si è definito fumatore. Nel complesso, 71,445 morti in Italia (52,707 uomini e 18,738 donne, il 12,5% della mortalità totale) sono attribuibili al fumo.
PREVENZIONE E INFORMAZIONE A LIVELLO DI SALUTE PUBBLICA E’ continuata l’attività di divulgazione scientifica e di prevenzione rivolta all’opinione pubblica generale, attraverso articoli scientifici e altre pubblicazioni divulgative, onde diffondere informazione quantitativa e favorire concreti atteggiamenti di riduzione di rischio.
Laboratorio Metodi Epidemiologici ANDAMENTI DELLA MORTALITÀ PER TUMORE IN EUROPA La diminuzione della mortalità per tumore della mammella in Europa Abbiamo aggiornato gli andamenti di mortalità per cancro alla mammella in Europa fino alla fine del 2000. Nell’Unione europea (UE), il tasso di mortalità per cancro alla mammella aggiustata per età (popolazione mondiale standard) è diminuito del 6,9% tra il 2002 e il 2006, dal 17,9 al 16.7/100000. Le maggiori diminuzioni sono state osservate nei paesi dell'Europa settentrionale, ma riduzioni della mortalità più recenti sono state osservate anche nell’Europa centrale e orientale. Nel 2007, tutti i principali paesi europei avevano tassi di tumore della mammella tra 15 e 19/100000. In termini relativi, il calo della mortalità era più grandi nelle età più giovani (-11,6% a 20-49 anni tra il 2002 e il 2007 nell'UE), e diminuiva con l'avanzare dell'età (-6,6% a 50-69 anni, -5,0 % a 70-79 anni).
Andamento della mortalità per tumori urologici in Europa Abbiamo analizzato le tendenze della mortalità per tumore della prostata, del testicolo, della vescica, del rene e in Europa nel periodo 1970-2008. La mortalità per cancro alla prostata si è stabilizzata dal 1990 nei paesi dell'Europa occidentale e del nord in particolare negli ultimi anni mentre era ancora in aumento in Bulgaria, Romania e Russia. Nell' UE, la mortalità per tumore della prostata ha raggiunto un picco nel 1995 a 15,0 per 100000 uomini ed è scesa a 12,5 per 100 000 nel 2006. La mortalità per tumore del testicolo è diminuita nella maggior parte dei paesi dell'Europa occidentale e settentrionale dal 1970. Le riduzioni sono state più tardive e sensibilmente inferiori nei paesi del centro/est Europa. Nell'UE, il tasso di mortalità per tumore del testicolo è diminuito da 0,75 nel 1980 a 0,32 per 100000 uomini nel 2006, con forti cali fino alla fine degli anni 1990 e di un apparente livellamento dei tassi successivamente. Nel corso
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degli ultimi 15 anni, la mortalità per cancro della vescica è diminuita in molti paesi europei in entrambi i sessi. Le eccezioni principali sono stati la Bulgaria, Polonia e Romania. Nella UE, la mortalità per cancro della vescica è stato stabile fino al 1992 e per scendere dal 7,3-5,5 per 100000 uomini e 1,5-1,2 per 100000 donne nel 2006. La mortalità per tumore del rene è aumentata in tutta Europa fino a primi anni 1990 e si è stabilizzata in seguito in molti paesi, tranne in alcuni dell’Europa centrale e orientale. Tra il 1994 e il 2006, il tasso di mortalità è diminuito dal 4,9-4,3 per 100000 negli uomini nell'UE e 2,1-1,8 per 100000 nelle donne nell'UE.
Mortalità per malattie coronariche e cerebrovascolari nei giovani adulti, in Europa Abbiamo analizzato la mortalità per malattie coronariche (CHD) e malattie cerebrovascolari (CVD) nella fascia di età 35-44 anni, in 12 Paesi europei selezionati e nell’Unione Europea (UE), per il periodo 1980-2007. Abbiamo osservato diminuzioni della mortalità per CHD dall’inizio degli anni ’80 per la maggior parte dei Paesi considerati, eccetto in Russia (con un tasso pari a 130/100.000 uomini e 24/100.000 donne, nel periodo 2005-07). I tassi più bassi (circa 9/100.000 uomini e 2/100.000 donne) erano in Francia, Italia e Svezia. Negli uomini, abbiamo osservato le diminuzioni maggiori di mortalità nella Repubblica Ceca (con variazione annuale percentuale, VAP pari a -6,1%), nei Paesi Bassi (VAP=-5.2%), in Polonia (VAP=4.5%) e in Inghilterra e Galles (VAP=-4.5%). Nelle donne, abbiamo osservato andamenti simili, sebbene con tassi più bassi. In UE, il VAP era pari a -3,3% per gli uomini (tasso=16,6/100.000 tra il 2005 e il 2007) e -2,1% per le donne (tasso=3,5/100.000). In Russia, i tassi di mortalità per CVD erano 40/100.000 per gli uomini e 16/100.000 per le donne nel periodo 2005-07, valori 5-10 volte più alti rispetto alla maggior parte dei Paesi dell’Europa occidentale. Abbiamo osservato le diminuzioni maggiori nella Repubblica Ceca e in Italia per gli uomini, e in Svezia e in Repubblica Ceca per le donne- In UE, le VAP erano -2,5% in entrambi i sessi, con diminuzioni maggiori dopo la seconda metà degli anni ’90 (tassi=6,4/100.000 uomini e 4,3/100.000 donne nel periodo 2005-07).
Andamenti della mortalità per tumore in Messico, 1981-2007 Abbiamo analizzato gli andamenti della mortalità totale per tumore e per 20 sedi tumorali selezionate, in Messico, tra il 1981 e il 2007. Per la maggior parte dei tumori, si osserva una mortalità alta, che inizia a diminuire alla fine degli anni ’80 e l’inizio degli anni ’90 in entrambi i sessi. Nel periodo 2005-2007, i tassi di mortalità per tumore totale erano 75.5/100 000 negli uomini e 69.2/100 000 nelle donne. La mortalità per tumore dell’utero diminuiva annualmente di circa 2.5% negli anni ’90, e di circa 5% nell’ultimo decennio, ma i suoi tassi sono rimasti elevati (9.7/100 000 nel periodo 2005-2007). Altre maggiori diminuzioni negli anni più recenti si sono osservate per il tumore dello stomaco (approssimativamente 2.5% all’anno, con tassi pari a 6.6/100 000 negli uomini e 4.9/100 000 nelle donne, nel periodo 2005-2007) e del polmone (2-2.5% all’anno, 11.0/100 000 negli uomini e 4.5/100 000 nelle donne, nel periodo 2005-2007). La mortalità si è stabilizzata solo dall’inizio degli anni ’90 per i tumori del seno e della prostata, e dalla fine degli anni ’90 per il tumore del colon-retto. In conclusione, i tassi di mortalità per tumore in Messico rimangono bassi su scala mondiale e mostrano andamenti favorevoli negli anni più recenti. La mortalità per il tumore dell’utero rappresenta tuttora una maggiore priorità di salute pubblica in questo Paese.
Analisi età-periodo-coorte della mortalità per cancro al cavo orale e faringe Abbiamo analizzato la mortalità del tumore al cavo orale e della faringe con un modello etàperiodo-coorte in 37 paesi europei nel periodo 1970-2007. La mortalità maschile per questo
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tumore ha continuato a diminuire nella maggior parte dei paesi europei, ma soprattutto, ha iniziato a diminuire in alcuni dei paesi con i tassi più alti, vale a dire l'Ungheria (18.9/100 000) e Slovacchia (15.8/100 000); aumenti persistenti sono stati tuttavia osservati in Bielorussia, Bulgaria e Romania. I tassi femminili erano più bassi rispetto agli e non hanno mostrato alcuna tendenza apprezzabile nel periodo recente. Gli effetti stimati delle coorti di nascita per la maggior parte dei paesi selezionati hanno mostrato un calo dalle coorti nate dopo il 1950. Per l'effetto periodo c'è stato un aumento per i periodi precedenti al 1990, una inversione e un calo continuo fino all'ultimo periodo in studio. Solo alcuni paesi con economie di mercato recenti, come la Romania, l'Ucraina e la Lituania, hanno mostrato un aumento negli effetti delle coorti fino alle generazioni più recenti. La scoperta principale di questa analisi è il livellamento dell'epidemia per gli uomini nella maggior parte dei paesi europei, tra cui Ungheria e altri paesi dell'Europa centrale dove la mortalità per questo tumore è estremamente elevata. Ciò riflette essenzialmente l'evoluzione dei modelli di consumo di alcol e tabacco nelle varie popolazioni.
Predizioni per l’anno 2011 della mortalità per tumore in Europa Utilizzando i dati di mortalità e popolazione dell’OMS, abbiamo stimato il numero di morti per tumore nell' Unione europea (UE) nel 2011 e nei suoi sei paesi principali. I tassi standardizzati sono stati calcolati utilizzando le stime di popolazione dell’EUROSTAT. Il numero previsto di decessi per cancro nell'Unione Europea nel 2011 è 1 281 436, con un tasso standardizzato di 143/100 000 uomini e 85/100 000 donne. La Polonia ha il tasso più alto, con lievi cali nei periodi più recenti. La diminuzione della mortalità per i siti principali, tra cui lo stomaco, colonretto, mammella, utero, prostata, leucemie e il cancro al polmone negli uomini, continuerà fino al 2011. Inoltre è prevista un’inversione di tendenza o un appiattimento la dove sono state osservate tendenze sfavorevoli in precedenza. I tassi di mortalità per cancro al polmone nelle donne sono in aumento in tutti i principali paesi dell'Unione Europea ad eccezione del Regno Unito, dove è la prima causa di morte per cancro, come ora in Polonia. E’ probabile che le tendenze sfavorevoli osservate fino al 2004 nella mortalità per tumore al pancreas nelle donne si siano stabilizzate. Nonostante i tassi di mortalità favorevoli, i numeri assoluti di morti per cancro sono stabili in Europa. Il divario tra l'Europa occidentale e i paesi dell’est probabilmente persisterà nel prossimo futuro.
Analisi dei trend di mortalità per tumori in Italia, 1970-2007 La mortalità per tumori in Italia è stata aggiornata con i dati per il 2006 e il 2007. Complessivamente i tassi di mortalità per cancro negli uomini sono diminuiti del 1,8% annuo dal 1994, raggiungendo un tasso di 147 per 100 000 residenti nel 2007. Nelle donne, complessivamente i tassi di mortalità per cancro sono diminuiti del 1,1% annuo dal 1991, risultando in un tasso di mortalità di 85 per 100 000 abitanti nel 2007. Le morti evitate, rispetto ai tassi del 1988, per tumori a polmone, intestino, stomaco e seno ammontano a 30 646. Negli uomini, le tendenze sono state portate dai tumori del polmone e di altri siti legati al tabagismo, l'intestino e lo stomaco. Gli andamenti favorevoli per i tumori della mammella, l’intestino, lo stomaco e l’utero hanno contribuito alla caduta del tasso di mortalità nelle donne. Tendenze al ribasso sono state osservati in entrambi i sessi per il linfoma di Hodgkin, i tumori ossei e le leucemie. Il cancro al polmone nelle donne ha mostrato un andamento sfavorevole, con tassi di mortalità in crescita del 2,6% annuo dal 1997, diventando la seconda causa di mortalità per cancro nelle donne di mezza età. Andamenti sfavorevoli sono stati osservati nelle donne anche per i tumori del cavo orale e del pancreas. Le tendenze favorevoli nella mortalità per cancro sono legati, alla riduzione nel consumo di tabacco e alcol negli uomini, progressi nella cura e gestione dei tumori al colon-retto, il cancro al seno, leucemie, e alcuni altri rari tumori curabili, e miglioramenti diagnostici per i tumori del colon-retto, della mammella e della cervice uterina.
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Nuovi farmaci chemioterapici ad alto costo: utilizzo clinico, sicurezza ed efficacia nella pratica clinica dopo l’immissione sul mercato L'obiettivo di questo progetto è quello di fornire una descrizione dettagliata di come sono utilizzati alcuni farmaci oncologici innovativi e ad alto costo nella pratica clinica, in Lombardia. In particolare, analizziamo i trend temporali delle prescrizioni di alcuni farmaci, la conformità rispetto alle linee guida dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), e stimiamo la frequenza degli effetti collaterali e della sopravvivenza. Un ulteriore obiettivo è quello di indagare la fattibilità di studi che mirino a valutare l'efficacia di alcune terapie di interesse in termini di sopravvivenza, in particolare per il tumore del colon-retto, della mammella e dei polmoni. In una prima pubblicazione, abbiamo studiato il bevacizumab per i trattamento del tumore del colon-retto metastatico. C'era una gap tra le indicazioni dell’AIFA e l’utilizzo del bevacizumab nella pratica clinica. La frequenza di eventi avversi gravi e il tasso di sopravvivenza dei pazienti affetti dal tumore del colon-retto metastatico erano simili ai dati riportati dai trial clinici che hanno portato all’ approvazione del farmaco.
Laboratorio di Epidemiologia delle malattie Croniche STUDI CASO-CONTROLLO Organizzazione della raccolta dati e campioni biologici per gli studi casocontrollo E’ continuata la raccolta di dati epidemiologici che prevede: 1) la gestione delle interviste, degli intervistatori e l’attività di training dei nuovi intervistatori; 2) i contatti con i reparti ospedalieri e i comitati etici per l’approvazione e conduzione degli studi; 3) controllo e ricodifica delle schede dei pazienti; 4) revisione delle diagnosi e controllo degli esami istologici dei pazienti con tumore; 5) gestione e organizzazione della raccolta dei campioni biologici; 6) gestione dell’input dei dati. Gli studi caso-controllo attualmente in corso riguardano il tumore del cavo orale, faringe, laringe, esofago-cardias, vie biliari, colon retto, vescica, linfomi, mielomi e sarcomi. Il dataset complessivo include ora circa: 1.250 casi di tumore del cavo orale e della faringe, 700 dell’esofago, 1.100 dello stomaco, 6.500 del colon-retto, 600 del fegato, 120 della colecisti e dotti biliari, 600 del pancreas, 850 della laringe, 500 di melanoma maligno cutaneo, 7.000 della mammella, 1.000 della cervice, 1.000 dell’endometrio, 200 della malattia trofoblastica gestazionale, 200 della vulva, 2.000 dell’ovaio, 1.300 della prostata, 700 della vescica, 800 del rene e bacino renale, 600 della tiroide, 200 del morbo di Hodgkin, 500 di NHL, 450 di sarcomi, 300 di mielomi e circa 18.000 controlli. La raccolta dei campioni biologici riguarda i tumori del cavo orale, faringe, laringe, vescica e colon-retto al fine di studiare polimorfismi genetici.
Misure antropometriche dell’endometrio
a
differenti
età
e
rischio
di
tumore
Il tumore dell’endometrio dell’endometrio è fortemente associato all’indice di massa corporea (BMI), ma non è ancora stata stabilita l’influenza della storia di BMI e dei diversi tipi di obesità. In uno studio caso-controllo basato su 454 casi di tumore dell’endometrio e 908 controlli, abbiamo trovato un OR di 4,08 (95% CI: 2,90–5,74) nelle donne con un BMI (kg/m2 ) >30, rispetto a donne con un BMI da 20 a <25. Al contrario, il rapporto vita-fianchi (WHR) ha mostrato una curva a campana con un OR aumentato (2,10; 95% CI: 1,43–3,09) solo nel terzile intermedio. La storia di obesità nella mezza età mostrava un’associazione debole e non significativa per le donne obese (OR = 1,60; 95% CI: 0,52–4,96). Pertanto l’importanza molto
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maggiore del peso corporeo recente rispetto alla storia del peso durante tutta la vita, giustifica l’incoraggiamento a perdere peso a tutte le età per prevenire il tumore dell’endometrio.
META-ANALISI E REVISIONI Meta-analisi sul consumo di caffè e il rischio di tumore del pancreas Da quando nel 1981 uno studio caso-controllo ha mostrato un’associazione positiva tra consumo di caffè e rischio di tumore del pancreas, diversi studi hanno riportato risultati contrastanti. Abbiamo condotto una meta-analisi aggiornata a marzo 2011 per riassumere ciò che è stato pubblicato sull’argomento. Il RR globale per il consumo più alto in ogni studio rispetto al più basso è risultato pari a 1,13, basato su 37 studi caso-controllo e 17 di coorte (10.594 casi). Il RR corrispondente, considerando solo gli studi che aggiustavano per fumo, era 1,08. Il RR globale per l'incremento di una tazza di caffè al giorno è risultato 1,03, basato su 28 studi che fornivano stime aggiustate per il fumo.
Caffè, caffè decaffeinato, tè e rischio di tumore del pancreas: un’analisi combinata di due studi caso-controllo italiani Abbiamo valutato l'associazione tra consumo di caffè, caffè decaffeinato e tè e rischio di tumore del pancreas in un’analisi combinata di due studi caso-controllo italiani, che includevano globalmente 688 casi e 2204 controlli. Rispetto ai non bevitori di caffè, l'OR multivariato per i bevitori di caffè è risultato 1.34. Tuttavia, non è stato trovato trend del rischio rispetto a dose e durata di consumo. L'OR per un incremento di una tazza al giorno era 1,05. Non c'era eterogeneità negli strati di età, sesso e altre covariate, tra cui il fumo. Nessuna associazione è emersa per il caffè decaffeinato (OR = 0,87) e per il tè (OR = 0,92).
Meta-analisi sul consumo di caffè e il rischio di tumore delle alte vie aeree e digestive I dati degli studi epidemiologici sulla relazione tra consumo di caffè e rischio di tumore delle vie aeree e digestive superiori sono pochi e inconclusivi. Pertanto abbiamo condotto una metaanalisi di studi osservazionali pubblicati prima dell’ottobre 2009. Abbiamo combinato i RR con i relativi 95% CI per i tumori del cavo orale/faringe (OF) e laringe, il carcinoma a cellule squamose dell’esofago (CSE) e l’adenocarcinoma dell’esofago (ACE), paragonando le categorie di consumo di caffè più alte rispetto alle più basse. Per il tumore dell’OF il RR cumulativo era di 0.64 (95% CI 0.51–0.80), basato su un totale di 2633 casi da uno studio di coorte e 8 casocontrollo, con assenza di eterogeneità significativa tra gli studi. I RR erano 0.61 (95% CI 0.41– 0.89) per gli studi europei, 0.58 (95% CI 0.36–0.94) per quelli americani e 0.74 (95% CI 0.48– 1.15) per quelli asiatici, nei quali il consumo di caffè era molto più basso. I RR corrispondenti erano 1.56 (95% CI 0.60–4.02) per il tumore della laringe (732 casi da 3 studi caso-controllo), 0.87 (95% CI 0.65–1.17) per il CSE (2115 casi da uno studio di coorte e 6 caso-controllo) e 1.18 (95% CI 0.81–1.71) per l’ACE (415 casi da 3 studi caso-controllo). Pertanto, il consumo di caffè era inversamente correlato al rischio di tumore dell’orofaringe, mentre non vi era relazione con gli altri tumori considerati.
ALTRI PROGETTI Fattori di rischio e storia clinica dei sarcoma dei tessuti molli I sarcoma dei tessuti molli (STS) hanno bassa incidenza, il che causa un basso potere statistico in studi eziologici e un’esperienza limitata dei medici di medicina generale nella pratica clinica, che spesso porta a un ritardo nella diagnosi. La loro duplice classificazione per sito anatomico e per tipo istologico causa confusione nello studio della sua eziologia. Questo progetto include due studi integrati. Il primo studio (caso-controllo, coordinato dall’Istituto Mario Negri) si basa
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su un questionario validate (con molte covariate e basato su un dettagliato database di composizione degli alimenti), l’uso di appropriate analisi statistiche e misure di livelli di agenti tossici nei tessuti biologici. Il secondo studio (studio clinico, coordinato in collaborazione con l’Università di Torino, Dipartimento di Medicina del Lavoro/CTO Maria Adelaide) si basa su questionari che riportano la storia delle visite e procedure mediche eseguite prima dell’ammissione in ospedale e caratteristiche socio-economiche dettagliate dei casi. I casi vengono seguiti per 5 anni. Raccogliamo campioni di sangue da casi e controlli e tessuto neoplastico dai casi. Lo studio caso-controllo ha lo scopo di identificare e quantificare i fattori di rischio e i rischi attribuibili in Italia per i STS, la cui eziologia è largamente sconosciuta. Lo studio clinico ha lo scopo di stabilire la storia clinica prima dell’ingresso in ospedale e il suo impatto sulla gravità della malattia al momento della diagnosi corretta e se queste possono essere influenzate dalle caratteristiche socioeconomiche del paziente e dalla sua area di residenza. I maggiori punti di forza dello studio sono: l’ampio dataset dovuto alla partecipazione della maggior parte dei centri di riferimento per il trattamento dei STS; le informazioni dettagliate sul sito anatomico e il tipo istopatologico sei STS; la quantificazione dei fattori di rischio dei STS; l’approccio interdisciplinare; La creazione di una bioteca di ricerca per analisi di genetica molecolare e citogenetica; la preparazione di linee guida che contribuiscano a un precoce trattamento corretto dei STS da parte dei medici di medicina generale.
Laboratorio di Informatica Medica Sviluppo di piattaforme software partecipative Nell’ambito di una collaborazione con l’Arcispedale S. Maria Nuova di Reggio Emilia è stato attivato un progetto che ha un triplice obiettivo: formare il personale dell’Arcispedale nell’impiego di strumenti di web 2.0 e social media per l’aggiornamento professionale; progettare strumenti per consentire loro di condividere conoscenze (dirette e indirette); sviluppare soluzioni partecipative in grado di favorire la discussione di casi clinici con il supporto di materiali multimediali. Il progetto ha consentito di formare su queste tematiche oltre 80 tra medici, operatori sanitari e personale della biblioteca medica. Con la collaborazione della biblioteca medica P.G. Corradini. Operante presso l’Arcispedale (e referente interno del progetto) è stato inoltre attivato un blog aziendale per favorire l’aggiornamento dei medici della struttura e la discussione su alcune aree mediche di interesse.
Mantenimento dei siti web CARDIO.CARE, ONCO.CARE, GASTRO.CARE, NEURO.CARE, PNEUMO.CARE, PAIN.CARE, BPCO.CARE e DERMA.CARE Questi indici sono stati realizzati dal Laboratorio di Informatica Medica per raccogliere, classificare e commentare i migliori siti web disponibili sulla rete, fornendo agli utenti di Internet uno strumento efficace di ricerca sulla rete. Il progetto copre diverse aree mediche tra cui la cardiologia (http://www.cardiocare.it), la neurologia (http://www.neurocare.it), l’oncologia (http://www.oncocare.it), la gastroenterologia (http://www.gastrocare.it), la pneumologia (http://www.pneumocare.it e http://www.bpcocare.it ), il trattamento del dolore (http://www.paincare.it) e la dermatologia (http://www.dermacare.it) e ha visto la collaborazione di alcuni dipartimenti dell’Istituto Mario Negri (Dipartimento di Ricerca Cardiovascolare, Dipartimento di Neuroscienze e il Dipartimento di Oncologia) e di gruppi di ricerca esterni (Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia – GISED). Nella fase di mantenimento dei siti web, sono state raccolte anche informazioni sull’uso da parte dei siti censiti di strumenti web 2.0 come i podcast, i feed RSS, i blog, i webcats, i webinar. Un’indagine in Internet condotta dal Laboratorio di Informatica Medica sulle tipologie di
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applicazioni web 2.0 esistenti in rete in ambito medico ha permesso di segnalare (e classificare) su alcuni di questi indici i principali servizi di feed RSS e di podcasting a cui l’utente può registrarsi.
Uso dei social media da parte delle strutture sanitarie italiane Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in uno studio sull’impiego di social media (Facebook, Twitter, YouTube) e di strumenti web 2.0 (feed RSS, podcast e social bookmark) per incentivare il dialogo e il confronto con i cittadini da parte delle oltre 1.200 strutture sanitarie italiane (tra quelle pubbliche e private), sia in termini quantitativi, sia in termini qualitativi. I risultati saranno disponibili entra metà del 2012.
Studi sull’impiego di strumenti web 2.0 e social media in medicina Il Laboratorio di Informatica Medica è impegnato in indagini sulla tipologia di servizi web 2.0 e di social netwoking offerti in rete agli operatori sanitari e su come tali servizi siano percepiti dalla comunità medica.
Attività di formazione Nel corso del 2011 è proseguita l’attività di formazione su tematiche legate all’uso in ambito medico e sanitario di Internet e dei recenti strumenti web 2.0. L’attività di formazione è avvenuta attraverso l’organizzazione e lo svolgimento di corsi svolti nell’ambito del programma ECM (Educazione Continua in Medicina), di workshop, di convegni, di seminari e di master universitari (sia interni all’istituto, sia esterni) a cui ha partecipato il personale del Dipartimento con ruoli di docenza.
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DIPARTIMENTO DI SALUTE PUBBLICA PERSONALE
Capo Dipartimento
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti (CESAV) Capo Laboratorio
Livio GARATTINI, Dott. Economia
Laboratorio di Epidemiologia Clinica Capo Laboratorio
Guido BERTOLINI, Dr.Med.Chir.
Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica Capo Unità
Davide LUCIANI, Dr.Med.Chir.
Unità di Metodologie Informatiche per la Ricerca Clinica Capo Unità
Simone GHETTI, Ing. Inf.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile Capo Laboratorio
Maurizio BONATI, Dr.Med.Chir.
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CURRICULA VITAE Maurizio Bonati si è laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano. Aree di interesse: monitoraggio e valutazione epidemiologica dell’utilizzo e degli effetti dei farmaci e dei vaccini in età pediatrica e in gravidanza; ricerca metodologica nell’ambito dell’assistenza ospedaliera e delle cure primarie pediatriche; promozione e produzione di informazioni sanitarie nella comunità; epidemiologia delle cure pediatriche e perinatali. Ruoli attuali e passati in Istituto e in organizzazioni esterne: 1973-77 Ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di Neurochimica; 1977-85 assistente ricercatore presso l’IRFMN, Laboratorio di Farmacologia Clinica; 1986-93 capo dell’ Unità di Farmacologia Clinica Perinatale; membro del Gruppo di Ricerca sull’Utilizzo dei Farmaci (gravidanza, pediatria e allattamento) dell’OMS; 1987-92 coordinatore dello Studio Cooperativo Internazionale sull’uso di farmaci in gravidanza, sotto l’auspicio della OMS e il supporto della CEE; 2000-05 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: Registro Europeo degli Studi Clinici Pediatrici (DEC-net); dal 1989 Responsabile del Centro di Informazione sul Farmaco e la Salute, CIFS; dal 1993 capo del Laboratorio per la Salute Materno-Infantile all’IRFMN; dal 1997 docente ai Corsi di Formazione Professionale della Regione Lombardia; dal 2000 direttore dello Stage annuale in Cooperazione e Salute Pubblica - Master in Analisi e Gestione di Progetti di Sviluppo dell’Università degli Studi di Milano; dal 2002 direttore di redazione della rivista Ricerca & Pratica; dal 2003 docente titolare della Scuola di Specializzazione in Pediatria dell’Università di Milano Bicocca; docente al corso annuale europeo Evaluation of medicinal products in children promosso da ESDPPP e Eudipharm; dal 2008 capo del Dipartimento di Salute Pubblica; dal 2010 coordinatore dello Studio Cooperativo Europeo: “COHEMI-Coordination resources to Assess and Improve health status of migrants from Latin America” all’interno del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea. Principali pubblicazioni • Santoro E, Rossi V, Pandolfini C, Bonati M. DEC-net: the development of the European Register of Clinical Trials on Medicines for Children. Clinical Trials 2006;3:366-375. • Clavenna A, Rossi E, De Rosa M, Bonati M. Use of Psychotropic Medications in Italian Children and adolescents. Eur J Pediatr 2007;166:339-47. • Maschi S, Clavenna A, Schiavetti B, Campi R, Bernat M, Bonati M. Neonatal outcome following pregnancy exposure to antidepressants: a prospective controlled cohort study. BJOG 2008;115:283-289. • Usala T, Clavenna A, Zuddas A, Bonati M. Randomised controlled trials of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in treating depression in children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. European Neuropsychopharmacology 2008;18:62-73. • Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. Psychotropic drug use during breastfeeding: a review of the evidence. Pediatrics 2009;124:e547-e556. • Fortinguerra F, Maschi S, Clavenna A, Bonati M. Pain management in the paediatric population. The regulatory situation in Europe. Arch Dis Child 2010;95:749-753.
Livio Garattini : laureato in Scienze Economiche nel Marzo 1983 presso l’Università Bocconi di Milano. Attività formative: “King’s Fund College”, Londra: frequentazione di corsi di management sanitario; “Centre for Health Economics”, York: analisi bibliografica di pubblicazioni sul NHS inglese; “Ecole Nationale de la Santé Publique”, Rennes: frequentazione di corsi di management sanitario. Aree di interesse: Economia e Politica sanitaria. Attualmente: Direttore CESAV (Centro di Economia Sanitaria A. e A. Valenti dell’Istituto M. Negri); 1981-1983: ricercatore c/o l’Istituto M. Negri; 1983-1984: impiegato c/o la Banca Commerciale Italiana di Milano; Settembre 1984-Luglio 1985: consulente senior c/o la “Sogess srl” di Milano; 1985-1990: ricercatore c/o l’Università Bocconi di Milano. Principali pubblicazioni: • Garattini L, Cornago D, De Compadri P. Pricing and reimbursement of in-patent drugs in seven European countries: A comparative analysis. Health Policy 2007;82:330-339. • Garattini L, Motterlini N, Cornago D. Prices and distribution margins of in-patent drugs in pharmacy: A comparison in seven European countries. Health Policy 2008;85(3):305-313. • Garattini L, Casadei G. Health technology assessment: for whom the bell tolls? The European Journal of Health Economics 2008;9(4):311-312. • Garattini L, Casadei G, Freemantle N. Continuing medical education funding and management in Europe: room for improvement? (Editorial) JME 2009;12(1):56-59.
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Garattini L, Gritti S, De Compadri P, Casadei G. Continuing Medical Education in six European countries: A comparative analysis. Health Policy2010;94:246-254. Garattini L, Koleva D, Casadei G. Modeling in pharmacoeconomic studies: Funding sources and outcomes. International Journal of Technology Assessment in Health Care 2010;26(3):330-333.
Guido Bertolini si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1989 presso l’Università di Bologna e si è specializzato nel 1993 in Metodologia della ricerca farmacologica presso l’Istituto Mario Negri e nel 1994 in Gastroenterologia ed endoscopia digestiva, presso l’Università di Pavia. Ha fondato e diretto dal 1997 al 2000 la Scuola di Metodologia Clinica e Miglioramento Continuo della Qualità degli Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 1999 al 2003 è stato professore a contratto presso le Scuole di Specializzazione in Anestesia e Rianimazione delle Università di Brescia e di Milano. Dal 2002 al 2005 è stato professore a contratto presso la Facoltà di Lettere e Filosofia, Corso di Laurea in Scienze dell’educazione, Università degli Studi di Bergamo. Aree di interesse sono la valutazione e miglioramento della qualità dell’assistenza, l’Outcome research, la metodologia della ricerca clinica, l’analisi delle decisioni e la formazione del medico. Queste aree sono sviluppate prevalentemente nell’ambito della Terapia Intensiva (TI) e delle Malattie Rare. Dal 1997 è responsabile del Centro di Coordinamento del gruppo collaborativo GiViTI per la ricerca in TI. E’ stato responsabile dell’Unità di Epidemiologia e Formazione per la Pratica Clinica presso l’Istituto “Mario Negri” e dal 2001 è responsabile del Laboratorio di Epidemiologia Clinica. Dal 2001 al 2005 è stato Vice-chairman del Research Group on Cost-effectiveness, Section on Health Services Research and Outcomes – European Society of Intensive Care Medicine. Dal 2004 al 2007 è stato presidente del Comitato Scientifico dell’azienda ospedaliera “Ospedale maggiore” di Crema. Principali pubblicazioni • Simini B, Bertolini G. Should same anaesthetist do preoperative anaesthetic visit and give subsequent anaeshetic? Questionnaire survey of anaesthetists. BMJ 2003;327:79-80. • Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102:2717-2723. • Bertolini G, Rossi C, Anghileri A, Livigni S, Addis A, Poole D. Use of drotrecogin alfa (activated) in Italian intensive care units: the results of a nationwide survey. Intensive Care Med 2007;33:426-434. • Malacarne P, Langer M, Nascimben E, Moro ML, Giudici D, Lampati L, Bertolini G, GiViTI. Building a continuous multicenter infection surveillance system in the intensive care unit: findings from the initial data set of 9,493 patients from 71 Italian intensive care units. Crit Care Med 2008;36:1105-1113. • Poole D, Bertolini G, Garattini S. Errors in the approval process and post-marketing evaluation of drotrecogin alfa (activated) for the treatment of severe sepsis. Lancet Infect Dis 2009;9:67-72. • Bertolini G, Boffelli S, Malacarne P, Peta M, Marchesi M, Barbisan C, Tomelleri S, Spada S, Satolli R, Gridelli B, Lizzola I, Mazzon D. End-of-Life Decision-Making and Quality of ICU Performance: An Observational Study in 84 Italian Units. Intensive Care Med 2010;36:1495-504. • J.C. Marchall, K. Reinhart, D. Angus, A. Argent, G. Bernard, G. Bertolini, S. Bhagwanjee, J.P. Cobb, D.J. cook, D. Fedson, S. Finfer, R. Fowler, C. Gomersall, E. Jimenez, N. Kissoon, D. McAuley, S. Opal, J.L. Vincent, S. Webb. InFACT: a global vritical care clinical research reponse to severe pendemic H1N1. Lancet 2010;375:11-3.
Davide Luciani si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1995 presso l'Università di Bologna, e diplomato in "Medicina Tropicale e Igiene" nel 1997 presso l'Università di Liverpool. Nel 2001, ha trascorso un anno come "academic visitor" presso il Department of Statistical Science dell'University College di Londra. Le applicazioni probabilistiche di tipo bayesiano, la teoria delle decisioni e l'approccio grafico nella costruzione di modelli fisiopatologici costituiscono le aree di principale interesse. Nell'ambito della sua attività di ricerca, tali competenze sono intese come gli ingredienti metodologici principali nella formalizzazione del ragionamento clinico, al fine di migliorarne l'efficienza pratica e valorizzarne il ruolo formativo. Dal 2005 è responsabile dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica. Principali pubblicazioni • Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D, Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non-specific cardiopulmonary symptoms. Intern Emerg Med 2011 Nov 18. [Epub ahead of print] • Luciani D, Marchesi M, Bertolini G. The role of Bayesian Network in the diagnosis of pulmunary embolism. J Thromb Haemost 2003;1:698-707. • Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-beta 2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003;102 (8):2717-23. • Luciani D, Cavuto S, Antiga L, Miniati M, Monti S, Pistolesi M, Bertolini G. Bayes pulmonary embolism assisted diagnosis: a new expert system for clinical use. Em Med J 2007;24:157-164.
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M.Cesana, R.Cerutti, E.Grossi, E.Fagiuoli, M.Stabilini, F.Stella, D Luciani. Bayesian Data Mining Techniques: The Evidence Provided by Signals Detected in Single-Company Spontaneous Reports Databases. Drug Information Journal 2007;41:11-21. Latronico N, Bertolini G, Guarneri B, Botteri M, Peli E, Andreoletti S, Bera P, Luciani D, Nardella A, Vittorielli E, Simini B, Candiani A Simplified electrophysiological evaluation of peripheral nerves in critically ill patients: the Italian multi-centre CRIMYNE study. Crit Care 2007;11(1):R11. Bertolini G, Luciani D, Biolo G Immunonutrition in septic patients: A philosophical view of the current situation. Clin Nutr 2007;26:25-29.
Simone Ghetti si è laureato in Ingegneria Informatica nel 2002 presso il Politecnico di Milano. Dal 2010 collabora con il laboratorio di Epidemiologia Clinica dell'Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri coordinandone le attività in ambito informatico. L'area di interesse principale è l'informatica applicata alla ricerca clinica per essere di supporto non solo con i tipici e pratici strumenti informatici, ma soprattutto cercando di applicare i metodi di ragionamento razionali ed ingegneristici che caratterizzano l'ambiente dell'Information Technology all'ambito della ricerca in sanità. Dal 2011 è responsabile dell'unità di Metodologie informatiche per la ricerca clinica presso il laboratorio di Epidemiologia clinica.
ATTIVITA' DI DIPARTIMENTO Comprendere quali fattori influenzano la salute dei singoli e delle popolazioni e definire gli interventi efficaci per rispondere ai bisogni di salute sono le finalità principali della Salute Pubblica e del Dipartimento. Particolare enfasi è, quindi, rivolta alla prevenzione, affinché siano ridotti i rischi di contrarre malattie, e all’informazione, capillare, basata sulle evidenze e che sia indipendente. Ma tutto questo non può prescindere dall’insieme del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) che deve garantire al paziente, in particolare quello appartenente a gruppi o a popolazioni più vulnerabili, l’accesso e la qualità delle cure, basati sui principi di equità e appropriatezza. E’ in questo contesto che lavora il Dipartimento di Salute Pubblica. Oltre all’attività di ricerca formale, il Dipartimento è attivo nella partecipazione e organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali che alla popolazione, anche mediante la pubblicazione di 2 riviste: Ricerca&Pratica e Quaderni di Farmaco Economia.
Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV) è sorto il 1° Gennaio 1992 con il contributo della Fondazione Valenti e nell’ambito delle attività dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. La presente relazione traccia un bilancio dell’attività svolta dal Centro nel 2011 ed illustra i programmi per il 2012. Il CESAV è ubicato a Villa Camozzi (Ranica, BG), dove occupa l’ultimo piano di un’ala della villa. Oltre agli uffici dei ricercatori ed alla segreteria, è presente una biblioteca ed un’emeroteca, in cui sono disponibili per la consultazione più di 15.000 voci bibliografiche fra libri, rapporti e articoli di riviste specializzate (12 riviste estere e 8 italiane),un settimanale e un quotidiano.
Laboratorio Di Epidemiologia Clinica Le attività del Laboratorio di Epidemiologia Clinica sono rivolte al miglioramento dell’assistenza sanitaria in diversi ambiti disciplinari. Due sono le principali direttrici: aiutare gli operatori a utilizzare al meglio le conoscenze e le risorse disponibili; contribuire alla produzione di nuove conoscenze utili alla pratica clinica. L’ambito assistenziale in cui il Laboratorio è attivo è la terapia intensiva. Nell'ambito del Laboratorio, l'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha come principale obiettivo quello di valorizzare il ragionamento clinico tramite modelli probabilistici che ne
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consentono la formalizzazione, favorendo così la valutazione e il miglioramento continuo delle attività cliniche rivolte a problemi di particolare complessità. L'Unità di Metodologie Informatiche per la Ricerca Clinica ha come principale area di intervento la realizzazione di una cartella clinica informatizzata per i reparti di Terapia Intensiva che possa coadiuvare le necessità e la rigidezza di classificazione e codifica di un progetto di ricerca multicentrico con le esigenze sia medico legali che puramente cliniche di gestione del paziente per l'intera permanenza in Terapia Intensiva.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile La ricerca, intesa come approccio multidisciplinare per produrre conoscenza, caratterizza l'attività del Laboratorio che si esplica per la partecipazione di operatori sanitari e sociali, madri, bambini e genitori. Il principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio è quello di contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e collettivo nell'ambito della Salute Pubblica. Quattro sono le aree di ricerca:
− il monitoraggio e la valutazione epidemiologica dell’uso razionale dei farmaci e dei vaccini; − interventi nella pratica ospedaliera e nelle cure primarie; − lo studio delle variabili socio-sanitarie associate alle condizioni di salute dei bambini; − il trasferimento dell’informazione alla comunità.
Ogni iniziativa è volta a sviluppare maggior equità e appropriatezza delle cure. Uno sguardo particolare nello svolgimento delle attività è anche rivolto ai Paesi del Sud del Mondo, attraverso la collaborazione nella stesura, valutazione e conduzione di progetti di cooperazione. Oltre all’attività di ricerca formale il Laboratorio è attivo nella partecipazione e organizzazione di iniziative di informazione, formazione e dibattito rivolte sia agli operatori sanitari e sociali che alla popolazione, attinenti alla cura e al prendersi cura della madre e del bambino. Il trasferimento critico e partecipato delle conoscenze scientifiche è stimolo continuo e quotidiano al lavoro che il Laboratorio svolge.
COLLABORAZIONI NAZIONALI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti − Enti pubblici nazionali (Ministero della Salute, Assessorati Regionali, Aziende Sanitarie Locali, Aziende Ospedaliere). − Collaborazioni con enti privati (aziende del settore e associazioni di categoria).
Laboratorio di Epidemiologia Clinica − Ospedale A. Manzoni, U.O. Anestesia e Rianimazione 1, Lecco. − Ospedale San Giovanni Bosco, Servizio Anestesia e Rianimazione, Torino − Università degli Studi di Brescia, Dipartimento di Specialità Chirurgiche, Scienze Radiologiche e Medico Forensi, Cattedra di Anestesia.
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− Università di Firenze, Facoltà di Medicina e Chirurgia,Cattedra di Fisica e Informatica Medica. − Università di Milano Bicocca, Dipartimento di Informatica Sistemistica e Comunicazione. − Università degli Studi di Verona − CNT, Centro Nazionale Trapianti. Laboratorio per la Salute Materno Infantile − Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) − Associazione Culturale Pediatri (ACP) − A.O. Spedali Civili di Brescia − Centro Antiveleni –Tossicologia Clinica – Ospedali Riuniti di Bergamo − Centro per la Salute del Bambino (CSB) − Federfarma Lombardia − Il Pensiero Scientifico Editore − Istituto Superiore di Sanità (ISS) − Istituto Don Calabria CTD Negrar − Osservatorio Italiano Salute Globale (OISG) − Regione Lombardia − Società Italiana di Farmacia Ospedaliera (SIFO) − Società Italiana di Farmacisti Preparatori (SIFAP) − Unità Operativa di Neuropsichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza, Fondazione Policlinico di Milano − Università degli Studi di Cagliari – Dipartimento di Neuroscienze Clinica di Neuropsichiatria Infantile − Università degli Studi di Firenze – Dipartimento Area Critica Medico Chirurgica Clinica Malattie Infettive, S.O.D. Malattie Infettive e Tropicali − Università degli Studi di Milano, Bicocca – Facoltà di Medicina – Clinica Pediatrica COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti − Associazione Francese degli economisti sanitari, Parigi − Università Corvinus, Budapest − Global Fund , Ginevra − Istituto WidO, Bonn − Servicio Canario de la Salud, S/C de Tenerife − Università di Birmingham − Università di Hannover − Università di York − Università Pompeu Fabra, Barcellona − Università Erasmus, Rotterdam
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Laboratorio di Epidemiologia Clinica − − − − − − − − − − − −
Istituto Bloomsbury di Cure Intensive, Istituto di Ricerca Biomedica, University College Londra, Regno Unito Clinica di Anestesiologia e Terapia Intensiva, Jena, Germania Machine Intelligence Group, Università di Aalborg, Danimarca Istituto di Anestesia e Cure Intensive, Università di Semmelweis, Budapest, Ungheria Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Varsavia, Polonia Dipartimento di Cure Intensive, Ospedale Generale di Novo Mesto, Slovenia Dipartimento di Pneumologia e Cure Intensive, Ospedale Generale di Nicosia, Cipro Laboratorio di Fisiopatologia Sperimentale, Unità accademica di Scienze della Salute, Università degli Studi Extremo Sul Catarinense, Criciúma, SC, Brasile Dipartimento di Anestesiologia e Cure Intensive, Università di Toronto, Canada Medicina Intensiva, Ospedale Regionale di Lugano, Svizzera Medicina Intensiva, Ospedale Regionale Beata Vergine, Mendrisio - Ticino, Svizzera Terapia Intensiva Pediatrica, Soroka University Medical Center, Beer-Sheva, Israele
Laboratorio per la Salute Materno Infantile − Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) − Centro di Epidemiologia Comunitaria e Medicina Tropicale (CECOMET), Ecuador − Clinica Infantile Colsubsidio, Colombia − Coletivo de Estudios Aplicado y Desarrollo Social Juan XXIII, Bolivia − European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ESDPPP) − Fundació Privada Clinic per la Ricerca Biomedica, Spagna − Fundacion Salud Ambiente y Desarrollo, Ecuador − International Society of Drug Bulletins (ISDB) − Ospedale Robert Debré, Francia − Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) − Taller de Educacion y Comunicacion Guarani Asociacion, Bolivia − Unione Europea (UE) − Università di Amsterdam – Universiteit Van Amsterdam, Olanda − Università College London Hospital NHS Fondation Trust, UK − Università di Nottingham - Derbyshire Children's Hospital, UK − Universidad Peruana Cayetano Heredia, Perù
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti INTERNAZIONALI: Acta Bio Medica; Applied Health Economics and Health Policy; Biomedical Statistics and Clinical Epidemiology; BMC-Health Services Research; Health Policy; Journal of Medical Economics; The European Journal of Health Economics.
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NAZIONALI: FarmacoEconomia News; Farmeconomia e Percorsi Terapeutici; PharmacoEconomics Italian Research Articles; Quaderni di FarmacoEconomia.
L'Internista;
Laboratorio di Epidemiologia Clinica INTERNAZIONALI: Intensive Care Medicine NAZIONALI: Ricerca & Pratica; Dedalo. Gestire i sistemi complessi in sanità.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile INTERNAZIONALI: European Journal Clinical Pharmacology; Journal of Clinical Pharmacology Pharmacoepidemiology; Saludarte. NAZIONALI: Dialogo sui Farmaci; Disturbi d’Attenzione e Iperattività; Quaderni di Farmacoeconomia; Ricerca & Pratica.
&
ATTIVITA' DI REVISIONE Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Applied Health Economics and Health Policy; BMC-Health Services Research; Health Policy; PharmacoEconomics; The European Journal of Health Economics; epilepsia; British Medical Journal.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica INTERNAZIONALI: Intensive Care Medicine; Critical Care Medicine; American Journal of respiratory and Critical Care Medicine. NAZIONALI:
Ricerca & Pratica Laboratorio per la Salute Materno Infantile INTERNAZIONALI: Acta Paediatrica; African Health Sciences; Annals of African Medicine; Archives of Disease in Childhood; Basic & Cronical Pharmacology & Toxicology; BMC Pediatric; BMC Infetious Diseases; BMC Pulmonary Medicine; Current Drug Safety; European Journal of Clinical Pharmacology; European Journal of Public Health; Expert Review of Clinical Pharmacology; Health and Quality of Life Outcome; International Journal of Pharmacy Practice; Malaria Journal; Pharmacoepidemiology and Drug Safety; Pediatrics; Pediatrics Nephrology; PLoS ONE; The Journal of Clinical Pharmacology; The Journal of Pediatrics; The New England Journal of Medicine. NAZIONALI: Giornale Italiano di Farmacia Clinica; Medico e Bambino; Quaderni ACP.
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PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Laboratorio di Epidemiologia Clinica − Commissione per la Ricerca sanitaria finalizzata, Provincia autonoma di Trento − Consiglio Scientifico del Centro di Ricerca Interdisciplinare Scienze Umane Salute e Malattia – Dipartimento di Scienze della Persona, Università di Bergamo − Gruppo di approfondimento tecnico della Regione Lombardia sulla ricerca oncologica − Commissione per la ricerca finalizzata della regione Emilia Romagna Laboratorio per la Salute Materno Infantile − Comitato Etico dell'Azienda Ospedaliera "Ospedale Maggiore" di Crema − Commissione tecnica per l'elaborazione, gestione e aggiornamento del Prontuario Terapeutico Regionale (P.T.R.), Regione Autonoma Valle d'Aosta.
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti National Congress of Pharmacoeconomics: “Economia del farmaco: fra soluzioni tecniche e decisioni politiche”, May 24-25, Ranica (BG). Regional Congress of Pharmacoeconomics “I biosimilari: “ stato dell’arte” e prospettive future”, December 20, Ranica.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica Corso, Statistica applicata alla Ricerca biomedica, da Gennaio a Febbraio, Ranica (BG). Workshop, Meeting Compact, 12 Maggio, Ranica (BG). Congresso, Meeting annuale GiViTI, 26-28 Ottobre, Pesaro. Workshop, Meeting MargheritaTre, 21-22 Novembre, Ranica (BG).
Laboratorio per la Salute Materno Infantile Congresso “Uso razionale dei farmaci per i bambini e i loro genitori” Laboratorio per la Salute Materno Infantile, IRFMN, Milano.
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Aprile
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BUDGET IMPACT ANALYSIS: THEORY AND PRACTICE. Congresso “Second Croatian and first Adriatic congress on pharmacoeconomics and outcomes research with international participation”. Section for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, Croatian Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Croatian Medical Association; Rovinj, Croatia. Maggio I CONTRATTI D’ESITO: “STATO DELL’ARTE”. QUADRO NORMATIVO, SPESA E RISPARMI ATTESI. Congresso, “Economia del Farmaco- Fra soluzioni tecniche e decisioni politiche”. CESAV; Ranica (BG). Luglio GLI ACCORDI INTEGRATIVI CON I MMG. IL FARMACO ECONOMISTA. Convegno “Il farmacista territoriale nei nuovi programmi assistenziali”. Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei servizi farmaceutici delle aziende sanitarie; Catania. Ottobre IL PROGRESSO DELLA TERAPIA FARMACOLOGICA: FRA INNOVAZIONE E NOVITÀ. SPESA SANITARIA E SOSTENIBILITÀ. BIA- BUDGET IMPACT ANALYSIS. INTRODUZIONE AGLI ARGOMENTI DEL POMERIGGIO, DEFINIZIONE DEI COMPITI E SUDDIVISIONE NEI GRUPPI DI LAVORO. Convegno “Economia, Politica del Farmaco e HTA”. Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei servizi farmaceutici delle aziende sanitarie; Mortegliano (UD). Dicembre ECONOMIC IMPLICATIONS OF HPV VACCINATION IN THE MALE GENDER. Congresso “14th congress of the European Society for Sexual Medicine”. European Society for Sexual Medicine; Milano. BIOSIMILARI E GENERICI: CENNI INTRODUTTIVI. BIOSIMILARI E GENERICI: CENNI INTRODUTTIVI. INQUADRAMENTO GENERALE SULLA NORMATIVA RIFERITA AI BIOSIMILARI: LA SITUAZIONE A LIVELLO EUROPEO. L’ESPERIENZA FDA: L'INTERCAMBIABILITÀ É DAVVERO POSSIBILE? I BIOSIMILARI IN ITALIA: FRA STATO E REGIONI. Convegno “I biosimilari: ‘stato dell’arte’ e prospettive future”. CESAV; Ranica (BG).
Laboratorio di Epidemiologia Clinica Febbraio Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Cantù (CO). Marzo Convegno: Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva, Istituto Sant’Anna; Pisa. Convegno: SINPE; Milano. Aprile Corso: Manager in sanità, SDA Bocconi; Milano. Maggio Workshop, Meeting Compact; Ranica (BG). Luglio Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Cesena. Meeting: Incontro complessità; Bologna Agosto Meeting: Presentazione Margheirta Tre; Reggio Emilia. Settembre Convegno: Convegno CPFA; Bologna. Meeting: Incontro e discussione con TI Calabria; Rossano (CS). Ottobre Convegno: Meeting GiViTI 2011; Pesaro. Novembre
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Convegno: 22nd ESPNIC Medical & Nursing annual Congress 2011; Hannover. Convegno: 'Registri di Farmaci'; Roma. Workshop: Meeting MargheritaTre; Ranica (BG). Dicembre Convegno: XV Congresso Nazionale SINPE; Bari. Convegno: 'L'errore in medicina. Divulgazione sul tema.'; Cremona. Convegno: “HOT TOPICS” IN TERAPIA INTENSIVA; Cesena.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile Gennaio DATI ECONOMICI E DATI SANITARI: PROVE ED ERRORI PER ANDARE OLTRE IL PIL. Seminario “Oltre il PIL”. LEC (Laboratorio di Epidemiologia di Cittadinanza), Fondazione Basso; Roma. RETI CLINICHE E PROGETTI DELL'ISTITUTO MARIO NEGRI. Workshop “I PROGETTI DI RICERCA DEI CENTRI ENCePP”. Istituto Superiore di Sanità (ISS); Roma. Febbraio DESIGUALDAD EN LA ATENCIÓN DE LA SALUD AREA MATERNO-INFANTIL. Corso pilota: “Salute Globale e Sviluppo” parte del progetto “Fondazione in policy-making e management per la salute globale” finanziato da Fondazione Cariplo. Università degli Studi Bicocca; Milano. Marzo POLITICHE DI SALUTE NEI PAESI CON SCARSE RISORSE. XVII corso multidisciplinare di educazione allo sviluppo: “I diritti dell’infanzia e dell’adolescenza alla luce degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio”. UNICEF; Milano. Aprile TAVOLA ROTONDA. Incontro interdisciplinare: pediatria di famiglia e neuropsichiatria infantile “Lo screening precoce dell’autismo”. SINPIA (Società Italiana di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza) SiMPeF (Sindacato Medici Pediatri di Famiglia); Milano. IL NUOVO REGISTRO REGIONALE DELL'ADHD. PICCOLI ADHD CRESCONO. 3° ADHD Workshop “Appropriatezza degli interventi terapeutici e farmacovigilanza”. Università degli Studi di Cagliari Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Ospedaliera Universitaria di CagliariCentro Terapie Farmacologiche in NeuroPsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza; Cagliari. ADHD IN LOMBARDIA: NOTE EPIDEMIOLOGICHE. Seminario informativo per il personale docente ed educatori: “L’integrazione scolastica degli alunni con Disturbo da Deficit di Attenzione e Iperattività – ADHD”. Ospedale di Circolo, Comune di Varese, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Ufficio Scolastico Territoriale di Varese, Serving the Children of the World, AIFA onlus; Varese. LA FARMACOVIGILANZA IN PEDIATRIA. Incontro “Farmacovigilanza 2011”. GSISR (Gruppo scientifico Italiano Studi e Ricerche); Milano. TERAPIA PSICOFARMACOLOGICA NELL’ETA’ EVOLUTIVA: USO RAZIONALE DEI FARMACI – ADHD”. Corso della Scuola di Specializzazione in Neuropsichiatria Infantile. Università degli Studi di Pavia; Pavia. PROCEDURA DI GESTIONE DELLE REAZIONI AVVERSE. 1° Incontro di coordinamento dello studio “SONDO”. Verona. Maggio FARMACI ESSENZIALI: REPERIMENTO, CONSERVAZIONE E DISTRIBUZIONE. VIII Corso di Aggiornamento. Medici in Africa; Genova. THE RATIONAL USE OF PSYCHO-MEDICINES IN THE DEVELOPMENTAL AGE. 6° European Congress Childhood and Adolescent Psychopatology “New normalities, new
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pathologies, new practices”. AEPEA (Association européenne de psychopathologie de l’enfant et de l’adolescent); Bologna. I FARMACI ANTI-VEGF ASPETTI FARMACOLOGICI E FARMACOCINETICI. 4 Congresso Internazionale del Gruppo di Studio per la Retinopatia del Pretermine. ROP Retinopatia Pretermine; Milano. REAZIONI AVVERSE IN GRAVIDANZA. Master, Corso di Perfezionamento in “Farmacovigilanza”. Università degli Studi di Milano – Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Servizio di Epidemiologia e farmacovigilanza Preventiva (SEFAP); Milano. ALLESTIMENTO DI MEDICINALI IN PEDIATRIA. Corso “Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera”. Università degli Studi di Milano; Milano. Giugno IL DIRITTO ALLA SALUTE DELLE DONNE E DEI NEONATI DURANTE I CONFLITTI ARMATI. Conferenza. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. PROGETTO: MIGRAZIONE E DISAGIO PSICHICO DALL’ETÀ EVOLUTIVA ALL’ETÀ ADULTA. Incontro. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. RATIONAL USE OF MEDICINES IN EUROPE. 13th ESDP Biannual Congress. European Society for Developmental Perinatal & Paediatric Pharmacology (ASDPPP); Oslo.
Luglio L’USO DEI FARMACI PER I BAMBINI. IL NUOVO REGISTRO REGIONALE ADHD. Conferenza. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. C’E’ BISOGNO CHE TI PRENDA CURA DI ME. Corso “Lotta alla povertà e all’esclusione minorile”. Federazione SCS/CNOS Salesiani per il Sociale; Roma. IL REGISTRO REGIONALE DELL'ADHD. 3 MESI DOPO L’ATTIVAZIONE. Incontro. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. Settembre NASCERE E CRESCERE OGGI IN ITALIA. Congresso “Uso razionale dei farmaci per i bambini e i loro genitori: un obiettivo dinamico e strategico”. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. FARMACO-VIGILANZA. FARMACO-CINETICA. Congresso “Farmaci e neonati: più ombre che luci?”. SIN (Società Italiana di Neonatologia); Roma. IL NUOVO REGISTRO LOMBARDO DELL’ADHD. Giornate di studio e approfondimento “Lavorare insieme nella ADHD, nei Centri di Riferimento della Lombardia”. Regione Lombardia, ASL Brescia, Spedali Civili di Brescia; Iseo (BS). CINQUANT’ANNI DI PSICOFARMACOLOGIA: TRA TRIONFALISMI E DISILLUSIONI. Congresso “Psichiatria neuroscienze, contesti di vita e metodo scientifico”. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. Ottobre THE ACTIVITIES OF THE LABORATORY FOR MOTHER AND CHILD HEALTH TURNED THE SOUTH. Master “Sustainable Regional Health System”. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. LA CARTOGRAFIA IN AMBITO SCIENTIFICO: COME VEDERE I DATI SANITARI. Incontro. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. LA PROMOZIONE DELLA SALUTE NEL MODELLO “IO E L’ASMA” ATTRAVERSO L’EXPANDED CHRONIC CARE MODEL (ECCM). Presentazione del progetto di Cooperazione Internazionale. Laboratorio Clinico Pedagogico e Ricerca Biomedica, Spedali Civili; Brescia. CURRENT STATE OF HEALTH STATUS OF LATIN AMERICAN MIGRANTS IN EUROPE. 7th European Congress “Tropical Medicine & International Health”. CRESIB (Hospital Clínic-Universitat de Barcelona), FESTMIH and ISGlobal; Barcellona, Spagna.
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EFFICACIA DEL BECLOMETASONE VERSUS PLACEBO NELLA PROFILASSI DEL WHEEZING VIRALE IN ETÀ PRESCOLARE: ENBe. XXIII Congresso ACP “Il bambino che verrà”. Associazione Culturale Pediatri (ACP); Roma. LA PRESCRIZIONE DI FARMACI IN ETÀ PEDIATRICA: IN ITALIA, IN LOMBARDIA, A CREMONA. Incontro “Appropriatezza prescrittiva in tema di antibioticoterapia e di farmaci per l'asma in età pediatrica”. ASL Cremona, Regione Lombardia; Cremona. Novembre LA VALUTAZIONE DEI DISTURBI NEUROPSICHIATRICI IN ETÀ EVOLUTIVA. Incontro. IRFMN (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri); Milano. PRINCIPI DI TERAPIA IN ETÀ PEDIATRICA. Corso di Clinica Pediatrica. Università degli Studi Milano Bicocca, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Ospedale San Gerardo; Milano. VACCINAZIONE ANTINFLUENZALE. I PERCHÉ DI UNA CONTROVERSIA E LE POSSIBILI SOLUZIONI. Diari ver 2.011; Roma. Dicembre TERAPIA PSICOFARMACOLOGICA NELL’ETÀ EVOLUTIVA: USO RAZIONALE DEI FARMACI. FARMACOLOGIA PEDIATRICA (ASMA). Corso di Clinica Pediatrica. Università degli Studi Milano Bicocca, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Ospedale San Gerardo; Milano. IL NUOVO REGISTRO REGIONALE DELL'ADHD. Incontro “Disturbo da deficit di attenzione con iperattività”. UONPIA Milano, Regione Lombardia; Milano.
CONTRIBUTI E CONTRATTI Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti − Abbott − AIFA − Grunenthal-Prodotti Formenti − Merck Serono − Sanofi Aventis − Sanofi Pasteur MSD − Schering Plough − Vivisol Laboratorio di Epidemiologia Clinica − ASL TO-2 Piemonte − Bellco SpA − Draeger Italia − Regione Lombardia − Regione Toscana − Commissione Europea DG SANCO − Hill-Rom − Brahms − Astellas − Spedali Civili di Brescia − SINPE
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− − − − − − − − − − − − −
CNT A.O. Como A.O. Lecco ASL 1 Sassari ASL 2 Olbia ASL AL ASL TO2 ASL TO4 IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia A. O. Reggio Emilia USL1 Massa Carrara USL di Cesena USSL9 Treviso
Laboratorio per la Salute Materno Infantile − AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco − A.O. Spedali Civili di Brescia − ICEI, Istituto Cooperazione Economica Internazionale. − IRCCS Burlo Garofolo, Trieste − IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano − Provincia di Milano − Regione Lombardia – Assessorato alla Sanità − Regione Valle d'Aosta – Assessorato alla Sanità − Unione Europea
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Garattini L, Casadei G. Risk sharing agreements: what lessons from Italy? Int J Technol Assess Health Care 2011;27:1-4. Garattini L, Casadei G. Letter to the Editor. Vaccine 2011:9:2229. Garattini L, Padula A. To model or not to model: lessons from two vaccinations. (Editorial) EJHE 2011;2:189.
Garattini L, Padula A, Casadei G. Management of vaccinations in Italy: a national survey after health care regionalization. J Med Econom 2011;14:527-41. Garattini L, Koleva D. Influenza vaccine for healthy adult workers: an issue for health authorities or employers? Health Policy 2011;102:89-65. Garattini L, Van de Vooren K. Budget Impact Analysis in Economic Evaluation: a proposal for a clearer definition. (Editorial) Eur J Health Econom 2011;12:499-502. Garattini L, Van de Vooren K, Gianluigi Casadei. HPV vaccine prices in Italy. BMJ 2011;343:7828. Koleva D, De Compadri P, Padula A, Garattini L. Economic Evaluation of Human Papilloma Virus Vaccination in the European Union: A Critical Review. Intern Emerg Med 2011;6:163-74.
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IRFMN
Koleva D, Cortelazzo S, Toldo C, Garattini L. Health Care Costs of Multiple Myeloma: an Italian Study. Eur J Cancer Care 20:330-336.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica Squizzato A, Luciani D, Rubboli A, Gennaro LD, Landolfi R, De Luca C, Porro F, Moia M, Testa S, Imberti D, Bertolini G. Differential diagnosis of pulmonary embolism in outpatients with non-specific cardiopulmonary symptoms. Intern Emerg Med 2011 Nov 18. [Epub ahead of print] Bertolini G, Rossi C, Crespi D, Finazzi S, Morandotti M, Rossi S, Peta M, Langer M, Poole D. Is A(H1N1) influenza pneumonia more severe than other community acquired pneumonia? The results of the GiViTI survey on 155 Italian ICUs. Intensive Care Med 2011;37:1746-55. Gristina GR, Antonelli M, Conti G, Rogante S, Ciarlone A, Rossi C, Bertolini G. Noninvasive versus invasive ventilation for acute respiratory failure in patients with hematologic malignancies: a 5 year multicenter. Critical Care Medicine 2011;39:2232-39. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rhodes A, Moreno R P, Silva E, Chiche J D, Sprung C, Villabon M, Barahona D, Balasini C, Pearse R M, Matos R, Rello J, Bertolini G, ESICM H1N1 Registry Contributors. Use of early corticosteroid therapy on ICU admission in patients affected by severe pandemic (H1N1)v influenza A infection. Intensive Care Med 2011;37:272-83. Briani C, Vitaliani R, Grisold W, Honnorat J, Graus F, Antoine JC, Bertolini G, Giometto B; For the PNS Euronetwork. Spectrum of paraneoplastic disease associated with lymphoma. Neurology 2011 Feb 22;76(8):705-10. Finazzi S, Poole D, Luciani D, Cogo P E, Bertolini G, GIVITI. Calibration belt for quality of care assessment based on dichotomous variables. PLoS ONE 2011;6:e16110.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile Bonati M, Severino F, Bagnati R, Carrà A, Fanelli R. Millet-porridge with Artemisa annua as first aid for African children with malaria? Journal Alternative and Complementary Medicine 2011;17:371-3. Caccia S, Clavenna A, Bonati M. Antispychotic drug toxicology in children. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:591-608. Clavenna A, Andretta M, Pilati P, Mezzalira L, Dusi M, Gangemi M, Gattoni MB, Lombardo G, Zoccante L, Bonati M. Antidepressant and antipsychotic use in an Italian pediatric population. BMC Pediatrics 2011;11:40. Clavenna A, Bonati M. Differences in antibiotic prescribing in paediatric outpatients. Arch Dis Child 2011;96:590595. Didoni A, Sequi M, Panei P, Bonati M, on behalf of the “Lombardy ADHD Registry Group”. One-Year Prospective Follow-up of Pharmacological Treatment in Children with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:1061-67. Franchi C, Sequi M, Bonati M, Nobili A, Pasina L, Bortolotti A, Fortina I, Merlino L, Clavenna A. Differences in outpatient antibiotic prescription in Italy’s Lombardy region. Infection 2011;39:299-308. Marchetti F, Maestro A, Rovere F, Zanon D, Arrighini A, Bertolani P, Biban P, Da Dalt L, Di Pietro P, Renna S, Guala A, Mannelli F, Pazzaglia A, Messi G, Perri F, Reale A, Urbino AF, Valletta E, Vitale A, Zangardi T, Tondelli MT, Clavenna A, Bonati M, Ronfani L. Oral ondansetron versus domperidone for symptomatic treatment of vomiting during acute gastroenteritis in children: multicentre randomized controlled trial. BMC Pediatrics 2011;11:15-23.
Neubert A, Hsia Y, de Jong-van den Berg LTW, Janhsen K, Glaeske G, Furu C, Kieler H, Nørgaard M, Clavenna A, Wong ICK Comparison of anti-diabetic drug prescribing in children and adolescents in seven European countries. Br J Clin Pharmacol 2011;72:969-77. Racca F, Berta G, Sequi M, Bignamini E, Capello E, Cutrera R, Ottonello G, Ranieri M, Salvo I, Wolfler A, Bonati M. Long-term Home Ventilation of Children in Italy: a National Survey. Pediatr Pulm 2011;46:566-572;2011.
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Racca F, Bonati M, Del Sorbo L, Berta G, Sequi M, Capello EC, Wolfler A, Salvo I, Bignamini E, Ottonello G, Cutrera R, Biban P, Benini F, Ranieri VM on behalf of the “LTV Pediatric Italian Network” Invasive and noninvasive long term mechanical ventilation in italian children. Minerv Anest 2011;77:892-901. Editorial Bonati M, Pandolfini C. Off-label drug use in children should be rational. Arch Dis Child 2011;96:870-71. Bianchi M, Campi R, Bonati M. Smoke-free legislation and hospitalizations for childhood asthma. N Engl J Med 2011;364:87-88. Letter Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bonati M. Asthma diagnosis VS. analysis of anti-asthmatic prescriptions to identify asthma in children. Eur J Clin Pharmacol 2011;67:967-68. Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bonati M. Infant antibiotic use and asthma risk: the chicken or the egg causality dilemma. Pediatrics 2011; http://pediatrics.aappublications.org/content/127/6/1125/reply#pediatrics_el_51443. Bianchi M, Clavenna A, Sequi M, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Bonati M. Anti-asthma medication prescribing to children in the Lombardy Region of Italy: chronic versus new users. BMC Pulmonary Medicine 2011;11:48-55.
Bonati M, Rezzonico R. Although a model is low-cost its tranfer from developed to developing countries is not necessarily a priority. ADC Fetal & Neonatal 2011; http://fn.bmj.com/content/96/1/F75.full/reply#fetalneonatal_el_4726.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2011) Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Casadei G, Garattini L. Farmaci innovative, HTA e trasparenza: l’anno che varrà. QdF 2011;14:5-6. De Compadri P, Padula A, Garattini L. Valutazioni Economiche della Vaccinazione contro il Virus del Papilloma Umano nell’Unione Europea: Una Revisione Critica. QdF 2011;14:7-20. Padula A, Casadei G, Garattini L. I biosimilari: evoluzione o involuzione? II parte. QdF 2011;14:21-29. Casadei G. Dove stiamo andando? QdF 2011;15:5-6. Fantelli V, Van de Vooren K, Garattini L. Budgect Impact Analysis: stato dell’arte in letteratura e proposta per una definizione in italia. QdF 2011;15:7-14. Garattini L, Curto A, Padula A, Casadei G. Indagine sulla gestione regionale della vaccinazione HPV. QdF 2011;15:15-25. Casadei G, Garattini L. La manovra 2011 misure preliminari in attesa di vere riforme. Dialogo sui farmaci 2011;4:148-49. Casadei G. Una questione di sostenibilità. QdF 2011;16:5-7. Curto A, Lomuto R, Garattini L . Revisione delle valutazioni economiche sul Bevacizumab applicato al CCR. QdF 2011;16:8-20. Casadei G. Biosimilari in rapida evoluzione? QdF 2011;16:21-30.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica Davide Luciani. Sistemi esperti probabilistici e personalizzazione delle decisioni cliniche. R&P 2011;160:152-158
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Laboratorio per la Salute Materno Infantile Bianchi M. Il dolore nel bambino. R&P 2011;158:77-78. Bianchi M. Fattori di rischio indoor per allegie e asma: la prevenzione nelle scuole. R&P 2011;27:82-83. Bonaccorsi A. Il ruolo dell’editoria nella qualità dei giornali. R&P 2011;158:78-80. Bonati M. Quale strategia per la salute dei cittadini? R&P 2011;157:1-3. Bonati M. Ma è solo un problema di mancanza di medici? R&P 2011;159:89-90. Bonati M. Trasparenza: un diritto e un dovere anche per la solidarietà. R&P 2011;160:133-34. Bonati M, Zuddas A, Masi G, Costantino A, Panei P. Domande inevase sull’ADHD. Il Sole24 ore Sanità 2011;n.23:25. Campi R, Bonati M. Sviluppare la salute (per tutti) oltre il Pil. La Rivista delle Politiche Sociali 2011;1:235-250. Campi R, Bonati M. PIL: alla ricerca di un’alternativa. SaluteInternazionale.info http://saluteinternazionale.info/2011/04/pil-alla-ricerca-di-un%E2%80%99alternativa/:2011. Clavenna A, Bonati M. Sono troppi 19 mesi per far partire un trial. Il Sole 24 Ore Sanità 2011;n.5:14. Clavenna A, Bonati M. Se 19 mesi vi sembrano pochi, provate voi .... R&P 2011;159:111-112. Clavenna A, Fortinguerra F. In Europa molti bambini ricevono ancora farmaci off label. Quaderni ACP 2011;18:91. Clavenna A, Fortinguerra F. Le raccomandazioni dell’AIFA su farmaci e bambini per una maggiore appropriatezza di impiego. Quaderni ACP 2011;18:33. Clavenna A, Fortinguerra F. Nuovo formulario dell’OMS dei farmaci essenziali per bambini. Quaderni acp 2011;18:129. Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. Tre revisioni sistematiche su efficacia e sicurezza dei farmaci. Quaderni acp 2011;18:176 Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. L’agenzia europea dei medicinali ha approvato le prime due autorizzazioni al commercio per uso pediatrico. Quaderni acp 2011;18: 228. Clavenna A, Fortinguerra F, Piovani D. La vitamina A in età prescolare nei Paesi a risorse limitate: intervento salvavita. Quaderni acp 2011;18:279. Colombo C, Clavenna A, Bonati M, Mosconi P. La ricerca risponde ai bisogni dei pazienti? R&P 2011;160:135-143. Fortinguerra F, Clavenna A, Bonati M. L’uso dei farmaci oftalmologici nella popolazione pediatrica in Italia. M&B 2011;30:311-318. Fortinguerra F, Didoni A, Bonati M. L'uso del metilfenidato in Italia: bisogni ancora inevasi per i pazienti con ADHD. GIFC 2011;25:39-49. Garattini S, Bonati M, Pandolfini C. Online il registro degli studi clinici dell'IRFMN. R&P 2011;159:110-111. Severino F, Bonati M. La salute dei migranti e di chi li ospita. R&P 2011;160:167.
ALTRE PUBBLICAZIONI (2011) Laboratorio di Epidemiologia Clinica Rossi C, Nava L, Bertolini G. Progetto Margherita - Promuovere la ricerca e la valutazione in Terapia Intensiva RAPPORTO 2010. Bergamo: Edizioni Sestante, 2011
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Laboratorio per la Salute Materno Infantile Clavenna A. Drug Use In Outpatient Children: Epidemiological Evaluations. Lambert Academic Publishing; Saarbrücken, Germany. [libro] Tirrò S, Di Giorgio D, Valvo L, Reggi V, Bonati M. Il progetto AIFA-WHO sulle farmacia on line. In: Farmaci Contraffatti. AIFA, Borgomanero (NO) 2011; 182-188. [capitolo di libro] Bonati M, Garattini S. Milano promuova il garante per l'infanzia. Corriere della Sera 19 Novembre 2011; pag. 1 e 3. [Stampa divulgativa] Clavenna A, Piovani D, Fortinguerra F. Farmaci in gravidanza: l'esperto risponde. Un team di specialisti a disposizione per i quesiti dei lettori di Corriere.it. Corriere della Sera.it; http://www.corriere.it/salute/esperto/farmaci_gravidanza/forum-farmaci-gravidanza-introduzione_7c1c63c8-339411e0-ae6d-00144f486ba6.shtml [Stampa divulgativa] “Io e l’Asma”. Controparte: Spedali Civili di Brescia. [report] Campi R. Epidemiologia di cittadinanza. R&P 2011;159:108-109. [Recensione] Didoni A. Le difficoltà della maternità. R&P 2011;158:25-27. [Recensione] Severino F. Il fenomeno migratorio entra nella fase strutturale. R&P 2011;158:25-27. [Recensione] Uso razionale dei farmaci per i bambini e i loro genitori: un obiettivo dinamico e strategico. 50 anni dalla parte dei pazienti: 25 anche dalla parte delle mamme e dei bambini! Dal Convegno IRFMN 9 settembre. [CD] Nel corso del 2011 le attività del Laboratorio sono state riprese dai media nazionali in oltre n. 110 occasioni.
ATTIVITA' DI RICERCA Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti Attività di formazione Il CESAV svolge attività di formazione prevalentemente collegata ai progetti di ricerca, al fine di offrire contributi formativi originali che si alimentino dei contenuti dell'attività primaria del Centro.
Valutazione Economica L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di valutare l’impatto economico di patologie e alternative diagnostico-terapeutiche disponibili. I tipi di analisi si differenziano a seconda che si tratti di studi osservazionali di costi della patologia, oppure di studi di valutazione economica in senso completo (tipicamente analisi costo-efficacia). Nel primo caso il metodo utilizzato è quello di studiare coorti di pazienti affetti dalla stessa patologia per un periodo significativo di tempo, al fine di verificare i relativi consumi di risorse sanitarie, da monetizzare poi attraverso l'individuazione dei costi unitari delle singole prestazioni. In particolare a livello ospedaliero, l'obiettivo è quello di stimare i costi unitari attraverso i dati di contabilità per centri di costo laddove disponibili. Nel secondo caso, all'analisi dei costi si aggiunge la valutazione dell'efficacia delle alternative prese in esame (si raccolgono, quindi, informazioni anche di carattere clinico sulle terapie analizzate), al fine di calcolare dei rapporti costo-efficacia.
Analisi Comparativa L'obiettivo principale di questa linea di ricerca è quello di studiare l'organizzazione dei sistemi sanitari per trarre delle indicazioni dai confronti sistematici fra gli stessi. Le scelte dei legislatori regionali e nazionali, a fronte di problemi comuni in ogni Paese, possono variare molto da una realtà all'altra. L'intervento pubblico è solitamente presente in ogni
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territorio, seppur in modo eterogeneo, poiché il servizio sanitario non possiede per definizione meccanismi regolatori di mercato collegati alle leggi economiche della domanda e dell'offerta; pertanto, l'analisi comparativa di tali scelte a livello nazionale e internazionale è utile per verificare il livello di razionalità conseguito da ogni politica sanitaria considerata. Lo schema d'indagine del CESAV prevede un approfondimento dell'assetto istituzionale, dei principali servizi erogati e della gestione finanziaria del sistema indagato per ricostruirne una fotografia il più possibile esaustiva, traendo successivamente indicazioni sia positive che negative sul funzionamento reale dei sistemi.
Quaderni di Farmacoeconomia QdF è una rivista quadrimestrale di informazione farmacoeconomica edita dal CESAV, pensata come strumento per diffondere presso gli operatori del SSN un approccio critico agli aspetti economici del settore farmaceutico, con particolare riferimento alle valutazioni economiche e alle politiche del farmaco in ambito nazionale e internazionale. E' nata nel 2006 con l’obiettivo di tenere viva la “voce” della ricerca indipendente e di stimolare l'approccio critico degli operatori sanitari in Italia. Alla base della pubblicazione vi è la convinzione dell’importanza di offrire agli operatori sanitari del SSN non esperti in tale scienza, o disciplina, quale è la farmaco economia, la possibilità di un aggiornamento e di una sollecitazione critica. Questo perché chi opera nel campo non si illuda di trovare soluzioni magiche né prenda come oro colato quanto viene pubblicato, con il rischio nel lungo periodo di rimanere deluso e non dare credito anche ai contributi positivi, ma possa accostarsi con mente critica e strumenti adeguati ai temi scottanti dell’economia e della politica del farmaco.
Laboratorio di Epidemiologia Clinica Qualità dell’assistenza in Terapia Intensiva Questa linea di ricerca è orientata a valutare l'appropriatezza dell’assistenza fornita dalle Terapie Intensive (TI) italiane. Si tratta di un progetto pluriennale promosso all'interno del gruppo collaborativo GiViTI (Gruppo italiano per la Valutazione degli interventi in Terapia Intensiva), coordinato dal Laboratorio. Fulcro di queste attività è il Progetto Margherita. Si tratta di un progetto di valutazione continua della qualità dell’assistenza, basato su un software di raccolta dati prodotto e sviluppato all’interno del Laboratorio e distribuito gratuitamente a tutte le TI iscritte. Il software è stato realizzato con una struttura modulare, che permette di integrare facilmente la raccolta dati di base (il "core" della Margherita) con raccolte dati relative a progetti di ricerca specifici (i "petali" della Margherita). Da gennaio 2011, il progetto Margherita è diventato internazionale. Grazie ad un finanziamento della Unione Europea abbiamo infatti potuto sviluppare un nuovo software e allargare così il progetto a sei paesi: Slovenia, Ungheria, Polonia, Cipro, Brasile e Israele.
Appropriatezza dei ricoveri in Terapia Intensiva I reparti di Terapia Intensiva sono ambiti assistenziali ad elevatissima tecnologia, dove è richiesta la presenza di molto personale, altamente qualificato. Questo fa sì che i costi di gestione di questi reparti siano elevati e che vi sia una conseguente attenzione all’utilizzo appropriato delle risorse. In questo ambito si colloca lo studio StART (Studio sull’Appropriatezza dei Ricoveri in Terapia intensiva), attivato in quattro Regioni italiane (Lombardia, Piemonte e Toscana). In particolare, la valutazione dell’appropriatezza d’uso della TI si poggia sulla classificazione gerarchica dei livelli di assistenza sanitaria, basata sull’intensità e la sofisticazione delle prestazioni: 1) livello di cure intensive, 2) livello di cure sub-intensive e 3) livello di cure ordinarie. Allo stesso modo sono stati identificati i
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corrispondenti livelli di assistenza erogabile, in funzione sia della disponibilità di attrezzature che di personale. Idealmente, un letto attrezzato per poter erogare un dato livello assistenziale dovrebbe rispondere solo al livello corrispondente di complessità del problema e di bisogno assistenziale. Quando ciò si verifica, si può legittimamente parlare di uso del livello assistenziale appropriato. Sempre sul piano ideale, non ci dovrebbero essere sconfinamenti tra i livelli: un livello assistenziale più elevato non dovrebbe essere utilizzato per trattare un problema di entità inferiore così come un livello assistenziale medio o basso non dovrebbe essere utilizzato per trattare un problema di entità superiore. Qualora ciò si verificasse, si dovrebbe parlare di un utilizzo inappropriato della struttura. Una prestazione inappropriata è dunque quella che potrebbe essere erogata anche ad un livello assistenziale più basso (l’inappropriatezza in tal caso è riferibile ad uno spreco di risorse di alto livello), ma anche quella che dovrebbe essere erogata ad un livello assistenziale più alto (inappropriatezza riferibile alla non idoneità della struttura). Lo studio StART ha l’obiettivo di valutare questi fenomeni e individuarne le ragioni, con il fine di migliorare l’appropriatezza dei ricoveri in TI.
Studio dei processi patologici dell'insufficienza multipla d'organo Il Laboratorio di Epidemiologia Clinica ha condotto diverse indagini per chiarire quali meccanismi fisiopatologici inducano l'insufficienza multipla d'organo, una delle condizioni che si dimostrano più resistenti al trattamento intensivo. Fra queste, l'indagine sulla compromissione neuromuscolare del paziente critico (lo studio osservazionale Crimyne), e gli studi sui nuovi trattamenti proposti in caso di sepsi severa (Xigris e rimozione dei mediatori dell’infiammazione attraverso filtri applicati sui circuiti di emofiltrazione). Il valore di un controllo serrato della glicemia nel paziente critico è stato di recente enfatizzato, proprio perché legato a un farmaco come l'insulina che pur essendo largamente disponibile e di basso costo, ha dimostrato una importante riduzione della mortalità in TI. L'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica ha sviluppato un modello basato su un sistema di equazioni differenziali che vorrebbe suggerire al medico le quantità di insulina e glucosio da infondere al fine di estendere il controllo serrato della glicemia anche a quei pazienti dove tale controllo si è dimostrato difficile, a causa del rischio di ipoglicemia. Questo modello rappresenta inoltre una preziosa opportunità per chiarire i meccanismi fisiopatologici alla base dei benefici dell’insulina, già dimostrati a livello empirico, permettendo di spiegare l'andamento dinamico delle fluttuazioni glicemiche sulla base del profilo metabolico del paziente.
La ricostruzione del ragionamento clinico nella pratica e nella formazione medica Quest’area di ricerca rappresenta il principale interesse dell'Unità di Ingegneria della Conoscenza Clinica, il cui obiettivo è quello di valorizzare il ragionamento clinico per risolvere problemi medici complessi. La diagnosi di embolia polmonare rappresenta ancora un’importante sfida clinica, determinata soprattutto dalla complessità del quadro di presentazione del paziente e dalla variabilità di risorse diagnostiche disponibili fra i vari Centri. A questo proposito abbiamo sviluppato un software di aiuto diagnostico BayPAD (Bayes Pulmonary embolism Assisted Diagnosis). Questo strumento, potendo contare su un modello probabilistico esteso a 72 variabili cliniche e non prevedendo la necessità di inserire le osservazioni relative a tutte le variabili contemplate, vorrebbe superare le principali ragioni che hanno finora impedito alle comuni linee guida di raggiungere un consenso largamente condiviso. Sono stati inoltre prodotti i risultati della validazione retrospettiva del sistema diagnostico.
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Il modello diagnostico sull’embolia polmonare è stato esteso per comprendere uno spettro di diagnosi differenziale molto più ampio, arrivando ad includere più di 300 variabili. In questo modo il sistema potrebbe assistere il medico nel ragionamento diagnostico di circa il 40% dei casi che accedono in Pronto Soccorso, e permettere di calcolare il rischio di embolia polmonare senza la necessità di anticipare esplicitamente questa ipotesi. Il raggiungimento di tale obiettivo non rappresenta solo un’ambizione metodologica, ma soprattutto clinica, tenendo conto che molti sono i casi di embolia polmonare riconosciuti postmortem sono per lo più pazienti in cui non era mai stato posto il sospetto diagnostico. Per sfruttare le potenzialità del sistema esperto sulla diagnosi dell’embolia polmonare ad altre problematiche cliniche, è stato sviluppato un software che permette di gestire un modello probabilistico su uno specifico dominio clinico al fine di suggerire la decisione più appropriata date le caratteristiche del paziente in esame. Le decisioni contemplate comprendono sia la scelta di ulteriori accertamenti, sia gli interventi terapeutici.
Studio di una cartella clinica intelligente per la Terapia Intensiva L'obiettivo principale di quest'ambito di ricerca è la realizzazione di un software “verticale” di cartella clinica che possa essere distribuito ai reparti di Terapia Intensiva e che sia alla base della valutazione delle performance dei reparti utilizzando indicatori di processo e non solo di esito. Per raggiungere l'obiettivo, il progetto poggia su un gruppo di studio multidisciplinare con competenze mediche, infermieristiche, epidemiologiche, statistiche ed informatiche. Un'attenzione particolare è da riservare all'applicazione della normativa sia in materia di gestione dei dati personali (legge sulla privacy) che in ambito medico legale.
Laboratorio per la Salute Materno Infantile Studio ENBe. Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale in età prescolare. Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile coordina lo studio clinico randomizzato “Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale”(ENBe). Finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco nell’ambito dei bandi di ricerca indipendente 2007, e condotto in collaborazione con l’Associazione Culturale Pediatri e il Centro di Economia Sanitaria Angelo e Angela Valenti (CESAV), lo studio coinvolge 40 pediatri di libera scelta operanti in 9 ASL rappresentative, per distribuzione geografica e contesto, del panorama nazionale. Lo studio ha lo scopo di valutare l’efficacia del beclometasone nebulizzato, farmaco da 30 anni commercializzato in Italia e ampiamente prescritto ai bambini, nella profilassi del wheezing virale. Verranno arruolati 576 bambini di 1-5 anni di età, con presenza di infezioni virali delle vie aeree superiori nel corso della visita iniziale e almeno un precedente episodio di wheezing associato a infezioni delle vie aeree nel corso dei 12 mesi precedenti. I bambini con ipersensibilità ai cortisonici, con patologie respiratorie croniche, con presenza di wheezing nel corso della visita iniziale o che abbiano assunto cortisonici nel mese precedente verranno esclusi dallo studio. I pazienti verranno randomizzati in 2 gruppi di trattamento: gruppo a) beclometasone sospensione da nebulizzare 400 mcg 2 volte/die per 10 giorni; gruppo b) soluzione fisiologica da nebulizzare 2 volte/die per 10 giorni. In caso di comparsa di wheezing il pediatra potrà somministrare la terapia che ritiene più opportuna (beta2 agonisti a breve durata d'azione, steroidi per os, steroidi inalatori). Lo stato di salute dei pazienti verrà monitorato per 6 mesi dopo il termine della terapia e verranno raccolti dati sulla riacutizzazione e/o ricomparsa di infezioni delle vie aeree e/o di wheezing. L’endpoint primario sarà rappresentato dalla percentuale di pazienti che presentano wheezing (diagnosticato dal pediatra) nel corso dell’infezione delle vie aeree superiori. Verranno inoltre raccolti i dati sui costi sanitari diretti.
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Dopo un lungo iter per ottenere l’autorizzazione da parte dei Comitati Etici delle ASL, che ha richiesto un totale di 19 mesi, lo studio è stato avviato nel mese di ottobre 2010. Al 15 gennaio 2012, dopo 66 settimane dall’inizio dello studio, sono stati visitati 1337 bambini eleggibili, di cui 474 (35,4%) sono stati arruolati nello studio. Dei bambini arruolati, 294 sono maschi e 180 femmine (l'età media è di 2,5 anni). 387 bambini hanno concluso lo studio. La newsletter ENBe. Nell'ambito dello studio “Efficacia del beclometasone versus placebo nella profilassi del wheezing virale in età prescolare” (ENBe), è stata prodotta una newsletter periodica per segnalare quanto pubblicato nella letteratura scientifica riguardo alla diagnosi, al trattamento e alla prevenzione dal wheezing in età prescolare. Fino a dicembre 2011 sono stati prodotti 8 numeri della newsletter inviata a 104 iscritti (tra pediatri di libera scelta, medici di medicina generale ed altri) e sono stati segnalati 106 lavori scientifici. La newsletter viene divulgata a chiunque fosse interessato, inoltrando mail di richiesta alla segreteria dello studio ENBe:
[email protected]
Studio SONDO Il Laboratorio collabora al lavoro di coordinamento dell’Istituto per l’Infanzia IRCCS “Burlo Garofolo” di Trieste (coordinatore principale) dello studio “Trial controllato randomizzato multicentrico di valutazione comparativa dell’ondansetron verso domperidone per il trattamento sintomatico del vomito acuto da gastroenterite nel bambino” (Studio ONdansetron vs DOmperidone, SONDO). Lo studio, finanziato dall’Agenzia del Farmaco nell’ambito dei bandi per la ricerca indipendente 2008 (progetto FARM8E53XM), ha lo scopo di valutare l’efficacia di un farmaco sintomatico per via orale (ondansetron o domperidone) in corso di gastroenterite acuta nel prevenire il ricorso alla reidratazione per via endovenosa o con sondino nasogastrico. La sperimentazione, avviata nel giugno 2011, vede il coinvolgimento di 15 Strutture di Pronto Soccorso Pediatrico e prevede l’arruolamento di 540 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Al 16 gennaio 2012 in 12 dei 15 Pronto Soccorso partecipanti erano stati visitati 312 bambini, di cui 65 (21%) sono stati arruolati.
Farmacoepidemiologia Regione Lombardia Il Laboratorio nell’ambito del progetto EPIFARM (Epidemiologia del Farmaco) finanziato dalla Regione Lombardia si occupa della valutazione del profilo prescrittivo dei farmaci in età pediatrica. Nel corso dell’anno 2011, le attività hanno riguardato principalmente la valutazione di: a. profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica; b. incidenza e prevalenza dell’asma pediatrico e aderenza della terapia alle linee guida; c. epidemiologia dei disturbi psichiatrici in età evolutiva. a) Profilo prescrittivo degli antibiotici in età pediatrica E’ stato effettuato confronto multiregionale sulle prescrizioni pediatriche di antibiotici nella popolazione extra-ospedaliera. Il confronto ha riguardato otto regioni italiane, per un totale di 4.828.569 bambini di età 0-14 anni (58% della popolazione italiana). - La prevalenza d’uso stimata degli antibiotici è stata di 50,5%, con un minimo di 42,6% e un massimo di 62,1%. L’uso di antibiotici è stato significativamente più elevato nelle regioni meridionali (61,1% nelle regioni meridionali, versus 44,1 e 46,5% rispettivamente nelle regioni del centro e del nord del Paese). A livello di singole ASL la prevalenza variava da 35,6 a 68,5%. - È stata osservata una correlazione inversa tra la prevalenza di prescrizione e l’indice di sviluppo umano (indice complesso indicatore di aspettativa di vita, reddito pro-capite, livello di istruzione e alfabetizzazione) nelle regioni prese in considerazione. E’ stata
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inoltre osservata una correlazione diretta tra la prevalenza e il numero di pediatri per 1000 bambini residenti. - Le penicilline (antibiotici di prima scelta) hanno costituito oltre la metà delle prescrizioni, con un minimo di 39,5% e un massimo di 62,5%. Le regioni meridionali hanno mostrato un minor consumo di penicilline e la tendenza ad un maggior uso di antibiotici di seconda scelta rispetto al resto del Paese. b) Incidenza e prevalenza dell’asma pediatrico e aderenza della terapia alle linee guida Il Laboratorio ha iniziato la valutazione dei percorsi diagnostici-terapeutici-assistenziali di bambini e adolescenti (età 6-17 anni) asmatici della Regione Lombardia. - Utilizzando un modello precedentemente validato, che utilizza la prescrizione di antiasmatici (in formulazione adeguata per l’età) come indicatore di malattia, sono state stimate l’ incidenza (0,8%) e la prevalenza (3,5%) dell’asma. La prevalenza variava a seconda delle ASL, tra 2,5% a Pavia e 5,1% a Mantova. - Il 2,7% dei bambini lombardi era in terapia con antiasmatici da almeno tre anni. - Tra le inappropriatezze osservate, rispetto a quanto raccomandato dalle agenzie regolatorie nazionali e internazionali, vi è stata la prescrizione di agonista ß2 adrenergico a lunga durata di azione come primo farmaco ai nuovi casi di asma (da solo, nel 2% dei nuovi casi, o con steroidi inalatori, nel 7% dei nuovi casi). - Solo il 30% dei bambini asmatici ha effettuato almeno una spirometria annuale (come da raccomandazioni delle linee guida), con differenze tra le diverse ASL (21% a Sondrio e 40% a Lodi). - Aggiustando per età, ASL di residenza e grado di severità dell’asma, i ragazzi hanno una probabilità doppia rispetto alle ragazze di effettuare la spirometria annuale. 3. Epidemiologia dei disturbi psichiatrici in età evolutiva Utilizzando le banche dati amministrative della Regione Lombardia, sono stati identificati i casi di bambini e adolescenti con disturbo psichico (prescrizione di psicofarmaco e/o ricovero ospedaliero per disturbo psichico e/o prestazione ambulatoriale in unità operativa neuropsichiatria, UONPIA). 63.550 bambini e adolescenti (39 per 1.000) residenti in Lombardia si sono rivolti al Servizio Sanitario Nazionale per un disturbo psichico. La prevalenza è risultata maggiore nei ragazzi rispetto alle ragazze (47 versus 31‰), con un picco all’età di 8 anni (60‰). 59.987 ragazzi (37,1‰) hanno avuto uno o più accessi alle UONPIA, 3.605 (2,2‰) sono stati ricoverati in ospedale (prevalentemente per ritardi dello sviluppo, psicosi e ritardo mentale) e 2.761 (1,7‰) hanno ricevuto almeno una prescrizione di psicofarmaci (in particolare antidepressivi). Il 57% dei bambini e adolescenti trattati con psicofarmaci, non ha avuto alcun accesso presso una UONPIA nel corso dell’anno di osservazione. Questa percentuale è risultata maggiore nei ragazzi trattati con antidepressivi, in cui il 65% non era seguito dallo specialista. 14.741 bambini (9‰) hanno richiesto una maggiore intensità di cura/assistenza (per es. accessi ripetuti o prescrizioni ripetute di psicofarmaci).
Progetto migrazione e disagio psichico in età evolutiva e nell’adulto. Il Progetto coinvolge le sette Unità Operative di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza (UONPIA) di Milano, 2 Servizi di Psichiatria e il Servizio Famiglia, Infanzia ed Età Educativa dell’ASL di Milano, i Servizi Sociali ed Educativi del Comune di Milano, l’Istituto Penale Minorile “Cesare Beccaria”, 7 Associazioni del terzo settore, l’Ufficio Scolastico Provinciale e l’Istituto Mario Negri. Obiettivo del Progetto è migliorare la risposta dei servizi ai problemi specifici della popolazione migrante in età evolutiva, con
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particolare attenzione alla fascia adolescenziale e dei minori arrivati in Italia senza la famiglia. Dal 2010 sono stati raccolti e analizzati dati di 1632 pazienti, per la maggior parte maschi, di età compresa fra 0 e 32 anni (moda: 7 anni); il 66% nati in Italia. Nel 37,7% dei casi è stata la scuola ad inviare i bambini e ragazzi ai servizi; più frequentemente per difficoltà scolastiche, problemi di comportamento e problemi di linguaggio o di comunicazione. Nel 62% dei casi gli utenti migranti, non cittadini italiani, hanno il permesso di soggiorno. I pazienti hanno generalmente una buona conoscenza dell’italiano, che risulta essere la lingua madre nell’11,6% dei pazienti. I genitori degli utenti sono generalmente nati all’estero e migrati senza la famiglia di origine (52,2%) alla ricerca di lavoro e hanno entrambi il permesso di soggiorno nel 41% dei casi.
Bisogni comunicativi complessi e partecipazione (la CAA) Bambini che non parlano o che riescono a dire solo poche parole, bambini che fanno fatica a capire le parole degli altri. Sono circa 8000 le persone tra 0 e 18 anni che in Lombardia presentano disturbi della comunicazione, alcuni per qualche mese, altri per anni, altri per sempre. In Italia sono quasi 50.000. Alcuni hanno anche problemi motori, altri una sindrome genetica o un disturbo autistico. Per tutti, crescere senza la possibilità di comunicare è molto difficile, ed è essenziale trovare dei modi che permettano di comunicare lo stesso anche senza la voce, attraverso interventi di supporto (comunicazione aumentativa). Possono essere utilizzati sistemi di simboli o di immagini, in cui tutte le figure usate hanno scritto sopra la parola o il verbo che rappresentano. Il bambino può così riconoscere le immagini e l’interlocutore leggere le parole. Possono essere usati strumenti digitali programmati per “prestare” la voce quando necessario, o tecnologie informatiche e strumenti computerizzati appositamente adattati, o modalità che consentano di leggere o scrivere anche a coloro che non sono in grado di usare l’alfabeto o la penna. Tutte le persone che devono comunicare con un bambino devono utilizzare un linguaggio (scritto, parlato, visivo) adeguato alle capacità del bambino e che deve essere implementato e garantito nel tempo. È per questo che non è sufficiente formare gli operatori del settore ed è necessario coinvolgere anche i genitori e gli insegnanti. Ad oggi, solo pochi utenti riescono ad accedere agli interventi di supporto alla comunicazione indispensabili, e in genere ciò avviene assai tardivamente per la carenza di risorse adeguatamente formate all’interno dei servizi di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza. Per dare risposte a questo bisogno ancora inevaso l’ASL Milano ha attivato uno specifico progetto, finanziato dalla Regione Lombardia per gli anni 2010-2012 e che coinvolge 15 Unità Operative di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza della Regione. In tale contesto è stato organizzato dal Centro Sovrazonale di Comunicazione Aumentativa della Fondazione IRCCS “Ca’ Granda” Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, insieme all’ASL Milano, alla UONPIA dell’AO Treviglio e al Laboratorio per la Salute MaternoInfantile dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” il Convegno del 21 ottobre 2010. Nel Convegno è stato affrontato il tema dei bisogni comunicativi complessi in età evolutiva, è stato descritto in cosa consiste l’intervento di comunicazione aumentativa e come esso può essere declinato in situazioni specifiche, fino a diventare una risorsa per tutti i bambini. Sono stati poi presentati in dettaglio il Progetto e una serie di esperienze già in atto che hanno portato alla strutturazione del progetto stesso.
PROGETTI FP7 1) TINN
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Il progetto TINN, Treat Infections in Neonates, è parte del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea (GA-223614) e integra e coordina l’esperienza nell’ambito della ricerca neonatale presente in vari Paesi europei per produrre evidenze dettagliate sulla sicurezza ed efficacia della ciprofloxacina e del fluconazolo nel trattamento delle gravi infezioni del neonato. I risultati ottenuti serviranno anche a richiedere l’autorizzazione all’immissione in commercio dei due farmaci per l’uso pediatrico (Pediatric Use Marketing Authorization, PUMA). Nella fase iniziale del progetto è stata condotta una indagine sull’utilizzo dei due farmaci nelle terapie intensive neonatali (TIN) in Europa. Hanno partecipato 32 Nazioni con particolare adesione delle TIN di: Italia, Regno Unito e Francia. Sono stati raccolti dati da un totale di 200 TIN. I risultati di questa indagine rivelano un quadro assai eterogeneo per quanto riguarda gli schemi terapeutici e le indicazioni per l’utilizzo dei due farmaci, sia tra i diversi paesi, sia all’interno dello stesso Paese. Sono state inoltre rilevate notevoli incertezze sulla sicurezza e l’efficacia dei due farmaci, evidenziando la mancanza di informazione scientifica e la necessità di ulteriori studi per un utilizzo più appropriato. L’indagine ha riscontrato un forte interesse e disponibilità da parte delle TIN a partecipare a futuri studi.
2) TINN2 Il progetto TINN2 è una parte complementare del primo progetto TINN, ed è iniziato a gennaio 2011, sempre come parte del 7° Programma Quadro dell’Unione Europea (GA260908). Lo scopo di TINN2 è valutare un altro farmaco, l’azitromicina, un antibiotico efficace contro l’ureaplasma che rientra nelle priorità dell’EMA per quanto riguarda le aree terapeutiche che necessitano di valutazioni farmacologiche specifiche nei neonati.
3) COHEMI Coordinating resources to assess and improve health status of migrants from Latin America I sistemi sanitari europei sono oggi impegnati a raccogliere la sfida di comprendere i bisogni delle popolazioni migranti e di adattare i loro servizi per soddisfare queste esigenze. Le difficoltà indissolubilmente legate a questa sfida si legano alla complessità dei modelli migratori e alle differenze tra popolazioni immigrate nei paesi UE. Al momento, i pochi dati disponibili mostrano che i tentativi di inserire la salute dei migranti, in particolare quella dei migranti provenienti dai paesi non-UE, nei sistemi sanitari europei sono sporadici e non coordinati. A gennaio 2011 è partito il progetto COHEMI-Coordination resources to assess and improve health status of migrants from Latin America, di durata triennale, finanziato nell’ambito del 7° Programma Quadro per la ricerca e lo sviluppo tecnologico (Programma CooperazioneSalute, GA-261495), che vede il Laboratorio capofila di una cordata di 10 partner dislocati tra l’Europa (Italia, Olanda, Regno Unito e Spagna) e l’America Latina (Bolivia, Ecuador e Perù). L’obiettivo generale del progetto COHEMI è quello di coordinare i centri di riferimento che si occupano di malattie endemiche in America Latina (AL), al fine di:
− produrre un’analisi dei sistemi sanitari e della normativa sui migranti e valutare i determinanti della salute; − analizzare i percorsi assistenziali di malattie tipiche dei Paesi AL (malattia di Chagas, cisticercosi/epilessia; strongiloidiasi); − produrre, grazie alle tappe precedenti, nuove procedure condivise e suggerimenti a livello di politiche migratorie che tengano conto delle specificità culturali dei migranti. Questo primo anno di lavoro è stato dedicato alla formazione di una rete funzionante fra i diversi partner, che permettesse una collaborazione ottimale nel lavoro e uno scambio
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efficace di informazioni. Nei diversi settori specifici del progetto (organizzazione dell’assistenza sanitaria e aspetti legislativi, malattia di Chagas, cisticercosi/epilessia, strongiloidiasi, tubercolosi, ipertensione e patologie cardiovascolari, aspetti antropologici e socio-culturali) sono state realizzate revisioni della letteratura e di quanto pubblicato. Il lavoro realizzato è stato regolarmente condiviso fra i partner (oltre che via mail, grazie a riunioni interne e conferenze telefoniche) e presentato anche in occasione di incontri pubblici, fra cui il 7° Congresso Europeo di Medicina Tropicale e Salute Internazionale, svoltosi in ottobre a Barcellona. La newsletter COHEMI. Con il 2011 è iniziata la pubblicazione della newsletter relativa al progetto europeo COHEMI. La newsletter, che rientra fra gli obiettivi da raggiungere con il progetto, si propone come strumento informativo e di aggiornamento per un duplice pubblico: sia operatori sanitari, del terzo settore e in generale persone interessate alla salute dei migranti, sia partner diretti che stanno lavorando con il Mario Negri sul progetto. La versione rivolta al pubblico generale, contiene un aggiornamento bibliografico della letteratura scientifica recente sui temi della salute dei migranti e sulle malattie seguite dal progetto COHEMI: malattia di Chagas, strongiloidiasi, cisticercosi, tubercolosi, malattie cardiovascolari. Per riceverla, è possibile iscriversi direttamente dal sito del progetto: http://www.cohemi-project.eu. La versione realizzata per i partecipanti al progetto, oltre alle segnalazioni bibliografiche, contiene informazioni e aggiornamenti sui singoli blocchi di lavoro, sul lavoro realizzato, sui risultati ottenuti e su quanto è stato pianificato, oltre a segnalazioni sugli appuntamenti e sugli eventi passati e in programma. Nel 2011 sono state prodotte due newsletter, la numero 0, presentata a marzo ai partner del progetto durante la riunione di apertura dei lavori, e la numero 1, pubblicata a ottobre. Le versione per il pubblico generale è disponibile a partire dal 2012. La newsletter è consultabile sul sito internet del Mario Negri nella sezione “L’Istituto Mario Negri per il Medico”: http://www.marionegri.it/mn/it/index.html.
Studio SONDO. Il Laboratorio collabora al lavoro di coordinamento dell’Istituto per l’Infanzia IRCCS “Burlo Garofolo” di Trieste (coordinatore principale) dello studio “Trial controllato randomizzato multicentrico di valutazione comparativa dell’ondansetron verso domperidone per il trattamento sintomatico del vomito acuto da gastroenterite nel bambino” (Studio ONdansetron vs DOmperidone, SONDO). Lo studio, finanziato dall’Agenzia del Farmaco nell’ambito dei bandi per la ricerca indipendente 2008 (progetto FARM8E53XM), ha lo scopo di valutare l’efficacia di un farmaco sintomatico per via orale (ondansetron o domperidone) in corso di gastroenterite acuta nel prevenire il ricorso alla reidratazione per via endovenosa o con sondino nasogastrico. La sperimentazione, avviata nel giugno 2011, vede il coinvolgimento di 15 Strutture di Pronto Soccorso Pediatrico e prevede l’arruolamento di 540 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Al 16 gennaio 2012 in 12 dei 15 Pronto Soccorso partecipanti erano stati visitati 312 bambini, di cui 65 (21%) sono stati arruolati.
Neonatologia Parte dell’impegno del Laboratorio è attualmente dedicato alla specificamente alla neonatologia. Oltre al progetto TINN, Treat Infections in Neonates (vedi sezione dedicata), ci sono tre distinti lavori in corso, due dei quali riguardanti i paesi in via di sviluppo: Una revisione della letteratura sull’impiego dei farmaci nelle terapie intensive neonatali dei Paesi a medio e basso reddito. La valutazione della mortalità e durata di degenza dei neonati ricoverati nella più grande terapia intensiva neonatale del Nicaragua, dopo modifica della strategia di ventilazione meccanica.
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Una sorveglianza della letteratura sull’uso dell’ipotermia moderata per la protezione dai danni cerebrali con particolare attenzione all’encefalopatia ipossico-ischemica del neonato.
Io e l’Asma Si è concluso quest’anno il progetto “Io e l’Asma”, convenzione stipulata tra il Laboratorio e l’A.O. Spedali Civili di Brescia, nel corso del quale sono stati valutati i dati raccolti dall’ambulatorio di Broncopneumologia dell’Ospedale dei Bambini, Spedali Civili di Brescia. Il progetto “Io e l’Asma” ha come obiettivo la creazione di una rete multidisciplinare composta da figure diverse (medici, infermieri, genitori, insegnanti, educatori) che condividono approcci terapeutici educativi comuni per la gestione dell’asma. Nel periodo settembre 2007-settembre 2010, 515 bambini (64% maschi) hanno effettuato almeno 3 visite presso l’ambulatorio di Broncopneumologia. Il livello di controllo dell’asma è stato valutato seguendo la classificazione delle linee guida GINA. Al momento dell’accesso all’ambulatorio il 40% dei bambini aveva un adeguato controllo dell’asma, percentuale che è aumentata al 76% alla momento della terza visita (dopo 12-16 settimane). Il 47% dei bambini ha beneficiato del percorso, in particolare il 6% è passato dal livello ‘non controllato’ al livello ‘parzialmente controllato’; il il 18% dal livello ‘non controllato’ a ‘controllato’; il 23% da ‘parzialmente controllato’ a ‘controllato’. Nel 34% dei bambini un adeguato controllo della malattia è stato mantenuto. Il tasso di ospedalizzazione (da 7,6 a 2,7%) e di assenze scolastiche per asma (da 13,4 a 6,1%) nei bambini seguiti presso l’ambulatorio si è ridotto. Il 30% dei bambini seguiti presso l’ambulatorio non ha necessitato di alcuna terapia farmacologica di controllo, mentre il 62% dei bambini in trattamento con farmaci ha ricevuto uno steroide inalatorio (fluticasone) a basse dosi. Dopo l’accesso al percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale tutti i bambini hanno utilizzato un distanziatore appropriato per l’età, e nei 2/3 dei casi i sintomi sono stati registrati su un diario giornaliero. Sebbene da questo studio non si possa valutare quanto sia più importante tra la componente diagnostica, quella terapeutica e quella assistenziale-educativa, è possibile affermare che l’approccio multidisciplinare integrato utilizzato nell’ambito del progetto “Io e l’Asma” ha consentito di migliorare e mantenere un adeguato controllo dell’asma in più dell’80% dei bambini.
Dati lombardi dal Registro Nazionale ADHD Il Laboratorio per la Salute Materno Infantile, in quanto parte del Comitato Scientifico, ha partecipato alla stesura del protocollo che definisce la struttura e l'attività del “Registro Nazionale ADHD nell’età evolutiva” e al suo monitoraggio. A novembre 2011 la Lombardia, con 358 pazienti, è la prima Regione per il numero di pazienti residenti e trattati, monitorati dal Registro Nazionale. 206 (58%) sono i pazienti in terapia con metilfenidato o atomoxetina in cura presso 15 Centri di riferimento Lombardi. 135 pazienti hanno iniziato il trattamento con atomoxetina (66%), 71 con metilfenidato. L’89% dei pazienti è di sesso maschile, con un’età compresa fra i 6 e i 18 anni (mediana 11 anni, moda 9 anni). La diagnosi più frequente è stata di ADHD complessa (82%) seguita dal disturbo con prevalenza di inattenzione (15%) o iperattività (3%). In 112 casi (39% del totale) non sono state riscontrate comorbidità, mentre in 173 erano presenti anche ansia, depressione o disturbo dell’apprendimento (in 37 di questi casi è presente più di una delle differenti comorbidità). La comorbilità più frequentemente riscontrata è rappresentata dai disturbi dell’apprendimento (52%).
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Il Registro Lombardo dell’ADHD Grazie anche alla rete creatasi in seguito al Progetto di cui sopra, è stato possibile che i Centri di Riferimento si attivassero proponendo un progetto triennale “Condivisione dei percorsi diagnostico-terapeutici per l’ADHD in Lombardia”, finanziato dalla Regione Lombardia a partire dal gennaio 2010. Sono coinvolti 18 dei Centri di Riferimento e capofila del progetto è la UONPIA della A.O. Spedali Civili di Brescia. Il nuovo Registro è più funzionale rispetto a quello Nazionale, così da incrementare la compliance dei Centri alla compilazione e migliorare la qualità dei dati raccolti. Il Registro è concepito come registro di malattia quindi sono raccolte informazioni relative non solo agli utenti in trattamento farmacologico con metilfenidato e atomoxetina con diagnosi di ADHD ma a tutti coloro che afferiscano al Centro di Riferimento con sospetta ADHD. Il Registro consentirà quindi di:
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monitorare i percorsi diagnostici; delineare la prevalenza del disturbo; monitorare i percorsi terapeutici anche non farmacologici; mantenere l’iniziativa di farmacovigilanza estendendo il monitoraggio dell’uso dei farmaci anche a farmaci diversi da atomoxetina e metilfenidato; quantificare il carico di lavoro della presa in carico da parte dei Centri di Riferimento.
Il Registro è stato reso accessibile ai 18 Centri di Riferimento a partire dal 30 giugno 2011. Sono stati inseriti 170 pazienti di cui 60 con diagnosi accertata, 21 a cui non è stata riscontrata ADHD e 89 sono ancora in corso di valutazione. Gli invianti principali ai Centri di Riferimento sono stati nella maggior parte dei casi i genitori (31%) e la scuola (23%). Dei 60 pazienti a cui è stata diagnosticata ADHD al termine della prima visita, il 52% ha ricevuto una prescrizione di terapia non farmacologica, il 12% solo farmacologica, il 25 % entrambe. Le comorbidità più frequentemente riscontrate sono state i disturbi dell’apprendimento (30%) e il disturbo oppositivo/provocatorio (13%). La newsletter ADHD. Continua la pubblicazione di ADHDNEWS, un’iniziativa creata dal Laboratorio che ha come finalità principale quella di fornire, mensilmente, agli operatori interessati, un aggiornamento bibliografico della letteratura scientifica recente. Fino a dicembre 2011 sono stati prodotti 50 numeri della newsletter inviata a 397 iscritti (133 psichiatri e neuropsichiatri; 58 medici generici; 66 psicologi; 34 pediatri; 11 farmacisti; 33 operatori scolastici; 62 “altri”) e sono stati segnalati 2591 lavori scientifici. La newsletter è consultabile sul sito internet del Mario Negri nella sezione “L’Istituto Mario Negri per il Medico”: http://www.marionegri.it/mn/it/index.html
La Cooperazione con i Paesi a risorse limitate Come espressione, verifica, sviluppo originale della scelta di rendere le proprie ricerche trasferibili e accessibili alle popolazioni, il Laboratorio ha promosso e seguito progetti nel e per il "Sud del Mondo" in collaborazione con Organizzazioni non Governative (ONG) e anche con l'Organizzazione Mondiale della Sanità. Continua il supporto tecnico e organizzativo per lo svolgimento di progetti socio-sanitari in Paesi a risorse limitate.
Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza” Il Laboratorio è parte del Gruppo di Lavoro per la “Convenzione sui Diritti dell'Infanzia e dell'Adolescenza” (CRC) in Italia. Quest'anno il Gruppo CRC ha tradotto il 2° Rapporto Supplementare in inglese e lo ha inviato all’NGO Group for the CRC, che lo ha trasmesso al Comitato ONU. Il Gruppo CRC, così come accaduto nel 2003 e nel 2006, ha partecipato alla
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pre-sessione (incontro a porte chiuse tra i membri del Comitato ONU e rappresentati delle ONG) e alla sessioni che si sono svolti nel 2011. A Novembre, è stata pubblicata la seconda edizione della Guida Pratica al monitoraggio della Convenzione sui diritti dell’Infanzia e dell’Adolescenza, con la quale il Gruppo CRC intende formalizzare il proprio impegno e piano di lavoro per il prossimo quinquennio (2012-2017) e fornire uno strumento che faciliti la partecipazione di quanti si avvicinano al percorso di monitoraggio della CRC. Il testo è stato rivisto alla luce dell’esperienza maturata e delle nuove Raccomandazioni del Comitato ONU.
Uso razionale dei farmaci per i bambini e i loro genitori: un obiettivo dinamico e strategico. 50 anni dalla parte dei pazienti: 25 anche dalla parte delle mamme e dei bambini Lo scopo fondamentale delle attività dell'Istituto è contribuire alla difesa della salute e della vita umana. Per realizzare tale obiettivo, occorre anzitutto approfondire la comprensione degli intimi meccanismi di funzionamento degli organismi viventi, individuare le ragioni per cui insorgono le varie malattie, conoscere i processi che si sviluppano negli organismi stessi in seguito all'introduzione di sostanze estranee: è in questo senso che si sviluppano le ricerche dell'Istituto, dal livello molecolare fino all'uomo. Insieme a quella di ricerca, l'Istituto svolge anche attività di insegnamento per la formazione professionale di tecnici di laboratorio e ricercatori laureati. Contribuisce inoltre con molteplici iniziative alla diffusione della cultura scientifica in campo biomedico, sia in senso generale che a specifico sostegno della pratica sanitaria, in particolare per un uso più razionale dei farmaci. Tra i settori prioritari in cui l'Istituto è impegnato c’è la salute materno-infantile. Principale obiettivo delle attività svolte dal Laboratorio per la Salute Materno Infantile è quello di contribuire al miglioramento del benessere della madre e del bambino mediante un lavoro interdisciplinare e collettivo nell’ambito della Salute Pubblica. La ricorrenza dei 50 anni di attività dell’Istituto è un buon pretesto per riflettere collegialmente su un tema essenziale per il diritto alla salute che ha accompagnato per alcuni lustri un’ampia collettività di giovani ricercatori presso il Laboratorio. Da qui l’idea di raccogliere i contributi critici di alcuni di coloro che hanno iniziato proprio in Istituto il loro percorso formativo professionale in un’area ampia e complessa quale è la farmacologia clinica. L’invito è stato inoltre esteso ad alcuni di coloro che hanno accompagnato, con attenzione e disponibilità, il lavoro sinora svolto dal Laboratorio.
Lo sai Mamma Il Laboratorio con la Associazione Culturale Pediatri (ACP) e la Federfarma Lombardia promuove l’iniziativa “Lo sai Mamma?” per fornire informazioni alle mamme circa la salute del bambino attraverso la realizzazione di schede informative distribuite in tutte le farmacie della Lombardia. Argomenti trattati nel 2011: depressione post parto; SIDS – morte improvvisa; incidenti domestici; nati per la musica; igiene dentale; sicurezza in bici; sicurezza in moto.
Diritti delle persone con disabilità complessa nell’accesso ai servizi sanitari Il Laboratorio ha partecipato all’organizzazione della consensus Conference e alla stesura delle linee guida:“Diritti delle persone con disabilità complessa nell’accesso ai servizi sanitari”Raccomandazioni cliniche e organizzative. Obiettivi: Una ricerca svolta dalla Fondazione Zancan [2010] ha evidenziato una situazione piuttosto variegata nel panorama italiano, con criticità distribuite non solo tra nord e sud ma anche all’interno delle stesse regioni. Ha soprattutto evidenziato l’urgenza di condividere e
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perseguire un obiettivo comune: facilitare dell’accesso delle persone con disabilità complessa e dei loro familiari ai servizi per tutti. Le difficoltà che si incontrano quotidianamente rendono infatti più disuguali le persone che invece avrebbero bisogno e diritto di maggiori attenzioni per poter sparare in risposte appropriate ed efficienti. Metodi: per l’organizzazione e la conduzione della Conferenza di Consenso ci si è basati sulle indicazioni del manuale metodologico del Sistema nazionale per le linee guida [http://www.snlg-iss.it/manuale_metodologico_consensus]. Le Conferenze di Consensus rappresentano uno degli strumenti disponibili per raggiungere, attraverso un processo formale, un accordo tra le diverse figure rispetto a questioni sanitarie particolarmente controverse e/o complesse, favorendo la scelta di orientamenti il più possibile uniformi nella pratica clinica, nell’ottica di fornire ai pazienti la migliore qualità di cura in rapporto alle risorse disponibili. Perché la Conferenza di Consensus diventi lo strumento che allarga il confronto su questioni di salute che interessano gli utenti, è indispensabile che i pazienti, i cittadini e/o i loro rappresentanti siano coinvolti nel suo sviluppo ed è quanto avvenuto sin dal momento della progettazione della Conferenza di cui presentiamo i risultati. E’ stato costituito un gruppo tecnico-scientifico di lavoro incaricato dai promotori della conferenza di preparare una sintesi delle conoscenze scientifiche disponibili ad una giuria multidisciplinare composta da specialisti e non specialisti del settore. La produzione delle raccomandazioni è avvenuta a partire da una valutazione delle migliori prove scientifiche disponibili sul tema della disabilità complessa e l’accesso ai servizi sanitari. A tale proposito è stata effettuata una ricerca bibliografica sistematica consultando le principali banche dati internazionali (PubMed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, PsycINFO, PsycArticle) e le riviste e pubblicazioni italiane pertinenti. Il materiale selezionato è servito alla stesura del documento sottoposto alla valutazione dei componenti della giuria. In considerazione delle ampie “aree grigie”, di incertezza e forte disomogeneità di comportamenti sul piano clinico, organizzativo e gestionale dell’assistenza sanitaria, che caratterizzano l’area delle disabilità complesse, è stato necessario uno sforzo di analisi, valutazione critica e sintesi delle conoscenze disponibili. Nel corso della Conferenza sono stati esposti i contenuti, le indicazioni, le raccomandazioni, le evidenze e razionalità che li sostengono, alla presenza di referenti della comunità scientifica, degli specialisti del settore e dei rappresentanti di cittadini e pazienti. Priorità di intervento nella discussione dei singoli punti è stata data ai giurati, ma tutti i partecipanti hanno potuto adeguatamente intervenire. Al termine della discussione è stato redatto, ad opera del comitato di scrittura, un documento che sintetizza le convergenze e condivisioni raggiunte con il contributo di tutti i partecipanti e le loro relative raccomandazioni per la pratica. Il documento definitivo di consenso è stato sottoposto a ciascun giurato per la lettura e l’approvazione. E’ stato successivamente trasmesso ai promotori per la sua diffusione.
Ricerca & Pratica Nata nel gennaio del 1985, come espressione dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", Ricerca & Pratica fa parte dell'International Society of Drug Bulletins che raggruppa le riviste indipendenti. Da oltre venti anni, R&P rappresenta uno spazio aperto a tutti coloro che nell’ambito delle cure primarie raccolgono dati, producono studi, alimentano confronti e suggeriscono riflessioni con il sincero intento di capire e di migliorarsi, con lo sforzo di guardare al di là dei soli aspetti clinici della medicina, senza però mai dimenticare che è alla clinica che i lettori dedicano la maggior parte del proprio tempo e dei propri sforzi. R&P rappresenta un osservatorio esclusivo e autonomo che è anche un laboratorio di riflessione, valutazione e informazione attraverso strumenti come l'affidabilità e la rilevanza dei dati, l'equilibrio tra benefici e rischi e tra benefici e costi, l'indipendenza da conflitti di interesse con l'obiettivo reale di contribuire ad un miglioramento, progressivo ed equamente distribuito, del livello di salute della popolazione.
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LABORATORIO POLITICHE REGOLATORIE DEL FARMACO PERSONALE
Capo Laboratorio
Vittorio BERTELE’, Dr. Med. Chir.
Ricercatore senior
Rita BANZI, Dr Chim Farm, PhD
Ricercatore senior
Brian GODMAN, PhD
Visiting scientist
Roberta JOPPI, Dr Chim Farm
CURRICULUM VITAE Vittorio Bertele’ è un farmacologo clinico. Si è laureato in Medicina nel 1977 presso l’Università degli Studi di Milano, dove pure si è specializzato in Medicina Interna. E’ stato borsista presso la Harvard Medical School; poi ha lavorato presso l’Università degli Studi di Milano e l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”. Le sue principali aree d’interesse sono state la farmacologia clinica dei farmaci attivi sull’emostasi e sul sistema cardiovascolare1-2, l’epidemiologia degli interventi in campo cardiovascolare, e gli studi clinici di efficacia e di utilizzazione dei farmaci3-4. E’ stato esperto del Committee for Proprietary Medicinal Products (Cpmp) presso l’European Medicine Evaluation Agency (Ema), membro del Comitato per la negoziazione dei prezzi dei farmaci presso il Ministero della Salute e membro della Commissione Tecnico-scientifica presso l’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa). Attualmente è capo del Laboratorio di Politiche Regolatorie del Farmaco presso l’Istituto “Mario Negri” di Milano, segretario del Scientific Board di ECRIN e membro del Comitato Scientifico dell’Italian Horizon Scanning Center5-10. Selected publications 1. Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Dejana E., Cerletti C., De Gaetano G. Platelet thromboxane synthetase inhibitors with low doses of aspirin: Possible resolution of the "aspirin dilemma". Science 1983; 220: 517-519 2. Bertele' V., Falanga A., Tomasiak M., Chiabrando C., Cerletti C., De Gaetano G. Pharmacological inhibition of thromboxane synthetase and platelet aggregation: Modulatory role of cyclooxygenase products. Blood 1984; 63: 1460-1466 (1984). 3. The i.c.a.i. Group (Gruppo di studio dell'Ischemia cronica Critica degli Arti Inferiori). Prostanoids for chronic critical leg ischemia: A randomized, controlled, open-label trial with prostaglandin E1. Ann Int Med 1999; 130: 412-421 4. Garattini S, Bertele’ V. Adjusting regulatory rules to public health needs. Lancet 2001; 358: 6467
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5. Garattini S, Bertele' V. Efficacy, safety, and cost of new anticancer drugs. BMJ 2002; 325: 269271 6. Garattini S, Bertele’ V, Li Bassi L. How can research ethics committees protect patients better? BMJ 2003; 326:1199–201 7. Joppi R, Bertele' V, Garattini S. Disappointing biotech. BMJ 2005; 331: 895-897 8. Garattini S, Bertele' V. Non-inferiority trials are unethical because they disregard patients' interests. Lancet 2007; 370 : 1875-1877 9. Garattini S, Bertele' V. Homoeopathy: not a matter for drug-regulatory authorities. Lancet 2009; 374 : 1578-1580 10. Garattini S, Bertele' V. Europe's opportunity to open up drug regulation. BMJ 2010; 340 : c1578
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA’ DEL LABORATORIO Valutazione critica della metodologia clinica Collaborazione allo sviluppo e al funzionamento di un’infrastruttura europea di supporto alla pianificazione e alla conduzione di studi clinici (ECRIN, European Clinical Research Infrastructure Network) attraverso le figure del ECRIN Scientific Board Secretariat e dello European Correspondent per l’Italia, Coordinamento del Gruppo 9.3 relativo a “Identificazione degli elementi principali nell’attività di monitoraggio degli studi clinici” (WP9 del Progetto ECRIN). Valutazione critica del profilo di beneficio rischio dei farmaci. Valutazione preliminare dei farmaci in fase pre-registrativa. Ottimizzazione dell’uso dei farmaci e delle risorse in campo sanitario con particolare riguardo alle riforme e alle iniziative in atto in Europa per raggiungere questo obiettivo sia per i nuovi farmaci sia per quelli esistenti. Valutazione critica dei sistemi per stabilire prezzi e rimborsabilità dei farmaci in Europa con particolare riguardo all’introduzione dei farmaci generici. Collaborazione al disegno e alla conduzione di studi di farmacovigilanza e di farmaco epidemiologia in Europa. Valutazione dell’adeguatezza della legislazione, delle istituzioni e delle procedure regolatorie ai fini della salute pubblica.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI
Valutazione critica di aspetti metodologici della ricerca clinica come l’adozione del disegno di equivalenza o di non-inferiorità, l’uso di comparatori o di endpoint inadeguati, etc negli studi clinici controllati.
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Valutazione di protocolli di studi clinici transnazionali europei da realizzare con il sostegno metodologico e operativo di ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network). Verifica dell’operatività e dei costi del Network. Supporto allo sviluppo della rete nazionale Ita-CRIN. Coordinamento delle attività ECRIN per l’Italia. Sviluppo di strategie europee per l’utilizzo razionale di vecchi e nuovi farmaci, incluse politiche di controllo della prescrizione di farmaci costosi e della loro sostituzione con farmaci generici quando questi siano disponibili. Fondazione ed estensione del Piperska Group che concentra competenze a livello europeo in questa direzione. Sviluppo di nuovi modelli e strategie per ottimizzare l’accesso al mercato di nuovi farmaci. Tale attività di concerto con il Piperska Group include il disegno di accordi di risk sharing tra industria e autorità sanitarie e ha condotto a importanti riforme nel sistema assicurativo sanitario in Germania. Suggerimenti per politiche europee per l’attribuzione dei prezzi dei farmaci generici e dei farmaci di marca corrispondenti con scambi transnazionali di mutuo apprendimento delle strategie adottate nei singoli paesi. Valutazione critica dei farmaci in fase pre-registrativa nell’ambito dell’Italian Horizon Scanning Project che offre ai soggetti interessati informazioni tempestive sul potenziale impatto clinico e sul rapporto costo- efficacia di prodotti il cui ingresso nel mercato non è prossimo. Revisione critica dei criteri per valutare l’innovatività dei nuovi farmaci e l’opportunità della loro ammissione alla rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale. Partecipazione alla costituzione di un consorzio di centri pubblici e privati di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia in Europa (PROTECT); sotto la guida dell’ European Medicines Agency (EMA) il consorzio ha elaborato un progetto europeo che ha lo scopo di migliorare il disegno e la conduzione di studi di farmacovigilanza e farmacoepidemiologia e di sviluppare e integrare nuove tecniche di trasferimento di informazioni circa il profilo di beneficio-rischio dei farmaci. Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Istituto Superiore di Sanità Assessorato alla Sanità Regione Lombardia Italian Horizon Scanning Project
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Italian Cochrane Network Università degli Studi di Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI European Medicine Agency (EMA) European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) European Network of Centres in Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) Piperska network per l’ottimizzazione dell’uso razionale dei farmaci in Europa Karolinska Institutet, Division of Clinical Pharmacology, Department of Laboratory Medicine, and Centre for Pharmacoepidemiology; Department of Drug Management and Informatics, SE University of Liverpool, Management School, Prescribing Research Group, UK Cochrane Collaboration International Information Network on New and Emerging Health Technologies (EuroScan) Organizzazione Mondiale della Sanità (Dipartimento dei Farmaci Essenziali e della Politica Farmaceutica)
PRESENTAZIONE IN COMITATI EDITORIALI
Ricerca & Pratica Dialogo sui Farmaci Frontiers in Clinical Trials and Pharmacotherapy (associate editor) Frontiers in Pharmacology: Pharmacoeconomics and Outcomes Research (Associate Editor) Internal and Emergency Medicine (editorial board) Generics and Biosimilar Initiatives (International Editorial Board)
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PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI
European Clinical Research Infrastructure Network (ECRIN) Scientific Board, Secretariat Comitato Scientifico dell’Italian Horizon Scanning Project Comitato etico provinciale di Verona
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE NELL’ANNO 2011 •
Avanzini F, Bertele' V, Pistotti V, Mannucci PM, Garattini S. • Solicited Self-Referencing Undermines the Credibility of Researchers and Journals. J Thromb Haemost 2011; E-pub Dec 21.
•
Banzi R, Torri V, Bertele' V, Garattini S. Antibiotics versus surgery for appendicitis. Lancet 2011; 378:1067-8.
•
Bertele' V, Banzi R, Gluud C, Garattini S. EMA's reflection on placebo does not reflect patients' interests. Eur J Clin Pharmacol 2011; E-pub Dec 2.
•
Garattini S, Bertele’ V Anything new in EU pharmacovigilance? Eur J Clin Pharmacol 2011; 67:1199-1200.
•
Garuoliene K, Godman B, Gulbinovič J, Wettermark B, Haycox A. European countries with small populations can obtain low prices for drugs: Lithuania as a case history. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011; 11:343-9.
•
Godman B, Shrank W, Andersen M, Berg C et al. Policies to enhance prescribing efficiency in Europe: findings and future implications. Frontiers Pharmacol. 2011; 1: 1-16 doi: 10.3389/fphar.2010.00141
•
Godman B, Sakshaug S, Berg C, Wettermark B, Haycox A. Combination of prescribing restrictions and policies to engineer low prices to reduce reimbursement costs. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011; 11:121-9.
•
Godman B, Wettermark B, Bennie M, Burkhardt T, Garuoliene K, Lonsdale J, Malinowska K, Schwabe U, Sermet C, Zara C, Gustafsson LL. Enhancing prescribing efficiency through increased utilisation of generics at low prices. (E)Hospital 2011; 13: 28-31
•
Gustafsson LL, Wettermark B, Godman B, Andersén-Karlsson E, Bergman U, Hasselström J, Hensjö LO, Hjemdahl P, Jägre I, Julander M, Ringertz B, Schmidt D, Sjöberg S, Sjöqvist F, Stiller CO, Törnqvist E, Tryselius R, Vitols S, von Bahr C; Regional Drug Expert Consortium. The 'wise list'- a comprehensive concept to select, communicate and achieve adherence to recommendations of essential drugs in ambulatory care in Stockholm. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2011; 108:224-33.
•
Moon J, Flett A, Godman B, Grosso M, Wierzbicki A. Getting better value from the NHS drug budget. BMJ 2011; 342: 30-32
289 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
•
Vončina L, Strizrep T, Godman B, Bennie M, Bishop I, Campbell S, Vlahović-Palčevski V, Gustafsson LL. Influence of demand-side measures to enhance renin-angiotensin prescribing efficiency in Europe: implications for the future. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res 2011; 11:469-79.
•
Wladysiuk M, Araszkiewicz A, Godman B, Szabert K, Barbui C, Haycox A. Influence of patient copayments on atypical antipsychotic choice in Poland: implications once generic atypicals are available. Appl Health Econ Health Policy 2011; 9:101-10.
ATTIVITA’ DI RICERCA Valutazione critica della metodologia clinica Sensibilizzazione nell’ambito della comunità scientifica e dell’opinione pubblica dei potenziali condizionamenti e dei fattori di confondimento nella ricerca clinica
Valutazione critica della legislazione europea sui medicinali Pubblicizzazione delle deficienze della legislazione europea sul farmaco e delle proposte per adeguarle alle esigenze di salute pubblica.
Sviluppo di un’infrastruttura europea di supporto alla pianificazione e alla conduzione di studi clinici Collaborazione allo sviluppo e al funzionamento di un’infrastruttura europea che collega reti nazionali di centri di ricerca clinica e di unità operanti nel settore degli studi clinici controllati. Tale infrastruttura (ECRIN, European Clinical Research Infrastructure Network) offre servizi di supporto a ricercatori clinici e sponsor di studi multicentrici e transnazionali.
Valutazione critica delle riforme in corso in ambito sanitario nei vari paesi europei, in particolare quelle rivolte al controllo della spesa farmaceutica Valutazione delle riforme atte ad abbassare il costo di questi, dei corrispondenti prodotti di marchio e dei farmaci della classe corrispondente. Confronto e apprendimento reciproco tra diversi sistemi e culture su come liberare risorse per coprire i costi di nuovi farmaci innovativi e fornire un’assistenza sanitaria quanto più vasta ed equa possibile.
Sviluppo di strategie europee per accrescere l’uso razionale dei farmaci Accrescere l’uso razionale dei farmaci, aumentando la prescrizione dei generici e adottando l’approccio noto come le “Four E” ovvero: economics, enforcement, education, and engineering. Lo scopo è quello di liberare risorse per garantire l’accesso ai nuovi farmaci innovativi.
Sviluppo di strategie per ottimizzare l’accesso al mercato di nuovi farmaci Sviluppo di modelli per ottimizzare l’ingresso di nuovi farmaci sul mercato: tali modelli includono attività di horizon scanning, valutazione dell’impatto economico e del valore clinico dei farmaci nelle fasi precedenti e successive al loro lancio sul mercato.
Sviluppo di strategie per la farmacovigilanza in Europa nella ricerca clinica Sviluppo e test di metodi innovativi per integrare le informazioni su benefici e rischi legati all’uso dei farmaci a beneficio dei soggetti interessati: pazienti; prescrittori, addetti alle attività regolatorie e aziende farmaceutiche.
Valutazione delle tecnologie emergenti
290 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Raccolta di informazioni sui farmaci nella fase precoce dello sviluppo con particolare riguardo al loro potenziale impatto clinico e al rapporto costo-beneficio. Classificazione dei nuovi prodotti secondo la possibile data di autorizzazione al commercio, al grado di innovazione, all’impatto clinico ed economico, al possibile costo e alla sostenibilità da parte dei Servizi sanitari nazionali. Lo scopo è quello di fornire ai soggetti interessati informazioni tempestive circa il potenziale clinico e l’impatto clinico dei nuovi farmaci.
Valutazione della documentazione alla base della domanda di ammissione al commercio di nuovi farmaci Supporto alla valutazione delle domande per l’ammissione al commercio di nuovi farmaci e per le successive variazioni alle condizioni dell’autorizzazione originale.
291 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
292 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
CENTRO DI INGEGNERIA INFORMATICA PERSONALE
Informatica per la Ricerca e Comunicazione Capo Divisione
Lorenzo Marco ROSSI
Servizi e Infrastrutture Informatiche Capo Divisione
Davide BAZZI
293 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
CURRICULA VITAE Lorenzo Marco Rossi si è laureato in Ingegneria Biomedica con indirizzo Strumentazioni Cliniche Ospedaliere presso il Politecnico di Milano. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1998. Le principali aree di interesse sono: 1.Progettazione e realizzazione di software per la ricerca clinica 2.Progettazione e realizzazione di sistemi software per l’automazione aziendale 3.Progettazione e realizzazione di prodotti per la divulgazione multimediale Davide Bazzi si è diplomato in Informatica con indirizzo ABACUS presso l’Istituto Tecnico Industriale Statale di Corsico. Collabora con l’Istituto Mario Negri dal 1997. Le principali aree di interesse sono: 1. Progettazione, realizzazione e gestione di reti di comunicazione e Data Center 2. Definizione e gestione dei livelli di qualità nell’erogazione dei servizi ICT 4. Progettazione e realizzazione di sistemi per l’innovazione tecnologica ICT 3. Definizione e applicazione delle metodologie e dei processi organizzativi per la gestione della sicurezza informatica
ATTIVITA’ DEL CENTRO Per meglio rispondere alle esigenze sempre maggiori di specializzazione nei campi di sviluppo dell’informatica, il Centro di Ingegneria Informatica è organizzato, sulla base di competenze acquisite, in due divisioni distinte legate tra loro da uno stretto rapporto collaborativo. Il Centro di Ingegneria Informatica, raccogliendo attorno a sé gli aspetti multidisciplinari dell’informatica, promuove e si propone di coordinare e armonizzazione lo sviluppo degli strumenti di gestione delle informazioni, migliorando l'integrazione fra le procedure informative rendendo più efficaci i processi di comunicazione e di gestione dei dati scientifici e amministrativi, per supportare e velocizzare i processi decisionali, di governo e i processi di ricerca clinica e scientifica.
ATTIVITA’ DI RICERCA Implementazione di schede di raccolta dati per Studi Clinici (E-CRF) -
Lab. Ricerca Traslazionale e di Outcame in Oncologia (Dip. Oncologia) Trial CERP
Manutenzione e gestione delle schede di raccolta dati per i seguenti studi clinici -
Lab. Malattie Neurologiche (Dip. Neuroscienze): Registro Europeo SLA Trial L-ACETYLCARNITINE Trial ANTIEPILETTICI Trial EPILESSIA E STROKE Trial EPO VS MP IN SPINAL SHOCK
294 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Trial VALPROATO Trial THEOREM Trial ANTIEPILETTICI Trial ADONE Trial EDU-COM
-
Lab. Clinical Trials (Dip. Oncologia) Trial FOLFOX Trial TOP Trial COMETS Trial TAILOR Trial HEAD & NECK Trial GLAUCOMA PEDIATRICO Emendamento al Trial TAILOR Trial ITACAS 2
-
Lab. Per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche (Dip. Oncologia) Trial MAPS Trial STARPAN Trial TRIAC
-
Dip. Epidemiologia Trial CADASIL
-
Lab. Valutazione della qualità delle cure e dei servizi per l'anziano (Dip. Neuroscienze) Trial GISAS Registro dei Pazienti per lo studio delle Polipatologie e Politerapie – rete SIMI
Applicativi web based legati a progetti − − − − − −
Progettazione e realizzazione strumenti di monitoraggio per l'attuale programma di raccolta dati per studi clinici Sistema Gestione Ordini (Modulo Statistiche) Gestione della base di dati che ospita i dati relativi a ricoveri, prescrizioni e visite forniti da Regione Lombardia per analisi dati convenzionate. Assistenza all’elaborazione dati nell’analisi delle prescrizioni in Regione Lombardia Aggiornamento utility per il programma sulle interazione tra i farmaci Progettazione, sviluppo e messa in produzione del nuovo Database delle Interazioni tra Farmaci
Altri progetti Applicativi web based per l'automazione aziendale • • •
Completamento e messa in produzione del nuovo Database dei Donatori Progettazione e sviluppo del sistema di Gestione della Sperimentazione Animali Aggiornamenti statistiche database Pubblicazioni Istituto
295 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
• • • • • • • •
Aggiornamento ed implementazione nuove funzionalità sistema di gestione Pubblicazioni Istituto Progettazione e sviluppo nuovo sistema di gestione Pubblicazioni Istituto Gestione database e crediti ECM Aggiornamento e manutenzione Registro studi clinici in Istituto Gestione sistema gestione test candidati scuola della regione Lombardia Gestione sistema gestione test candidati PhD Utility gestione frequenza scuola Consulenze su architettura e funzionalità dei progetti per il sistema gestione ordini e personale
Comunicazione multimediale − −
Gestione contenuti multimediali sito istituzionale Montaggio video e realizzazione DVD per presentazione
Siti internet realizzati − − −
Gestione e ampliamento sito Istituzionale Creazione e gestione contenuti sul sito Istituzionale della sezione sul Cinquantesimo dell'Istituto Gestione siti collegati
Infrastrutture informatiche − − − − − − −
Realizzazione migrazione physical-to-virtual e consolidamento dei server su piattaforma virtualizzata Realizzazione infrastruttura di supporto (server e database) per il progetto Valhidate Migrazione del nuovo sistema di posta elettronica su piattaforma virtualizzata Coordinamento attività per l’installazione e avviamento infrastrutture informatiche e di telecomunicazione nuova sede del Km Rosso Completata attivazione nuova infrastruttura di collegamento intersede su rete MPLS Realizzazione nuovo sistema di backup (disk-to-disk) in server farm secondaria destinata a sito di disaster recovery Attività ordinare di helpdesk e gestione infrastrutture informatiche e di telecomunicazioni
296 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
CENTRO CATULLO E DANIELA BORGOMAINERIO Il centro dedicato a “Catullo e Daniela Borgomainerio” è sorto nel 1987, grazie al contributo della Signora Angela Marchegiano Borgomainerio. Si tratta di un centro per lo studio delle malattie rare del bambino e a tutt’oggi alcuni dei laboratori ospitati conducono ricerche in questo senso. Ad esempio, si occupano dello studio di nuove opzioni terapeutiche da applicare al trattamento di una forma molto rara di leucemia acuta mieloide, nota come leucemia acuta promielocitica e sono in corso numerosi studi per identificare nuovi farmaci dotati di meccanismi diversi capaci di sinergizzare con l’acido transretinoico. Nel Centro Borgomainerio si svolgono inoltre ricerche epidemiologiche sulle leucemie infantili e sui tumori del testicolo negli adolescenti e giovani adulti.Si realizzano anche ricerche per fare in modo che le terapie nei bambini siano basate sull’evidenza. Le attività svolte presso il Centro Borgomainerio afferenti all'area pediatrica sono condotte in collaborazione anche con gruppi dell'Istituto dislocati in altre sedi, quali: il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò (Ranica, BG), il Centro di informazione sul farmaco (Crif) e il Laboratorio per la Salute Materno Infantile del Dipartimento di Salute Pubblica, che hanno entrambi sede a Milano.
297 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
298 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
LA BIBLIOTECA PERSONALE
Capo Bibliotecaria
Vanna Pistotti
299 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
La Biblioteca, specializzata nel campo della farmacologia ed epidemiologia clinica, è stata fondata nel 1963 grazie a una donazione della Gustavus and Louise Pfeiffer Research Foundation con sede a Denville, New Jersey, USA. Enti pubblici e privati contribuiscono al suo funzionamento mediante donazioni, offerte di materiale e di abbonamenti a periodici.
PERSONALE Il personale della Biblioteca è composto da una responsabile, due assistenti e un incaricato al servizio fotocopie.
LA COLLEZIONE La biblioteca possiede 5000 volumi tra libri di testo, monografie e atti di convegno e 150 abbonamenti a periodici. I libri vengono classificati secondo la US National Library of Medicine Classification, quinta edizione e il Medical Subject Headings di Medline (MeSH). Oltre alla collezione interna la Biblioteca accede al Catalogo Nazionale dei Periodici , al Catalogo delle biblioteche appartenenti al Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo e a quello del GIDIF, RBM.
BANCHE DATI E RIVISTE ELETTRONICHE Da ogni postazione interna all’Istituto è possibile accedere a più di 8000 riviste elettroniche e a tre tra le banche dati più importanti al mondo: Medline, La Cochrane Library, Embase.
PROGETTI La biblioteca partecipa alla realizzazione del Catalogo dei Periodici dell’Associazione Italiana dei Documentalisti GIDIF, RBM. Collabora attivamente al sito web dell’Istituto di cui in particolare cura la parte delle Pubblicazioni, sia scientifiche sia divulgative. Ogni anno vengono svolti corsi al personale scientifico dell’Istituto sull’uso delle banche dati e delle riviste elettroniche.
CONTRATTI PIU’ SIGNIFICATIVI Dal 1994 aderisce al progetto SBBL Sistema Bibliotecario Biomedico Lombardo della Regione Lombardia, cui partecipano quattordici biblioteche lombarde come Poli primari e che offre banche dati, riviste elettroniche e articoli a più di 140 strutture in Regione.
300 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
EVENTI E CORSI Corso “La ricerca bibliografica su database biomedici”, organizzato in collaborazione con l’ASL di Bergamo Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale, Bergamo 5 ottobre 2011 7 ° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici. ", Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 30-31 marzo 2011 8° edizione del corso ECM “"La ricerca bibliografica su database biomedici. ", Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, Milano, 26-27 ottobre 2011
PUBBLICAZIONI
1
Banzi R, Moja L, Pistotti V, Facchini A, Liberati A Conceptual frameworks and empirical approaches used to assess the impact of health research: an overview of reviews Health Res Policy Syst 2011 9 : 26
301 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
302 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Centro Anna Maria Astori
Bergamo
RAPPORTI ATTIVITA’ 2011 dipartimenti e laboratori
303 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
304 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE PERSONALE
Capo Dipartimento
Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol. Ph. D.
Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa Capo Laboratorio
Marina MORIGI, Dr. Sci. Biol., Ph.D.
Unità: Interazione Piastrine-Endotelio Vascolare Capo Unità
Miriam GALBUSERA, Dr. Sci. Biol.
Unità Biologia dello Sviluppo Capo Unità
Barbara IMBERTI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare Capo Laboratorio
Marina NORIS, Dr. Chim. Farm.. Ph.D.
Unità: Biologia Cellulare dell'Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto Capo Unità
Sistiana AIELLO, Biol.Sci.D
Unità: Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto Capo Unità
Federica CASIRAGHI, Chemist
Unità: Genetica e Basi Molecolari delle Malattie Renali Capo Unità
Roberta DONADELLI, Biol. Sci.D.
305 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri Sistemi Capo Laboratorio
Carla ZOJA, Dr. Sci. Biol. Ph.D. Unità: Patologia e Immunopatologia
Capo Unità
Mauro ABBATE, Dr. Med. Unità: Modelli Sperimentali di Malattie Renali
Capo Unità
Daniela Corna, Chemist
Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare Capo Laboratorio
Susanna TOMASONI, Dr. Sci. Biol. Ph.D. Unità: Microscopia Avanzata
Capo Unità
Elena GAGLIARDINI, Dr. Sci. Biol. Ph.D.
306 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
CURRICULA VITAE Ariela Benigni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l’Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di PhD presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2001. Attività formative: nel 1979 Post Doctoral Fellow, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN), Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale in vivo, Milano, Italia; nel 1980-1981 Post Doctoral Fellow, Associazione Bergamasca per lo Studio delle Malattie Renali, Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi, Ospedali Riuniti di Bergamo, Bergamo; nel 1980 Post Doctoral Fellow, Guy’s Hospital, London; nel 1982 Titolare di una borsa di studio della Comunità Europea, Centre Regional de Transfusion Sanguigne de Strasbourg, Strasbourg, Francia; nel 1989 stage al Brigham and Women’s Hospital, Laboratory of Prof. Barry Brenner, Boston. Aree di interesse: mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo all'endotelina; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della malattia renale cronica; utilizzo di cellule staminali per riparare il tessuto renale in modelli di insufficienza renale acuta e cronica; studi dei meccanismi di rigenerazione del rene; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; prevenzione del rigetto acuto e cronico del trapianto attraverso trasferimento genico all’organo da trapiantare; induzione della tolleranza al trapianto attraverso tecniche di trasferimento genico; correzione di difetti genetici nelle malattie rare. Ruoli: nel 1983 Ricercatore, IRFMN, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo; tra 1990-1994 Capo Laboratorio del Metabolismo di Prostaglandine e Leucotrieni, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 1991 è Segretario Scientifico, IRFMN, Bergamo, Italia; tra 1994 e 1999 è Capo Laboratorio dei Mediatori Vasoattivi e Infiammatori di Danno Tissutale, IRFMN, Bergamo, Italia; da Gennaio 2000 è Capo Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. 1996-1998: Associate Editor, Journal of Nephrology; 2003-2005: Associate Editor, Kidney International. Associated Editor dell'International Journal of Artificial Organs. 2007 -2012 Collaborazione con l’Organizzazione Mondiale della Sanità per un progetto multicentrico internazionale sui fattori angiogenici come causa di pre-eclampsia. Nel 2007 ha avuto l’incarico di “Senior Fellow in Obstetric Medicine” presso l’Università di Oxford, Nuffield Department of Obstetrics & Gynaecology. Principali pubblicazioni: • Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. • Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. • Benigni A. Will fish foster regenerative medicine in man? Nephrol Dial Transplant. 2011 Jul;26(7):2107-9. • Benigni A, Remuzzi G. Cells for treating organ damage: how long will we need them? J Am Soc Nephrol. 2011 Apr;22(4):590-2. • Perico N, Remuzzi G, Benigni A. Aging and the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 May;20(3):312-7. • Benigni, M. Morigi, G. Remuzzi. Kidney regeneration. Lancet. 2010;375:1310-1317.
Marina Morigi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1987 presso l’Università degli Studi di Milano, Milano, Italia. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2005. Attività formative: 1984–1987 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1987-1995 Borsista, IRFMN, Bergamo; 1991 Stage al Brigham and Women’s Hospital, presso il laboratorio del Dr. P. Marsden, Boston.
307 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Aree di interesse: Terapia cellulare e rigenerazione del tessuto renale: Studio della capacità delle cellule staminali adulte, di diversa origine, e dei progenitori renali di rigenerare il tessuto renale in modelli sperimentali di danno renale acuto e cronico. Terapia cellulare con cellule staminali embrionali per correggere il difetto genetico in modelli sperimentali murini; Organogenesi renale e studio dei meccanismi rigenerativi indotti dal trapianto di reni embrionali in animali con danno renale cronico; Ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale tipico della forma epidemica di Sindrome Emolitico uremica; Ruolo del complemento nella disfunzione endoteliale e trombosi; Studio dei mediatori/meccanismi coinvolti nel modello in vitro di rigetto iperacuto da xenotrapianto (endotelio porcino esposto a siero umano come fonte di complemento e xenoanticorpi); Tossicità renale delle proteine plasmatiche: studi per identificare i segnali intracellulari, l’espressione e la produzione di mediatori pro-infiammatori in cellule epiteliali del tubulo prossimale e del glomerulo in vitro. Ruoli: dal 1995 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, Italy; 1996-1999 Capo, Unità di Biologia della Cellula Renale ed Endoteliale; dal 2000 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa, IRFMN, Bergamo, Italy. Principali pubblicazioni: − Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Human Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves Their Regenerative Potential. Stem Cells Dev. 2011 Dec 23. [Epub ahead of print]. − Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. − Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. Epub 2011 Jun 2. − Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 2011 Jul 1;187(1):172-80. − Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, Zuccotti M, Garagna S, Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G. Embryonic stem cells, derived either after in vitro fertilization or nuclear transfer, prolong survival of semiallogeneic heart transplants. J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4164-74. Epub 2011 Mar 9. PubMed PMID: 21389254. − Benigni A, Morigi M, Remuzzi G. Kidney regeneration. Lancet. 2010 Apr 10;375(9722):1310-7. Review. − Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A, Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord bloodmesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells. 2010 Mar 31;28(3):513-22.
Marina Noris si è laureata in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel novembre 1986 presso l’Università degli Studi La Sapienza di Roma. Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso l’Università di Maastricht, Olanda, nel 2005. Attività formative: nel 1984-1986 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; nel 1986-1987 Borsista, Istituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologica, Università di Roma; nel 1987-1994 Borsista, IRFMN, Unità di Mediatori dell’infiammazione e del danno tessutale, Laboratorio di Malattie Renali, Bergamo. Aree di interesse: Immunologia del trapianto e induzione della tolleranza, genetica della sindrome emolitico uremica, della porpora trombotica trombocitopenica, della glomerulosclerosi focale segmentale e della nefropatia diabetica, alterazioni dell’arginina e dell’ossido d’azoto nell’uremia e nella preeclampsia. Ruoli: nel 1992 ricercatrice, Laboratorio di Nefrologia IRFMN, Bergamo; nel 1994 Capo Unità di Patofisiologia dell’endotelio, IRFMN, Bergamo; nel 1996-1999 Capo, Laboratorio di Biologia Cellulare e Molecolare della Risposta Immune e dell'Autoimmunità, IRFMN, Bergamo; da gennaio 2000 Capo, Laboratorio di Immunologia e Genetica di Malattie Rare e Trapianti, Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni: − Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306.
308 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
− − − − − −
Caprioli J, Remuzzi G, Noris M. Thrombotic microangiopathies: from animal models to human disease and cure. Contrib Nephrol. 2011;169:337-50. Aiello S, Noris M. Klotho in acute kidney injury: biomarker, therapy, or a bit of both? Kidney Int. 2010 Dec;78(12):1208-10. Ozaltin F, Ibsirlioglu T, Taskiran EZ, Baydar DE, Kaymaz F, Buyukcelik M, Kilic BD, Balat A, Iatropoulos P, Asan E, Akarsu NA, Schaefer F, Yilmaz E, Bakkaloglu A; PodoNet Consortium. Disruption of PTPRO causes childhood-onset nephrotic syndrome. Am J Hum Genet. 2011 Jul 15;89(1):139-47. Cassis P, Azzollini N, Solini S, Mister M, Aiello S, Cugini D, Scudeletti P, Gagliardini E, Abbate M, Gallon L, Remuzzi G, Noris M. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. Transplantation. 2011 Aug 15;92(3):271-9. Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat kidney transplantation. Transpl Int. 2011 Aug;24(8):829-38. Noris M, Remuzzi G. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1676-87.
Susanna Tomasoni si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Ph.D in Scienze Fisiologiche presso l’Università di Milano nel 1995. Attività formative: nel 1989-1991 Studente tesista, Università degli Studi di Milano; nel 1991-1994 Studente di dottorato, Università degli Studi di Milano; nel 1994 Borsista, Renal Division, Brigham & Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA; nel 1995-1998 Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: costruzione di vettori adenovirali per terapia genica; tecniche di trasferimento genico in vitro e in vivo; utilizzo di vettori adenovirali e adeno-associati per prevenire il rigetto acuto e cronico dell’organo trapiantato; induzione della tolleranza al trapianto mediante trasferimento genico; correzione di difetti genetici in malattie rare mediante terapia cellulare e genica; valutazione del coinvolgimento di microRNA nella progressione delle malattie renali; generazione di cellule pluripotenti indotte a partire da cellule somatiche adulte; esosomi rilasciati da cellule mesenchimali come possibile meccanismo di comunicazione cellula-cellula. Ruoli: 1998-2000: Ricercatrice, IRFMN, Bergamo; 2000-2010: Capo, Unità di Terapia Genica, IRFMN, Bergamo; dal 2010 Capo Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni: − − − − −
Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, et al. Myo1e mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 295-306. Trionfini P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated gene transfer restores plasma ADAMTS13 antigen and activity in ADAMTS13 knockout mice. Gene Therapy 2009; 16: 1379-85. Tomasoni S, Remuzzi G, Benigni A. Allograft rejection: acute and chronic studies. Contrib Nephrol. 2008; 159:122-34. Imberti B, Morigi M, Tomasoni S, Rota C, Corna D, Longaretti L, Rottoli D, Valsecchi F, Benigni A, Wang J, Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Insulin-like growth factor-1 sustains stem cell mediated renal repair. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 2921-8. Benigni A, Tomasoni S, Turka LA, Longaretti L, Zentilin L, Mister M, Pezzotta A, Azzollini N, Noris M, Conti S, Abbate M, Giacca M, Remuzzi G, Adeno-associated virus-mediated CTLA4Ig gene transfer protects MHC-mismatched renal allografts from chronic rejection. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 1665-72.
Carlamaria Zoja si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Milano, nel 1979. Ha conseguito il titolo di Ph.D presso l’Università di Maastricht, Olanda nel 2001. Attività formative: nel 1979-1981 Borsista “Associazione per lo Studio delle Malattie Renali” presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1981-1983 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Center for Thrombosis and Vascular Research, Department of Medical Research, Katholieke Universiteit, Leuven, Belgio; nel 1983-1985 Borsista, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1988 stage presso la Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, USA; nel 1989 stage al Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA. Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali; mediatori di danno nella progressione delle malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la progressione delle malattie renali; ruolo della Shigatoxin nella patogenesi del danno endoteliale nella Sindrome Emolitico Uremica. Ruoli: nel 1985-1989 Ricercatrice, Laboratorio di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; nel 1990-1994
309 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 1995 Capo Laboratorio Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. (Da novembre 2010 nuova denominazione: Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con Altri Sistemi) 2004-2007 membro Editorial Board, Journal of the American Society of Nephrology. Da gennaio 2010 Leader WP5.2, progetto SysKid FP7. Principali pubblicazioni: • Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F1114-23. • Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 2011;187:172-80. • Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Jun;300(6):F1291-300. • Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F1203-11. • Zoja C, Buelli S, Morigi M. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: pathophysiology of endothelial dysfunction. Pediatr Nephrol. 2010 Nov;25(11):2231-40. • Perico N, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Gaspari F, Haskell L, Remuzzi G.V1/V2 Vasopressin receptor antagonism potentiates the renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int. 2009; 76:960-7.
Mauro Abbate si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1988 presso l’Università degli Studi di Brescia.
Nel 1991 ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica, presso IRFMN, Bergamo. Attività formative: nel 1984-1988 Studente tesista, IRFMN, Bergamo; nel 1989 - 1992 Borsista, IRFMN, Bergamo. 1992 – 1994 Training di ricerca, The Renal Unit, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA. 1994-1996 Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione delle malattie renali, con particolare riguardo al ruolo di proteinuria, complemento e mediatori proinfiammatori; meccanismi di danno glomerulare; nefrite antiGBM; meccanismi di danno tubulare e di fibrosi interstiziale; biopsia renale, glomerulopatia membranosa. Ruoli: 1996 - 2000 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2000 Capo Unità di Patologia e Immunopatologia Renale, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni: Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011 Aug;58(2); 272-5. Abbate M, Cravedi P, Iliev I, Remuzzi G, Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic retinopathy: evidence from clinical trials and perspectives. Curr Diabetes Rev. 2011 May;7(3):190-200. Buelli S, Abbate M, Morigi M, Moioli D, Zanchi C, Noris M, Zoja C, Pusey CD, Zipfel PF, Remuzzi G. Protein load impairs factor H binding promoting complement-dependent dysfunction of proximal tubular cells. Kidney Int. 2009 May;75(10):1050-9. Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Nov;3(6):1652-9. Abbate M, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Zanchi C, Azzollini N, Tomasoni S, Berlingeri S, Noris M, Morigi M, Remuzzi G. Complement-mediated dysfunction of glomerular filtration barrier accelerates progressive renal injury. J Am Soc Nephrol. 2008 Jun;19(6):1158-67. Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, Remuzzi G. Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for renoprotective intervention. Am J Pathol. 2006 Apr;168(4):1073-85. Abbate M, Zoja C, Morigi M, Rottoli D, Angioletti S, Tomasoni S, Zanchi C, Longaretti L, Donadelli R, Remuzzi G. Transforming growth factor-beta 1 is up-regulated by podocytes in response to excess intraglomerular passage of proteins: a central pathway in progressive glomerulosclerosis. Am J Pathol. 2002;161:2179-93.
310 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Sistiana Aiello si è laureata in Scienze Biologiche nel 1993 presso l’Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1996. Attività formative: 1990-1993 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1993-2000 borsista presso IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: immunologia del trapianto con particolare attenzione alla biologia delle cellule dendritiche e ai meccanismi mediante i quali si generano ed operano le cellule T regolatrici; studi in vitro e in vivo su nuovi composti immunosoppressori o capaci di prevenire i danni causati da ischemia/riperfusione; mediatori vasoattivi e proinflammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo al platelet acrivating factor (PAF) e al monossido d’azoto (NO). Ruoli: dal 2000 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie Rare e del Trapianto, IRFMN, Bergamo; dal 2006 Capo dell’ Unità di Biologia Cellulare dell’Autoimmunità e del Rigetto al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”, Ranica. Principali pubblicazioni: Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat kidney transplantation. Transpl Int. 2011;24(8):829-38. Rocchetta F, Solini S, Mister M, Mele C, Cassis P, Noris M, Remuzzi G, Aiello S. Erythropoietin enhances immunostimulatory properties of immature dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2011;165(2):202-10. Aiello S, Noris M. Klotho in acute kidney injury: biomarker, therapy, or a bit of both? Kidney Int. 2010 Dec;78(12):1208-10. Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 2009, 183(7): 4249-60. Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol. 2009;20(1):123-30.
Federica Casiraghi ha ottenuto il diploma di Perito Chimico Industriale nel 1988 presso Istituto Tecnico per la Chimica “G.Natta” di Bergamo. Nel 1992 ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Clinica presso il centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare, Villa Camozzi, Ranica (BG), e nel 1993 il diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica presso IRFMN di Bergamo, Italia. Attività formative: 1989-1994 Borsista presso IRFMN, Bergamo. Aree di interesse:immunologia del trapianto con particolare attenzione alle terapie cellulari e farmacologiche di induzione e mantenimento della tolleranza al trapianto. Caratterizzazione delle cellule regolatrici in pazienti con trapianto di rene e in modelli sperimentali di tolleranza al trapianto. Impatto delle diverse terapie immunosoppressive sui linfociti T in pazienti con trapianto di rene. Mediatori vasoattivi e proinfiammatori nella progressione delle malattie renali con particolare riguardo ai metaboliti dell’acido arachidonico. Ruoli: Nel 1994 Ricercatore nel Laboratorio di Immunologia e Genetica delle Malattie rare e del Trapianto, IRFM, Bergamo; dal 2006 Capo dell’Unità di Biologia Cellulare e Molecolare della Tolleranza al Trapianto, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”, Ranica. Principali pubblicazioni: Perico N, Casiraghi F, Introna M, Gotti E, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Marasà M, Golay J, Noris M, Remuzzi G. Autologous Mesenchymal Stromal Cells and Kidney Transplantation: A Pilot Study of Safety and Clinical Feasibility. Clin J Am Soc Nephrol. 2011Feb ;6(2):412-22. Casiraghi F, Noris M, Remuzzi G. Immunomodulatory effects of mesenchymal stromal cells in solid organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2010 Sep 24. Casiraghi F, Aiello S, Remuzzi G. Transplant tolerance: progress and challenges. J Nephrol. 2010 May-Jun;23(3):263-70. Noris M, Cassis P, Azzollini N, Cavinato R, Cugini D, Casiraghi F, Aiello S, Solini S, Cassis L, Mister M, Todeschini M, Abbate M, Benigni A, Trionfini P, Tomasoni S, Mele C, Garlanda C, Polentarutti N, Mantovani A, Remuzzi G. The Toll-IL-1R Member Tir8/SIGIRR Negatively Regulates Adaptive Immunity against Kidney Grafts. J Immunol. 2009;183(7): 4249-60. Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008;181(6):3933-46.
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2011
IRFMN
Daniela Corna si è diplomata in Chimica Industriale presso l’Istituto Tecnico Industriale Statale per la Chimica Giulio Natta, nel 1985. Attività formative: nel 1986-1989 Borsista e frequentatrice della scuola della Regione Lombardia con conseguimento dell’ Attestato di Tecnico di Laboratorio in Ricerca Biochimica presso il Laboratorio di Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: modelli sperimentali di malattie renali in animali transgenici e non; mediatori di danno nella progressione delle malattie renali; ruolo della proteinuria nella progressione delle nefropatie; nuove terapie per rallentare la progressione delle malattie renali. Ruoli: nel 1986-2010 Ricercatrice nel Dipartimento di Medicina Molecolare, IRFMN, Bergamo; dal Novembre 2010 Capo Unità Modelli Sperimentali di Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; Principali pubblicazioni:
Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F1203-11. Gagliardini E, Corna D, Zoja C, Sangalli F, Carrara F, Rossi M, Conti S, Rottoli D, Longaretti L, Remuzzi A, Remuzzi G, Benigni A. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in experimental diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 Nov; 297(5):F1448-1456. Benigni A, Corna D, Zoja C, Sonzogni A, Latini R, Salio M, Conti S, Rottoli D, Longaretti L, Cassis P, Morigi M, Coffman TM, Remuzzi G. Disruption of the Ang II type 1 receptor promotes longevity in mice. J Clin Invest. 2009 Mar;119(3): 524-530. Corna D, Sangalli F, Cattaneo D, Carrara F, Gaspari F, Remuzzi A, Zoja C, Benigni A, Perico N, Remuzzi G. Effects of rosuvastatin on glomerular capillary size-selectivity function in rats with renal mass ablation. Am J Nephrol. 2007;27(6):630-8.
Roberta Donadelli si è laureata in Scienze Biologiche nel 1992 presso l’Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Specialista in Ricerca Farmacologica presso IRFMN, Bergamo, Italia, nel 1995. Attività formative: 1990-1992 tesista presso IRFMN, Bergamo; 1992-1999 borsista presso IRFMN, Bergamo; 1996 stage al Medical Policlinic, Ludwig-Maximilians University, Munich, Germany; 20022003 ospite ricercatore presso il Department of Molecular and Experimental Medicine, Division of Hemostasis and Thrombosis, The Scripps Research Institute, San Diego, USA. Aree di interesse: genetica della SEU atipica e della TTP, GFS e MPGN; espressione e studi funzionali dei mutanti dei geni codificanti le proteine del complemento e ADAMTS13; espressione e studi funzionali di mutazioni identificate nel gene della fibronectina in pazienti affetti da glomerulopatia con depositi di fibronectina; produzione topi knock-in come modello murino di aHUS; meccanismi molecolari coinvolti nella progressione delle malattie renali; geni indotti dallo shear-stress. Ruoli: dal 1999 Ricercatore nel Laboratorio di Modelli Sperimentali e Malattie Renali, IRFMN, Bergamo; dal 2010 Capo dell’ Unità di Genetica e Basi Molecolari di Malattie rRnali, IRFMN, Centro Ricerche Trapianti “Chiara Cucchi de Alessandri e Gilberto Crespi”, Ranica. Principali pubblicazioni: − Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28; 365(4):295-306. − Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, Hildebrandt F, Zipfel PF, Bresin E, Otto E, Skerka C, Renieri A, Todeschini M, Caprioli J, Caruso RM, Artuso R, Remuzzi G, Noris M. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(7):2538-43. − Donadelli R, Banterla F, Galbusera M, Capoferri C, Bucchioni S, Gastoldi S, Nosari S, Monteferrante G, Ruggeri ZM, Bresin E, Scheiflinger F, Rossi E, Martinez C, Coppo R, Remuzzi G, Noris M. In-vitro and in-vivo consequences of mutations in the von Willebrand factor cleaving protease ADAMTS13 in thrombotic Thrombocytopenic purpura. Thromb Haemost. 2006;96:454-64.
Elena Gagliardini si è laureata in Scienze Biologiche nel 1998 presso l’Università degli Studi di Milano e ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra, UK, nel 2006. Attività formative: nel 1996–1998 tesista presso IRFMN, Bergamo; nel 1998-2006 Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione di malattie renali sperimentali sia acute che croniche;
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2011
IRFMN
studio della patogenesi della nefropatia membranosa idiopatica e secondaria; trattamento combinato di farmaci antiipertensivi e renoprotettivi per rallentare la progressione della malattia renale cronica ed indurne la sua regressione; meccanismi preposti alla rigenerazione tissutale; ultrastruttura e funzione del filtro glomerulare in condizioni fisiologiche e patologiche. Ruoli: dal 1996 Ricercatore, IRFMN, Bergamo. Dal 2010: Capo dell’Unità di Microscopia Avanzata, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni:
Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. Gagliardini E, Buelli S, Benigni A. Endothelin in chronic proteinuric kidney disease. Contrib Nephrol. 2011;172:171-84. Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011 Aug;58(2):272-5. Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A. Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular epithelial filtration slit. J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;21(12):2081-9. Zoja C, Corna D, Gagliardini E, Conti S, Arnaboldi L, Benigni A, Remuzzi G. Adding a statin to a combination of ACE inhibitor and ARB normalizes proteinuria in experimental diabetes, which translates into full renoprotection. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Nov;299(5):F1203-11. Gagliardini E, Corna D, Zoja C, Sangalli F, Carrara F, Rossi M, Conti S,Rottoli D, Longaretti L, Remuzzi A, Remuzzi G, Benigni A. Unlike each drug alone, lisinopril if combined with avosentan promotes regression of renal lesions in experimental diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 Nov;297(5):F1448-56. Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006 Apr;69(7):1124-30. Benigni A, Gagliardini E, Tomasoni S, Abbate M, Ruggenenti P, Kalluri R, Remuzzi G. Selective impairment of gene expression and assembly of nephrin in human diabetic nephropathy. Kidney Int. 2004 Jun;65(6):2193-200.
Miriam Galbusera si è laureata in Scienze Biologiche nel 1981 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative: nel 1981-1983 tirocinante, Istituto di Patologia Speciale Medica dell'Università degli Studi di Milano; nel 1985-1989 Borsista, IRFMN, Bergamo; nel 1989-1991 Borsista, Scripps Clinic and Research Foundation, Laboratory of Thrombosis and Hemostasis, La Jolla, CA, USA; nel 1991-1995 Borsista, IRFMN, Bergamo. Aree di interesse: ruolo del complemento nella perdita della tromboresistenza endoteliale; complemento e trombosi nella Sindrome Emolitico Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica; ADAMTS13 e VWF nelle microangiopatie trombotiche; biochimica del VWF; xenotrapianto; interazione piastrineendotelio in condizioni di flusso; difetti piastrinici nell’uremia; recettori renali e piastrinici. Ruoli: nel 1995-1999 Ricercatrice, IRFMN, Bergamo, dal 2000 Capo Unità dell’Interazione PiastrineEndotelio Vascolare, IRFMN, Bergamo. Principali pubblicazioni: e) Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Shiga toxin triggers microvascular thrombosis via complement activation. J Immunol. 2011;187:172-80. f) Cravedi, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LHJr, Salant DJ, D’Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011; 58:272-5. g) Trionfini, P, Tomasoni S, Galbusera M, Motto D, Longaretti L, Corna D, Remuzzi G, Benigni A. Adenoviral-mediated gene transfer restores ADAMTS13 plasma levels and activity in knockout mice. Gene Therapy. 2009; 16:1373-9. h) Galbusera M, Remuzzi G, Boccardo P. Treatment of bleeding in the dialysis patients. Semin Dial. 2009; 22:279-86. i) Galbusera M, Noris M, Remuzzi G. Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica. 2009; 94:166-70. j) Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, Galbusera M. Rituximab to prevent relapses in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of antiADAMTS13 autoantibodies. Thromb Haemost. 2009; 101:233-8.
Barbara Imberti si è laureata in Scienze Biologiche nel 1994 presso l'Università degli Studi di Pavia e ha conseguito il titolo di Ph. D. presso la Open University Research School London nel 2007.
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Attività formative: 1995-1997 Specializzazione post-laurea in Ricerca Farmacologica presso l'IRFMN, Bergamo; 1994-1998 Borsista IRFMN Bergamo: 1999-2000 Training presso il Georgia Institute of Technology, Petit Institute for Bioengineering and Bioscience, Atlanta, GA, USA Aree di interesse: studio dei meccanismi rigenerativi delle cellule staminali adulte come terapia cellulare nel modello sperimentale di insufficienza renale acuta; studio dell'induzione della tolleranza con cellule staminali embrionali nel trapianto cardiaco semi-allogenico; studio dei meccanismi di sviluppo del rene embrionale. Ruoli: 2001-2007 Ricercatore IRFM, Bergamo, 2007-2011 Ricercatore Senior Dipartimento di Medicina Molecolare IRFMN Bergamo, dal 2011 capo Unità Biologia dello Sviluppo, IRFMN, Bergamo Principali pubblicazioni: Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G, Morigi M. Human Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves Their Regenerative Potential. Stem Cells Dev. 2011 Dec 23. [Epub ahead of print]. Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, Zuccotti M, Garagna S, Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G.Embryonic stem cells, derived either after in vitro fertilization or nuclear transfer, prolong survival of semiallogeneic heart transplants. J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4164-74. Morigi M, Rota C, Montemurro T, Montelatici E, Lo Cicero V, Imberti B, Abbate M, Zoja C, Cassis P, Longaretti L, Rebulla P, Introna M, Capelli C, Benigni A,Remuzzi G, Lazzari L. Life-sparing effect of human cord blood-mesenchymal stem cells in experimental acute kidney injury. Stem Cells. 2010 Mar 31;28(3):513-22. Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M, Cugini D, Cavinato RA, Todeschini M, Solini S, Sonzogni A, Perico N, Remuzzi G, Noris M. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008 Sep 15;181(6):3933-46. Morigi M, Introna M, Imberti B, Corna D, Abbate M, Rota C, Rottoli D, Benigni A, Perico N, Zoja C, Rambaldi A, Remuzzi A, Remuzzi G. Human bone marrow mesenchymal stem cells accelerate recovery of acute renal injury and prolong survival in mice. Stem Cells. 2008 Aug;26(8):2075-82.
ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Medicina Molecolare è stato istituito nel 2000 presso i laboratori del Mario Negri di Bergamo con lo scopo di coordinare il lavoro di quattro laboratori e sette unità. L’attività del Dipartimento di Medicina Molecolare è strettamente collegata a quella del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”. Questi i principali obiettivi del Dipartimento: 1) Identificazione di mediatori e di meccanismi d’azione responsabili della perdita di funzionalità renale nelle malattie renali; sviluppo di strategie terapeutiche farmacologiche, cellulari e molecolari per rallentare la progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale e indurre regressione del danno cronico al rene. 2) Studio dei meccanismi di rigenerazione del rene indotta da terapie renoprotettive. Identificazione di progenitori renali. 3) Analisi dei meccanismi e dei fattori responsabili della perdita di tromboresistenza dell'endotelio nelle microangiopatie trombotiche. 4) Sviluppo di nuove strategie, tra cui la terapia genica, per modulare la risposta immunitaria post-trapianto e per prevenire il rigetto acuto e cronico del trapianto d’organo; studio di possibili vie immunologiche che portino alla tolleranza dell’organo trapiantato. 5) Studio delle basi molecolari e genetiche di malattie rare come la sindrome emolitico uremica/ porpora trombotica trombocitopenica e la preeclampsia; valutazione di alterazioni genetiche responsabili dello sviluppo di malattie rare e caratterizzazione di polimorfismi genetici che predicono la risposta dei pazienti alla terapie farmacologiche per malattie mono e poligeniche. Sviluppo di strategie di terapia genica per la cura di malattie rare genetiche. Questi obiettivi sono perseguiti grazie all’impiego di svariati approcci metodologici: 1) modelli sperimentali di malattie renali, di tipo immunologico e non, rappresentativi di
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malattie umane, per studiare i mediatori vasoattivi e infiammatori e per testare nuovi farmaci che riducano la proteinuria e inducano regressione delle lesioni 2) Terapia cellulare per la cura di insufficienza renale acuta e cronica con l’utilizzo di cellule staminali di diversa origine (midollo osseo, cordone ombelicale, liquido amniotico) 3) Valutazione “in vitro” dei meccanismi di danno indotto dal sovraccarico proteico in colture di cellule renali. 4) Modelli “in vitro” per studiare l’interazione delle cellule dell’endotelio vascolare con leucociti e piastrine in condizioni di flusso controllato. 5) Modelli sperimentali di allotrapianto di rene per studiare i processi immunologici responsabili del rigetto acuto e cronico, la tossicità renale di farmaci immunosoppressori e per identificare strategie di induzione della tolleranza. 6) Trasferimento genico mediante costrutti virali contenenti geni per molecole immunomodulatorie come strategia per impedire il rigetto cronico dell’organo trapiantato e ridurre o evitare la terapia immunosoppressiva. Utilizzo di costrutti virali per correggere difetti genetici. 7) Analisi di linkage, ricerca di mutazioni e studio di polimorfismi genetici per identificare i geni responsabili o predisponenti allo sviluppo di malattie genetiche rare e per stabilire terapie personalizzate.
PRINCIPALI RISULTATI Il trattamento con cellule staminali mesenchimali promuove la rigenerazione del tessuto renale in un modello di danno cronico. La shiga toxina attiva contribuisce alla formazione di trombi nel microcircolo attraverso l'attivazione del complemento nella Sindrome Emolitica Uremica. L’attivazione del complemento nella cellula endoteliale favorisce la formazione di trombi attraverso la trombomodulina e la deposizione del fattore di von Willebrand. Associazione di due farmaci per proteggere rene e cuore diabetico La terapia con bindarit limita l’infiammazione nel rene policistico L’infusione di cellule embrionali staminali, derivate da fertilizzazione in vitro o da trasferimento nucleare, prolunga la sopravvivenza del trapianto di cuore semi-allogenico nel topo. Nuovi approcci terapeutici per limitare i danni indotti dall’ischemia/riperfusione nel trapianto di rene. Le mutazioni del gene MYO1E sono associate alla glomerulosclerosi focale segmentale familiare ad esordio infantile. Individuato un sistema di comunicazione tra cellule staminali mesenchimali e cellule renali Corretto difetto genetico della porpora trombotica trombocitopenica sperimentale con la terapia genica Identificati nel rene di ratto cellule progenitrici che riparano il danno glomerulare
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COLLABORAZIONI NAZIONALI Centro Dislipidemie "Enrica Grossi Paoletti", Ospedale Niguarda Cà Grande, Milano Consorzio per la Ricerca sul Trapianto di Organi, Tessuti, Cellule e Medicina Rigenerativa CORIT, Padova − Clinica di Pediatria Oncoematologica, Università di Padova, Padova Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo, Pavia Laboratorio di Biologia dello Sviluppo, Dipartimento di Biologia Animale, Università degli Studi di Pavia, Pavia Laboratorio di Terapia genica e cellulare, G. Lanzani, Divisione di Ematologia, Ospedali Riuniti di Bergamo Laboratorio di Tecnologie della Riproduzione, AVANTEA Srl, Cremona Laboratorio di Virologia, Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L. Spallanzani, Roma Dipartimento di Istologia Microbiologia e Biotecnologie Mediche, Università di Padova Dipartimento di Patologia Clinica, Centro Regionale per Biomarcatori, Fondazione ABO, Venezia Dipartimento di Patofisiologia Clinica, Sezione di Nefrologia, Università di Firenze − Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology, Molecular Medicine Group, Trieste Istituto di Medicina Interna e Geriatria e Centro di Ricerca Emostasi, Università Cattolica, Roma Istituto Nazionale dei Tumori Regina Elena, Roma U.O. di Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia − Stem Cell Processing Laboratory, Clinic of Paediatric Oncohematology, Università di Padova, Padova
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Academisch Ziekenhuis Maastricht, Interne Geneeskunde, Maastricht, Olanda Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA Children's Hospital and Regional Medical Center, University of Washington, Seattle, USA Department of Cell and Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University, Syracuse, NY, USA Departments of Pediatrics and Human Genetics, University of Michigan, Ann Arbor, USA Deparment of Medicine, Division of Rheumatology, Washington University School of Medicine, St. Louis, USA Duke University Medical Center and Durham Veterans Affairs Medical Center, Durham, North Carolina, USA Emergentec Biodevelopment GmbH, Vienna, Austria Erasmus University of Rotterdam, Olanda Great Ormond Street Hospital and Institute of Child Health, University College London, Uk Hans-Knoll Institute for Natural Products Research, Jena, Germania Hospital of Bellvitge, Barcelona, Spagna Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, USA Klinikum der Ludwig Maximillians Universitat Munchen, Germania Max-Plank Gesellschaft zur Forderung der Wissenshaften, Hpi of experimental endocrinology, Hannover, Germania
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Medical University of Innsbruck, Austria MISOT (Mesenchymal Stem Cells in Solid Organ Transplantation) study group Mosaiques Diagnostics GmbH, Hannover, Germania New York Medical College, Valhalla, NY, USA Pediatric Nephrology Division, Center for Pediatrics and Adolescence Medicine, Heidelberg, Germania Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, USA UCD Conway Institute, University College Dublin, Irlanda University of British Columbia, Vancouver, Canada University of Colorado Cardiovascular Institute, Denver, USA University of Groningen, Olanda University of Liverpool, School of Biological Sciences, UK University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, USA Wake Forest Institute of Regenerative Medicine, Wake Forest University of School of Medicine, WinstonSaarland University Hospital, Homburg/Saar, Germania Salem, NC, USA Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israele World Health Organization, Geneva, Svizzera
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI The International Journal of Artificial Organs
ATTIVITA' DI REVISIONE American Journal of Kidney Diseases American Journal of Pathology American Journal of Physiology American Journal of Transplantation Archives of Medical Science Cell transplantation Cytotherapy Diabetologia Drug Discovery Today The European Journal of Pharmacology Experimental Gerontology Kidney International Journal of Clinical Investigation Journal of Immunology Journal of Nephrology Journal of the American Society of Nephrology Laboratory Investigation Molecular Medicine Nature Reviews Nephrology Nephrology, Dialysis and Transplantation
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New England Journal of Medicine Pediatric Nephrology Plos One Proteomics Stem Cells and Development The Lancet Tissue and Cell Transplant Immunology Transplantation
PRESENTAZIONI A CONGRESSI ED EVENTI First Annual SysKid Meeting, FP7, Innsbruck, Austria, gennaio 25-28, 2011 Grandangolo 2011 in nefrologia, dialisi e trapianto. Bologna, 3 febbraio, 2011 Molecular Med TriConference Stem Cells, S. Francisco, 22-25 febbraio, 2011 American Transplant Congress, Philadelphia, PA, 1-5 Maggio, 2011 − 17th Annual Meeting International Society for Cellular Therapy, Rotterdam, Olanda, 1821 maggio, 2011 − 7th Bari International Conference, Vieste del Gargano, Foggia, 21-23 maggio, 2011, The 3th International Conference on HUS & related diseases, Insbruck, Austria, 22-24 maggio, 2011 10° Corso di formazione avanzata, “Ricerca traslazionale in ematologia e oncologia”, Pavia, 16-20 maggio, 2011 − HSR meeting “ A New Age for Cord Blood Stem Cells” , DIBIT San Raffaele, Milano, maggio 2011 36th FEBS Congress Biochemistry for tomorrow’s medicine, Torino, 28 giugno, 2011 The 4th International Dense Deposit Disease Focus Group Meeting, Leiden, Olanda, August 20, 2011 XIII European Meeting on Complement in Human Diseases, Leiden, The Netherlands, 21-24 agosto 2011 II° meeting: Advances in therapy in nephrology dialysis and transplantation, Lucca, 9 settembre 2011 The 12th International Conference on Endothelin, Cambridge, 13 settembre, 2011 European Congress of Pathology”, Helsinki, Svezia, 27 agosto - 1 settembre 2011 SysKid Workshop, Vienna, Austria, 10-11 ottobre 2011 − STAR-T REK final meeting, Bergamo, 3-4 Ottobre, 2011 IV edizione Conferenza Internazionale Women & Technologies: e-Health, Milano, 7 novembre 2011 44th Annual Meeting, American Society of Nephrology, Philadelphia, USA, 10-14 novembre 2011
CONTRIBUTI E CONTRATTI Comitato Telethon Fondazione ONLUS Commissione Europea Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare (ARMR) Fondazione ART per la Ricerca sui Trapianti ONLUS Fondazione Cariplo
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Fondazione Compagnia di San Paolo F. Hoffman – La Roche Ltd Halpin Foundation Istituto Superiore di Sanità Juvenile Diabetes Research Foundation International Regione Lombardia ACRAF (Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco Spa) ADIENNE Srl Genzyme Corporation (Genzyme Renal Innovations Program) Genzyme Europe B.V. Reata Pharmaceuticals Sigma-Tau SpA Tengion Inc.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011)
Rota C, Imberti B, Pozzobon M, Piccoli M, De Coppi P, Atala A, Gagliardini E, Xinaris C, Benedetti V, Fabricio AS, Squarcina E, Abbate M, Benigni A, Remuzzi G,Morigi M. Human Amniotic Fluid Stem Cell Preconditioning Improves TheirRegenerative Potential. Stem Cells Dev. 2011 Dec 23. Zoja C, Cattaneo S, Fiordaliso F, Lionetti V, Zambelli V, Salio M, Corna D, Pagani C, Rottoli D, Bisighini C, Remuzzi G, Benigni A. Distinct cardiac and renal effects of ETA receptor antagonist and ACE inhibitor in experimental type 2 diabetes. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Nov;301(5):F1114-23. Aiello S, Cassis P, Mister M, Solini S, Rocchetta F, Abbate M, Gagliardini E, Benigni A, Remuzzi G, Noris M. Rabbit anti-rat thymocyte immunoglobulin preserves renal function during ischemia/reperfusion injury in rat kidney transplantation.Transpl Int. 2011; 24(8):829-38. Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4related disease. Am J Kidney Dis. 2011 Aug;58(2):272-5. Gagliardini E, Buelli S, Benigni A. Endothelin in chronic proteinuric kidney disease. Contrib Nephrol. 2011;172:171-84. Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. Mele C, Iatropoulos P, Donadelli R, Calabria A, Maranta R, Cassis P, Buelli S, Tomasoni S, Piras R, Krendel M, Bettoni S, Morigi M, Delledonne M, Pecoraro C, Abbate I, Capobianchi MR, Hildebrandt F, Otto E, Schaefer F, Macciardi F, Ozaltin F, Emre S, Ibsirlioglu T, Benigni A, Remuzzi G, Noris M; PodoNet Consortium. MYO1E mutations and childhood familial focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306.
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Morigi M, Galbusera M, Gastoldi S, Locatelli M, Buelli S, Pezzotta A, Pagani C, Noris M, Gobbi M, Stravalaci M, Rottoli D, Tedesco F, Remuzzi G, Zoja C. Alternative pathway activation of complement by Shiga toxin promotes exuberant C3a formation that triggers microvascular thrombosis. J Immunol. 2011 Jul 1;187:172-80. Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Jun;300(6):F1291-300. Imberti B, Casiraghi F, Cugini D, Azzollini N, Cassis P, Todeschini M, Solini S, Sebastiano V, Zuccotti M, Garagna S, Redi CA, Noris M, Morigi M, Remuzzi G. Embryonic stem cells, derived either after in vitro fertilization or nuclear transfer, prolong survival of semiallogeneic heart transplants. J Immunol. 2011 Apr 1;186(7):4164-74. Cassis P, Azzollini N, Solini S, Mister M, Aiello S, Cugini D, Scudeletti P, Gagliardini E, Abbate M, Gallon L, Remuzzi G, Noris M. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats. Transplantation. 2011;92(3):271-9 Rocchetta F, Solini S, Mister M, Mele C, Cassis P, Noris M, Remuzzi G, Aiello S. Erythropoietin enhances immunostimulatory properties of immature dendritic cells. Clin Exp Immunol. 2011;165(2):202-10. Caprioli J, Remuzzi G, Noris M. Thrombotic microangiopathies: from animal models to human disease and cure. Contrib Nephrol. 2011;169:337-50.
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biologia Cellulare e Medicina Rigenerativa La terapia con cellule staminali mesenchimali promuove il riparo del tessuto renale in un modello di nefropatia indotta da adriamicina In collaborazione con il Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri Sistemi La capacità rigenerativa di una terapia cellulare con cellule staminali mesenchimali (MSCs) del midollo osseo è stato studiata in un modello di nefropatia indotta da adriamicina (ADR). Tale malattia è caratterizzata da proteinuria, riduzione del numero di podociti WT1+ dovuta ad apoptosi, alterazioni nei pedicelli delle proteine associate allo ‘slit diaphragm’ quali la nefrina e CD2AP, e da glomerulosclerosi. Inoltre come conseguenza al danno ai podociti, le cellule parietali glomerulari (PECs) che esprimono NCAM -un marcatore di cellule progenitrici renaliperdono la loro fisiologica distribuzione lungo la capsula di Bowman invadendo la matassa glomerulare e creando delle adesioni (sinechie) che successivamente contribuiscono alla formazione di lesioni iperplastiche. Il trattamento con cellule staminali mesenchimali è in grado di ridurre l’apoptosi e quindi la perdita dei podociti e di limitare le alterazioni di nefrina e CD2AP, ma non modifica i livelli di proteinuria in animali con ADR. Inoltre le MSCs sono in grado di preservare l’architettura glomerulare limitando la formazione di sinechie e mantenendo una normale distribuzione delle PECs lungo la capsula di Bowman. Il tutto si traduce in una significativa riduzione della glomerulosclerosi.
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Alla ricerca dei fattori coinvolti nell’effetto renoprotettivo delle MSCs, ci siamo concentrati sul VEGF, un fattore di crescita prodotto in grandi quantità dalle MSCs e coinvolto nell’angiogenesi e nella sopravvivenza cellulare. Il danno indotto da adriamicina causa una riduzione del VEGF glomerulare con conseguente riduzione della densità di volume delle cellule endoteliali. L’evidenza che il trattamento con le MSCs incrementa i livelli di VEGF limitando la rarefazione delle microcircolazione renale glomerulare, suggerisce un effetto rigenerativo della terapia cellulare. Esperimenti di co-coltura di MSCs con podociti danneggiati da ADR hanno evidenziato un ruolo funzionale del VEGF nell’attivare vie intracellulari antiapoptotiche. Questi risultati dimostrano che il trattamento con le MSCs crea un ambiente glomerulare rigenerativo attraverso il VEGF e ristabilisce l’architettura glomerulare regolando l’attività dei podociti e dei progenitori parietali.
La shiga toxin, attivando la via alternativa del complemento, genera C3a che potenzia la trombosi microvascolare nella Sindrome Emolitica Uremica In collaborazione con il Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri Sistemi La shiga toxin (Stx), una tossina batterica prodotta da particolari ceppi di Escherichia coli, è riconosciuta come causa principale della forma tipica della Sindrome Emolitico Uremica associata a diarrea (D+SEU). Questa malattia è caratterizzata dalla comparsa d’anemia emolitica microangiopatica, piastrinopenia e insufficienza renale acuta dovuta al danno delle cellule endoteliali e alla formazione di trombi nella microcircolazione renale. Per capire i meccanismi alla base di tali lesioni, abbiamo valutato se la Stx era in grado di attivare il complemento e di promuovere la trombosi in vitro in cellule endoteliali umane della microcircolazione (HMEC-1) stimolate con Stx e perfuse con siero umano, fonte di complemento, e successivamente con sangue. I nostri risultati dimostrano che la Stx aumentava l’espressione sulla superficie delle cellule endoteliali di P-selettina, una molecola adesiva nota legare il fattore von Willebrand e promuovere l’aggregazione piastrinica. La P-selettina espressa sull’endotelio legava direttamente e attivava, attraverso la via alternativa del complemento, la frazione C3 del complemento portando alla formazione di trombi in condizioni di flusso. Il blocco funzionale della P-selettina con un anticorpo specifico riduceva significativamente sia il deposito di C3 che la formazione di trombi. Inoltre, l’attivazione del C3 indotta da Stx portava alla formazione dell’anafilotossina C3a, responsabile di un ulteriore aumento di P-selettina, di una ridotta espressione di una glicoproteina anti-trombotica, la trombomodulina, e della formazione di trombi sulle HMEC-1 in condizioni di flusso. Per validare i dati ottenuti in vitro abbiamo studiato un modello murino di SEU, ottenuto dalla co-iniezione di Stx2 e lipopolisaccaride (LPS), e caratterizzato da trombocitopenia e ridotta funzionalità renale,. L’espressione di P-selettina aumentava nei glomeruli di questi animali precedendo il deposito di C3, la formazione d’aggregati piastrinici efibrina/fibrinogeno, e la diminuzione di trombomodulina. Animali deficienti per il fattore B, molecola chiave per l’attivazione della via alternativa del complemento, mostravano una minore perdita di piastrine circolanti ed erano protetti dalle anomalie glomerulari e dall’insufficienza renale indotte da Stx/LPS. Risultati simili si sono ottenuti in seguito a trattamento con un inibitore del recettore di C3a. In conclusione questo studio dimostra che cellule endoteliali esposte a Stx attivano il deposito di complemento attraverso P-selettina. La conseguente formazione di C3a è un step chiave che potenzia la trombosi microvascolare in D+SEU.
Nella Sindrome Emolitico Uremica atipica l’attivazione della frazione C5 del complemento porta alla perdita della tromboresistenza dell’endotelio
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In collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare La Sindrome Emolitico Uremica atipica (SEUa) è una malattia rara caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica, piastrinopenia, formazione di trombi nella microcircolazione ed insufficienza renale. In questa sindrome sono state riportate sia anomalie genetiche dei regolatori del complemento sia dei componenti CFB e C3 della C3 convertasi della via alternativa. In precedenza abbiamo dimostrato che queste anomalie associate alla SEUa causano iperattivazione del complemento mediata dalla via alternativa che porta ad un deposito di C3 ed alla formazione di MAC a livello endoteliale. In questo studio abbiamo indagato il meccanismo attraverso il quale nella SEUa l’attivazione del complemento sfocia nella trombosi della microcircolazione. A questo proposito cellule endoteliali umane della microcircolazione (HMEC-1) preattivate con ADP sono state incubate con siero di soggetti sani o di pazienti con SEUa portatori di mutazioni su CFH o CFI o C3. Alla fine dell’incubazione le cellule sono state perfuse ad alto sforzo di taglio con sangue di soggetti sani pre-marcato con mepacrina per poter visualizzare i trombi fluorescenti. Le immagini sono state acquisite al microscopio confocale ed è stata quantificata l’area ricoperta dai trombi. La formazione di trombi era significativamente maggiore sulla superficie delle HMEC-1 esposte al siero dei pazienti con SEUa rispetto al siero di soggetti sani. Il trattamento del siero con il recettore1 solubile del complemento (sCR-1), un inibitore delle tre vie del complemento (classica, alternativa e della lectina), portava ad una marcata riduzione dei trombi sulle cellule esposte al siero di pazienti. Per comprendere i meccanismi che dall’attivazione del complemento portano l’endotelio alla perdita delle sue proprietà antitrombogeniche abbiamo valutato sulle HMEC-1 esposte a siero di pazienti con SEUa o a siero di soggetti normali il fattore di von Willebrand (VWF), un proteina trombogenica, e la trombomodulina che ha proprietà antitrombotiche. Il siero di pazienti provocava un significativo aumento della deposizione del VWF ed una significativa diminuzione dell’espressione di trombomodulina sulla superficie delle HMEC-1. Tutte le anomalie sopra riportate erano prevenute quando il siero di pazienti con SEUa veniva trattato con un anticorpo anti-C5. Questi risultati offrono la spiegazione dell’efficacia dell’Eculizumab, un anticorpo monoclonale anti-C5, nel trattamento della SEUa e aprono nuove prospettive nell’uso degli inibitori del complemento in altre malattie associate all’attivazione del complemento e della trombosi.
Il farmaco renoprotettivo ACE inibitore promuove il riparo del rene limitando la proliferazione di progenitori renali e ripristinando la nicchia glomerulare In collaborazione con l’Unità di Microscopia Avanzata La capacità del rene di rigenerare formando nuovi nefroni, caratteristica di pesci elasmobranchi e teleostei, si è persa durante l’evoluzione delle specie. Nell’uomo, il rene è sempre stato considerato un organo terminalmente differenziato con basso potenziale proliferativo. Tuttavia, come abbiamo precedentemente riportato(Lancet, 375: 1310-1317, 2010), studi nei roditori suggeriscono che in seguito ad un danno renale acuto, progenitori presenti nel tessuto renale o che derivano dal midollo osseo, sono in grado di attivare processi molecolari e cellulari di rigenerazione. In questo ambito, la nostra attività di ricerca si è sviluppata studiando se e come cellule staminali adulte di diversa origine o tessuti renali embrionali siano in grado di proteggere il rene e rigenerarlo in modelli di danno renale acuto e cronico. L’identificazione di progenitori renali nel tessuto adulto permetterà di identificare nuovi possibili target per terapie rigenerative. Abbiamo ora identificato NCAM come marker di progenitori renali nel tessuto di ratto. In accordo con quanto precedentemente descritto in biopsie umane, abbiamo osservato che le cellule epiteliali parietali presenti lungo la capsula di Bowman dei reni di animali sani sono composte da tre diverse popolazioni cellulari: progenitori renali immaturi (NCAM+ che non
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esprimono il marker di cellule epiteliali viscerali o podociti maturi WT1), podociti maturi (NCAM-WT1+), e cellule transizionali (NCAM+WT1+) aventi un fenotipo intermedio rispetto agli altri due tipi cellulari. Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule epiteliali parietali ottenute da glomeruli capsulati sono in grado di generare podociti in vitro, documentando la loro natura di progenitori. Utilizzando un modello sperimentale di nefropatia progressiva, abbiamo osservato che nel corso della malattia i progenitori renali vanno incontro ad eccessiva proliferazione, si staccano dalla capsula di Bowman ed invadono la matassa glomerulare contribuendo alla formazione di lesioni iperplastiche. Il trattamento con il farmaco antiipertensivo ACE inibitore induce il riparo del rene riducendo significativamente il numero e l’estensione delle lesioni iperplastiche glomerulari. ACE inibitore induce renoprotezione limitando la proliferazione dei progenitori renali NCAM+ attraverso la modulazione dell’inibitore del ciclo cellulare C/EBPδ e ripristinando la nicchia glomerulare. In seguito a trattamento, infatti, i progenitori non sono più visibili a livello delle lesioni glomerulari ma sono disposti lungo la capsula di Bowman analogamente a quanto osservato in animali di controllo. Questi risultati fanno luce sui meccanismi di danno e di riparo del glomerulo e indicano l’inibizione della sintesi dell’angiotensina II come una potenziale via selettiva per migliorare la capacità intrinseca del rene di rigenerarsi.
Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare Cellule embrionali staminali, derivate da fertilizzazione in vitro o da trasferimento nucleare, prolungano la sopravvivenza del trapianto di cuore semi-allogenico nel topo In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto L'induzione della tolleranza nei confronti di un organo trapiantato allogenico è uno dei traguardi principali nella medicina dei trapianti. Le cellule staminali sono promettenti candidati per indurre tolleranza donatore-specifica. In questo lavoro, abbiamo studiato le proprietà immunomodulatorie di cellule staminali murine, ottenute o con fertilizzazione in vitro (IVFESCs) o tramite trasferimento nucleare (NT-ESC), in un modello di trapianto di cuore semiallogenico nel topo. Le IVF-ESCs hanno prolungato significativamente la sopravvivenza del trapianto di cuore proveniente dallo stesso ceppo donatore di ESC, fino a più di 100 giorni nel 44% degli animali. Tuttavia, il 28% degli animali trapiantati infusi con le IVF-ESCs ha sviluppato teratomi. Le NT-ESCs hanno prolungato la sopravvivenza di un trapianto semiallogenico allo stesso modo (>100 giorni nel 40% degli animali), ma con minore teratogenicità. Tramite studi in vitro, abbiamo dimostrato che l'immunoregolazione dovuta alle IVF-ESCs e alle NT-ESCs è mediata da fattori solubili ed abbiamo identificato la Prostaglandina E2 come il mediatore maggiormente responsabile della immunomodulazione delle ESC. Il nostro studio dimostra che sia le IVF-ESCs che le NT-ESCs modulano la risposta immune del ricevente verso la tolleranza al trapianto d'organo solido e che le NT-ESCs mostrano una minore tendenza alla formazione di teratomi. Le cellule NT-ESC, ottenute attraverso il trasferimento nucleare da un individuo adulto vivente in un oocita denucleato, potrebbero rappresentare in futuro la sorgente di cellule staminali del donatore per la terapia cellulare nel trapianto di organo solido.
Mutazioni nel gene MYO1E associate alla glomerulo sclerosi focale segmentale familiare ad esordio La Glomerulosclerosi Focale Segmentale (GFS) è una malattia renale caratterizzata clinicamente dalla Sindrome Nefrosica. Nella maggior parte dei casi, la GFS è resistente al trattamento con la terapia tradizionale a base di glucocorticoidi e progredisce fino
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all'insufficienza renale terminale nel 50-70% dei pazienti. Gli studi effettuati in questi anni hanno permesso di identificare alcuni dei fattori responsabili di questa malattia, la maggior parte dei quali sono riconducibili a mutazioni genetiche che portano ad alterazioni delle proteine strutturali dei podociti, cellule che contribuiscono a costituire la barriera di filtrazione dei glomeruli. Tuttavia, queste alterazioni rimangono sconosciute in oltre il 50% dei pazienti, e non esiste ancora una terapia specifica ed efficace per la GFS. Molto spesso la malattia si ripresenta nel rene trapiantato, ma purtroppo le cause della recidiva post-trapianto non sono ancora note. Abbiamo analizzato il DNA dei membri di una famiglia, costituita da 2 genitori sani e 3 figli affetti da GFS. Attraverso l’analisi di tutto il loro genoma, abbiamo localizzato la regione cromosomica contenente il gene responsabile della loro malattia. Questa regione è stata successivamente sequenziata con una tecnica di ultima generazione che ci ha permesso di individuare lo specifico gene e la mutazione che ha causato la GFS. L’analisi del nuovo gene è stata poi estesa ad altri 52 individui affetti da GFS. Ulteriori analisi sulle biopsie renali dei pazienti mutati e sui podociti in coltura (in vitro) ci hanno permesso di caratterizzare la proteina codificata dal nuovo gene e di valutare gli effetti funzionali delle mutazioni individuate. Abbiamo identificato due mutazioni (A159P and Y695X) nel gene MYO1E, che codifica per una proteina, chiamata Miosina 1E (Myo1E), in due famiglie non correlate, in cui la malattia, resistente ai glucocorticoidi, si è manifestata in età infantile. Le alterazioni sono state trovate solo nei membri affetti delle famiglie e non nei parenti sani, fatto che suggerisce il loro ruolo patogenetico. E’ interessante notare che uno dei pazienti ha ricevuto un trapianto di rene che dopo un anno funziona molto bene, indicando che le mutazioni in Myo1E non predispongono al rischio di recidive post-trapianto. L’analisi alla microscopia elettronica delle biopsie dei pazienti mutati ha mostrato che la loro membrana basale glomerulare era ispessita e disorganizzata, segno tipico della GFS. Le analisi in vitro, condotte con la Myo1E ricombinante alterata in vitro in modo da portare le mutazioni trovate nei pazienti, ci hanno permesso di determinare che la Myo1E è prodotta nei podociti e quando è alterata, come nel caso dei nostri pazienti, va a modificare la struttura e la funzione dei podociti stessi, portando al malfunzionamento dei reni e alla comparsa dei sintomi e dei segni tipici della GFS. Abbiamo dimostrato che le mutazioni nel gene MYO1E sono associate a una forma di GFS resistente ai glucocorticoidi che esordisce nell’infanzia. I nostri dati forniscono l’evidenza di un ruolo fondamentale della Myo1E per la struttura dei podociti e per l'integrità della barriera di filtrazione glomerulare.
Nuovi approcci terapeutici per proteggere la funzione renale dal danno da ischemia/riperfusione in un modello sperimentale di trapianto di rene L’ischemia e la riperfusione sono fenomeni attualmente inevitabili nel trapianto d’organo. Il danno da ischemia/riperfusione è causa di disfunzione renale post-trapianto in molti pazienti. Più sono lunghi i tempi dell’ischemia a freddo e a caldo e più aumentano i rischi sia di complicazioni precoci post-trapianto che di perdita del rene trapiantato a lungo termine. Abbiamo voluto valutare se immunoglobuline di coniglio anti-timociti di ratto (rATG) avessero un effetto protettivo nei confronti dei danni da ischemia/riperfusione in un modello di trapianto singenico nel ratto. rATG sono, per il ratto, il corrispettivo di Thymoglobuline® nell’uomo (immunoglobuline di coniglio anti-timociti umani) utilizzate come terapia di induzione per prevenire il rigetto acuto nel trapianto. Il trattamento con rATG si è dimostrato efficace nel prevenire il ritardo della funzionalità renale, e nel ridurre il danno tissutale e l’apoptosi tubulare che si associano all’ischemia/riperfusione. Questo effetto protettivo è stato osservato solo quando rATG venivano somministrate al ricevente 2 ore prima del trapianto e non al momento della riperfusione. Il trattamento con rATG è stato anche efficace nel ridurre la quantità di macrofagi, linfociti CD4+ e CD8+, e cellule LFA-1+ che normalmente si accumulano nel rene trapiantato ischemico. Anche l’espressione di granzyme-B, enzima posseduto dai linfociti CD8+ e che causa citolisi, si è rivelata significativamente ridotta nel rene ischemico trapiantato in ratti
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pre-trattati con rATG. Se questi risultati venissero traslati in ambito clinico si potrebbe pensare che Thymoglobuline®, attualmente somministrate nei pazienti post o peri-trapianto come terapia anti-rigetto, potrebbe essere somministrate pre-trapianto. Tale metodo di somministrazione potrebbe offrire un ulteriore vantaggio: quello di limitare il danneggiamento dell’organo trapiantato causato dall’ischemia/riperfusione. Usando lo stesso modello di danno da I/R seguito dal trapianto di rene nel ratto, in un altro studio, abbiamo valutato gli effetti protettivi di Darbepoietina Alfa (DA) e di eritropoietina carbamilata (CEPO). DA e CEPO hanno ridotto significativamente la creatinina sierica, il danno tubulare, il segnale della nitrotirosina nei tubuli e prevenuto l’apoptosi tubulare indotta da I/R, ma solo quando somministrate sia al donatore che al ricevente. La citoprotezione dovuta a DA e CEPO è risultata mediata dall’attivazione di p-Akt tubulare e dalla preservazione della densità capillare peritubulare. Da sottolineare, CEPO è risultata più efficace di DA nel ridurre lo stress ossidativo tubulare e nel preservare i capillari peritubulari. DA e CEPO hanno dimostrato di essere efficaci sia quando il rene trapiantato era singenico che quando era allogenico.
Laboratorio di Fisiopatologia delle Malattie Renali ed Interazione con altri Sistemi Effetto di un antagonista recettoriale di ETA e di ACE inibitore in un modello sperimentale di diabete di tipo 2 La nefropatia diabetica è spesso associata a complicanze cardiovascolari. La terapia standard è rappresentata dagli ACE inibitori che più efficacemente degli altri farmaci anti-ipertensivi limitano la proteinuria e la perdita della funzione renale. Tuttavia, in pazienti con diabete di tipo 2 in fasi avanzate della malattia gli ACE inibitori possono non offrire nefroprotezione completa e i rischi cardiovascolari restano elevati. Tra i mediatori coinvolti nella progressione delle malattie renali croniche, l’endotelina-1 (ET-1) ha un ruolo importante nella disfunzione renale e cardiaca grazie alle sue proprietà vasoattive, fibrogeniche e chemotattiche. In un recente studio abbiamo valutato gli effetti del trattamento con un antagonista recettoriale di ETA (sitaxsentan) e un ACE inibitore (ramipril), somministrati singolarmente o in combinazione, in un modello di diabete di tipo 2, i ratti ZDF (“Zucker diabetic fatty”). Le terapie erano somministrate da 4 mesi di età, quando erano già presenti proteinuria e lesioni renali e venivano proseguite fino a 8 mesi. I risultati hanno dimostrato che con la terapia combinata si aveva un miglioramento della proteinuria e della glomerulosclerosi soprattutto dovuti all’azione dell’ACE inibitore. Il blocco simultaneo delle vie dell’angiotensina II e dell’ET-1 normalizzavano l’espressione renale di MCP-1 e l’infiammazione interstiziale. A livello cardiaco, l’aumento del volume dei miociti era ridotto dalla somministrazione della terapia combinata che migliorava anche la densità dei capillari cardiaci in presenza di un aumento dell’espressione di VEGF/VEGFR-1 e di una significativa riduzione dello stress ossidativo. Questi risultati dimostrano che nel diabete sperimentale di tipo 2 la terapia combinata di antagonista recettoriale di ETA ed ACE inibitore esercita importanti proprietà cardioprotettive, dovute principalmente al contributo dell’antagonista recettoriale dell’ETA attraverso l’azione del VEGF.
Effetto di un inibitore di MCP-1 in un modello di malattia da rene policistico nel ratto Studi sperimentali e clinici hanno evidenziato che la chemochina proinfiammatoria MCP1/CCL2 ha un ruolo nello sviluppo dell’infiammazione interstiziale e dell’insufficienza renale
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nella malattia da rene policistico. Abbiamo studiato l’effetto di bindarit, inibitore della sintesi di MCP-1, in ratti PCK, un modello di malattia da rene e fegato policistico. I ratti PCK sono stati trattati dalle 5 alle 15 settimane di vita con veicolo o con bindarit. Nei ratti PCK che avevano ricevuto veicolo abbiamo osservato un aumento significativo dell’espressione renale di MCP-1 sia a livello di mRNA che della proteina localizzata a livello delle cellule epiteliali dei tubuli dilatati, delle cisti, e delle cellule infiammatorie interstiziali. Il trattamento con bindarit riduceva l’espressione di MCP-1 e limitava l’eccessivo accumulo di monociti/macrofagi nel rene. Bindarit migliorava la funzione renale e mostrava un importante effetto antiproteinurico associato al ripristino dell’espressione di nefrina nei podociti. Le cisti del rene e del fegato non erano modificate dal trattamento. In conclusione, anche se bindarit non impediva la crescita di cisti renali, limitava l’infiammazione interstiziale e la disfunzione renale e riduceva la proteinuria. Il bindarit potrebbe quindi essere considerato un intervento complementare alle terapie che agiscono specificatamente sulla crescita delle cisti renali.
Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare Sistemi di comunicazione tra cellule MSC e cellule renali danneggiate In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto Numerosi studi hanno dimostrato che le cellule staminali mesenchimali derivate dal midollo osseo (BM-MSC) possono contribuire al riparo del tessuto renale. Il nostro gruppo ha documentato che l’infusione di questa popolazione cellulare era in grado di migliorare la funzione renale e di ridurre il danno tubulare in un modello sperimentale d’insufficienza renale acuta indotta da cisplatino. In tale ambito il nostro laboratorio ha cercato di identificare quali siano i segnali attraverso cui le MSCs comunicano con le cellule tubulari focalizzando l’attenzione sulla capacità da parte delle cellule MSCs di rilasciare nell’ambiente circostante microvescicole (MV/esosomi). Dopo averne definito struttura e dimensioni tramite analisi in microscopia elettronica, abbiamo dimostrato che le MV/esosomi contengono microRNA, mRNA, proteine e sono in grado di trasferire, in vitro, il loro contenuto a cellule tubulari renali danneggiate aumentandone la capacità proliferativa. Mediante esperimenti di Array Real Time PCR abbiamo dimostrato che gli esosomi contengono mRNA codificano per recettori di membrana che attivano segnali proliferativi e/o anti-apoptotici come quello dell’IGF, PI3KAKT, e MAP chinasi. Abbiamo quindi condotto esperimenti di silenziamento genico nelle cellule MSC prima del rilascio degli esosomi e abbiamo documentato che esosomi derivanti da MSC silenziate per IGF-1R inducevano una ridotta capacità proliferativa delle cellule tubulari renali danneggiate da cisplatino. Stiamo ora valutando come l’mRNA contenuto negli esosomi e veicolato nelle cellule target sia in grado di modificare il trascrittoma delle cellule target.
Induzione di cellule pluripotenti da cellule adulte In collaborazione con il Laboratorio di Biologia Cellulare e Xenotrapianto Gli effetti terapeutici delle cellule embrionali staminali sono stati riportati in alcuni modelli animali di malattie degenerative e solo a gennaio 2009 l’ente americano FDA ha approvato il primo studio clinico sull’utilizzo delle cellule embrionali umane per il trattamento di pazienti affetti da danno alla spina dorsale. L’impiego di tali cellule però presenta alcuni ostacoli tra cui il rigetto, non essendo paziente- specifiche, e problemi etici legati all’uso delle cellule embrionali. Un modo per superare queste difficoltà è rappresentato dalla possibilità di generare le induced pluripotent stem cells (iPS) cioè cellule pluripotenti ottenute da cellule differenziate. Per ottenere le cellule iPS, sono stati identificati quattro fattori (OCT4, SOX2, KLF4 e cMyc) essenziali per la produzione di cellule staminali da cellule differenziate, altamente espressi nelle cellule embrionali staminali. Per veicolare questi fattori all’interno di cellule differenziate sono state impiegate diverse metodiche tra cui la più sicura sembra essere quella che utilizza un vettore plasmidico che non si integra nel genoma della cellula. Pertanto abbiamo costruito un
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vettore plasmidico contenente i fattori d’interesse in un unico vettore che permette un’uguale espressione dei fattori all’interno della cellula differenziata. In particolare si è scelto di riprogrammare fibroblasti adulti in quanto sono una fonte di cellule facilmente reperibile dai pazienti. I primi esperimenti eseguiti hanno portato alla generazione di colonie “iPS-like” con una parziale riprogrammazione delle cellule adulte. Per superare questo problema stiamo ottimizzando i protocolli di trasfezione e di coltura cellulare. Vista la bassa efficienza e la difficoltà di ottenere cellule iPS con metodi non integrativi, abbiamo generato le cellule iPS utilizzando un lentivirus che contiene tutti e quattro i fattori di riprogrammazione in un'unica cassetta di espressione. La cassetta di espressione è fiancheggiata da particolari sequenze che permettono di estrarla dal genoma della cellula ospite, lasciando integrata solo una piccola porzione del DNA virale. Con questa metodica siamo riusciti ad ottenere 4 cloni di cellule iPS che attualmente stiamo caratterizzando per verificare che siano realmente pluripotenti. A tal fine stiamo valutando sia come espressione genica che proteica i markers di pluripotenza tipicamente espressi in cellule staminali embrionali umane. Per ogni clone viene inoltre valutata la capacità di differenziare nei tre foglietti germinativi attraverso la formazione dei corpi embrioidi. Un ulteriore test di caratterizzazione dei cloni di iPS riguarda l’indagine dello stato di metilazione delle isole GpC nel promotore di geni di pluripotenza. A tal fine abbiamo ottimizzato la tecnica del “Bisulfite Sequencing” che ci permetterà di confrontare lo stato di metilazione del promotore del gene NANOG tra i cloni di iPS generati, le cellule embrionali umane e i fibroblasti da cui le cellule iPS sono state generate.
La terapia genica per correggere la malattia porpora trombotica trombocitopenica La Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) è una rara microangiopatia trombotica caratterizzata da anemia e trombocitopenia che si manifesta con prevalenti, ma non esclusivi, sintomi neurologici e disfunzione renale. La PTT è causata dalla mancanza di attività di ADAMTS13, una proteina plasmatica che regola la formazione dei trombi tagliando il fattore di von Willebrand (vWF) secreto dalle cellule endoteliali sotto forma di grandi multimeri. La terapia attuale per pazienti affetti dalla forma congenita della malattia è l’infusione di plasma che tuttavia espone i pazienti a un elevato rischio di infezioni, aumento di volume e reazioni allergiche. Questi limiti hanno reso necessaria la ricerca di una terapia alternativa. Recentemente abbiamo dimostrato che è possibile ripristinare la produzione di ADAMTS13 in topi knockout (KO) per la proteina stessa mediante terapia genica. Abbiamo dimostrato che topi trattati con un vettore adenovirale codificante per ADAMTS13 umana esprimevano nel plasma elevate quantità della proteina ricombinante funzionalmente attiva in grado di ridurre l’area dei trombi rispetto al sangue di topi controllo. L’utilizzo di un vettore adenovirale come sistema di trasferimento genico causa tuttavia la produzione di anticorpi sia contro il virus che contro il transgene che riducono l’espressione e l’attività della proteina ricombinante a lungo termine. Nel tentativo di migliorare l’approccio di terapia genica stiamo valutando strategie di trasferimento genico alternative basate sull’utilizzo di trasposoni. In particolare, vogliamo sfruttare il sistema degli “Sleeping Beauty” che prevede l’utilizzo di un plasmide contenente il cDNA per ADAMTS13 fiancheggiato da sequenze ripetute tipiche del trasposone Sleeping Beauty e da un plasmide che codifica per la trasposase, una proteina in grado di tagliare il DNA a livello delle sequenze ripetute e di integrarlo nel genoma. Diversi studi hanno dimostrato che l’integrazione del trasposone ricombinante avviene in punti non pericolosi del genoma permettendo un’espressione continua nel tempo del transgene. Inoltre allo scopo di impedire l’espressione del transgene nelle cellule dendritiche responsabili dell’attivazione dei linfociti T, abbiamo inserito una sequenza target per il microRNA142-3p, presente nelle cellule dendritiche, a valle del cDNA per ADAMTS13. Il legame del microRNA alla sua sequenza target induce la
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degradazione dell’RNA codificante per ADAMTS13 nelle cellule dendritiche. In questo modo l’espressione di ADAMTS13 avviene solo negli epatociti, sede principale di produzione di ADAMTS13. Abbiamo valutato l’efficacia del nuovo costrutto in vitro. Epatociti in coltura trasfettati mediante elettroporazione con due plasmidi contenenti rispettivamente il trasposone ricombinante con il cDNA per ADAMTS13 e il gene per la trasposase esprimono in modo stabile la proteina ADAMTS13 ad indicare che la trasposase ha inserito il gene per ADAMTS13 nel genoma degli epatociti. Trasfettando contemporaneamente questi epatociti con il microRNA142-3p non si ha più espressione di ADAMTS13.
La terapia genica per prevenire il rigetto cronico di un organo solido trapiantato Dalle sue origini la medicina del trapianto ha fatto enormi progressi. L’introduzione di nuovi farmaci antirigetto e i miglioramenti nella chirurgia hanno reso il trapianto la terapia ideale per tutte le grandi insufficienze d’organo, del rene soprattutto ma anche del cuore, fegato, polmoni, intestino e pancreas. I farmaci antirigetto funzionano molto bene per il rigetto acuto - quello che nella maggior parte dei casi si verifica entro giorni, settimane o pochi mesi dal trapianto – ma c’è una forma di rigetto cronico per cui non abbiamo farmaci efficaci. Questo si traduce nel fatto che dopo 10 anni dal trapianto solo il 50% degli organi funzionano ancora, gli altri hanno smesso di funzionare e ci vuole un altro trapianto, quando questo è possibile, altrimenti si torna in dialisi per il rene o si muore per chi ha avuto un altro organo. Questo progetto si propone di risolvere il problema del rigetto cronico utilizzando il rene come modello. Anche se le cause che portano all’insufficienza tardiva dell’organo trapiantato non sono ancora ben definite, sia fattori immunologici che non immunologici potrebbero contribuire alla progressiva perdita di funzionalità dell’organo. Tra le cause immunologiche alla base del rigetto cronico post-trapianto vi è l’attivazione delle cellule T, mediata dal processo di riconoscimento dell’alloantigene e dall’attivazione di segnali di costimolazione tra cui il più importante è quello tra CD28 presente sulla superficie delle cellule T e B7 presente sulle cellule che presentano l’antigene. Studi eseguiti dal nostro laboratorio in roditori hanno dimostrato che il trasferimento genico nell’organo bersaglio di CTLA4Ig - una proteina di fusione in grado di prevenire l’interazione tra il recettore CD28 e il B7 era in grado di prevenire la comparsa di proteinuria e di proteggere i reni trapiantati dal danno strutturale nel lungo termine in completa assenza di terapia immunosoppressiva. Il gene immunomodulatore, trasportato da un virus inattivo- un virus adeno-associato (AAV) in grado di indurre una duratura espressione del transgene senza segni evidenti di risposta infiammatoria e/o immune- faceva sì che la proteina si esprimesse nel rene a lungo termine. Il rene così modificato trapiantato in un animale incompatibile era in grado di sopravvivere a lungo senza richiedere ulteriore somministrazione di cure antirigetto. Questi studi possono avere applicazioni importanti per migliorare la cura del trapianto nell’uomo. Prima di pensare all’uomo però, servono ulteriori verifiche precliniche. Questo è l’obiettivo del progetto in collaborazione con altri due centri di ricerca italiani, il Centro Internazionale di Ingegneria Genetica e Biotecnologia (ICGEB) di Trieste e il Consorzio per la Ricerca sul Trapianto di Organi Tessuti, Cellule e Medicina Rigenerativa (CORIT) di Padova. Utilizzando un modello di rigetto cronico nei primati studieremo l’efficacia del trasferimento genico di LEA29Y (CTLA4Ig con due sostituzioni aminoacidiche in modo che riconosca in modo più efficiente il recettore CD28 dei primati) nell’impedire il rigetto cronico nel trapianto di rene, che rappresenta un paradigma per le future applicazioni in tutti gli altri trapianti di organi solidi.
Immagini dell’ultrastruttura dei pori di filtrazione glomerulare In collaborazione con il Dipartimento di Bioingegneria
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L’ultrastruttura dei pori di filtrazione glomerulare è, ad oggi, ancora non completamente conosciuta. Le informazioni degli ultimi 30 anni derivano da osservazioni effettuate al microscopio elettronico a trasmissione (TEM) e da analisi teoriche associate a valutazioni della clearance di soluti a dimensioni note. Tuttavia, i risultati fino ad ora ottenuti sono controversi. In questo studio, l’impiego di un approccio tecnologico sofisticato ha permesso di osservare dettagli mai rilevati in passato. Abbiamo utilizzato un microscopio elettronico a scansione (SEM) di ultima generazione (Cross-Beam Supra con colonna Gemini, Carl Zeiss, Oberkochen, Germania) con un detector ad alta sensibilità capace di rilevare informazioni anche dalle regioni più profonde del campione. A differenza di quanto precedentemente documentato con il TEM, abbiamo osservato nei reni di animali di controllo la presenza di pori di forma circolare ed ellittica soprattutto localizzati nella regione centrale delle giunzioni dei podociti. Attraverso un’analisi morfologica abbiamo quantificato la dimensione dei pori. Il raggio medio, stimato in 12.1 nm, aveva una distribuzione log-normale. Nei reni di animali proteinurici i valori medi del raggio del poro mostravano ancora una distribuzione log-normale con una presenza, tuttavia, di una popolazione di pori con dimensioni molto maggiori rispetto a quelle osservate in condizione fisiologica. Questi pori, eccezionalmente grandi, potrebbero essere responsabili dell’aumentata presenza di proteine plasmatiche nelle urine nelle malattie glomerulari. Stiamo valutando se un inibitore dell’enzima di conversione di angiotensina, notoriamente efficace nel ridurre la proteinuria e nel migliorare la funzione e la struttura del rene, esercita l'attività renoprotettiva agendo sulla dimensione dei pori epiteliali glomerulari.
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DIPARTIMENTO DI BIOINGEGNERIA PERSONALE
Capo Dipartimento
Andrea REMUZZI, Dr.Ing.
Laboratorio di Biofisica Renale Capo Laboratorio
Daniela MACCONI, Dr.Sci.Biol.
Laboratorio di Tecnologie Biomediche Capo Laboratorio
Bogdan ENE-IORDACHE, Dr.Ing.
Unità di Ingegneria dei Tessuti Capo Unità
Marina FIGLIUZZI, Dr.Sci.Biol.
Unità di Medical Imaging Capo Unità
Luca ANTIGA, Ph.D.
Unità di Informatica per la Ricerca Clinica Capo Unità
Sergio CARMINATI, IT.
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CURRICULA Andrea Remuzzi si è laureato in Ingegneria Meccanica (indirizzo Biomedico) nel 1979 presso il Politecnico di Milano. Attività formative: 1980 Politecnico di Milano, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 1981 Istituto Mario Negri (Milano), Laboratorio di Farmacologia Cardiovascolare; 1982-83 Massachussets Institute of Technology, Mechanical Engineering Department, Cambridge, USA. Aree di interesse: fenomeni di trasporto nei sistemi biologici, modelli matematici, fluidodinamica computazionale, fisiopatologia renale, risposta cellulare allo stimolo meccanico, ingegneria dei tessuti, tecniche di trapianto di isole pancreatiche, basi di dati clinici. Ruoli: Dal 1984 al 1986 Ricercatore Istituto Mario Negri (Bergamo), Laboratorio di malattie renali, 19861989 Capo dell’Unità di Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1989-1993 Capo del Laboratorio di Bioingegneria, Istituto Mario Negri, 1993-1999 Capo del Dipartimento di Ricerca Renale, Istituto Mario Negri, dal 2000 ad oggi Capo del Dipartimento di Bioingegneria, Istituto Mario Negri. Dal 1998 al 2007 professore a contratto, Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano. Dal 2007 ricercatore, Facoltà di Ingegneria, Università di Bergamo.
Principali pubblicazioni 1.
Davies PF, Remuzzi A, Gordon EJ, Dewey CF Jr, Gimbrone MA Jr. Turbulent fluid shear stress induces vascular endothelial cell turnover in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986; 83(7): 2114-7. 2. Remuzzi A, Puntorieri S, Battaglia C, Bertani T, Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme inhibition ameliorates glomerular filtration of macromolecules and water and lessens glomerular injury in the rat. J Clin Invest. 1990 Feb;85(2):5419. 3. Noris M, Morigi M, Donadelli R, Aiello S, Foppolo M, Todeschini M, Orisio S, Remuzzi G, Remuzzi A. Nitric oxide synthesis by cultured endothelial cells is modulated by flow conditions. Circ Res. 1995; 76(4):536-43. 4. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood vessels from MR and CT angiography. IEEE Trans Med Imaging. 2003; 22(5):674-84. PMID: 12846436 5. Remuzzi A, Gagliardini E, Sangalli F, Bonomelli M, Piccinelli M, Benigni A, Remuzzi G. ACE inhibition reduces glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006; 69(7):1124-30. 6. Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Bruno S, Remuzzi G, Remuzzi A. Computed tomography evaluation of autosomal dominant polycystic kidney disease progression: a progress report. CJASN 2006 1:754-60. 7. Cornolti R, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of micro-and macroencapsulation on oxygen consumption by pancreatic islets. Cell Transplant. 2009; 18(2):195-201. 8. Remuzzi A, Cornolti R, Bianchi R, Figliuzzi M, Porretta-Serapiglia C, Oggioni N, Carozzi V, Crippa L, Avezza F, Fiordaliso F, Salio M, Lauria G, Lombardi R, Cavaletti G. Regression of diabetic complications by islet transplantation in the rat. Diabetologia 2009; 52: 2653-2661. 9. Cornolti R, Cattaneo I, Trudu M, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of islet transplantation on metabolic glucose control in rats with diabetes. Diabetes Technol Ther. 2009; 11(12):805-811 10. Gagliardini E, Conti S, Benigni A, Remuzzi G, Remuzzi A. Imaging of the porous ultrastructure of the glomerular epithelial filtration slit. Journal American Society Nephrology 21: 2081-2089, 2010.
Daniela Macconi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative: 1977-81 CNR, Sezione di Neuroscienze, Farmacologia Cellulare e Molecolare, Dipartimento di Farmacologia Medica, Università di Milano; 1982-83 Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; 1984-85 University of Michigan, Medical School, Department of Pathology, Medical Science I, Ann Arbor Michigan, USA; 1985-89 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo. Aree d’interesse: permeabilità glomerulare, progressione della malattia renale, angiotensina II, specie reattive dell’ossigeno. Ruoli: 2000 ad oggi Capo Laboratorio di Biofisica Renale, Dipartimento d’Ingegneria Biomedica; 19942000 Capo Unità dei Mediatori dell’Infiammazione di Origine Leucocitaria; 1989-94 ricercatrice; 198589 borsista; 1982-83 borsista presso il Laboratorio della Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo. Principali pubblicazioni 1.
Macconi D. Targeting the renin angiotensin system for remission/regression of chronic kidney disease. Histol Histopathol 25:655-68, 2010. Review.
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8.
Macconi D, Sangalli F, Bonomelli M, Conti S, Condorelli L, Gagliardini E, Remuzzi G, Remuzzi A. Podocyte repopulation contributes to regression of glomerular injury induced by ACE inhibition. Am J Pathol 174:797-807, 2009. Macconi D, Chiabrando C, Schiarea S, Aiello S, Cassis L, Gagliardini E, Noris M, Buelli S, Zoja C, Corna D, Mele C, Fanelli R, Remuzzi G, Benigni A. Proteasomal processing of albumin by renal dendritic cells generates antigenic peptides. J Am Soc Nephrol 20:123-30, 2009. Macconi D, Abbate M, Morigi M, Angioletti S, Mister M, Buelli S, Bonomelli M, Mundel P, Endlich K, Remuzzi A, Remuzzi G: Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for renoprotective intervention. Am J Pathol 168:1073-85, 2006. Macconi D, Bonomelli M, Benigni A, Plati T, Sangalli F, Longaretti L, Conti S, Kawachi H, Hill P, Remuzzi G, Remuzzi A. Pathophysiologic implications of reduced podocyte number in a rat model of progressive glomerular injury. Am J Pathol 68:42-54, 2006. Morigi M, Buelli S, Zanchi C, Longaretti L, Macconi D, Benigni A, Moioli D, Remuzzi G, Zoja C. Shigatoxin –induced endothelin-1 expression in cultured podocytes autocrinally mediates actin remodeling. Am J Pathol 169:1965-75, 2006 Morigi M, Macconi D, Zoja C, Donadelli R, Buelli S, Zanchi C, Ghilardi M, Remuzzi G: Protein overload-induced NFkappaB activation in proximal tubular cells requires H(2)O(2) through a PKC-dependent pathway. J Am Soc Nephrol 13:1179-89, 2002 Macconi D, Ghilardi M, Bonassi ME, Mohamed EI, Abbate M, Colombi F, Remuzzi G, Remuzzi A: Effect of angiotensinconverting enzyme inhibition on glomerular basement membrane permeability and distribution of zonula occludens-1 in MWF rats. J Am Soc Nephrol 11:477-89, 2000.
Bogdan Ene-Iordache si è laureato in Ingegneria Meccanica nel 1990 presso l’Università di Petrolio e Gas di Ploiesti (Romania). Attività formative: ha completato la sua formazione presso l’Istituto Mario Negri di Bergamo e presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”. Aree di interesse: nell’ambito renale (emodinamica e remodeling nell’accesso vascolare, modelli teorici della filtrazione e analisi morfometrica del capillare glomerulare) e dell’informatica per la ricerca clinica (data management e analisi per gli studi clinici controllati, sviluppo e gestione di sistemi web). Ruoli: Dal 1992 al 1996 borsista e poi dal 1996 al 1999 è stato ricercatore presso il Laboratorio di Bioingegneria, LaboratoriNegri, Beargamo. All’inizio del 2000 è diventato capo del Laboratorio di Tecnologie Biomediche del Dipartimento di Bioingegneria. Sta coordinando le attività di supporto alla rete informatica del Centro “Aldo e Cele Daccò”. Inoltre, sta collaborando per i sistemi informativi delle Unità di Nefrologia, Diabetologia ed Ematologia degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Segue studenti in bioingegneria per tesi di laurea ed è docente per i corsi di formazione professionale della Regione Lombardia condotti in Istituto.
Principali pubblicazioni 1. 2. 3.
4.
5.
6. 7. 8. 9.
Ene-Iordache B and Remuzzi A. Disturbed flow in radial-cephalic arteriovenous fistulae for hemodialysis: low and oscillating shear stress locates the sites of stenosis. Nephrol Dial Transplant, 2011. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 16(3):404-408, 2009. Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, Ene-Iordache B, Turturo M, Lesti M, Perticucci E, Chakarsky IN, Leonardis D, Garini G, Sessa A, Basile C, Alpa M, Scanziani R, Sorba G, Zoccali C and Remuzzi G for the REIN-2 Study Group. Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN-2): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 365(9463): 939-946, 2005. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. NEJM 351(19): 1941-1951, 2004. Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet 364(9433): 503-512, 2004. Ene-Iordache B, Mosconi L, Antiga L, Bruno S, Anghileri A, Remuzzi G, Remuzzi A. Radial artery remodeling in response to shear stress increase within arteriovenous fistula for hemodialysis access. Endothelium 10(2): 95-102, 2003. Ene-Iordache B, Mosconi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Computational fluid dynamics of a vascular access case for hemodialysis. J Biomech Eng 123(3): 284-292, 2001. Ene-Iordache B and Remuzzi A. Numerical analysis of blood flow in reconstructed glomerular capillary segments. Microvasc Res 49: 1-11, 1995. Ene-Iordache B, Imberti O, Foglieni O, Remuzzi G, Bertani T and Remuzzi A. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on glomerular capillary wall ultrastructure in MWF/Ztm rats. J Am Soc Nephrol 5: 1378-1384, 1994.
Marina Figliuzzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1991 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative: 1991-94 Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo.
333 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Aree di interesse: tecniche di decellularizzazione di organi, tecniche di isolamento di isole pancreatiche da pancreas umano, bovino, di maiale e di ratto, colture cellulari, sistemi di immunoisolamento per isole pancreatiche, differenziazione di cellule progenitrici del pancreas in cellule che contengono insulina, tecniche di immunoistochimica. Ruoli: 2000 ad oggi, Capo Unità di Ingegneria dei Tessuti, Dipartimento di Ingegneria Biomedica; 19912000 borsista. Principali pubblicazioni 1. 2.
Figliuzzi M, Remuzzi A. Can We Delay or Even Reverse Diabetic Complications By Islet Transplantation? JCMD 2010: 2(1). Figliuzzi M, Bonandrini B, Cattaneo I, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of inborn pancreatic islet deficit in the Munich Wister Frömter rat. Islets. 2010;2(5):318-22. 3. Cornolti R, Cattaneo I, Trudu M, Figliuzzi M, Remuzzi A.Effect of islet transplantation on metabolic glucose control in rats with diabetes. Diabetes Technol Ther. 2009;11(12):805-11. 4. Remuzzi A, Cornolti R, Bianchi R, Figliuzzi M, Porretta-Serapiglia C, Oggioni N, Carozzi V, Crippa L, Avezza F, Fiordaliso F, Salio M, Lauria G, Lombardi R, Cavaletti G. Regression of diabetic complications by islet transplantation in the rat. Diabetologia. 2009;52(12):2653-2661. 5. Figliuzzi M, Cornolti R, Perico N, Rota C, Morigi M, Remuzzi G, Remuzzi A, Benigni A. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells improve islet graft function in diabetic rats. Transplant Proc. 2009 Jun;41(5):1797-800. 6. Cornolti R, Figliuzzi M, Remuzzi A. Effect of micro- and macroencapsulation on oxygen consumption by pancreatic islets.Cell Transplant. 2009;18(2):195-201. 7. Figliuzzi M, Adobati F, Cornolti R, Cassis P, Remuzzi G, Remuzzi A. Assessment of in vitro differentiation of bovine pancreatic tissue in insulin-expressing cells. JOP 9(5):601-11, 2008. 8. Figliuzzi M, Plati T, Cornolti R, Adobati F, Fagiani A, Rossi L, Remuzzi G, Remuzzi A. Biocompatibility and function of microencapsulated pancreatic islets. Acta Biomater. 2006 Mar;2(2):221-7. 9. Figliuzzi M, Cornolti R, Plati T, Rajan N, Adobati F, Remuzzi G, Remuzzi A: Subcutaneous xenotransplantation of bovine pancreatic islets. Biomaterials. 26:5640-47, 2005. 10. Figliuzzi M, Zappella S, Morigi M, Rossi P, Marchetti P, Remuzzi A: Influence of donor age on bovine pancreatic islet isolation. Transplantation. 70:1032-37, 2000
Luca Antiga si è laureato in Ingegneria Biomedica nel 1999 presso il Politecnico di Milano e ha conseguito il Dottorato di Ricerca in Bioingegneria nel 2003 presso la stessa istituzione, avendo svolto l'attività di ricerca presso il laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria, Istituto Mario Negri. Attività formative: 2003 Post-doctoral fellow presso Imaging Research Laboratories, Robarts Research Institute, London, Ontario. Aree di interesse: acquisizione ed elaborazione di immagini medicali e di microscopia, modellistica matematica e numerica di fenomeni di trasporto. Ruoli: dal 2000 al 2002 Studente di Dottorato presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria; dal 2004 al 2006 Ricercatore presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria; dal 2007 Capo Unità di Medical Imaging, Dipartimento di Bioingegneria.
Principali pubblicazioni 1.
2. 3. 4.
5. 6. 7. 8.
Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: The SIRENA study. JASN, 21(6):1031-1040, 2010. Caroli A, Antiga L, Cafaro M, Fasolini G, Remuzzi A, Remuzzi G and Ruggenenti P. Reducing polycystic liver volume in ADPKD: effects of the extended release somatostatin analogue octreotide. CJASN, 5(5): 783-789, 2010. Botti L, Piccinelli M, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Antiga L. An adaptive mesh refinement solver for largescale simulation of biological flows. Communications in Numerical Methods in Engineering, 26(1): 86-100, 2010. Antiga L, and Steinman DA. Rethinking turbulence in blood. Biorheology, 46(2): 77-81, 2009. Botti L, Piccinelli M, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Antiga L. An adaptive mesh refinement solver for large-scale simulation of biological flows. Communications in Numerical Methods in Engineering, 26(1): 86-100, 2010. Piccinelli M, Veneziani A, Steinman DA, Remuzzi A and Antiga L. A framework for geometric analysis of vascular structures: application to cerebral aneurysms. IEEE Transactions on Medical Imaging, 28(8): 1141-55, 2009. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G, Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 16(3): 404-408, 2009. Lee SW, Antiga L and Steinman DA. Correlations among indicators of disturbed flow at the normal carotid bifurcation. Journal of Biomechanical Engineering, 131(6): 2009. Antiga L, Piccinelli M, Botti L, Ene-Iordache B, Remuzzi A and Steinman DA. An image-based modeling framework for patient-specific computational hemodynamics. Medical and Biological Engineering and Computing, 46: 1097-1112, 2008.
334 RAPPORTO ATTIVITA’
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IRFMN
9. 10. 11.
12. 13. 14.
Antiga L, Wasserman B, Steinman D. On the overestimation of early wall thickening at the carotid bulb by black blood MRI, with implications for coronary and vulnerable plaque imaging. Magnetic Resonance in Medicine, 60(5): 1020-1028, 2008. Antiga L, Piccinelli M, Fasolini G, Ene-Iordache B, Ondei P, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Computed tomography evaluation of ADPKD progression: a progress report. CJASN) 1(4): 754-760, 2006. Thomas JB, Antiga L, Che S, Milner JS, Hangan Steinman DA, Spence JD, Rutt BK and Steinman DA. Variation in the carotid bifurcation geometry of young vs. older adults: Implications for "geometric risk" of atherosclerosis. Stroke, 36(11): 2450-2456, 2005. Antiga L, Steinman DA. Robust and objective decomposition and mapping of bifurcating vessels. IEEE Transactions on Medical Imaging, 23(6): 704-713, 2004. Antiga L, Ene-Iordache B and Remuzzi A. Computational geometry for patient-specific reconstruction and meshing of blood vessels from MR and CT angiography. IEEE Transactions on Medical Imaging, 22(5): 674-684, 2003. Antiga L, Ene-Iordache B, Remuzzi G and Remuzzi A. Automatic generation of glomerular capillary topological organization. Microvascular Research, 62: 346-354, 2001.
Sergio Carminati si è diplomato come Perito Commerciale, nel 2000, all’Istituto Tecnico Commerciale Camanghè di Zogno. Ha completato la sua formazione presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò”. Attività formative: nel 2001 ha conseguito il titolo di studio post diploma di Analista Programmatore presso l’ENAIP Lombardia di Bergamo. Aree di interesse: data management per studi clinici controllati, sviluppo di applicazioni web per la raccolta dati a servizio di progetti di ricerca nell’ambito epidemiologico. Attività di supporto: amministrazione siti internet, gestione reti computer e stampanti, assistenza conferenze/videoconferenze. Ruoli: dal 2001 al 2002 svolge il servizio civile presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche. Dal 2002 al 2011 collabora con l'Istituto presso il Laboratorio di Tecnologie Biomediche, Dipartimento di Bioingegneria. Da febbraio 2011 è responsabile dell'Unità di Informatica per la Ricerca Clinica del Dipartimento di Bioingegneria.
Principali pubblicazioni
1. 2.
3.
4.
Remission Clinic Task Force; Clinical Research Center "Aldo e Cele Daccò". The Remission Clinic approach to halt the progression of kidney disease. J Nephrol, 2011;24(3):274-281. Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, Cambareri F, David S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE Study Group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual ReninAngiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Soc Nephrol, 2010. Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol, 2010;21(6):1031-1040. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G, Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case report forms for clinical trials: experience with the DEMAND trial. JAMIA, 2009;16(3):404-408.
335 RAPPORTO ATTIVITA’
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INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Bioingegneria svolge attività di ricerca e sviluppo nell’ambito biomedico, sia a livello sperimentale che clinico. All’interno del dipartimento si studiano processi fisiopatologici mediante l’impiego di tecniche ingegneristiche e si sviluppano strategie terapeutiche innovative. Sono attualmente attive all'interno del Dipartimento linee di ricerca a livello di base, di ricerca applicata e clinica. I principali strumenti utilizzati per queste ricerche consistono in modelli teorici, elaborazione di immagini diagnostiche e istologiche, misure di parametri fisico-chimici sia a livello sperimentale che clinico, tecniche di coltura cellulare, utilizzo di biomateriali e sviluppo di tecnologie informatiche per l'archiviazione e l'elaborazione dei dati clinici. Gli studi in corso afferiscono a quattro settori principali: 1) lo studio dei meccanismi coinvolti nella progressione delle nefropatie croniche; 2) lo studio sul ruolo dell’emodinamica nello sviluppo del danno vascolare; 3) lo sviluppo di tecniche di laboratorio per l'ingegneria dei tessuti; 4) lo sviluppo di sistemi informativi dedicati alla gestione di dati clinici e di immagini generati nell'ambito dei studi clinici controllati e nella pratica clinica.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI Sono state prodotte evidenze che dimostrano una possibile relazione tra la geometria dei vasi arteriosi cerebrali, le condizioni emodinamiche e la localizzazione degli aneurismi cerebrali. Questi risultati stanno aprendo nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi responsabili di questa patologia. Dimostrazione di una relazione significativa tra un parametro morfometrico del parenchima renale (rapporto volume intermedio e parenchima) quantificabile mediante indagini TAC e la velocità di progressione della malattia renale in pazienti affetti da rene policistico. Dimostrazione che il meccanismo responsabile della rigenerazione del capillare glomerulare indotta da farmaci che inibiscono l’angiotensina II dipende dalla proliferazione delle cellule parietali della capsula di Bowman e dalla loro migrazione sulla matassa capillare glomerulare. Sviluppo e implementazione di un sistema per la pianificazione assistita al calcolatore della chirurgia vascolare impiegata per realizzare l'accesso vascolare in pazienti in emodialisi. Attivazione di un network di specialisti in Nefrologia per la raccolta dati finalizzata al monitoraggio della qualità del trattamento multimodale delle nefropatie croniche progressive nella pratica clinica corrente. Identificazione e visualizzazione di una nuova struttura tridimensionale dei pori delle cellule epiteliali glomerulari responsabili della filtrazione di acqua e macromolecole. La scoperta è stata ottenuta mediante l’utilizzo di microscopia elettronica a scansione ad alta risoluzione (SEM).
336 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
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COLLABORAZIONI NAZIONALI Dipartimento di Bioingegneria, Politecnico di Milano, Milano. Unità di Diabetologia, Ospedali Riuniti, Bergamo. Unità di Nefrologia, Ospedali Riuniti di Bergamo. STMicroelectronics , Agrate Brianza, Milano. Dipartimento di Ingegneria Industriale e Dipartimento di Ingegneria dell'Informazione e Metodi Matematici, Università di Bergamo Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Massachusetts Institute of Technology, Cambridge MA, USA. Department of Mathematics and Computer Science, Emory University, Atlanta, Georgia, USA. Simula Laboratories, Oslo, Norvegia Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Olanda University of Toronto, Ontario, Canada Ghent University, Ghent, Belgio Technical University, Eindhoven, Olanda University Hospital, Maastricht, Olanda The University of Sheffield, Sheffield, Gran Bretagna ESAOTE, Maastricht, Olanda Beta O2, Tel Aviv, Israele
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI International Journal of Artificial Organs (Andrea Remuzzi)
ATTIVITA' DI REVISIONE Annals of Biomedical Engineering ASME Journal of Biomechanical Engineering Journal of Vascular Research Magnetic Resonance in Medicine Journal of the American Society of Nephrology Kidney International American Journal of Kidney Diseases American Journal of Pathology American Journal of Physiology Medical & Biological Engineering & Computing IEEE Transactions on Image Processing IEEE Transactions on Biomedical Engineering Medical Physics
337 RAPPORTO ATTIVITA’
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Journal of Biomechanics Medical Engineering and Physics Artificial Organs International Journal of Artificial Organs Biomaterials Contemporary Clinical Trials Nephrology Dialysis and Transplantation Acta Diabetologica Cells & Materials Journal Hemodialysis International Cell transplantation Journal Biomaterial Science Neuroimage Neurobiology of Aging Journal of Alzheimer's Disease International Journal of Alzheimer's Disease
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Seminario: "Rigenerazione di organi in vitro: progetto e sperimentazione di metodiche per la decellularizzazione e ricellularizzazione del rene", Sarah Mapelli, Politecnico di Milano Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo Seminario: "Sviluppo e integrazione del software di gestione di una telecamera per la riduzione della dose di radiazioni nella radiologia diagnostica", Emily Plati, Università degli Studi di Bergamo, Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo Seminario: "Computational tools for patient-specific vascular access surgery planning" Simone Manini, Dipartimento di Bioingegneria, Sala Conferenze - Villa Camozzi Seminario: "Shear stress reverses dome formation in confluent renal tubular cells",Irene Cattaneo, Dipartimento Bioingegneria, Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo Seminario: “Sviluppo di un dispositivo per la generazione di flussi controllati su colture cellulari: dal banco prova al laboratorio”, Marco Franzoni, Politecnico di Milano Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo. Seminario: "Influenza dell'angolo di anastomosi delle fistole radio-cefaliche distali sulla distribuzione locale degli indicatori di flusso disturbato", Luca Cattaneo, Politecnico di Milano Sala Conferenze - Villa Camozzi Seminario: "Le tecnologie del LabOnChip nel campo della diagnostica molecolare", Dr. Ing. Marco Bianchessi, STMicroelettrics Agrate Bianza (MI), Sala Conferenze Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo Seminario: “Valutazione della funzionalità degli accessi vascolari in pazienti in trattamento emodialitico” Sara Filippi, Università degli studi di Bergamo, Facoltà di Ingegneria Informatica Ospedali Riuniti di Bergamo - Reparto di Nefrologia
338 RAPPORTO ATTIVITA’
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Seminario: "Ricostruzione tridimensionale della struttura della membrana glomerulare mediante microscopia elettronica SEM-FIB", Giorgia Azzoni, Università degli studi di Bergamo, Facoltà di Ingegneria Informatica, Saletta riunioni Centro Anna Maria Astori - Km Rosso Bergamo
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL DIPARTIMENTO Corso Teorico-Pratico avanzato di eco color Doppler carotideo e vertebrale, Milano 17-19 Febbraio 2011. Centro Nazionale Alzheimer, Brescia, 03 Marzo 2011 7th International Conference on Polymer and Textile Biotechnology, Congress IPTB 2011, Milano, 2-4 Marzo 2011 Internal Meeting: “Vascular endothelium a dynamically mutable interface”. Martin Conference Center, Harvard Medical School, Boston, USA 8-13 Giugno 2011. International Pancreas & Islet Transplant association (IPITA 2011), Praga, 1-5 Giugno 2011. Clinical workshop on implementation of preventive, predictive and personalized medicine ARCH AMEE, Londra 24 Giugno 2011. VPH-FET Conference - London 27 Giugno 2011 An International Association for Medical Education (AMEE), Vienna 29-30 Agosto 2011. XXX Scuola Annuale di Bioingegneria, Bressanone, 19-23 Settembre 2011. American Society of Nephrology (ASN) Renal Week, Philadelphia, 8-13 Novembre 2011. ePractice Top Workshop: “e-Health & Equity in the Global Health Communities”, European commission premises, Brussels, 15 Dicembre 2011. “La Remission Clinic nella pratica clinica: nuove prospettive di prevenzione e trattamento per le nefropatie croniche progressive”, corso rivolto a cardiologi, diabetologi e nefrologi. Villa Camozzi, Ranica, 17 Dicembre 2011.
CONTRIBUTI E CONTRATTI Research grants AIFA - studi clinici controllati (VARIETY, VALID, NEMO, ATHENA, ARCADIA). Research grant PKD foundation - ALADIN trial “Effect of long-acting somatostatin on disease progression in ADPKD: a long-term three year follow-up study”. Research grant Baxter – ASAP trial “Acute Start Access Programme”.
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Research grant ISN per il Kidney Disease Data Center (KDDC – COMGAN). Contributo Regione Lombardia per data management del Centro di Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare. Progetto di ricerca - FP7 UE - ARCH "Patient specific image-based computational modelling for improvement of acute and long-term outcomes of vascular access for hemodialysis” FP7-224390 - Project Coordination. LIGASILK, Regione Lombardia - N.534/5287 - Bioingegnerizzazione di tendini e legamenti: impiego combinato di supporti tessili in seta e cellule staminali adulte. Progetto di ricerca - FP7 UE - RESET "Dreaming of no more renal dialysis: how self-derived tissue and cells can replace renal function”. FP7- 268632 - Project Coordination. Research collaboration between Mario Negri Instiute, Bergamo (Italy) and Beta O2, Tel Aviv (Israel): Donor bovine islets immobilized in a “β-Air” device for blood glucose control in type 1 diabetes model in the mini-pig. Progetto collaborativo Regione Lombardia, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Bergamo, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo, “Utilizzo, integrazione ed implementazione di database gestionali per la valutazione dell’appropriatezza prescrittiva e della continuità terapeutica Ospedale - Territorio”. Studio spontaneo: “A pilot, esplorative study to identify contrast enhanced ultrasound (CE-US) patterns that characterize acute allograft rejection and other causes of acute allagraft dysfunction in renal transplant recipients”. Short title: CE-US in renal transplantation. Contributo di BRACCO. ROCHE: Polycystic Kidney Disease (PKD) and the “Intermediate volume”.
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE NELL’ANNO 2011 1. Botti L, Di Pietro DA. A pressure-correction scheme for convection-dominated incompressible ows with discontinuous velocity and continuous pressure. Journal of Computational Physics, 230(3), Feb, 2011. 2. Bijari PB, Antiga L, Wasserman BA and Steinman DA. Scan-Rescan reproducibility of carotid bifurcation geometry from routine contrast-enhanced MR angiography. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 2011 Feb;33(2):482-9. 3. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, EneIordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N and Remuzzi G. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens. 2011 Feb;29(2):207-16.
340 RAPPORTO ATTIVITA’
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4. Bode A, Caroli A, Huberts W, Planken N, Antiga L, Bosboom M, Remuzzi A and TordoirJ. Clinical study protocol for the ARCH project - Computational modeling for improvement of outcome after vascular access creation. Journal of Vascular Access 2011. 5. Remuzzi G, Ruggenenti A and Remuzzi A. - REVIEW - Come fermare la progressione delle malattie renali e ridurre il numero di ammalati che avranno bisogno di dialisi. Leadershipmedica nr. 277: 18-25. ISSN:122-4959. 6. Piccinelli M, Bacigaluppi S, Boccardi E, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Veneziani A and Antiga L. Geometry of the ICA and recurrent patterns in location, orientation and rupture status of lateral aneurysms: an image-based computational study. Neurosurgery. 2011 May;68(5):1270-1285. 7. Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G and Remuzzi A. Effect of ace inhinition on glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;300(6):F1291-300. 8. Orlando G, Wood KJ, Baptista P, Binder KW, Bitar KN, Breuer C, Burnett L, Christ G, De Coppi P, Farney A, Figliuzzi M, Holmes J, Koch K, Macchiarini P, SM Sani, Opara E, Remuzzi A, Rogers J, Saul J, Seliktar D, Schweitzer KS, Smith T, Solomon D, Dyke MV, Yoo J, Zhan Y, Atala A, Stratta RJ, Soker S. - REVIEW Regenerative medicine as applied to general surgery. Annals of Surgery - 2011. 9. Ene-Iordache B and Remuzzi A. Disturbed flow in radial-cephalic arteriovenous fistulae for hemodialysis: low and oscillating shear stress locates the sites of stenosis. Nephrology Dialysis & Transplantation, 2011. 10. Benigni A, Morigi M, Rizzo P, Gagliardini E, Rota C, Abbate M, Ghezzi S, Remuzzi A, Remuzzi G. Inhibiting angiotensin-converting enzyme promotes renal repair by limiting progenitor cell proliferation and restoring the glomerular architecture. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):628-38. 11. Caroli A, Antiga L, Conti S, Sonzogni A, Fasolini G, Ondei P, Perico N, Remuzzi G and Remuzzi A. Intermediate volume at CT imaging defines a fibrotic compartment that predicts GFR decline in ADPKD patients. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):61927. 12. Figliuzzi M. and Remuzzi A. - REVIEW - Can we delay or even reverse Diabetic complications by islet transplantation? Journal of Clinical Metabolism & Diabetes. June 2011, 2(1). 59-63. 13. Cattaneo I, Condorelli L, Terrinoni AR, Antiga L, Sangalli A and Remuzzi A. Shear stress reverses dome formation in confluent renal tubular cells. Cellular Physiology and Biochemistry. 2011.
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14. Ruggenenti P, Perticucci E, Trevisan R, Dodesini AR, Gambara V, Ene-Iordache B, Carminati S, Rubis N, Gherardi G, Perna A, Cravedi P, Remuzzi A and Remuzzi G. The Remission Clinic Task Force. The Remission Clinic approach to halt the progression of kidney disease. J Nephrol, 24: 274-281, 2011. 15. Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Pongrac D, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R and Remuzzi G. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes: the DEMAND randomized clinical trial. Hypertension, 2011. 16. Vergara C, Viscardi F, Antiga L, Luciani GB. Influence of bicuspid valve geometry on ascending aortic fluid dynamics: a parametric study. Artificial Organs, 2011. 17. Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse D, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor’s proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences 2011. 18. Drago V, Babiloni C, Bartrés-Faz D, Caroli A, Bosch B, Hensch T, Didic M, Klafki HW, Pievani M, Jovicich J, Venturi L, Spitzer P, Vecchio F, Schoenknecht P, Wiltfang J, Redolfi A, Forloni G, Blin O, Irving E, Davis C, Hårdemark HG, Frisoni GB. Disease tracking markers for Alzheimer's disease at the prodromal (MCI) stage. J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3:159-99. 19. Passera K, Caroli A, Antiga L. Multimodality Imaging. In George C. Kagadis and Steve G. Langer, Informatics in medical imaging (pp. 199-217). Published October 16th 2011 by CRC Press. BOOK CHAPTER 20. Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G. Cap. 52: “Mechanisms and Consequences of Proteinuria”. Brenner & Rector's The Kidney 9th Edition 2011 ISBN: 978-1-41606193-9.
ATTIVITA' DI RICERCA
Laboratorio di Biofisica Renale Ricostruzione tridimensionale della rete capillare glomerulare Abbiamo recentemente dimostrato che l’inibizione dell’angiotensina II non solo rallenta la progressione della malattia renale ma può indurre anche regressione delle lesioni glomerulari. E’ possibile quantificare il grado di regressione delle lesioni sclerotiche e la rigenerazione del capillare glomerulare, indotta dalla terapia con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, (ACE) utilizzando tecniche di ricostruzione tridimensionale dei tessuti. Una di queste è il “casting” intravascolare che prevede la perfusione del rene con una resina in poliuretano che polimerizzando genera un calco della rete vascolare renale, previa macerazione
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del tessuto molle circostante con una soluzione alcalina concentrata. Mediante l'osservazione al microscopio elettronico a scansione (SEM) del calco così ottenuto, si procede all'analisi morfologica della struttura del capillare glomerulare. Con tecniche morfometriche è possibile determinare i parametri geometrici che caratterizzano la struttura del capillare. Una nuova tecnica di microscopia elettronica, basata sulla combinazione di un fascio elettronico con uno ionico (SEM-FIB), permette, invece, di sezionare l’intero glomerulo e acquisire una serie d’immagini della sua ultrastruttura in base alle quali, applicando modelli matematici, si può ricostruire in 3D la topologia della rete capillare.
Identificazione di peptidi immunogenici dell’albumina nel rene di ratti con nefropatia proteinurica In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare e con l’Unità di Chimica delle Proteine/Proteomica dell’Istituto di Biomedicina, Biomedicum di Helsinki. Nelle nefropatie proteinuriche l’eccesso di proteine, in particolare di albumina, filtrate attraverso la membrana glomerulare, causa stress alla cellula del tubulo prossimale che rilascia chemochine nell’interstizio responsabili del reclutamento e dell’attivazione di cellule infiammatorie. Gli infiltrati interstiziali sono comunemente caratterizzati dalla presenza di cellule immuno-competenti, cellule dendritiche e linfociti T CD8+, che si accumulano nel parenchima renale anche in assenza di un insulto immune. Nel rene, le cellule dendritiche sono in stretto contatto con la parete del tubulo prossimale e, come sentinelle, sorvegliano l’interstizio in cerca d’antigeni estranei. In condizioni di danno, gli stimoli infiammatori, rilasciati dalla cellula tubulare, rendono la cellula dendritica immunogenica verso antigeni del self che normalmente ignora. Abbiamo recentemente dimostrato che l’azione concertata delle cellule del tubulo renale e le cellule dendritiche processa l’albumina in peptidi immunogenici che scatenano una risposta immune (JASN 20:223,2009). Cellule del tubulo prossimale esposte in vitro a concentrazioni di albumina autologa, paragonabili a quelle presenti nell’ultrafiltrato in condizioni proteinuriche, generano, per proteolisi, frammenti amino terminali dell’albumina, il più abbondante dei quali contiene 24 aminoacidi (Alb1-24). Questo peptide è internalizzato dalle cellule dendritiche e digerito dal proteasoma in peptidi antigenici che si legano all’MHC I e attivano i linfociti T CD8+ singenici. Il ruolo funzionale del processamento di Alb1-24 nell’indurre una risposta immune è stato dimostrato in vivo in un modello di nefropatia proteinurica nel ratto. Quattro settimane dopo la nefrectomia dei 5/6 della massa renale, le cellule dendritiche diminuiscono nel parenchima renale ed aumentano nel linfonodo drenante il rene suggerendo la migrazione di queste cellule dall’interstizio renale. I linfociti T CD8+ isolati dai linfonodi renali si attivano quando vengono in contatto, per la prima volta, con le cellule dendritiche isolate dai linfonodi renali ed esposte in vitro a Alb1-24, suggerendo che essi sono già stati esposti ai peptidi dell’albumina in vivo durante il corso della malattia. Al contrario, il trattamento in vivo con l’inibitore del proteasoma previene l’attivazione dei linfociti. Come follow-up dello studio abbiamo valutato la presenza di Alb1-24 nei reni di ratti proteinurici utilizzando una tecnica di imaging combinata alla spettrometria di massa che permette di analizzare simultaneamente nel tessuto centinaia di molecole diverse inclusi peptidi/proteine. A tale scopo, abbiamo avviato una collaborazione con l’Unità di Chimica delle Proteine/Proteomica dell’Istituto di Biomedicina, Biomedicum di Helsinki nell’ambito di EUROKup (Urine and Kidney Proteomics), una rete multidisciplinare, che ha l’obiettivo di applicare la proteomica allo studio delle malattie renali, promuovendo l’interazione tra ricerca di base e clinica. L’applicazione della tecnologia MALDI (matrix-assisted laser desorption/ionization) imaging alle sezioni di rene di ratti con riduzione della massa renale e proteinuria ha identificato un peptide con una massa molecolare che corrisponde alla massa molecolare di Alb1-24. La sovrapposizione delle immagini delle aree positive al segnale a quelle della stessa zona, colorate
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con ematossilina/ eosina dopo l’analisi al MALDI, ha dimostrato che il peptide localizza in aree focali della corticale renale all’interno e in prossimità dei tubuli.
Coinvolgimento dei microRNA nella progressione della malattia renale In collaborazione con il Laboratorio di Terapia Genica e Riprogrammazione Cellulare (Dipartimento di Medicina Molecolare) Indipendentemente dall’eziologia, l’evento finale comune alle malattie renali croniche è lo sviluppo di sclerosi glomerulare e danno tubulo interstiziale. I ratti MWF hanno la caratteristica di avere un elevato numero di glomeruli superficiali, ridotto numero di nefroni, ipertrofia glomerulare ed elevata escrezione urinaria di proteine rispetto ad altri ceppi e rappresentano un modello sperimentale di nefropatia cronica geneticamente determinata. I maschi MWF sviluppano con l’età ipertensione, massiva proteinuria, sclerosi glomerulare e danno tubulo interstiziale. Questi animali sono sensibili al trattamento con inibitori dell’ACE che ha un effetto protettivo sul glomerulo inducendo regressione della proteinuria e delle lesioni glomerulari anche quando somministrato nelle fasi avanzate della malattia. Tuttavia, l’efficacia del trattamento farmacologico non è completa soprattutto per quanto riguarda il danno tubulo interstiziale che, se molto avanzato, è meno prono alla regressione. Capire perciò quali sono i meccanismi molecolari che regolano il processo fibrotico è importante per trovare nuovi targets terapeutici per contrastare l’insufficienza renale. I microRNA (miRNA) sono un gruppo di piccole molecole di RNA non codificanti conservate lungo la scala evolutiva che regolano l’espressione di geni inibendo la traduzione dell’RNA messaggero in proteina. I miRNA sono coinvolti in numerosi processi biologici quali lo sviluppo, la proliferazione cellulare e l’apoptosi ma anche nell’insorgenza di condizioni patologiche quali le malattie cardiovascolari e i tumori. L’obiettivo della nostra ricerca è stato quello di identificare possibili miRNA associati alla progressione della malattia renale ed in particolare allo sviluppo della fibrosi renale in ratti MWF. Utilizzando questo modello, abbiamo fatto un profilo di espressione genica di microRNA in glomeruli isolati da sezioni di rene e abbiamo visto che alcuni di questi erano modulati dalla progressione della malattia renale. Abbiamo focalizzato la nostra attenzione sul microRNA 324-3p che è maggiormente espresso nei ratti MWF rispetto a ratti controllo ed è localizzato sia nei glomeruli che nei tubuli. Utilizzando diversi algoritmi abbiamo identificato possibili geni target del microRNA tra cui il gene che codifica per l’enzima prolyl endopeptidase (Prep), una serin-peptidasi coinvolta nel metabolismo delle angiotensine e nella sintesi del peptide anti-fibrotico Ac-SDKP. Mediante studi in vitro abbiamo validato la Prep come uno dei geni target del miR324-3p. Nei ratti MWF abbiamo documentato una correlazione inversa tra l’aumento dell’espressione del miRNA 3243p e la diminuzione dell’espressione di Prep sia nei glomeruli che nei tubuli. Il trattamento con inibitori dell’ACE riduceva l’espressione del microRNA e in parallelo incrementava l’espressione renale di Prep con associata riduzione di fibrosi renale. Questi risultati dimostrano il coinvolgimento dei microRNA nella progressione della malattia renale e il loro ruolo patogenetico nella fibrosi renale. Inoltre, evidenziano i microRNA come potenziali target dell’effetto terapeutico degli inibitori dell’ACE sul rene.
Laboratorio di Tecnologie Biomediche Il Network Informativo per la Remission Clinic Diverse forme di nefropatie croniche evolvono con velocità costante nel tempo verso l’insufficienza renale terminale. Queste nefropatie sono frequentemente associate alla comparsa di proteine nelle urine e all’ipertensione, fattori aggravanti della progressione della patologia. Studi clinici controllati hanno dimostrato che trattamenti specifici dell’ipertensione, mediante
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l’impiego di farmaci che riducono l’escrezione urinaria di proteine, sono efficaci nel ridurre la velocità di perdita del filtrato glomerulare. In alcuni pazienti si è ottenuto il rallentamento della velocità di perdita o addirittura il miglioramento del filtrato glomerulare permettendo così di posticipare l’inizio della terapia dialitica o il ricorso al trapianto renale. Il nostro laboratorio ha avviato un programma di controllo della qualità della terapia e monitoraggio (protocollo Remission Clinic) attraverso una rete di specialisti impegnati nella cura delle nefropatie croniche progressive distribuiti sul territorio nazionale, con l’obiettivo di verificare se il consistente miglioramento osservato in questi pazienti in studi clinici si potesse ottenere anche nell’ambito della pratica clinica. Con questo obiettivo primario, abbiamo sviluppato un’applicazione clinica condivisibile da tutti i centri partecipanti per la registrazione dei parametri clinici e delle terapie dei pazienti (http://clinicalweb.marionegri.it/remission). Il nostro strumento si pone il fine di offrire un supporto informatico che consenta di raccogliere ed analizzare in tempo reale i dati clinici relativi ai pazienti con nefropatie croniche trattati secondo le linee guida della Remission Clinic. Recentemente la Società Italiana di Nefrologia (SIN) ha pensato di diffondere e promuovere questo progetto tra gli studi collaborativi di particolare importanza e valenza scientifica in campo nefrologico. Inoltre, durante quest’anno il progetto è aperto alla partecipazione internazionale in collaborazione con la Società Internazione di Nefrologia (ISN).
KDDC - il centro di raccolta dati per il programma di prevenzione delle patologie nefro-vascolari nei paesi in via di sviluppo La diffusione e l’incidenza delle malattie renali croniche nei paesi in via di sviluppo non sono note. Questo fatto rappresenta un ostacolo all’adozione di misure preventive, l’unica speranza per il futuro dei pazienti nei paesi emergenti, considerando che la dialisi non è accessibile alla maggior parte della popolazione per i suoi costi elevati. La Società Internazionale di Nefrologia (ISN) ha costituito un gruppo di ricerca (Global Outreach - GO) rivolto specificatamente ad affrontare le problematiche della prevenzione delle malattie renali nei paesi in via di sviluppo. Il coordinamento del gruppo e dei programmi d’intervento è stato affidato all’Istituto Mario Negri presso il Centro di Ricerche Cliniche “Aldo e Cele Daccò” di Ranica. L’obiettivo generale del progetto è la definizione di programmi di screening in paesi emergenti per identificare soggetti a rischio di sviluppare malattie renali, così da definire una strategia di prevenzione su scala nazionale attraverso l’intervento a livello governativo e finanziario dei ministeri della salute locali. Il centro di raccolta dati (Kidney Disease Data Center - KDDC) costituito preso il nostro Laboratorio, ha messo a punto uno strumento informatico web-based (http://comgan.marionegri.it/) che permetta la raccolta dei dati clinici provenienti da paesi in tutto il mondo e archiviati su un server dedicato. Il programma di prevenzione è stato avviato nel 2006 e fino ad ora ha raccolto oltre 61,000 record di soggetti provenienti da 15 paesi in via di sviluppo. Indagini epidemiologiche ed analisi statistiche mirate su questi dati ci permettono di ottenere informazioni preziose che condividiamo con il personale medico del posto. Sono stati anche pubblicati i risultati di uno screening su oltre 11,000 soggetti provenienti da 3 paesi dell'Asia che hanno rivelato la prevalenza di queste malattie, confermando la fattibilità dei progetto di screening e allo stesso tempo hanno dimostrato la necessità di attuare programmi di prevenzione in questi paesi. Il KDDC si è rivelato lo strumento ideale per monitorare l’andamento del programmi di prevenzione ISN-GO mettendo in luce le necessità e le peculiarità di ognuno dei paesi coinvolti.
Sviluppo di sistemi computerizzati per la realizzazione di Studi Clinici controllati Nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” si svolgono numerosi studi clinici controllati in collaborazione con gruppi di ricerca nazionali e internazionali. Gli
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studi clinici sono condotti seguendo le linee guida Good Clinical Practice (GCP) e richiedono un alto standard di qualità nella raccolta e la gestione dei dati clinici. Ogni studio clinico richiede un case report form (CRF) cartaceo per la registrazione dei dati che devono poi essere archiviati in maniera elettronica in database appositamente predisposti. Nel nostro laboratorio abbiamo realizzato sistemi di raccolta dati per gli studi clinici, utilizzando database relazionali (RDBMS) e sviluppato programmi finalizzati all’elaborazione, validazione e all’estrazione dei dati per l’analisi statistica. Nell’ambito dello studio DEMAND abbiamo messo a punto un sistema innovativo di raccolta dati usando case report form elettronico sui computer portatili. Nel corso dell'anno 2009 abbiamo pubblicato un portale per gli Studi Clinici condotti nel Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” (http://clintrials.marionegri.it/). Il sito rappresenta in generale una vetrina per la ricerca clinica svolta nel Centro e una potente piattaforma per condurre Trials elettronici via Internet. La piattaforma comprende un framework per la creazione di CRF elettronici e un sistema di randomizzazione web-based.
Supporto Informatico per la Rete Regionale delle Malattie Rare In collaborazione con il Laboratorio di Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare siamo impegnati nelle attività di coordinamento del Network regionale Lombardo per le malattie rare. Tra i nostri compiti vi è lo sviluppo e la manutenzione del sito web del Centro di Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare (http://malattierare.marionegri.it/). Abbiamo sviluppato i database e le pagine web relative che permettano ricerche rapide e mirate sui presidi che rilasciano esenzioni per le malattie rare in Lombardia, sulle associazione Italiane di pazienti e sulle malattie e malformazioni respiratorie congenite. Per la comodità degli utilizzatori, questi sono raggiungibili via un modulo visibile in tutte le pagine web del sito (vedi sezione Consulta i Database). Un’altra iniziativa riguarda il Registro Regionale per le Malattie Rare nato nel 2007 come collaborazione fra il nostro Centro di Coordinamento, Lombardia Informatica e la Regione Lombardia. L'idea centrale è quella di offrire ai medici dei presidi la possibilità di registrare le informazioni inerenti alle malattie e alle esenzioni in un registro unico della Lombardia. L'applicativo, denominato Sistema Malattie Rare (SMR), è stato sviluppato dalla Lombardia Informatica ed è ora in uso nei Presidi di Rete tramite il sistema della Carta Regionale dei Servizi.
Emodinamica e patologia vascolare L'esistenza di una stretta relazione tra emodinamica e patologia vascolare è stata evidenziata nel corso dell'ultima decade sia in ambito biologico che clinico. Ambiti tipici di applicazione sono lo studio dello sviluppo di lesioni aterosclerotiche nel circolo arterioso, della patologia aneurismatica cerebrale e addominale, dell’effetto di procedure chirurgiche ed endo-vascolari. Grazie alle tecnologie sviluppate nel corso degli ultimi anni nell'ambito dell'imaging medicale e della modellistica matematica, anche all'interno del Dipartimento di Bioingegneria, è oggi possibile riprodurre accuratamente la distribuzione delle sollecitazioni emodinamiche a livello del singolo paziente a partire da indagini standard di tomografia assiale computerizzata (CT) o risonanza magnetica (MR). All'interno del Dipartimento di Bioingegneria, tali tecnologie sono applicate in tre ambiti principali: l'aterosclerosi a livello della biforcazione carotidea e dell'arteria renale, la patologia aneurismatica cerebrale e le complicanze della creazione dell'accesso vascolare per emodialisi. Analizzando gli indicatori di flusso disturbato con tecniche numeriche, abbiamo scoperto come anche nelle fistole radial-cefaliche utilizzate come accesso vascolare si sviluppi flusso disturbato in alcuni siti, con dei meccanismi simili a quelli della biforcazione carotidea. La localizzazione di queste zone dipende dala geometria del accesso vascolare e della distribuzione del flusso sanguigno, e sono preponderanti nella parete interna sulla vena juxta-anasatomosi e
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sulla parete laterale dell'arteria sull'anastomosis floor, zone dove poi si svilupperà iperplasia intimale e conseguentemente la stenosi. Sulla scia di queste scoperte, recentemente abbiamo dimostrato che l'angolo di anastomosi influenza la distribuzione di zone di flusso disturbato, individuando in un angolo acuto (30°) la geometria migliore che più minimizza la formazione di neointima.
Progetto ARCH Il Dipartimento ha coordinato un progetto collaborativo a livello internazionale, il progetto ARCH (FP7-ICT-2007-2-224390), finanziato nell'ambito del 7° Programma Quadro della Unione Europea e finalizzato al miglioramento della funzionalità dell'accesso vascolare per emodialisi. Nell’ambito del progetto, il Dipartimento è coinvolto principalmente in due aspetti: lo sviluppo di un modello computazionale per la simulazione emodinamica nelle reti vascolari, e lo studio clinico. Mediante l’utilizzo di tecniche di imaging non invasive quali risonanza magnetica ed ecografia si possono estrarre informazioni dettagliate sulla geometria e la topologia delle reti vascolari, sulla base delle quali si possono costruire modelli geometrici. Inoltre, l’implementazione di modelli matematici rende possibile la simulazione fluidodinamica delle reti vascolari in tempi relativamente brevi. Nell'ambito del progetto ARCH, all’interno del Dipartimento, questi modelli computazionali sono utilizzati per sviluppare algoritmi e prodotti open-source per la simulazione dell’emodinamica nelle fistole arteriovenose (AVF). In particolare, il Dipartimento ha contribuito attivamente allo sviluppo di due principali strumenti open-source: archTk (archtk.github.com), un'infrastruttura composta da un'interfaccia grafica (archNE), che permette di creare modelli di reti vascolari, e un solutore (pyNS), che permette di simulare il flusso ematico nella rete. Sulla base di questi strumenti è stata sviluppata un’applicazione web orientata ai clinici per la predizione della funzionalità degli accessi vascolari per emodialisi a partire da valutazioni pre-operatorie, che per consentire al clinico di pianificare la creazione dell’accesso vascolare più adatto alle condizioni del singolo paziente. Nell’ambito del progetto è stato coordinato uno studio pilota è finalizzato alla raccolta sistematica di dati clinici e di immagini (risonanza magnetica e ultrasuoni) in pazienti con malattia renale in stadio terminale in attesa di accesso vascolare per emodialisi. Tali dati vengono usati per la validazione e la calibrazione dei modelli computazionali sviluppati nell'ambito del progetto ARCH per la predizione della funzionalità e delle eventuali complicazioni degli accessi vascolari per emodialisi. Nell'ambito di questo studio clinico il Dipartimento ha monitorato la raccolta dati (sia immagini che dati clinici) nei 4 centri clinici europei coinvolti, e gestito il database elettronico per l'estrazione e l'analisi dei dati.
Imaging e quantificazione nella fisiopatologia renale L'adozione di tecniche di imaging come CT, MR ed ecografia e l'applicazione di metodologie avanzate di elaborazione di immagine rende oggi possibile effettuare analisi quantitative di fenomeni biologici in vivo in modo non invasivo. Nel Dipartimento di Bioingegneria, tale approccio è applicato allo studio della fisiopatologia renale. Mediante quantificazione di immagini CT e MR, sono allo studio nuove terapie per la patologia policistica renale (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD). A questo fine, l’Unità di Medical Imaging è stata coinvolta in numerosi studi di trattamento, alcuni dei quali tuttora in corso e parzialmente finanziati dalla Polycystic Kidney Foundation, mirati a ridurre l'incremento del volume complessivo delle cisti renali. Sulle immagini CT, mediante algoritmi automatici appositamente sviluppati, è stato possibile quantificare, oltre al volume totale renale, il volume delle diverse componenti tissutali (cisti e parenchima residuo). Inoltre, la quantificazione dell'immagine CT ha portato alla scoperta di una nuova componente (denominata volume intermedio) di cui è stata mostrata la natura fibrotica, che presenta una forte correlazione sia con la funzionalità renale
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che con la velocità di progressione di malattia, evidenziando per la prima volta una possibile diretta relazione tra struttura e funzione e aprendo la strada a nuovi target terapeutici. Oltre alla patologia policistica, sono attualmente allo studio nuove metodologie per la caratterizzazione non invasiva dello stato funzionale del rene a partire da diffusion-weighted MRI (DWI). Studi preliminari su soggetti sani hanno evidenziato una buona risoluzione delle immagini e un’elevata riproducibilità delle misure, indicative sia dei meccanismi di perfusione sia di quelli di diffusione renale, mostrando il potenziale della tecnica DWI per lo studio della fisiopatologia renale.
Sviluppo di strumenti per l'analisi d’immagine e la modellistica computazionale in ambito biomedico L'uso di tecniche di imaging quantitative e di modellazione matematica al fine dello studio di processi fisiopatologici è direttamente legato al problema della gestione di immagini medicali e della loro elaborazione da un punto di vista metodologico. In particolare, all'interno del Dipartimento vengono svolte attività legate allo sviluppo di algoritmi per l'elaborazione di immagine e di modelli matematici per la simulazione numerica di fenomeni biologici, sia dal punto di vista teorico che di sviluppo di software. Il Dipartimento contribuisce attivamente allo sviluppo di tre principali progetti open-source nell'ambito dell'imaging biomedicale, Vascular Modeling Toolkit (www.vmtk.org), di cui è principale sviluppatore, Insight Toolkit (www.itk.org), lo standard di fatto per l'elaborazione di immagini medicali, e Slicer 3D (www.slicer.org), una delle principali piattaforme per la gestione di immagini medicali. Tale attività vede il Dipartimento coinvolto all'interno della National Alliance for Medical Image Computing, un consorzio interuniversitario che coinvolge le principali istituzioni accademiche statunitensi.
Sviluppo di un dispositivo per il trapianto di isole pancreatiche immunoisolate Il trapianto di cellule che producono insulina è una delle strategie innovative più studiate negli ultimi anni per la cura del diabete di tipo 1. E’ stato dimostrato che il controllo glicemico fisiologico che si può ottenere mediante il trapianto di cellule che producono insulina, non solo libera il paziente dalla necessità di somministrazione dell’insulina e del controllo della glicemia, ma è anche in grado di prevenire lo sviluppo delle complicanze della malattia. Tuttavia, per effettuare trapianti di cellule senza dover ricorrere a terapie antirigetto è necessario isolare il materiale trapiantato dal sistema immunitario del ricevente. Il presente progetto ha come obiettivo principale lo sviluppo di nuove tecniche di immunoisolamento per il trapianto delle isole pancreatiche o di cellule che producono insulina in ratti diabetici insulino-dipendenti e testare l’efficacia e la resistenza in vivo del dispositivo utilizzato. Un dispositivo di immunoisolamento deve contenere molte isole in un volume limitato in modo da poter essere impiantato senza gravi traumi. I sistemi utilizzati che abbiamo sviluppato consistono in un dispositivo di fibre cave a geometria piana e in un dispositivo a membrana sottoforma di piccole monete. Il dispositivo, inoltre, deve essere facilmente recuperabile e quindi abbiamo sviluppato una metodica di impianto sottocute quale sito alternativo per i trapianti. Abbiamo caratterizzando differenti tipi di materiale da utilizzare quali fibre cave di polisulfone e membrane tubolari di polivinil-alcool. Gli obiettivi che ci proponiamo con questa attività sono quelli di migliorare l’attuale funzionalità dei dispositivi testati con la messa a punto di tecniche basate sulle nanotecnologie per la caratterizzazione del materiali e del suo funzionamento. Effetto del trapianto di isole pancreatiche sulle complicanze del diabete Il diabete di tipo 1 rappresenta una delle patologie metaboliche più diffuse a livello mondiale. E’ associato a gravi complicanze croniche che comportano lesioni a livello microvascolare, neurologico e macrovascolare dovute ad uno scarso controllo glicemico. Le complicanze
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aumentano il rischio di invalidità e mortalità e riducono la qualità della vita dei pazienti. Il presente progetto ha l’obiettivo di valutare se il trapianto di isole pancreatiche sia in grado di prevenire o ridurre le complicanze del diabete in un modello di allotrapianto in ratti con diabete indotto chimicamente. Per questo studio abbiamo utilizzato quattro gruppi di ratti: controlli sani, diabetici, diabetici trapiantati con isole pancreatiche e diabetici trattati con iniezioni giornaliere di insulina quattro mesi dopo l’induzione del diabete. Il trapianto di isole pancreatiche induce un abbassamento della glicemia entro pochi giorni dal trapianto, accompagnato da un aumento di peso dell’animale. Abbiamo inoltre evidenziato che il trapianto di isole pancreatiche i oltre ad indurre una importante regressione delle neuropatie periferiche nel modello di ratto con diabete indotto chimicamente, induce anche un’importante rigenerazione delle cellule beta nelle isole pancreatiche. La regressione delle neuropatie periferiche e la rigenerazione delle cellule beta è stata osservata anche negli animali trattati ogni giorno con insulina esogena, anche se i livelli ottenuti, sia di regressione neuropatica che di rigenerazione pancreatica, sono molto inferiori rispetto agli animali sottoposti al trapianto. Questo dato indica che la normalizzazione della quantità di glucosio nel sangue in animali diabetici è un punto importante per risolvere le complicanze legate al diabete, ma indica anche che le isole pancreatiche hanno meccanismi differenti d’azione per indurre la completa regressione di tali complicanze.
Ingegneria del tessuto Vascolare Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nel mondo sviluppato. Protesi vascolari autologhe, come tratti di safena, sono attualmente l’unica strada percorribile. In pazienti affetti da patologie cardiovascolari, la probabilità di reperire tratti di vasi sanguigni da impiegare come sostituti vascolari è spesso limitata. Un’alternativa all’utilizzo di tessuti autologhi è rappresentata dall’impiego di materiali artificiali quali Dacron ed ePTFE. Queste protesi, tuttavia, possono essere impiegate solo se di calibro superiore a sei millimetri, a causa dell’elevato rischio trombotico. In collaborazione con la Stazione Sperimentale della Seta di Milano e il Politecnico di Milano, abbiamo studiato una strategia innovativa per la realizzazione di protesi vascolari di piccolo calibro utilizzando un materiale biodegradabile, la fibroina della seta. Tra i materiali bioattivi, la fibroina, è stata recentemente utilizzata in ingegneria dei tessuti, sia per la sua biocompatibilità che per le sue proprietà meccaniche comparabili in vitro e in vivo con altri biomateriali comunemente utilizzati. Tramite elettrofilatura della fibroina della seta, sono state prodotte strutture tubolari sulle quali sono state effettuate prove di biocompatibilità e biodegradazione in vivo. Con le strutture tubolari elettrofilate del diametro interno di circa 1,8 mm sono stati effettuati impianti a lungo termine nel tratto discendente dell’aorta di ratto. Al momento dell’espianto la protesi è risultata pervia all’osservazione macroscopica. L’analisi istologica ha rilevato che già dopo i primi giorni di contatto con il sangue il lume della protesi in fibroina è caratterizzato da una “neoformazione” molto simile, dal punto di vista morfologico, allo strato sotto-intimale che si osserva in vasi arteriosi nativi di calibro paragonabile. Il neotessuto è stato caratterizzato attraverso analisi d’immunofluorescenza che hanno individuato la presenza di cellule muscolari lisce e di fibre elastiche le quali solitamente caratterizzano la tunica media di un vaso nativo. La superficie luminale della protesi è inoltre risultata positiva ai marker delle cellule endoteliali, suggerendo la presenza di uno strato paragonabile alla tunica intima di un vaso arterioso. In tempi prolungati questa riorganizzazione rimane presente e si assiste alla contemporanea degradazione della fibroina. Questi risultati indicano la potenzialità di una protesi vascolare di piccolo calibro in fibroina della seta elettrospinnata nel permettere la rigenerazione della parete arteriosa intimale, con caratteristiche di biocompatibilità richieste ad una superficie in contatto con il sangue.
Messa a punto di un protocollo per la decellularizzazione del rene Le patologie degenerative del tessuto renale presentano tassi di mortalità altissimi e il trapianto d’organo rappresenta la soluzione ottimale ma le lunghe liste d’attesa costringono molti soggetti
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patologici a ricorrere alle terapie dialitiche, le quali però, sono estremamente invalidanti. L’ingegneria dei tessuti può offrire un promettente approccio alla realizzazione di dispositivi biologici che consentano di replicare efficacemente le caratteristiche e le funzioni di un rene sano. Il presente progetto ha come obiettivo principale lo sviluppo di un sistema per la decellularizzazione dei reni che consenta di ottenere uno scaffold biologicamente attivo e con struttura 3D intatta e ottimale per la crescita, proliferazione e differenziazione cellulare. A questo scopo è stato realizzato un sistema di perfusione per la decellularizzazione e cellularizzazione di reni interi. L’apparato di perfusione a circuito chiuso, costituito da una pompa, un circuito idraulico e una camera sterile, consente di impartire portate costanti e pressioni sufficientemente ripetibili agli organi per la totale e ottimale rimozione cellulare con mantenimento della struttura 3D della matrice extracellulare. Sono stati studiati diversi protocolli per la decellularizzazione, e sono stati analizzati gli effetti esercitati dai detergenti sulla matrice extracellulare. Il protocollo che ha consentito la totale rimozione delle cellule originarie, mantenendo integra la struttura 3D della matrice ECM, prevede la perfusione del rene con un detergente ionico (SDS), seguita da lavaggi per eliminare i residui di tale detergente dallo scaffold; infine il rene viene perfuso con soluzioni contenenti antibiotici e antimicrobici. L’avvenuta decellularizzazione e la presenza di proteine della matrice extracellulare (collagene IV, fibronectina e laminina) è stata confermata dall’analisi istologica e istochimica. Gli scaffold ottenuti sono stati seminati, utilizzando lo stesso sistema di perfusione utilizzato per la decellularizzazione, con cellule embrionali murine per ottenere la ripopolazione dell’organo. In seguito ad un periodo di incubazione statica per consentire l’adesione delle cellule infuse alla matrice del rene decellularizzato, i reni sono stati esposti ad un flusso fisiologico con medium di coltura per consentire l’ossigenazione delle cellule e favorire la proliferazione e la differenziazione cellulare. La presenza delle cellule infuse nello scaffold è stata dimostrata mediante analisi istologiche e istochimiche. (In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare).
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Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare
Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg)
RAPPORTI ATTIVITA’ 2011 dipartimenti
351 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
352 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
DIPARTIMENTO DI MEDICINA RENALE PERSONALE
Capo Dipartimento
Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Biostatistica Capo Laboratorio
Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat.
Laboratorio per il Coordinamento e Conduzione di Studi Clinici Controllati Capo Laboratorio
Giulia GHERARDI, Inf. Ric.
Unità di Monitoraggio dei Farmaci Capo Unità
Nadia RUBIS, Inf. Ric.
Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica Capo Laboratorio
Flavio GASPARI, Dr.Chim.
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo Capo Laboratorio
Norberto PERICO, Dr.Med.Chir.
Unità di Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo Capo Unità
Aneliya ILIEVA PARVANOVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto Capo Laboratorio
Paolo CRAVEDI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici Capo Laboratorio
Paola BOCCARDO, Dr.Sci.Bio.
353 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
CURRICULA VITÆ Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1983. Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso l’Università degli Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l’IRFMN (1988). Attività formative: nel 1980-1983 ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel 1987-1988 Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas Hospitals", Londra; nel 1988-1989 Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo. Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del diabete; clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie renali croniche; trial clinici; farmacologia clinica. Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1994-1999 Capo Laboratorio di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'Uomo presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò. Membro dell’Editorial Board di Journal of Nephrology (dal Luglio ’92), Current Diabetes Reviews (dal Luglio 2004) e del Clinical Journal of the American Society of Nephrology (dal Luglio 2005). Principali pubblicazioni: • Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, ene-jIordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G, DEMAND Study investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clincal trial • Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Chiurchiu C, Rubis R, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari G, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypert. 2011, 29:207-216 • Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension, 2009 Sep; 54(3): 567-74. • Rigotti P, Ekser B, Furian L, Baldan Nm Valente ML, Boschiero L, Motterlini N, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Outcome of renal transplantation from very old donors. New Engl J Med 2009, 360:1464-1465. • Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M, Ruggenenti P Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: 343-352. • Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 1941-1951. • Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 2004 Aug 7-13; 364 (9433): 503-12. • Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Research Letter. Lancet, 2002; 360: 923-924. • Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet ,1999; 354: 359-364.
Paola Boccardo ha conseguito la maturità classica nel 1979 e si è laureata in Scienze Biologiche presso l’Università degli Studi di Pisa nel 1985. Nel 1987, superati gli esami di stato relativi all’abilitazione all’esercizio della libera professione, si è iscritta all’Albo Nazionale dei Biologi. Attività di formazione: ha condotto la sua formazione dapprima presso l’Istituto di Mutagenesi e Differenziamento del CNR di Pisa, quindi presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dove, nel 1990, ha conseguito il diploma di “Specialista in Ricerche Farmacologiche”. Dal 1987 collabora alle attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri, prima presso il Dipartimento di Medicina Molecolare e, dal 1995, presso il Dipartimento di Medicina Renale del Centro Daccò.
354 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Aree di interesse: dal 1995 è incaricata degli Affari Regolatori e si occupa della pianificazione, organizzazione e conduzione degli studi clinici nel rispetto dei requisiti richiesti dalle Norme di Buona Pratica clinica e della legislazione vigente in materia di sperimentazione clinica. Ruoli: da giugno 2006 a ottobre 2009 ha ricoperto il ruolo di Responsabile dell’Ufficio per i Clinical Trials; da novembre 2009 è Capo del Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici. Referente interna per l’applicazione delle normative di sicurezza (D.Lgs 626/94 e sgg.), da maggio 2008 ricopre l’incarico di Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Principali pubblicazioni: • Perico N, Delaini F, Lupini C, Benigni A, Galbusera M, Boccardo P, Remuzzi G. Blunted excretory response to atrial natriuretic peptide in experimental nephrosis. Kidney Int, 1989; 36: 57-64. • Benigni A, Perico N, Dadan J, Gabanelli M, Galbusera M, Boccardo P, Mennini T, Remuzzi G. Functional implications of decreased renal cortical ANP binding in experimental diabetes. Circ Res, 1990; 66: 1453-60. • Benigni A, Boccardo P, Noris M, Remuzzi G, Siegler RL. Urinary excretion of platelet-activating factor in hemolytic uremic syndrome. Lancet, 1992; 339: 835-6. • Noris M, Benigni A, Boccardo P, Aiello S, Gaspari F, Todeschini M, Figliuzzi M, Remuzzi G. Enhanced nitric oxide synthesis in uremia: implications for platelet dysfunction and dialysis hypotension. Kidney Int, 1993; 44: 445-450. • Benigni A, Boccardo P, Galbusera M, Monteagudo J, De Marco L, Remuzzi G, Ruggeri ZM. Reversible activation defect of the platelet glycoprotein IIb-IIIa complex in patients with uremia. Am J Kidney Dis, 1993; 22: 668-676. • Boccardo P, Noris M, Remuzzi G. Prevention and therapeutic management of bleeding in dialysis patients. In: Dialysis Therapy, 3rd edition. Edited by Nissenson A.R., Fine R.N. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia 2001; 3: 190-194. •
Remuzzi G, Galbusera M, Boccardo P. Disorders of hemostasis in dialysis patients. In: Heinrich, W.L. Ed. Principles and Practice of Dialysis, 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincot W & W, 2009.
Paolo Cravedi si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel 1999. Si è specializzato in Nefrologia Clinica con lode (2004) presso l’Università degli Studi di Parma. Nel 2009 ha conseguito il titolo di PhD presso la Open University di Londra. Attività formative: nel 2005 ha frequentato Master di II livello in Medicina dei Trapianti d’organo, Università degli Studi, Milano Bicocca. Nel 2007-2008 è stato Research Fellow presso il Transplant Branch dei National Institutes of Health (Mentor Dr. Roslyn Mannon). Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; clinica del trapianto renale e strategie per l’induzione della tolleranza; terapia delle glomerulonefriti; trial clinici. Ruoli: dal 2009, ricercatore presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo. Principali pubblicazioni: • Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M, Ruggenenti P Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: 343-352. • Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Sirolimus to replace calcineurin inhibitors? Too early yet. Lancet, 2009; 373:1235-6. • Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3: 1652-9. • Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2007; 2: 932-7. • Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2007; 18: 1973-85.
Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Milano e ha ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università. Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991 all’IRFMN di Bergamo. Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali; farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale; metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il profilo farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della funzionalità renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche analitiche per la determinazione di albuminuria.
355 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
IRFMN
Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000 dopo aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991. Principali pubblicazioni: • Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Jun;300(6):F1291-300. • Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G; BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens. 2011 Feb;29(2):207-16. • Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Flores Bravo R, Carminati S, Rodriguez De Leon F, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. JASN 2010; 21: 1031-1040. • Gaspari F, Cravedi P, Mandalà M, Perico N, de Leon FR, Stucchi N, Ferrari S, Labianca, R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Predicting Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury by Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Excretion: A Pilot Prospective Case-Control Study. Nephron Clin Pract 2010;115:c154-c160. • Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, Cambareri F, David S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE Study Group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual ReninAngiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:1928-38. • Perico N, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Gaspari F, Haskell L, Remuzzi G. V1/V2 Vasopressin receptor antagonism potentiates the renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int, 2009 Nov; 76(9): 9607. • Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008 Nov; 3(6): 1652-9. • Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S, Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood cyclosporine level soon after kidney transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc, 2005 Jun; 37(5): 2037-40. • Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation. Am J Transplant, 2005 Jun; 5(6): 1175-6. • Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): 1941-51.
Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di Zogno (Bergamo), il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo e il Master di I° livello in Ricerca Clinica nel 2008 presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Milano. Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò. Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito nefrologico e diabetologico; coordinamento, conduzione e monitoraggio degli studi clinici controllati. Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal 2000 al 2008 è stata responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica. Dal 2009 è capo del Laboratorio per il Coordinamento e la Conduzione degli Studi Clinici Controllati del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). Principali pubblicazioni: • Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Chiurchiu C, Rubis R, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari G, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 2011; 29: 207-216. • Ruggenenti P, Perticucci E, Trevisan R, Dodesini A R, Gambara V, Ene-Iordache B, Carminati S, Rubis N, Gherardi G, Perna A, Cravedi P, Remuzzi A, Remuzzi G, The Remission Clinic Task Force. The Remission Clinic approach to halt the progression of kidney disease. • J Nephrol 2011; 24: 274-281. • Caroli A, Antiga L, Cafaro M, Fasolini G, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Reducing polycystic liver volume in ADPKD: effects of somatostatin analogue octreotide. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 783-789.
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IRFMN
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Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Bravo RF, Carminati S, De Leon FR, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus therapy to halt the progression of ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2010 Jun; 21(6): 1031-40. Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension, 2009 Sep; 54 (3): 567-74. Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Segoloni G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2007 Jun; 18 (6): 1973-85. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): 1941-51. Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 2004 Aug 7-13; 364 (9433): 503-12. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Remuzzi G. Chronic proteinuric nephropathies: outcomes and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury. Am J Kidney Dis, 2000 Jun; 35 (6): 1155-65. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet, 1999 Jul 31; 354 (9176): 359-64. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet, 1998 Oct 17; 352 (9136): 1252-6.
Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano. Si è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l’IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica nel 1989 presso l’Università di Verona. Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell’ambito del trapianto d’organo; studi su meccanismi di tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione della nefropatia diabetica; prevenzione e terapie innovative nefropatia diabetica. Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento di Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel 1984-1988 borsista presso l’IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel 1988-1989 ricercatore presso lo stesso laboratorio. Ruoli: nel 1990-1994 Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel 1990-2000 Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel 1994-1999 Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 Capo del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo, Dipartimento di Medicina Renale, IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di ricerche Cliniche per le Malattie Rare, IRFMN, Ranica, Bergamo. Principali pubblicazioni: • Dahlke MH, Hoogduijn M, Eggenhofer E, Popp FC, Renner P, Slowik P, Rosenauer A, Piso P, Geissler EK, Lange C, Chabannes D, Mazzanti B, Bigenzahn S, Bertolino P, Kunter U, Introna M, Rambaldi A, Capelli C, Perico N, Casiraghi F, Noris M, Gotti E, Seifert M, Saccardi R, Verspaget HW, van Hoek B, Bartholomew A, Wekerle T, Volk HD, Remuzzi G, Deans R, Lazarus H, Schlitt HJ, Baan CC; MISOT Study Group. Toward MSC in solid organ transplantation: 2008 position paper of the MISOT study group. Transplantation, 2009 Sep 15; 88 (5): 614-9. • Cattaneo D, Cortinovis M, Baldelli S, Gotti E, Remuzzi G, Perico N. Limited sampling strategies for the estimation of sirolimus daily exposure in kidney transplant recipients on a calcineurin inhibitor-free regimen. J Clin Pharmacol, 2009 Jul; 49 (7): 773-81. • Cattaneo D, Ruggenenti P, Baldelli S, Motterlini N, Gotti E, Sandrini S, Salvadori M, Segoloni G, Rigotti P, Donati D, Perico N, Remuzzi G; Mycophenolate Steroids Sparing (MYSS) Genetics Study Group. ABCB1 genotypes predict cyclosporinerelated adverse events and kidney allograft outcome. J Am Soc Nephrol, 2009 Jun; 20 (6): 1404-15. • Perico N, Bravo RF, De Leon FR, Remuzzi G. Screening for chronic kidney disease in emerging countries: feasibility and hurdles. Nephrol Dial Transplant, 2009 May; 24 (5): 1355-8. • Perico N, Benigni A, Remuzzi G. Present and future drug treatments for chronic kidney diseases: evolving targets in renoprotection. Nat Rev Drug Discov, 2008 Nov; 7 (11): 936-53. • Ruggenenti P, Perico N, Gotti E, Cravedi P, D'Agati V, Gagliardini E, Abbate M, Gaspari F, Cattaneo D, Noris M, Casiraghi F, Todeschini M, Cugini D, Conti S, Remuzzi G. Sirolimus versus cyclosporine therapy increases circulating regulatory T cells, but does not protect renal transplant patients given alemtuzumab induction from chronic allograft injury. Transplantation, 2007 Oct 27; 84 (8): 956-64. • Baldelli S, Merlini S, Perico N, Nicastri A, Cortinovis M, Gotti E, Remuzzi G, Cattaneo D. C-440T/T-331C polymorphisms in the UGT1A9 gene affect the pharmacokinetics of mycophenolic acid in kidney transplantation. Pharmacogenomics, 2007 Sep; 8 (9): 1127-41.
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Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche nel 1984 presso l’Università di Bologna. Attività formative: ha completato la sua formazione presso l’IRFMN di Bergamo e presso il Centro di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’. Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito nefrologico; metodologia statistica per il calcolo della dimensione del campione; tecniche metaanalitiche. Esegue inoltre revisioni sistematiche nell’ambito del gruppo di revisione renale della Collaborazione Cochrane. Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’, IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). Il Laboratorio di Biostatistica, nato nel 2000, si dedica al disegno ed alla conduzione di sperimentazioni cliniche così come alla elaborazione dei dati provenienti dagli studi suddetti. Pubblicazioni principali • Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Chiurchiu C, Rubis R, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari G, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypert. Feb; 29(2):207-216, 2011 • Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, Jong PE, Coresh J; The Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, Levey AS, El-Nahas M, de Jong PE, Coresh J, Eckardt KU, Kasiske BL, Wright J, Appel L, Greene T, Levin A, Djurdjev O, Wheeler DC, Landray MJ, Townend JN, Emberson J, Clark LE, Macleod A, Marks A, Ali T, Fluck N, Prescott G, Smith DH, Weinstein JR, Johnson ES, Thorp ML, Wetzels JF, Blankestijn PJ, van Zuilen AD, Menon V, Sarnak M, Greene T, Beck G, Kronenberg F, Kollerits B, Froissart M, Stengel B, Metzger M, Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, Heerspink HJ, Brenner B, de Zeeuw D, Rossing P, Parving HH, Astor BC, Auguste P, Coresh J, Gansevoort RT, de Jong PE, Matsushita K, van der Velde M, Veldhuis K, Wang Y, Woodward M, Camarata L, Thomas B, Manley T. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int doi:10.1038/ki.2010.550, 2011 • Buscarini E, Leandro G, Conte D, Danesino C, Daina E, Manfredi G, Lupinacci G, Brambilla G, Menozzi F, De Grazia F, Gazzaniga P, Inama G, Bonardi R, Blotta P, Forner P, Olivieri C, Perna A, Grosso M, Pongiglione G, Boccardi E, Pagella F, Rossi G, Zambelli A. Natural History and Outcome of Hepatic Vascular Malformations in a Large Cohort of Patients with Hereditary Hemorrhagic Teleangiectasia. Dig Dis Sci. DOI 10.1007/s10620-011-1585-2, 2011 • Mallamaci F, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Remuzzi G, Zoccali C for the REIN Study Group. ACE Inhibition Is Renoprotective among Obese Patients with Proteinuria. J Am Soc Nephrol, April 28, 2011 • Ruggenenti P, Remuzzi A, Remuzzi G, Perticucci E, Trevisan R, Dodesini A, Gambara V, Ene-Iordache B, Carminati S, Rubis N, Gherardi G, Perna A, Cravedi P, for the Remission Clinic Task Force. The Remission Clinic approach to halt the progression of kidney disease. J Nephrol. May-Jun;24(3):274-81. doi: 10.5301/JN.2011.7763, 2011 • Zoccali C, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Mallamaci F, Remuzzi G for the REIN Study Group. Phosphate May Promote CKD Progression and Attenuate Renoprotective Effect of ACE Inhibition. J Am Soc Nephrol, ASN.2011020175; published ahead of print August 18, 2011 • Ruggenenti P, Lauria G, Petrov Iliev I, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Rota S, Chiurchiu C, Pongrac Barlovic D, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G, and for the DEMAND Study Investigators. Effects of Manidipine and Delapril in Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: The Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) Randomized Clinical Trial. Hypertension. 2011; published online before print September 19, 2011 • Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium Intake, ACE Inhibition, and Progression to ESRD, J Am Soc Nephrol 2011 in press.
Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso il Dipartimento di Farmacologia, Università di Medicina, Sofia, Bulgaria. La sua laurea in medicina è riconosciuta in Italia nel 2009. Attività formative: dal 1989 al 1998 si è dedicata all’insegnamento e formazione degli studenti di medicina del 3°, 4° e 5° anno e degli infermieri professionali in farmacologia generale e farmacologia clinica di 2° e 3° anno presso l’Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria. Esaminatore di questi studenti in esami teorici e pratici, orali e scritti ed Esame di stato. Nel 1993 docente al Corso di sperimentazione con organi isolati, Accademia Bulgara delle Scienze, Sofia. Nel 1998 visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo. Nel 1998 ha sviluppato competenze nel metodo di misurazione dell’insulino sensitività (tecnica di clamp iperinsulinemico euglicemico), nelle misurazioni emodinamiche della funzione renale - velocità di filtrazione glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo ed inulina), flusso plasmatico renale (clearance plasmatica dell’acido para-aminoippurico), selettività glomerulare (clearance plasmatica dei destrami neutri); 24 ore di monitoraggio della pressione arteriosa.
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Aree di interesse: prevenzione primaria e secondaria delle complicanze croniche del diabete mellito di tipo II (nefropatia, retinopatia e neuropatia diabetiche); il ruolo del insulino-resistenza, ipertensione arteriosa, dislipidemia e iperomocisteinemia nelle complicanze micro- e macro-vascolari diabetiche; possibilità per il trattamento farmacologico di queste condizioni patologiche. Ruoli: partecipa in qualità di sperimentatore in diversi studi e ricerche cliniche. Dal 2000 è Capo Unità Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo presso il Centro Daccò. È membro dell’Associazione dei Medici Bulgari (1989), dell’Associazione dei Farmacologi Bulgari (1990), dell’Associazione dei Ricercatori Bulgari (dal 1991), dell’Ordine dei Medici chirurghi e degli Odontoiatri, Bergamo, Italy (05.03.2009) . Principali pubblicazioni: • Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G; for the DEMAND Study Investigators. Effects of Manidipine and Delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus.The Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) Randomized Clinical Trial. Hypertension. 2011 Set; 58:776-783. • Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Ghepardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G. for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. Journal of Hypertension 2011 Feb; 29:207-16. • Ruggenenti P, Cattaneo D, Rota S, Iliev I, Parvanova A, Diadei O, Ene-Iordache B, Ferrari S, Bossi AC, Trevisan R, Belviso A, Remuzzi G. Effects of combined ezetimibe and simvastatin therapy as compared with simvastatin alone in patients with type 2 diabetes: a prospective randomized double-blind clinical trial. Diabetes Care 2010 Sep; 33(9): 1954-6. Epub 2010 Jun 21. • Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G. Preventing left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a perspecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care, 2008 Aug; 31 (8): 1629-34. • Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G. Preventing left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a perspecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care, 2008 Aug; 31 (8): 1629-34. • Parvanova A, Trevisan R, Iliev I, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and microalbuminuria, A Cross-sectional, case-control study of 158 patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary albumin excretion. Diabetes, 2006; 55: 1456-1462. • Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal protection: focus on losartan and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005 Sep; 6 (11):1931-1942. • Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, EneIordache, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. NEJM, 2004;351 (19): 1941-51. • Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2004 Sep; 89 (9): 4371-6. • The BENEDICT Group. The Bergamo Nephrologic DIabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline characteristics. Controlled Clinical Trials, 2003; 24: 442-461. • Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and increased risk of retinopathy: a cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25 (12): 2361.
Nadia Rubis ha conseguito il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo. Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1998) presso l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Aree di interesse: coordinamento, monitoraggio e farmacovigilanza degli studi clinici. Ruoli: dal 2003 co-organizzatrice, relatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal gennaio 1998 all’agosto 2008 ha svolto la mansione di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal settembre 2008 è responsabile dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci del Dipartimento di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (sede di Ranica, Bergamo). Principali pubblicazioni: • Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Alieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barloovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi GR; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011 Nov;58(5):776-83. Epub 2011 Sep 19.
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Piero Ruggenenti, Anna Fassi, Aneliya Parvanova Ilieva, Ilian Petrov Iliev, Carlos Chiurchiu, Nadia Rubis, Giulia Gherardi, Bogdan Ene-Iordache, Flavio Gaspari, Annalisa Perna, Paolo Cravedi, Antonio Bossi, Roberto Trevisan, Nicola Motterlini, Giuseppe Remuzzi, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 29:207-216, 2011. Piero Ruggenenti, Annalisa Perna, Marcello Tonelli, Giacomina Loriga, Nicola Motterlini, Nadia Rubis, Franca Ledda, Stefano Rota Jr., Andrea Satta, Antonio Granata, Giovanni Battaglia, Francesco Cambareri, Salvatore David, Flavio Gaspari, Nadia Stucchi, Sergio Carminati, Bogdan Ene-Iordache, Paola Cravedi and Giuseppe Remuzzi for the ESPLANADE study group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Nephrol 5: 1928-1938, 2010. Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatorycompliant electronic case report forms for clinical trials: experience with the demand trial. J Am Med Inform Assoc, 2009 May-Jun;16 (3): 404-8. Fassi A, Rubis N, Parvanova A, Iliev I, Zamora J, Giuliano GA, Ene-Iordache B, Perna A, Anabaya A, Motterlini N, Ruggenenti P, Remuzzi G for the BENEDICT Study Investigators. Randomized and non-randomized patients in the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Abstract. 29th Annual Meeting of the Society for Clinical Trials St Louis, Missouri, May 18-21, 2008. Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 1941-51. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Rubis N, Gritti D, Ciocca I, Stucchi N and Remuzzi G for the GISEN Group. In chronic renal disease, hypertension and type 2 diabetes predict fast progression. Proteinuria < 2 g/24 hours, type 2 diabetes and polycystic kidneys are associated with poor response to ACE inhibition. ASN, November 5-8, 1999.
ATTIVITÀ DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” – Villa Camozzi, Ranica (Bergamo) per coordinare le attività di sei laboratori e due unità. Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle nefropatie croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della nefropatia diabetica, delle nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del trapianto, delle complicanze cardiovascolari del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o trapiantato e delle microangiopatie trombotiche. Gli obiettivi principali di queste attività sono: 1. identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e di altre complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso e nella popolazione generale; 2. definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie croniche ed eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale; 3. ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto con il fine ultimo di ottenere la tolleranza dell’organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per aumentare il pool di organi disponibili; 4. Identificazione di terapie innovative per glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa idiopatica, glomerulosclerosi focale segmentaria e nefropatia a lesioni minime. Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali: 1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di Ricerche Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento; 2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per verificare l’efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1; 3. metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su grandi campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l’efficacia a livello individuale. Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare e il Dipartimento di Bioingegneria (Istituto di Ricerche Farmacologiche
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Mario Negri, Bergamo) e il Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei Trapianti (Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo) con il fine ultimo di programmare le attività di ricerca clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla ricerca di base e delle problematiche che emergono dall’attività clinica di routine.
PRINCIPALI RISULTATI Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in pazienti affetti da diabete di tipo 2. Avvio di programmi di screening nella popolazione generale per l’identificazione ed il trattamento precoce di soggetti a rischio di eventi renali e cardiovascolari Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la progressione e/o ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non diabetiche. Definizione di un protocollo informatizzato (Remission Clinic) da utilizzarsi in rete nell’ambito di un Network multicentrico finalizzato alla regressione/remissione delle nefropatie proteinuriche progressive nella pratica clinica ospedaliera. Caratterizzazione dell’effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell’inibizione massimale e polifarmacologica del sistema renina angiotensina. Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche del diabete. Definizione e validazione di trattamenti specifici per porpora trombotico trombocitopenica e la sindrome emolitico uremica atipica Identificazione di nuove terapie per il trattamento di glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa idiopatica, glomerulosclerosi focale e segmentaria, e nefropatia a lesioni minime Definizione di sicurezza ed efficacia di nuovi trattamenti per la malattia autosomica dominante del rene policistico. Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il monitoraggio e ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto. Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori marginali per aumentare il pool di donatori e l’attività di trapianto. Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze vascolari del paziente trapiantato ed emodializzato. Pianificazione, progettazione e conduzione di trials clinici multicentrici finalizzati alla prevenzione della nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche, della malattia policistica del rene e del rigetto acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno d’organo.
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Informatizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di trials clinici controllati.
COLLABORAZIONI NAZIONALI -
AO Bolognini Seriate, Ospedale Bolognini, Seriate (BG) AO Ospedali Riuniti, Bergamo AO Treviglio, Ospedale di Treviglio, Treviglio (BG) AO Treviglio, Ospedale SS. Trinità, Romano di Lombardia (BG) AO Treviglio, Poliambulatorio extra-ospedaliero, Ponte San Pietro (BG) ASL Bergamo, Bergamo Istituto Humanitas Gavazzeni, Bergamo AO Spedali Civili di Brescia, Presidio Ospedaliero di Montichiari, Montichiari (BS) AO Spedali Civili, Spedali Civili, Brescia AO Ospedale Sant’Anna, Presidio Ospedaliero Sant’Anna, Como Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri di Cremona, Cremona AO Provincia di Lodi, Presidio Ospedaliero di Lodi, Lodi AO Ospedale San Carlo Borromeo, Milano AO Polo Universitario, Ospedale Luigi Sacco, Milano AO San Gerardo, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI) AO San Gerardo, Ospedale San Gerardo, Monza (MI) AO San Paolo – Polo Universitario, Milano ASL Provincia di Milano 2, Ospedale A. Uboldo, Cernusco sul Naviglio (MI) Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano IRCCS Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI) IRCCS Multimedica di Sesto San Giovanni, Sesto San Giovanni (MI) AO Guido Salvini, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI) AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale Legnano, Legnano (MI) AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale G. Fornaroli di Magenta, Magenta (MI) AO Pavia, Ospedale Civile di Voghera, Voghera (PV) AO Valtellina e Valchiavenna, Ospedale di Sondrio, Sondrio AO Universitaria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese ASO Santa Croce e Carle, Ospedale Santa Croce, Cuneo AO Ospedale Infantile Regina Margherita-Sant’Anna di Torino, Ospedale Infantile Regina Margherita, Torino AO Ordine Mauriziano, Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino ASL TO2, Ospedale San Giovanni Bosco, Torino AULSS 17 Este, Ospedale di Monselice, Monselice (PD) AULSS 9 di Treviso, Ospedale Santa Maria di Ca' Foncello, Treviso AO Universistaria degli Ospedali Riuniti di Trieste, Ospedale di Cattinara, Trieste IRCCS Materno-Infantile Burlo Garofalo, Trieste AO Universitaria di Bologna, Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna AUSL Forlì, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì AO Universitaria di Parma, Ospedale di Parma, Parma AUSL Ravenna, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna AO Reggio Emilia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia AUSL Rimini, Ospedale Infermi, Rimini AO Universitaria Careggi, Firenze
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Università degli Studi, Firenze AUSL 2 Lucca, Ospedale Campo di Marte, Lucca AO Universitaria Pisana, Ospedale Santa Chiara, Pisa AUSL 3 di Pistoia, Ospedale SS. Cosma e Damiano di Pescia, Pescia (PT) ASUR Zona Territoriale 13, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno IRCCS Pediatrico Bambino Gesù, Roma ASL Roma G, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (RM) AUSL Latina, Presidio di Formia, Latina AUSL Rieti, Rieti AO Ospedale San Giuseppe Moscati, Avellino AO Antonio Cardarelli, Napoli AO Pediatrica Santobono-Pausilipon, Ospedale Santobono, Napoli Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Policlinico Nuovo, Napoli ASL Salerno, Ospedale Maria SS. Addolorata, Eboli (SA) ASL Teramo, Presidio Ospedaliero Giuseppe Mazzini, Teramo Centro Nazionale Ricerche, Reggio Calabria AS 3 Rossano, Ospedale Civile Nicola Giannettasio, Rossano (CS) AO Ospedale Cannizzaro, Catania AO Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele, Presidio Ospedaliero Vittorio Emanuele, Catania AUSL 3 Catania, Presidio Ospedaliero di Acireale, Acireale (CT) ASP 5 Messina, Ospedale di Milazzo, Milazzo (ME) AO Civico-Di Cristina-Benfratelli, Presidio Ospedaliero Civico e Benfratelli, Palermo AO Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Università degli Studi, Palermo Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione (IsMeTT), Palermo Fondazione Istituto San Raffaele – G. Giglio di Cefalù, Cefalù (PA) Azienda Ospedaliera, Ospedale Umberto I, Siracusa IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG) AUSL Le/1, Ospedale Vito Fazzi, Lecce ASL Taranto 1, Presidio Ospedaliero Valle D’Itria di Martina Franca, Martina Franca (TA) AO Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari ASL Sanluri, Presidio Ospedaliero Nostra Signora di Bonaria, San Gavino Monreale (VS) ASL Olbia, Ospedale San Giovanni di Dio, Olbia (OT) ASL Sassari, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, Sassari
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI - University Medical Center, Ljubljana (Slovenia) - Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Lyon (France) - Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife (Spain) -
Department of Primary Health Care , University of Oxford, Oxford (UK)
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Department of Clinical Sciences/Diabetes & Endocrinology Lund University, Skåne University Hospital, Malmö (Sweden)
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University Medical Center Groningen, Groningen, (The Netherlands) Department of Clinical Pharmacology, Groningen (The Netherlands)
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Leiden University Medical Center, Leiden (The Netherlands) University Medical Center, Groningen (The Netherlands)
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Mariinskaya Hospital, Saint-Petersburg (Russia) Moscow State University of Medicine and Dentistry, Mosca (Russia)
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Chişinău Hospital, Chişinău (Moldova)
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Damanhour Medical National Institute, Damanhour, Beheira (Egypt)
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Health Sciences University, Ulaanbaator (Mongolia)
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BP Kerala Institute of Health, Dharan (Nepal)
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Division of Cardiology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA (USA) National Kidney Foundation, New York, NY (USA) New England Medical Center, Boston, MA (USA)
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Complejo Hosp Metropolitano de la Caja de Seguro Social, Panama City (Panama)
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Hospital Juan XXIII, La Paz (Bolivia)
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Hospital Maciel, Montevideo (Uruguay)
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Cochrane Collaboration, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, NHMRC Centre for Clinical Research Excellence in Renal Medicine, The Children's Hospital at Westmead, Westmead, (Australia).
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti) Clinical Journal of the American Society of Nephrology (Piero Ruggenenti) Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti) Nephron (Norberto Perico) The Open Hypertension Journal (Paolo Cravedi) World Journal of Nephrology (Paolo Cravedi)
ATTIVITÀ DI REVISIONE Acta Diabetologica Acta Pharmacologica Sinica American Journal of Hypertension American Journal of Kidney Diseases American Journal of Pathology
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American Journal of Transplantation Archives of Medical Science Bentham Science Blood Purification British Medical Journal (BMJ) Circulation American Hearth Association (AHA) Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN) Clinical Nephrology EMBO Molecular Medicine Expert Opinion on Pharmacotherapy Expert review of Clinical Immunology Heart Failure Reviews Indian Journal of Nephrology Internal Urology and Nephrology International Journal of Clinical Practice Islets Journal of the American Society of Nephrology (JASN) Journal of Hypertension Journal of Nephrology Kidney International Mediterranean Journal of Hematology And Infection Diseases Nature Communications Nature Reviews Nephrology Nephrology Dialysis Transplantation Nephron New England Journal of Medicine The International Journal of Artificial Organs The Lancet Translational research Transplant International Transplantation
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL DIPARTIMENTO “Combinación fija Manidipino/Delapril: Una nueva forma de protección metabólica”, XVI Congress of the Sociedad Espanola de Hipertension. Barcellona (Spagna), 3 marzo 2011. “Optimizing the use of kidneys from older donors by widening the histologic criteria for organ selection and allocation: a way to shorten the waiting time for a kidney transplant in older dialysis patients”, North Italian Transplant Meeting. Milano (Italia), 22 marzo 2011. “Inibitori del Sistema Renina Angiotensina Aldosterone e progressione dell’insufficienza renale cronica”, Nuove risposte a vecchi problemi - I sartani nel paziente iperteso con insufficienza renale e gli anticoagulanti nel paziente con fibrillazione atriale. Monza (Italia), 26 marzo 2011. SUMMIT Plenary Meeting. Monaco (Germania), 29-31 marzo 2011. “La nefroprotezione”, X° Convegno Diabete-Obesità. Milano (Italia), 1 aprile 2011.
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“Kidney disease and hypertension: the decisive role of RAAS”, VII IAGG European Congress “Healthy and active ageing for all Europeans – II”. Bologna (Italia), 15 aprile 2011. “New therapies in lowering proteinuria: impact on kidney and cardiovascular outcomes”, International Renal Meeting and Mayo Clinic Day in Sardinia. Cagliari (Italia), 2 maggio 2011. “Il caso di Azatioprina e Micofenolato”, Trapianto di organi solidi e midollo: come cambia la terapia antirigetto. Bergamo (Italia), 14 maggio 2011. “From clinic to therapy”, XLVIII ERA – EDTA CONGRESS. Praga (Repubblica Ceca), 23-25 giugno 2011. “ADPKD: Where do we stand now?”, XLVIII ERA – EDTA CONGRESS. Praga (Repubblica Ceca), 23-25 giugno 2011. Primo Meeting di coordinamento del progetto Superpig. Cremona (Italia), 16 settembre 2011. “Agonisti del recettore della vitamina D e protezione renale”, 52° Congresso Nazionale della Società Italiana di Nefrologia - Vantaggi e prospettive dell’attivazione selettiva dei VDR. Genova (Italia), 22 settembre 2011. “La proteinuria: nuove strategie terapeutiche”, 52° Congresso Nazionale della Società Italiana di Nefrologia – Vantaggi e prospettive dell’attivazione selettiva dei VDR. Genova (Italia), 22 settembre 2011. “Progression, Remission and Regression of CKD”, 5th Update of Nephrology Congress. Beirut (Libano), 27 ottobre 2011. “Preventing diabetic kidney disease and related macrovascular complications”, 5th Update of Nephrology Congress. Beirut (Libano), 27 ottobre 2011. “Immunosoppressione nel trapianto: farmaci vecchi, farmaci nuovi, minimizzazione e prospettive”, XXXV Congresso Nazionale S.I.T.O. Roma (Italia), 28 ottobre 2011. “Nephroprotection: treating the kidney to protect the heart”, Symposium Cardiometabolic risk and vascular diseases - from mechanisms to treatment”. Roma (Italia), 4 novembre 2011. “Update on MC Induction of Tolerance in Transplantation” nel corso di ”the Basic and Clinical Science Symposium, Mesenchymal Stem Cell Therapy: The Road toward a Clinical Therapy”, Kidney Week American Society of Nephrology. Phyladelphia (USA), 9-13 novembre 2011. “The tubule” durante la sessione “Mechanism of Albuminuria and Renal/CV Disease I”, “3rd International Albuminuria Symposium”. Groningen (Paesi Bassi), 29 novembre-1 dicembre 2011. “Agonisti selettivi dei VDR e RAAS”, 43rd Course on Advances in Nephrology, Dialysis, and Transplantation - Metabolismo minerale, Rene e Cuore: nuove acquisizioni sull’attivazione selettiva dei VDR. Milano (Italia), 9 dicembre 2011.
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CONTRIBUTI E CONTRATTI AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) Innovative Medicine Initiative Joint Undertaking (IMI JU) International Society of Nephrology (ISN) Regione Puglia Regione Toscana Abbott Srl Alexion Pharmaceuticals Baxter SpA Bracco Imaging SpA Genzyme Europe BV Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) Ruggenenti P, Gaspari F, Cannata A, Carrara F, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Prandini S, EneIordache B, Diadei O, Perico N, Ondei P, Pisani A, Buongiorno E, Messa P, Dugo M, Remuzzi G; for the GFR-ADPKD Study Group. Measuring and estimating GFR and treatment effect in ADPKD patients: Results and implications of a longitudinal cohort study. PLoS One. 2012;7(2):e32533. Epub 2012 Feb 28. Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Proteinuria should be used as a surrogate in CKD. Nat Rev Nephrol. 2012 Mar 6. doi: 10.1038/nrneph.2012.42. [Epub ahead of print]. Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala GB, Bozzo M, Rampello S, Marozio L, Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci PM.Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012 Jan 30. [Epub ahead of print]. Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium Intake, ACE Inhibition, and Progression to ESRD. J Am Soc Nephrol. 2012 Jan; 23(1): 165-73. Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G, Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR, Trevisan R, Remuzzi G; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011 Nov; 58(5): 776-83. Ble A, Mosca M, Di Loreto G, Guglielmotti A, Biondi G, Bombardieri S, Remuzzi G, Ruggenenti P. Antiproteinuric effect of chemokine C-C motif ligand 2 inhibition in subjects with acute proliferative lupus nephritis. Am J Nephrol. 2011; 34(4): 367-72. Ruggenenti P, Remuzzi G. A German outbreak of haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2011 Sep 17; 378 (9796): 1057-8.
367 RAPPORTO ATTIVITA’
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Zoccali C, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Mallamaci F, Remuzzi G; REIN Study Group. Phosphate may promote CKD progression and attenuate renoprotective effect of ACE inhibition. J Am Soc Nephrol. 2011 Oct; 22(10): 1923-30. Ruggenenti P, Remuzzi G. Worsening kidney function in decompensated heart failure: treat the heart, don't mind the kidney. Eur Heart J. 2011 Oct; 32(20): 2476-8. Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Circulating anti-PLA2R autoantibodies to monitor immunological activity in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011 Aug; 22(8): 1400-2. Cravedi P, Remuzzi G, Ruggenenti P. Targeting the renin angiotensin system in dialysis patients. Semin Dial. 2011 May-Jun; 24(3): 290-7. Review. Ruggenenti P, Remuzzi G. Chronic kidney disease: Staging CKD: can we rely on estimated GFRs? Nat Rev Nephrol. 2011 Jun; 7(6): 307-8. Ruggenenti P, Remuzzi G. Initial combination therapy for treatment of hypertension. Lancet. 2011 Apr 30; 377(9776): 1491; author reply 1492. Mallamaci F, Ruggenenti P, Perna A, Leonardis D, Tripepi R, Tripepi G, Remuzzi G, Zoccali C; REIN Study Group. ACE inhibition is renoprotective among obese patients with proteinuria. J Am Soc Nephrol. 2011 Jun; 22(6): 1122-8. Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Marasà M, Salerno A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Efficacy and safety of rituximab second-line therapy for membranous nephropathy: a prospective, matchedcohort study. Am J Nephrol. 2011; 33(5): 461-8. De Cosmo S, Prudente S, Lamacchia O, Lapice E, Morini E, Di Paola R, Copetti M, Ruggenenti P, Remuzzi G, Vaccaro O, Cignarelli M, Trischitta V. PPAR?2 P12A polymorphism and albuminuria in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of case-control studies. Nephrol Dial Transplant. 2011 Dec; 26(12): 4011-6. Abbate M, Cravedi P, Iliev I, Remuzzi G, Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic retinopathy: evidence from clinical trials and perspectives. Curr Diabetes Rev. 2011 May; 7(3): 190-200. Review. Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, Jong PE, Coresh J; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium; Astor BC, Matsushita K, Gansevoort RT, van der Velde M, Woodward M, Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El-Nahas M, Eckardt KU, Kasiske BL, Wright J, Appel L, Greene T, Levin A, Djurdjev O, Wheeler DC, Landray MJ, Townend JN, Emberson J, Clark LE, Macleod A, Marks A, Ali T, Fluck N, Prescott G, Smith DH, Weinstein JR, Johnson ES, Thorp ML, Wetzels JF, Blankestijn PJ, van Zuilen AD, Menon V, Sarnak M, Beck G, Kronenberg F, Kollerits B, Froissart M, Stengel B, Metzger M, Remuzzi G, Ruggenenti P, Perna A, Heerspink HJ, Brenner B, de Zeeuw D, Rossing P, Parving HH, Auguste P, Veldhuis K, Wang Y, Camarata L, Thomas B, Manley T. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int. 2011 Jun; 79(12): 1331-40. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G; BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2
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diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens. 2011 Feb; 29(2): 207-16. Ruggenenti P, Cravedi P, Remuzzi G. Optimizing allocation of kidneys from older donors. Am J Transplant. 2011 Jan; 11(1): 182; author reply 183. Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Old donors for kidney transplantation: how old? Gerontology. 2011; 57(6): 513-20. Cortinovis M, Gotti E, Pradini S, Gaspari F, Perico N. Renal graft function and low-dose cyclosporine affect mycophenolic acid pharmacokinetics in kidney transplantation. Transplantation. 2011 Sep 15; 92(5): 550-6. Caroli A, Antiga L, Conti S, Sonzogni A, Fasolini G, Ondei P, Perico N, Remuzzi G, Remuzzi A. Intermediate volume on computed tomography imaging defines a fibrotic compartment that predicts glomerular filtration rate decline in autosomal dominant polycystic kidney disease patients. Am J Pathol. 2011 Aug; 179(2): 619-27. Perico N, Remuzzi G, Benigni A. Aging and the kidney. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 May; 20(3): 312-7. Review. Perico N, Casiraghi F, Introna M, Gotti E, Todeschini M, Cavinato RA, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Marasà M, Golay J, Noris M, Remuzzi G. Autologous mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: a pilot study of safety and clinical feasibility. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Feb; 6(2): 412-22. Herz M, Gaspari F, Perico N, Viberti G, Urbanowska T, Rabbia M, Wieczorek Kirk D. Effects of high dose aleglitazar on renal function in patients with type 2 diabetes. Int J Cardiol. 2011 Sep 1; 151(2): 136-42. Marasà M, Remuzzi G, Cravedi P. Hypertension after kidney transplantation: an important, but still neglected issue. J Hypertens. 2011 Dec; 29(12): 2310-1. Cravedi P, Abbate M, Gagliardini E, Galbusera M, Buelli S, Sabadini E, Marasà M, Beck LH Jr, Salant DJ, Benigni A, D'Agati V, Remuzzi G. Membranous nephropathy associated with IgG4-related disease. Am J Kidney Dis. 2011 Aug; 58(2): 272-5. Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular permselectivity and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Jun; 300(6): F1291-300.
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ATTIVITÀ DI RICERCA
Laboratorio di Biostatistica Studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, aperto sulla prevenzione dell’insufficienza renale terminale in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata (VALID study): report per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) VALID è uno studio clinico randomizzato in aperto, con analisi dei risultati in cieco (PROBE) per valutare se, a livelli equivalenti di pressione arteriosa, la terapia combinata con l’ACE inibitore benazepril e l’antagonista del recettore dell’angiotensina II valsartan riduce più efficacemente la progressione verso l’insufficienza renale terminale rispetto alla terapia con solo benazepril o solo valsartan in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Nel 2011 è stato completato il report per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, aperto sulla prevenzione della microalbuminuria in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e ‘high normal’ albuminuria (VARIETY study): report per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) VARIETY è uno studio clinico randomizzato in aperto, con analisi dei risultati in cieco (PROBE) per valutare se, a livelli equivalenti di pressione arteriosa, la terapia combinata con l’ACE inibitore benazepril l’antagonista del recettore dell’angiotensina II sartano) valsartan riduce l’incidenza di microalbuminuria più efficacemente della terapia con il solo benazepril o con il solo valsartan in pazienti ipertesi affetti da diabete mellito di tipo 2 e con albuminuria al limite superiore di normalità. Nel 2011 sono state eseguite alcune analisi del report per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
Studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, aperto sull’efficacia dell’eparina a basso peso molecolare in gravidanza in donne con pregresse complicanze ostetriche” (HAPPY STUDY): analisi finali HAPPY è uno studio clinico randomizzato, multicentrico, controllato mediante utilizzo di un gruppo di controllo, volto a valutare l’effetto di eparina a basso peso molecolare in pazienti gravide con pregresse complicanze ostetriche. Lo studio, finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), prevedeva di eseguire un’analisi ad interim all’arruolamento di circa il 50% delle gravide previste nel calcolo della dimensione del campione. Nel 2011 sono state eseguite le analisi finali ed il lavoro scientifico è stato publicato su Blood.
Studio clinico prospettico per valutare l’efficacia del rituximab nel mantenere la remissione della sindrome nefrosica dopo la sospensione della terapia steroidea ed immunosoppressiva in pazienti steroidedipendenti o con multirelapsing minimal change o con glomerulosclerosi segmentaria e focale (NEMO study): report finale per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) NEMO è uno studio prospettico volto a valutare l’effetto di rituximab nel mantenere la remissione della sindrome nefrosica dopo la sospensione della terapia steroidea ed immunosoppressiva in pazienti steroide-dipendenti o con multirelapsing minimal change o con glomerulosclerosi segmentaria e focale. Nel 2011 è stato eseguito il report finale per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
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Studio clinico Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) – sottostudio ‘Neuropatia’ DEMAND è uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio-cieco, controllato mediante utilizzo di placebo, volto a valutare l’effetto di delapril da solo o in combinazione con manidipina, sulla funzione renale in pazienti affetti da diabete di tipo II, ipertesi, senza nefropatia diabetica. Nel 2011 sono state eseguite alcune analisi per il sottostudio ‘Neuropatia’. Il lavoro scientifico è stato pubblicato su Hypertension.
Laboratorio per il Coordinamento e la Conduzione di Studi Clinici Controllati Il laboratorio si pone l’obiettivo di implementare e coordinare tutte le attività finalizzate alla realizzazione degli studi clinici pianificati nell'ambito del Dipartimento di Medicina Renale conformemente al protocollo di ricerca e nel rispetto della Good Clinical Practice. A tal fine i ricercatori del Laboratorio collaborano con tutti i Laboratori/Unità dell’Istituto Mario Negri coinvolti negli studi clinici coordinati dal Dipartimento di Medicina Renale occupandosi di: garantire il flusso delle informazioni fra i Laboratori/Unità del Dipartimento di Medicina Renale e un costante aggiornamento sullo status degli studi clinici; sviluppare le schede raccolta dati degli studi clinici; sviluppare i database degli studi clinici; implementare ed aggiornare un sistema centralizzato di gestione dati facilmente fruibile dai ricercatori dei Laboratori/Unità del Dipartimento di Medicina Renale; promuovere attività di formazione per i giovani ricercatori; implementare ed aggiornare le SOPs relative alle procedure previste dai protocolli degli studi clinici. Inoltre, il Laboratorio collabora con i Centri partecipanti a studi clinici di fase I nell’attivazione e aggiornamento delle informazioni nella Banca Dati per il monitoraggio dei pazienti trattati in Italia con prodotti per terapia genica (PTG) e cellulare somatica (PTC) presso l’Istituto Superiore di Sanità. In relazione all’accreditamento della struttura sanitaria del Centro Daccò e in collaborazione con tutti i Laboratori del Dipartimento di Medicina Renale e con il Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare, il Laboratorio segue tutti gli aspetti relativi al mantenimento dei requisiti sanitari strutturali, informativi e formativi. Attività specifica è quella dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci, i cui obiettivi principali sono: verificare che i diritti e il benessere dei soggetti inclusi negli studi siano tutelati; verificare che i dati riguardanti la sperimentazione siano accurati, completi e verificabili, e verificare che la conduzione della sperimentazione sia conforme a quanto stabilito dal protocollo/emendamenti approvati, alla Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) ed alle disposizioni normative applicabili. I ricercatori dell’Unità (monitor di ricerca) agiscono da principale tramite tra il promotore e gli sperimentatori coinvolti in un progetto di ricerca, si occupano della formazione e dell’aggiornamento continuo degli sperimentatori e verificano, con visite di monitoraggio in loco, l’idoneità alla sperimentazione dei Centri partecipanti. Durante lo studio i monitor, controllano la corretta applicazione del protocollo e che tutti i dati richiesti siano correttamente registrati sulla scheda raccolta dati predisposta e verificabili per mezzo di documenti originali, discutono con lo sperimentatore qualsiasi possibile deviazione al protocollo e si assicurano che tutti gli eventi avversi intercorsi siano documentati e notificati come richiesto dalle GCP e dalle autorità competenti. I monitor seguono inoltre, l’andamento dell’inclusione dei pazienti previsti
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da protocollo e discutono eventuali problematiche di arruolamento con il promotore e con lo sperimentatore concordando le possibili azioni correttive. L’Unità si occupa di verificare la corretta gestione del prodotto in sperimentazione e di documentare le fasi di distribuzione, conservazione, ritiro e distruzione. Nel 2011 sono stati coordinati e monitorati 20 progetti di ricerca clinica realizzati in 80 centri italiani presso i quali sono state effettuate circa 400 visite di monitoraggio. È inoltre proseguita l’attività di formazione del personale dell’Unità attraverso l’organizzazione di lezioni individuali e di gruppo e il tutoring dei nuovi ingressi durante le visite di monitoraggio ai Centri. Nel corso del 2011 sono stati formati 3 nuovi monitor di ricerca. In collaborazione con il Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici sono stati organizzati 3 incontri di aggiornamento (Investigator Meeting) rivolti agli sperimentatori partecipanti agli studi A.TH.E.N.A., A.R.CA.DIA e Remission Clinic.
Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica Attendibilità di equazioni di stima di GFR in pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD) La valutazione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è cruciale nei pazienti con ADPKD, in quanto a tale patologia è ascrivibile a circa l’8-10% dei casi di insufficienza renale cronica terminale che si osservano nei Paesi Occidentali. Inoltre i pazienti con ADPKD vanno incontro ad un rapido declino della funzione renale in quanto la progressione del danno è dovuta principalmente alla presenza di cisti che si ingrandiscono distruggendo il tessuto normale. Nella pratica clinica per stimare la funzione renale vengono spesso utilizzate equazioni sviluppate utilizzando semplici parametri biochimici, dati demografici e antropometrici dei pazienti. L’utilizzo di queste formule viene spesso criticato in quanto ci sono diverse evidenze nella letteratura scientifica che indicano che possono dare stime inattendibili in soggetti con funzione renale normale o leggermente diminuita. Di conseguenza la determinazione accurata della velocità di GFR richiede l’utilizzo tecniche definite “gold standard” che comportano la somministrazione di sostanze esogene specifiche quali inulina, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA o mezzi di contrasto non radioattivi come lo ioexolo. Per valutare quale fosse l’attendibilità della stima di GFR mediante l’uso di equazioni in pazienti con ADPKD abbiamo confrontato i valori di GFR determinati mediante la clearance plasmatica di ioexolo con i valori determinati con due equazioni, la CKD-Epi (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) e la aMDRD (abbreviated Modification of Diet in Renal Disease). Abbiamo studiato un gruppo di 111 pazienti seguiti prospetticamente in studi clinici italiani controllati e coordinati dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Abbiamo valutato la corrispondenza dei valori di GFR misurati e stimati al basale e ad un anno dell’inizio degli studi clinici. Il GFR misurato medio al basale era di 78.6±26.7 mL/min/1.73m2. La CKDEpi sovrastimava significativamente il valore di funzione renale (81.4±29.4 mL/min/1.73m2, p<0.05) mentre utilizzando la aMDRD i valori erano sottostimati (73.0±28.0 mL/min/1.73m2, p<0.05). Tutte e due le equazioni mostravano una scarsa accuratezza: meno del 50% dei valori di funzione renale erano stimati con un errore entro ±10% il valore misurato (limite entro il quale le stime di GFR sono da considerarsi virtualmente identiche ai valori misurati). L’analisi dei dati mediante l’approccio di Bland e Altman ha mostrato che con entrambe le equazioni c’era una tendenza ad avere errori maggiori all’aumentare della funzione renale dei pazienti. La valutazione delle variazioni di GFR nel tempo, ovvero il confronto tra i valori basali e quelli ad un anno, è stata possibile su 71 dei 111 pazienti considerati. Anche in questo sottogruppo la stima di GFR al basale ha prodotto dati consistenti con l’intera popolazione di 111 soggetti: la
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CKD-Epi sovrastimava e la aMDRD sottostimava significativamente il valore di funzione renale. Nei 71 pazienti, la caduta di GFR ad un anno rispetto al valore basale è stata di 8.43 mL/min/1.73m2 mentre sia la CKD-Epi (4.99 mL/min/1.73m2) che la aMDRD (4.53 mL/min/1.73m2) sottostimavano di oltre il 50% la perdita di funzione renale. Gli altri parametri di performance determinati, ovvero bias, errore percentuale medio ed errore percentuale medio espresso in valore assoluto erano paragonabili per le due equazioni. L’accuratezza nello stimare la caduta di funzione renale era molto scarsa con entrambe le equazioni: solo l’8.57% e il 5.71%, rispettivamente con la CKD-Epi e la aMDRD, era stimata in modo adeguato (errore inferiore a ±10% rispetto al valore di caduta di GFR misurato). Questi risultati ci hanno portato a concludere che anche nei pazienti con ADPKD le formule di stima di GFR avevano una scarsa attendibilità, ed in particolare non erano in grado di cogliere in maniera adeguata la perdita di funzione renale ad un anno dall’inizio dello studio clinico. Pertanto i nostri risultati rafforzano il concetto che la determinazione della funzione renale deve essere effettuata con tecniche “gold standard” (come ad esempio la clearance plasmatica dello ioexolo) sia in ambito clinico che di ricerca, al fine di valutare in modo appropriato gli effetti del trattamento farmacologico sui pazienti. Il lavoro scientifico è stato pubblicato su PloS One.
Ottimizzazione di una metodica per la misurazione diretta di GFR nel ratto La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è il parametro ottimale per la valutazione della funzione renale. Mentre nell’uomo sono disponibili diverse metodiche, per quanto riguarda l’animale da esperimento i problemi sono notevoli. I metodi più comunemente utilizzati infatti sono scomodi, invasivi e possono richiedere il sacrificio dell’animale, non consentendo quindi di seguire nel tempo gli effetti di una terapia sperimentale sullo stesso soggetto. Spesso tali metodiche necessitano raccolte urinarie accurate, mediante cateterizzazione dell’animale, oltre all’esecuzione di prelievi ematici. Inoltre le procedure possono richiedere anestesia totale, con conseguente possibile diminuzione della funzione renale. Non esistono ad oggi metodiche semplici ed affidabili, che possano essere effettuate sull’animale conscio, che non richiedano raccolta urinaria ed eventualmente il sacrificio dell’animale stesso. Abbiamo quindi pensato di trasferire sul ratto la metodica di valutazione del GFR correntemente utilizzata nell’uomo dal nostro laboratorio, che si basa sulla determinazione della clearance plasmatica dello ioexolo, un mezzo di contrasto non radioattivo, le cui concentrazioni vengono misurate con cromatografia liquida ad elevate prestazioni. Le modifiche alla metodica standard dal punto di vista analitico si sono basate sulla necessità di dover lavorare su sangue intero, e non su plasma come nell’uomo, e su volumi di campione biologico decisamente ridotti, non avendo a disposizione più di 15 µL di sangue per ogni prelievo effettuato sull’animale. La semplice correzione delle concentrazioni ematiche per il valore di ematocrito ha consentito di calcolare le corrispondenti concentrazioni plasmatiche. La procedura è stata quindi sperimentata nei ratti, inizialmente con campionamento tale da descrivere completamente la cinetica a 2 compartimenti del marker di funzione renale ed in seguito riducendo al minimo possibile il numero dei prelievi. La clearance del mezzo di contrasto ioexolo è stata calcolata come dose/AUC (area sotto la curva), utilizzando 3 diversi approcci: con il campionamento completo a 11 prelievi (modello a 2 compartimenti) e l’AUC calcolata con il metodo dei trapezoidi; con il metodo slope-intercept, dove AUC è uguale al rapporto tra intercetta e pendenza della retta descritta dalla sola fase di eliminazione; con lo stesso metodo slope-intercept ma considerando solo 4 prelievi a tempi predefiniti. Utilizzando il modello a 2 compartimenti, il GFR medio misurato nei ratti risultava 1.06±0.29 mL/min/100g, mentre con il metodo slope-intercept era 1.18±0.32 mL/min/100g e 1.20±0.35 mL/min/100g considerando solo 4 punti. Il rapporto tra il GFR di riferimento e i GFR calcolati con i metodi slope-intercept risultava costante in tutte le cinetiche valutate e pari a 0.90 con entrambi gli approcci. I risultati ottenuti ci hanno indicato che è possibile determinare il valore vero di GFR utilizzando il metodo slope-intercept a soli 4 punti, moltiplicando poi il valore ottenuto per il fattore di correzione determinato.
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La metodica ottimizzata consente la misurazione di GFR nel ratto in modo semplice e relativamente poco invasivo, non essendo necessarie raccolte urinarie, ma solo 4 prelievi di pochi µL, effettuabili dalla coda dell’animale, che viene mantenuto conscio. La procedura inoltre non prevede sacrificio del ratto, consentendo quindi di monitorare la funzione renale nel tempo sullo stesso animale e rendendo possibile ridurre in modo consistente il numero di animali impiegati nelle sperimentazioni.
Laboratorio nell'Uomo
di
Fasi
Avanzate
dello
Sviluppo
dei
Farmaci
La funzione renale e la riduzione della dose di ciclosporina influenzano la farmacocinetica dell’acido micofenolico nel trapianto di rene La farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), la componente attiva del profarmaco micofenolato mofetil (MMF), è influenzata sia dalla concomitante somministrazione di ciclosporina (CsA) che dalla funzione renale. In questo studio è stato valutato l’impatto della riduzione della dose di CsA sulla farmacocinetica di MPA in pazienti trapiantati con diversi stadi di disfunzione renale. A tale scopo è stata svolta un’analisi retrospettiva su 135 profili farmacocinetici completi di MPA raccolti da 56 pazienti sottoposti a trapianto di rene da almeno 6 mesi in cui la terapia immunosoppressiva di mantenimento era costituita dalla combinazione di MMF e basse dosi di CsA. In particolare, i parametri farmacocinetici dose-normalizzati di MPA sono stati correlati con l’area sottesa alla curva concentrazione-tempo da 0 a 12 ore (AUC0-12) di CsA e con la funzione renale, misurata come velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Inoltre, attraverso l’analisi multivariata, è stato valutato il contributo relativo dell’esposizione a CsA e della funzione renale sulla farmacocinetica di MPA in relazione ad altri parametri clinici ed ematologici. Suddividendo i profili farmacocinetici di MPA in terzili in base all’esposizione giornaliera a CsA, si è osservato un aumento significativo dell’AUC0-12 dose-normalizzata di MPA in pazienti in cui l’AUC0-12 di CsA era inferiore a 2000 ng*h/mL. È stata riscontrata una correlazione inversa e significativa anche tra l’esposizione giornaliera a MPA e GFR. Inoltre, stratificando i parametri farmacocinetici di MPA in base a 3 stadi di insufficienza renale (lieve, moderata e severa) l’AUC0-12 dose-normalizzata di MPA era significativamente più elevata nei pazienti con insufficienza renale severa (70.37 ± 27.93 µg*h/mL/g MMF; p<0.001 rispetto a quelli con insufficienza renale lieve e moderata). I risultati dell’analisi multivariata hanno documentato che GFR, i livelli sierici di albumina ed emoglobina e l’uso di farmaci gastroprotettori erano indipendentemente associati all’esposizione giornaliera a MPA. Questi dati suggeriscono che la riduzione della dose di CsA dovrebbe essere accompagnata al monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MPA, specialmente nei pazienti con insufficienza renale severa, in modo da garantire un’adeguata immunosoppressione evitando al contempo il rischio di sovra-esposizione a MPA. I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Transplantation 2011;15:550-556.
Farmacogenetica di azatioprina nel trapianto di rene per predire la tollerabilità al farmaco e la sopravvivenza dell’organo trapiantato Nel trapianto di rene azatioprina (AZA) e micofenolato mofetil (MMF) sono equamente efficaci nel prevenire il rigetto acuto e il danno renale cronico quando vengono somministrati in combinazione a ciclosporina (CsA) e corticostreroidi. Questo aspetto è di particolare importanza per i paesi in via di sviluppo poichè il costo di AZA è 16 volte inferiore rispetto a quello di MMF. Tiopurina metiltransferasi (TPMT) è il principale enzima responsabile del metabolismo di AZA. L’undici percento della popolazione è eterozigote per una delle varianti alleliche di TPMT e mostra una riduzione dell’attività dell’enzima. L’assunzione di AZA da parte di pazienti in cui TPMT è completamente inattivo può comportare una mielosoppressione grave,
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potenzialmente fatale. Infatti il rischio di tossicità causata da AZA è estremamente elevato in pazienti omozigoti per le varianti alleliche di TPMT ma sostanzialmente basso negli individui eterozigoti. Questo suggerisce che altri fattori, oltre al genotipo, possono influenzare l’attività di TPMT. In particolare, S-adenosilmetionina (SAM) è un cofattore che stabilizza la struttura terziaria di TPMT i cui livelli endogeni sono influenzati dall’attività dell’enzima 5,10metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR). Sono state identificate 2 varianti alleliche di MTHFR, 677C>T e 1298A>C. Entrambe le varianti sono state associate ad una riduzione dell’attività enzimatica, effetto che può comportare la diminuzione della sintesi di SAM e la stabilità di TPMT. Anche l’enzima Inosin trifosfatasi (ITPA) è coinvolto nel metabolismo di AZA e le varianti alleliche di questa proteina possono influenzare la tollerabilità al farmaco attraverso l’accumulo di metaboliti tossici di AZA, come è stato osservato in pazienti con malattie infiammatorie intestinali. Finora, le varianti alleliche di MTHFR e ITPA non sono state studiate nell’ambito del trapianto. I risultati preliminari dello studio in corso nel nostro laboratorio hanno confermato la presenza di varianti alleliche nei geni TPMT, MTHFR e ITPA in pazienti sottoposti a trapianto di rene. Nel complesso, queste informazioni suggeriscono che l’individualizzazione della terapia con AZA sulla base dei genotipi di TPMT, MTHFR e ITPA potrebbe limitare la comparsa di effetti collaterali causati da AZA e aumentare la sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato. Gli obiettivi dello studio attualmente in corso sono: 1) valutare il contributo relativo delle varianti alleliche di TPMT, MTHFR e ITPA alla comparsa di effetti tossici legati l’uso di AZA; 2) verificare se genotipo di questi enzimi correla con il declino della funzionalità renale e/o con la sopravvivenza dell’organo a 3 anni dal trapianto; 3) sviluppare algoritmi che consentano di utilizzare sia informazioni cliniche che genetiche per predire il dosaggio ottimale di AZA in ciascun paziente in modo da minimizzare la comparsa di effetti collaterali ed aumentare la sopravvivenza a lungo termine dell’organo trapiantato.
Effetti del trattamento con sirolimus sulla progressione della malattia policistica renale autosomica dominante in pazienti con insufficienza renale severa (studio SIRENA II) I risultati dello studio SIRENA hanno documentato che in pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) e funzione renale normale o lievemente compromessa, il trattamento con sirolimus interrompe la crescita delle cisti e aumenta il volume del parenchima renale. Uno studio retrospettivo condotto su un ristretto numero di pazienti con ADPKD e insufficienza renale terminale sottoposti a trapianto di rene ha dimostrato l’efficacia della terapia con sirolimus (parte del regime di immunosoppressione) nel ridurre il volume dei reni nativi durante un periodo medio di 24 mesi. L’effetto è stato tre volte maggiore rispetto a quello documentato nei pazienti con ADPKD sottoposti a trapianto la cui terapia immunosoppressiva non includeva sirolimus. Queste osservazioni hanno fornito il razionale per estendere la valutazione dell’efficacia della terapia con sirolimus a pazienti con ADPKD ed insufficienza renale severa (15-40 mL/min/1.73m2). In particolare, lo studio SIRENA II mira a valutare in una prima fase della durata di un anno la sicurezza e l’efficacia del trattamento con sirolimus nel rallentare la progressiva e rapida perdita di funzione renale che caratterizza questi pazienti. In una seconda fase dello studio, (estensione di 2 anni) l’obiettivo è di definire l’effetto a lungo termine di sirolimus sull’andamento della funzione renale in relazione al possibile rallentamento della crescita del volume totale dei reni, delle cisti e del tessuto intermedio. Questo studio è attualmente in corso di svolgimento.
Infusione sistemica di cellule mesenchimali staminali per riparare il rene e migliorare la funzione renale in pazienti con tumori solidi a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta dopo trattamento con cisplatino L’introduzione del cisplatino nella pratica clinica ha contribuito ad aumentare la sopravvivenza dei pazienti in numerosi tipi di tumori. Sfortunatamente, questo composto causa nefrotossicità,
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un effetto tossico dose-dipendente e cumulativo che in alcuni casi richiede la riduzione della posologia o l’interruzione del trattamento. Le strategie finora proposte per il trattamento dell’insufficienza renale acuta indotta da cisplatino in modelli sperimentali si sono focalizzate sull’inibizione dei meccanismi che contribuiscono al danno renale, ma nessuna ha portato a risultati significativi nella pratica clinica. Un’altra possibilità consiste nell’adottare strategie volte a favorire la rigenerazione del tessuto renale danneggiato. I tentativi finora si sono concentrati sull’impiego di fattori di crescita. Nonostante risultati promettenti in modelli sperimentali, non sono stati riportati benefici nella pratica clinica. L’abilità delle cellule extrarenali di partecipare al processo rigenerativo nell’insufficienza renale acuta secondaria a ischemia/riperfusione potrebbe essere sfruttata anche nel danno renale acuto causato da cisplatino. Il razionale di questo approccio si basa sui risultati di recenti studi in modelli animali in cui le cellule staminali midollari hanno consentito la proliferazione di cellule muscolari nel tessuto cardiaco danneggiato in seguito a infarto del miocardio. Anche gli studi condotti nell’uomo hanno documentato in modo consistente i benefici della terapia con cellule midollari in pazienti con ischemia cardiaca. Queste osservazioni suggeriscono che la somministrazione di cellule staminali adulte di derivazione midollare può favorire il riparo del rene danneggiato. Lo scopo dello studio attualmente in corso è di valutare se l’infusione di cellule mesenchimali staminali del donatore espanse ex-vivo accelera la rigenerazione delle cellule tubulari renali, e quindi favorisce il recupero della funzione renale, in pazienti con insufficienza renale acuta indotta da cisplatino. La diagnosi di insufficienza renale acuta verrà effettuata sulla base delle concentrazioni urinarie e sieriche di neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) una delle proteine maggiormente sovraespresse dal rene in seguito a ischemia.
Effetto di terapie immunosoppressive di induzione sullo sviluppo di anticorpi anti-human leukocyte (HLA) nel trapianto di rene Le terapie di induzione con anticorpi diretti contro antigeni linfocitari sono impiegate nella pratica clinica allo scopo di ridurre la terapia immunosoppressiva di mantenimento e gli effetti collaterali ad essa associati. Tuttavia il loro impiego è stato associato ad un’elevata incidenza di anticorpi diretti contro gli antigeni di istocompatibilità del donatore (DSA). In questo studio è stato valutato lo sviluppo di DSA post-trapianto monitorando la presenza di tali anticorpi in sieri prelevati prima e dopo 1, 2, 3 e 4 anni dal trapianto in pazienti che avevano ricevuto terapia di induzione con Campath-1H (n=22) o con la combinazione di Simulect e basse dosi di timoglobuline (n=20). È strato osservato che l’incidenza di DSA era del 48% e che la produzione di questi anticorpi are associata ad una peggiore funzione renale nel lungo periodo dal trapianto (slope del GFR a 4 anni: DSA+: -3.57 ± 3.13; DSA-: -1.07 ± 3.59 mL/min/1.73m2, p<0,05). La presenza di DSA non correlava con il numero di linfociti T (7, 15 e 30 giorni e 6, 12 mesi dal trapianto) o con i livelli basali dei farmaci immunosoppressori (6 e 12 mesi dal trapianto) ma era associata ad una riduzione del numero e della percentuale di linfociti B 14 e 30 giorni dopo il trapianto. Stratificando i pazienti in base alla terapia di induzione, è stato documentato che l’incidenza di DSA era significativamente più elevata con Campath-1H rispetto alla combinazione di Simulect e basse dose di timoglobuline (64% vs 30%, rispettivamente). È stato quindi analizzato il fenotipo dei linfociti B nei 2 gruppi nel breve e nel lungo periodo dal trapianto. Nel gruppo Campath-1H si è osservata una profonda deplezione dei linfociti B durante i primi 2 mesi dal trapianto mentre nel gruppo Simulect-timoglobuline il numero di linfociti B è rimasto invariato. In particolare, nel gruppo Campath-1H, la percentuale di linfociti B naive è diminuita 15 e 30 giorni dopo il trapianto fino ad un quinto dei livelli basali per poi aumentare partendo dal secondo mese dal trapianto. La percentuale di cellule B memoria, invece, è passata dal 27% a più del 70% in corrispondenza dei giorni 15 e 30 dal trapianto per poi aumentare a partire dal sesto mese post-trapianto. La combinazione Simulecttimoglobuline invece non ha modificato la percentuale di linfociti B. Questi dati indicano che contrariamente alla combinazione Simulect-timoglobuline, Campath-1H depleta in modo significativo i linfociti B naive ma non quelli memoria nel breve periodo dal trapianto. Questo
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effetto potrebbe determinare un aumento della risposta immune umorale con un conseguente incremento della produzione di DSA.
Effetti di paracalcitolo sulla riduzione dei livelli di ormone paratiroideo e sul miglioramento di markers di rimodellamento osseo in pazienti con trapianto di rene e iperparatiroidismo secondario (studio APPLE) Il rischio di fratture ossee è quattro volte superiore nei pazienti con trapianto d’organo rispetto alla popolazione generale. Nonostante la patogenesi delle alterazioni ossee post-trapianto sia multifattoriale, l’iperparatiroidismo ha un ruolo importante nello sviluppo e nel mantenimento del rimodellamento osseo che si osserva in questi pazienti. La vitamina D ed i suoi analoghi sono componenti della terapia volta a prevenire e migliorare l’iperparatiroidismo secondario nei pazienti con malattia renale cronica. Nei pazienti in terapia sostitutiva emodialitica la somministrazione per via endovenosa di paracalcitolo, un nuovo analogo della vitamina D, consente di normalizzare i livelli di ormone paratiroideo (PTH) più rapidamente ed efficacemente rispetto a calcitriolo (la forma attiva della vitamina D). Questo effetto è stato associato a piccole variazioni dei livelli sierici di calcio e fosforo. Risultati preliminari hanno inoltre dimostrato che in pazienti con malattia renale cronica, ma non ancora in dialisi, il trattamento con paracalcitolo per via orale riduce l’escrezione urinaria di proteine, un effetto indipendente dalla terapia concomitante con inibitori del sistema renina-angiotensina e che a lungo termine potrebbe tradursi nel rallentamento della progressione del danno renale verso l’insufficienza renale terminale. Il rischio di iperparatiroidismo è elevato nei pazienti con trapianto di rene sia a causa della lunga durata dell’insufficienza renale che precede il trapianto sia per il progressivo deterioramento della funzione renale post-trapianto secondario a danno cronico. Abbiamo disegnato uno studio che mira a: 1) valutare l’efficacia del trattamento per 6 mesi con paracalcitolo nel ridurre i livelli sierici di PTH in pazienti con trapianto di rene ed iperparatiroidismo secondario; 2) verificare l’efficacia di paracalcitolo nel ridurre l’escrezione urinaria di proteine totali; 3) valutare se gli eventuali miglioramenti dell’iperparatiroidismo documentati in seguito al trattamento con paracalcitolo si traducono nel miglioramento dei markers di rimodellamento osseo.
Determinazione dei fattori che influenzano la via metabolica delle kynurenine in pazienti sottoposti a trapianto di rene Alcuni studi condotti in colture cellulari e in modelli animali di trapianto suggeriscono che l’attivazione della via metabolica delle kynurenine potrebbe ridurre il numero e la citotossicità dei linfociti T mediante deplezione dell’aminoacido triptofano e la generazione di metaboliti pro-apoptotici (kynurenine) a livello della sinapsi immunologica. Tuttavia non è ancora stato stabilito se in pazienti sottoposti a trapianto l’attivazione di questa via metabolica possa contribuire a modulare la risposta immune verso l’organo trapiantato e a migliorare gli outcome clinici. In questo studio sono state misurate le concentrazioni sieriche di triptofano e kynurenina in 58 pazienti nel corso del primo anno dal trapianto di rene e in 20 volontari sani. Attraverso analisi univariate e multivariate sono stati definiti i parametri che influenzano i livelli circolanti di kynurenina. Inoltre, è stato valutato l’effetto dell’attivazione di questa via metabolica sulla risposta proliferativa dei linfociti T verso gli antigeni del donatore e sul numero di linfociti T CD4+CD25high nel sangue periferico dei pazienti trapiantati. È stato osservato che le concentrazioni sieriche di kynurenina erano significativamente più elevate nei pazienti trapiantati rispetto ai volontari sani. Si è riscontrata una correlazione inversa e significativa tra i livelli sierici di kynurenina (o il rapporto kynurenina/triptofano) e la funzione renale, espressa come velocità di filtrazione glomerulare misurata mediante clearance plasmatica dello ioexolo. I risultati dell’analisi multivariata hanno inoltre documentato che la velocità di filtrazione glomerulare era il principale parametro correlato con i livelli circolanti di kynurenina (r = 0.547, p<0.0001). Elevati livelli sistemici di kynurenina non si associano ad un aumento del
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numero di linfociti T CD4+CD25high regolatori nel sangue periferico dei pazienti. Tuttavia, in corrispondenza del dodicesimo mese dal trapianto è stata riportata una correlazione inversa e significativa tra il rapporto kynurenina/triptofano e la risposta proliferativa dei linfociti T verso gli antigeni del donatore. I dati raccolti indicano che i livelli sierici di kynurenina sono più elevati in pazienti sottoposti a trapianto di rene rispetto a volontari sani. Questi cambiamenti potrebbero contribuire a modulare la risposta del sistema immunitario verso l’organo trapiantato nel lungo periodo dal trapianto. Tuttavia, le elevate concentrazioni di kynurenina nel siero dei pazienti trapiantati sono da ricondurre principalmente ad una diminuzione dell’eliminazione piuttosto che ad un aumento della sintesi.
Infusione di cellule mesenchimali stromali autologhe nel trapianto di rene Le cellule mesenchimali stromali (MSCs) inibiscono la risposta alloimmune in vitro ed esercitano importanti funzioni immunomodulatorie in vivo in modelli sperimentali. L’applicazione clinica di questo concetto al trapianto d’organo nell’uomo richiede tuttavia una valutazione critica. A tale scopo abbiamo condotto uno studio pilota che ha previsto l’infusione di MSCs autologhe (ClinicalTrials.gov, NCT00752479) in due pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente per valutare la tollerabilità e la fattibilità clinica della terapia cellulare. Entrambi i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione con Simulect e basse dosi di timoglobuline (RATG) e terapia di mantenimento con ciclosporina e micofenolato mofetil. Le MSCs sono state somministrate per via endovenosa al settimo giorno dal trapianto. I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio clinico ed immunologico nel corso del primo anno dal trapianto. In entrambi i casi è stato documentato un aumento dei livelli di creatinina dal settimo al quattordicesimo giorno dopo infusione di MSCs. Nel secondo paziente la biopsia renale ha escluso lo sviluppo di rigetto acuto ma ha evidenziato un infiltrato infiammatorio costituito prevalentemente da granulociti. Nel primo paziente la biopsia renale prevista dal protocollo clinico ad un anno dal trapianto non ha evidenziato segni particolari di danno. Dopo il trapianto è stato osservato un progressivo aumento della percentuale di linfociti T regolatori CD4+CD25+FoxP3+CD127- ed una marcata inibizione dell’espansione di linfociti T memoria CD45RO+RA-CD8+. È stata anche riscontrata una profonda riduzione dell’attività citotossica dei linfociti T CD8+. I risultati di questo studio hanno dimostrato che l’infusione di MSCs in pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente è clinicamente praticabile, consente l’espansione dei linfociti T regolatori nel sangue periferico ed il controllo della funzione dei linfociti T CD8+ memoria. I risultati di questa ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Clinical Journal of American Society of Nephrology 2011; 6:412-422. Attualmente questo studio sta proseguendo con il monitoraggio successivo dei due pazienti e con l’arruolamento di nuovi altri pazienti allo scopo di stabilire se la condizione di tolleranza immunologica che può essere indotta dall’infusione di MSCs autologhe possa consentire la riduzione, ed eventualmente la sospensione, della terapia immunosoppressiva di mantenimento nel lungo periodo dal trapianto.
Effetto del trattamento con un analogo ad azione prolungata della somatostatina (octreotide LAR) sulla progressione della malattia policistica renale autosomica dominante in pazienti con insufficienza renale moderata o severa (studio ALADIN II) La somatostatina è un peptide endogeno ciclico in grado di inibire la proliferazione cellulare e la secrezione di ioni cloruro indotta dall’ormone vasopressina. Octreotide, un analogo sintetico della somatostatina, è da tempo utilizzato per il trattamento dell’acromegalia. Uno studio pilota condotto dal nostro Istituto ha dimostrato che il trattamento per 6 mesi con octreotide in pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) e diversi stadi di insufficienza renale è sicuro, ben tollerato e rallenta il progressivo aumento di volume del rene in modo significativo rispetto al gruppo placebo. L’effetto del farmaco sul volume totale del rene è da ricondurre all’azione combinata di octreotide sui volumi delle cisti e del parenchima renale.
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Questi dati hanno costituito il razionale per il disegno di uno studio randomizzato in pazienti con ADPKD e funzione renale normale allo scopo di verificare se il trattamento a lungo termine con octreotide possa fornire una efficace renoprotezione. I risultati preliminari dello studio – lo studio ALADIN – ottenuti in pazienti che hanno raggiunto un anno di trattamento con octreotide, hanno confermato la capacità del farmaco di rallentare l’aumento di volume dei reni ed il declino della funzione renale in confronto al gruppo placebo. Sono necessari interventi di renoprotezione in pazienti con ADPKD ed insufficienza renale severa, per i quali sono stati disegnati pochi studi clinici. I risultati promettenti sulla sicurezza e l’efficacia di octreotide in un limitato numero di pazienti con disfunzione renale severa nello studio pilota iniziale ed i dati preliminari riguardanti gli effetti a lungo termine del trattamento sul volume renale hanno suggerito l’estensione dello studio a pazienti con ADPKD ed insufficienza renale moderata o severa. Lo studio – ALADIN II – mira a verificare l’efficacia di octreotide LAR nel limitare il progressivo aumento del volume dei reni (e del fegato) e la perdita progressiva della funzione renale in pazienti con ADPKD e GFR di 15-40 mL/min/1.73m2.
Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto Il Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto ha come obiettivo principale lo studio dei meccanismi fisiopatologici alla base della progressione delle nefropatie croniche e l'identificazione di nuove strategie terapeutiche per le malattie renali proteinuriche diabetiche e non diabetiche e per la nefropatia cronica del trapianto. La natura multidisciplinare di queste linee di ricerca richiede necessariamente una stretta integrazione tra competenze diverse nell'ambito della clinica, della fisiologia e farmacologia clinica, dell'immunopatologia, e della biologia molecolare. Per questo motivo il Laboratorio include non solo ricercatori del Dipartimento di Medicina Renale, cui il Laboratorio afferisce, ma anche del Dipartimento Pubblico-Privato di Medicina Specialistica e dei Trapianti. Dal punto di vista operativo, il Laboratorio interagisce strettamente con il Laboratorio per il Coordinamento e Conduzione di Studi Clinici Controllati con il quale finalizza i protocolli di ricerca clinica disegnati nell'ambito del Dipartimento di Medicina Renale.
Studio prospettico e sequenziale per stabilire l’efficacia della terapia con rituximab nel mantenere la remissione nella sindrome nefrosica dopo l’interruzione della terapia con steroidi e immunosoppressori in pazienti con nefropatia a lesioni minime o glomerulosclerosi focale steroidodipendenti o steroido-resistenti La sindrome nefrosica (SN) è una condizione caratterizzata dalla presenza di imponente proteinuria che determina ipoalbuminemia, iperlipidemia ed ipogammaglobulinemia cui fanno seguito la comparsa di edemi declivi ed un aumentato rischio cardiovascolare e di infezioni. La malattia a lesioni minime (MCD) e la glomerulosclerosi focale e segmentaria (FSGS) rappresentano le due patologie renali che più frequentemente inducono SN nel bambino e, con minor frequenza, anche nell’adulto. La terapia di prima linea con steroidi orali induce una remissione in circa l’80%-90% dei casi. Alcuni pazienti, tuttavia, devono assumere cronicamente steroidi per prevenire le recidive (forme steroido-dipendenti). Altri immunosoppressori, associati o meno a steroidi endovena, o la plasmaferesi, sono attualmente i trattamenti più utilizzati nelle forme che non rispondono ai soli steroidi (forme steroidoresistenti). Tuttavia questi farmaci non sempre sono efficaci ed inoltre presentano importanti effetti collaterali, tra cui un aumentato rischio di infezioni opportunistiche e neoplasie, disturbi dell’accrescimento, osteoporosi, ipertensione, diabete, etc.
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Pertanto, l’identificazione di un farmaco alternativo agli immunosoppressori e poco tossico, capace di indurre una remissione duratura della SN, potrebbe permettere di ridurre l’uso cronico dello steroide e degli immunosoppressori in queste forme di SN. Il rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD20 dei linfociti B ed in grado di determinarne l’eliminazione dal circolo, è stato introdotto nel 1998 inizialmente per il trattamento di alcune forme di leucemie e linfomi, con risultati molto incoraggianti, e recentemente è stato utilizzato anche in pazienti con varie nefropatie come quella membranosa e le nefropatie secondarie al lupus ed alle vasculiti, dove la produzione di autoanticorpi da parte dei linfociti B sembra giocare un ruolo causale. Questo farmaco potrebbe quindi essere la terapia ideale, mirata sul meccanismo patogenetico, anche nelle SN steroido-resistenti e steroido-dipendenti, dove molecole prodotte dai linfociti B sembrano essere i responsabili dell’induzione del danno renale. L’obiettivo di questo studio è stato quello di verificare se la terapia con rituximab fosse in grado di mantenere la remissione della proteinuria in assenza di steroidi o altri immunosoppressori nelle forme di SN steroido-dipendenti e a frequenti recidive (studio NEMO). Dopo un anno di follow-up, in 24 pazienti steroido-dipendenti arruolati in 6 centri di nefrologia pediatrica o dell’adulto, il rituximab è stato capace di ridurre drasticamente il numero di recidive/paziente/anno ma anche il numero di pazienti con recidiva/anno, determinando inoltre una riduzione dell’uso di steroidi e altri immunosoppressori necessari per mantenere la remissione della SN. Di conseguenza, è pensabile che in un più lungo periodo di follow-up sarà possibile osservare anche una riduzione degli effetti avversi di questi farmaci, con potenziale beneficio sul rischio cardiovascolare, neoplastico, infettivo. Pertanto, i risultati dello studio NEMO ci hanno indotto a: - prolungare l’osservazione dei pazienti nell’ambito dello studio stesso al fine di studiare gli effetti positivi a lungo termine del rituximab sulla malattia e di ritrattare eventuali nuove recidive della SN, riducendo così il carico di immunosoppressione cumulativa in questi pazienti; - estendere il trattamento con rituximab non solo ai nuovi pazienti con SN steroido-dipendente pervenuti presso il nostro Centro dopo il termine dell’arruolamento previsto dallo studio NEMO ma anche ai pazienti con SN steroido-resistente, per i quali ad oggi non esiste una terapia che sia efficace sulla riduzione della proteinuria e priva di rischi a lungo termine. Nell’ambito di questo gruppo di pazienti resistenti alle terapie convenzionali, abbiamo osservato il caso di una giovane donna di 22 anni con FSGS multi-resistente, negativa alle indagini genetiche per le più comuni mutazioni responsabili di SN ad esordio giovanile (WT1, ACTN4, INF2), che ha ottenuto una remissione completa della SN con una singola infusione di rituximab alla dose di 375 mg/m2 a giugno 2010. Dopo pochi mesi dal trattamento, la paziente ha sospeso tutti i farmaci immunosoppressori in corso senza più ripresentare recidive della SN. La descrizione di questo caso clinico è stata sottomessa per la pubblicazione in una rivista scientifica internazionale.
Studio prospettico, randomizzato in aperto per valutare se, a livelli paragonabili di controllo pressorio, la terapia con ACE inibitore possa ridurre in maniera più efficace rispetto a farmaci non inibitori del sistema renina-angiotensina la mortalità e la morbidità cardiovascolare in pazienti in trattamento emodialitico cronico, affetti da ipertrofia ventricolare Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nei pazienti in trattamento emodialitico cronico e colpiscono dal 50 al 60% dei pazienti. Nei pazienti in emodialisi la percentuale di mortalità annua è del 20% e il 45% delle morti è dovuta ad eventi cardiovascolari. Questa tipologia di pazienti ha un rischio 10-20 volte superiore di eventi cardiovascolari, rispetto a soggetti con normale funzione renale e il rischio è ulteriormente aumentato nei pazienti affetti da ipertrofia ventricolare sinistra. Si prevede inoltre che l’impatto
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delle malattie cardiovascolari crescerà sempre più col tempo in parallelo col progressivo aumento dell’età dei pazienti in terapia dialitica ed il continuo incremento dei pazienti ad aumentato rischio quali i diabetici e gli ipertesi, o i pazienti con eventi cardiaci precedenti all’ingresso in dialisi. È stato ampiamente dimostrato che una classe di farmaci antiipertensivi, gli ACE inibitori, hanno la capacità di ridurre il rischio di morire e di ammalarsi di malattie cardiovascolari, quindi di infarto del miocardio, di ictus e di morte improvvisa. Questi farmaci sono inoltre in grado di prevenire e di trattare l’insufficienza renale cronica e l’ipertrofia a cui va incontro il muscolo cardiaco in caso di ipertensione arteriosa mal controllata, condizione che clinicamente si definisce come ipertrofia ventricolare sinistra. Tuttavia nessuno degli studi effettuati finora è stato mai condotto in pazienti affetti da insufficienza renale di grado severo o in trattamento emodialitico. È quindi necessario stabilire se anche nei pazienti in dialisi e affetti da ipertrofia ventricolare sinistra questa classe di farmaci ha la stessa efficacia che nella popolazione generale. I pazienti dializzati infatti potrebbero rispondere in maniera differente a terapie che nella popolazione generale sono di comprovata efficacia. Lo studio al quale ha come obiettivo principale proprio quello di valutare l’efficacia del Ramipril (un farmaco appartenente alla classe degli ACE inibitori) nel prevenire l’insorgenza e la gravità delle malattie cardiovascolari in pazienti sottoposti a trattamento emodialitico cronico. Lo studio avrà una durata di due anni e complessivamente parteciperanno a questa ricerca 624 pazienti.
Proposta di studio clinico volto a confrontare gli effetti metabolici di telmisartan rispetto a losartan in pazienti con trapianto renale Nei pazienti con trapianto renale, la terapia antirigetto più efficace si basa sull’utilizzo di steroidi e/o inibitori della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) Questi farmaci, associati a un’insufficienza renale residua, situazione molto frequente nel trapianto renale, possono indurre una serie di effetti collaterali come l’ipertensione arteriosa, l’iperlipidemia e una ridotta tolleranza glucidica da ridotta attività insulinica. L’insieme di questi effetti non desiderati vengono a costituire la cosiddetta “sindrome metabolica” che, attraverso il conseguente aumento del rischio cardiovascolare, può contribuire al peggioramento della funzione renale fino alla perdita dell’organo nei pazienti sottoposti a terapia antirigetto. Il punto chiave di questa sindrome è rappresentato da una riduzione della sensibilità dell’organismo all’insulina, in larga parte dovuta proprio ai farmaci immunosoppressori. Il miglioramento della sensibilità insulinica potrebbe quindi rappresentare il trattamento ideale per migliorare il profilo metabolico, ridurre il rischio cardiovascolare e quindi prolungare la sopravvivenza del paziente e dell’organo nei soggetti con trapianto renale. Recentemente si sono resi disponibili nuovi farmaci utilizzati nel trattamento del diabete come i Tiazolidinedioni che agiscono legandosi al ricettore del PPARγ. Questo migra verso il DNA e attiva la trascrizione di un gruppo specifico di geni che, tra altri effetti positivi sul profilo metabolico, sono in grado di migliorare proprio la sensibilità all’insulina e modificare la differenziazione degli adipociti. L’effetto collaterale più frequente dei farmaci che agiscono sul recettore PPARγ è la ritenzione idrica con edema che si osserva in una percentuale minore al 5% dei pazienti trattati e in alcuni casi, scompenso cardiaco. L’effetto collaterale più importante e l’epatotossicità. Un nuovo farmaco, utilizzato dal 2004 per controllare la pressione arteriosa, il Telmisartan, esercita la stessa attività positiva sulla sensibilità insulinica attraverso l’attivazione dei recettori PPARγ e, testato in grandi studi clinici multicentrici, non ha avuto significativi effetti collaterali riguardo alla ritenzione idrica o altri effetti collaterali. Questa molecola, che appartiene alla classe degli inibitori del recettore dell’angiotensina II, oltre ad avere il citato effetto positivo sul profilo metabolico e antagonizzando gli effetti nefrotossici della ciclosporina, è in grado in particolare di proteggere la funzionalità renale, attraverso una riduzione della proteinuria. Questi effetti metabolici e renali del Telmisartan sono già stati descritti in pazienti diabetici e nefropatici. L’obiettivo di questo studio è di verificare se il Telmisartan possiede la stessa
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efficacia sul miglioramento della sensibilità insulinica anche nei pazienti con trapianto renale, confrontandolo con un altro inibitore del recettore dell’angiotensina II, il Losartan, privo di effetti sul recettore PPARγ.
Trial prospettico, randomizzato, multicentrico per confrontare l’effetto sulla prevenzione della nefropatia cronica del trapianto di micofenolato mofetil e azatioprina impiegati come monoterapia immunosoppressiva cronica nei pazienti con trapianto renale Nel corso degli ultimi decenni la ricerca sul trapianto ha permesso di identificare nuovi farmaci immunosoppressori grazie ai quali il rischio di rigetto acuto si è significativamente ridotto. L’impiego cronico di questi farmaci, tra cui il cortisone e la ciclosporina, è tuttavia associato ad una significativa tossicità che può incidere, nel lungo termine, sull’aspettativa di vita del paziente e dell’organo trapiantato. Per questo, la medicina del trapianto mira oggi ad identificare strategie immunosoppressive in grado di prevenire l’insorgenza di rigetti acuti minimizzando il rischio di effetti collaterali dei farmaci impiegati. Una possibilità per migliorare il rischio/beneficio del trattamento è rappresentata dal ridurre le dosi e il numero dei farmaci previsti nei vari protocolli immunosoppressivi. Lo studio MYSS ha infatti dimostrato che in trapiantati di rene in triplice terapia con steroidi, ciclosporina (CsA), e micofenolato mofetil o azatioprina, lo steroide poteva essere sospeso a 6 mesi dal trapianto senza un eccesso clinicamente rilevante di rigetti acuti. È stato inoltre dimostrato che, previa induzione con anticorpi monoclonali antagonisti del recettore per interleuchina 2 (basiliximab) e basse dosi (un quarto dello standard) di policlonali linfocitolitici (timoglobuline o RATG), è anche possibile ridurre le dosi di CsA senza eccesso di rigetti (e reazioni avverse), verosimilmente perché la transitoria deplezione/inibizione dei linfociti favorisce l’istaurarsi di una condizione in cui l’organismo del ricevente “accetta” l’organo del donatore senza il bisogno di elevati livelli di immunosoppressione. Sarebbe quindi importante verificare se l’impiego di questa terapia di induzione possa consentire anche una sospensione completa della CsA, evitandone gli effetti collaterali associati che possono aumentare la morbilità del paziente e accelerare il progressivo deterioramento funzionale del trapianto. La CsA esercita infatti un effetto tossico sul rene che, a lungo andare, si traduce in una perdita della sua funzione. Evitare l’impiego di questo farmaco, quindi, dovrebbe portare ad un miglioramento della sopravvivenza del trapianto. È stato inoltre suggerito che l’impiego di micofenolato mofetil, un altro farmaco immunosoppressore che controlla la proliferazione dei globuli bianchi (i responsabili del rigetto acuto), possa contrastare l’insorgenza di rigetto cronico (e quindi di insufficienza funzionale del trapianto). Uno schema immunosoppressivo privo di steroidi e CsA, basato sul solo impiego di micofenolato, dovrebbe quindi portare ad un significativo miglioramento nella sopravvivenza del paziente e dell’organo. Gli effetti del micofenolato potrebbero tuttavia essere ottenuti anche con un farmaco molto meno costoso, l’azatioprina, che possiede un meccanismo d’azione molto simile. Lo studio MYSS non ha infatti rilevato alcuna differenza tra i due farmaci nella prevenzione del rigetto acuto, quando associati a CsA. Non è ancora noto se questi farmaci impiegati da soli possano proteggere dal rigetto cronico in modo paragonabile. Se così fosse, i futuri riceventi di un trapianto renale potrebbero essere mantenuti in monoterapia immunosoppressiva con azatioprina, il che permetterebbe di evitare gli effetti tossici di steroidi e CsA e, per il Servizio Sanitario Nazionale, un notevole risparmio economico. Lo studio che si vuol intraprendere ha lo scopo di confrontare l’effetto di micofenolato mofetil e azatioprina impiegati in monoterapia immunosoppressiva cronica sullo sviluppo di rigetto cronico in trapiantati di rene che ricevono un’induzione con basiliximab e basse dosi di RATG.
Screening per la diagnosi precoce di malattie renali e cardiovascolari in soggetti ad alto rischio nella popolazione dell’Area Urbana di Bergamo L’insufficienza renale cronica (IRC) è un grave problema per la salute pubblica, in larga parte ancora sottostimato.
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Complessivamente le malattie del rene e delle vie urinarie sono causa di circa 830.000 morti ogni anno. Nel prossimo decennio il costo complessivo della terapia sostitutiva renale, che consiste principalmente nel trapianto di rene, emodialisi e dialisi peritoneale, sarà superiore al trilione di dollari. Un sondaggio dell’Azienda Sanitara Locale (ASL) di Bergamo ha evidenziato che nel 2008 i costi diretti per l’emodialisi cronica si approssimavano ai 25mila euro per un paziente di età media tra i 50 e i 69 anni, e che i costi annuali di trattamento per 366 soggetti sottoposti a dialisi nella stessa fascia di età superava i 9 milioni di euro. Tale onere economico è ancora più grande se si considerano i costi indiretti. È per questo che programmi di intervento precoce, mirati a prevenire o a limitare l'insorgenza e la progressione delle malattie renali croniche e la necessità di terapia sostitutiva, avrebbero implicazioni importantissime per il sistema sanitario nazionale. Tra i segni precoci di malattia renale cronica ci sono anomalie urinarie quali micro o macroalbuminuria, o ematuria, con o senza riduzione del filtrato glomerulare e/o anomalie strutturali riscontrabili ecograficamente. La microalbuminuria [escrezione urinaria di albumina di 30-300 mg/24 h (oppure di 20-200 mcg/min o di 20-200 mg/mL) o di albumina/creatinina di 30-300 mg/g] nel campione urina spot del mattino, non è solo un biomarcatore di danno renale, ma anche un importante predittore sia di insufficienza renale che di danno cardiovascolare. Esistono solo pochi studi in Europa di screening di anomalie renali nella popolazione generale. Lo studio PREVEND (Prevention of End Stage Renal and Vascular End-points) condotto a Groningen in Olanda ha riscontrato che il 7.2% dei quasi 40.000 soggetti screenati era microalbuminurico. In questi soggetti è stato trovato che l’aumento della concentrazione urinaria di albumina era direttamente proporzionale alla mortalità. Durante i 9 anni di follow-up, più di metà dei soggetti che in origine presentavano un aumentato livello di albumina nelle urine hanno dovuto iniziare la dialisi o hanno avuto un trapianto di rene. La percentuale di soggetti a rischio di terapia sostitutiva aumenta ancora di più se lo screening si focalizza sui soggetti ipertesi, diabetici, con precedenti eventi cardiovascolari, con un aumentato livello di proteine urinarie, o di età >55 anni. Si stima che in Italia, i pazienti con insufficienza renale più o meno severa (stadi 3, 4 e 5) sono circa 4 milioni, e meno del 30% di questi è seguito in un centro nefrologico. Per ogni paziente dializzato ce ne sono circa 85 con vari livelli di disfunzione renale, ma di questi solo cinque (in genere con malattia in fase pre-terminale) sono seguiti da un nefrologo. Pertanto è importantissimo che si implementino nuovi interventi diagnostici e strategie terapeutiche volte a cogliere precocemente e correggere i fattori di rischio per lo sviluppo di malattie renali croniche e le relate complicanze cardiovascolari. Trattamenti che riducono l’albuminuria possono prevenire la progressione del danno renale e cardiovascolare. Studi su modelli animali e nell'uomo dimostrano che gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina (sartani) riducono l’albuminuria e rallentano la perdita progressiva della funzione renale. Lo studio BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial), un trial randomizzato, multicentrico, in doppio cieco condotto dall’Istituto Mario Negri in collaborazione con le Unità di Diabetologia della Provincia di Bergamo ha dimostrato che la terapia con l’ACE inibitore trandolapril riduceva l’incidenza di microalbuminuria del 50% in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e senza evidenza di danno renale. Sulla base di queste osservazioni cliniche e sperimentali, nel 2008 l’Azienda Sanitaria Locale ha avviato un programma di screening per la microalbuminuria nella Provincia di Bergamo. Per aumentare l’efficienza del progetto, lo screening è stato focalizzato su soggetti di età tra i 50 e i 69 anni, cioè su quei soggetti che potrebbero avere la più alta incidenza di microalbuminuria, ed al tempo stesso, il maggior beneficio dell’ intervento reno- e cardioprotettivo. Oltre alla microalbuminuria, anche il riscontro di altre anomalie urinarie quali glicosuria ed ematuria, o di anomalie urologiche, litiasi, o infezioni del tratto urinario può contribuire ad identificare i soggetti a maggiore rischio renale e cardiovascolare. Anche un’aumentata escrezione di sodio può identificare soggetti a rischio aumentato a causa di un’eccessiva
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assunzione di sale. Infatti, l'eccessivo consumo di sodio è associato ad ipertensione, iperfiltrazione glomerulare e attivazione dell’ACE tissutale, e potrebbe contribuire al danno renale cronico non solo aumentando la pressione sanguigna sistemica e la pressione glomerulare, ma anche per un effetto diretto di accelerazione dei processi di fibrosi tissutale. Pertanto, il programma di screening proposto mira all’individuazione precoce di soggetti ad alto rischio di malattie renali e cardiovascolari nell’area urbana di Bergamo, con l'obiettivo finale di prevenire o limitare l’incidenza di eventi renali e cardiovascolari in questa popolazione e ridurre quindi i costi diretti ed indiretti di queste complicanze.
Microalbuminuria e disfunzione renale in Paesi a basso reddito La riduzione della funzione renale e la microalbuminuria sono fattori di rischio per malattia cardiovascolare (CVD) e la progressione verso l'insufficienza renale fine tappa (ESRF), ma, come evidenziato nel precedente progetto i dati epidemiologici sono scarsi. Ancora infriori sono le informazioni relative ai paesi in via di sviluppo. All’interno di un progetto finanziato dalla Società Internazionale di Nefrologia, (ISN), abbiamo valutato le caratteristivhe demografiche, cliniche, e i parametri ematochimici e urinari in soggetti inclusi in programmi di screening in Nepale in Bolivia . Questi dati sono stati confrontati presentati con quelli della popolazione statunitense recuperati dal National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2005-2008. Abbiamo anche analizzato i dati di programmi di screening in popolazioni ad alto rischio in Bangladesh e Georgia. I risultati delle analisi preliminari mostrano che le anomalie renali sono comuni sia nei i paesi a basso reddito che negli Stati Uniti. I programmi di prevenzione, con particolare riferimento a quelli conanomalie renali, dovrebbe essere istituito a livello mondiale per preveniremalattie cardiovascolari e progressione verso l'ESRF. I risultati di questo studio saranno a breve sottomessi per la pubblicazione su una rivista internazionale.
Efficacia e sicurezza della terapia con rituximab in 100 pazienti consecutivi con nefropatia membranosa e sindrome nefrosica persistente La nefropatia membranosa è una malattia renale rara che colpisce prevalentemente gli adulti e che nella maggior parte dei casi evolve senza complicazioni. In circa il 10-20% dei casi, tuttavia, questa malattia si associa ad una perdita di elevate quantità di proteine nelle urine, sindrome nefrosica, e ad un progressivo peggioramento della funzione renale e può portare alla necessità di sostituire la funzione renale con la dialisi o il trapianto nell’arco di pochi anni. Le cause di questa malattia non sono del tutto conosciute, tuttavia alcuni studi hanno mostrato che alterazioni a carico dei linfociti B sono tra i principali responsabili dello sviluppo della nefropatia membranosa. Queste cellule infatti possono produrre anticorpi che vanno ad accumularsi nel rene danneggiandolo. Per il trattamento di questa malattia, finora sono stati impiegati farmaci immunosoppressori aspecifici, che oltre ai linfociti B colpivano molte altre popolazioni cellulari. Queste terapie non sono sempre efficaci ed inoltre possono causare gravi effetti collaterali che in alcuni pazienti possono essere persino più gravi delle stesse complicanze della nefropatia membranosa. Rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro l’antigene CD20 espresso dai B linfociti, agisce proprio eliminando in modo selettivo queste cellule. Rituximab è stato introdotto nel 1998 con l’indicazione per il trattamento dei linfomi non Hodgkin indolenti e aggressivi, della leucemia linfatica cronica e dell’artrite reumatoide. Rituximab è stato però utilizzato anche per il trattamento di numerose malattie autoimmuni come la nefropatia membranosa. Numerosi piccoli studi suggeriscono che la terapia con Rituximab riduce la proteinuria nei pazienti con nefropatia membranosa idiopatica (IMN) e sindrome nefrosica. Per testare questa ipotesi, abbiamo analizzato i dati dei nostri 100 pazienti consecutivi con IMN trattati con rituximab. I risultati di questo studio – il più grande mai condotto finora su questa nefropatia – dimostrano chiaramente che il rituximab è efficace nel ridurre la proteinuria in oltre l’80% dei casi, un
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numero paragonabile a quello ottenuto con farmaci immunosoppressivi aspecifici, come steroidi, agenti alchilanti, e inibitori della calcineurina. A differenza di questi trattamenti, pero’, il rituximab è stato molto ben tollerato, a dimostrazione del fatto che il rituximab ha un profilo di sicurezza/efficace migliore rispetto agli altri farmaci finora impiegati. I risultati di questo studio sono stati presentati come comunicazione orale al meeting della società internazionale di nefrologia che si è tenuto a Philadelphia dall’8 al 13 Novembre 2011 e sono stati sottomessi per la pubblicazione in una rivista internazionale.
Studio prospettico per valutare la relazione tra le caratteristiche istologiche e resistenze vascolari misurate con pulsatile machine in reni da donatori anziani e il valore predittivo di questi due parametri Il crescente divario tra domanda e offerta di trapianto ha indotto ad espandere i criteri di selezione per la donazione di rene al fine di aumentare il pool dei donatori disponibili. Quindi, alla luce dell'invecchiamento della popolazione dei donatori, gli organi da soggetti di età superiore ai 60 anni vengono utilizzati con sempre maggiore frequenza. Tuttavia, questi reni hanno un alto tasso di fallimento del trapianto,1 verosimilmente a causa di uno squilibrio tra il numero di nefroni vitali forniti da organi anziani e la richiesta metabolica del ricevente. Per colmare questo squilibrio e migliorare i risultati del trapianto, è stato proposto il trapianto di due reni anziani nello stesso ricevente. Inoltre, al fine di ottimizzare l'allocazione di questi organi per il trapianto singolo o doppio, una giuria internazionale di patologi - Dual Kidney Transplant Group (DKG) - ha suggerito un sistema di valutazione dei reni, con punteggi che vanno da un minimo di 0 (che indica l'assenza di lesioni renali) ad un massimo di 12 (che indica la presenza di notevoli cambiamenti nel parenchima renale). Secondo questo score, i reni con un punteggio di 3 o inferiore contengono un numero di nefroni sufficiente da essere usati singolarmente per il trapianto, quelli con un punteggio di 4, 5 o 6 possono essere usati per il doppio trapianto, sul presupposto che la somma dei nefroni praticabile nei due reni si avvicina al numero in un rene più giovane. Reni con un punteggio di 7 o superiore vengono scartati, perché contengono una dose insufficiente di nefroni, anche in un trapianto doppio. Secondo questo algoritmo, la sopravvivenza di trapianti di rene ottenuti da donatori di età superiore ai 60 anni e destinati al trapianto singolo o doppio, sulla base dei risultati della biopsia prima del trapianto è stata simile a quella dei trapianti singoli da donatori più giovani e significativamente migliore rispetto a quella degli innesti singolo da donatori di età superiore ai 60 anni quando questi innesti sono stati selezionati e assegnati senza biopsia renale. Questo approccio permette di aumentare il pool dei donatori disponibili, senza peggiorare gli esiti del trapianto. Tuttavia, in considerazione della minore aspettativa di vita dei riceventi di graft anziani (la differenza di età tra i donatori e riceventi è inferiore a 10 anni), gli organi con alterazioni istologiche più severe potrebbero comunque essere considerati per espandere ulteriormente il pool dei donatori disponibili. Quindi, l'algoritmo attuale può essere ulteriormente esteso per consentire il trapianto singolo di organi che ora sono trapiantati in coppia e al trapianto in coppia di reni che ora sono scartati. A tale scopo, sono necessari strumenti aggiuntivi per valutare meglio la qualità del trapianto e predire l'esito. Recentemente, l’impiego della pulsatile machine è stato associato ad un miglioramento degli outcome del trapianto e ad accelerazione nella ripresa funzionale dei reni anziani. L’impiego della pulsatile machine permette una perfusione pulsatile del rene ex vivo, fornendogli ossigeno e sostanze nutritive e rimuovendo i prodotti di scarto. Polyák et al. hanno mostrato che la sopravvivenza del trapianto ad un anno è risultato maggiore nei vecchi reni che sono stati perfusi con la macchina rispetto al ghiaccio storage.4 Inoltre, una meta-analisi di studi di confronto tra perfusione pulsatile e statica ha rilevato un beneficio nella sopravvivenza del trapianto del 2-3% in 10 anni. Inoltre, organi con una resistenza finale (pressione media diviso il flusso) superiore a 0,4 hanno un alto tasso di primary non function, così le resistenze possono essere utilizzate come strumento supplementare per predire l'esito del trapianto.
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Pertanto, la valutazione combinata di biopsia basale e di resistenze misurate con pulsatile machine può permettere di ottimizzare i risultati e l'assegnazione dei reni da donatori anziani. L'obiettivo generale dello studio sarà quello di valutare se la macchina di perfusione pulsatile di reni da donatori anziani può fornire risultati migliori rispetto alla perfusione statica e informazioni aggiuntive rispetto alla biopsia basale sul risultato del trapianto.
Nefropatia membranosa associata alla sindrome da IgG4 In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare La sindrome da IgG4 è una malattia sistemica rara, caratterizzata da elevati livelli circolanti di IgG4 e infiltrati di plasmacellule IgG4+ in vari organi, tra cui pancreas, ghiandole salivari, vie biliari, fegato, polmoni e rene. Noi abbiamo descritto il caso di un uomo di 54 anni con sindrome da IgG4 che si è presentato con pancreatite autoimmune e sindrome di Mikulicz. La terapia steroide ha ridotto i livelli circolanti di IgG4 e ha promosso la regressione dei segni clinici. In seguito, un aumento dei valori sierici di IgG4 è stato seguito dalla comparsa di proteinuria in range nefrosica-range. Una biopsia renale ha mostrato un quadro compatibile con una diagnosi di nefropatia membranosa, senza infiltrati di cellule IgG4+, caratteristici dei casi di interessamento renale della sindrome da IgG4+. La ricerca di immunocomplessi circolanti ha dato esito negativo, così come quello per anticorpi contro il recettore PLA2, specifici delle forme primitive della nefropatia membranosa. Con analisi Western blot abbiamo identificato IgG3 circolanti reattive contro l’antigene glomerulare superossido dismutasi (SOD2). Il presente caso suggerisce che la nefropatia membranosa rappresenta una ulteriore manifestazione renale della sindrome da IgG4, la cui patogenesi è probabilmente associata alla neoproduzione di autoanticorpi rivolti contro antigeni podocitari.
Studio dell’assetto immunocellulare e del pattern anticorpale anti-PLA2R in pazienti con nefropatia membranosa sottoposta a trattamento con rituximab In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare
La patogenesi della nefropatia membranosa idiopatica (IMN) è ad oggi scarsamente conosciuta. Alcuni recenti studi, tuttavia, suggeriscono che alterazioni a carico dei linfociti B possano avere un ruolo nello sviluppo della malattia attraverso la produzione di anticorpi capaci di accumularsi a livello renale, causandone il danno. Tra queste molecole, un ruolo di maggior rilievo sembra essere ricoperto da anticorpi diretti verso un antigene presente sulle cellule renali: il recettore della fosfolipasi A2 (PLA2R). Il trattamento con rituximab della nefropatia membranosa è ancora in fase di studio; tuttavia i risultati finora ottenuti a livello sperimentale sono molto incoraggianti in termini sia di remissione clinica sia di sicurezza. Dall’osservazione di più di 100 casi di IMN sottoposti a terapia con rituximab presso il nostro Centro negli ultimi 10 anni, abbiamo trovato che circa l’80% di essi ottiene una risposta parziale o completa sulla proteinuria, mentre altri non rispondono o rispondono in modo limitato al trattamento. Inoltre, alcuni di essi manifesta, a distanza variabile dalla remissione, una recidiva della malattia. Ad oggi non ci sono dati che dimostrino se il numero delle cellule B nei mesi successivi al trattamento possa predire il diverso andamento clinico. Inoltre, il ruolo patogenetico degli anticorpi anti-PLA2R non è ancora chairo, dato che alcune forme di membranosa possono manifestarsi in assenza di anticorpi anti-PLA2R. Il nostro intento quindi è di studiare: 1) se, a diversi tempi dal trattamento, i pazienti con IMN membranosa trattati con rituximab, mostrano un diverso pattern immunocellulare ed anticorpale e se l’assetto delle cellule B e T, così come il titolo anticorpale stesso, correlano con la risposta clinica; 2) se, nei pazienti che precedentemente avevano risposto, queste alterazioni predicono lo sviluppo della recidiva di sindrome nefrosica; 3) inoltre, per verificare se tali alterazioni si traducono anche a livello istologico, la presenza di anticorpi anti-PLA2R e dei diversi sottotipi
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di cellule immunitarie saranno studiati in un sottogruppo di pazienti sottoposti a biopsia renale basale e di controllo alla remissione. Lo studio verrà attuato in più fasi, di cui una prima fase, per la determinazione sierologica ed istologica degli anti-PLA2R, è già in corso d’opera in collaborazione con i ricercatori del Centro di Ricerche del Tenon Hôpital di Parigi e prevede l’analisi di materiale sierologico ed istologico raccolto nell’ambito dei nostri 100 casi di IMN. La seconda parte del progetto, prevede la raccolta di campioni di cellule a diversi tempi dal trattamento (basale, e ai mesi 1, 3, 6, 12 e in corrispondenza della risposta clinica), che saranno analizzati una volta raggiunto il numero di 30 casi così suddivisi: - 10 pazienti in remissione completa; - 10 pazienti con recidiva; - 10 pazienti senza risposta clinica. I risultati di questo studio potrebbero fornirci indicazioni utili sia ad una più ampia comprensione dei meccanismi alla base dello sviluppo della malattia, sia per la prognosi dopo il trattamento, allo scopo di guidare la terapia con rituximab in modo sempre più mirato sugli effettori del danno, determinando quindi un potenziale miglioramento del rapporto rischio/beneficio del trattamento.
Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici Dal 1999 il Dipartimento di Medicina Renale in collaborazione con altri Dipartimenti dell’Istituto e con l’Azienda Ospedaliera OO.RR. di Bergamo, nell’ambito delle attività del Dipartimento Pubblico-Privato di Medicina Specialistica e dei Trapianti, disegna, promuove e coordina progetti di ricerca clinica. Si tratta prevalentemente di progetti di ricerca indipendente; alcuni vengono realizzati esclusivamente presso il Centro Daccò, ma la maggior parte sono dei veri e propri trials multicentrici, realizzati con la collaborazione di Ospedali, Centri di ricerca e Università, sia italiani che stranieri. Il Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici opera affinchè gli studi vengano eseguiti nel rispetto della sicurezza e dei diritti dei pazienti e della normativa vigente. Nello svolgimento della propria attività il Laboratorio si rapporta a numerosi interlocutori, quali il Ministero della Salute, l’Agenzia Italiana del Farmaco, i Comitati etici locali, le ASL e le aziende farmaceutiche. Il Laboratorio, supportato da una segreteria, svolge un ruolo in tutte le fasi di pianificazione, organizzazione, conduzione e gestione degli studi clinici. Durante la fase preparatoria, che precede l’inizio di una sperimentazione, collabora con i ricercatori alla stesura, in accordo con le Good Clinical Practice, del protocollo e degli altri documenti dello studio e si occupa della verifica dell’aderenza di tali documenti agli aspetti regolatori ed etici. Una volta che il protocollo di studio è stato definito, procede all’inserimento delle sperimentazioni nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC), all’allestimento delle pratiche per la sottomissione alle autorità competenti per ottenere le autorizzazioni, necessarie per l’avvio della sperimentazione stessa, e ne segue l’iter burocratico. Durante lo svolgimento dello studio adempie agli obblighi di legge mantenendo costantemente aggiornati l’AIFA e i Comitati etici sull’andamento della sperimentazione. Si occupa inoltre della raccolta e del mantenimento di tutti i documenti essenziali per la conduzione degli studi clinici. In accordo con quanto stabilito dall’International Committee of Medical Journal Editors, dal 2005 il Laboratorio si occupa di registrare tutti gli studi clinici promossi dal Centro Daccò sul registro delle sperimentazioni “clinicaltrials.gov” organizzato dall’NIH.
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Nel corso del 2011 il Laboratorio ha svolto le attività sopra descritte per tutti gli studi in corso presso i Dipartimenti delle sedi di Ranica e Bergamo e in collaborazione con gli Ospedali Riuniti di Bergamo e gli altri centri italiani e stranieri che partecipano ai nostri progetti di ricerca. Gli studi seguiti nel 2011 sono 35 e coinvolgono circa 80 centri. Nell’anno 2011 sono state completate oltre 30 nuove pratiche autorizzative. In collaborazione con l’Unità di Monitoraggio sono stati inoltre organizzati gli Investigator Meeting relativi agli studi A.R.CA.DIA., A.TH.E.N.A.e Remission Clinic. In relazione al recente accreditamento sanitario del Centro Daccò, il Laboratorio ha mantenuto i rapporti con la ASL e con le altre autorità competenti in materia, per tutto quanto concerne il mantenimento dei requisiti e gli altri adempimenti di legge.
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DOCUMENTAZIONE E RICERCA SULLE MALATTIE RARE PERSONALE
Capo Laboratorio
Erica DAINA, Dr.Med.
Unità Genetica per la Ricerca Clinica Capo Unità
Elena BRESIN, Dr.Med.
Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare Capo Unità
Sara GAMBA, Inf.
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CURRICULA VITAE Erica Daina si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1987 e si è specializzata in Nefrologia Medica nel 1990 presso l’Università degli Studi di Milano. Attività formative: Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso la Divisione Medica II° - Cattedra di Patologia Speciale Medica – dell’Università degli Studi di Milano, Ospedale San Raffaele, quindi presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo. Nel giugno 1991 ha acquisito la Specializzazione in Ricerca Farmacologica nell’ambito del corso triennale istituito dalla Regione Lombardia presso l’IRFMN. Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la propria attività riguarda le malattie rare in genere ed in particolare le microangiopatie trombotiche e le malattie genetiche del rene. Ruoli: Da Marzo 1988 collabora alle attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri e da Giugno 1993 lavora come medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Dal 1996 è stata responsabile del Centro di Informazione per le Malattie Rare e da Giugno 2009 è Capo del Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare. Dal Gennaio 2002 è membro del Gruppo di Lavoro istituito dalla Regione Lombardia con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del D.M. 18 Maggio 2001, n 279 (Delibera 7328 11/12/2001). Dallo stesso anno collabora all’attività formativa del Centro Multidisciplinare di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare di Torino. Principali pubblicazioni 1. 2.
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Warnock DG, Daina E, Remuzzi G, West M. Enzyme Replacement Therapy and Fabry Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2010 Feb;5(2):371-8 Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, Galbusera M. Rituximab as pre-emptive treatment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti-ADAMTS13 autoantibodies. Thromb Haemost 2009; 101(2):233-8 Schieppati A, Henter JI, Daina E, Aperia A. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet. 2008 Jun 14;371(9629):2039-41. Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry Recurrent Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome: Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 1: 88-99 Daina E, Schieppati A, Remuzzi G. Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med. 1999 Mar 2;130(5):422-6.
Elena Bresin si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1994 presso l’Università degli Studi di Padova e si è specializzata in Genetica Medica nell’ottobre 2000 presso l’Università degli Studi di Verona. Attività formative: Ha condotto la sua formazione clinica e scientifica dapprima presso il Dipartimento di Pediatria - Cattedra di Genetica Medica - dell’Università degli Studi di Padova, Policlinico Universitario, quindi presso il Dipartimento Materno ed Infantile e di Biologia Genetica dell’Università degli Studi di Verona, Ospedale Borgo Roma ed infine, da gennaio 2000, presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN. Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la sua attività riguarda la genetica delle microangiopatie trombotiche, della glomerulonefrite membranoproliferativa e della glomerulosclerosi focale segmentale familiare. Ruoli: Da gennaio 2001 lavora come medico ricercatore presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò e da giugno 2009 è Capo dell’Unità di Genetica per la Ricerca Clinica. Principali pubblicazioni 1.
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Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G Relative Role of Genetic Complement Abnormalities in Sporadic and Familial aHUS and Their Impact on Clinical Phenotype. Clin J Am Soc Nephrol, 2010; 5(10):1844-59 Bresin E, Gastoldi S, Daina E, Belotti D, Pogliani E, Perseghin P, Scalzulli PR, Paolini R, Marcenò R, Remuzzi G, Galbusera M. Rituximab as pre-emptive treatment in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura and evidence of anti-ADAMTS13 autoantibodies. Thromb Haemost 2009; 101(2):233-8
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Castelletti F, Donadelli R, Banterla F, Hildebrandt F, Zipfel PF, Bresin E, Otto E, Skerka C, Renieri A, Todeschini M, Caprioli J, Caruso RM, Artuso R, Remuzzi G, Noris M. Mutations in FN1 cause glomerulopathy with fibronectin deposits. Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Feb 19;105(7):2538-43 Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108(4):1267-79 Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship T H J, Remuzzi G, International Registry Recurrent Familial HUS/TTP. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated Hemolytic Uremic Syndrome: Prognostic significance of genetic background. Clinical Journal American Society Nephrology 2006; 1: 88-99
Sara Gamba si è diplomata Infermiera Professionale nel 1994 presso l’A.O. Bolognini di Seriate (BG). Attività formative: nel 1996 ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica presso l’IRFMN. Nel 2008 ha concluso il Master di I livello in Ricerca Clinica dell’Università Statale di Milano. Aree di interesse: Il campo di ricerca clinica in cui svolge la sua attività riguarda le malattie rare oggetto di studio presso il laboratorio. Si occupa inoltre della gestione dei rapporti di collaborazione con le Associazioni italiane dedicate alle malattie rare e coordina l’organizzazione del servizio di documentazione rivolto ai malati, ai loro familiari e agli operatori sanitari. Ruoli: Dal 1997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, e tutor aziendale del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica presso l’IRFMN. Dal 2005 tutor aziendale per il Master di I livello in Ricerca Clinica dell’Università Statale di Milano presso l’IRFMN. Professore a contratto per incarico di insegnamento nell’ambito del Master di 2 livello in Malattie Rare dell’Università di Torino (A.A. 20102011). Dal 2009 è Capo dell’Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare, Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle Malattie Rare. Principali pubblicazioni 1.
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M. Noris, J. Caprioli, E. Bresin, C. Mossali, G. Pianetti, S. Gamba, E. Daina, C. Fenili, F. Castelletti, A. Sorosina, R. Piras, R. Donadelli, R. Maranta, I. van der Meer, E.M. Conway, P.F. Zipfel, T.H. Goodship, G. Remuzzi. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;5(10):1844-59 Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108(4):1267-79 Krulichova I, Gamba S, Ricci E, Garattini L on behalf of the Italian Takayasu Arteritis Study Group. Direct medical costs of monitoring and treating patients with Takayasu arteritis in Italy. Eur J Health Econ Vol. 49, August 2004 Noris M, Brioschi S, Caprioli J, Todeschini M, Porrati F, Gamba S, Remuzzi G for the International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Familial haemolytic uraemic syndrome and an MCP mutation. The Lancet, Vol. 362, November 8, 2003 Gamba S, Cicci L, Stefanov R. Qualità della vita in pazienti con malattie rare:l’esperienza degli infermieri del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò. Assistenza Infermieristica e Ricerca, Vol. 22, N. 3, JulySeptember 2003.
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO Le malattie rare possono essere definite come condizioni patologiche a bassa prevalenza e incidenza. Con l’obiettivo di introdurre un criterio rigoroso, il Working Group on Rare Diseases - istituito dalla Comunità Europea - ha stabilito si possa considerare rara una malattia con prevalenza inferiore a 5 casi per 10.000 abitanti. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità esistono 5-7000 malattie rare; di queste la grande maggioranza, cioè più di 4000, è rappresentata da malattie genetiche. Studi ed indagini svolti a livello internazionale hanno documentato come l’avanzamento delle conoscenze e le possibilità di identificazione e cura delle malattie rare siano più lenti e difficoltosi rispetto alle condizioni di comune riscontro. Le motivazioni di tale svantaggio sono molteplici e vanno dalla oggettiva difficoltà nell’analizzare eventi rari, alla complessità delle manifestazioni cliniche, alla carenza di sistemi efficienti di raccolta dati e di risorse dedicate.
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Le malattie rare comprendono patologie molto eterogenee e coinvolgono praticamente tutte le aree di interesse medico; un programma di ricerca clinica di livello adeguato presuppone pertanto un approccio molto articolato, multidisciplinare. Il Laboratorio è nato con l’idea di riunire competenze diverse, accomunate dall’intento di aiutare i pazienti favorendo la disponibilità di informazioni aggiornate e l’avanzamento delle conoscenze. Dall’inizio delle attività si è costituito un archivio di dati sulle malattie rare, si sono svolti progetti di ricerca mirati per alcune di esse e ci si è impegnati attivamente nel campo della divulgazione e della formazione. Tra le malattie rare studiate si possono ricordare le forme familiari e ricorrenti di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), la malattia di Fabry, la sindrome di Alport, la malattia di Takayasu, le sindromi nefrosiche ereditarie. Negli anni il Laboratorio ha modificato il proprio campo di azione, anche a seguito della sempre maggiore attenzione ai problemi delle malattie rare sviluppatasi a livello istituzionale. In linea con le indicazioni della Comunità Europea, l’Italia ha stabilito che le malattie rare debbano essere considerate nell’ambito di un intervento prioritario tra le iniziative di sanità pubblica. Questo orientamento è stato confermato nei Piani Sanitari Nazionali a partire dal triennio 1998-2000. L’attuale regolamentazione (Decreto Ministeriale 18/05/2001 N. 279) prevede l’identificazione di Presidi dedicati alla diagnosi e alla cura delle malattie rare ed istituisce una Rete Nazionale coordinata dall’Istituto Superiore di Sanità. La Regione Lombardia ha individuato sul proprio territorio Presidi per oltre 300 malattie rare e dal 2001 ha attribuito al Laboratorio le funzioni di Coordinamento a livello regionale. Tutte le notizie relative alla Rete Regionale Malattie Rare sono disponibili sul sito web dedicato http://malattierare.marionegri.it L’Unità di Genetica per la Ricerca Clinica, nata nel 2009, supporta i progetti di ricerca su malattie rare genetiche/ereditarie in corso presso il Centro, in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia Cellulare. L’Unità Sviluppo Collaborazioni per le Malattie Rare si propone come strumento ideale per il potenziamento delle collaborazioni avviate in questi anni e per il supporto alla creazione di nuovi network. Particolarmente significativa la collaborazione con le Associazioni dedicate a specifiche malattie rare e con le Federazioni di Associazioni a livello nazionale (UNIAMO) e internazionale (NORD, EURORDIS). Costante attenzione viene dedicata a rendere disponibili materiale divulgativo e letteratura scientifica per i pazienti, i loro familiari e gli operatori sanitari e a mantenere attivo un servizio di help-line attraverso personale sanitario qualificato.
SCOPERTE/RISULTATI PRINCIPALI Nel Database del Laboratorio sono contenuti i dati relativi a 11471 pazienti affetti da 916 diverse malattie rare. Ciò rende possibile, per alcune delle malattie segnalate, la realizzazione di progetti di ricerca clinica. Nella Banca di materiale biologico sono raccolti e conservati campioni relativi a 1996 pazienti con malattie rare e loro familiari. Il Centro ha stabilito contatti con 356 Associazioni Italiane di pazienti e loro familiari. I pazienti affetti da 89 malattie rare per le quali non esiste ancora un'Associazione italiana dedicata, hanno potuto incontrarsi tra loro.
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Nel 2000 la Commissione Europea ha riconosciuto al Laboratorio ruolo di "Postgraduate training on rare diseases" (contract No. QLK4-1999-50547). Dal Dicembre 2001, con Delibera della Giunta Lombarda n. 7328, il Centro è stato individuato quale sede del "Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare". Il Laboratorio, grazie al coordinamento del Registro Internazionale per le forme ricorrenti e familiari di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), ha contribuito a chiarire la patogenesi di queste malattie, in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia Cellulare.
COLLABORAZIONI NAZIONALI Istituto Superiore di Sanità Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare - Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia Clinica, Torino Coordinamento Interregionale delle Malattie Rare del Piemonte e della Valle d’Aosta A.O. Ospedali Riuniti, Bergamo Registro Italiano della Glomerulonefrite Membranoproliferativa Registro delle Sindromi Nefrosiche Steroido-Resistenti Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità Università degli Studi di Torino, Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica, Facoltà di Medicina e Chirurgia Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti Università degli Studi di Torino, Dipartimento di Medicina ed Oncologia Sperimentale, Master di II° Livello in Malattie Rare Sezione Lombarda della Società Italiana di Neonatologia, Gruppo di studio sulle malattie respiratorie rare del neonato Università degli Studi di Milano, Master di I° Livello in Ricerca Clinica Associazione BergamoScienza AO Niguarda Cà Granda, Milano, Corso di Laurea in Infermieristica
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di Sindrome Emolitico Uremica e Porpora Trombotica Trombocitopenica Information Centre for Rare Diseases and Orphan Drugs - ICRDOD, Bulgaria Podonet: Consortium for Clinical, Genetic and Experimental Research into Hereditary Diseases of the Podocyte – Coordinator: Heidelberg University Hospital, Germania
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Quaderni di Farmacoeconomia
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PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del D.M. 18/5/2001, N°279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia n. 7328, 11/12/2001). Gruppo di lavoro “Classificazione e Codifica delle malattie rare”coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità Gruppo di Lavoro Tecnico-scientifico per l’analisi e l’elaborazione dei dati del Registro Nazionale Malattie Rare Gruppo di Approfondimento Tecnico “Ricerca Indipendente” istituito da Direzione Generale Sanità-Regione Lombardia
ORGANIZZAZIONE DI EVENTI Open Day: informazione, ricerca e cure Un percorso dedicato alle malattie rare Ranica, (Bergamo) 25 febbraio 2011
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL LABORATORIO 14° Convegno Patologia Immune e Malattie Orfane 2011 Torino, 20-22 gennaio 2011 Corso elettivo: La Rete per la malattie rare Milano, 26 gennaio 2011
Corsi di aggiornamento SIFMed Milano, 26 febbraio, 26 marzo, 02 aprile e 09 aprile 2011 Quarta Giornata Internazionale delle Malattie Rare Le Malattie Rare in Lombardia: rete, governo clinico e partecipazione Milano, 28 febbraio 2011 XVI Convention Scientifica Telethon Riva del Garda (Trento), 07-09 marzo 2011 Malformazione di Chiari? Giornata di approfondimento sulla patologia Comune di Piazza Brembana, 26 marzo 2011
Gli errori congeniti del metabolismo: screening neonatale, gestione clinica, reti di servizio per la tutela del neonato Milano, 06 maggio 2011
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Corso: Come diagnosticare e trattare le malattie neuromuscolari: gestione integrata tra territorio ed ospedale Padova, 17 maggio 2011 7th Bari International Conference (BIC) Pugnochiuso, Vieste (Foggia), 21-23 maggio 2011 5 Meeting internazionale di formazione e informazione sulla sindrome di Moebius Gazzada (Varese), 10-12 giugno 2011 Banche Biologiche: tra assistenza, ricerca e regole Milano, 13 giugno 2011 Corso elettivo: La Rete per la malattie rare Milano, 29 giugno 2011 13th European Meeting on Complement in Human Disease Leiden, 21-24 Agosto 2011 Corso di formazione specifica in medicina generale della Regione Lombardia Bergamo, 18 ottobre 2011 Malattie rare: perché è importante studiarle? Storia e futuro di un’intuizione vecchia quattro secoli Genova, 24 ottobre 2011 Le Malattie Rare: rete dei servizi e gestione del paziente Desio, (Monza e Brianza), 12 novembre 2011 Le Malattie Rare nella ASL Milano 1: epidemiologia, diagnosi precoce e percorso assistenziale Rho (Milano), 12 novembre 2011 Malattie Rare, Quattro incontri III Incontro: L’Ospedale per le malattie rare Milano, 18 novembre 2011 Malattie Rare: un’opportunità per la ricerca, una sfida per la clinica Milano, 28 novembre 2011
CONTRIBUTI E CONTRATTI Fondazione Aiuti per la Ricerca sulle Malattie Rare - ARMR, Bergamo Regione Lombardia Fondazione Telethon
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2011) Matsukuma E, Gotoh Y, Kuroyanagi Y, Yamada T, Iwasa M, Yamakawa S, Nagai T, Takagi N, Mae H, Iijima K, Bresin E
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A case of atypical hemolytic uremic syndrome due to anti-factor H antibody in a patient presenting with a factor XII deficiency identified two novel mutations Clin Exp Nephrol. 2011 Apr;15(2):269-74. Buscarini E, Leandro G, Conte D, Danesino C, Daina E, Manfredi G, Lupinacci G, Brambilla Gianfranco, Menozzi F, De Grazia F, Gazzaniga P, Inama G, Bonardi R, Blotta P, Forner P, Olivieri C, Perna A, Grosso M, Pongiglione G, Boccardi E, Pagella F, Rossi G, Zambelli A Natural history and outcome of hepatic vascular malformations in a large cohort of patients with hereditary hemorrhagic teleangiectasia Dig Dis Sci. 2011 Jul;56(7):2166-78. Epub 2011 Feb 3. Caterina Mele, Biol.Sci.D., Paraskevas Iatropoulos, M.D., Roberta Donadelli, Biol.Sci.D., Andrea Calabria, Eng.D., Ramona Maranta, Biol.Sci.D., Paola Cassis, Ph.D., Simona Buelli, Ph.D., Susanna Tomasoni, Ph.D., Rossella Piras, Chem.Pharm.D., Mira Krendel, Ph.D., Serena Bettoni, Biotech.D., Marina Morigi, Ph.D., Massimo Delledonne, Ph.D., Carmine Pecoraro, M.D., Isabella Abbate, Ph.D., Maria Rosaria Capobianchi, Ph.D., Friedhelm Hildebrandt, M.D., Edgar Otto, M.D., Franz Schaefer, M.D., Fabio Macciardi, M.D., Fatih Ozaltin, M.D., Sevinc Emre, M.D., Tulin Ibsirlioglu, Ph.D., Ariela Benigni, Ph.D., Giuseppe Remuzzi, M.D., and Marina Noris, Ph.D., for the PodoNet Consortium MYO1E Mutations and Childhood Familial Focal Segmental Glomerulosclerosis N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):295-306. Epub 2011 Jul 14. Ozaltin F, Ibsirlioglu T, Taskiran EZ, Baydar DE, Kaymaz F, Buyukcelik M, Kilic BD, Balat A, Iatropoulos P, Asan E, Akarsu NA, Schaefer F, Yilmaz E, Bakkaloglu A; PodoNet Consortium.
Disruption of PTPRO causes childhood-onset nephrotic syndrome Am J Hum Genet. 2011 Jul 15;89(1):139-47. Epub 2011 Jun 30.
ATTIVITA' DI RICERCA Banca di materiale biologico e caratterizzazione delle nefropatie ereditarie L’obiettivo del progetto è quello di raccogliere dati clinici e campioni di materiale biologico relativi a pazienti affetti da alcune malattie genetiche rare, e ai rispettivi familiari. Per realizzarlo sono stati creati un Archivio informatizzato dei casi segnalati e una Banca per la raccolta e la conservazione dei campioni biologici. La disponibilità dei dati clinici e dei campioni biologici relativi ai casi raccolti, consente di eseguire test biochimici e genetici nell’ambito di progetti di ricerca finalizzati a comprendere sempre meglio la patogenesi delle malattie e a definire i trattamenti che più efficacemente potrebbero prevenirle o curarle. L’attenzione è focalizzata in particolare sulle malattie genetiche rare del rene. Al paziente affetto da una rara nefropatia ereditaria (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, glomerulopatia con depositi di fibronectina, malattia cistica della midollare, cistinuria, sindrome di Gitelman) che si rivolga al Centro viene offerta una valutazione clinica comprendente raccolta dei dati anamnestici, visita medica, ecografia renale, esami di laboratorio (del sangue e delle urine). In tale occasione viene inoltre offerta una consulenza genetica, e ricostruita la storia familiare nonché l’albero genealogico. Previo consenso informato scritto sono infine raccolti campioni di sangue, dai pazienti e familiari, che vengono etichettati con appositi codici e conservati nella Banca di materiale biologico. Per le nefropatie ereditarie di cui sono noti i geni responsabili (es. sindrome di Alport, malattia di Fabry, malattia cistica della midollare, cistinuria), i campioni di sangue vengono inviati ai Laboratori di riferimento. Per le altre nefropatie, di cui è recente o ancora in corso l’identificazione dei geni implicati, i campioni di sangue vengono conservati con l’obiettivo di utilizzarli nell’ambito di progetti di ricerca.
Studio delle anomalie genetiche e biochimiche nella Sindrome Emolitico Uremica e nella Porpora Trombotica Trombocitopenica La Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e la Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) sono malattie rare caratterizzate da anemia emolitica, diminuzione del numero delle piastrine e
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occlusione trombotica dei piccoli vasi (microangiopatia trombotica), con prevalente coinvolgimento dei reni nella SEU e del sistema nervoso nella PTT. Nella loro forma tipica SEU e PTT si manifestano con un evento acuto, seguito da guarigione senza conseguenze nell’80-90% dei casi; ciò può avvenire spontaneamente (come in molti casi di SEU infantile, associata a infezione gastrointestinale) oppure dopo infusione di plasma o plasmaferesi. Alcuni pazienti vanno invece incontro a una remissione transitoria, seguita da ricadute che comportano lo sviluppo di danni renali o neurologici permanenti (forme ricorrenti). Esistono inoltre varianti estremamente rare di SEU/PTT, denominate familiari, in cui sono colpiti almeno due soggetti nella stessa famiglia. Il Laboratorio coordina dal 1996 il Registro Internazionale delle forme ricorrenti e familiari di SEU/PTT. Tale iniziativa ha permesso di raccogliere oltre 800 casi di SEU/PTT segnalati da circa 100 Centri Italiani e da 80 Centri stranieri (Europei ed extra Europei) e di impostare specifici progetti di ricerca in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare e con il Laboratorio di Biologia Cellulare - Negri Bergamo. In circa la metà dei casi di SEU e nei casi familiari di PTT è stato possibile identificare un fattore genetico predisponente lo sviluppo della malattia; la maggior parte dei casi di PTT ricorrente sono invece su base autoimmunitaria.
MA.RES.CO.: database delle malattie e delle malformazioni respiratorie congenite La diagnosi nel neonato con sintomatologia respiratoria è spesso difficile a causa della rarità della patologia o della sindrome ad essa sottesa. Il Gruppo di Studio MA.RES.CO. (acronimo per Malattie e Malformazioni Respiratorie Congenite), costituitosi all’interno della sezione lombarda della Società Italiana di Neonatologia in collaborazione con il Centro di Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare dell’Istituto Mario Negri, ha come obiettivo quello di facilitare il percorso diagnostico nelle patologie respiratorie del neonato e di fornire informazioni utili sulla casistica e sull’evoluzione nel tentativo di facilitare le scelte terapeutiche e la comprensione prognostica del caso. Nel database MA.RES.CO. le malattie e le sindromi malformative sono ordinate in categorie a seconda della localizzazione anatomica dei difetti respiratori presentati. Per ogni entità clinica è stata redatta una scheda nella quale viene riportata una descrizione essenziale, ma completa, nella quale viene dato risalto alle caratteristiche della sintomatologia respiratoria. Per ogni patologia compresa nell’elenco delle malattie rare esentabili viene, inoltre, fornito il link ai Presidi di riferimento della regione Lombardia. Il database MA.RES.CO. è principalmente rivolto all’uso da parte dei professionisti, in particolare del pediatra neonatologo e del dismorfologo. La completezza dei sintomi e dei segni raccolti, ricercabili anche in modo trasversale in più sindromi attraverso la possibilità della ricerca libera, e i cenni alla diagnosi differenziale possono risultare particolarmente utili nell’inquadramento di casi atipici o sfumati. Il database è accessibile dalla homepage del sito del Centro di Coordinamento all’indirizzo: http://malattierare.marionegri.it/.
Identificazione di nuovi geni associati alla Sindrome Nefrosica SteroidoResistente La Sindrome Nefrosica Steroido-Resistente (SNSR) è una rara causa di patologia renale cronica caratterizzata dall'assenza di risposta ai corticosteroidi, la terapia elettiva per la Sindrome Nefrosica (SN); quest’ultima è una condizione causata da alterazioni dei glomeruli renali e caratterizzata da consistente proteinuria, ipoalbuminemia, edema e iperlipidemia. La SNSR colpisce 3-4 bambini su 100.000 sotto i 16 anni di età e rappresenta circa il 30% delle forme primarie di glomerulopatia nei giovani adulti. Si pensa che i casi di SNSR siano dovuti ad un difetto primario nella barriera di filtrazione glomerulare, che non può essere corretto dalla
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terapia con immunosoppressori. Non esiste una cura specifica della malattia e in circa la metà dei casi questa patologia renale cronica evolve in insufficienza renale terminale con necessità di dialisi entro 10 anni dalla diagnosi. Ci sono diverse forme di SNSR; la Glomerulosclerosi Focale Segmentale e la Glomerulopatia a lesioni minime (Minimal Change Disease) rappresentano la maggioranza dei casi; i rimanenti sono più spesso diagnosticati come Sclerosi Mesangiale Diffusa. In alcuni casi di SNSR possono essere riconosciute forme familiari di Nefropatia da IgA o di Glomerulopatia con depositi di fibronectina. Oltre alle forme isolate di SNSR, sono state descritte diverse sindromi caratterizzate da SNSR con manifestazioni extra-renali, come la sindrome di Denys-Drash, i disordini MYH9-correlati, e la sindrome Reni-Coloboma. Tra i casi di SNSR familiare, sono state descritte sia forme a trasmissione autosomica dominante che forme a trasmissione autosomica recessiva. La forma autosomica dominante di SNSR è generalmente meno severa, rispetto alla forma recessiva, e si manifesta solitamente in età adulta. Obiettivo del progetto è l'individuazione di nuovi fattori genetici associati alla malattia; ciò permetterà di ampliare le conoscenze sulle cause genetiche e di migliorare i criteri diagnostici. La caratterizzazione funzionale delle proteine codificate dai nuovi geni scoperti permetterà di acquisire nuove conoscenze sulle proteine che regolano la funzione della barriera filtrante del glomerulo renale e di capire le conseguenze delle loro alterazioni per disegnare terapie specifiche ed evitare l'uso di farmaci inefficaci e tossici.
Gestione del Registro Regionale delle Malattie Rare La Rete regionale per le malattie rare della Lombardia è attualmente costituita da 31 Presidi di riferimento, da un Centro di Coordinamento e dalle 15 Aziende Sanitarie Locali (ASL) presenti sul territorio. I Presidi sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di malattie rare, nonché di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari (per es. di diagnosi genetica). Il ruolo di Centro di Coordinamento è stato affidato al Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. La Rete regionale si avvale, inoltre, di un organismo trasversale con funzioni di coordinamento operativo, discussione e condivisione di strategie comuni denominato Gruppo di Coordinamento Regionale ai cui lavori partecipano rappresentati della Regione, del Centro di Coordinamento, dei Presidi, delle ASL e delle Associazioni di pazienti. La Lombardia ha attivato un proprio registro, il Registro Lombardo delle Malattie Rare (RLoMR). Da dicembre 2006 il RLoMR è implementato via web per mezzo di un applicativo informatico dedicato (Sistema Malattie Rare) che opera nell’ambito del sistema informativo Carta Regionale dei Servizi - Sistema Informativo Socio Sanitario (CRS-SISS). La piattaforma CRS-SISS fornisce l’infrastruttura di base per la sicurezza, l’identificazione certa di operatori e assistiti, la firma elettronica e l’integrazione di flussi clinici e amministrativi. L’implementazione del RLoMR viene svolta dai medici dei Presidi previa autenticazione al sistema CRS-SISS. I dati raccolti comprendono informazioni anagrafiche, assistenziali, demografiche e cliniche (diagnosi, modalità di diagnosi e informazioni relative all’eventuale terapia farmacologica). La gestione dei dati del RLoMR è un compito del Centro di Coordinamento che provvede alla loro validazione ed analisi, alla produzione di rapporti e all’invio del dataset condiviso (sottoinsieme di dati richiesti dal Registro Nazionale delle Malattie Rare) all’Istituto Superiore di Sanità. Il RLoMR costituisce uno strumento fondamentale per lo studio dell’epidemiologia delle malattie rare, per promuovere il confronto tra gli specialisti, per la valutazione dell’efficacia e dei costi e per la programmazione delle iniziative di sanità pubblica, anche a livello nazionale attraverso l’attiva collaborazione con il Registro Nazionale. I rapporti sull’attività del RLoMR descrivono i dati archiviati dai medici dei Presidi di riferimento per mezzo dell’applicativo Sistema Malattie Rare e validati dagli operatori del
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Centro di Coordinamento. I rapporti possono essere consultati e scaricati dal sito web del Centro di Coordinamento http://malattierare.marionegri.it/ Al 31 dicembre 2011, il RLoMR contiene 16031 schede di diagnosi di malattia rara archiviate e validate e 4575 piani terapeutici archiviati e validati.
Anomalie del Complemento nella Glomerulonefrite Membranoproliferativa La Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP) primaria è una rara causa d’insufficienza renale cronica che si manifesta principalmente nei bambini e nei giovani adulti e che ha spesso un’evoluzione sfavorevole. Ci sono scarsi dati sull’epidemiologia della GNMP, quindi un primo obiettivo di questo progetto è la raccolta di dati clinici e di campioni biologici da pazienti ben caratterizzati. A tale proposito, il Laboratorio coordina dal 2006 il Registro Italiano della forma primaria di GNMP che ha permesso di raccogliere finora 126 casi (27 dei quali con GNMP tipo II, la forma più rara). I pazienti inclusi nello studio vengono sottoposti, oltre che ad un colloquio per raccogliere la storia clinica e familiare, ad un prelievo del sangue per le analisi biochimiche e genetiche, e in tale occasione viene offerta sia a loro che ai familiari una consulenza genetica. Le cause della GNMP sono ancora sconosciute. I dati disponibili indicano che l’eccessiva attivazione del complemento, dovuta ad anomalie autoimmuni e genetiche, gioca un ruolo nell’indurre danni al rene e ad altri organi. Il complemento è un sistema complesso di proteine che sono deputate alla risposta immune contro batteri e virus. In condizioni fisiologiche le cellule umane sono protette dall’attacco del complemento da una serie di inibitori. Questo sistema di regolazione è deficitario nella GNMP e il complemento attacca le cellule del proprio organismo. L’obiettivo principale di questo progetto, in collaborazione con il Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare, è quindi di identificare i difetti genetici e acquisiti che causano l’attivazione del complemento nella GNMP e stabilire se vi è un’associazione tra specifiche anomalie e il quadro clinico. Nel 10% dei casi (metà dei quali con GNMP tipo II) è già stato possibile identificare nell’ambito del sistema del complemento un fattore genetico predisponente lo sviluppo della malattia, mentre nel 30% dei casi è risultata positiva l’attività di C3NeF (un autoanticorpo che lega la C3-convertasi).
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COORDINAMENTO RAPPORTI INTERNAZIONALI PER LE MALATTIE RARE PERSONALE Capo Laboratorio
Arrigo SCHIEPPATI, Dr.Med.
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CURRICULUM VITAE Arrigo Schieppati si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1978 e si è specializzato in Nefrologia Medica nel 1984 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto la propria formazione nei Laboratori Negri Bergamo con il Dr. Remuzzi, completandola con stage presso il Laboratorio del Prof. Patrono (Università Cattolica di Roma), il Laboratorio del Prof. John Gordon (Cambridge, GB), e la Divisione di Malattie Renali dell’University of Colorado Medical School, diretta dal Dr. Schrier (Denver, USA). Dal 1982 svolge la propria attività clinica presso la Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo, dove è responsabile dell’Ambulatorio e Day Hospital. Dal 1992 è stato Capo unità del Centro di Informazione per le Malattie Rare e dal 1996 Capo laboratorio presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’Istituto Mario Negri. Aree di interesse: diagnosi e terapia delle malattie renali croniche; diagnosi e terapia dell’ipertensione arteriosa; malattie renali rare. Affiliazioni: Comitato Etico dell’AO Ospedali Riuniti di Bergamo; referente dell’AO Ospedali Riuniti per le malattie rare e membro del Gruppo di lavoro sulle malattie rare della Regione Lombardia; Comitato Scientifico dell’Azienda Ospedaliera Bolognini Seriate; membro della Task Force on Rare Diseases (DG Health and Consumer Protection); membro della International Society of Nephrology e dell’American Society of Nephrology; membro dell’Editorial Board del Journal of Nephrology. Principali pubblicazioni 1.
2. 3. 4. 5. 6. 7.
Whitfield K, Huemer KH, Winter D, Thirstrup S, Libersa C, Barraud B, Kubiak C, Stankovski L, Grählert X, Dreier G, Geismann S, Kuchinke W, Strenge-Hesse A, Temesvari Z, Blasko G, Kardos G, O'Brien T, Cooney M, Gaynor S, Schieppati A, Serrano M, de Andres F, Sanz N, Hernández R, Kreis G, Asker-Hagelberg C, Johansson H, Asghar A, Husson JM, Demotes J, Gluud C. Compassionate use of interventions: results of a European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) survey of ten European countries. Trials. 2010 Nov 12;11:104. Schieppati A, Henter J I, Daina E, Aperia A. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet. 2008 June 14; 371:2039-55. Schieppati A, Remuzzi G. Chronic renal diseases as a public health problem: epidemiology, social, and economic implications. Kidney Int Suppl. 2005 Sep;(98):S7-S10. Remuzzi G, Schieppati A, Boissel JP, Garattini S, Horton R. Independent clinical research in Europe. Lancet. 2004 Nov 612;364(9446):1723-6. Schieppati A, Perna A, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Remuzzi G. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2004 Oct 18;(4):CD004293. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Clinical practice. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2002 Apr 11;346(15):1145-51. Schieppati A, Remuzzi G, Garattini S. Modulating the profit motive to meet needs of the less-developed world. Lancet. 2001 Nov 10;358(9293):1638-41.
INTRODUZIONE ALLE ATTIVITA' DEL LABORATORIO Il laboratorio Coordinamento Rapporti Internazionali per le Malattie Rare è stato creato come evoluzione del precedente laboratorio dedicato all’informazione sulle malattie rare. La creazione di questo laboratorio rappresenta l’evoluzione delle attività nel campo delle malattie rare dell’Istituto e la necessità della proiezione verso la dimensione internazionale, soprattutto europea, delle nostre iniziative sulle malattie rare.
COLLABORAZIONI NAZIONALI Istituto Superiore di Sanità Regione Lombardia, Assessorato alla Sanità UNIAMO Federazione Italiana Malattie rare
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A.O. Ospedali Riuniti, Bergamo Associazione BergamoScienza
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI ICORD Society - International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs EURORDIS Rare Diseases Europe, non-governmental patient-driven alliance ECRIN - European Clinical Research Infrastructures Network ICRDOD - Information Centre for Rare Diseases and Orphan Drugs, Bulgaria
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI Journal of Nephrology
PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI External Advisory Board E-Rare (ERA-Net for research programs on rare diseases). Gruppo di Lavoro con funzioni di coordinamento operativo e di condivisione di strategie comuni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle malattie rare, ai sensi del D.M. 18/5/2001, N°279, istituito dalla Regione Lombardia (Delibera Regione Lombardia N°7328, 11/12/2001). Comitato Scientifico A.O. Bolognini di Seriate. Comitato Etico, A.O. Ospedali Riuniti di Bergamo
PARTECIPAZIONE A EVENTI CON CONTRIBUTI DEL LABORATORIO EUROPLAN Final Conference Roma, 25 febbraio 2011 Meeting BURQOL_RD Madrid, 23 maggio 2011 Riunione Tecnica Progetto BURQOL_RD Roma, 12 settembre 2011 Convegno Genetica e sordità, recenti acquisizioni cliniche e biologiche Varese, 14 dicembre 2011
CONTRIBUTI E CONTRATTI Commissione Europea (DG SANCO)
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SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE APPARSE NELL'ANNO 2011 Remuzzi G, Schieppati A Why rare diseases. Ann. Ist. Super Sanità 2011; 47: 94-97
ALTRE PRODUZIONI EDITORIALI PUBBLICATE NEL CORSO DEL 2011 Arrigo Schieppati La coda lunga dell'11 settembre Pubblicato su Scienza in Rete, 14 settembre, 2011 (http://www.scienzainrete.it) Giuseppe Remuzzi, Arrigo Schieppati Ricerca scientifica e paradossi italiani Corriere della Sera – Salute, 13 ottobre 2011 Arrigo Schieppati L'eclissi della scienza in Italia Pubblicato su Scienza in Rete, 14 ottobre, 2011 (http://www.scienzainrete.it)
ATTIVITA' DI RICERCA Progetto Europeo per lo Sviluppo di Piani Nazionali sulle Malattie Rare EUROPLAN Iniziato nell'aprile 2008 come parte del Programma di Azioni Comunitarie nel campo della Salute Pubblica, EUROPLAN è un progetto triennale finanziato dalla Commissione Europea (DG SANCO). Lo scopo principale del progetto è produrre Raccomandazioni su come sviluppare strategie e piani nazionali per le malattie rare. Al progetto partecipano 25 Paesi europei e EURORDIS, l'alleanza europea di pazienti e associazioni di malattie rare. EUROPLAN è coordinato dal Centro Nazionale Malattie Rare dell’Istituto Superiore di Sanità, Roma. L’Istituto Mario Negri ha preso parte ai lavori in qualità di Associated partner. Le raccomandazioni di EUROPLAN sono state presentate in occasione di conferenze organizzate da EURORDIS in Bulgaria, Croazia, Danimarca, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Irlanda, Italia, Lussemburgo, Paesi Bassi, Romania, Spagna, Svezia, Regno Unito e Polonia per valutare la loro trasferibilità nei rispettivi Paesi e stimolare il dibattito nazionale tra le parti interessate. Le Raccomandazioni EUROPLAN sono focalizzate su sette aree di intervento, che riflettono le Raccomandazioni del Consiglio dell'UE: Area 1 - Piani o Strategie nel settore delle malattie rare Area 2 - Definizione, codifica e inventario adeguati delle malattie rare Area 3 - Ricerca sulle malattie rare Area 4 - Centri di expertise e reti europee di riferimento per le malattie rare Area 5 - Riunire a livello europeo le competenze sulle malattie rare Area 6 - Empowerment delle organizzazioni dei pazienti Area 7 – Sostenibilità
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http://www.europlanproject.eu/Home.aspx
European Clinical Research Infrastructures Network – ECRIN ECRIN è un’infrastruttura senza scopo di lucro che si pone l’obiettivo di supportare progetti di ricerca clinica in Europa. Il network fornisce ai ricercatori informazioni, consulenze e servizi per la progettazione e la realizzazione di studi clinici multinazionali in ogni settore della medicina. L’attività è particolarmente significativa nel sostenere iniziative accademiche o sponsorizzate da piccole e medie imprese, così come nel settore delle malattie rare dove la cooperazione internazionale è una condizione indispensabile per il progresso della ricerca. Tra i settori nei quali ECRIN si propone di agire favorevolmente a livello europeo si possono ricordare: ricerca e innovazione, con particolare riferimento allo sviluppo di biotecnologie e farmaci; sviluppo di nuovi modelli di assistenza sanitaria; malattie rare; ricerca traslazionale; appropriatezza dei trattamenti; sicurezza dei pazienti; contenimento dei costi di assistenza sanitaria; promozione della medicina basata sulle evidenze e prevenzione. Il progetto mira a ridurre le disuguaglianze sanitarie in Europa e a garantire la sostenibilità dei sistemi sanitari tenendo conto dei contesti nazionali e delle caratteristiche della popolazione. http://www.ecrin.org/
Social economic burden and health-related quality of life in patients with rare diseases in Europe - BURQOL-RD BURQOL-RD è un progetto triennale, iniziato nell'aprile 2010, che si svolge nell’ambito del 2° Programma di Azioni Comunitarie nel campo della Salute Pubblica (DG Sanco) ed è coordinato dalla Canary Foundation of Investigation and Health (FUNCIS). Scopo principale è quello di generare un modello per quantificare i costi socio-economici e la qualità della vita di pazienti con malattie rare e operatori sanitari in diversi paesi europei. Tale modello sarà utile per studiare le differenze nella assistenza sanitaria e sociale nei diversi Stati membri. Le informazioni generate contribuiranno inoltre a programmare le politiche di assistenza ai pazienti con malattie rare, facilitare la condivisione di protocolli assistenziali, confrontare la disponibilità e l'accesso alle risorse sanitarie specifiche in ciascun paese. Dopo un processo di selezione accurata, è stato definito un insieme di 10 malattie rare per le quali saranno raccolte informazioni: fibrosi cistica, sindrome di Prader-Willi, emofilia, distrofia muscolare di Duchenne, epidermolisi bollosa, sindrome X fragile, sclerodermia, mucopolisaccaridosi, artrite idiopatica giovanile, istiocitosi. Per ciascuna di queste malattie è stato approntato un questionario destinato ad essere somministrato ai pazienti e/o ai loro caregiver, per valutare il “burden” economico e sociale che grava sui pazienti affetti da una malattia rara e sui loro familiari. I questionari sono stati messi a punto da FUNCIS, e tradotti e adattati alla realtà italiana dai partner italiani del progetto (oltre all’Istituto Negri, l’Istituto Superiore di Sanità e l’Università Bocconi). A breve (Febbraio/Marzo 2012) deve partire la diffusione dei questionari tra le associazioni dei pazienti, che a loro volta chiederanno ai loro associati di partecipare allo studio compilando online i questionari. Il raccordo tra i ricercatori italiani che partecipano a BURQOL e le associazioni dei pazienti è stato attuato dalla Federazione delle associazioni UNIAMO. E’ previsto un incontro annuale dei partecipanti al progetto (il prossimo sarà a Bruxelles a Maggio). L’Istituto partecipa al progetto BURQOL-RD come Associated partner. http://burqol-rd.com/index.html.
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Centro Ricerche Trapianti Chiara Cucchi De Alessandri e Gilberto Crespi Il Centro Ricerche Trapianti (CRT) è nato nel 2002 per sostenere e promuovere il lavoro dei migliori ricercatori di tutto il mondo e per portare a termine importanti programmi di ricerca nell'ambito della trapiantologia. Il Centro ha sede a Villa Camozzi (Ranica), presso l'Istituto Mario Negri di Bergamo ed è gestito in collaborazione con l'Istituto stesso. Lo staff del CRT è composto prevalentemente da ricercatori senior e junior che si sono formati nei Laboratori dell'lstituto Mario Negri di Bergamo nell'ambito dell'immunologia del trapianto, della ricerca di farmaci immunosoppressori meno tossici e di nuove tecniche di terapia genica per prevenire il rigetto acuto del trapianto d'organo. Informazioni sulle attività di ricerca del Centro sono presenti nelle attività dei Dipartimenti di Medicina Molecolare (Laboratorio di Immunologia e Genetica del Trapianto e Malattie Rare) e di Medicina Renale (Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica).
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L’ATTIVITA’ DIDATTICA Responsabile Attività Didattica – Dott. Mario Salmona L’Istituto Mario Negri ha una consolidata tradizione nella formazione di giovani laureati e diplomati in biomedicina avendo addestrato dal 1963, data di inizio della sua attività, oltre 6.000 allievi. L’eccellenza dei corsi di formazione dell’Istituto Mario Negri è dimostrata dalla capacità di tutti gli allievi di inserirsi nelle strutture accademiche, industriali e nazionali di ricerca in Italia e all’estero. Le scuole di formazione dell’Istituto Mario Negri non sono frequentate solo da allievi residenti in Lombardia, ma assai spesso da studenti provenienti da altre regioni italiane e dall’estero. Il Corso di Formazione per Specialisti in Ricerca Farmacologica, riconosciuto dalla Regione Lombardia, rappresenta il primo percorso formativo post-laurea che l’Istituto ha offerto agli allievi. Nel 2009 la Regione Lombardia ha iniziato una revisione dei corsi di formazione professionale e ha prodotto un Albo ad hoc denominato “Quadro Regionale degli Standard Professionali” (QRSP) che elenca tutti i corsi di formazione riconosciuti. Con il decreto n. 14355 del 22/12/2009, la Regione Lombardia ha approvato il nuovo profilo professionale denominato “Specialisti in Ricerca Biomedica” (ex Specialisti in Ricerca Farmacologica) presentato dall’Istituto Mario Negri. Negli ultimi quindici anni sono stati proposti dei nuovi corsi post-laurea che ampliano il ventaglio delle possibilità di formazione. In particolare nel 1996 nelle sedi di Milano, Bergamo e Ranica (BG) è stato attivato un corso di Ph.D riconosciuto dalla Open University inglese e, più recentemente, presso le sedi di Bergamo sono iniziati dei corsi di Ph.D nell’ambito di convenzioni con le università olandesi di Groningen e Maastricht. Queste università hanno appurato la qualità della ricerca e della formazione che viene fatta nel nostro Istituto e hanno accettato che la parte sperimentale del dottorato fosse condotta indistintamente in una delle tre sedi. La responsabilità della ricerca che l’allievo svolge viene delegata ad un ricercatore senior dell’Istituto. Secondo una prassi ormai consolidata a livello europeo, la discussione finale della tesi viene fatta in lingua inglese, scegliendo degli esaminatori stranieri estranei al progetto stesso. Queste considerazioni dimostrano che il nostro Istituto fornisce una formazione di eccellenza nel campo della biomedicina e l’alto numero degli iscritti ai vari corsi ne rappresenta una chiara testimonianza. Dal 1 gennaio 2009 è stato introdotto il corso “Scuola Avanzata di Farmacologia Applicata” che ha come obiettivo la formazione di ricercatori nel campo della farmacologia applicata. Il percorso formativo che si propone contempla uno stretto rapporto fra la preparazione culturale avanzata e l’esperienza pratica di lavoro sperimentale. Dal mese di gennaio 2009, l’Istituto ha introdotto tra i suoi corsi il Dottorato di Ricerca in Scienze Farmacologiche riconosciuto dal Ministero dell’Università e della Ricerca con Decreto Ministeriale in data 11 Novembre 2008. E’ utile sottolineare che i corsi di formazione dell’Istituto Mario Negri non offrono semplicemente una specializzazione ulteriore rispetto al corso di laurea, ma il metodo e le conoscenze tecniche per condurre una sperimentazione scientifica di alto livello. Questo è un aspetto assai critico per il nostro Paese dato che la popolazione dei ricercatori tende ad invecchiare e il ricambio generazionale avviene con grande lentezza. Gli allievi svolgono la loro attività di specializzazione prevalentemente in un laboratorio dell’Istituto e sono progressivamente inseriti nei programmi di ricerca in corso. Essi sono tenuti a frequentare lezioni, seminari, corsi e convegni e a utilizzare la biblioteca interna. L’Istituto fornisce a tutti gli allievi la possibilità di utilizzare Internet per l’accesso alle basi di dati di
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biomedicina e stampare in linea gli articoli delle principali riviste scientifiche. Gli allievi devono essere disponibili a recarsi all’estero per partecipare a corsi e congressi. Tutti gli allievi dei corsi fruiscono di borse di studio; dal 1963 al 2010 ne sono state erogate 7.200 di cui 750 a ricercatori stranieri. L’Istituto favorisce l’inserimento nel mondo del lavoro degli allievi dopo il conseguimento del diploma. I corsi attualmente tenuti sono: • Corso triennale per laureati, che porta al conseguimento del diploma di “SPECIALISTA IN RICERCA BIOMEDICA” (in collaborazione con la Regione Lombardia). • Corso triennale per diplomati, che porta al conseguimento del diploma di “TECNICO IN RICERCA BIOCHIMICA”. • Corso di Ph.D (Dottorato di Ricerca) nell’ambito di accordi siglati con la Open University (UK) e le Università di Maastricht e di Groningen (NL). La durata di questi corsi varia da 3 a 4 anni a seconda dei risultati ottenuti. • Scuola Avanzata di Farmacologia Applicata (SAFA) per laureati, della durata di due anni. • Dottorato di Ricerca in Scienze Farmacologiche riconosciuto dal Ministero dell’Università e della Ricerca, della durata di tre anni. • Master di 1° livello in Ricerca Clinica in collaborazione con l’Università di Milano. • Master di 2° livello in Malattie Rare in collaborazione con l’Università di Torino. Altre attività formative • TESI DI LAUREA E’ possibile preparare la tesi di laurea in materie scientifiche presso l’Istituto previa approvazione delle rispettive Facoltà. E’ necessario frequentare l’Istituto per almeno un anno. • SUMMER STUDENTS L’Istituto accoglie, nei mesi di giugno e luglio, un numero massimo di 20 studenti del quarto anno delle scuole superiori nell’ambito degli stage formativi “scuola-lavoro”. Dal 2003 l’attività di formazione dell’Istituto è certificata secondo la norma UNI EN ISO 9001:2008 per la “progettazione ed erogazione di corsi di formazione specialistica nell’ambito della biologia e della medicina”.
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ORGANIGRAMMA Unità organizzative Uffici e Servizi
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Prof. Silvio Garattini Silvio Garattini è nato a Bergamo il 12/11/1928. Perito Chimico. Dottore in Medicina. Libero Docente in Chemioterapia e Farmacologia. Assistente ed Aiuto presso l'Istituto di Farmacologia dell’Università di Milano fino all'anno 1962. Fondatore nel 1961 e direttore dell'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Attualmente l'Istituto "Mario Negri" ha quattro localizzazioni (Milano, Bergamo, Ranica (Bg), S. Maria Imbaro (Ch) con un personale di oltre 950 unità. Autore di molte centinaia di lavori scientifici pubblicati in riviste nazionali ed internazionali e di numerosi volumi nel campo della farmacologia. Fa parte del Gruppo 2003 {gruppo dei ricercatori italiani altamente citati nella letteratura scientifica internazionale}. Fondatore dell'European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC). Negli ultimi decenni é stato membro di vari organismi fra cui: Comitato di Biologia e Medicina del Consiglio Nazionale delle Ricerche (C.N.R.), Consiglio Sanitario Nazionale e Commissione della Presidenza del Consiglio dei Ministri per la politica della ricerca in Italia, Membro della Commissione Unica del Farmaco (CUF) del Ministero della Sanità. Ha ricoperto le seguenti cariche: Presidente del Comitato di Chemioterapia Antitumorale dell'Unione Internazionale contro il Cancro, Presidente della Organizzazione Europea di Ricerche sul Cancro (EORTC), Consulente dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Membro del Consiglio di Amministrazione dell'Istituto Superiore di Sanità. Presidente della European Society of Biochemical Pharmacology. Membro del Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) dell'European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). Membro del Comitato esecutivo per la Politica della Ricerca (CEPR) del Ministero dell'Università e della Ricerca Scientifica e Tecnologica, Presidente Steering Advisory Group Current Controlled Trials, Componente del Comitato Scientifico della Lega Italiana per la Lotta Contro i Tumori. Vice-Presidente del Consiglio Superiore di Sanità. Presidente Commissione Ricerca e Sviluppo dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Attualmente è Presidente dell'Associazione "Via di Natale" e della Fondazione Angelo e Angela Valenti. Presidente della Commissione Tecnica per l'Assistenza Farmaceutica, Regione Autonoma della Sardegna. Componente Comitato Strategico per il Welfare, Regione Lombardia. Attualmente è Componente del Consiglio Superiore di Sanità e Membro del Comitato Nazionale di Bioetica. E’ stato recentemente nominato Membro del Consiglio di Amministrazione dell'AIFA dal Ministro della Salute. Membro Comitato Scientifico AISLA, Membro Comitato Scientifico Internazionale, Centro di Riferimento Oncologico, Aviano, Membro Comitato Scientifico del Dipartimento per le Politiche Antidroga della Presidenza del Consiglio dei Ministri, Membro Consiglio Direttivo Associazione ADAMO Onlus, Milano, Membro Commissione ‘Recommendation for the Call’, Wemos Foundation, Amsterdam, Membro Development Advisory Board of the International Center for Biomedical Sciences (ICBMS), Luxu Town, Wujiang City, China, Socio Onorario AREAS-CCI Onlus, Milano. Fellow della New York Academy of Sciences, dell'American Association for the Advancement of Science e di numerose società scientifiche nazionali ed internazionali. Honorary Fellow Royal College of Physicians (Pharmaceutical Medicine). Tra le numerose onorificenze ricevute si segnalano la Legion d'Onore della Repubblica Francese per meriti scientifici; Premio della Società Italiana di Chimica “Giulio Natta”, Grand Ufficiale della Repubblica Italiana e Lauree Honoris Causae alle Università di Bialystok, Polonia e di Barcelona, Spagna. Fra i premi dell’ultimo triennio: Premio Ippocrate per la comunicazione scientifica. Premio Mens Sana in Corpore Sano. Università degli Studi di Milano, Premio Nuova Spoleto, Premio Angelo dell’Anno, Alkmeon International Prize, Premio Internazionale Sant’Agostino Città di Bergamo, Premio Il Campione per la Scienza. Premio Luigi Coppola, Lecce, Premio Scienza e Società nell’ambito del Premio Città di Firenze, Premio Rana d’Oro, Casalbeltrame (Novara), Premio Barocco, Città di Lecce, Premio Nazionale Tv ‘L’altra Italia’, Caserta; Premio Chirone, Centro Ricerche e Studi Direzionali (Cerisdi) Palermo; Medaglia d’Oro al Merito della Sanità Pubblica conferita dal Ministro della Salute. In 50 anni di attività, l'Istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri", sotto la direzione del Prof. Garattini, ha prodotto oltre 12.000 pubblicazioni scientifiche e circa 250 volumi, in cancerologia, chemioterapia e immunologia dei tumori, in neuropsicofarmacologia, in farmacologia cardiovascolare e renale. Oltre 6.100 sono i giovani laureati e tecnici che si sono specializzati in questo periodo presso l'Istituto.
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Prof. Giuseppe Remuzzi Giuseppe Remuzzi è nato a Bergamo nel 1949, si è laureato in Medicina e Chirurgia a Pavia nel 1974. Nel 1977 si è specializzato presso l'Università di Milano in Ematologia Clinica e di Laboratorio e nel 1980 si é specializzato in Nefrologia Medica presso la stessa Università. Nel 1976 ha conseguito l'idoneità a primario di Nefrologia e Dialisi. Dal 1975 lavora presso l'U.O. di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo, nel 1986 é diventato Aiuto Primario e nel 1999 Primario presso la stessa Unità Operativa, dove tuttora presta la sua opera. Dal 1996 gli è stato conferito l'incarico di Direttore del Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei Trapianti (collaborazione tra Ospedali Riuniti e Istituto Mario Negri). Tra il 1979 e il 1980 ha trascorso periodi di formazione presso il Laboratorio Biologia Cellulare dell'Istituto di Fisiologia Animale dell'Università di Cambridge e il Laboratorio di Scienze Cliniche della Scuola di Medicina del Guy's Hospital a Londra. Nel 1980 è stato nominato Consulente per i problemi renali dell'Istituto Mario Negri di Milano. Da quando l'Istituto Mario Negri ha aperto la sua sede a Bergamo, nel 1984, coordina tutte le attività di ricerca della sede di Bergamo dell'Istituto Mario Negri e dal 1992 anche del Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare "Aldo e Cele Daccò" di Ranica (BG). Ha tenuto corsi presso varie Università estere quali: Boston, Stanford, Ontario (Canada) e Londra. Nel 1990 é stato nominato Visiting Professor presso University College and Middlesex School of Medicine di Londra, dove da allora tiene ogni anno un corso di lezioni post-laurea sulle malattie del rene. Nel 2003 è stato nominato Professore Onorario presso l'Università di Maastricht. La sua attività scientifica riguarda soprattutto le cause delle glomerulonefriti e i meccanismi di progressione delle malattie renali. In particolare vanno considerati i risultati degli studi ” REIN” (che hanno dimostrato l’efficacia del trattamento con ACE inibitore nel rallentare e in alcuni casi arrestare la progressione del danno renale, evitando la dialisi, nelle nefropatie croniche con proteinuria) e BENEDICT (che hanno dimostrato che è possibile nel diabetico prevenire il danno renale e cardiovascolare). Il Prof. Remuzzi ha anche fatto molti studi nel campo del rigetto del trapianto. In questo settore gli studi recenti del Prof. Remuzzi e dei suoi collaboratori hanno dimostrato per la prima volta che è possibile ottenere nell’animale la sopravvivenza indefinita di un organo incompatibile senza farmaci antirigetto “educando” il timo a riconoscere l’organo trapiantato come proprio. È membro dell'International Advisory Board delle riviste The Lancet e New England Journal of Medicine; è uno dei vice-direttori della rivista American Journal of Kidney Diseases. Fa parte del Comitato Editoriale di numerose riviste internazionali di Medicina e di Nefrologia, fra cui Kidney International, Nephrology Dialysis and Transplantation, Experimental Nephrology, Nature Reviews in Nephrology, Current Opinion in Nephrology and Hypertension. Dal 1997 è Associate Editor della rivista Journal of the American Society of Nephrology, di cui è stato anche Consulting Editor dal 1999 al 2001. Dal 2005 è Associate Editor e International Editor anche del Clinical Journal of the American Society of Nephrology. Nel 2000 è stato nominato Chairman del GO (Global Advancement of Nephrology) - Research Subcommittee della Società Internazionale di Nefrologia(ISN). Dal maggio del 1998 è stato nominato membro dell'American Association of Physicians di Washington e fellow del Royal College of Physicians di Londra. Dal 2006 al 2009 è stato membro del Consiglio Superiore di Sanità. Nel 2005 ha ricevuto il più importante riconoscimento della nefrologia mondiale, il Premio Jean Hamburger. Nel 2007 la Società Americana di Nefrologia (ASN) gli ha assegnato il John P. Peters Award, un premio dedicato a coloro che hanno portato contributi fondamentali nella ricerca nefrologica (un premio ambitissimo, che hanno avuto nel mondo dall’87 ad oggi solo 15 nefrologi, solo 4 europei) . Ad agosto 2008 gli è stato conferito il titolo di Professore Honoris Causa dalla Catholic University of Cordoba, Argentina. A Novembre 2011 è stato il vincitore della terza edizione del premio internazionale per la nefrologia "Luis Hernando" assegnato dalla Iñigo Alvarez de Toledo Renal Foundation a Madrid ed è stato invitato a diventare fellow del Royal College of Physicians di Edimburgo. Il Prof. Remuzzi è autore di 1118 pubblicazioni su riviste internazionali e di 13 libri ed è editorialista per il Corriere della Sera.
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Mario Negri Milano Direzione Direttore
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med.
Amministrazione Maria Grazia PEZZONI, Capo Servizio Amministrativo Ufficio Tecnico Fabio BRIGHENTI, Dr. Arch. Manutenzione Generale Emanuele SINELLI Ufficio Studi Armanda JORI, Dr. Farm. Ufficio Stampa Sergio VICARIO, Dr. Economia e Commercio Ufficio Relazioni Esterne Claudio PANTAROTTO, Comm. Servizio Prevenzione e Protezione Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica English Style Editor Judy BAGGOTT Servizio Fotografico Felice DE CEGLIE Ufficio Acquisti Eufrasia COVIELLO Segreteria di Direzione (include Segreteria Generale) Elvira CARCANO, Responsabile Segreteria
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Centro Anna Maria Astori Bergamo Direzione Direttore Coord. Ricerche Segretario Scientifico
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med. Giuseppe REMUZZI, Dr. Med. Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D.
Progetti di Ricerca/Assistenza Amministrazione Daniela MELACINI, Dr. Sci. Biol. Ufficio Stampa e Comunicazione Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura Servizio Grafico Scientifico Antonella PICCINELLI, Dr. Sci. Biol. Servizio Prevenzione e Protezione Responsabile Annamaria SEGALINI, Dr. Fisica,
Biblioteca Responsabile
Valeria MIGLIOLI
Manutenzione Generale Giancarlo GASPARI Segreteria di Direzione Antoinette van ENGELEN, Responsabile Segreteria
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2011
IRFMN
Centro Aldo e Cele Daccò Ranica (Bg) Direzione Direttore Coord. Ricerche Segretario Scientifico Direttore Sanitario
Prof. Silvio GARATTINI, Dr. Med. Giuseppe REMUZZI, Dr. Med. Ariela BENIGNI, Dr. Sci. Biol., Ph. D. Norberto PERICO, Dr. Med.
Ufficio Stampa e Comunicazione Francesca DI FRONZO, Dr. Letteratura
Servizio Prevenzione e Protezione Responsabile Paola BOCCARDO, Dr. Sci. Biol. Biblioteca ‘Mansueto Astori’ Responsabile Valeria MIGLIOLI Monica MINALI Segreteria di Direzione Barbara REMONTI, Dr. Lingue e Lett. Orientali Manutenzione Generale/Custode Giampiero CUGUSI
421 RAPPORTO ATTIVITA’
2011
