Programma per la Ricerca Sanitaria 2002: attività di ricerca finalizzata

Programma per la Ricerca Sanitaria 2002: attività di ricerca finalizzata (art.12 D.Lgs. 502/92 e art.12/bis D.Lgs.229/99)

INVITO ALLA PRESENTAZIONE DI PROGETTI 1. Finalità e caratteristiche generali 2. Soggetti ammessi al finanziamento 3. Tipologie di progetti ammessi al finanziamento 4. Presentazione delle domande 5. Selezione delle proposte 6. Erogazione dei fondi

1. FINALITÀ E CARATTERISTICHE GENERALI Nell’ambito della Politica di Ricerca e Sviluppo del Ministero della Salute, finanziata ai sensi della vigente normativa (art.12 del D.Lgs.502/92, integrato dall’art.12/bis del D.Lgs.229/99), il Programma per la Ricerca Sanitaria Finalizzata 2002 intende promuovere una ricerca strumentale agli obiettivi esplicitati nel Piano Sanitario Nazionale 2001-2003 sulle tematiche specifiche individuate come prioritarie, definite al successivo punto 3. Il programma di ricerca deve: 1) rispondere al fabbisogno conoscitivo e operativo del Servizio Sanitario Nazionale e ai suoi obiettivi di salute 2) prevedere il concretizzarsi in prodotti che possano essere trasferiti al SSN, al fine di migliorare l’efficacia, la qualità e l’appropriatezza del servizio.

2. SOGGETTI AMMESSI AL FINANZIAMENTO I progetti di ricerca possono essere presentati esclusivamente dai destinatari istituzionali del finanziamento del Ministero della Salute ex art. 12/bis comma 6, D.Lgs. 229/99, d'ora in poi denominati Destinatari Istituzionali (DI), ovvero: Regioni e Province Autonome, Istituto Superiore di Sanità, Istituto Superiore per la Prevenzione e la Sicurezza sul Lavoro, Agenzia per i Servizi Sanitari Regionali, Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico pubblici e privati, Istituti Zooprofilattici Sperimentali. Alla realizzazione dei progetti possono concorrere, sulla base di specifici accordi, contratti o convenzioni da stipularsi con l’istituzione DI proponente, le Università, il Consiglio nazionale delle ricerche e gli altri enti di ricerca pubblici e privati, nonché le imprese pubbliche e private, d'ora in poi denominati Istituzioni Esterne (IE). I fondi stanziati per la ricerca finalizzata 2002 possono essere utilizzati, fino ad un massimo del 10%, per progetti cofinanziati da Enti, Istituzioni o imprese, pubbliche o private, diverse dai Destinatari Istituzionali, che concorrano per almeno il 50% del finanziamento totale della ricerca. Per accedere alle quote di cofinanziamento deve essere riconosciuto, da parte della Commissione per la Ricerca Sanitaria, l’interesse sanitario pubblico della ricerca di cui si propone il cofinanziamento.

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I progetti di ricerca cofinanziata dovranno essere presentati nel rispetto di quanto previsto dal presente bando e, comunque nel rispetto della normativa comunitaria vigente in materia di ricerca e sviluppo per quanto concerne la ricerca fondamentale, la ricerca industriale e l’attività di sviluppo precompetitiva. Occorre effettuare una differenziazione tra i destinatari dei finanziamenti per la ricerca, in relazione alle modalità funzionali normativamente previste per ciascun DI. A) Per quanto attiene le Regioni, le Province autonome e l’Agenzia dei Servizi Sanitari Regionali, per ciascun progetto devono essere individuati il Coordinatore Scientifico e il Responsabile Amministrativo. Il Coordinatore Scientifico può essere presente soltanto in un progetto. Il Coordinatore Scientifico di un progetto strategico finanziato dal Ministero nell’esercizio immediatamente precedente non può essere responsabile di un progetto strategico presentato per il corrente esercizio finanziario. Il Responsabile Amministrativo deve necessariamente appartenere al DI proponente. Le Regioni, le Province Autonome e l’Agenzia possono presentare progetti nei quali siano presenti una o più unità operative DI e/o IE; ciascuna unità operativa è coordinata da un Responsabile Scientifico di unità operativa. L’articolazione complessiva del progetto ed il numero delle unità operative coinvolte devono essere coerenti con il volume e la tipologia di attività previste dal programma di ricerca proposto. Deve essere comunque presente almeno un’unità operativa appartenente al S.S.N. B) Per quanto concerne l’ISS, l’ISPESL, gli II.RR.CC.CC.SS. e gli II.ZZ.SS., ogni progetto può articolarsi in più unità operative di ricerca, in cui converge un congruo numero di ricercatori ed è coordinato da un ricercatore dipendente o convenzionato con il DI proponente, di seguito chiamato Coordinatore Scientifico del progetto. Le unità operative vengono scelte dal Coordinatore Scientifico del progetto nell’ambito degli stessi DI o all’esterno, nell’ambito degli IE, sulla base della chiara e documentata esperienza dimostrata nel settore specifico del progetto presentato. La struttura del progetto consiste, pertanto, in un insieme di unità operative, ciascuna diretta da un ricercatore Responsabile Scientifico di unità operativa, scelto anche al di fuori dei DI. Il Responsabile di Unità Operativa può essere presente in non più di tre progetti. Per ogni progetto coordinato il numero delle Unità Operative coinvolte, la complementarietà scientifica dei singoli progetti di ricerca ed il finanziamento richiesto devono essere tali da garantire il raggiungimento dell’obiettivo finale. Pertanto ogni U.O. dovrà esplicitare la propria compartecipazione in termini di mesi/uomo e di un eventuale cofinanziamento messo a disposizione attraverso diverse fonti, incluse quelle comunitarie per la ricerca. Un’equilibrata presenza di unità intramurali ed extramurali confluenti nel progetto viene ritenuta idonea al raggiungimento dei risultati e può contribuire a costituire intorno ai DI una rete di connessione di competenze qualificate relativamente all’area in argomento. Il Coordinatore Scientifico del progetto strategico, il quale può essere presente soltanto in un progetto, che è stato finanziato dal Ministero nell’esercizio immediatamente precedente non può essere responsabile di un progetto strategico presentato per il corrente esercizio finanziario.

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Il Coordinatore Scientifico propone le assegnazioni finanziarie alle varie unità operative, sulla base delle richieste avanzate e compatibilmente con le risorse assegnate al progetto; si fa inoltre carico dello svolgimento e attuazione del programma scientifico descritto nella richiesta. L’Amministrazione a cui afferisce il Coordinatore Scientifico del programma assicurerà, attraverso adeguati atti convenzionali, i rapporti di collaborazione finanziaria con le unità extramurali, ove previste. Ciascun destinatario istituzionale può presentare rispettivamente un massimo di dieci progetti strategici. L’Istituto Superiore di Sanità può presentare complessivamente venti progetti strategici.

3. TIPOLOGIE DI PROGETTI AMMESSI AL FINANZIAMENTO Il programma di ricerca finalizzata 2002 individua progetti di intervento che attuano gli obiettivi prioritari biomedici e sanitari del PSN, suddivisi in due aree di ricerca: 1) area di ricerca a indirizzo biomedico, denominata con codice B; 2) area di ricerca sui servizi sanitari, denominata con codice S. Il programma di ricerca, comprende, per ciascuna area, tematiche strategiche cui corrispondono rispettivamente i seguenti codici: - BS per i progetti strategici di area biomedica; - SS per i progetti strategici di area servizi sanitari. Nell'allegato 1, per ciascun progetto strategico, si individuano il razionale, gli obiettivi specifici e i risultati attesi. Sono ammessi al finanziamento soltanto progetti di ricerca di durata massima biennale che rientrino in uno o più degli obiettivi specificati per la tematica di insistenza. Ciascun progetto deve essere coerente con il razionale specificato nell'ambito di ciascuna tematica.

4. PRESENTAZIONE DELLE DOMANDE I progetti in via preliminare ed in forma riassuntiva (All.A) dovranno pervenire per via telematica (sito web del Ministero della Salute www.sanita.it) entro le ore 14.00 del giorno 6 maggio 2002 secondo le modalità descritte di seguito. Con riferimento alla pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale – Serie generale - n. 181 del 6/8/2001, della Legge 3/8/2001 n.317, “Istituzione del Ministero della Salute”, ad integrazione della documentazione trasmessa telematicamente, dovranno pervenire alla Direzione Generale della Ricerca Sanitaria e della Vigilanza sugli Enti – Viale della Civiltà Romana, 7 – 00144 ROMA – due copie cartacee dei progetti in forma riassuntiva presentati, con lettera di accompagnamento del legale rappresentante del Destinatario Istituzionale (DI) proponente. Il plico, recapitato anche a mano, dovrà recare, oltre l’indicazione del destinatario, la seguente dicitura: PROGRAMMA PER LA RICERCA FINALIZZATA 2002. Ai fini dell’accettazione, farà fede la data di spedizione comprovata dal timbro a data dell’ufficio accettante e comunque la documentazione dovrà pervenire entro e non oltre dieci giorni dalla scadenza del presente bando.

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Le imprese private interessate al cofinanziamento dei progetti, dovranno presentare alla predetta Direzione Generale, una lettera di intenti, nella quale saranno evidenziati gli obiettivi, le metodologie ed il piano finanziario inerenti il progetto, con le relative quote di cofinanziamento. La trasmissione telematica dei progetti viene attivata, per ciascun Ente, da parte del Rappresentante legale che, appositamente accreditato, accede alle funzioni riservate per la trasmissione via rete dei progetti stessi. Gli utenti già accreditati nell’anno 2001 dovranno utilizzare la stessa utenza e password. Chi non avesse presentato iniziative progettuali per l’esercizio precedente, dovrà accreditarsi presso l’Amministrazione per poter usufruire delle funzionalità previste. A tale scopo avrà a disposizione una funzione attraverso la quale farà richiesta di accreditamento al sistema, indicando l’identificativo utente e la parola chiave da utilizzare. A questa funzione sarà possibile accedere dal sito del Ministero della salute (indirizzo www.sanita.it). L'Amministrazione, previa verifica della sussistenza dei requisiti del richiedente, provvederà ad accreditare l’utenza. La registrazione telematica dei Progetti avverrà adottando il formato standard XML (Extensible Markup Language). A tale scopo, anche per l’anno 2002, sarà resa disponibile un’applicazione software di supporto per l’acquisizione dei dati di progetto richiesti nella forma riassuntiva (All.A) e per la loro predisposizione in un file in formato XML. Gli utenti che hanno già utilizzato l'analoga applicazione software per l'anno 2001, dovranno comunque utilizzare la versione 2002 predisposta per l'accettazione di nuove tematiche. Detta applicazione sarà destinata, per le parti di loro spettanza, ai Coordinatori Scientifici di progetto ed ai Responsabili Scientifici di Unità Operativa. La modalità di trasmissione del file XML alla base dati centrale sarà garantita mediante un’opportuna funzionalità attestata sulla rete pubblica Internet e sulla rete del Sistema Informativo Sanitario. In ogni caso, l'attivazione di tale funzionalità sarà riservata unicamente ai Referenti accreditati. • • • •

Le istruzioni operative relative a: modalità di utilizzo delle funzioni software rese disponibili sul sito del Ministero; manuale utente dell’applicazione software di acquisizione dati dei progetti e loro predisposizione in formato XML; caratteristiche informatiche per lo scambio dei dati in formato elettronico (Document TypeDefinition); caratteristiche hardware e software di base delle postazioni di lavoro Personal Computer; saranno disponibili sul sito web del Ministero della salute (indirizzo www.sanita.it) attraverso il servizio Ricerca Sanitaria.

Non saranno ammessi a valutazione i progetti presentati con modalità diverse da quelle sopra descritte o spediti oltre il termine sopra indicato.

5. SELEZIONE DELLE PROPOSTE Le proposte pervenute nel termine e con le modalità sopraindicate saranno ammesse a valutazione previa verifica, da parte della Commissione per la ricerca sanitaria, della rispondenza ai seguenti criteri: A) B) C)

pertinenza del contenuto del progetto rispetto agli obiettivi individuati nel presente invito; predisposizione di criteri e di indicatori per la verifica, anche in itinere del raggiungimento degli obiettivi; rilevanza e trasferibilità all’interno del SSN dei risultati previsti dal progetto, ai fini del miglioramento della qualità e dell’appropriatezza degli interventi a tutela della salute

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Successivamente, i criteri di cui si terrà conto per la predisposizione della graduatoria ai fini di ammissione a finanziamento, sono i seguenti: a. b. c. d. e.

validità ed originalità scientifiche della proposta, congruenza della metodologia rispetto agli obiettivi, nonché collegamento con altri progetti nell’ambito dello stesso settore; qualificazione scientifica del Coordinatore Scientifico del progetto e dei Responsabili scientifici delle Unità Operative sulla base dei rispettivi curricula e adeguatezza delle risorse già presenti; presenza di cofinanziamenti periferici o compartecipazioni; risultati scientifici e pubblicazioni riguardanti l’argomento per cui si richiede il finanziamento congruità finanziaria della proposta rispetto agli obiettivi prefissati. Il punteggio attribuito alle voci a), b), c), d) ed e) è rispettivamente di 35, 35, 15, 10 e 5.

I progetti valutati positivamente della Commissione della Ricerca Sanitaria dovranno essere integrati entro trenta giorni dall’avvenuta comunicazione, da un dettagliato progetto esecutivo (All. B). Anche il progetto esecutivo dovrà essere inviato telematicamente con le stesse modalità utilizzate per inviare i progetti in forma riassuntiva (All.A). Inoltre, per l’acquisizione dei dati richiesti nel progetto esecutivo (All.B) e per la loro predisposizione in un file in formato XML, potrà essere usata la stessa applicazione software già utilizzata agli stessi scopi per il progetto nella forma riassuntiva (All.A). A completamento della documentazione trasmessa telematicamente dovranno pervenire alla Direzione Generale della Ricerca Sanitaria e della Vigilanza sugli Enti – Viale della Civiltà Romana, 7 – 00144 Roma – ulteriori due copie cartacee dei progetti presentati, con lettera di accompagnamento a firma del legale rappresentante del Destinatario Istituzionale (DI) proponente. In relazione alla valutazione delle proposte presentate per i progetti cofinanziati, la Commissione per la Ricerca Sanitaria nominerà un gruppo di esperti della materia oggetto della ricerca, in numero non superiore a tre. Tali esperti partecipano al comitato paritetico, tra soggetto pubblico ed impresa, al fine di approvare il progetto e di definire il piano esecutivo globale del programma di ricerca finanziato. Il Ministero, avvalendosi della Commissione per la Ricerca Sanitaria, si riserva di richiedere un coordinamento o una aggregazione di progetti tra loro simili o complementari. La valutazione dei progetti sarà effettuata dal Ministero, che si avvarrà della Commissione per la Ricerca Sanitaria.

6. EROGAZIONE DEI FONDI I progetti vengono finanziati nei limiti delle disponibilità finanziarie, con riferimento ad un unico esercizio finanziario. L’erogazione dei fondi avviene secondo le procedure normativamente previste per i singoli DI, previa verifica del raggiungimento degli obiettivi e su presentazione delle rendicontazioni finanziarie e delle relazioni scientifiche. Per tutti i D.I. l’erogazione avviene secondo il seguente schema: • 60% al momento della comunicazione dell’inizio dei lavori; • 30% in rate collegate allo stato di avanzamento dei lavori;

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• 10% alla presentazione della rendicontazione finanziaria e della relazione scientifica finale. L’attività di verifica e monitoraggio è di competenza del Ministero, che si avvale della Commissione nazionale per la ricerca sanitaria. Sulla base della normativa vigente, si può sospendere l’erogazione del fondo dei progetti ammessi al finanziamento, nel caso in cui dalle rendicontazioni finanziarie e dalle relazioni scientifiche annuali e dal monitoraggio risulti impossibile raggiungere gli obiettivi prefissati. Per assicurare la massima trasparenza, vengono resi pubblici sul sito web del Ministero della Salute i progetti strategici finanziati, le unità operative partecipanti, i risultati riassuntivi delle rendicontazioni scientifiche parziali e definitive, le attività ufficiali previste dal Ministero per la divulgazione dei risultati. La presente nota è pubblicata sul sito web www.sanita.it. IL MINISTRO f.to Sirchia ALLEGATI: 1 - Tematiche proposte 2 – Modulistica (All. A / All.B)

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TEMATICHE PROPOSTE

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PROGETTO STRATEGICO “BERSAGLI BIOLOGICI DELLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA MOLECOLARE”

Strutturazione Il progetto comprende diversi obiettivi specifici. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa a uno o più degli obiettivi indicati. La durata complessiva del progetto sarà di 24 mesi. Premessa La malattia tumorale è in continuo aumento in tutto il mondo e in Italia sono state stimate per l’anno 2000 un’incidenza di 150.000 nuovi casi nell’uomo e 120.000 nella donna (Globocan 2000, Lyon IARC Press, 2001) e una mortalità nello stesso anno di 92.000 e 60.000 individui rispettivamente per i due sessi. In particolare, la prima causa di morte per malattia oncologica nell’uomo è il carcinoma del polmone e nella donna il carcinoma mammario (Overview 2000, EBCCTG Oxford). La diagnosi sempre più precoce, grazie alla maggior informazione e sensibilità della popolazione, da un lato e l’affinamento di trattamenti loco-regionali e sistemici dall’altro hanno tuttavia fatto registrare una notevole riduzione della mortalità in termini assoluti e relativi anche per i pazienti con tumori a massima incidenza. Esempi eclatanti sono, per i tumori solidi, il carcinoma mammario per il quale si è registrata una riduzione di mortalità del 25% (Peto R., The Lancet 355: 1822, 2000), il carcinoma del colon allo stadio II/III con una riduzione del rischio di mortalità del 24% (Sargent D. J, NEJM 345: 1091-97, 2001) e il carcinoma polmonare con una riduzione del rischio di mortalità del 25-33% (Bunn P.A., ASCO 2001 Educational Book). I massimi risultati sono stati ottenuti per le malattie sistemiche, con una guarigione dell’80% dei linfomi Hodgkin, e per le malattie pediatriche, con una guarigione del 70% delle leucemie acute. Nonostante gli innegabili progressi registrati grazie all’introduzione di farmaci di nuova generazione (antracicline, taxani, analoghi del cisplatino), una notevole frazione di tumori sfugge tuttora al controllo terapeutico, probabilmente a causa dell’instaurarsi di molteplici e specifici difetti molecolari durante il processo di trasformazione, progressione e metastatizzazione, conseguenti alla variabilità evolutiva della cellula neoplastica. L’eterogeneità di tali difetti molecolari (tra tumori dello stesso istotipo e persino nell’ambito della popolazione cellulare di uno stesso tumore) e della storia naturale del singolo tumore richiede l’introduzione di metodologie di classificazione su base molecolare (diagnostica molecolare) che, superando il concetto di patologia d’organo, contribuiscano ad identificare sottogruppi di patologie più omogenee, per

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storia naturale, evoluzione e risposta ai trattamenti terapeutici nell’ambito dello stesso o di diversi istotipi. Tutto ciò è premessa indispensabile per giungere alla definizione di terapie biologiche innovative mirate a specifici bersagli che, se utilizzate singolarmente o in associazione a terapie convenzionali, possano consentire un significativo miglioramento nei risultati clinici in termini di maggiore attività e minori effetti collaterali. BS1.1 Sottoprogetto 1: Meccanismi di trasduzione del segnale e sviluppo di farmaci innovativi Razionale Le alterazioni molecolari responsabili della trasformazione e progressione neoplastica riguardano molteplici livelli della complessa rete di trasduzione dei segnali cellulari che controllano vari aspetti biologici, quali il ciclo cellulare, la risposta al danno genotossico, i meccanismi di riparazione del DNA e di mantenimento della stabilità genomica, la morte cellulare, il differenziamento cellulare, l’assetto citoscheletrico e la motilità cellulare. Obiettivi BS1.1.1 Bersagli molecolari implicati nella progressione neoplastica: identificazione di bersagli molecolari implicati nelle varie fasi della progressione neoplastica: proteine che intervengono nel controllo del ciclo cellulare e dei suoi checkpoints, proteine ad attività pro-apoptotica e proteine ad attività anti-apoptotica, proteine che intervengono nel mantenimento della stabilità genomica e nella riparazione del DNA, proteine ad attività tirosino-chinasica recettoriali e non recettoriali, altre proteine ad attività recettoriale, trasduttori del segnale con attività serin-treonino-chinasi, altri trasduttori del segnale mitogenico, proteine implicate nei processi di trascrizione genica, molecole coinvolte nel trasporto e sorting di proteine in compartimenti intracellulari, apparati di degradazione proteica

(lisosomi

e

proteosomi)

e

modificazioni

post-traduzionali

connesse

(ubiquitinazione-deubiquitinazione), citoscheletro e rimodellamento dell’actina; BS1.1.2 Controllo della progressione tumorale per interferenza con bersagli molecolari: studio e sviluppo

anche

attraverso

tecnologie

di

high-throughput

screening

di

agenti

farmacologici attivi nel controllo della progressione tumorale attraverso l’interferenza con i bersagli molecolari individuati: inibitori selettivi delle cicline chinasi-dipendenti, peptidi antagonisti, molecole ad attività anti-tirosino e anti-serin-treoninochinasi, sostanze ad attività differenziante, modulatori selettivi del recettore per estrogeni (SERM), antiestrogeni ad azione selettiva, inibitori delle ciclo-ossigenasi (COX-2), dei proteosomi, delle istone-deacetilasi, inibitori della metilazione del DNA, sostanze ad attività peptido-mimetica.

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BS1.2 Sottoprogetto 2: Processo angiogenico, invasivo e metastatico e sviluppo di strategie

terapeutiche

Razionale Recenti evidenze sperimentali e cliniche hanno suggerito l’importanza di fattori angiogenici, delle molecole di adesione e di componenti della matrice extracellulare per la crescita e la progressione neoplastica e per l’attecchimento e lo sviluppo delle metastasi e l’efficacia del loro blocco farmacologico nell’indurre una indiretta regressione della crescita tumorale, in diversi modelli sperimentali. L’identificazione di nuovi marcatori correlati all’angiogenesi tumorale potrebbe quindi avere importanti implicazioni nella terapia anti-tumorale, sia per la definizione di bersagli molecolari, sia per il disegno e lo sviluppo di sostanze ad attività anti-angiogenica. Obiettivi BS1.2.1 Profilo genetico associato al fenotipo metastatico: definizione del profilo genetico associato al fenotipo metastatico e identificazione di bersagli terapeutici metastasispecifici; BS1.2.2 Microambiente tumorale: studio del microambiente tumorale e identificazione di potenziali bersagli farmacologici per inibire la crescita e/o indurre la regressione dei vasi tumorali; BS1.2.3 Sviluppo di sistemi modello per lo studio dell’angiogenesi; BS1.2.4 Studi sugli effetti anti-angiogenici e antistromali di citostatici e antinfiammatori; BS1.2.5

Farmaci anti-angiogenici e marcatori specifici della vascolarizzazione tumorale: studi sperimentali e clinici con farmaci a potenziale attività anti-angiogenica, usati da soli o in combinazione con altri interventi terapeutici (radioterapia, chemioterapia), e studi diretti alla definizione di marcatori specifici della vascolarizzazione tumorale e loro uso nel monitoraggio della terapia.

BS1.3 Sottoprogetto 3: Sviluppo della Genomica e Proteomica per l'individuazione di bersagli terapeutici molecolari Razionale I recenti avanzamenti nella identificazione del patrimonio genetico e nelle tecnologie innovative di analisi informatica di database e di valutazione globale dell’assetto e dell’espressione dei geni hanno reso possibili nuovi approcci sperimentali per l‘identificazione delle alterazioni strutturali e funzionali degli eventi molecolari responsabili della trasformazione e progressione neoplastica, nonché di potenziali bersagli molecolari. Verranno affrontati vari settori di ricerca volti alla caratterizzazione molecolare delle cellule tumorali e stromali dei principali istotipi di tumore,

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secondo gli approcci della Genomica strutturale, della post-Genomica e della Proteomica (DNA e proteins microarrays). Obiettivi: BS1.3.1 Sequenze genomiche e livelli di espressione di geni, mRNA e proteine: messa a punto di approcci diagnostici e tecnologici mirati all’identificazione di sequenze genomiche e a quantificare livelli di espressione di geni, mRNA e proteine; BS1.3.2 Proteomica: sviluppo della proteomica come tecnologia preferibile nell'ambito della genomica funzionale: caratterizzazione biologica e funzionale delle proteine e possibilità di regolazione attraverso l’uso di peptidi specifici;

Profili genomici predittivi di risposta ai trattamenti: identificazione di profili genomici

BS1.3.3

predittivi di risposta ai trattamenti chemioterapici, farmacogenomica. BS1.4 Sottoprogetto 4: Riprogrammazione genetica delle funzioni cellulari aberranti Razionale L’identificazione delle alterazioni molecolari che sono responsabili della trasformazione e progressione neoplastica e della resistenza delle cellule tumorali ai trattamenti chimici e fisici richiede interventi progettuali in vari settori sperimentali finalizzati allo sviluppo di strategie di terapia genica. Obiettivi BS1.4.1 Nuovi vettori virali e ottimizzazione dell’uso di adenovirus e retrovirus; BS1.4.2 Oligonucleotidi antisenso, PNA, RNA e DNA catalitici: oligonucleotidi antisenso, acidi nucleici peptidici (PNA), RNA e DNA catalitici (ribozimi e DNAzimi), integrati con lo sviluppo di strategie innovative per il rilascio intracellulare (utilizzo di peptidi internalizzanti, internalizzazione fotochimica, etc.); BS1.4.3 Correzione di alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA: approcci mirati a correggere le alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA e ad interferire con i meccanismi di mantenimento dei telomeri. BS1.5 Sottoprogetto 5: Strategie immunoterapeutiche Razionale L’interazione della cellula neoplastica con il sistema immunitario dell’ospite rappresenta un settore la cui conoscenza non solo ha una rilevanza patogenetica nella progressione tumorale, ma può anche fornire uno strumento per interventi terapeutici mirati. I settori di maggiori avanzamenti

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conoscitivi e tecnologici riguardano da una parte il potenziamento della risposta immunitaria dell’ospite al tumore, dall’altra l’utilizzo di strumenti terapeutici immuno-mediati per la progettazione di terapie innovative. Obiettivi BS1.5.1 Sviluppo di vaccini (peptidici, ricombinanti, DNA), immunotossine, immunocitochine e

anticorpi; BS1.5.2 Identificazione di nuovi antigeni tumorali e loro regolazione; BS1.5.3 Cinetica della risposta immunitaria (T, NK, NKT); BS1.5.4 Meccanismi di tumor escape o deviazione immunologica; BS1.5.5 Strategie di potenziamento della risposta immunitaria con tecniche di immunoterapia

genica. BS1.6 Sottoprogetto 6: Strategie terapeutiche di combinazione Razionale I risultati ottenuti dai trattamenti chemoterapici e/o radianti utilizzati in clinica hanno raggiunto un plateau di efficacia per la maggior parte delle patologie oncologiche. La resistenza intrinseca o indotta delle cellule tumorali agli agenti chimici e fisici è spesso correlata a mutazioni geniche o a meccanismi di riparazione dei danni al DNA. Numerosi studi molecolari hanno stabilito che le alterazioni geniche sono prevalentemente tumore-specifiche e possono insorgere in momenti diversi della progressione della malattia. Il razionale per l’utilizzo di combinazioni di terapie biologiche e chimico-fisiche nasce dall’evidenza dell’eterogeneità cellulare dei tumori solidi e dal presupposto

che

terapie

dirette

verso

bersagli

molecolari

alterati

potrebbero

colpire

selettivamente le cellule che esprimono tali alterazioni. Poiché generalmente queste cellule sono resistenti ai farmaci convenzionali citotossici, la terapia biologica potrebbe rappresentare un giusto complemento terapeutico a questi. Le conoscenze sui farmaci di elezione e sul profilo molecolare degli specifici istotipi tumorali rappresentano il presupposto per un impiego efficace di terapie combinate mirate e anche personalizzate. Obiettivi BS1.6.1

Trattamenti sistemici in associazione con molecole biologiche: studio della validità e dell’efficacia di trattamenti sistemici con farmaci convenzionali o di nuova generazione in associazione con molecole biologiche (oligonucleotidi antisenso, ribozimi, peptidi, molecole di nuova generazione) e rivolte ad: a) inibire la funzione di oncogeni coinvolti nella proliferazione cellulare o nell’apoptosi, nel mantenimento della stabilità genomica, nella trasduzione del segnale e nella immortalizzazione cellulare (telomerasi); b)

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modificare e normalizzare le interazioni stroma-tumore attraverso bersagli, quali molecole di adesione (integrine), sostanze proteolitiche (metalloproteasi), trasduttori del segnale (fattori di crescita), componenti della matrice extra-cellulare e molecole anticiclo-ossigenasi coinvolte nel processo infiammatorio; c) ripristinare la funzione di geni oncosoppressori o l’attività dell’oncogene mutato; BS1.6.2 Sensibilizzazione alla radioterapia o chemioterapia: studio della validità e dell’efficacia di approcci innovativi di sensibilizzazione alla radioterapia o chemioterapia attraverso modulatori dei processi di riparazione del DNA o della risposta apoptotica; BS1.6.3 Trattamenti sistemici ormonali in combinazione con molecole biologiche: studio della validità e dell’efficacia di trattamenti sistemici ormonali in combinazione con molecole biologiche sulla base del profilo genico (c-erbB-2) e recettoriale (per estrogeni e progesterone) del tumore;

Studio della validità e dell’efficacia di associazione di chemioterapia e radioterapia

BS1.6.4

metabolica e attività di coniugati farmaco-proteici; Studio della validità e dell’efficacia di associazione di trattamenti con anticorpi,

BS1.6.5

linfochine, citochine e/o modificatori della risposta biologica e trattamenti con farmaci o radianti. BS1.7 Sottoprogetto 7: Modelli animali Razionale Lo sviluppo di modelli patogenetici di neoplasia, l’identificazione degli eventi molecolari coinvolti e del loro possibile ruolo come bersagli terapeutici molecolari nonché la valutazione dell’efficacia di strategie terapeutiche innovative richiedono la realizzazione di appropriati modelli di tumorigenesi e di progressione tumorale in vivo. Inoltre, la complessità del fenomeno neoplastico, per quanto riguarda le interazioni della cellula tumorale con l’ospite e l’impatto delle terapie farmacologiche e biologiche sulla neoplasia e sull’organismo, richiede lo sviluppo di modelli animali di malattia che siano sperimentalmente manipolabili sul piano cellulare, genetico, molecolare e farmacologico.

Obiettivi BS1.7.1 Organismi modello e animali transgenici: sviluppo di organismi modello e animali transgenici, knock-out e knock-in, condizionali e non; BS1.7.2 Modelli ortotopici: sviluppo di modelli ortotopici mirati allo studio delle cellule, dello stroma e dell'endotelio tumorale degli specifici istotipi.

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Risultati attesi Il Progetto sarà realizzato da U.O. che affronteranno, in forma coordinata e sinergica, le tematiche sopra menzionate. I risultati dovranno consentire un avanzamento delle conoscenze sull’identificazione di bersagli molecolari terapeutici nei settori sopra descritti, con la finalità di definirne le potenzialità terapeutiche quando utilizzati singolarmente o in combinazione con altre terapie convenzionali. In particolare, da questo Progetto ci si attende l’identificazione di: a) geni (e loro rispettivi prodotti proteici) coinvolti nella proliferazione, regolazione della crescita e differenziazione cellulare; b) alterazioni geniche e c) interazioni tra proteine da proporre quali nuovi bersagli molecolari per il trattamento clinico. I bersagli molecolari così identificati saranno validati attraverso il disegno e lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici. A tale fine, dovranno essere definiti i percorsi più idonei per il trasferimento delle informazioni sperimentali alla clinica. Particolare impegno sarà posto all’intensificazione delle collaborazioni in atto e all’attivazione di nuove interazioni con le Industrie al duplice scopo di trasferire a queste i prodotti della ricerca ottenuti dagli studi finanziati col presente progetto e suscettibili di ulteriore sviluppo e di ricevere da queste commesse per la validazione biologica e/o clinica di molecole e reagenti da loro prodotti nell’ambito dei finanziamenti Fondo Agevolazioni Ricerca (FAR) e Progetti Nazionali di Ricerca (PNR).

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PROGETTO STRATEGICO “TRAPIANTI E RIPARAZIONE TESSUTALE: INNOVAZIONI METODOLOGICHE, INDICAZIONI ALTERNATIVE, NUOVE STRATEGIE ANTIRIGETTO”

Strutturazione Il progetto é articolato in diversi obiettivi specifici. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa ad uno o più degli obiettivi specifici. La durata complessiva del progetto é di 24 mesi. Premessa I risultati a lungo termine del trapianto di organi e tessuti non sono ancora ottimali. Ciò si riflette nel progressivo incremento delle liste d’attesa a cui contribuisce ormai per il 50% la necessità di un 2° trapianto. Infatti chi ha un trapianto di rene non più funzionante può tornare in dialisi, ma per il cuore, fegato, e polmone è necessario trovare un altro organo e fare un secondo trapianto. Questo però, con la scarsità di organi, non è sempre facile per cui la mortalità in questo caso è elevata. Ciò limita i potenziali vantaggi offerti dalla medicina del trapianto. Il progetto strategico di ricerca si propone di sviluppare nuove strategie per controllare la risposta immune nell’allo- e xenotrapianto con l’obiettivo di poter disporre di più organi/tessuti per il trapianto, prolungare in modo indefinito la loro sopravvivenza (tolleranza, riparazione tessutale), e ridurre il rischio delle maggiori complicanze infettive e tumorali associate all’impiego di farmaci anti-rigetto. Ciò richiede la messa a punto di interventi metodologicamente innovativi che in ultima analisi dovrebbero contribuire a migliorare la qualità di vita del paziente trapiantato, ridurne la mortalità, e da ultimo i costi per il Sistema Sanitario Nazionale. Razionale Il trapianto é ormai diventato il trattamento di scelta per molte malattie che compromettono in modo irreversibile la funzione di organi e tessuti. Nonostante ciò, molti problemi della medicina del trapianto rimangono ancora irrisolti. Perciò é necessaria l’azione congiunta di gruppi all’avanguardia in questo settore per dare risposta a queste domande attraverso tecnologie e strategie innovative che abbiano un impatto immediato sulla sanità pubblica. In particolare il problema della carenza di organi ha indotto ad identificare nuovi criteri di selezione dei donatori, nuove strategie per preservare l’organo da trapiantare e per evitare i danni da riperfusione, e nuovi approcci chirurgici. Nonostante la ricerca nel campo dell’immunologia del trapianto ha contribuito ad accrescere le nostre conoscenze sui meccanismi della risposta immune e sviluppare

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nuovi farmaci, i risultati a lungo termine del trapianto di organi rimangono ancora non ottimali. D’altra parte la tossicità dei farmaci anti-rigetto e le complicanze infettive e tumorali legate al trattamento farmacologico cronico, hanno aumentato gli sforzi per identificare meccanismi e strategie di tolleranza trasferibili nella pratica clinica. In questo senso l’impiego del midollo osseo o delle cellule staminali del donatore in combinazione con il trapianto di un organo solido sembra essere un approccio promettente ma ancora da definire in molti aspetti prima del suo utilizzo definitivo in clinica. D’altra parte la scelta della sorgente più idonea di cellule staminali (da midollo osseo, sangue periferico o da cordone ombelicale) rimane un problema critico. La prospettiva della terapia genica applicata al trapianto rappresenta pure un’altra altra sfida aperta in questo settore. Inoltre nel tentativo di individuare nuove fonti di reperimento di organi, é stata proposta la strategia dello xenotrapianto, ma molto rimane da chiarire riguardo ai peculiari meccanismi di rigetto perché questa tecnica trovi la sua applicazione clinica. Anche le conoscenze acquisite in questi ultimi anni sui meccanismi di danno cellulare subletale, che condiziona poi la progressiva perdita di funzione dell’organo trapiantato, aprono nuove prospettive per prolungare la sopravvivenza del trapianto attraverso strategie innovative di riparazione molecolare delle cellule in stato subletale. Infine, diagnosi, prevenzione e trattamento delle complicanze infettive rappresentano una delle sfide più rilevanti nella gestione dei pazienti immunosoppressi, in particolare dei pazienti con trapianto di organi o di midollo osseo. L’attuale disponibilità di nuovi e potenti farmaci anti-rigetto condiziona infatti l’emergenza di vecchi e nuovi agenti infettivi con maggiore frequenza rispetto al recente passato, per i quali molti quesiti rimangono tuttora irrisolti. Forse in nessun campo la medicina ha fatto tanti progressi in pochi decenni come in quello dei trapianti. Ne sono un esempio gli avanzamenti conseguiti nei diversi settori della fisiopatologia del rigetto di organi e tessuti trapiantati, nella messa a punto di nuovi farmaci anti-rigetto più specifici e selettivi, e nei tentativi, seppure per ora a livello sperimentale, di prolungare in modo indefinito la sopravvivenza del trapianto senza dover utilizzare in modo cronico e solo in minima misura farmaci immunosoppressivi. In particolare, tra i più significativi vanno segnalati: -

La definizione di nuovi criteri di reperimento di organi e di procedure chirurgiche per ridurre il divario tra richiesta di organi e disponibilità di donatori (il trapianto simultaneo di due reni marginali, l’utilizzo del fegato “diviso” per il trapianto pediatrico e dell’adulto).

-

La messa a punto di nuove soluzioni di perfusione per meglio preservare gli organi e ridurre il danno da ischemia/riperfusione.

-

La caratterizzazione dei segnali di costimolazione e di molecole di adesione nell’attivazione dei linfociti T e B responsabili della reazione di rigetto acuto.

-

L’identificazione di vie di signaling per la riparazione molecolare di cellule in stato subletale degli organi e tessuti trapiantati.

-

L’ingresso nella pratica clinica del trapianto di nuovi farmaci anti-rigetto in aggiunta o in sostituzione di quelli convenzionali; lo studio di strategie farmacologiche innovative per inibire

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in modo specifico segnali di costimolazione, molecole di adesione e molecole accessorie di attivazione di linfociti T. -

La definizione di protocolli sperimentali che attraverso l’impiego di cellule staminali ematopoietiche e cellule dendritiche del donatore permettono di rendere il ricevente “tollerante” verso l’organo o il tessuto del donatore senza dover impiegare o solo in minima misura i farmaci anti-rigetto.

-

I primi passi a livello sperimentale per applicare la terapia genica al trapianto d’organo e di tessuti per modulare localmente la reazione di rigetto nell’organo/tessuto trapiantato senza compromettere le difese immunitarie sistemiche, riducendo perciò il rischio di infezioni e tumori.

-

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche del sangue periferico o del cordone ombelicale in alternativa al trapianto di midollo osseo nella terapia delle leucemie.

-

Lo sviluppo di nuove tecnologie e strategie di ingegneria genetica per prevenire il rigetto iperacuto nello xenotrapianto.

-

L’enorme progresso registrato nel campo delle conoscenze della biologia cellulare e molecolare delle cellule staminali.

Questi risultati sono frutto di anni di ricerca, che hanno aumentato enormemente le nostre conoscenze e hanno contribuito a prolungare la sopravvivenza del trapianto d’organo e aprono ora nuove prospettive per la riparazione tessutale. Obiettivi Il presente progetto si propone nelle sue linee generali di sviluppare strategie terapeutiche innovative per la modulazione della risposta immune nell’allo- e xenotrapianto con l’obiettivo di fornire organi per la maggior parte dei potenziali riceventi, e prolungare in modo indefinito la sopravvivenza del trapianto, e trasferire nella pratica clinica del trapianto approcci alla riparazione tessutale. I criteri di selezione per le tematiche specifiche in campo di trapianti e riparazioni tessutali comprendono avanzamenti rilevanti nei campi di ricerca suggeriti che indicano nuove opportunità nell’area specifica, individuano possibilità di miglioramenti reali nel campo di interesse, e permettono di identificare sotto-obiettivi verso cui limitare i finanziamenti. Ciò mira a implementare i progetti che evidenziano novità negli obiettivi e metodologia scientifica, possibilità di integrazione tra ricerca di base e ricerca clinica, e reale complementarietà di gruppi che partecipano ad uno specifico programma. Obiettivi specifici del progetto sono valutare: BS2.1

Espansione pool di organi per il trapianto: procedure chirurgiche innovative per espandere il pool di

organi per il trapianto di rene, di fegato, di polmone, di cuore e di

pancreas, incluse le tecniche laparoscopiche per l’espianto da donatore vivente;

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BS2.2

Danno da ischemia/riperfusione: la caratterizzazione dei meccanismi di danno da ischemia/riperfusione nel trapianto, la relazione tra danno d’organo e sopravvivenza del trapianto a lungo termine, e l’efficacia di interventi preventivi;

BS2.3

Terapia antirigetto: L’ottimizzazione della terapia anti-rigetto convenzionale mediante approcci di farmacocinetica, farmacodinamica e farmacogenomica, e la definizione di nuovi interventi farmacologici in grado di interferire con i segnali di costimolazione, di attivazione delle molecole di adesione e delle molecole accessorie di stimolazione dell’apoptosi dei linfociti T;

BS2.4

Prevenzione rigetto nel trapianto di midollo osseo: nuove strategie farmacologiche per la prevenzione del rigetto nel trapianto del midollo osseo e la profilassi e il trattamento della graft-versus-host disease (GVHD); il trapianto di cellule staminali ematopoietiche native o geneticamente manipolate come alternativa al trapianto di midollo osseo;

BS2.5

Bioingegneria nell'identificazione di meccanismi di rigetto: l’approccio di bioingegneria (micro-arrays) nell’identificazione di meccanismi umorali e cellulari di rigetto acuto, nella diagnostica avanzata e nell’identificazione di markers predittivi di rigetto;

BS2.6

Rigetto cronico:

caratterizzazione

dei

fattori

immunologici

e

non-immunologici

responsabili della malattia cronica dell’organo trapiantato (rigetto cronico), la definizione di test molecolari specifici e sensibili per individuare precocemente l’attivazione di mediatori coinvolti nel rigetto cronico, e la messa a punto di strategie farmacologiche e non in grado di prevenire o bloccare questo processo; BS2.7

Test predittivi di eccessiva immunosoppressione del paziente trapiantato per identificare riceventi a rischio di sviluppare infezioni e tumori nel trapianto;

BS2.8

Infezioni opportunistiche nel paziente trapiantato: studi patogenetici nel campo delle infezioni opportunistiche nel paziente trapiantato mirati all’identificazione di nuovi bersagli molecolari e al disegno razionale di nuovi farmaci;

BS2.9

Nuovi reattivi diagnostici per le infezioni opportunistiche: definizione e caratterizzazione di prodotti genici che consentano la produzione di nuovi reattivi diagnostici per le infezioni opportunistiche nel trapianto, inclusi reattivi diagnostici ricombinanti prodotti mediante approcci biotecnologici, e sviluppo di nuove tecniche molecolari ad alta sensibilità; protocolli di diagnostica precoce di infezioni opportunistiche nel paziente trapiantato, l’identificazione di interventi terapeutici più efficaci e meno tossici per il trattamento delle infezioni opportunistiche nel trapianto, la messa a punto e validazione di nuove metodiche per monitorare l’efficacia della terapia antivirale e della diffusione delle resistenze ai farmaci nelle infezioni virali opportunistiche; il monitoraggio terapeutico delle micosi invasive;

BS2.l0

Tumori nel trapianto: il ruolo di specifici meccanismi molecolari e cellulari nella patogenesi dei tumori nel trapianto, diagnostica molecolare precoce; tecniche e

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protocolli di immunoterapia cellulare con impiego dei linfociti del donatore utilizzati in toto o geneticamente ingegnerizzati, per la terapia antivirale e per il trattamento della recidiva post-trapianto o le malattie linfoproliferative trapianto correlate; BS2.11

Tolleranza al trapianto: definizione di strategie per indurre tolleranza al trapianto di organi e tessuti attraverso l’impiego di cellule staminali o cellule dendritiche native o geneticamente modificate, la caratterizzazione dei meccanismi e delle cellule coinvolte nel fenomeno tolleranza, e la stesura di protocolli di tolleranza clinicamente applicabili;

BS2.12 Ingegnerizzazione dell’organo o del tessuto trapiantato: la terapia genica del trapianto mediante ingegnerizzazione dell’organo o del tessuto trapiantato con geni che codificano per proteine in grado di inibire in modo selettivo i linfociti T e le altre cellule citotossiche del ricevente; BS2.13 Trapianto multiorgano e chirurgia innovativa: i nuovi approcci al trapianto multiorgano e la chirurgia innovativa nel trapianto; ottimizzazione di strategie organizzative intra- e inter-aziendali per attività complesse; BS2.14 Innovazioni nel trapianto di isole pancreatiche: le tecniche di isolamento più efficienti di isole del pancreas, la definizione di nuovi regimi di immunosoppressione per il trapianto di isole pancreatiche e l’efficacia di protocolli innovativi di trapianto di isole pancreatiche in pazienti con malattia diabetica; BS2.15 Banche di materiale biologico: implementazione del coordinamento nazionale per la realizzazione di banche di materiale biologico (tessuti, cellule e prodotti cellulari) per il trapianto; loro controllo di qualità; BS2.16 Xenotrapianto: la definizione dei fattori vascolari, umorali e cellulari del rigetto iperacuto e acuto nello xenotrapianto; la caratterizzazione della compatibilità biologica e fisiologica e del rischio infettivo nello xenotrapianto; BS2.17 Fegato bioartificiale: la tecnica del fegato bioartificiale, mediante metodologia controllata, come bridge al trapianto di fegato o per mantenere in vita il paziente in attesa di strategie alternative di riparazione cellulare (trapianto di epatociti); BS2.18 Strategie di riparazione del danno cellulare subletale attraverso la modulazione delle vie di signaling per la riparazione molecolare. Risultati attesi La ricerca proposta avrà impatti significativi sul Sistema Sanitario Nazionale. In particolare ci si attende di: 1.

Ridurre le liste d’attesa per il trapianto mediante la maggior disponibilità di organi con tecniche chirurgiche innovative;

2.

Ottimizzare l’impiego di farmaci anti-rigetto, minimizzandone la loro tossicità a breve e lungo termine e quindi ridurre la morbilità associata al loro utilizzo;

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3.

Acquisire informazioni e tecniche innovative che permettano di disegnare strategie di tolleranza e di terapia genica nella medicina del trapianto;

4.

Prevenire e trattare più efficacemente le complicanze infettive, il rischio di recidiva e di malattie linfoproliferative post-trapianto;

6.

Definire interventi atti a migliorare la qualità di vita del paziente trapiantato.

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PROGETTO STRATEGICO "MECCANISMI DI DANNO NEURONALE E STRATEGIE DI PROTEZIONE E RIPARAZIONE DELLE PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE. STUDIO DEI MECCANISMI PATOGENETICI MEDIANTE BIO E NANOTECNOLOGIE E NUOVE TECNICHE DI IMMAGINE"

Strutturazione Il progetto è articolato in 4 sottoprogetti aventi ciascuno obiettivi specifici. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa ad uno o più sottoprogetti, o ad uno o più obiettivi di un singolo sottoprogetto. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa Con il termine di malattie neurodegenerative si intende un insieme composito di entità nosografiche accomunate da alcune caratteristiche patologiche e cliniche. Da un punto di vista patologico, infatti, tali malattie sono caratterizzate da un processo cronico di morte neuronale, non accompagnato da franca infiammazione e che esita in gliosi. Clinicamente, invece, esse esordiscono in maniera strisciante nell’età adulta ed hanno un decorso inesorabilmente progressivo. Benché nelle fasi iniziali possono assumere un carattere focale, le malattie neurodegenerative in genere colpiscono bilateralmente uno specifico sistema neuronale, dando luogo ad una sintomatologia clinica estremamente variegata. Ad oggi sono state individuate molteplici entità cliniche, le più frequenti delle quali sono la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, la malattia di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica. Sebbene per alcune di esse si disponga di strumenti terapeutici atti a controllare, almeno nelle fasi iniziali, la sintomatologia clinica, le malattie neurodegenerative rimangono tuttora delle malattie inguaribili, che comportano notevoli costi in termini di sofferenza personale e di assistenza socio-sanitaria. Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi anni dalla ricerca bio-medica, infatti, non esiste ancora nessun intervento terapeutico che si sia dimostrato in grado di far regredire, o di arrestare, il processo patologico alla base ditali disturbi. Tale situazione dipende in gran parte dal fatto che i meccanismi cellulari e molecolari che sono alla base del danno neuronale che si osserva nelle diverse malattie neurodegenerative restano in buona parte sconosciuti. Il miglioramento delle conoscenze scientifiche sui meccanismi patogenetici della malattie neurodegenerative è pertanto un obiettivo essenziale per lo sviluppo di interventi terapeutici sempre più efficaci.

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Questo progetto, pertanto, si propone di affrontare il problema delle malattie neurodegenerative a più livelli, innanzitutto quello della comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari del danno neuronale, e in secondo luogo quello degli interventi diagnostici e terapeutici atti ad individuare precocemente tali condizioni patologiche ed ad arrestare l’evoluzione della malattia. BS3.1 Sottoprogetto 1: Fattori alla base della vulnerabilità neuronale selettiva Razionale La morte selettiva di specifici tipi neuronali del sistema nervoso centrale è una caratteristica fondamentale delle malattie neurodegenerative. Numerose evidenze depongono a favore del fatto che in patologie come la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson, la malattia di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica, i processi di degenerazione interessano in maniera estremamente selettiva alcuni tipi cellulari, risparmiandone altri. Eventi come l’eccitotossicità da glutammato, mutazioni di particolari geni, Io stress ossidativo e il danno mitocondriale potrebbero essere induttori di morte neuronale in alcuni tipi cellulari particolarmente suscettibili, innescando il programma di morte cellulare apoptotica o portando alla morte per necrosi. In questo contesto, pertanto, è utile chiarire le caratteristiche molecolari e cellulari che rendono specifici tipi neuronali suscettibili ad un particolare insulto, così come sviluppare strumenti di diagnosi precoce ditali disordini neurologici. E’ altresì importante individuare quali sono i fattori cellulari intrinseci che conferiscono neuroprotezione nei confronti di un determinato evento patogeno e che spiegano come alcune popolazioni cellulari vengano caratteristicamente risparmiate nelle diverse malattie neurodegenerative. Obiettivi BS3.1.1 Modelli in vivo ed in vitro: sviluppo di modelli in vivo ed in vitro per lo studio delle proprietà molecolari e cellulari dei neuroni del sistema nervosi centrale; BS3.1.2

Suscettibilità al danno neuronale: individuazione delle proprietà di membrana e sinaptiche coinvolte nella maggiore o minore suscettibilità al danno neuronale delle diverse popolazioni cellulari;

BS3.1.3 Geni di protezione o vulnerabilità neuronale: individuazione di geni, trascritti proteici e markers biochimici che conferiscono protezione o vulnerabilità neuronale; BS3.1.4 Diagnosi precoce nella malattia neurodegenerativa: strumenti di diagnosi precoce del selettivo danno cognitivo e del comportamento secondario a compromissione di specifiche popolazioni neuronali nei pazienti con malattia neurodegenerativa.

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BS3.2 Sottoprogetto 2: Studio sperimentale e clinico della morte neuronale nelle malattie neurodegenerative Razionale Molteplici evidenze sperimentali e cliniche hanno mostrato come la morte cellulare all’interno del sistema nervoso centrale avvenga essenzialmente attraverso due distinti meccanismi: la necrosi e l’apoptosi.

Entrambi

i

tipi

di

morte

cellulare

si

riscontrano

nelle

diverse

malattie

neurodegenerative, con prevalenza dell’un tipo o dell’altro in base alla specifica entità clinica e alla fase di malattia. La necrosi generalmente si verifica in seguito ad un grave danno metabolico cellulare, che causa deplezione di substrati energetici con conseguente impossibilità per la cellula di mantenere la segregazione ionica esistente tra l’interno e l’esterno della membrana plasmatica. Come conseguenza di ciò, la cellula si rigonfia osmoticamente e muore per lisi. Al contrario, l’apoptosi èun processo che si verifica in seguito ad insulti protratti meno intensi, che richiede l’attivazione di uno specifico programma genetico, il consumo di ATP e che porta a frammentazione nucleare. In considerazione della non omogeneità dei processi patogenetici che avvengono in corso di malattia neurodegenerative, pertanto, è cruciale approfondire sempre più la conoscenza dei meccanismi cellulari che sono alla base tanto della morte cellulare per necrosi che di quella per apoptosi. E’ altresì essenziale sviluppare metodiche di indagine neuroradiologica in grado di quantificare il danno neuronale nei pazienti affetti da tali patologie. Obiettivi BS3.2.1 Tecniche di laboratorio: sviluppo e perfezionamento di tecniche di laboratorio per lo studio della morte cellulare necrotica e apoptotica; BS3.2.2 Fasi morte neuronale: approfondimento dello studio delle diverse fasi della morte neuronale necrotica ed apoptotica ed individuazione della loro potenziale reversibilità; BS3.2.3 Molecole coinvolte: individuazione delle molecole coinvolte nel segnale di morte cellulare programmata; BS3.2.4 Markers: individuazione di specifici e precoci markers neuroradiologici, neurofisiologici e neurocognitivi associati al danno neuronale nelle patologie neurodegenerative. BS3.3

Sottoprogetto

3:

Fisiopatologia

e

markers

biochimici

nelle

malattie

neurodegenerative Razionale Nelle malattie neurodegenerative si verifica un accumulo di macromolecole perossidate. Tale evidenza suggerisce che lo stress ossidativo, secondario alla produzione di specie reattive

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ossidanti, esercita un ruolo importante nella patogenesi df tali disordini neurologici. Negli ultimi anni, inoltre, anche il cattivo metabolismo energetico, specie mitocondriale, è stato riconosciuto come fattore cruciale nello sviluppo delle malattie neurodegenerative, forse favorendo, in concomitanza con l’insulto ossidativo, fenomeni di eccitotossicità. E’ questo un fenomeno patologico dovuto ad una abnorme stimolazione dei recettori per il glutammato ed in grado di portare a morte neuronale sia necrotica che apoptotica. E’ interessante notare che anche laddove sia chiara la base francamente genetica di una specifica malattia degenerativa, la morte di uno specifico sistema neuronale tende ad associarsi ad un particolare deficit metabolico o ad una predisposizione all’insulto ossidativo. E’ questo il caso della malattia di Huntington, che si associa ad una alterazione della funzionalità del complesso mitocondriale I!, della malattia di Parkinson, che si associa ad una alterazione del complesso mitocondriale I e di alcune forme di sclerosi laterale amiotrofica, in cui si riscontra un deficit dei meccanismi di smaltimento di specie reattive dell’ossigeno. Si comprende facilmente, pertanto, l’importanza dello studio del ruolo dello stress ossidativo, del danno metabolico e della eccitotossicità da glutammato nelle malattie neurodegenerative, così come dell’individuazione di specifici markers genetici e biochimici associati a tali eventi patologici. Obiettivi

Modelli animali: sviluppo di modelli animali in vitro ed in vivo di patologie

BS3.3.1

neurodegenerative umane; BS3.3.2 Stress ossidativo, danno energetico e insulto eccitotossico: studi degli effetti dello stress ossidativo, del danno energetico e dell’insulto eccitotossico sui neuroni del sistema nervoso centrale; BS3.3.3

Nuove tecniche di immagine : individuazione del potenziale delle nuove tecniche di immagine per lo studio dello stress ossidativo e delle alterazioni energetiche nelle malattie neurodegenerative;

BS3.3.4 Markers biochimici: individuazione di markers biochimici associati alle varie malattie neurodegenerative; BS3.3.5

Markers genetici: individuazione di markers genetici associati alle varie malattie neurodegenerative.

BS3.4 Sottoprogetto 4: Strategie terapeutiche nelle malattie neurodegenerative Razionale La comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle malattie neurodegenerative rappresenta una tappa essenziale per la messa a punto di trattamenti farmacologici atti a prevenire o rallentare lo sviluppo dei sintomi clinici tipici ditali gravi disordini neurologici. Bisogna

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però osservare che, nonostante negli ultimi anni si sia resa disponibile una notevole mole di dati sulle basi genetiche e patogenetiche delle malattie degenerative, i trial clinici nazionali ed internazionali impostati su tali basi scientifiche hanno spesso dato risultati deludenti. E’ questo un chiaro indizio della necessità di insistere sulla strada della ricerca farmacologica, allo scopo di individuare molecole sempre più efficaci per la prevenzione ed il trattamento delle malattie neurodegenerative. Un notevole impulso, inoltre, va dato alla ricerca sulle cellule staminali e su altre terapie non convenzionali per un loro possibile impiego nella terapia protettiva e ricostruttiva delle malattie neurodegenerative. Obiettivi BS3.4.1 Prevenzione morte neuronale: sviluppo e perfezionamento di interventi farmacologici atti a prevenire la morte neuronale; BS3.4.2 Nuovi trial clinici con farmaci potenzialmente efficaci nelle malattie neurodegenerative; BS3.4.3 Neurotrofine: ruolo delle neurotrofine nella prevenzione del danno neuronale; BS3.4.4 Trapianti cellulari: nuove conoscenze sul potenziale terapeutico dei trapianti cellulari nelle malattie neurodegenerative; BS3.4.5 Innovazioni terapeutiche: sviluppo di approcci terapeutici innovativi alle malattie neurodegenerative.

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PROGETTO STRATEGICO "ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI (EST)"

Strutturazione Il progetto è articolato in tre sottoprogetti aventi specifici obiettivi. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa ad uno o più sottoprogetti o ad uno o più obiettivi di un singolo sottoprogetto. La durata del progetto è di 24 mesi. Premessa L’allargamento dei confini dell’epidemia di encefalopatia spongiforme bovina (BSE) alla maggior parte dei paesi europei ha segnato, nel corso del 2001, il momento di maggiore sfiducia mai registrato da parte dei consumatori europei nei confronti degli alimenti di origine animale e ha determinato una delle più gravi crisi di questo settore produttivo. A distanza di circa 15 anni dalla osservazione dei primi casi di malattia nel Regno Unito e a 10 dalla dimostrazione del suo potenziale zoonotico, la BSE rappresenta ancora un grave problema per la zootecnia europea, una minaccia difficilmente quantificabile per la salute pubblica ed uno degli ambiti più affascinanti della ricerca biomedica. Le encefalopatie spongiformi trasmissibili (EST), o malattie da prioni, sono descritte nell'uomo e in molte specie animali. Le più note tra le EST animali sono la BSE e la scrapie della pecora e della capra. Nell'uomo, la prima EST ad essere descritta è stata la malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ). A questa si aggiungono il kuru, la sindrome di Gerstmann-Sträussler-Sheinker (GSS), l'insonnia familiare fatale (FFI) ed infine, la variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (vMCJ). Il momento patogenetico centrale delle EST è rappresentato dalla modificazione conformazionale di una proteina cellulare denominata PrPC, in una isoforma patologica denominata PrPSc che tende a depositarsi sotto forma di fibrille amiloidee nel SNC dei soggetti colpiti. Nonostante i caratteri della malattia ne consentano la classificazione tra le patologie neurodegenerative, le EST mostrano la sorprendente proprietà di essere trasmissibili. La “teoria prionica”, la più accreditata tra le teorie eziologiche sulle EST, attribuisce la trasmissibilità di queste malattie alla proprietà della PrPSc di fungere da “templato” per la PrPC, inducendone la trasformazione, attraverso meccanismi non noti, in PrPSc. La malattia sarebbe perciò il risultato di un processo di “propagazione” della PrPSc. Questa, secondo la “teoria prionica”, potrebbe formarsi spontaneamente nell’organismo (forme sporadiche) - eventualmente facilitata dalla presenza di

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residui aminoacidici mutati in posizioni tali da destabilizzare l'assetto conformazionale della PrPC (forme familiari) - o avere un’origine esogena (forme trasmissibili). Le ragioni della grave crisi seguita alla comparsa della BSE vanno ricercate in primis nella ineguatezza delle conoscenze scientifiche sulle EST e nella conseguente difficoltà di elaborare strategie di profilassi e controllo efficaci ed al tempo stesso concretamente applicabili. La difficoltà di tradurre in strategie sanitarie le insufficienti conoscenze scientifiche ha portato, nel tempo, all’adozione di norme e divieti sempre più stringenti. Attualmente sono in vigore a livello dell’UE il bando totale sull’impiego di farine di carne in alimentazione zootecnica, il vincolo di sottoporre ad accertamenti diagnostici tutti i bovini avviati alla macellazione e l’obbligo di distruzione dei tessuti considerati a rischio (“materiali a rischio specifico” o MRS) da tutti i bovini macellati superiori ad una certa età. La necessità di norme su ambiti applicativi tanto ampi e le incertezze ancora esistenti rispetto all’evoluzione delle epidemie di BSE e vMCJ in Europa, sono solo due degli indicatori di quanto le conoscenze scientifiche e gli strumenti di lotta a queste malattie siano ancora inadeguati. Evidenze di carattere epidemiologico e sperimentale attribuiscono all’agente della BSE la responsabilità dei casi di vMCJ e la via alimentare è quella chiamata in causa per spiegare il contagio. La BSE è divenuta perciò una delle priorità della ricerca e delle politiche sanitarie europee in campo alimentare. Il presente progetto di ricerca si pone l’obiettivo di indagare gli aspetti più rilevanti dell’eziopatogenesi delle EST ai fini della sicurezza della filiera alimentare, nonché di sviluppare strumenti e strategie di lotta alle EST degli animali allo scopo di tutelare il patrimonio zootecnico e la salute pubblica. BS4A.1 Sottoprogetto 1: Basi eziopatogenetiche delle EST Razionale Nonostante i progressi compiuti dalla ricerca di base sulle EST, alcuni importanti e “tradizionali” ambiti di indagine richiedono ulteriori sforzi di ricerca. Tra questi vi sono quelli relativi al ruolo fisio-patologico della PrP, ai meccanismi di conversione della PrPC in PrPSc ed ai fattori endogeni ed esogeni in grado di condizionare o modulare tale conversione. La dimostrazione del potenziale zoonosico della BSE ha fatto cadere la netta separazione sinora mantenuta tra EST umane ed animali, ed ha portato a ripensare il modo di valutare il rischio EST, attribuendo un ruolo importante ai ceppi di agente. La BSE ha dimostrato che esistono ceppi capaci di determinare malattia in diverse specie animali, uomo compreso. Nonostante siano trascorsi 30 anni dalla scoperta dell’esistenza del fenomeno della “diversità di ceppo”, le sue basi molecolari sono ancora in larga misura sconosciute. Una crescente importanza viene tuttavia

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attribuita alla struttura conformazionale della PrPSc. Analogamente, si ignorano quali siano i “determinanti di patogenicità” dei ceppi, cioè quei fattori che rendono un ceppo capace di indurre o meno malattia in una certa specie animale. Altrettanto cruciali sono gli studi mirati ad indagare i fattori coinvolti nella trasmissione interspecifica delle EST (barriera di specie). L’acquisizione di tali conoscenze, oltre a consentire interventi di prevenzione e controllo più efficaci ed economicamente sostenibili, contribuirebbe a chiarire l’evoluzione futura dell’epidemia di vMCJ, a valutare il rischio delle diverse EST animali per la salute pubblica ed infine a sostanziare l’allarme lanciato dalle autorità sanitarie europee rispetto al rischio che l’agente della BSE, attraverso le farine di carne infette, possa essere giunto anche alla specie ovina. A tale proposito, ulteriori ambiti di ricerca rilevanti ai fini della valutazione del rischio degli alimenti di origine animale sono rappresentati dagli studi di suscettibilità dei piccoli ruminanti alla BSE e dall’approfondimento degli studi sulla distribuzione dell’infettività nei tessuti e nei fluidi biologici in corso di EST. Infatti, con il procedere degli studi sull’argomento, si amplia il numero dei tessuti nei quali viene dimostrata la presenza di infettività e si osserva che la distribuzione di questa, nonché la sua cinetica di accumulo, è dipendente dal ceppo di agente e – in taluni casi – anche da fattori genetici dell’ospite. Obiettivi BS4A.1.1 Ruolo fisiologico e patologico della PrP; BS4A.1.2 Meccanismi di conversione della PrPC in PrPSc BS4A.1.3 Fattori endogeni ed esogeni coinvolti nel condizionare/modulare la conversione della

PrPC in PrPSc BS4A.1.4 Basi molecolari della “diversità di ceppo”; BS4A.1.5 Fattori coinvolti nella trasmissione interspecifica delle EST; BS4A.1.6 Fattori di patogenicità dei ceppi di EST; BS4A.1.7 Studio della suscettibilità di altre specie di interesse zootecnico alla BSE; BS4A.1.8 Distribuzione dell’infettività nei tessuti e fluidi biologici in corso di BSE e scrapie. BS4A.2 Sottoprogetto 2: Diagnosi delle EST animali e caratterizzazione dei ceppi di agente Razionale La “crisi BSE” verificatasi a cavallo del 2001 ha rappresentato un momento di svolta e di forte accelerazione nella lotta alle EST animali in Europa. Il Regolamento (CE) 999/2001, nel rivedere l’intero assetto della sorveglianza delle Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili (EST) degli animali in Europa, introduce alcune importanti novità. Tra queste, l’avvio di programmi di sorveglianza attiva sulla scrapie ovi-caprina e, in taluni specifici casi di malattia, la caratterizzazione del ceppo

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di agente. L’avvio dei programmi di sorveglianza attiva apre scenari non facilmente prevedibili; è opinione condivisa che la scrapie sia più diffusa di quanto sinora emerso, ma non è chiaro se vi siano differenze – e se sì, di che ordine di grandezza – tra i vari paesi europei. I piani di sorveglianza attiva chiariranno questi interrogativi ed è facile prevedere che le nuove conoscenze potranno avere conseguenze rilevanti sia sotto il profilo sanitario che economico. L’interesse per la scrapie è in larga misura attribuito al timore che l’agente della BSE possa circolare non riconosciuto all’interno delle popolazioni ovi-caprine determinando una EST clinicamente indistinguibile dalla scrapie. Al tempo stesso, poiché la scrapie è diventata una presenza “scomoda”, molti Paesi hanno avviato piani di controllo ed eradicazione. Tali piani prevedono spesso impegnativi programmi di selezione genetica volti ad ottenere greggi e popolazioni ovine geneticamente refrattarie alla malattia. L’adozione di strategie tanto impegnative anche contro la scrapie ovi-caprina indica che l’interesse delle autorità sanitarie dell’UE, inizialmente focalizzato sulla BSE, sta ampliandosi ad abbracciare le EST animali nel loro complesso. Oltre alla persistente necessità di sviluppare sistemi diagnostici, precoci ed in vita che evitino di dover ricorrere ai costosissimi programmi di sorveglianza “a tappeto” mediante i test rapidi, le esigenze che si presentano nell’immediato futuro comprendono lo sviluppo di strumenti diagnostici in grado di distinguere la scrapie dalla BSE e lo sviluppo di sistemi e modelli animali più sensibili e specifici, rispetto a quelli già disponibili, per il rilievo dell’agente infettante nei materiali biologici e per la sua caratterizzazione. Obiettivi BS4A.2.1 Sviluppo e perfezionamento dei “test rapidi” post-mortem per le EST; BS4A.2.2 Sviluppo di sistemi diagnostici precoci ed in vita delle EST ; BS4A.2.3 Studio della Genetica relativa alla BSE come fattore predisponente e come metodo di

controllo della malattia; BS4A.2.4 Ricerca di nuovi marker diagnostici per le EST; BS4A.2.5 Sviluppo di sistemi diagnostici in grado di discriminare i ceppi di EST e, in particolare, di

distinguere la scrapie dalla BSE; BS4A.2.6 Sviluppo di sistemi di caratterizzazione dei ceppi di EST; BS4A.2.7 Sviluppo di sistemi e modelli animali più sensibili di quelli disponibili, per gli studi di

infettività.

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BS4A.3 Sottoprogetto 3: Prevenzione, controllo e valutazione dell’esposizione degli animali e dell’uomo alle EST Razionale L’acquisizione di conoscenze utili alla valutazione del rischio derivante dell’esposizione orale agli agenti

delle

EST costituisce

un ambito

della

ricerca

sperimentale

ed

epidemiologica

particolarmente importante per la comprensione e gestione delle EST. Una corretta valutazione del rischio sarebbe utile, ad esempio, per prevedere l’evoluzione della BSE in Italia, per stimare il rischio della comparsa di casi di vMCJ, nonchè per elaborare strategie di prevenzione e controllo efficaci. Tra gli studi utili ai fini della valutazione del rischio vi sono quelli relativi alla barriera di specie, all’acquisizione di conoscenze sulla dose minima infettante, alla stima dell’esposizione a materiale contaminato. Un ambito prioritario della ricerca a livello europeo è rappresentato dallo sviluppo di strategie di eradicazione delle EST animali. Mentre per la BSE si presume che le strategie attualmente adottate – sia pure con enormi costi – siano adeguate a controllare l’epidemia, gli strumenti oggi a disposizione per la gestione delle EST dei piccoli ruminanti sono estremamente limitati. L’elaborazione di strategie per la profilassi ed il controllo delle EST dei piccoli ruminanti - in particolare modo qualora venisse dimostrata la circolazione dell’agente della BSE in tali specie costituirà uno dei principali ambiti della ricerca e delle politiche sanitarie europee nell’ambito veterinario e della sicurezza alimentare. Attualmente, le misure determinanti ai fini della tutela della salute pubblica e del patrimonio zootecnico sono rappresentate dal bando sull’impiego di farine di carne e dalla distruzione degli MRS. Le metodologie di controllo oggi in uso hanno tuttavia notevoli limitazioni e non si dispone di una metodica analitica in grado di controllare la presenza di MRS nei prodotti di origine animale. Lo sviluppo di metodiche analitiche per operare tali controlli su mangimi e prodotti alimentari costituisce un’ulteriore priorità della ricerca. Il bando sull’impiego di farine di carne e l’obbligo di distruzione degli MRS non rappresentano tuttavia la migliore soluzione del problema. Gli enormi costi economici ed ambientali dell’incenerimento degli SRM e il mancato impiego di materiali che proprio nel loro riciclaggio avrebbero la loro migliore valorizzazione, rendono tali misure non sostenibili e non definitive. Risulta

pertanto

urgente

sviluppare

sistemi

di

inattivazione/rimozione

dell’infettività

eventualmente presente ai fini del migliore utilizzo di tali materiali. Obiettivi BS4A.3.1 Studio della trasmissibilità interspecifica per via orale delle EST. Valutazione della dose

minima infettante e dell’efficacia di dosi ripetute; BS4A.3.2 Epidemiologia della BSE in Italia e valutazione del rischio per l’uomo;

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BS4A.3.3 Analisi di cluster temporo-spaziali; BS4A.3.4 Sviluppo di strategie di eradicazione delle EST animali; BS4A.3.5 Sviluppo di sistemi di inattivazione/rimozione degli agenti delle EST da matrici

biologiche; BS4A.3.6 Sviluppo di metodi di controllo sull’impiego delle farine animali nei mangimi e sulla

rispondenza ai parametri di trattamento termico; BS4A.3.7 Sviluppo di metodi di controllo della presenza di SRM nei mangimi e negli alimenti.

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PROGETTO STRATEGICO "SICUREZZA ALIMENTARE"

Strutturazione Il progetto è articolato in 5 sottoprogetti che prevedono il raggiungimento di specifici obiettivi. Verrà data la possibilità di concorrere contemporaneamente a diversi sottoprogetti ed obiettivi. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa La sicurezza degli alimenti è alla base di ogni politica sanitaria di medicina preventiva e gli aspetti che debbono essere studiati sono molteplici e riguardano la composizione degli alimenti, i contaminanti naturali e quelli ambientali sia chimici che biologici, le interazioni che i vari componenti della dieta hanno fra loro e con altri prodotti cui è esposto il consumatore. Tutti i vari fattori sopra elencati sono strettamente dipendenti dalle modalità di produzione, trasformazione e conservazione degli alimenti (filiera alimentare). Infatti lungo tutta la filiera possono verificarsi dei fenomeni che possono annullare o esaltare un rischio. Questi eventi non sempre sono interamente conosciuti per cui esiste il problema di sviluppare delle attività di ricerca finalizzate a identificarli e a definire le procedure che i laboratori di controllo debbono applicare per una corretta gestione dei rischi. Esiste poi, come ben indicato dal Regolamento dell’Unione Europea che istituisce l’Autorità Alimentare Europea (2002) il problema della Sicurezza nutrizionale. Si stabilisce il principio che la sicurezza nutrizionale, cioè l’eliminazione del rischio che durante le operazioni di filiera siano perdute le caratteristiche nutrizionali delle produzioni primarie. Il Regolamento dell’Unione Europea che istituisce l’Autorità Alimentare ha, tra i suoi obiettivi primari, quello di armonizzare le norme dei vari paesi della comunità. Alla base di questa attività esiste la necessità di disporre di dati scientifici sui vari aspetti sanitari e nutrizionali di interesse dei diversi paesi; ne deriva la necessità primaria che nel nostro paese le strutture di ricerca affrontino i problemi di specifico interesse per fornire delle informazioni accurate anche per consentire un confronto del nostro patrimonio alimentare e nutrizionale

dei nostri modelli di

alimentazione con quelli di altri paesi della comunità. Il presente progetto ha quindi lo scopo di individuare quei settori che richiedono una attività di ricerca “no profit”, ma che hanno una ricaduta di fondamentale importanza nella medicina preventiva legata alla nostra alimentazione.

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BS4B.1 Sottoprogetto 1: Sostanze naturali presenti in tracce negli alimenti: ruolo biologico Razionale Gli alimenti, oltre ai nutrienti, contengono numerose sostanze naturali in tracce appartenenti a diverse classi chimiche ed il cui ruolo biologico non sempre è ben conosciuto. Si hanno informazioni sufficienti per quanto riguarda le vitamine e gli oligoelementi (micronutrienti), ma le informazioni su coloranti, aromatizzanti, alcuni peptidi ed alcuni acidi grassi, antiossidanti, ecc. sono incomplete e proprio la limitatezza di dati scientifici comporta la diffusione di indicazioni non corrette su benefici o rischi delle varie sostanze. Si sottolinea che il Regolamento della Autorità Europea sugli alimenti chiarisce la necessità di applicare il principio di massima precauzione (in pratica escludere gli alimenti sospetti) quando le informazioni scientifiche non sono sufficienti per una completa valutazione dei rischi. In tal modo esiste il pericolo reale che taluni alimenti, magari con una lunga tradizione di consumo, possano essere banditi perché contenenti delle sostanze naturali ritenute pericolose. D’altra parte la conoscenza degli effetti biologici delle varie sostanze presenti in tracce, potrebbe fornire degli utili elementi per indicare dei corretti comportamenti alimentari atti anche a prevenire o addirittura curare delle malattie. Obiettivi BS4B.1.1 Individuazione: individuazione e caratterizzazione delle principali sostanze naturali presenti in tracce negli alimenti anche mediante lo sviluppo di nuove procedure analitiche per la loro determinazione ed indagini conoscitive sulla loro diffusione; BS4B.1.2 Effetti biologici: studi in vitro per la valutazione di effetti biologici delle sostanze naturali presenti in traccia negli alimenti, incluse possibili patologie umane; BS4B.1.3 Proprietà biologiche vantaggiose: possibilità di utilizzare vantaggiosamente le proprietà biologiche delle sostanze naturali in tracce (integratori, tracentrici ecc.); BS4B.1.4 Effetti utilizzo di mild technologies: studio degli effetti indotti a carico della shelf life in seguito all’utilizzo di mild technologies (atmosfera protettiva, cottura sottovuoto, alte pressioni) su alimenti di diversa origine e valutazione delle eventuali modificazioni di alcuni costituenti degli alimenti stessi. BS4B.2 Sottoprogetto 2: I contaminanti ambientali degli alimenti: diffusione, effetti biologici e procedure per i controlli Razionale La produzione degli alimenti è fortemente condizionata dalla qualità dell’ambiente e dagli interventi che vengono fatti dall’uomo per ottenere dei miglioramenti quantitativi e qualitativi.

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In particolare sono state introdotte tecniche di coltivazione intensive dei vegetali che prevedono l’uso di fertilizzanti chimici e di vari fitofarmaci, mentre la stessa trasformazione e conservazione dei vari vegetali (cereali, leguminose, ecc.) potrebbe avvenire in condizioni non idonee e quindi dare origine alla fomazione di micotossine. Gli animali produttori di alimenti per l’uomo sono nutriti con mangimi formati dalla miscela di materie prime di diversa origine che possono essere veicoli di vari contaminanti organici ed inorganici in funzione delle modalità di produzione. Gli stessi animali vengono sottoposti a tecniche di allevamento che richiedono un uso importante di sostanze chimiche a scopo di profilassi e di terapia di malattie infettive. In sintesi quindi i nostri alimenti derivano da processi produttivi molto articolati ed il rischio della presenza di contaminanti ambientali è reale ed è necessario sviluppare delle indagini tendenti a conoscerne i pericoli ai fini di una valutazione dei rischi. Obiettivi BS4B.2.1 Individuazione dei contaminanti ambientali e loro bioaccumulo nei vegetali; BS4B.2.2 Individuazione di contaminanti presenti negli alimenti per gli animali e cinetica negli

organismi degli alimenti target; BS4B.2.3 Studi sugli effetti biologici dei vari xenobiotici presenti negli alimenti inclusi gli effetti

sinergici e antagonisti; BS4B.2.4 Studio di procedure per il controllo della presenza dei diversi xenobiotici negli alimenti; BS4B.2.5 Studio degli effetti biologici degli inquinanti ambientali sui sistemi endocrini (endocrine

disrupters). BS4B.3 Sottoprogetto 3: I contaminanti microbiologici degli alimenti Razionale I microrganismi sono presenti in tutti gli alimenti come saprofiti che in molti casi hanno delle funzioni molto importanti nei processi digestivi umani, e conferiscono caratteristiche oganolettiche particolari agli alimenti conservati o derivanti da fermentazioni. In alcuni casi però gli alimenti contaminati da microrganismi patogeni che derivano dalla produzione primaria (come nel caso di carni, latte o uova prodotte da animali infetti da agenti zoonosici), oppure da contaminazioni secondarie dovute ai processi di manipolazione, di conservazione o di uso degli alimenti, possono diventare pericolosi. Un aspetto importante è rappresentato dalla stabilità dei ceppi dei microrganismi che può essere compromessa sia dalla esposizione a sostanze antibatteriche che a manipolazioni genetiche cui potrebbero essere sottoposti alcuni microrganismi utilizzati per la trasformazione degli alimenti.

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Alcune zoonosi alimentari o tossinfezioni sono da considerare emergenti (ad esempio le campilobatteriosi, le malattie sostenute da E. coli 157, alcune malattie virali), mentre altre (salmonellosi, brucellosi, tubercolosi) sono un pericolo costante ed in alcune regioni del nostro paese esistono delle situazioni che destano serie preoccupazioni. Esiste pertanto la necessità di approntare delle indagini mirate allo studio della eziopatogenesi delle diverse malattie infettive ed anche una maggiore conoscenza sulla loro diffusione nella popolazione come pure (nel caso di quelle a carattere zoonosico) della diffusione tra gli animali. Obiettivi BS4B.3.1 Individuazione e studio dei microrganismi patogeni di carattere emergente; BS4B.3.2 Sviluppo di procedure per la prevenzione e la eradicazione delle malattie infettive a

carattere zoonosico negli animali; BS4B.3.3 Indagini epidemiologiche sulla diffusione delle tossinfezioni alimentari e delle zoonosi

incluse quelle di derivazione alimentare; BS4B.3.4 Sviluppo di procedure per la prevenzione della contaminazione degli alimenti con

microrganismi potenzialmente patogeni; BS4B.3.5 Indagini sugli effetti biologici derivanti dalla manipolazione genetica di microrganismi

utilizzati nella trasformazione degli alimenti (OGM); BS4B.3.6 Messa a punto di procedure analitiche innovative per l’identificazione qualitativa e

quantitativa degli OGM negli alimenti. BS4B.4 Sottoprogetto 4: Sicurezza degli approvvigionamenti idrici Razionale L’acqua è da considerare l’alimento fondamentale per la vita anche se non sempre viene data particolare importanza alla sua sicurezza. La via normale di approvvigionamento è quella degli acquedotti che portano nelle abitazioni acqua potabile che deve possedere caratteristiche igieniche di una trascurabile presenza di batteri che viene accertata anche mediante il dosaggio di indicatori chimici di contaminazione. Altra fonte di approvvigionamento sono le acque minerali che hanno la comune caratteristica di essere microbiologicamente “pure” e di differenziarsi per una diversa presenza di elementi minerali. Il principale problema per l’acqua è di garantirne l’igienicità che normalmente viene assicurata mediante processi fisici di depurazione (passaggi su letti sabbia, rocce, ecc.) e dei trattamenti finali con la clorazione che assicura un abbattimento della flora batterica, ma che può innescare delle reazioni con alcuni contaminanti organici originando sostanze chimiche i cui effetti biologici non sono ben conosciuti.

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L’altro aspetto è quello della presenza dei minerali che possono avere anche importanti funzioni nutrizionali ma anche effetti collaterali nei processi fisiologici (es digestione, diuresi, pressione sanguinea). Considerando quanto premesso sarebbe utile approfondire alcuni aspetti per raggiungere i seguenti obiettivi. Obiettivi BS4B.4.1 Studio sulla efficacia degli strumenti di potabilizzazione esistenti; BS4B.4.2 Effetti della potabilizzazione con composti clorati sulla formazione di alometani, ed

effetti biologici correlati; BS4B.4.3 Studio sugli effetti biologici di acque contenenti diversi minerali a diverse concentrazioni. BS4B.5 Sottoprogetto 5: Sicurezza nutrizionale Razionale Un buono stato di nutrizione deve consentire a tutti gli individui una buona salute e una buona qualità della vita, rispondendo adeguatamente agli stimoli ambientali e alle sfide determinate dalla suscettibilità individuale. Garantire la sicurezza nutrizionale vuol dire garantire la copertura dei fabbisogni di nutrienti nelle diverse fasce di età, in relazione a diversi stimoli ambientali e a diverse condizioni fisiopatologiche. La sicurezza nutrizionale può anche essere messa in relazione all’assunzione di sostanze bioattive, presenti negli alimenti, per le quali non si può definire un fabbisogno fisiologico ma la cui assunzione – a livelli idonei – è in grado di garantire un miglior livello di salute. A questo proposito è essenziale garantire la conservazione delle qualità nutrizionali durante le fasi, non solo di produzione, ma anche di distribuzione. I progetti di ricerca dovranno consentire l’approfondimento del ruolo fisiologico di nutrienti e molecole bioattive e descrivere la distribuzione di popolazione delle caratteristiche individuali, capaci di influenzare l’assorbimento, la distribuzione nei tessuti e il metabolismo di nutrienti e molecole bioattive, così da permettere la formulazione di raccomandazioni nutrizionali per la popolazione. Obiettivi BS4B.5.1 Marcatori dello stato nutrizionale: studi di nuovi marcatori dello stato nutrizionale e di suscettibilità al rischio nutrizionale, per le fasce più deboli di popolazione con particolare riguardo alla loro distribuzione sul territorio; BS4B.5.2 Fabbisogno di nutrienti per prevenire il danno ossidativo: fabbisogno di nutrienti coinvolti nella prevenzione del danno ossidativo a membrane cellulari e DNA nei sistemi di detossificazione e nel controllo dell’apoptosi;

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BS4B.5.3 Livelli ottimali di sostanze capaci di modulare la funzione endocrina in soggetti a rischio

(anziani, lungodegenti, anoressici ecc.); BS4B.5.4 Fabbisogno di micronutrienti: fabbisogno di micronutrienti e livelli ottimali di molecole bioattive

per

la

prevenzione

delle

malattie

neurodegenerative

e

per

la

neuroriabilitazione.

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PROGETTO STRATEGICO "EPATITE CRONICA VIRALE E STEATOSI: PREVENZIONE (COMPRESI VACCINI TRADIZIONALI E INNOVATIVI), SORVEGLIANZA E OTTIMIZZAZIONE TERAPEUTICA (DISEASE MANAGEMENT)"

Strutturazione. Il progetto è articolato in 3 sottoprogetti aventi ciascuno obiettivi specifici. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa ad uno o più sottoprogetti o ad uno o più degli obiettivi di un singolo sottoprogetto. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa. Le infezioni croniche da virus epatitici (virus dell'epatite B, HBV o virus dell'epatite C, HCV) non implicano sempre l'epatite cronica e inoltre l'epatite cronica non risulta necessariamente in una malattia epatica evolutiva che riduce l'aspettativa e\o qualità di vita del paziente. L'infezione cronica da virus epatitici si associa ad epatite cronica evolutiva e l'epatite cronica evolve più rapidamente verso le complicazioni cliniche rilevanti (cirrosi e epatocarcinoma) soprattutto nei pazienti in cui coesistono altri fattori di danno epatico. In Italia tra i cofattori di danno epatico assume particolare evidenza epidemiologica la steatosi epatica che si associa a sua volta a differenti patologie (danno epatico tossico esogeno, dismetabolismo glicidico e\o lipidico e altre malattie di origine genetica). Preliminari evidenze suggeriscono che la steatosi epatica e la predisposizione genetica al diabete potrebbero anche favorire l'infezione cronica da HCV e la malattia evolutiva. I trattamenti antivirali attualmente disponibili sono altamente costosi, hanno bassi indici di efficacia terapeutica e inoltre sono gravati nella maggior parte dei casi da un elevato numero di effetti collaterali. Perciò è molto importante identificare e studiare i cofattori dell'epatite cronica virale evolutiva per un'adeguata strategia per la prevenzione, sorveglianza e ottimizzazione terapeutica. Lo scopo del progetto strategico è quindi di promuovere la ricerca multidisciplinare in un area di grande sviluppo attuale e di primaria importanza per la Sanità Pubblica del Paese e di raccogliere importanti sinergie fra gruppi di eccellenza in Italia, assai competitivi a livello internazionale nelle singole discipline.

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BS5A.1 Sottoprogetto 1: Epidemiologia e prevenzione Razionale Lo scopo del sottoprogetto è di approfondire la rilevanza epidemiologica delle associazioni tra variabilità genetica dei virus epatitici, steatosi, dismetabolismo glicidico e lipidico e di fattori genetici dell'ospitedi ed altri cofattori di epatopatie croniche ed epatocarcinoma. Si intende inoltre favorire lo sviluppo di vaccini innovativi e nuove strategie di immunizzazione passiva. Obiettivi. BS5A.1.1 Valutazione dei fattori di rischio alimentari, ambientali, comportamentali, fisiologici e

genetici; BS5A.1.2 Analisi di cluster temporo-geografici; BS5A.1.3 Analisi dei cofattori e delle interazioni con fattori genetici nello sviluppo di epatopatie

croniche ed epatocarcinoma; BS5A.1.4 Sottotipi virali: caratterizzazione dei sottotipi virali prevalenti in Italia e delle loro implicazioni patogenetiche e cliniche; BS5A.1.5 Stima del rischio residuo delle infezioni da HBV ed HCV mediante trasfusione; BS5A.1.6 Sviluppo e monitoraggio dei metodi di controllo e prevenzione; BS5A.1.7 Vaccini innovativi; BS5A.1.8 Immunizzazione passiva (con anticorpi naturali o prodotti di derivazione anticorpale ottenuti con ricombinazione genica); BS5A.1.9 Caratterizzazione eziologica e clinica delle epatopatie non virali e non alcoliche. Risultati attesi. Le nuove conoscenze e lo studio di nuovi prodotti per la prevenzione permetteranno di modificare e riprogrammare le strategie di controllo e preventive dell'epatite cronica virale. BS5A.2 Sottoprogetto 2: Sorveglianza e patogenesi Razionale Lo scopo del sottoprogetto è di favorire studi atti a identificare i fattori virali, endogeni ed esogeni coinvolti nella patogenesi dell'epatite cronica virale evolutiva. Si intende inoltre contribuire allo sviluppo di metodi e modelli per lo studio del danno biologico e tissutale e l'approfondimento dei meccanismi coinvolti nell'interazione virus-cellula e virus ospite e dei meccanismi patogenetici.

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Obiettivi BS5A.2.1 Sorveglianza dell'emergenza di nuovi virus epatotropi; BS5A.2.2 Fattori endogeni o esogeni coinvolti nella patogenesi; BS5A.2.3 Infiammazione, steatosi e stress ossidativo; BS5A.2.4 Implicazioni patogenetiche e cliniche dell'eterogeneità e variabilità virale; BS5A.2.5 Sviluppo di nuovi modelli animali e in-vitro (inclusi quelli utilizzanti microorganismi e colture cellulari e tissutali); BS5A.2.6 Identificazione dei meccanismi patogenetici molecolari di immunità e patogenesi virale

rilevanti ai fini di approcci preventivi e terapeutici; BS5A.2.7 Metodi innovativi di analisi qualiquantitativa del danno biologico e tissutale.

Risultati attesi. Comprensione di alcune delle basi genetiche e molecolari che regolano i meccanismi patogenetici e di risposta dell'ospite dell'epatite cronica virale evolutiva. Valutazione delle implicazioni per approcci vaccinali e terapeutici innovativi BS5A.3 Sottoprogetto 3: Gestione della malattia e ottimizzazione terapeutica Razionale Lo scopo del sottoprogetto è di promuovere lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi e nuovi modelli per la gestione dei pazienti con epatite cronica virale. Obiettivi BS5A.3.1 Nuovi approcci terapeutici e nuovi modelli per la gestione della malattia. Risultati attesi Nuove conoscenze finalizzate all'organizzazione dei servizi sanitari relativi alla patologia e agli interventi socio-sanitari.

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PROGETTO STRATEGICO “VACCINI PER L’UOMO NEL TERZO MILLENIO”

Strutturazione Il progetto prevede diversi obiettivi specifici, ad ognuno o a più di uno dei quali i proponenti potranno rifarsi, preferibilmente integrando componenti applicative fruibili dal servizio sanitario. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi Premessa E’ ampiamente riconosciuto a livello internazionale e dalle più alte autorità sanitarie mondiali che l’uso dei vaccini per la prevenzione delle malattie infettive è uno dei più grossi successi della moderna medicina. L’eradicazione del vaiolo e la quasi eliminazione della poliomielite, due grandi flagelli di un passato non lontano, ne sono le più esemplari e convincenti dimostrazioni. Inoltre, i notevoli progressi nella conoscenza del sistema immunitario, nonché dei meccanismi patogenetici delle malattie infettive, accoppiati allo sviluppo di nuovi e potenti approcci biotecnologici, hanno consentito lo sviluppo di vaccini di notevole impatto per il controllo di altre malattie quali le malattie invasive di Hemophilus influenzae, l’epatite B e la pertosse. Tuttavia, l’umanità continua ad essere minacciata da diffuse patologie infettive, passate e recenti, quali ad esempio l’AIDS, la tubercolosi, la malaria, alcune forme di epatiti, meningiti ed infezioni opportunistiche nell’ospite immunocompromesso contro le quali non esiste alcun vaccino, o laddove esiste, come nel caso della tubercolosi, esso è poco efficace per le forme contagiose dell’adulto, quelle che di fatto contano nella straordinaria diffusione

dell’infezione tubercolare (un terzo della popolazione

mondiale ne è colpita). L’estrema gravità dell’attuale situazione epidemiologica è documentata da alcune cifre: la sola triade AIDS-Tubercolosi-Malaria è stata responsabile di sei milioni di morti nel 1999, ultimo anno per cui esiste una stima affidabile. Ed ogni nuovo anno che viene, decine di milioni di persone si infettano con questi agenti. Questa situazione è resa ancora più drammatica dalla scarsità e bassa disponibilità a livello mondiale di farmaci attivi contro queste patologie, senza contare l’emergenza dei fenomeni di resistenza ai farmaci stessi, ormai diffusi per quasi tutte le eziologie batteriche (l’aumentata incidenza, su base mondiale, della resistenza dello pneumococco alla penicillina negli ultimi anni ne è un esempio eclatante), ma particolarmente rilevanti nel caso della tubercolosi, della malaria e dell’HIV stesso, nonostante, in quest’ultimo caso, il certo non lungo periodo d’uso dei farmaci antiretrovirali. La generazione di vaccini contro queste patologie e la conseguente

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promozione della ricerca in quest’area è larghissimamente condivisa ed istituzioni internazionali, quali ad esempio l’NIAID negli USA, che ne hanno fatto ormai il principale settore di finanziamento intra ed extramurale. Razionale Bisogna riconoscere che la formulazione di vaccini efficaci cozza contro l’elevata versatilità e capacità dei microrganismi patogeni di sfuggire alle difese immunitarie dell’ospite. La bassa immunogenicità e cripticità di alcuni antigeni di virulenza, la variabilità degli antigeni di superficie in batteri e virus, l’identità di alcuni di questi antigeni con molecole dell’ospite come, ad esempio, nel meningococco di tipo B, la stessa variabilità antigenica accoppiata ad un complesso ciclo vitale (plasmodio della malaria), nonché la vita intracellulare e latente (micobatterio tubercolare), hanno sostanziato queste difficoltà, con la conseguente produzione di molte ragioni di pessimismo. Inoltre, la così benefica pratica vaccinale è in qualche modo minacciata dall’esistenza di problemi attinenti alla sicurezza ed alla qualità delle preparazioni vaccinali, quali ad esempio l’uso non ottimale degli adiuvanti e dei preservanti, con le loro compatibilità con i diversi tipi di antigeni e di associazioni antigeniche. Infine, ma non ultimo per importanza, è necessario che i meccanismi immunologici sottostanti all’efficacia dei vaccini vengano meglio compresi per far si che, da un lato, si possano scegliere tipo di antigene ed adiuvante, loro qualità e vie di somministrazione che rendano ottimale la risposta protettiva e minimale l’effetto indesiderato, e dall’altro, conoscere quei correlati fini della protezione (risposta anticorpale e cellulare, regolazione attraverso fattori solubili citochine e recettori, etc.) che rendano possibile una previsione circa l’efficacia di diverse preparazioni vaccinali senza lunghi e costosi trias clinici, con particolare riferimento alle preparazioni di vaccini combinati. Da questo punto di vista, esistono oggi multipli approcci ed avanzamenti tecnologici interdisciplinari il cui sfruttamento in termini di applicazioni vacinali è appena iniziato e promette di essere molto importante per il futuro. Meccanismi di attenuazione fine biochimica e genetica, selezione di subunità peptidiche, l’uso di vettori virali e repliconi, nonché le preparazioni di vacini genici ed il sequenziamento sempre più rapido ed efficiente dell’intero genoma del microrganismo target sono nuove armi con grandi possibilità. In questo contesto, un passo probabilmente decisivo per la realizzazione di questo obiettivo è costituito dagli straordinari recenti progressi delle scienze biomediche, in particolare della genomica e della proteomica, della biochimica funzionale, della bioinformatica e dell’immunologia cellulare. Attraverso questi progressi, in particolare il sequenziamento dei genomi microbici, si è ormai usciti da un sostanziale, anche se in parecchi casi benefico, empirismo che prima caratterizzava la ricerca sui vaccini e si è entrati in un’era di razionale approccio alla generazione dei vaccini “difficili”. Pertanto appaiono di grande rilievo e significato gli approcci vaccinali basati sull’uso di sequenze geniche codificanti per antigeni protettivi e/o con antigeni ricombinanti adeguatamente adiuvati ed espressi in efficienti sistemi di delivery. L’Accademia delle Scienze

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americane, dopo qualche anno di pessimismo legato soprattutto alle incertezze circa l’effettiva sicurezza di queste preparazioni vaccinali, ha recentemente valutato con rigorosi criteri scientifici le proposte dei vaccini a DNA, elencandone diverse caratteristiche vantaggiose, quali facilità di preparazione, con bassi costi, alta stabilità e versatilità di combinazione e delivery. Essi sono inoltre dotati di una certa intrinseca adiuvanza, che comporta una stimolazione consistente di tutt’e due le branche dell’immunità, cellulare ed umorale. Quantunque natura, persistenza e qualità della risposta immune ai vaccini a DNA siano ben lungi dall’essere chiariti, quasi tutti i vaccini a DNA finora sperimentati negli animali, inducono un potente orientamento della risposta cellulo-mediata verso il pattern citochinico Th1 (asse Interleuchina-12-Interferon-gamma) e l’attivazione di cellule citotossiche, sia CD4+ che CD8+, fondamentali per l’immunità contro la stragrande maggioranza delle malattie infettive importanti targets vaccinali, in particolare quelle causate da agenti intracellulari. Tuttavia, le conoscenze sulla sicurezza e l’efficacia dei vaccini a DNA sono ancora molto limitate. Oltre a quanto detto sopra circa le incertezze ancora esistenti circa le caratteristiche della risposta immune a tali vaccini, ci sono problemi tecnologici di scelta di vettori che favoriscano una persistente

espressione

antigenica;

questi

vettori

contengono

in

genere

sequenze

monocistroniche (per un solo antigene), mentre per molti agenti patogeni e probabilmente anche per i tumori, è molto difficile pensare che un solo antigene possa proteggere contro la malattia. La somministrazione mucosale di questi vaccini è stata finora deludente in termini di efficacia, e spesso la quantità di DNA da adoperare per ottenere una buona risposta immunitaria è assai elevata (nell’ordine del milligrammo per dose invece del microgrammo per dose, com’è costume nei migliori vaccini proteici). Infine, ci sono notevoli incertezze circa i tipi di adiuvanti ed i sistemi di delivery maggiormente adeguati ad una efficace immunizzazione). In conclusione, esiste una seria base scientifica ed un forte razionale per ricerche miranti a generare nuove conoscenze che direttamente od indirettamente possano contribuire alla generazione di nuovi, efficaci vaccini, razionalmente preparati sulla base della conoscenza del genoma microbico e cellulare, che possano curare se non prevenire importanti minacce alla salute pubblica. Esiste altresì un’importante problematica scientifica legata alla generazione di efficaci vaccini post-genomici. A questi problemi, la comunità scientifica internazionale sta rispondendo con un’adeguata sperimentazione ed intensa ricerca di base, e con notevole ottimismo circa la possibilità di un futuro utilizzo di questi vaccini. Il Nuovo Progetto Vaccini vuole calare questo forte razionale nella situazione italiana più specifica, anche realizzando ed indicando priorità di ricerca in connessione con programmi e finanziamenti pregressi, e quindi limitando gli interventi a bersagli vaccinali non già oggetto di sostanziale attenzione in precedenti programmi. Una particolare attenzione, in un paese come il nostro con rapida tendenza all’invecchiamento della popolazione e con avanzata medicina invasiva, deve essere posta all’immunizzazione degli adulti e degli anziani, sia in quanto a sviluppo di vaccini anche terapeutici verso agenti infettivi prevalenti

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in questa fascia di età, quale ad esempio il vaccino anti-pneumococcico, sia per quanto attiene a reimmunizzazioni verso malattie sia batteriche che virali per i quali spesso questi soggetti, pur vacinati nell’infanzia, non hanno più immunità protettiva (vedi ad esempio, pertosse e difterite). Agli studi immunologici ed epidemiologici sui meccanismi fini della protezione è intimamente connesso lo studio sulla persistenza della protezione e delle consequenziali determinazioni epidemiologiche e di Sanità pubblica (schede vaccinali e composizione vaccini per le diverse fasce d’età). Un impegno a sviluppare ricerche sulla possibilità di avere un vaccino contro malattie cronico-degenerative che sono ad ormai dimostrata eziologia microbica (ad esempio l’ulcera gastrica da Helicobacter pilori e

le sue complicanze anche tumorali) è anche da ritenersi

prioritario visto l’assai elevato burden di morbosità e mortalità associati a queste malattie dell’età adulta. Inoltre sembra necessario dedicare particolare attenzione alla risposta vaccinale a minacce bioterroristiche, purtroppo di estrema attualità per tutti i paesi occidentali. Infine, non deve essere trascurato un impegno della ricerca italiana per il controllo delle principali malattie infettive dei Paesi poveri. In questo contesto, e senza trascurare quanto detto sopra, si ritiene che lo sforzo maggiore del presente programma debba essere concentrato su targets vaccinali quali la Tubercolosi, la Malaria, l’Epatite C, le Malattie da meningococchi e pneumococchi e quale esempio prioritario di bioterrorismo, l’Antrace. Obiettivi BS5B.1

Agenti protettivi: identificazione di nuovi agenti protettivi e delle loro più efficaci ed innocue combinazioni, con particolare riferimento all’uso di sequenze di DNA e vettori d’espressione, adiuvanza e tecnologie di somministrazione (micro e nanoparticelle) ai fini vaccinali;

BS5B.2

Meccanismi di induzione, regolazione e persistenza della risposta immunitaria, con speciale riferimento all’individuazione di correlati immunologici della protezione;

BS5B.3 Qualità e sicurezza degli adiuvanti e dei preservanti delle preparazioni vaccinale, con speciale riferimento alle previste vie di inoculazione e delle diverse schede vaccinali; BS5B.4 Studio della risposta immunitaria negli adulti e negli anziani, con particolare riferimento al monitoraggio ed al controllo di quelle risposte umorali o cellulari derivanti da pregresse immunizzazioni, ivi compreso lo studio delle basi genetiche della risposta immunitaria; BS5B.5 Epidemiologia delle vaccinazioni e della risposta vaccinale (sieroprevalenza, persistenza, risposte cellulari, protezione).

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PROGETTO STRATEGICO “ANALISI TRAMITE MICROARRAYS DI PREPARATI BIOLOGICI DI INTERESSE CLINICO AL FINE DELL’IDENTIFICAZIONE DI MICROBI ASSOCIATI A PATOLOGIE UMANE”

Strutturazione Il progetto prevede un solo obiettivo – La durata del progetto è di 24 mesi Premessa I sistemi di analisi tramite high density DNA array (microarrays) rappresentano una tecnologia emergente con applicazioni pratiche estremamente estese. Nell’ambito della diagnostica dei patogeni microbiologici, siano essi di origine batterica, virale, o fungina, i microarrays possono essere utilizzati sia per l’evidenziazione della presenza di DNA-RNA microbico, sia per l’analisi della sequenza dei geni microbici. La preparazione degli arrays’ può essere effettuata, una volta nota la sequenza del gene/i microbici da ricercare/analizzare, tramite sintesi combinatoriale, oppure tramite sintesi classica. I probes cosi’ ottenuti possono quindi essere immobilizzati su substrato di vetro, oppure su film, per poi essere analizzati tramite lettore che recepisce la presenza, di maggiore o minore intensità, di un marcatore biochimico (normalmente un fluoroforo) associato al probe utilizzato per l’analisi. Uno dei fattori [imitanti l’efficienza della diagnostica microbiologica nella pratica clinica e’ rappresentato proprio dalla difficoltà di eseguire, rapidamente e con un singolo test, la ricerca di numerosi patogeni. Tale limite si estende anche alla ricerca di patogeni nei preparati biologici per potenziale uso clinico, obbligando di fatto all’analisi solo dei patogeni più comuni/gravi, o di cui sia comunque nota la trasmissibilità attraverso il derivato biologico in oggetto (virus dell’epatite e HIV in preparati da sangue, ecc). La metodica tramite microarrays trova le sue basi razionali di utilizzo proprio nella capacita’ di verificare in contemporanea, in un determinato campione proveniente da fluidi biologici di soggetti con sospetto diagnostico di infezione in atto, la presenza o meno di decine/centinaia di diversi patogeni. Essa rappresenta quindi un enorme vantaggio, rispetto alle tecniche tradizionali, sia in termini di rapidità di esecuzione (poche ore dal momento del prelievo del campione), sia di sensibilità, sia infine di specificità. La possibilità di preparare microarrays contenenti, nel medesimo vetrino, centinaia’migliaia di geni corrispondenti a patogeni microbici noti rende quindi ragione della immediata applicabilità del sistema in oggetto a tutte le condizioni in cui e’ richiesta sia una verifica su larga scala della

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presenza/assenza di patogeni microbici, sia la loro caratterizzazione genomica. Quest’ultimo aspetto e’ aggiuntivo e non sostitutivo alla diagnostica qualitativa di presenza/assenza, dato che e’ possibile inserire probes che permettano anche di caratterizzare il sottotipo del patogeno in oggetto, nonché di verificare eventuali variazioni della sequenza di alcuni geni specifici microbici. Razionale Da un punto di vista pratico, e’ calcolabile che siano necessarie alcune decine di migliaia di probes per poter effettuare uno screening attendibile della presenza o meno di patogeni in un determinato campione biologico. E’ da sottolineare che gli arrays possono contenere anche 80100.000 probes di lunghezza medio-bassa (25 nucleotidi). E’ pertanto plausibile che, in condizioni ottimali di preparazione. con un singolo vetrino caricato dei probes appropriati sia possibile effettuare una rapida ma completa analisi di un determinato prodotto. Se da un lato sono evidenti le potenziali applicazioni pratiche ditale metodologia, e’ però anche evidente la necessità di un suo perfezionamento. La tecnologia tramite microarray e’ alquanto giovane, e le possibilità di miglioramento sono enormi. Basti pensare alla rapidità con cui vengono ridotti gli spazi su vetrino per ciascun probe, incrementando così contestualmente il numero di probes applicabili su ciascun vetrino, e quindi la capacità di analisi. Nello stesso tempo la tecnologia di analisi tramite lettore di mìcroarrays permette sempre più di effettuare una valutazione anche semiquantitativa, elemento anch’esso di rilievo ai fini di un’applicabilità pratica. Ultimo in ordine di tempo, ma non di importanza, la selezione dei probes necessari per l’identificazione dei geni microbici e’ ancora da affinare; ulteriori analisi delle banche dati di genomi microbici sono necessarie al fine di selezionare i geni più conservati ed espressi, in modo da rendere sempre più attendibile il risultato del test (soprattutto riducendo a valori trascurabili i risultati falsi-negativi che, in uno screening di prodotti biologici, rappresentano l’elemento di maggiore rischio ai fini della trasmissione di patologie ad essi collegate). Obiettivo BS5C.1

Analisi tramite microchips per lo screening di prodotti biologici ai fini della verifica della presenza o meno di genomi di microbi rilevanti nelle patologie umane.

Risultati Attesi -

Definizione di short-oligonucleotide probes in grado di identificare con adeguata sensibilità e specificità genomi di microbi associati a patologie umane

-

Disegno e messa a punto di arrays contenenti tali probes

-

Messa a punto e utilizzo su larga scala dell’analisi tramite microarrays di prodotti e derivati

biologici di potenziale utilizzo nella terapia e profilassi di patologie umane, al fine di evidenziare la presenza o meno di patogeni in grado di essere trasmessi tramite i prodotti e derivati biologici.

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PROGETTO STRATEGICO "PROMOZIONE DELLA SALUTE NEL CAMPO DELLE MALATTIE VASCOLARI E METABOLICHE"

Strutturazione Il progetto e’ articolato in 3 sottoprogetti in quanto comprende tre diversi campi d’intervento rispettivamente (1) sulle malattie cardio-cerebro-vascolari, (2) su comportamenti alimentari, stili di vita e malattie metaboliche correlate, e (3) sullo sviluppo di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche. Ogni sottoprogetto ha obiettivi scientifici. Le proposte dovranno essere frutto di ampi coordinamenti e potranno rispondere a gruppi di obiettivi di uno o piu’ sottoprogetti. La durata complessiva dei progetti e’ di 24 mesi. Premessa Le malattie cardio- e cerebro-vascolari, soprattutto quelle di natura ischemica, rappresentano una causa primaria di morbilità, mortalità e invalidita’ nelle società evolute, compresa la nostra, con forte impatto socio-economico. Tra i principali fattori di rischio cardiovascolare vi sono l’ipertensione arteriosa, le malattie metaboliche, l’obesità, il fumo di sigaretta, lo stile di vita sedentario ed una predisposizione genetica non ancora caratterizzata. E’ indispensabile intervenire sui comportamenti alimentari e stili di vita errati per prevenire le sindromi metaboliche che sono alla base delle complicanze vascolari, cardiache e cerebrali. Al fine della promozione della salute Enti di ricerca governativi americani, la comunita’ europea nel V e VI programma quadro, ed il piano sanitario nazionale hanno posto come tema centrale la prevenzione delle malattie metaboliche e vascolari. BS6.1 Sottoprogetto 1: Strategie di riduzione della morbilità, mortalità ed invalidità per danno ischemico cardiaco e cerebrale Razionale Negli ultimi anni, numerosi progressi sono stati compiuti nell’identificazione di fattori di rischio, determinanti genetici, meccanismi fisiopatologici, presidi diagnostici ed interventi preventivi e terapeutici nelle malattie cardiovascolari. In particolare, le principali novità in quest’ambito riguardano: -

la dimostrazione di una relazione tra determinati livelli di fattori aterogeni e rischio cardiovascolare;

47

-

l’analisi di geni candidati nella patogenesi di cluster clinici caratterizzati dall’associazione tra patologie dismetaboliche e cardiovascolari e delle alterazioni della parete vasale, del sistema della coagulazione e delle piastrine che caratterizzano queste ultime;

-

l’identificazione della disfunzione endoteliale quale denominatore comune nella patogenesi del danno vascolare che si manifesta nelle diverse malattie cardiovascolari e dei possibili meccanismi che sottintendono questa alterazione, con riferimento soprattutto allo stress ossidadivo e carbossilico;

-

l’individuazione di indicatori precoci di disfunzione endoteliale e danno vascolare in soggetti asintomatici e di marcatori di progressione della placca in soggetti con malattia cardiovascolare manifesta;

-

lo sviluppo di metodiche innovative per la diagnostica e il trattamento delle patologie cardio- e cerebro-vascolari acute e non acute.

-

la valutazione di diversi approcci preventivi e terapeutici miranti al controllo di specifici fattori di rischio di natura metabolica e non, con fissazione di obiettivi da raggiungere attraverso modificazioni degli stili di vita e presidi farmacologici. Tra gli interventi testati, il controllo pressorio è risultato ridurre significativamente la morbilità

e mortalità cardiovascolare in particolare in soggetti con malattie metaboliche. Allo stesso modo sono risultati estremamente efficaci gli interventi finalizzati al controllo dei lipidi circolanti, con individuazione di livelli ottimali a seconda del numero dei fattori di rischio e della presenza di manifestazioni cliniche. L’utilizzo di antiossidanti ha fornito invece risultati contrastanti, a fronte dei

chiari

presupposti

fisiopatologici

che

indicano

l’importanza

di

questo

meccanismo

patogenetico. Studi recenti hanno dimostrato il notevole potere preventivo di modifiche nello stile di vita riguardo all’insorgenza del danno ischemico cardiaco e vascolare. Questi presupposti incoraggiano a stringere i tempi per trasferire nella pratica clinica le informazioni recentemente acquisite al fine di ridurre la mortalità per danno ischemico. Obiettivi Il presente progetto si propone di delineare e testare strategie di intervento mirate al trattamento delle patologie cardio- e cerebro-vascolari acute e non acute e alla prevenzione loro condizioni predisponenti al fine di ottenere una evidenziabile riduzione della mortalità ad esse associata. BS6.1.1

Identificazione di marcatori precoci di danno vascolare e della fragilita’ della placca aterosclerotica ed in particolare definizione di marcatori misurabili di disfunzione endoteliale, leucocitaria, del sistema della coagulazione delle piastrine; definizione di modelli sperimentali di progressione del danno vascolare con relativi parametri di valutazione;

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BS6.1.2 Valutazione del ruolo di specifici meccanismi molecolari e cellulari che intervengono nella patogenesi del danno vascolare e della sua manifestazione segmentaria e regionale e in particolare nel determinismo della morte ischemica su base necrotica o apoptotica, nella regolazione delle funzioni coagulativa e piastrinica e nella modulazione della permeabilità del trombo, con identificazione di modelli sperimentali da utilizzare per testare eventuali interventi farmacologici diretti contro tali meccanismi; BS6.1.3 Basi geniche e genetiche delle malformazioni cardiache e vascolari; BS6.1.4

Relazione tra nuovi indicatori di danno vasale precoce e morbilità e mortalità cardiovascolare, protezione e riparazione molecolare e cellulare nello scompenso cardiaco;

BS6.1.5 Efficacia di interventi preventivi e terapeutici aggressivi e multifattoriali in categorie di

pazienti a rischio elevato definiti in base a condizioni predisponenti, a criteri clinici, a presenza di genotipi specifici, alla presenza di alterazioni della parete vasale, del sistema della coagulazione e delle piastrine; BS6.1.6 Protocolli di follow-up del paziente vasculopatico finalizzati all’identificazione di marcatori

sensibili di progressione del danno vascolare; BS6.1.7 Approcci innovativi nella diagnostica avanzata della progressione del danno tessutale e

vasale e nel trattamento protesico delle patologie cardiache e vascolari; BS6.1.8 Nuovi interventi preventivi e terapeutici che interferiscono con meccanismi putativi del

danno vascolare, inclusi i farmaci antiossidanti e gli agenti capaci di modulare la permeabilità del trombo e, di conseguenza, l’efficacia dell’intervento trombolitico; BS6.1.9 Effettiva applicazione sul territorio delle linee guida e degli obiettivi terapeutici stabiliti da

organismi nazionali ed internazionali riguardo alle patologie cardiovascolari; BS6.1.10 Adeguatezza dell’organizzazione sanitaria e la possibilita’ di migliorare i servizi finalizzati alla prevenzione e al trattamento di queste patologie sindalla fase acuta, anche con l’eventuale ricorso all’ausilio della telemedicina; BS6.1.11 Impatto socio-economico delle metodiche di diagnostica per immagini. Risultati attesi •

strategie efficaci nella riduzione della morbilita’, mortalità ed invalidita’ cardio- e cerebrovascolare e loro trasferimento nella pratica clinica in tempi brevi, e, in seconda istanza;

•

nuove acquisizioni fisiopatologiche che consentano di disegnare strategie di intervento da attuare nel medio-lungo periodo;

•

interventi atti a migliorare la qualità di vita dei pazienti ed alleviare l’impatto di queste condizioni morbose sull’esercizio delle normali attività quotidiane.

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BS6.2 Sottoprogetto 2: Prevenzione del danno metabolico Razionale Comportamenti alimentari e stili di vita errati predispongono all’obesita’ e alle malattie metaboliche. L’obesità è il disordine nutrizionale con la più elevata prevalenza nelle società occidentali e rappresenta il principale fattore di rischio per l’insorgenza di diabete mellito, dislipidemie ed ipertensione arteriosa, a loro volta fattori predisponenti lo sviluppo precoce di aterosclerosi. L’aumento costante della prevalenza di obesità nei paesi sviluppati, ed ora anche nei paesi in via di sviluppo, da alcuni definita epidemia globale, ha enormi ricadute economiche e di salute pubblica. Tale affezione è il risultato di uno squilibrio tra introito calorico e spesa energetica. Inoltre, lo stesso tessuto adiposo, che è altamente specializzato ad immagazzinare e rilasciare acidi grassi durante periodi di alimentazione e digiuno, partecipa attivamente alla regolazione dell’omeostasi energetica. L’obesità ed il diabete sono disordini complessi al quale concorrono sia fattori genetici che ambientali i quali interagiscono nel produrre i fenotipi patologici con alla base una sindrome dismetabolica. Le difficoltà nel trattamento di tali patologie metaboliche impongono da un lato di sviluppare strategie innovative di prevenzione e di diagnosi precoce e dall’altro di approfondire, grazie all’applicazione di nuove tecniche di genetica e postgenomica, le basi eziopatogenetiche e fisiopatologiche per l’identificazione di potenziali target farmacologici per la terapia della malattia di base e delle sue complicanze. Obiettivi BS6.2.1 Valutazione della prevalenza delle patologie metaboliche in relazione alle aree

geografiche, alle fasce di età, al sesso, alle fasce di reddito ecc.; BS6.2.2 Messa a punto di strategie innovative per lo studio delle basi genetiche dell’obesità, della

sindrome metabolica e del diabete; BS6.2.3 Studio della biologia del tessuto adiposo mediante nuove tecniche di genomica funzionale

e proteomica al fine di trovare correlazioni tra fenotipo e tipo di espressione di geni/proteine; BS6.2.4 Studi geni/funzione nell’obesita’, sindrome metabolica e diabete; BS6.2.5 Identificazione di marcatori molecolari di sindrome metabolica; BS6.2.6 Marcatori di fenotipizzazione del diabete di tipo 2; BS6.2.7 Identificazione di potenziali bersagli farmacologici per la terapia delle malattie di base e

delle loro complicanze; BS6.2.8 Ostacolare la comparsa ed ottimizzare il trattamento delle complicanze metaboliche

dell’obesità attraverso l’applicazione di protocolli innovativi per l’individuazione dei soggetti più a rischio e per la comprensione del ruolo di nuove molecole potenzialmente coinvolte nelle interazioni adipocita / metabolismo glico –lipidico;

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BS6.2.9 Valutazione del ruolo di specifici meccanismi molecolari e cellulari che intervengono nelle

complicanze delle patologie metaboliche e strategie di prevenzione sui fattori causativi delle complicanze micro e macro vascolari, neuropatiche e cognitive del diabete; BS6.2.10 Messa a punto di nuove strategie per implementare lo sviluppo di corrette abitudini

alimentari e di adeguati stili di vita che contrastino l’incremento ponderale. Risultati attesi •

Nuovi indicatori di malattie metaboliche.

•

Markers genetici di prevenzione.

•

Linee guida per la diagnosi e per l’identificazione di soggetti a rischio.

•

Nuovi geni o nuovi meccanismi di regolazione della massa grassa suscettibili di interventi farmacologici innovativi.

BS6.3 Sottoprogetto 3: Farmacogenetica e farmacogenomica nelle malattie vascolari e metaboliche Razionale Uno dei problemi clinici più rilevanti é la variabilità individuale della risposta ai farmaci. Questa diversità varia dalla mancata risposta ad un farmaco alla particolare suscettibilità agli eventi avversi del farmaco, e alle interazioni quando più farmaci vengono assunti contemporaneamente. In larga misura la risposta individuale ai farmaci ha una base genetica: é proprio questo aspetto genetico della variabile risposta ai farmaci che definisce l'area di ricerca indicata come "farmacogenetica". Grazie ai recenti progressi della genetica molecolare e al sequenziamento del genoma la ricerca nel settore della farmacogenomica é in rapida espansione. Ciò grazie alla disponibilità di tecnologie di screening rapido per specifici polimorfismi, e alle recenti conoscenze sulla sequenza di geni targets, quali quelli che codificano per enzimi, canali di ioni, e altri tipi di recettori coinvolti nella risposta ai farmaci. La ricerca in campo di farmacogenetica si sta sviluppando oggi in due direzioni principali: 1) l'identificazione di specifici geni e dei loro prodotti associati con varie malattie, che possono essere bersaglio per nuovi farmaci; 2) la caratterizzazione di geni e loro varianti alleliche che condizionano la nostra risposta ai farmaci già oggi utilizzati in clinica. La possibilità di definire geneticamente popolazioni di pazienti può migliorare la sicurezza e l'efficacia anche in aree terapeutiche afferenti alla medicina cardiovascolare e endocrinologica (diabete e obesità). Solo pochi esempi sono disponibili in questo ambito. L’approccio di farmacogenetica si applica anche al polimorfismo di enzimi che alterano qualitativamente il metabolismo di farmaci utilizzati in malattie vascolari e metaboliche.

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Altro approccio terapeutico innovativo per le malattie vascolari è quello della terapia genica. Le malattie vascolari possono essere dovute ad uno o più differenti tratti genetici o essere il risultato del processo aterosclerotico, esso stesso su base acquisita o genetica. Per le forme con difetti genetici

identificati

può

essere

realizzabile

l’approccio

di

terapia

genica.

Presupposto

indispensabile per un corretto uso di queste forme innovative di terapia è l’individuazione delle cause genetiche delle malattie vascolari. Obiettivi BS6.3.1

Sviluppo di reagenti molecolari per la diagnostica delle malattie vascolari e metaboliche (obesità e diabete);

BS6.3.2

Identificazione di geni specifici e dei loro prodotti associati a malattie vascolari e metaboliche;

BS6.3.3 Sviluppo di nuovi farmaci con tecniche di farmacogenetica; BS6.3.4

Caratterizzazione di polimorfismi per geni che codificano proteine di regolazione dell'attività o del metabolismo dei farmaci di interesse cardiovascolare e metabolico, definizione del loro rapporto con la risposta funzionale ai farmaci;

BS6.3.5 Definizione di protocolli clinici per terapie mirate in base ai genotipi individuali in pazienti

con malattie vascolari e metaboliche; BS6.3.6

Sviluppo di tecniche di terapia genica per il trattamento di malattie cardio- e cerebrovascolari;

BS6.3.7 Applicazioni della farmacogenetica nel campo della sanita’ pubblica con definizione di fenotipi e genotipi rispondenti e non rispondenti al farmaco. Risultati attesi -

Sviluppo di nuovi test diagnostici per malattie vascolari e metaboliche.

-

Ottimizzazione dell'impiego dei farmaci, minimizzandone la loro tossicità a breve e lungo termine.

-

Strategie innovative per l'identificazione di nuovi farmaci.

-

Strategie innovative di terapia genica

-

Sviluppo di interventi atti a migliorare la qualità di vita dei pazienti con malattie vascolari e metaboliche.

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PROGETTO STRATEGICO "CONNETTIVITI, ARTRITE REUMATOIDE, MALATTIE IMMUNOMEDIATE DELL’ADULTO E DEL BAMBINO"

Strutturazione: Il progetto è articolato in 3 sottoprogetti, aventi ciascuno obiettivi specifici. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa ad uno o più obiettivi La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa Le malattie croniche immunomediate comprendono un ampio spettro di patologie con espressione sistemica o d’organo, caratterizzate da una risposta immunitaria impropria e non controllata, diretta contro auto- o allo-antigeni. Esse

comprendono, oltre alle malattie autoimmuni ed

infiammatorie croniche, anche quelle degenerative immunomediate. L’interesse del Ministero della Salute per finanziare la ricerca su queste patologie si basa su alcune considerazioni: a) Le malattie immunomediate, in apparente aumento nella popolazione pediatrica ed adulta, compromettono sensibilmente la qualità di vita e sono di grande impatto sociale ed economico. b) Le indagini rivolte alla comprensione dei meccanismi patogenetici alla base dello sviluppo di questo gruppo di malattie sono oggetto di un importante mole di studi nei Paesi all’avanguardia nella ricerca bio-medica ed è importante che la ricerca Italiana si mantenga adeguata. c) Gli studi in questo campo hanno potenziali ricadute in termini di terapie innovative. Da decenni la terapia della malattie imunomediate si basa su steroidi, citostatici ed anti-infiammatori non selettivi, farmaci a limitata efficienza sul processo patogenetico iniziale e gravati da importanti effetti collaterali, tra cui infezioni e neoplasie indotte, la cui gestione è altamente costosa per la sanità pubblica. d) La ricerca finalizzata alle malattie immunomediate ha potenziali ricadute in altri campi della medicina. La comprensione dei meccanismi di regolazione del sistema immunitario potrà essere trasferita anche in altri contesti, particolarmente la medicina dei trapianti e l’oncologia. Questo progetto è finalizzato a istituire importanti sinergie fra gruppi di eccellenza in Italia e competitivi a livello internazionale e di fare partecipare la ricerca in Sanità Pubblica del Paese in un’area di grande sviluppo attuale e di primaria importanza per migliorare la lotta a malattie croniche ed invalidanti a patogenesi ancora poco nota.

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BS7.1 Sottoprogetto 1: Studi epidemiologici Razionale: a) L’incidenza di malattie immunomediate sistemiche o d’organo è apparentemente aumentata in tutte le fasce di età, in parte per la maggiore attenzione che viene riservata a sintomi minori in passato spesso misconosciuti, in parte per l’utilizzo di test diagnostici che negli anni sono diventati più sensibili e specifici. Non è noto se il fenomeno sia dovuto al ruolo di fattori ambientali in reale aumento. b) La storia naturale è variabile anche nell’ambito di patologie omogenee ad esordio simile. Non sono noti i fattori che condizionano gravità ed evolutività del singolo caso e che possono essere adottati come elementi prognostici certi. c) Molte di queste malattie hanno radici nell’infanzia e si proiettano su una storia naturale di decenni, fino all’età matura. Le casistiche che comprendono pazienti adulti che hanno iniziato la malattia nell’infanzia sono potenzialmente molto informative. Obiettivi BS7.1.1 Analisi di frequenza e di incidenza di patologie immunomediate nell’adulto e nel bambino; BS7.1.2 Analisi della storia naturale di patologie immunomediate e dei fattori condizionanti

evoluzione clinica sfavorevole; BS7.1.3 Analisi di morbilità e mortalità di casistiche di malattie immunomediate esordite

nell’infanzia ed evolute fino all’età adulta. Risultati attesi La ricaduta di questo sottoprogetto sarà la costituzione di nuove banche-dati sulle malattie immunomediate. Questo risultato mira a creare lo sviluppo di una rete nazionale per l’archiviazione informatizzata dei dati dei singoli individui. La presenza di tale rete consentirà inoltre un migliore interazione all’interno dei gruppi operanti nel Paese. BS7.2 Sottoprogetto 2: Studi di base sui meccanismi di induzione e riparazione del danno Razionale: Lo sviluppo delle malattie immunomediate è condizionato da interazioni fra predisposizione genetica, reattività immunitaria e fattori ambientali. E’ ormai noto che la suscettibilità genetica, principalmente conferita da geni che regolano direttamente la risposta immunitaria (attraverso meccanismi non ancora completamente noti), ricopre un ruolo fondamentale nella patogenesi di

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gran parte delle malattie immunomediate, sia autoimmuni che infiammatorie o degenerative. Tuttavia sono stati recentemente individuati anche alcuni geni protettivi, che,

riducendo il

potenziale lesivo immunitario o mantenendo uno stato di corretta attivazione delle cellule immunocompetenti o migliorando il potenziale riparativo tissutale, possono contribuire a ridurre il rischio di comparsa della malattia. Le ricerche dei meccanismi di induzione e di contenimento del danno nelle malattie immunomediate sfruttano l’ampia disponibilità di conoscenze ed esperienze sui meccanismi di regolazione e di controllo dell’attivazione delle cellule del sistema immunitario. La strategia di base è quella di identificare geni e le vie molecolari che, attraverso la regolazione della risposta immunitaria e la modulazione del danno tissutale, contribuiscono alla comparsa di malattie croniche immunomediate. Tale sottoprogetto è dedicato a: a) Analizzare le caratteristiche della risposta immune, con particolare riferimento ai meccanismi immunoregolatori , studiando: recettori e ligandi di superficie preposti alla trasduzione e alla trasmissione di segnali regolanti la vita, l’attivazione e la morte delle popolazioni leucocitarie in vari distretti dell’organismo. -

segnali coinvolti a livello di membrana, citoplasmatico e nucleare per rilevare le vie molecolari responsabili del danno cellulare in queste patologie

-

meccanismi

molecolari di riparazione tissutale in risposta al danno cellulare

immunomediato b) Indagine sui fattori genetici predisponenti o protettivi c) Indagine sui fattori scatenanti Obiettivi BS7.2.1 Identificazione di recettori e ligandi di superficie leucocitari coinvolti nelle malattie auto-

immuni ed immunomediate; BS7.2.2 Studio di fattori di trascrizione nucleare regolanti la trascrizione di mediatori della flogosi; BS7.2.3 Studio di fattori modulanti l’attivazione di segnali di membrana e citoplasmatici; BS7.2.4 Identificazione di sistemi anti-infiammatori endogeni; BS7.2.5 Studio dell’attivazione di meccanismi apoptotici; BS7.2.6 Approcci di bioingegneria (microarrays) per l’identificazione di meccanismi patogenetici e

riparativi del danno immunomediato; BS7.2.7 Immunofenotipo ed espressione genica in malattie immunomediate

di tipo

infiammatorio o degenerativo; BS7.2.8 Identificazione di meccanismi e fattori di progressione nelle malattie immunomediate;

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BS7.2.9 Identificazione di elementi genetici multifattoriali in grado di determinare predisposizione

o protezione dallo sviluppo di malattie immunomediate; BS7.2.10 Elementi genetici multifattoriali in grado di modulare l’espressione clinica delle patologie

immunomediate; BS7.2.11 Indagine sui fattori ambientali cooperanti positivamente o negativamente con la risposta

immune. Risultati attesi La ricaduta sarà in termini di comprensione dei processi che guidano la perdita di controllo dei meccanismi di regolazione fisiologica del sistema immune. Inoltre è atteso un ampliamento delle conoscenze sui processi di contenimento del danno e riparativi che possono gettare le basi per applicazioni terapeutiche future. BS7.3 Sottoprogetto 3: Terapie innovative Razionale: La necessità di identificare nuovi trattamenti è estremamente sentita nel campo delle malattie immunomediate, poiché da decenni le innovazioni sono state inadeguate alle aspettative. Anche la ricerca dell’Istituto di Sanità USA sta convogliando molti fondi per cercare nuovi approcci, rivolti a migliorare i risultati positivi con contenimento degli effetti avversi. Le malattie immunomediate sono infatti causa di notevoli costi indiretti e diretti a carico del SSN, per necessità di ricoveri ospedalieri, interventi chirurgici, terapie sostitutive costose quali dialisi e trapianto,

periodici

controlli ambulatoriali che riducono l’attività lavorativa del paziente. E’ pertanto necessario sviluppare nuove strategie per prevenire o rallentare la progressione delle

malattie

immunomediate . La strategia di questa fase si articolerà attraverso la identificazione di potenziali nuovi farmaci che verranno sottoposti a a) validazione preliminare sfruttando sistemi cellulari in vitro b) valutazioni in vivo in modelli animali c) studi clinici sull’uomo. Obiettivi BS7.3.1 Anti-ossidanti e nuovi composti ad attività anti-infiammatoria; BS7.3.2 Molecole ricombinanti solubili ad attività recettoriale in grado di modulare la risposta

immunitaria; BS7.3.3 Agenti farmacologici anti-fattori trascrizionali; BS7.3.4 Inibitori dei proteasomi;

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BS7.3.5 Stimolatori dei perossisomi; BS7.3.6 Anticorpi monoclonali; BS7.3.7 Sviluppo di terapie cellulari innovative per modulare la risposta immune e prevenire la

progressione delle malattie immunomediate. Risultati attesi Identificazione di nuove possibilità di trattamento per prevenire o rallentare la progressione delle malattie immunomediate.

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PROGETTO STRATEGICO “MALATTIE GENETICHE RARE E RELATIVI TEST DIAGNOSTICI: (TEST GENETICI INTEGRATI) “

Strutturazione: Il progetto comprende diversi obiettivi specifici, per i quali è previsto ampio coordinamento: è perciò possibile concorrere ad uno o più degli obiettivi indicati. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa: La ricerca genetica recente fornisce numerosi test (test genetici) per la diagnosi di malattie a componente ereditaria. Non sempre il riconoscimento della mutazione responsabile della malattia consente però di predirne la gravità e l’evoluzione. Un impiego appropriato del test genetico può servire, oltre che per una conclusione diagnostica definitiva, anche per una prevenzione e per una consulenza genetica familiare: invece l’uso improprio di tale test può comportare gravi disagi per il paziente e imprevedibili costi per il servizio sanitario. L’indicazione elettiva dei test genetici riguarda le malattie genetiche rare: si sta anche allargando il loro impiego a patologie relativamente meno rare nelle quali la componente genetica costituisce solo una parte del quadro. I test genetici possono riguardare conferme diagnostiche, test prenatali, test predittivi e test presintomatici: per garantirne una corretta indicazione è stato raccomandato, in ambito europeo, che ogni test genetico sia preceduto da una consulenza genetica (test genetici integrati):

questa raccomandazione tiene conto, oltre che delle delicate problematiche

individuali che insorgono in malattie ereditarie rare di tipo neurodegenerativo, neoplastico, psichiatrico e altre, anche del coinvolgimento obbligato di familiari nell’esito del test. Data la relativa rarità delle malattie genetiche per le quali si richiede il test, uno dei requisiti principali per una loro efficace esecuzione è l’organizzazione sovraregionale e internazionale in rete dei laboratori in grado di offrirli, accompagnata naturalmente da una verifica di qualità del laboratorio che porti al suo accreditamento. Razionale La ricerca genetica recente consente di diagnosticare anche molto precocemente un elevato numero di malattie rare a componente ereditaria, comprese alcune di tipo neoplastico, psichiatrico etc. L’identificazione delle mutazioni responsabili di tali patologie e la loro

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correlazione con il fenotipo clinico

può essere relativamente semplice, come nel caso di

alcune malattie monogeniche, o più complessa, come nel caso dei fenotipi complessi. L’analisi sistematica delle mutazioni richiede che siano approfonditi sia gli aspetti tecnici sia quelli di analisi medica familiare, per individuare e predire la variabilità nell’espressione fenotipica (la gravità) a livello intrafamiliare. La relativa rarità di molte delle patologie genetiche richiede interventi organizzativi, di controllo di qualità e di coordinamento sovraregionale e internazionale. Essa richiede anche una adeguata consulenza genetica

intesa a fornire la corretta indicazione per il test

genetico. BS8.1 Sottoprogetto 1: Identificazione di mutazioni responsabili

per malattie

genetiche rare. Obiettivi BS8.1.1 Sistemi per identificare efficientemente le mutazioni più frequenti nelle malattie

rare e/o le mutazioni individuali nelle malattie ereditarie relativamente meno rare e trasformazione operativa di sistemi pilota esistenti per renderli applicabili a livello di laboratorio di diagnostica genetica; BS8.1.2 Riconoscimento di geni che condizionano la variabilità di espressione intrafamiliare

(modificatori) nelle malattie monogeniche; BS8.1.3 Identificazione di indicatori di rischio monogenico e poligenco per patologie rare a

componente ereditaria; BS8.1.4 Riconoscimento di geni e/o alleli con influenza determinante nella genesi di fenotipi

complessi; BS8.1.5 Raccolta epidemiologica; Registri; banche di materiali genetici. BS8.2 Sottoprogetto 2: Controllo di

qualità e

coordinamento sovraregionale e

internazionale: Obiettivi BS8.2.1 La messa a punto e l’applicazione generalizzata di standard di qualità e i criteri di

accreditamento di laboratori che eseguono test genetici; BS8.2.2 L’organizzazione operativa di centri regionali e sovraregionali per i test genetici di

malattie rare ed il coordinamento operativo di tali centri regionali e interregionali; BS8.2.3 Il coordinamento con strutture europee (rete orphanet, EMNQ, OECD).

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BS8.3 Sottoprogetto 3: Consulenza genetica integrata Obiettivi: BS8.3.1 Organizzazione operativa della consulenza genetica integrata per le patologie

ereditarie rare, indicazione del test genetico, opportunità di estensione ai familiari, implicazioni psicologiche, esecuzione e comunicazione. Modelli pilota di gestione integrata dei servizi di genetica medica; BS8.3.2 Sviluppo di modelli pilota per la consulenza genetica in patologie rare a

componente ereditaria ( per es. neoplastiche rare, psichiatriche, altre patologie ereditarie molto rare) per la prevenzione nei soggetti ad alto rischio. Risultati attesi L’organizzazione scientifica dei test genetici, basata su una specifica ricerca strategica, dovrebbe portare a un miglioramento della diagnosi, ad una indicazione selettiva, ad una informazione epidemiologica: inoltre fornirà la possibilità di allestire opportuni registri e banche di materiale genetico.

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PROGETTO STRATEGICO "RICERCA SOCIOSANITARIA SU ORGANIZZAZIONE DEI SERVIZI E QUALITA' DELL'ASSISTENZA CON ATTENZIONE AI PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI E RIABILITATIVI COMPLESSIVI E ALLA OSPEDALITA' A DOMICILIO (FASCE DEBOLI E ANZIANI)"

Strutturazione Il progetto comprende diversi obiettivi specifici che dovrebbero essere considerati separatamente uno dall'altro, trattandosi di tematiche vaste e complesse. La durata del progetto è di 24 mesi. Premessa E' ormai riconosciuta ampiamente a livello internazionale la rilevanza strategica della ricerca sui servizi e più in generale della ricerca sanitaria, attenta a coniugare efficacia e risultati in termini di salute con uso attento delle risorse e dei principi solidaristici del servizio sanitario. In qualche modo la ricerca sanitaria completa quella clinica e biomedica evitando che risultati spesso di eccellenza vengano poi vanificati da carenze organizzative e inadeguatezze applicative. La rilevanza strategica di questa tipologia di ricerca è accresciuta dalle caratteristiche della situazione attuale, caratterizzata da profonde trasformazioni istituzionali, da un progresso tecnologico rapidissimo, da invecchiamento della popolazione, da una domanda di salute sempre più sofisticata. Questo quadro in rapida evoluzione, insieme ad aspetti positivi, crea anche nuove fragilità, evidenzia meglio le criticità del sistema attuale, crea una esigenza di risposte complesse. Tutto questo in presenza di strutture sanitarie in cui la missione pubblica risulta spesso degradata da una eccessiva burocratizzazione e da una finalizzazione troppo economicistica. Per rispondere a questa sfida, cresce l'esigenza di ricerche serie a tutti i livelli, con particolare riguardo ovviamente alle fasce deboli e agli anziani, cui ci si dovrebbe rivolgere con modelli assistenziali caratterizzati da continuità assistenziale: di qui l'attenzione ai percorsi diagnosticoterapeutici e riabilitativi complessivi e alla ospedalità a domicilio. Cresce, soprattutto, l'esigenza di conoscere i processi per poterli controllare, indirizzare, anche dal punto di vista dell'utilizzo delle risorse: di qui l'invito a utilizzare strumenti intelligenti di valutazione, indicatori non soltanto di efficienza, ma anche e soprattutto di esito e di qualità, a definire best practices aziendali che mettano al centro la specificità delle strutture sanitarie, e a una coerente gestione delle risorse umane. All'interno di queste problematiche vaste e complesse, sono state identificate per quest'anno sette tematiche specifiche, che costituiscono priorità sia per i programmi di assistenza sanitaria e sociale delle regioni, sia per l'attività degli Istituti Scientifici.

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SS9.1 Sottoprogetto 1: Indicatori di processo e di esito della qualità delle attività sanitarie

Razionale In questi anni si è evidenziata la necessità di identificare strumenti idonei a garantire la qualità delle prestazioni sanitarie e dei loro risultati. Alcune regioni hanno recentemente sviluppato a tali fini elenchi di requisiti ulteriori per l’accreditamento, che però sono prevalentemente focalizzati su aspetti inerenti la qualità organizzativa (chiarezza nell’organizzazione interna e nelle linee di responsabilità, mandato, processi organizzativi, documentazione di procedure, ecc.), oltre che su aspetti inerenti alle tecnologie, confort alberghiero, sicurezza del paziente e degli operatori, ecc. Questi temi sono sicuramente rilevanti in una logica di garanzia della qualità del SSN, ma è necessario predisporre strumenti in grado di meglio garantire che il contesto strutturale ed organizzativo in cui le prestazioni vengono erogate sia adeguato e che gli effettivi risultati sullo stato di salute del paziente siano significativi. A tale fine è necessario predisporre strumenti (indicatori) in grado di fornire informazioni per valutare sia la qualità dei processi organizzativi, sia la qualità dei processi assistenziali realizzati (preventivi, diagnostici, terapeutici, riabilitativi) e dei risultati di salute sui pazienti. E' necessario anche identificare misure dell'esito per singola patologia, identificando opportune aree prioritarie. Per questo secondo tipo di problematiche le basi dati su cui costruire gli indicatori dovranno tendenzialmente basarsi sui flussi informativi già esistenti, ed in particolare sulle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO), opportunamente integrate quando necessario da informazioni cliniche aggiuntive specifiche rispetto all'esito in studio.. Obiettivi SS9.1.1 Indicatori di qualità: identificazione di una serie di indicatori, idonei a misurare elementi della qualità dei processi e dei risultati delle attività sanitarie; SS9.1.2 Validazione dei dati: definire le modalità di validazione dei dati, anche al fine di garantire la comparabilità tra soggetti diversi; SS9.1.3 Esiti di patologie: valutare gli esiti per singole patologie rilevanti in studi osservazionali, utilizzando procedure di risk adjustement. Risultati attesi •

ottenere strumenti di misura della qualità delle prestazioni sanitarie, attraverso la realizzazione di un sistema di indicatori (validi, precisi, affidabili, utilizzabili) di processo e di esito delle attività sanitarie

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•

permettere la comparazione tra diversi soggetti (regioni, e, all’interno delle regioni, tra aziende) sulla effettiva qualità dei processi e dei risultati

•

rilevare eventuali situazioni di disomogeneità rispetto ai soggetti erogatori, sia per indurre processi di miglioramento, sia per meglio orientare i prescrittori ed i pazienti, sia per una correlazione con le risorse assegnate

SS9.2 Sottoprogetto 2: Indicatori per identificare e correggere le diseguaglianze nel servizio sanitario Razionale Nella situazione attuale si evidenzia sempre più la necessità di orientare il sistema verso il cittadino, cioè di orientare verso la produzione di "salute" piuttosto che di "prestazioni". A tal fine è sempre più necessario generare informazioni chiare, leggibili, oggettive per eliminare l'asimmetria informativa e verificare il raggiungimento dei principi costitutivi del servizio sanitario, cioè che a ogni cittadino sia consentito uno spazio adeguato indipendemente dal livello sociale, dalle possibilità economiche, dall'età, dal luogo di residenza. Questo tipo di analisi rientra nella ottica di valutazione verso cui si sta avviando il SSN ormai composto da molti SSR. Anche nel documento tecnico allegato all'accordo stato-regioni si prevede che si implementino sistemi di indicatori. E' evidente che la valutazione deve essere parametrata ai Livelli Essenziali di Assistenza. Lo stato dell'arte è molto insoddisfacente e non esistono sistemi di indicatori o strumenti di misurazione rigorosi applicati su larga scala. Una particolare attenzione deve esser volta alle fasce deboli e cioè all'area della cronicità, della salute mentale, dell'handicap. Obiettivi SS9.2.1 Analizzare i meccanismi di generazione delle diseguaglianze di salute; SS9.2.2 Identificare le azioni possibili per contenere i danni delle diseguaglianze maturate; SS9.2.3 Individuare le azioni possibili per interrompere i processi di esclusione derivanti dalle

diseguaglianze sociali; SS9.2.4

Valutare l'impatto sulla salute di particolari condizioni ambientali e di lavoro, di

provvedimenti di pianificazione territoriale, di campagne di prevenzione e di educazione; SS9.2.5 Monitorare le modalità di prima applicazione dei Livelli Essenziali di Assistenza; SS9.2.6 Sperimentare interventi strutturati di informazione ai cittadini relativamente alle

implicazioni dell'avvio dei Livelli Essenziali di Assistenza.

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Risultati attesi -

rilevare e conoscere meglio le condizioni di "fragilità", comprendendo in essa anche fenomeni culturali, demografici, territoriali, socioeconomici

-

ottenere strumenti di misura della accessibilità, tenendo conto anche di fattori ubicazionali, organizzativi, sociali che ostacolano la fruizione dei servizi

-

ottenere indicatori di misura della inappropriatezza

-

aumentare la cultura dell'utilizzo dei risultati della valutazione per permettere la definizione di benchmark rispetto ai quali confrontare le diverse situazioni territoriali.

SS9.3 Sottoprogetto 3: Costo-efficacia dell’ospedalizzazione domiciliare e dell’assistenza domiciliare integrata. Razionale Diverse valide sperimentazioni di ospedalizzazione domiciliare (OD) o di assistenza domiciliare integrata (ADI) sono state condotte ( o sono in corso ) nel nostro Paese. In generale le prime hanno avuto svolgimento in un bacino d’utenza di grandi dimensioni, mentre per le seconde si sono preferiti centri urbani con una popolazione medio-piccola. Più di un motivo è sicuramente alla base di una tale differenza nelle scelte dei bacini d’utenza per le sperimentazioni di OD e di ADI, ma il principale di questi risiede probabilmente nella difficoltà di gestione dei servizi territoriali nei grandi contesti urbani. Sembra ormai prevalere l’idea che il paziente “fragile” continui ad essere seguito dalla stessa equipe ospedaliera che l’ha avuto in cura durante il ricovero in ospedale. Inoltre, sempre nelle grandi città, l’OD può essere, per il medico di medicina generale, un punto di riferimento più agevole di quanto non sia un servizio distrettuale di ADI. Tuttavia un confronto tra una sperimentazione di OD e una di ADI in una grande città o in bacino d’utenza di modeste dimensioni non è mai stato fatto, almeno nel nostro Paese. Un tale tipo di confronto trova la sua prima giustificazione nel fatto che le casistiche sinora utilizzate nelle sperimentazioni di OD o di ADI hanno caratteristiche tra loro sovrapponibili. Obiettivi SS9.3.1 Analisi di costo-efficacia: analisi di costo-efficacia, tramite strumenti validati di VMD, di sperimentazioni di OD e di ADI condotte sia in bacini d’utenza urbani di grandi dimensioni sia in bacini d’utenza di consistenza demografica medio-piccola in termini di deospedalizzazione precoce, riduzione dei ricoveri ospedalieri impropri, riduzione del ricorso all'istituzionalizzazione precoca; SS9.3.2

Qualità della vita: confronto tra i due tipi di sperimentazione sulla base di endpoint specifici – qualità della vita, parametri di performance fisica e psichica, mortalità,

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soddisfazione degli operatori ecc – in modo da stabilire l’eventuale superiorità dell’uno sull’altro in rapporto alla tipologia del bacino d’utenza; SS9.3.3 Relazioni contrattuali per attività OD/ADI: sviluppo di relazioni anche contrattuali (art.8 sexies, D.Lgs.229/99) fra i diversi soggetti che devono concorrere alla realizzazione delle attività di OD/ADI, comprendenti anche le modalità di remunerazione a funzione. Risultati Attesi Informazioni utili per una programmazione dei servizi socio-sanitari razionalizzata in funzione delle caratteristiche del bacino d’utenza. Discussione collegiale dei risultati con la partecipazione di tutti gli operatori coinvolti nella sperimentazione in modo da garantire una formazione alla continuità assistenziale. Diffusione dei modelli dimostratisi validi al fine di una loro implementazione in tutto il territorio regionale o nazionale. SS9.4 Sottoprogetto 4: Determinanti di salute nell'età avanzata Razionale Negli ultimi 20 anni si è assistito negli Stati Uniti ad un'inaspettata riduzione della prevalenza della disabilità nella classi d’età più avanzata. Questo fatto, in attesa di avere dati molto più convincenti di quelli attuali sui determinanti genetici della longevità, dimostra comunque che l’influenza dei fattori ambientali ha un peso rilevante sulla “fragilità” dell’anziano. Non è, quindi, azzardato supporre che programmi più incisivi di prevenzione, specie se associati ad una migliore conoscenza dei fattori, tra loro contrapposti, di "fragilità" e di salute nell'anziano, permettano di ottenere in futuro risultati assai più rilevanti di quelli attuali sulla qualità di vita nella vecchiaia. Gli studi epidemiologici

hanno dimostrato che una consistente percentuale di soggetti con

importanti fattori di rischio cardiovascolare non vanno in realtà mai incontro nella loro vita a questo genere di malattie. Un fenomeno simile è stato visto nei fumatori per quel che riguarda la BPCO oppure il cancro del polmone. Questi risultati sono in accordo con gli studi sui centenari, dove le regole, valide per quel che concerne i fattori di rischio cardiovascolare nella altre età della vita, sembrano aver perso qualsiasi valore. Quali siano le condizioni che riescono a mantenere una buona salute malgrado la presenza di fattori di rischio per una o più delle patologie cronico-degenerative della vecchiaia è un problema ancora tutto da indagare. Esistono diversi studi che hanno preso in considerazione svariate situazioni protettive in tal senso, ma si è sempre trattato di studi su singoli fattori protettivi genetici, dietetici, culturali, affettivi ecc. - ma in nessun caso si è cercato di vedere la possibile correlazione tra loro di tali fattori in modo da eliminare la possibilità statistica del confondimento.

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Obiettivi SS9.4.1 Casistica anziani in buona salute: individuare in uno studio trasversale su una casistica di soggetti ultrasessantacinquenni di sufficiente potenza statistica, il gruppo di casi, che, pur in presenza di significativi fattori di rischio per le più comuni patologie cronidegenerative della vecchiaia, mantengono una condizione di buona salute psico-fisica; SS9.4.2 Caratteristiche genetiche e stili di vita: analisi approfondita sulle caratteristiche genetiche e gli stili di vita nel gruppo di casi di cui sopra. Risultati attesi •

Individuazione dei determinanti genetici di buona salute nella popolazione anziana.

•

Individuazione dei determinanti ambientali di buona salute nella popolazione anziana.

SS9.5 Sottoprogetto 5: Risorse umane e costo del lavoro nelle aziende sanitarie Razionale Con i CCNL siglati a partire dall’anno 1999 si è aperta una fase in cui alle Pubbliche Amministrazioni è sempre di più riconosciuta una gestione autonoma della contrattazione collettiva e delle risorse umane. Questa scelta di decentramento è coerente con la valorizzazione delle autonomie, promossa negli ultimi anni grazie a numerose leggi di riforma della Pubblica Amministrazione. Con questi provvedimenti si è spostato verso la periferia il baricentro delle decisioni e delle responsabilità nello stabilire le condizioni organizzative più adeguate per gestire con maggiore flessibilità le proprie risorse. Si vedano in particolare le disposizioni contenute nei D.lgs 396/97 e 80/98 in tema di nuova disciplina del lavoro pubblico e delle relazioni sindacali, che prevedono: forme di lavoro flessibile, l’introduzione della contrattazione integrativa di secondo livello, la messa a punto di sistemi di valutazione e incentivazione del personale. Con l’accordo sancito in Conferenza Stato-Regioni l’8 agosto 2001 si è stabilito, inoltre, di dare indicazioni al Comitato di settore affinche le risorse finalizzate ai rinnovi contrattuali nel settore della sanità vengano avviate, di concerto con le parti sociali, a rinegoziazione su due livelli: -

centrale, per le risorse finalizzate alla tutela del potere di acquisto del personale dipendente così come definito nell’Intesa sul costo del lavoro del 23 luglio 1993;

-

regionale/aziendale, per le risorse rivolte alla remunerazione degli incrementi di produttività o al raggiungimento di progetti-obiettivo.

Questo nuovo scenario ha messo in rilievo l’importanza, da parte delle Regioni, di disporre di un monitoraggio sulla gestione complessiva delle risorse, intesa sia come organizzazione e gestione

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delle risorse umane, in particolare della dirigenza, sia come andamento del costo del lavoro e della contrattazione integrativa. Obiettivi SS9.5.1 "Benchmarking di comparto" tra Regioni: analisi di “benchmarking di comparto” in termini di struttura occupazionale e costo del lavoro fra le diverse Regioni; SS9.5.2 Valori singole Aziende e scostamenti dai valori regionali e nazionali (versante retributivo

e versante occupazionale): rappresentazione dei valori delle singole Aziende sanitarie e individuazione degli scostamenti rispetto ai valori regionali e nazionali: - sul versante retributivo (i differenziali vanno analizzati in funzione dell’eventuale diversa incidenza delle componenti accessorie della retribuzione, quali ad esempio

la

retribuzione di posizione e di risultato, lo straordinario e i fondi vari) - sul versante occupazionale (è necessario analizzare il posizionamento delle aziende in termini di alcuni indicatori standard come ad esempio il numero di dipendenti normalizzato per abitanti e per servizi offerti, la quota di dirigenti, l’anzianità media di servizio, ecc.); SS9.5.3 Raccordo fra i disposti contrattuali e la loro implementazione concreta. Risultati attesi •

Monitoraggio sulla organizzazione e gestione delle risorse umane, al fine di una corretta programmazione dei servizi sanitari.

•

Quantificazione dei costi reali dei rinnovi contrattuali e simulazione di diversi possibili scenari circa la contrattazione integrativa a livello aziendale.

SS9.6 Sottoprogetto 6: Completamento processo aziendalizzazione ASL e AO Razionale La Commissione parlamentare d’inchiesta sul sistema sanitario, con riferimento allo sviluppo dell’aziendalizzazione del SSN ha recentemente valutato che la contabilità analitica e la gestione budgettaria sono ormai attive nella stragrande maggioranza delle aziende sanitarie. Non di meno, lo sviluppo reale di tali strumenti appare ancora molto diversificato nelle varie realtà locali, come anche, la disseminazione di un approccio orientato all’efficienza ed efficacia ed appropriatezza aziendale. Analisi sul campo ed esperienze di testimoni privilegiati rivelano come, a fronte di aree di eccellenza, dove lo sviluppo di capacità manageriali è un fattore ormai acquisito nella cultura aziendale, esistono aree critiche spesso concentrate in alcune zone del Centro-Sud.

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Pressoché assenti in larga parte del territorio nazionale sono inoltre, i processi di benchmarking e confronto sulle best practices aziendali, anche a causa di una variabilità locale delle performances che ancora non ha trovato una adeguata analisi. Obiettivi SS9.6.1 Analisi presso un pool di aziende ad alto sviluppo dei processi di contabilità generale e

analitica e delle procedure di programmazione e controllo di gestione in essere; SS9.6.2 Uffici di controllo di gestione: sperimentare su un pool di aziende interventi per l’avvio e/o la messa a regime di uffici di controllo di gestione, in grado di monitorare processi gestionali ed economici, compresa l’alimentazione dei sottosistemi di contabilità; SS9.6.3 Organizzazione sul campo di interventi di supporto per l’applicazione delle metodologie ed

il sistematico coinvolgimento degli operatori delle aziende interessate; SS9.6.4 Monitorare i volumi di produzione e costi, con attenzione sia all’area ospedaliera che a

quella territoriale; SS9.6.5

Definire indicatori

e criteri di confrontabilità dei dati anche economici per il

benchmarking. Risultati attesi -

Disseminare le migliori esperienze di cultura gestionale e buon uso delle risorse, maturate nelle aziende sanitarie italiane ed estere, con particolare attenzione alle aree di maggiore criticità ed anche alla confrontabilità delle performance.

-

Diffondere valide metodologie per il controllo di gestione, con il sistematico coinvolgimento di tutti gli operatori delle aziende sanitarie.

SS9.7 Sottoprogetto 7: I profili di assistenza Razionale L’eccessiva variabilità nella erogazione di servizi a pazienti con problemi di salute paragonabili, per diagnosi ed impegno assistenziale, determina spesso effetti negativi in termini di efficacia ed efficienza, con dispersione di risorse e difficoltà nel garantire l’accesso e la continuità assistenziale, ma anche con risultati, in termini di salute, inferiori agli attesi. Ciò è reso ancora più critico dalla forte disomogeneità dei contesti operativi, delle effettive disponibilità di risorse, tecnologie, competenze, oltre che dalla integrazione dei servizi. In molti di questi casi può essere utile realizzare, con idonei strumenti e metodi, una analisi degli specifici bisogni e dei processi assistenziali realizzati, ricercando quelli più idonei. Ciò significa definire dei “profili di assistenza”, ovvero programmi interdisciplinari creati per rispondere a specifici problemi clinici, tendenti a minimizzare la pratica clinica non appropriata ed i relativi "costi superflui", ed adattati alle risorse concretamente presenti a livello locale. Sulla base

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dell’evidenza scientifica coniugata alla migliore pratica clinica, essi definiscono la migliore sequenza degli interventi rivolti a pazienti con particolari diagnosi e condizioni all’interno delle diverse tipologie di servizi ospedalieri ed extra-ospedalieri. A differenza delle linee-guida, i profili assistenziali spostano l'attenzione delle diverse figure professionali preposte all'assistenza dal semplice "caso clinico" al "paziente" con bisogni complessi - e non solamente sanitari - favorendo in tal modo l'approccio multidisciplinare ed il lavoro d'equipe. In questo senso i profili assistenziali possono essere un importante strumento per il miglioramento continuo della pratica clinica, con ricadute positive sull'outcome per il paziente - cui viene fornita la pratica migliore nei tempi più adeguati ai suoi bisogni - e sull'efficienza per l'organizzazione che usufruisce del miglior uso delle risorse e della conseguente molto probabile riduzione dei costi. Inoltre il processo di stesura dei profili assistenziali può essere un potente innesco di processi di aggiornamento e di formazione permanente del personale coinvolto. Obiettivi SS9.7.1

Applicazione dei profili di assistenza: verificare l’impatto su diverse organizzazioni ospedaliere

e

territoriali,

nell’ambito

di

differenti

contesti

regionali

italiani,

dell’applicazione dei profili di assistenza per la gestione di alcune patologie, in termini di appropriatezza nell’utilizzo dei livelli assistenziali e dei presidi diagnostico-terapeutici, di efficacia terapeutica, di efficienza operativa e di qualità percepita, iniziando da alcune patologie dove più forte è l’esigenza di integrazione ed interprofessionalità. Risultati attesi Ottenere risultati di dimostrata efficacia, immediatamente fruibili, in grado di favorire la diffusione su tutto il territorio nazionale della metodica come azione organizzativa prioritaria, anche per avviare un processo di benchmarking e di confronto di indicatori clinici ed organizzativi. Il progetto, inoltre, potrà far anche da volano nella progettazione di processi assistenziali a cavallo fra territorio ed ospedale che comprendano, per lo stesso tipo di patologia o per altri problemi sanitari, i servizi sanitari di base (medico di medicina generale, specialista ambulatoriale, servizi riabilitativi, cure residenziali), affinché le diverse Aziende Sanitarie partecipanti nel loro complesso possano dichiarare, per i diversi tipi di patologia, la gamma di servizi integrati sul territorio che è in grado di offrire ai cittadini con garanzia di continuità e controllo degli esiti.

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PROGETTO STRATEGICO "SORVEGLIANZA E GESTIONE DELLE MALATTIE INFETTIVE IN CONDIZIONI EPIDEMIOLOGICHE NORMALI E D'EMERGENZA (BIOTERRORISMO)"

Strutturazione Il progetto prevede diversi obbiettivi specifici , ad ognuno o a più di uno dei quali i proponenti potranno riferirsi, preferibilmente integrando componenti applicative fruibili dal servizio sanitario. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa Due elementi emergenti hanno sottolineato il grave gap cognitivo di conoscenza sulla evoluzione e sui rischi di malattie trasmissibili: •

L’emergenza costante e continua di nuove infezioni (30 negli ultimi 20 anni) o di germi adattati all’ambiente con proprio sviluppo protettivo (resistenza antimicrobica) o germi desueti e riemergenti.

•

La manipolazione e la diffusione di agenti patogeni per attacco terroristico o per motivi bellici.

Mentre il livello scientifico già disponibile ha mostrato adeguata capacità diagnostica fino al riconoscimento di eventi microbici nuovi e riemergenti, gravissimo è apparso il gap conoscitivo su sistemi di allerta e di sorveglianza in grado di identificare in fasi precocissime il rischio infettivo e quindi far scattare le opportune misure protettive. Razionale L’esempio recente negli USA ha palesemente dimostrato come anche davanti ad un agente microbico ultra conosciuto e relativamente semplice (l’antrace) non sono noti modi efficaci di sorveglianza e di “contenimento” del rischio infettivo. I sistemi di sorveglianza in atto nel Mondo occidentale risentono ancora pesantemente di un’impostazione burocratico-poliziesca, basata sulla “notifica” di malattia, ma ben distante dalla sensibilità necessaria per identificare una

nuova infezione o un cluster spaziotemporale

emergente di una sospetta sindrome. In particolare, un sistema di allarme non può attendere la conferma di laboratorio della diagnosi, ma a questa deve accedere da un livello di sorveglianza rapido sulle “sindromi” basate esclusivamente sui primi sintomi clinici.

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La sistematica assenza di indagini epidemiologiche routinarie sui pur numerosi clusters di malattie infettive note, aumenta il livello di ignoranza e congela la capacità di osservazione e di reazione dei “first line” protagonisti, abitualmente i medici di base ed i medici di Pronto Soccorso. Anche nel campo diagnostico il gap cognitivo è grande: sebbene si siano recentemente ottenuti straordinari progressi nel riconoscimento e tipizzazione di agenti patogeni, grazie alle tecniche biomolecolari e genomiche, resta aperto il gap di implementazione e diffusione di tecniche rapide e semplici al livello periferico utile alla sorveglianza. Nel settore della prevenzione scarso è l’investimento: forte di uno storico decremento delle tradizionali malattie infettive, ci si adagia sulle speranze di ulteriori vantaggi automatici fall out del progresso sociale: la ricerca sugli scenari possibili, nei modelli di sorveglianza ed intervento, su strumenti profilattici di massa, tra cui i vaccini verso germi obsoleti o eradicati (antrace, vaiolo, peste) è assolutamente scarso. Il Consiglio Europeo dei Ministri della Ricerca Scientifica e della Salute ha nel Novembre scorso dichiarato la necessità di un’attività di ricerca europea su “sistemi di sorveglianza e gestione delle malattie infettive in condizioni epidemiologiche normali e d’emergenza (bioterrorismo)” nell’ambito del VI Programma Quadro di Ricerca che inizierà nell’Ottobre di questo anno. Un apposito gruppo di esperti sta perfezionando un programma di ricerca sulla cui bozza si fa riferimento in questa proposta. Questo programma strategico quindi troverà una utile interfaccia negli altri Paesi della Comunità per fondamentale sinergia di investimento scientifico. Obiettivi BS10. 1 Modelli e sistemi di sorveglianza BS10. 2 Sistemi informativi rapidi e real-time BS10. 3 Diagnostica rapida umana ed ambientale di agenti patogeni BS10. 4 Immunoprotezione anti-vaiolo-antrace Risultati attesi Tutte le Regioni italiane si sono trovate costrette ad approntare in assoluta emergenza un piano antiterrorismo nell’ottobre scorso. Il livello cognitivo a loro disposizione è stato marginale. Una importante area di ricaduta dei risultati attesi da questo progetto è la forniture di conoscenze scientifiche su scenari, sistemi di sorveglianza, e tecniche diagnostiche utili ad approntare adeguati programmi di sorveglianza e di risposta a minacce microbiologiche di emergenza.

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Nuove tecniche di diagnostica rapida, nuove conoscenze sulla risposta immunitaria, nuovi prodotti per la protezione o per la terapia saranno risultati di questo progetto. Protocolli operativi, linee guida, elementi cognitivi per la formazione costituiranno linee di prodotti risultanti dal progetto ed orientati all’aumento delle capacità operative di risposta dei servizi e degli operatori del Servizio Sanitario pubblico.

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PROGETTO STRATEGICO "SANITA’ PUBBLICA VETERINARIA"

La Sanità Pubblica Veterinaria deve affrontare degli importanti problemi emergenti di Medicina preventiva che hanno delle importanti ricadute sia per il benessere degli animali che, e soprattutto per la salute pubblica. Le problematiche che attualmente destano particolare interesse per le autorità sanitarie sono: A) la clonazione animale. B) le malattie infettive esotiche C) l’anagrafe dei bovini LA CLONAZIONE ANIMALE La tecnica della clonazione degli animali apre interessanti prospettive per la salute umana nei settori del trapianto degli organi e della produzione di principi attivi utili per la profilassi e la terapia di malattie. La crescente richiesta di organi e la mancanza di “donatori” umani rappresentano un grave problema di salute pubblica che può essere risolto mediante al ricorso ad organi artificiali o in modo probabilmente più agevole utilizzando gli organi degli animali. Il problema maggiore è rappresentato dalla necessità di renderli compatibili e quindi di evitare i fenomeni di “rigetto”, tale problema potrebbe essere risolto mediante la modificazione delle caratteristiche genetiche di animali donatori. Sempre attraverso modifiche genetiche è possibile modificare le caratteristiche degli alimenti di origine animale ed in particolare del latte che potrebbe contenere principi attivi utili per la prevenzione e la cura di malattie metaboliche umane. Le linee di ricerca dovrebbero quindi riguardare : D) la produzione di animali geneticamente modificati idonei a fornire organi compatibili con l’uomo; E) l’ottenimento di animale geneticamente modificati in grado di produrre alimenti (in particolare latte) contenenti principi farmacologicamente attivi; F) clonazione degli animali ottenuti dagli studi precedenti. Il primo obiettivo da perseguire sono quelli di produrre organi per gli xenotrapianti e di studiarne le possibilità applicative. Di grande importanza appare lo studio della fattibilità e dei rischi che possono essere correlati. Quindi appare essenziale un approccio interdisciplinare che veda coinvolte le varie professionalità biomediche interessate.

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Il secondo obiettivo è la produzione di alimenti di origine animale contenenti principi farmacologicamente attivi; per lo sviluppo della ricerca è di fondamentale importanza la collaborazione anche con farmacologici e nutrizionisti. Applicando la tecnica della clonazione è possibile ottenere un numero sufficiente di animali in grado, almeno in un primo tempo, di effettuare le necessarie sperimentazioni chirurgiche e verificare la sicurezza per l’uomo. Analogamente la clonazione di animali geneticamente modificati per la produzione di latte idoneo alla prevenzione e la cura di malattie metaboliche consentirà di ottenere quantità sufficienti dell’alimento necessario per le sperimentazioni cliniche e nutrizionali. MALATTIE INFETTIVE ESOTICHE Recentemente sul nostro territorio e, in generale, nell’area del bacini mediterraneo è comparsa la Bleu tongue o febbre catarrale maligna degli ovini. Si tratta di una malattia virale, trasmessa da vettori (culicoidi) che colpisce gli ovini mentre i bovini possono fungere da “serbatoio naturale”. La malattia è particolarmente insidiosa sia per i gravi danni che provoca al patrimonio ovino, sia perché nei bovini il virus permane per lunghi periodi senza che si manifestino segni di morbilità. Per quanto riguarda il nostro territorio le conoscenze sulla eziologia e l’epidemiologia sono relativamente modeste e ciò comporta una concreta difficoltà di attuare dei piani di profilassi adeguati. Si ritiene quindi necessario sviluppare delle specifiche linee di ricerca indirizzate a: 1) studio della eziologia della malattia e della epidemiologia. Le indagini che verranno condotte avranno come obiettivi G) il miglioramento delle conoscenze delle epidemiologia della malattia,

individuando i

“reservoir” del virus e l’approfondimento delle conoscenze sull’etologia del vettore; H) la caratterizzazione dei ceppi dei virus presenti nel nostro territorio e studiarne la patogenicità. 2) messa a punto di presidi immunizzanti e programmi di eradicazione della malattia. Gli obiettivi da perseguire sono I)

lo sviluppo di vaccini specifici per i ceppi virali che sono stati isolati e caratterizzati, utilizzando anche tecniche innovative (delezione dei virus, vaccini vivi, ecc.);

J)

verifica dell’efficienza dei vaccini già esistenti e di quelli che verranno sviluppati;

K) elaborazione di piani di eradicazione.

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ANAGRAFE DEI BOVINI. Uno dei principi che sono alla base della sicurezza alimentare è la “rintracciabilità” degli alimenti al fine di poter individuare l’origine di eventuali problemi e quindi di eliminarli al loro insorgere. Per le carni bovine è di fondamentale importanza disporre di una anagrafe efficiente che consenta di identificare i singoli animali e quindi di poterli seguire in tutta la catena di trasformazione. Per l’identificazione degli animali attualmente viene utilizzato il sistema della “marca auricolare” che consiste nell’apporre sull’orecchio di ogni singolo animale una targhetta con un numero identificativo. Il sistema può comportare dei rischi legati alla possibile perdita della “marca” ed anche a delle manomissioni da parte degli operatori. Un sistema efficiente, già studiato nell’ambito di un progetto di ricerca comunitario, potrebbe essere quello dell’inserimento nel rumine di ogni singolo animale di un bolo elettronico identificativo che non è possibile asportare dall’animale in vita e quindi eliminerebbe i rischi sopra esposti. Dovrebbero essere quindi sviluppate linee di ricerca sulle possibilità applicative “in campo” della identificazione dei bovini mediante l’utilizzazione del “bolo” elettronico intraruminale per il raggiungimento dei seguenti obiettivi: L) verificare l’adattabilità del sistema di identificazione attraverso il “bolo” al sistema “anagrafe” italiano; M) trasferimento sul piano operativo del sistema con interventi di formazione delle strutture territoriali preposte all’attivazione del sistema.

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"LA CLONAZIONE ANIMALE"

Strutturazione Il progetto è articolato in 2 sottoprogetti che prevedono il raggiungimento di obiettivi specifici: Verrà data la possibilità di concorrere contemporaneamente a diversi sottoprogetti ed obiettivi. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa La clonazione permette di manipolare, mediante applicazioni avanzate, l’origine della vita e, di conseguenza, di conoscere a fondo i meccanismi che la regolano. E’ un’attività che al di là delle implicazioni di carattere ecologico e zootecnico costituisce un elemento basilare per nuove frontiere terapeutiche in medicina umana. Risulta evidente che non si tratta di una pratica scientifica meramente speculativa ma di una serie di applicazioni pratiche che saranno concretizzate negli obiettivi. L’evoluzione della chirurgia, che al giorno d’oggi ha reso relativamente semplice dal punto di vista operativo il trapianto di alcuni organi da un essere umano all’altro viene ad essere frustrata dalla cronica scarsità di donazioni che oltretutto alimenta aberranti traffici. Quest’ultima considerazione, tenendo conto anche del fatto che il paziente giustamente e legittimamente non si pone e, nella sua condizione, non può porsi problemi di carattere morale nei confronti di animali utilizzati per dimostrati usi terapeutici umani, dovrebbe bastare a superare le

difficoltà

dovute a valutazioni di natura etica a causa degli importanti

coinvolgimenti morali che comporta. BS11A.1 Sottoprogetto 1: Clonazione degli animali. Razionale Rappresenta un passaggio obbligato per disporre di cellule e organi da utilizzare per gli xenotrapianti Presenta, inoltre, altri aspetti decisamente meno importanti,

anche se tutt’altro che

trascurabili: a) incrementare la diffusione nelle popolazioni animali di genotipi caratterizzati da produzioni quanti-qualitativamente elevate.Il tutto è finalizzato a diminuire il rapporto animale allevato/quantità di derrata prodotta con effetti benefici sull’ ambiente. A parità di produzione, infatti, minore sarà il numero di animali allevati, minore sarà la quantità di

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deiezioni da smaltire e la superficie da investire per la produzione foraggera;ciò renderà disponibile una maggiore superficie da destinare alle specie selvatiche. b) recuperare e salvaguardare, ammesso che le mutate condizioni ambientali lo permettano, le specie in estinzione per la loro reimmissione negli habitat naturali. c) recupero, salvaguardia e incremento di razze/popolazioni in via di estinzione la cui contrazione numerica ha reso improduttive numerose aree

montane

e

collinari

determinandone lo spopolamento, il degrado socio-economico ed il dissesto idrogeologico che ha causato gravi danni alle popolazioni pedemontane. Obiettivi BS11A.1.1 Ottimizzazione e sviluppo delle tecniche di produzione embrionale in vitro e di

clonazione avvalendosi, se del caso, dei supporti della biologia molecolare; BS11A.1.2 Individuazione degli animali ( specie/razze/popolazioni ) in via di estinzione da

salvaguardare e studio delle possibilità pratiche di applicare ad esse la clonazione; BS11A.1.3 Individuazione e clonazione di soggetti animali in grado di produrre derrate di

origine animale quanti-qualitativamente in sincronia con il continuo divenire delle esigenze di mercato. BS11A.2 Sottoprogetto 2: Studio delle possibilità di utilizzo degli animali clonati a fini terapeutici per l’uomo. Razionale Un programma di ricerca strategica in questo specifico e delicato settore è di prioritario interesse nel nostro Paese; gli animali transgenici, ovvero animali ottenuti inserendo uno o piu’ geni appartenenti alla stessa o ad altre specie, rivestono un ruolo determinante per le applicazioni pratiche che ne derivano alla medicina umana Tali animali, infatti, in un futuro non lontano, potrebbero rivestire un ruolo decisivo per gli xenotrapianti, vale a dire trapianti di cellule e organi animali in pazienti umani, riducendo al minimo o addirittura eliminando del tutto il rischio di “rigetti”. Le applicazioni mediche della clonazione o se vogliamo usare un termine brutale della “produzione in serie” di animali destinati a produrre cellule e organi per trapianti possono costituire una alternativa non indifferente alle terapie di patologie dell’uomo caratterizzate a tutt’oggi da prognosi quasi sempre infausta.

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Obiettivi BS11A.2.1 Utilizzo di animali transgenici “clonati” per la produzione di organi destinati ai

trapianti in medicina umana; BS11A.2.2 Produzione di animali i cui prodotti destinati all’alimentazione umana contengano

principi farmacologicamente attivi nei confronti di alcune malattie dell’uomo o che abbiano caratteristiche nutrizionali particolari; BS11A.2.3 Individuazione e clonazione di soggetti produttori di derrate di origine animale “

dietetiche”, adatte cioè a diversi “ habitus costituzionali” e/o a individui con particolari esigenze legate alle diverse fasce d’ età e a specifiche condizioni fisiopatologiche.

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"BLUE TONGUE"

Strutturazione Il progetto è articolato in 2 sottoprogetti aventi ciascuno obiettivi specifici. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa ad uno o più sottoprogetti, o ad uno o più obiettivi di un singolo sottoprogetto. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa La febbre catarrale degli ovini, comunemente conosciuta come Blue Tongue (BT), è una malattia non contagiosa ad eziologia virale trasmessa da insetti vettori appartenenti al genere Culicoides. Tra gli animali domestici colpisce principalmente gli ovini e i caprini, nei quali si verificano le perdite piu’ gravi. Altre specie recettive sono bovini e ruminanti selvatici dove però la malattia decorre solitamente in forma asintomatica. La BT è caratterizzata da lesioni vascolari con conseguenti diatesi emorragiche e fenomeni di coagulazione intravasale disseminata. Il tasso di letalità può variare tra il 2% e il 30%. La BT è una malattia inclusa nella lista A dell’ O.I.E. Office National des Epizooties. Ai costi diretti e indiretti dovuti alla malattia segue strettamente la distribuzione spaziale e temporale dei suoi vettori. La BT è stata evidenziata in Africa, Americhe, Australia, ed alcuni paesi del Sud-Est Asiatico e dell’Oceania. In zone che non presentano condizioni climatiche idonee focolai epidermici possono verificarsi in seguito ad introduzione di animali, seme o vettori infetti. Negli ultimi due anni sono stati evidenziati focolai anche in paesi del bacino mediterraneo quali Turchia, Bulgaria, Algeria, Tunisia, Grecia, e nel 2000 anche in Italia, Spagna e Francia. Il virus Bue Tongue (BTV) appartiene alla famiglia Reoviridae e rappresenta il prototipo virale del genere Orbivirus. Il suo genoma contiene10 distinti segmenti a doppia catena di RNA, ciascuno dei quali codifica almeno una diversa proteina. La particella virale è composta da 7 proteine strutturali (VP1- VP7) e quattro differenti proteine non strutturali( NS1,2,3 e 3A) che sono prodotte all’ interno delle cellule infette. L’ NS3 e l’ NS3A sembrano essere altamente conservative tra i diversi sierotipi virali e ceppi di BTV. L’etereogeneità del BTV è largamente conosciuta

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BS11B.1 Sottoprogetto 1: Approfondimento delle conoscenze eziologiche ed epidemiologiche della malattia. Razionale Attualmente sono stati identificati 24 sierotipi tutti correlati tra loro, come evidenziato da cross-reazioni e cross-protezioni in vivo e in vitro.Tra questi i sierotipi 2 e 9 sono stati isolati in Italia. Questa diversità genetica è sorta in seguito a mutazione o riassemblamento di singoli segmenti genici che avviene durante l’ infezione di insetti o di ruminanti con piu’ ceppi o sierotipi di BTV.L’influenza di queste considerevoli variazioni genetiche sul fenotipo ( virulenza, caratteristiche neutralizzanti ) di ciascun ceppo è, tuttavia, ancora largamente sconosciuta. Obiettivi BS11B.1.1 Approfondimento delle conoscenze circa l’origine geografica dei ceppi di BTV

presenti nel bacino mediterraneo; BS11B.1.2 Standardizzazione dei metodi di isolamento; BS11B.1.3 Caratterizzazione dei ceppi di virus presenti nel nostro territorio; BS11B.1.4 Studio della patogenicità.; BS11B.2 Sottoprogetto 2: Messa a punto di presidi immunizzanti e programmi di eradicazione della malattia Razionale Al momento la vaccinazione è attuabile esclusivamente con vaccini monovalenti o polivalenti preparati con virus vivi attenuati. Questi vaccini non possono essere somministrati nella prima metà della gravidanza perché responsabili di malformazioni cerebrali nel feto con l’inevitabile conseguenza di dover suddividere nell’ambito di ogni azienda, gli animali in gruppi omogenei relativi allo stato riproduttivo; pertanto si rendono indispensabili piu’ ingressi in ciascuna azienda per ottenere la vaccinazione dell’intero effettivo e soprattutto, risulterà disomogeneo lo stato immunitario del gruppo. Scopo di questo sottoprogetto è la produzione di vaccini inattivati nei confronti di sierotipi di BTV presenti in Italia, avvalendosi di nuove metodiche rispetto a quelle usate in precedenza. Obiettivi BS11B.2.1 Sviluppo di vaccini specifici per i ceppi isolati utilizzando anche tecniche

innovative;

80

BS11B.2.2 Verifica di innocuità, immunogenicità ed efficacia dei vaccini già esistenti e di

quelli di nuova messa a punto; BS11B.2.3 Elaborazione di programmi di eradicazione.

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"SISTEMI ELETTRONICI COME STRUMENTO DI IDENTIFICAZIONE ANIMALE"

Strutturazione Il progetto è articolato in 2 sottoprogetti aventi ciascuno obiettivi specifici. Sarà possibile concorrere con una proposta relativa ad uno o piu’ sottoprogetti, o ad uno o piu’ obiettivi di un singolo sottoprogetto. La durata complessiva del progetto è di 24 mesi. Premessa Gli allevamenti dei ruminanti da reddito sono stati segnati, in questi ultimi anni, dal manifestarsi di malattie (BSE, afta epizootica, blu tongue) che hanno avuto una certa incidenza sia a livello della produzione che dei consumi. In particolare, le due ben note crisi dovute alla BSE, hanno determinato la necessità di avere un adeguato sistema d’identificazione per poter procedere alle misure di risanamento sanitario ed il cambiamento dell’atteggiamento dei consumatori, che sono diventati sempre più esigenti per quanto concerne la certificazione del prodotto. La Commissione europea, inoltre, ha individuato come un importante principio di sicurezza alimentare, sancito nello specifico libro bianco, proprio la rintracciabilità. In quest’ottica si colloca la necessità di predisporre un sistema di identificazione degli animali che permetta, da un lato, la semplificazione delle procedure di identificazione e monitoraggio e, dall’altro, l’agevolazione delle procedure di controllo e permetta di evitare frodi e contraffazioni. Valore aggiunto relativo all’impiego della identificazione elettronica nei ruminanti da reddito. Oltre al raggiungimento dell’obiettivo principale, ovvio ma non scontato, di identificazione del singolo capo, l’adozione di un sistema identificativo elettronico consente di: 1. disporre di un valido strumento di collegamento fra animale e proprietario (evidenza del possesso del capo), il che rappresenta un valido sistema in grado di prevenire e dimostrare eventuali furti; 2. maggiore precisione nell’identificazione dei singoli capi in quanto il dispositivo elettronico fornisce garanzie circa la perdita o la contraffazione; 3. automatizzare molte delle operazioni conseguenti alla gestione del gregge o della mandria, per quanto riguarda l’adempimento di leggi vigenti in materia di identificazione

e

registrazione

degli

animali

(tenuta

dei

registri

di

stalla,

movimentazione degli animali, compilazione di documenti di accompagnamento per

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animali in movimento, maggiore sicurezza nel seguire gli spostamenti degli animali con la facilitazione nella lettura in occasione delle movimentazioni, etc..); 4. automatizzare le operazioni collegate alla esecuzione dei controlli ufficiali, previsti per i soggetti iscritti in Libri Genealogici. A tal proposito è da sottolineare che il settore industriale collegato al mondo zootecnico, ha già dato inizio ad un processo di integrazione della attuale produzione di attrezzature zootecniche, al fine di renderla compatibile con il sistema di identificazione elettronica. Sono infatti già disponibili esempi di impianti automatizzati di mungitura per bovini, dotati di sistemi computerizzati interfacciati da lettori di trasponder, in grado di identificare il soggetto e garantire la gestione automatica di una serie di operazioni (pesatura del latte, integrazione alimentare del soggetto etc..). Così come sono già disponibili sul mercato sistemi informatizzati di pesatura degli animali, dotati di lettori per trasponder, che consentono la gestione in automatico di tutte le operazioni di pesatura del capo. Soluzioni tecniche di questo genere rappresentano un forte impulso alla selezione genetica, ad esempio nelle razze ovine da carne, nelle quali i test di performance e di progenie sono essenzialmente basati sulla esecuzione di operazioni

di pesatura da

effettuare a cadenze costanti su tutta la discendenza; 5. possibilità di sviluppare, sulla base del dispositivo elettronico, dei sistemi di gestione automatizzata di controlli sanitari, funzionali o di altro tipo, come per esempio la stampa del passaporto in occasione della marcatura del vitello in stalla; 6. consentire la gestione automatizzata delle operazioni conseguenti alla applicazione della normativa vigente in tema di identificazione e registrazione degli animali, in occasione della macellazione degli stessi. 7. supportare i programmi di tracciabilità delle carni bovine, con la possibilità di associare all’identificazione elettronica altri meccanismi successivi all’abbattimento dei capi, favorendo l’adempimento di quanto previsto dalla normativa vigente in materia , da parte di tutti i soggetti coinvolti nella filiera delle carni bovine; 8. aumentare i dati necessari per l’implementazione della banca dati e possibilità di fornire ulteriori indicazioni al consumatore finale; 9. favorire talune misure di mercato della carne; infatti la identificazione certa, univoca ed immodificabile

dell’animale

rappresenta

la

condizione

essenziale

per

la

commercializzazione delle sue carni all’interno di circuiti di qualità. La pubblicizzazione di un sistema di identificazione che possa garantire il possesso di questi requisiti, rappresenta un elemento in grado di fornire ulteriori certezze al consumatore. Vantaggi derivanti dalla adozione di un sistema elettronico di identificazione dei ruminanti da reddito.

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Di seguito si riportano i risvolti positivi conseguenti alla eventuale adozione di un sistema di identificazione elettronica del bestiame, in riferimento con quanti sono direttamente coinvolti nella filiera produttiva degli alimenti di origine animale. 1.

Gli allevatori.

Rappresentano i primi utenti del sistema di identificazione degli animali. I punti di forza individuati dagli allevatori sono principalmente: •

minore perdita degli identificatori rispetto a quelli tradizionali;

•

maggior certezza del dato;

•

più agevole identificazione del soggetto nelle operazioni in cui si lavora vicino

all’animale. 2.

Le Associazioni Allevatori.

Rappresentano la seconda categoria di utenti in quanto svolgono in campo operazioni di rilevazione dei dati produttivi ai fini del miglioramento genetico. Per questi operatori la certezza dell’identificazione del soggetto rappresenta un’esigenza primaria onde non inficiare qualsiasi lavoro effettuato sul miglioramento genetico. La sicurezza delle informazioni fornite con il microchip, che comporta la riduzione del margine d’errore che normalmente si ha con il controllo visivo, la velocità delle operazioni di identificazione e le migliori condizioni di lavoro, fanno ritenere che oramai risulti indispensabile poter disporre di un sistema di identificazione e rilevamento elettronico. Inoltre, il sistema permette una maggiore precisione nella registrazione degli animali, in occasione di verifiche e controlli in allevamento. Infatti, la trascrizione manuale comporta errori dovuti sia alla lettura dei dati annotati sui vari documenti, sia errori dovuti alla trascrizione degli stessi dati, viceversa, con lo scarico della lettura effettuata con uno strumento tale fonte di errore è praticamente eliminata. 3.

La Pubblica Amministrazione.

I vantaggi per la pubblica amministrazione derivanti dall’adozione del sistema di identificazione elettronica degli animali sono sia di natura economica che di natura qualitativa per i servizi offerti. I vantaggi economici sono caratterizzati essenzialmente da:

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•

riduzione dei costi per le risorse umane;

•

abbattimento delle frodi dei premi zootecnici.

La riduzione dei costi relativi alle risorse umane è riconducibile alla velocizzazione delle operazioni delle quali la pubblica amministrazione assume direttamente la responsabilità. In particolare, si potrebbe far riferimento a tutte le attività tipiche del servizio veterinario pubblico (profilassi di stato, anagrafe bovina, servizio di ispezione degli alimenti ecc.), che dei servizi deputati al controllo integrato per i pagamenti dei premi zootecnici. Dette operazioni troverebbero un giovamento oggettivo dalla disponibilità di un sistema elettronico di identificazione animale, sia perché i veterinari potrebbero incrementare il numero di operazioni sanitarie, sia perché la velocizzazione della procedura di controllo dell’identificazione dei capi agevolerebbe il rispetto dei tempi previsti dalla specifica normativa senza dover fare ricorso ad un elevato numero di controllori. Sul

piano

del

contenimento

delle

frodi,

il

sistema

garantisce

l’inalterabilità

dell’identificazione del singolo capo, in quanto la sua contraffazione risulta praticamente impossibile. I vantaggi

dovuti al miglioramento qualitativo si riferiscono principalmente ad una

riduzione degli errori materiali in sede di gestione dei codici identificativi, con il conseguente miglioramento della qualità del dato ed una generale semplificazione delle operazioni. La gestione informatizzata non necessita di alcun supporto cartaceo, infatti, con l’utilizzo di un semplice computer palmare è possibile un immediato ed accurato riscontro dei capi identificati con quanto presente in banca dati. Infine, la disponibilità di un dato più attendibile, insieme alla maggiore velocità operativa, favorisce un miglioramento sensibile della qualità del servizio reso dalla amministrazione pubblica nei confronti dell’allevatore. 4.

Gli impianti di macellazione. Le potenzialità derivanti dall’impiego di questo tipo di identificazione risiedono nella

velocizzazione dell’identificazioni degli animali che saranno abbattuti e nella certezza per quanto riguarda l’identificazione poiché il dispositivo elettronico rimane fino all’eviscerazione della carcassa con la garanzia della rintracciabilità del prodotto lungo la catena di macellazione. E’, tuttavia, sempre preferibile l’utilizzo del bolo rispetto ad altri strumenti elettronici di identificazione: l’impiego di microchips sottocutanei è da escludersi negli animali le cui carni sono destinate all’alimentazione umana in quanto la rimozione di tali dispositivi in sede di

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macellazione comporterebbe procedure estremamente indaginose e costose, per di più senza sufficienti garanzie riguardo al recupero di tutti i microchips. Inoltre, i tagli di carne contigui al microchip rischiano calo del valore commerciale. Tale sistema, infatti, consente di poter agevolmente controllare individualmente ogni singolo capo all’ingresso del macello, anche presso quegli stabilimenti con alto potenziale di macellazione (si pensi alle strutture dove vengono macellati oltre 7.000 ovini al giorno) e di poter interrogare in qualsiasi momento i dati archiviati dei capi abbattuti. BS11C.1 Sottoprogetto 1: Trasferimento delle conoscenze acquisite dal progetto comunitario

sulla

identificazione

degli

animali,

con

particolare riferimento al sistema bolo Razionale Poiché al momento l’applicazione pratica è limitata alla sperimentazione IDEA, con tre progetti pilota che hanno coinvolto solo una parte del territorio nazionale ( Italia del Nord, Valle d’Aosta e Lazio), risulta estremamente necessaria l’applicazione sperimentale in campo su un numero significativo di ruminanti, verificando sia l’efficacia del sistema che le eventuali difficoltà. Obiettivi: BS11C.1.1 Sperimentazione di strumenti innovativi in grado di supportare sistemi

automatici di registrazione e certificazione dei dati. BS11C.1.2 Trasferimento delle informazioni identificative e sanitarie lungo tutta la filiera

produttiva fino al consumatore finale. BS11C.1.3 Adattabilità del sistema identificativo attraverso bolo al sistema anagrafe

italiano. BS11C.2 Sottoprogetto 2: Trasferimento sul piano operativo del sistema con interventi di formazione delle strutture territoriali preposte all’attivazione del sistema Razionale Dal momento che risulta indispensabile stabilire accuratamente il metodo univoco di identificazione, gestione e trasmissione dati al fine di rendere il sistema facilmente applicabile, è opportuno formare a riguardo tutte le categorie di operatori del settore.

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Obiettivi: BS11C.2.1 Corretta identificazione degli animali: immissione del bolo, registrazione dei dati su

computers. BS11C.2.2 Corretta trasmissione alla banca dati delle informazioni inerenti l’identificazione e le

movimentazioni degli animali; BS11C.2.3 Fruibilità delle informazioni in maniera capillare; BS11C.2.4 Verifica e sperimentazione di strumenti innovativi in grado di permettere la

registrazione di

informazioni

sanitarie, legandole strettamente agli identificativi

elettronici utilizzati negli animali; BS11C.2.5 Sviluppo di

sistemi

automatizzati

per

la

gestione

ed aggiornamento in

campo delle informazioni sanitarie, legandole strettamente agli identificativi elettronici utilizzati negli animali; BS11C.2.6 Sviluppo di sistemi in grado di integrare le attuali conoscenze in tema di

identificazione elettronica dei bovini, con i prodotti più attuali della ricerca scientifica in tema di identificazione genetica.

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RIEPILOGO CODICI

BS1 - "BERSAGLI BIOLOGICI DELLA TERAPIA ANTINEOPLASTICA TUMORALE" BS1. 1 Meccanismi di trasduzione del segnale e sviluppo di farmaci innovativi BS1.1.1 Bersagli molecolari implicati nella progressione neoplastica; BS1.1.2 Controllo della progressione tumorale per interferenza con bersagli molecolari. BS1. 2 Processo angiogenico, invasivo e metastatico e sviluppo di strategie terapeutiche BS1.2.1 Profilo genetico associato al fenotipo metastatico; BS1.2.2 Microambiente tumorale; BS1.2.3 Sviluppo di sistemi modello per lo studio dell'angiogenesi; BS1.2.4 Studi sugli effetti anti-angiogenici e antistromali di citostatici e antinfiammatori; BS1.2.5 Farmaci anti-angiogenici e marcatori specifici della vascolarizzazione tumorale. BS1. 3 Sviluppo della Genomica e Proteomica per l' individuazione di bersagli terapeutici molecolari BS1.3.1 Sequenze genomiche e livelli di espressione di geni, mRNA e proteine; BS1.3.2 Proteomica; BS1.3.3 Profili genomici predittivi di risposta ai trattamenti. BS1. 4 Riprogrammazione genetica delle funzioni cellulari aberranti BS1.4.1 Nuovi vettori virali e ottimizzazione dell'uso di adenovirus e retrovirus; BS1.4.2 Oligonucleotidi antisenso, PNA, RNA e DNA catalitici; BS1.4.3 Correzione di alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA. BS1. 5 Strategie immunoterapeutiche BS1.5.1

Sviluppo

di

vaccini

(peptidici,

ricombinanti,

DNA),

immunotossine,

immunocitochine e anticorpi; BS1.5.2 Identificazione di nuovi antigeni tumorali e loro regolazione; BS1 5.3 Cinetica della risposta immunitaria (T, NK, NKT); BS1.5.4 Meccanismi di tumor escape o deviazione immunologica; BS1.5.5 Strategie di potenziamento della risposta immunitaria con tecniche di immunoterapia genica.

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BS1. 6 Strategie terapeutiche di combinazione BS1.6.1 Trattamenti sistemici in associazione con molecole biologiche; BS1.6.2 Sensibilizzazione alla radioterapia o chemioterapia; BS1.6.3 Trattamenti sistemici ormonali in combinazione con molecole biologiche; BS1.6.4 Studio della validità e dell'efficacia di associazione di chemioterapia e radioterapia metabolica e attività di coniugati farmaco-proteici; BS1.6.5 Studio della validità e dell'efficacia di associazione di trattamenti con anticorpi, linfochine, citochine e/o modificatori della risposta biologica e trattamenti con farmaci o radianti. BS1. 7 Modelli animali BS1.7.1 Organismi modello e animali transgenici; BS1.7.2 Modelli ortotopici.

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BS2 - "TRAPIANTI E RIPARAZIONE TESSUTALE: INNOVAZIONI METODOLOGICHE, INDICAZIONI ALTERNATIVE, NUOVE STRATEGIE ANTIRIGETTO" BS2. 1 Espansione pool di organi per il trapianto BS2. 2 Danno da ischemia/riperfusione BS2. 3 Terapia antirigetto BS2. 4 Prevenzione rigetto nel trapianto di midollo osseo BS2. 5 Bioingegneria nell' identificazione di meccanismi di rigetto BS2. 6 Rigetto cronico BS2. 7 Test predittivi di eccessiva immunosoppressione del paziente trapiantato BS2. 8 Infezioni opportunistiche nel paziente trapiantato BS2. 9 Nuovi reattivi diagnostici per le infezioni opportunistiche BS2. 10 Tumori nel trapianto BS2. 11 Tolleranza al trapianto BS2. 12 Ingegnerizzazione dell'organo o del tessuto trapiantato BS2. 13 Trapianto multiorgano e chirurgia innovativa BS2. 14 Innovazioni nel trapianto di isole pancreatiche BS2. 15 Banche di materiale biologico BS2. 16 Xenotrapianto BS2. 17 Fegato bioartificiale BS2. 18 Strategie di riparazione del danno cellulare subletale

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BS3 - "MECCANISMI DI DANNO NEURONALE E STRATEGIE DI PROTEZIONE E RIPARAZIONE DELLE PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE. STUDIO DEI MECCANISMI PATOGENETICI MEDIANTE BIO E NANOTECNOLOGIE E NUOVE TECNICHE DI IMMAGINE" BS3. 1 Fattori alla base della vulnerabilità neuronale selettiva BS3.1.1 Modelli in vivo ed in vitro; BS3.1.2 Suscettibilità al danno neuronale; BS3.1.3 Geni di protezione o vulnerabilità neuronale; BS3.1.4 Diagnosi precoce nella malattia neurodegenerativa.

BS3. 2 Studio sperimentale e clinico della morte neuronale nelle malattie neurodegenerative BS3.2.1 Tecniche di laboratorio; BS3.2.2 Fasi morte neuronale; BS3.2.3 Molecole coinvolte; BS3.2.4 Markers.

BS3. 3 Fisiopatologia e markers biochimici nelle malattie neurodegenerative BS3.3.1 Modelli animali; BS3.3.2 Stress ossidativo, danno energetico e insulto eccitotossico; BS3.3.3 Nuove tecniche di immagine; BS3.3.4 Markers biochimici; BS3.3.5 Markers genetici.

BS3. 4 Strategie terapeutiche nelle malattie neurodegenerative BS3.4.1 Prevenzione morte neuronale; BS3.4.2 Nuovi trial clinici; BS3.4.3 Neurotrofine; BS3.4.4 Trapianti cellulari; BS3.4.5 Innovazioni terapeutiche.

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BS4A - "ENCEFALOPATIE SPONGIFORMI TRASMISSIBILI (EST)" BS4A. 1 Basi eziopatogenetiche delle EST BS4A.1.1 Ruolo fisiologico e patologico della PrP; BS4A.1.2 Meccanismi di conversione della PrP c in PrP sc; BS4A.1.3 Fattori endogeni ed esogeni coinvolti nel condizionare/modulare la conversione della PrP c in PrP sc; BS4A.1.4 Basi molecolari della "diversità di ceppo"; BS4A.1.5 Fattori coinvolti nella trasmissione interspecifica delle EST; BS4A.1.6 Fattori di patogenicità dei ceppi di EST; BS4A.1.7 Studio della suscettibilità di altre specie di interesse zootecnico alla BSE; BS4A.1.8 Distribuzione dell' infettività nei tessuti e fluidi biologici in corso di BSE e scrapie.

BS4A. 2 Diagnosi delle EST animali e caratterizzazione dei ceppi di agente BS4A.2.1 Sviluppo e perfezionamento dei "test rapidi" post-mortem per le EST; BS4A.2.2 Sviluppo di sistemi diagnostici precoci ed in vita delle EST; BS4A.2.3 Studio della Genetica relativa alla BSE come fattore predisponente e come metodo di controllo della malattia; BS4A.2.4 Ricerca di nuovi marker diagnostici per le EST; BS4A.2.5 Sviluppo di sistemi diagnostici in grado di discriminare i ceppi di EST e, in particolare, di distinguere la scrapie dalla BSE; BS4A.2.6 Sviluppo di sistemi di caratterizzazione dei ceppi di EST; BS4A.2.7 Sviluppo di sistemi e modelli animali più sensibili di quelli disponibili, per gli studi di infettività.

BS4A. 3 Prevenzione, controllo e valutazione dell'esposizione degli animali e dell'uomo alle EST BS4A.3.1 Studio della trasmissibilità interspecifica per via orale delle EST. Valutazione della dose minima infettante e dell'efficacia di dosi ripetute; BS4A.3.2 Epidemiologia della BSE in Italia e valutazione del rischio per l'uomo; BS4A.3.3 Analisi di cluster temporo-spaziali; BS4A.3.4 Sviluppo di strategie di eradicazione delle EST animali; BS4A.3.5 Sviluppo di sistemi di inattivazione/rimozione degli agenti delle EST da matrici biologiche;

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BS4A.3.6 Sviluppo di metodi di controllo sull'impiego delle farine animali nei mangimi e sulla rispondenza ai parametri di trattamento termico; BS4A.3.7 Sviluppo di metodi di controllo della presenza di SRM nei mangimi e negli alimenti.

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BS4B - "SICUREZZA ALIMENTARE" BS4B. 1 Sostanze naturali presenti in tracce negli alimenti: ruolo biologico BS4B.1.1 Individuazione; BS4B.1.2 Effetti biologici; BS4B.1.3 Proprietà biologiche vantaggiose; BS4B.1.4 Effetti utilizzo di mild technologies.

BS4B. 2 I contaminanti ambientali negli alimenti : diffusione, effetti biologici e procedure per i controlli BS4B.2.1 Individuazione dei contaminanti ambientali e loro bioaccumulo nei vegetali; BS4B.2.2 Individuazione di contaminanti presenti negli alimenti per gli animali e cinetica negli organismi degli alimenti target; BS4B.2.3 Studi sugli effetti biologici dei vari xenobiotici presenti negli alimenti, inclusi gli effetti sinergici e antagonisti; BS4B.2.4 Studio di procedure per il controllo della presenza dei diversi xenobiotici negli alimenti; BS4B.2.5 Studio degli effetti biologici degli inquinanti ambientali sui sistemi endocrini (endocrine disrupters).

BS4B. 3 I contaminanti microbiologici degli alimenti BS4B.3.1 Individuazione e studio dei microrganismi patogeni di carattere emergente; BS4B.3.2 Sviluppo di procedure per la prevenzione e la eradicazione delle malattie infettive a carattere zoonosico negli animali; BS4B.3.3 Indagini epidemiologiche sulla diffusione delle tossinfezioni alimentari e delle zoonosi, incluse quelle di derivazione alimentare; BS4B.3.4 Sviluppo di procedure per la prevenzione della contaminazione degli alimenti con microrganismi potenzialmente patogeni; BS4B.3.5 Indagini sugli effetti biologici derivanti dalla manipolazione genetica di microrganismi utilizzati nella trasformazione degli alimenti (OGM); BS4B.3.6 Messa a punto di procedure analitiche innovative per l'identificazione qualitativa e quantitativa degli OGM negli alimenti.

BS4B. 4 Sicurezza degli approvvigionamenti idrici BS4B.4.1 Studio sull'efficacia degli strumenti di potabilizzazione esistenti;

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BS4B.4.2 Effetti della potabilizzazione con composti clorati sulla formazione di alometani ed effetti biologici correlati; BS4B.4.3 Studio sugli effetti biologici di acque contenenti diversi minerali a diverse concentrazioni.

BS4B. 5 Sicurezza nutrizionale BS4B.5.1 Marcatori dello stato nutrizionale; BS4B.5.2 Fabbisogno di nutrienti per prevenire il danno ossidativo; BS4B.5.3 Livelli ottimali di sostanze capaci di modulare la funzione endocrina in soggetti a rischio (anziani, lungodegenti, anoressici ecc.); BS4B.5.4 Fabbisogno di micronutrienti.

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BS5A - "EPATITE CRONICA VIRALE E STEATOSI: PREVENZIONE (COMPRESI VACCINI TRADIZIONALI E INNOVATIVI), SORVEGLIANZA E OTTIMIZZAZIONE TERAPEUTICA (DISEASE MANAGEMENT)” BS5A. 1 Epidemiologia e prevenzione BS5A.1.1 Valutazione dei fattori di rischio alimentari, ambientali, comportamentali, fisiologici e genetici; BS5A.1.2 Analisi di cluster temporo-geografici; BS5A.1.3 Analisi dei cofattori e delle interazioni con fattori genetici nello sviluppo di epatopatie croniche ed epatocarcinoma; BS5A.1.4 Sottotipi virali; BS5A.1.5 Stima del rischio residuo delle infezioni da HBV ed HCV mediante trasfusione; BS5A.1.6 Sviluppo e monitoraggio dei metodi di controllo e prevenzione; BS5A.1.7 Vaccini innovativi; BS5A.1.8 Immunizzazione passiva; BS5A.1.9 Caratterizzazione eziologica e clinica delle epatopatie non virali e non alcoliche.

BS5A. 2 Sorveglianza e patogenesi BS5A.2.1 Sorveglianza dell’emergenza di nuovi virus epatotropi; BS5A.2.2 Fattori endogeni o esogeni coinvolti nella patogenesi; BS5A.2.3 Infiammazione, steatosi e stress ossidativo; BS5A.2.4 Implicazioni patogenetiche e cliniche dell'eterogeneità e variabilità virale; BS5A.2.5 Sviluppo di nuovi modelli animali e in-vitro; BS5A.2.6 Identificazione dei meccanismi patogenetici molecolari di immunità e patogenesi virale rilevanti ai fini di approcci preventivi e terapeutici; BS5A.2.7 Metodi innovativi di analisi qualiquantitativa del danno biologico e tissutale.

BS5A. 3 Gestione della malattia ed ottimizzazione terapeutica BS5A.3.1 Nuovi approcci terapeutici e nuovi modelli per la gestione della malattia.

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BS5B - "VACCINI PER L'UOMO NEL TERZO MILLENNIO" BS5B. 1 Agenti protettivi; BS5B. 2 Meccanismi di Induzione, regolazione e persistenza della risposta immunitaria; BS5B. 3 Qualità e sicurezza degli adiuvanti e dei preservanti; BS5B. 4 Studio della risposta immunitaria negli adulti e negli anziani; BS5B. 5 Epidemiologia.

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BS5C - “ANALISI TRAMITE MICROARRAYS DI PREPARATI BIOLOGICI DI INTERESSE CLINICO AL FINE DELL’IDENTIFICAZIONE DI MICROBI ASSOCIATI A PATOLOGIE UMANE” BS5C. 1 Analisi tramite microchips per lo sceening di prodotti biologici ai fini della verifica della presenza o meno di genomi di microbi rilevanti nelle patologie umane.

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BS6 – "PROMOZIONE DELLA SALUTE NEL CAMPO DELLE MALATTIE VASCOLARI E METABOLICHE" BS6. 1 Strategie di riduzione della morbilità, mortalità ed invalidità per danno ischemico cardiaco e cerebrale BS6.1.1 Identificazione di marcatori precoci di danno vascolare; BS6.1.2 Valutazione del ruolo di specifici meccanismi molecolari e cellulari; BS6.1.3 Basi geniche e genetiche delle malformazioni cardiache e vascolari; BS6.1.4 Relazione tra nuovi indicatori di danno vasale precoce e morbilità e mortalità cardiovascolare; BS6.1.5 Efficacia di interventi preventivi e terapeutici aggressivi e multifattoriali in categorie di pazienti a rischio elevato; BS6.1.6 Protocolli di follow-up del paziente vasculopatico finalizzati all' identificazione di marcatori sensibili di progressione del danno vascolare; BS6.1.7 Approcci innovativi nella diagnostica avanzata della progressione del danno tessutale e vasale e nel trattamento protesico delle patologie cardiache e vascolari; BS6.1.8 Nuovi interventi preventivi e terapeutici che interferiscono con meccanismi putativi del danno vascolare; BS6.1.9 Effettiva applicazione su territorio delle linee guida e degli obiettivi terapeutici stabiliti da organismi nazionali ed internazionali riguardo alle patologie cardiovascolari; BS6.1.10 Adeguatezza dell’organizzazione sanitaria e la possibilità di migliorare i servizi; BS6.1.11 Impatto socio-economico delle metodiche di diagnostica per immagini.

BS6. 2 Prevenzione del danno metabolico BS6.2.1 Valutazione della prevalenza delle patologie metaboliche in relazione alle aree geografiche, alle fasce di età, al sesso, alle fasce di reddito etc.; BS6.2.2 Messa a punto di strategie innovative per lo studio delle basi genetiche dell’obesità, della sindrome metabolica e del diabete; BS6.2.3 Studio della biologia del tessuto adiposo mediante nuove tecniche di genomica funzionale e proteomica; BS6.2.4 Studi geni/funzione nell’obesità, sindrome metabolica e diabete; BS6.2.5 Identificazione di marcatori molecolari di sindrome metabolica; BS6.2.6 Marcatori di fenotipizzazione del diabete di tipo 2; BS6.2.7 Identificazione di potenziali bersagli farmacologici per la terapia delle malattie di base e delle loro complicanze;

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BS6.2.8 Ostacolare la comparsa ed ottimizzare il trattamento delle complicanze metaboliche dell’obesità; BS6.2.9 Valutazione del ruolo di specifici meccanismi molecolari e cellulari che intervengono nelle complicanze delle patologie metaboliche; BS6.2.10 Messa a punto di nuove strategie per implementare lo sviluppo di corrette abitudini alimentari e di adeguati stili di vita che contrastino l’incremento ponderale.

BS6. 3 Farmacogenetica e farmacogenomica nelle malattie vascolari e metaboliche BS6.3.1 Sviluppo di reagenti molecolari per la diagnostica delle malattie vascolari e metaboliche (obesità e diabete); BS6.3.2 Identificazione di geni specifici e dei loro prodotti associati a malattie vascolari

e

metaboliche; BS6.3.3 Sviluppo di nuovi farmaci con tecniche di farmacogenetica; BS6.3.4 Caratterizzazione di polimorfismi per geni che codificano proteine di regolazione dell’attività o del metabolismo dei farmaci d’interesse cardiovascolare e metabolico; BS6.3.5 Definizione di protocolli clinici per terapie mirate in base ai genotipi individuali in pazienti con malattie vascolari e metaboliche; BS6.3.6 Sviluppo di tecniche di terapia genica per il trattamento di malattie cardio- e cerebrovascolari; BS6.3.7 Applicazioni della farmacogenetica nel campo della sanità pubblica.

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BS7 - "CONNETTIVITI, ARTRITE REUMATOIDE, MALATTIE IMMUNOMEDIATE ED IMMUNOPATIE DELL'ADULTO E DEL BAMBINO " BS7. 1 Studi epidemiologici BS7.1.1 Analisi di frequenza e di incidenza di patologie immunomediate nell'adulto e nel bambino; BS7.1.2 Analisi della storia naturale di patologie immunomediate e dei fattori

condizionanti

evoluzione clinica sfavorevole; BS7.1.3 Analisi di morbilità e mortalità di casistiche di malattie immunomediate esordite nell'infanzia ed evolute fino all'età adulta.

BS7. 2 Studi di base sui meccanismi di induzione e riparazione del danno BS7.2.1 Identificazione di recettori e ligandi di superficie leucocitari coinvolti nelle malattie auto-immuni ed immunomediate; BS7.2.2 Studio di fattori di trascrizione nucleare regolanti la trascrizione di mediatori della flogosi; BS7.2.3 Studio di fattori modulanti l'attivazione di segnali di membrana e citoplasmatici; BS7.2.4 Identificazione di sistemi anti-infiammatori endogeni; BS7.2.5 Studio dell'attivazione di meccanismi apoptotici; BS7.2.6 Approcci di bioingegneria (microarrays) per l'identificazione di meccanismi patogenetici e riparativi del danno immunomediato; BS7.2.7

Immunofenotipo

ed

espressione

genica

in

malattie

immunomediate

di

tipo

infiammatorio o degenerativo; BS7.2.8 Identificazione di meccanismi e fattori di progressione nelle malattie immunomediate; BS7.2.9 Identificazione di elementi genetici multifattoriali in grado di determinare predisposizione o protezione dallo sviluppo di malattie immunomediate; BS7.2.10 Elementi genetici multifattoriali in grado di modulare l'espressione clinica delle patologie immunomediate; BS7.2.11 Indagine sui fattori ambientali cooperanti positivamente o negativamente con la risposta immune.

BS7. 3 Terapie innovative BS7.3.1 Anti-ossidanti e nuovi composti ad attività anti-infiammatoria; BS7.3.2 Molecole ricombinanti solubili ad attività recettoriale in grado di modulare la risposta immunitara;

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BS7.3.3 Agenti farmacologici anti-fattori trascrizionali; BS7.3.4 Inibitori dei proteasomi; BS7.3.5 Stimolatori dei perossisomi; BS7.3.6 Anticorpi monoclonali; BS7.3.7 Sviluppo di terapie cellulari innovative per modulare la risposta immune e prevenire la progressione delle malattie immunomediate.

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BS8 - "MALATTIE GENETICHE RARE E RELATIVI TEST DIAGNOSTICI: (Test genetici integrati)" BS8. 1 Identificazione di mutazioni responsabili per malattie genetiche rare BS8.1.1 Sistemi per identificare efficientemente le mutazioni più frequenti nelle malattie rare; BS8.1.2 Riconoscimento di geni che condizionano la variabilità di espressione intrafamiliare (modificatori) nelle malattie monogeniche; BS8.1.3 Identificazione di indicatori di rischio monogenico e poligenico per patologie rare a componente ereditaria; BS8.1.4 Riconoscimento di geni e/o alleli con influenza determinante nella genesi di fenotipi complessi; BS8.1.5 Raccolta epidemiologica; registri; banche di materiali genetici.

BS8. 2 Controllo di qualità e coordinamento sovraregionale e internazionale BS8.2.1 La messa a punto e l’applicazione generalizzata di standard di qualità e i criteri di accreditamento di laboratori che eseguono test genetici; BS8.2.2 L’organizzazione operativa di centri regionali e sovraregionali per i test genetici di malattie rare; BS8.2.3 Il coordinamento con strutture europee (rete orphanet, EMNQ,OECD).

BS8. 3 Consulenza genetica integrata BS8.3.1 Organizzazione operativa della consulenza genetica integrata per le patologie ereditarie rare; BS8.3.2 Sviluppo di modelli pilota per la consulenza genetica in patologie rare a componente ereditaria.

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SS9 - "RICERCA SOCIOSANITARIA SU ORGANIZZAZIONE DEI SERVIZI E QUALITA' DELL'ASSISTENZA CON ATTENZIONE AI PERCORSI DIAGNOSTICOTERAPEUTICI E RIABILITATIVI COMPLESSIVI E ALLA OSPEDALITA' A DOMICILIO (FASCE DEBOLI E ANZIANI)" SS9. 1 Indicatori di processo e di esito della qualità delle attività sanitarie SS9.1.1 Indicatori di qualità; SS9.1.2 Validazione dei dati; SS9.1.3 Esiti di patologie. SS9. 2 Indicatori per identificare e correggere le diseguaglianze nel Servizio Sanitario SS9.2.1 Analizzare i meccanismi di generazione delle diseguaglianze di salute; SS9.2.2 Identificare le azioni possibili per contenere i danni delle diseguaglianze maturate; SS9.2.3 Individuare le azioni possibili per interrompere i processi di esclusione derivanti dalle diseguaglianze sociali; SS9.2.4 Valutare l'impatto sulla salute di particolari condizioni ambientali e di lavoro, di provvedimenti di pianificazione territoriale, di campagne di prevenzione e di educazione; SS9.2.5 Monitorare le modalità di prima applicazione dei Livelli Essenziali di Assistenza; SS9.2.6 Sperimentare interventi strutturati di informazione ai cittadini relativamente alle implicazioni dell'avvio dei Livelli Essenziali di Assistenza. SS9.3 Costo-efficacia dell'ospedalizzazione domiciliare e dell'assistenza domiciliare integrata SS9.3.1 Analisi di costo-efficacia; SS9.3.2 Qualità della vita; SS9.3.3 Relazioni contrattuali per attività OD/ADI. SS9. 4 Determinanti di salute nell'età avanzata SS9.4.1 Casistica anziani in buona salute; SS9.4.2 Caratteristiche genetiche e stili di vita. SS9. 5 Risorse umane e costo del lavoro nelle Aziende Sanitarie SS9.5.1 "Benchmarking di comparto" tra Regioni; SS9.5.2 Valori singole Aziende e scostamenti dai valori regionali e nazionali (versante retributivo e versante occupazionale); SS9.5.3 Raccordo fra i disposti contrattuali e la loro implementazione concreta.

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SS9. 6 Completamento processo aziendalizzazione ASL e AO SS9.6.1 Analisi presso un pool di aziende ad alto sviluppo dei processi di contabilità generale e analitica e delle procedure di programmazione e controllo di gestione in essere; SS9.6.2 Uffici di controllo di gestione; SS9.6.3 Organizzazione sul campo di interventi di supporto per l'applicazione delle metodologie ed il sistematico coinvolgimento degli operatori delle aziende interessate; SS9.6.4 Monitorare i volumi di produzione e costi, con attenzione sia all'area ospedaliera che a quella territoriale; SS9.6.5 Definire indicatori e criteri di confrontabilità dei dati anche economici per il benchmarking.

SS9.7 I profili di assistenza SS9.7.1 Applicazione dei profili di assistenza

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BS10 - "SORVEGLIANZA E GESTIONE DELLE MALATTIE INFETTIVE IN CONDIZIONI EPIDEMIOLOGICHE NORMALI E D’EMERGENZA (BIOTERRORISMO)" BS10. 1 Modelli e sistemi di sorveglianza BS10. 2 Sistemi informativi rapidi e real-time BS10. 3 Diagnostica rapida umana ed ambientale di agenti patogeni BS10. 4 Immunoprotezione anti-vaiolo-antrace

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BS11A “LA CLONAZIONE ANIMALE” BS11A. 1 Clonazione negli animali BS11A.1.1 Ottimizzazione e sviluppo delle tecniche di produzione embrionale in vitro e di clonazione avvalendosi, se del caso, dei supporti della biologia molecolare; BS11A.1.2 Individuazione degli animali ( specie/razze/popolazioni ) in via di estinzione da salvaguardare e studio delle possibilità pratiche di applicare ad esse la clonazione; BS11A.1.3 Individuazione e clonazione di soggetti animali in grado di produrre derrate di origine animale quanti-qualitativamente in sincronia con il continuo divenire delle esigenze di mercato.

BS11A. 2 Studio delle possibilità di utilizzo degli animali clonati a fini terapeutici per l’uomo BS11A.2.1 Utilizzo di animali transgenici “clonati” per la produzione di organi destinati ai trapianti in medicina umana; BS11A.2.2 Produzione di animali i cui prodotti destinati all’alimentazione umana contengano principi farmacologicamente attivi nei confronti di alcune malattie dell’uomo o che abbiano caratteristiche nutrizionali particolari; BS11A.2.3 Individuazione e clonazione di soggetti produttori di derrate di origine animale “ dietetiche”, adatte cioè a diversi “ habitus costituzionali” e/o a individui con particolari esigenze legate alle diverse fasce d’ età e a specifiche condizioni fisiopatologiche.

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BS11B

“ BLUE TONGUE”

BS11B. 1 Approfondimento delle conoscenze eziologiche ed epidemiologiche della malattia BS11B.1.1 Approfondimento delle conoscenze circa l’ origine geografica dei ceppi di BTV presenti nel bacino mediterraneo; BS11B.1.2 Standardizzazione dei metodi di isolamento; BS11B.1.3 Caratterizzazione dei ceppi di virus presenti nel nostro territorio; BS11B.1.4 Studio della patogenicità.

BS11B. 2 Messa a punto di presidi immunizzanti e programmi di eradicazione della malattia BS11B.2.1 Sviluppo di vaccini specifici per i ceppi isolati utilizzando anche tecniche innovative; BS11B.2.2 Verifica di innocuità, immunogenicità ed efficacia dei vaccini già esistenti e di quelli di nuova messa a punto; BS11B.2.3 Elaborazione di programmi di eradicazione.

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BS11C “ STRUMENTI ELETTRONICI COME STRUMENTO DI IDENTIFICAZIONE ANIMALE” BS11C.1 Trasferimento delle conoscenze acquisite dal progetto comunitario sulla identificazione degli animali, con particolare riferimento al sistema bolo BS11C.1.1 Sperimentazione di strumenti innovativi in grado di supportare sistemi automatici di registrazione e certificazione dei dati; BS11C.1.2 Trasferimento delle informazioni identificative e sanitarie lungo tutta la filiera produttiva fino al consumatore finale; BS11C.1.3 Adattabilità del sistema identificativo attraverso bolo al sistema anagrafe italiano.

BS11C.2 Trasferimento sul piano operativo del sistema con interventi di formazione delle strutture territoriali preposte all’attivazione del sistema BS11C.2.1 Corretta identificazione degli animali: immissione del bolo, registrazione dei dati su computers; BS11C.2.2 Corretta trasmissione alla banca dati delle informazioni inerenti la identificazione e le movimentazioni degli animali; BS11C.2.3 Fruibilità delle informazioni in maniera capillare; BS11C.2.4 Verifica e sperimentazione di strumenti innovativi in grado di permettere la registrazione

di

informazioni

sanitarie,

legandole

strettamente

agli

identificativi elettronici utilizzati negli animali; BS11C.2.5 Sviluppo di

sistemi

automatizzati

per

la

gestione

ed aggiornamento in

campo delle informazioni sanitarie, legandole strettamente agli identificativi elettronici utilizzati negli animali; BS11C.2.6 Sviluppo di sistemi in grado di integrare le attuali conoscenze in tema di identificazione elettronica dei bovini, con i prodotti più attuali della ricerca scientifica in tema di identificazione genetica.

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