UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 200
THESE N°: 116
Tumeurs neuroendo crines de la prosta te À propos de 9 cas et revue de la littérature
THESE Présentée et soutenue publiquement le : 05 Juin 2008 PAR Mr. Mpiga EKAMBOU LUDJER Né le 15 Décembre 1981 à Franceville (Gabon)
De L’Ecole Royale du Service de Santé Militaire - Rabat
Pour l'Obtention du Doctorat en Médecine MOTS CLES Prostate – Tumeur neuroendocrine – Anatomie pathologique – Immunohistochimie.
JURY Mr. M. ABBAR
PRESIDENT
Professeur d’Urologie Mr. A. AL BOUZIDI
RAPPORTEUR
Professeur d’Anatomie Pathologique Mr. A. AMEUR Professeur d’Urologie Mme. S. TELLAL Professeur Agrégé de Biochimie
JUGES
UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES : 1962 – 1969 : Docteur Ahdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI ADMINISTRATION : Doyen : Professeur Najia HAJJAJ Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et Estudiantines Professeur Mohammed JIDDANE Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Naima LAHBABI-AMRANI Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Yahia CHERRAH Secrétaire Général : Monsieur Mohammed BENABDELLAH PROFESSEURS : Décembre 1967
1. Pr. TOUNSI Abdelkader
Pathologie Chirurgicale
Février, Septembre, Décembre 1973
2. Pr. ARCHANE My Idriss* 3. Pr. BENOMAR Mohammed 4. Pr. CHAOUI Abdellatif 5. Pr. CHKILI Taieb
Pathologie Médicale Cardiologie Gynécologie Obstétrique Neuropsychiatrie
Janvier et Décembre 1976
6. Pr. HASSAR Mohamed
Pharmacologie Clinique
Février 1977
7. Pr. AGOUMI Abdelaziz 8. Pr. BENKIRANE ép. AGOUMI Najia 9. Pr. EL BIED ép. IMANI Farida
Parasitologie Hématologie Radiologie
Février Mars et Novembre 1978
10. Pr. ARHARBI Mohamed 11. Pr. SLAOUI Abdelmalek
Cardiologie Anesthésie Réanimation
Mars 1979
12. Pr. LAMDOUAR ép. BOUAZZAOUI Naima
Pédiatrie
Mars, Avril et Septembre 1980
13. Pr. EL KHAMLICHI Abdeslam 14. Pr. MESBAHI Redouane
Neurochirurgie Cardiologie
Mai et Octobre 1981
15. Pr. BENOMAR Said* 16. Pr. BOUZOUBAA Abdelmajid 17. Pr. EL MANOUAR Mohamed 18. Pr. HAMMANI Ahmed* 19. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih 20. Pr. SBIHI Ahmed 21. Pr. TAOBANE Hamid*
Anatomie Pathologique Cardiologie Traumatologie-Orthopédie Cardiologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Anesthésie Réanimation Chirurgie Thoracique
Mai et Novembre 1982
22. Pr. ABROUQ Ali* 23. Pr. BENOMAR M’hammed 24. Pr. BENSOUDA Mohamed 25. Pr. BENOSMAN Abdellatif 26. Pr. CHBICHEB Abdelkrim 27. Pr. JIDAL Bouchaib* 28. Pr. LAHBABI ép. AMRANI Naïma
Oto-Rhino-Laryngologie Chirurgie-Cardio-Vasculaire Anatomie Chirurgie Thoracique Biophysique Chirurgie Maxillo-faciale Physiologie
Novembre 1983
29. Pr. ALAOUI TAHIRI Kébir* 30. Pr. BALAFREJ Amina 31. Pr. BELLAKHDAR Fouad 32. Pr. HAJJAJ ép. HASSOUNI Najia 33. Pr. SRAIRI Jamal-Eddine
Pneumo-phtisiologie Pédiatrie Neurochirurgie Rhumatologie Cardiologie
Décembre 1984
34. Pr. BOUCETTA Mohamed* 35. Pr. EL OUEDDARI Brahim El Khalil 36. Pr. MAAOUNI Abdelaziz 37. Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi 38. Pr. NAJI M’Barek * 39. Pr. SETTAF Abdellatif
Neurochirurgie Radiothérapie Médecine Interne Anesthésie -Réanimation Immuno-Hématologie Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
40. Pr. BENJELLOUN Halima 41. Pr. BENSAID Younes 42. Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa 43. Pr. IHRAI Hssain * 44. Pr. IRAQI Ghali 45. Pr. KZADRI Mohamed
Cardiologie Pathologie Chirurgicale Neurologie Stomatologie et Chirurgie Maxillo-Faciale Pneumo-phtisiologie Oto-Rhino-laryngologie
Janvier, Février et Décembre 1987
46. Pr. AJANA Ali 47. Pr. AMMAR Fanid 48. Pr. CHAHED OUAZZANI ép.TAOBANE Houria 49. Pr. EL FASSY FIHRI Mohamed Taoufiq 50. Pr. EL HAITEM Naïma 51. Pr. EL MANSOURI Abdellah* 52. Pr. EL YAACOUBI Moradh 53. Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah 54. Pr. LACHKAR Hassan
Radiologie Pathologie Chirurgicale Gastro-Entérologie Pneumo-phtisiologie Cardiologie Chimie-Toxicologie Expertise Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Médecine Interne
55. Pr. OHAYON Victor* 56. Pr. YAHYAOUI Mohamed
Médecine Interne Neurologie
Décembre 1988
57. Pr. BENHMAMOUCH Mohamed Najib 58. Pr. DAFIRI Rachida 59. Pr. FAIK Mohamed 60. Pr. FIKRI BEN BRAHIM Noureddine 61. Pr. HERMAS Mohamed 62. Pr. TOULOUNE Farida*
Chirurgie Pédiatrique Radiologie Urologie Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène Traumatologie Orthopédie Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
63. Pr. ABIR ép. KHALIL Saadia 64. Pr. ACHOUR Ahmed* 65. Pr. ADNAOUI Mohamed 66. Pr. AOUNI Mohamed 67. Pr. AZENDOUR BENACEUR* 68. Pr. BENAMEUR Mohamed* 69. Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali 70. Pr. CHAD Bouziane 71. Pr. CHKOFF Rachid 72. Pr. FARCHADO Fouzia ép.BENABDELLAH 73. Pr. HACHIM Mohammed* 74. Pr. HACHIMI Mohamed 75. Pr. KHARBACH Aîcha 76. Pr. MANSOURI Fatima 77. Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda 78. Pr. SEDRATI Omar* 79. Pr. TAZI Saoud Anas 80. Pr. TERHZAZ Abdellah*
Cardiologie Chirurgicale Médecine Interne Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Radiologie Cardiologie Pathologie Chirurgicale Pathologie Chirurgicale Pédiatrique Médecine-Interne Urologie Gynécologie -Obstétrique Anatomie-Pathologique Neurologie Dermatologie Anesthésie Réanimation Ophtalmologie
Février Avril Juillet et Décembre 1991
81. Pr. AL HAMANY Zaîtounia 82. Pr. ATMANI Mohamed* 83. Pr. AZZOUZI Abderrahim 84. Pr. BAYAHIA ép. HASSAM Rabéa 85. Pr. BELKOUCHI Abdelkader 86. Pr. BENABDELLAH Chahrazad 87. Pr. BENCHEKROUN BELABBES Abdelatif 88. Pr. BENSOUDA Yahia 89. Pr. BERRAHO Amina 90. Pr. BEZZAD Rachid 91. Pr. CHABRAOUI Layachi 92. Pr. CHANA El Houssaine* 93. Pr. CHERRAH Yahia 94. Pr. CHOKAIRI Omar 95. Pr. FAJRI Ahmed* 96. Pr. JANATI Idrissi Mohamed* 97. Pr. KHATTAB Mohamed 98. Pr. NEJMI Maati 99. Pr. OUAALINE Mohammed*
Anatomie-Pathologique Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Néphrologie Chirurgie Générale Hématologie Chirurgie Générale Pharmacie galénique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Biochimie et Chimie Ophtalmologie Pharmacologie Histologie Embryologie Psychiatrie Chirurgie Générale Pédiatrie Anesthésie-Réanimation Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
100. Pr. SOULAYMANI ép.BENCHEIKH Rachida 101. Pr. TAOUFIK Jamal
Pharmacologie Chimie thérapeutique
Décembre 1992
102. Pr. AHALLAT Mohamed 103. Pr. BENOUDA Amina 104. Pr. BENSOUDA Adil 105. Pr. BOUJIDA Mohamed Najib 106. Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza 107. Pr. CHAKIR Noureddine 108. Pr. CHRAIBI Chafiq 109. Pr. DAOUDI Rajae 110. Pr. DEHAYNI Mohamed* 111. Pr. EL HADDOURY Mohamed 112. Pr. EL OUAHABI Abdessamad 113. Pr. FELLAT Rokaya 114. Pr. GHAFIR Driss* 115. Pr. JIDDANE Mohamed 116. Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine 117. Pr. TAGHY Ahmed 118. Pr. ZOUHDI Mimoun
Chirurgie Générale Microbiologie Anesthésie Réanimation Radiologie Gastro-Entérologie Radiologie Gynécologie Obstetrique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Anesthésie Réanimation Neurochirurgie Cardiologie Médecine Interne Anatomie Gynécologie Obstétrique Chirurgie Générale Microbiologie
Mars 1994
119. Pr. AGNAOU Lahcen 120. Pr. AL BAROUDI Saad 121. Pr. ARJI Moha* 122. Pr. BENCHERIFA Fatiha 123. Pr. BENJAAFAR Noureddine 124. Pr. BENJELLOUN Samir 125. Pr. BENRAIS Nozha 126. Pr. BOUNASSE Mohammed* 127. Pr. CAOUI Malika 128. Pr. CHRAIBI Abdelmjid 129. Pr. EL AMRANI ép. AHALLAT Sabah 130. Pr. EL AOUAD Rajae 131. Pr. EL BARDOUNI Ahmed 132. Pr. EL HASSANI My Rachid 133. Pr. EL IDRISSI LAMGHARI Abdennaceur 134. Pr. EL KIRAT Abdelmajid* 135. Pr. ERROUGANI Abdelkader 136. Pr. ESSAKALI Malika 137. Pr. ETTAYEBI Fouad 138. Pr. HADRI Larbi* 139. Pr. HDA Ali* 140. Pr. HASSAM Badredine 141. Pr. IFRINE Lahssan 142. Pr. JELTHI Ahmed 143. Pr. MAHFOUD Mustapha 144. Pr. MOUDENE Ahmed* 145. Pr. MOSSEDDAQ Rachid* 146. Pr. OULBACHA Said 147. Pr. RHRAB Brahim
Ophtalmologie Chirurgie Générale Anesthésie Réanimation Ophtalmologie Radiothérapie Chirurgie Générale Biophysique Pédiatrie Biophysique Endocrinologie et Maladies Métabolique Gynécologie Obstétrique Immunologie Traumato Orthopédie Radiologie Médecine Interne Chirurgie Cardio- Vasculaire Chirurgie Générale Immunologie Chirurgie Pédiatrique Médecine Interne Médecine Interne Dermatologie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique Traumatologie Orthopédie Traumatologie Orthopédie Neurologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique
148. Pr. SENOUCI ép. BELKHADIR Karima 149. Pr. SLAOUI Anas
Dermatologie Chirurgie Cardio-vasculaire
Mars 1994
150. Pr. ABBAR Mohamed* 151. Pr. ABDELHAK M’barek 152. Pr. BELAIDI Halima 153. Pr. BARHMI Rida Slimane 154. Pr. BENTAHILA Abdelali 155. Pr. BENYAHIA Mohammed Ali 156. Pr. BERRADA Mohamed Saleh 157. Pr. CHAMI Ilham 158. Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae 159. Pr. EL ABBADI Najia 160. Pr. HANINE Ahmed* 161. Pr. JALIL Abdelouahed 162. Pr. LAKHDAR Amina 163. Pr. MOUANE Nezha
Urologie Chirurgie - Pédiatrique Neurologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Gynécologie -Obstétrique Traumatologie -Orthopédie Radiologie Ophtalmologie Neurochirurgie Radiologie Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Pédiatrie
Mars 1995
164. Pr. ABOUQUAL Redouane 165. Pr. AMRAOUI Mohamed 166. Pr. BAIDADA Abdelaziz 167. Pr. BARGACH Samir 168. Pr. BELLAHNECH Zakaria 169. Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* 170. Pr. BENAZZOUZ Mustapha 171. Pr. CHAARI Jilali* 172. Pr. DIMOU M'barek* 173. Pr. DRISSI KAMILI Mohammed Nordine* 174. Pr. EL MESNAOUI Abbes 175. Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila 176. Pr. FERHATI Driss 177. Pr. HASSOUNI Fadil 178. Pr. HDA Abdelhamid* 179. Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed 180. Pr. IBRAHIMY Wafaa 182. Pr. BENOMAR ALI 183. Pr. BOUGTAB Abdesslam 184. Pr. ER RIHANI Hassan 185. Pr. EZZAITOUNI Fatima 186. Pr. KABBAJ Najat 187. Pr. LAZRAK Khalid (M) 188. Pr. OUTIFA Mohamed*
Réanimation Médicale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Gynécologie Obstétrique Urologie Urologie Gastro-Entérologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Anesthésie Réanimation Chirurgie Générale Oto-Rhino-Laryngologie Gynécologie Obstétrique Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène Cardiologie Urologie Ophtalmologie Neurologie Chirurgie Générale Oncologie Médicale Néphrologie Radiologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique
Décembre 1996
189. Pr. AMIL Touriya* 190. Pr. BELKACEM Rachid 191. Pr. BELMAHI Amin 192. Pr. BOULANOUAR Abdelkrim 193. Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan
Radiologie Chirurgie Pédiatrie Chirurgie réparatrice et plastique Ophtalmologie Chirurgie Générale
194. Pr. EL MELLOUKI Ouafae* 195. Pr. GAMRA Lamiae 196. Pr. GAOUZI Ahmed 197. Pr. MAHFOUDI M’barek* 198. Pr. MOHAMMADINE EL Hamid 199. Pr. MOHAMMADI Mohamed 200. Pr. MOULINE Soumaya 201. Pr. OUADGHIRI Mohamed 202. Pr. OUZEDDOUN Naima 203. Pr. ZBIR EL Mehdi*
Parasitologie Anatomie Pathologique Pédiatrie Radiologie Chirurgie Générale Médecine Interne Pneumo-phtisiologie Traumatologie – Orthopédie Néphrologie Cardiologie
Novembre 1997
204. Pr. ALAMI Mohamed Hassan 205. Pr. BEN AMAR Abdesselem 206. Pr. BEN SLIMANE Lounis 207. Pr. BIROUK Nazha 208. Pr. BOULAICH Mohamed 209. Pr. CHAOUIR Souad* 210. Pr. DERRAZ Said 211. Pr. ERREIMI Naima 212. Pr. FELLAT Nadia 213. Pr. GUEDDARI Fatima Zohra 214. Pr. HAIMEUR Charki* 215. Pr. KADDOURI Noureddine 216. Pr. KANOUNI NAWAL 217. Pr. KOUTANI Abdellatif 218. Pr. LAHLOU Mohamed Khalid 219. Pr. MAHRAOUI CHAFIQ 220. Pr. NAZZI M’barek* 221. Pr. OUAHABI Hamid* 222. Pr. SAFI Lahcen* 223. Pr. TAOUFIQ Jallal 224. Pr. YOUSFI MALKI Mounia
Gynécologie – Obstétrique Chirurgie Générale Urologie Neurologie O.RL. Radiologie Neurochirurgie Pédiatrie Cardiologie Radiologie Anesthésie Réanimation Chirurgie – Pédiatrique Physiologie Urologie Chirurgie Générale Pédiatrie Cardiologie Neurologie Anesthésie Réanimation Psychiatrie Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
225. Pr. BENKIRANE Majid* 226. Pr. KHATOURI Ali* 227. Pr. LABRAIMI Ahmed*
Hématologie Cardiologie Anatomie Pathologique
Novembre 1998
228. Pr. AFIFI RAJAA 229. Pr. AIT BENASSER MOULAY Ali* 230. Pr. ALOUANE Mohammed* 231. Pr. LACHKAR Azouz 232. Pr. LAHLOU Abdou 233. Pr. MAFTAH Mohamed* 234. Pr. MAHASSINI Najat 235. Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae 236. Pr. MANSOURI Abdelaziz* 237. Pr. NASSIH Mohamed* 238. Pr. RIMANI Mouna 239. Pr. ROUIMI Abdelhadi
Gastro - Entérologie Pneumo-phtisiologie Oto- Rhino- Laryngologie Urologie Traumatologie Orthopédie Neurochirurgie Anatomie Pathologique Pédiatrie Neurochirurgie Stomatologie Et Chirurgie Maxillo Faciale Anatomie Pathologique Neurologie
Janvier 2000
240. Pr. ABID Ahmed* 241. Pr. AIT OUMAR Hassan 242. Pr. BENCHERIF My Zahid 243. Pr. BENJELLOUN DAKHAMA Badr.Sououd 244. Pr. BOURKADI Jamal-Eddine 245. Pr. CHAOUI Zineb 246. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer 247. Pr. ECHARRAB El Mahjoub 248. Pr. EL FTOUH Mustapha 249. Pr. EL MOSTARCHID Brahim* 250. Pr. EL OTMANYAzzedine 251. Pr. GHANNAM Rachid 252. Pr. HAMMANI Lahcen 253. Pr. ISMAILI Mohamed Hatim 254. Pr. ISMAILI Hassane* 255. Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss 256. Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* 257. Pr. TACHINANTE Rajae 258. Pr. TAZI MEZALEK Zoubida
Pneumo-phtisiologie Pédiatrie Ophtalmologie Pédiatrie Pneumo-phtisiologie Ophtalmologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Neurochirurgie Chirurgie Générale Cardiologie Radiologie Anesthésie-Réanimation Traumatologie Orthopédie Gastro-Entérologie Anesthésie-Réanimation Anesthésie-Réanimation Médecine Interne
Novembre 2000
259. Pr. AIDI Saadia 260. Pr. AIT OURHROUIL Mohamed 261. Pr. AJANA Fatima Zohra 262. Pr. BENAMR Said 263. Pr. BENCHEKROUN Nabiha 264. Pr. BOUSSELMANE Nabile* 265. Pr. BOUTALEB Najib* 266. Pr. CHERTI Mohammed 267. Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma 268. Pr. EL HASSANI Amine 269. Pr. EL IDGHIRI Hassan 270. Pr. EL KHADER Khalid 271. Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* 272. Pr. GHARBI Mohamed El Hassan 273. Pr. HSSAIDA Rachid* 274. Pr. MANSOURI Aziz 275. Pr. OUZZANI CHAHDI Bahia 276. Pr. RZIN Abdelkader* 277. Pr. SEFIANI Abdelaziz 278. Pr. ZEGGWAGH Amine Ali
Neurologie Dermatologie Gastro-Entérologie Chirurgie Générale Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Neurologie Cardiologie Anesthésie-Réanimation Pédiatrie Oto-Rhino-Laryngologie Urologie Rhumatologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie-Réanimation Radiothérapie Ophtalmologie Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Génétique Réanimation Médicale
PROFESSEURS AGREGES : Décembre 2001
279. Pr. ABABOU Adil 280. Pr. AOUAD Aicha 281. Pr. BALKHI Hicham* 282. Pr. BELMEKKI Mohammed 283. Pr. BENABDELJLIL Maria 284. Pr. BENAMAR Loubna 285. Pr. BENAMOR Jouda 286. Pr. BENELBARHDADI Imane
Anesthésie-Réanimation Cardiologie Anesthésie-Réanimation Ophtalmologie Neurologie Néphrologie Pneumo-phtisiologie Gastro-Entérologie
287. Pr. BENNANI Rajae 288. Pr. BENOUACHANE Thami 289. Pr. BENYOUSSEF Khalil 290. Pr. BERRADA Rachid 291. Pr. BEZZA Ahmed* 292. Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi 293. Pr. BOUHOUCH Rachida 294. Pr. BOUMDIN El Hassane* 295. Pr. CHAT Latifa 296. Pr. CHELLAOUI Mounia 297. Pr. DAALI Mustapha* 298. Pr. DRISSI Sidi Mourad* 299. Pr. EL HAJOUI Ghziel Samira 300. Pr. EL HIJRI Ahmed 301. Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid 302. Pr. EL MADHI Tarik 303. Pr. EL MOUSSAIF Hamid 304. Pr. EL OUNANI Mohamed 305. Pr. EL QUESSAR Abdeljlil 306. Pr. ETTAIR Said 307. Pr. GAZZAZ Miloudi* 308. Pr. GOURINDA Hassan 309. Pr. HRORA Abdelmalek 310. Pr. KABBAJ Saad 311. Pr. KABIRI EL Hassane* 312. Pr. LAMRANI Moulay Omar 313. Pr. LEKEHAL Brahim 314. Pr. MAHASSIN Fattouma* 315. Pr. MEDARHRI Jalil 316. Pr. MIKDAME Mohammed* 317. Pr. MOHSINE Raouf 318. Pr. NABIL Samira 319. Pr. NOUINI Yassine 320. Pr. OUALIM Zouhir* 321. Pr. SABBAH Farid 322. Pr. SEFIANI Yasser 323. Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia 324. Pr. TAZI MOUKHA Karim
Cardiologie Pédiatrie Dermatologie Gynécologie Obstétrique Rhumatologie Anatomie Cardiologie Radiologie Radiologie Radiologie Chirurgie Générale Radiologie Gynécologie Obstétrique Anesthésie-Réanimation Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatrique Ophtalmologie Chirurgie Générale Radiologie Pédiatrie Neuro-Chirurgie Chirurgie-Pédiatnique Chirurgie Générale Anesthésie-Réanimation Chirurgie Thoracique Traumatologie Orthopédie Chirurgie Vasculaire Périphérique Médecine Interne Chirurgie Générale Hématologie Clinique Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Urologie Néphrologie Chirurgie Générale Chirurgie Vasculaire Périphérique Pédiatrie Urologie
Décembre 2002
325. Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* 326. Pr. AMEUR Ahmed* 327. Pr. AMRI Rachida 328. Pr. AOURARH Aziz* 329. Pr. BAMOU Youssef * 330. Pr. BELGHITI Laila 331. Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* 332. Pr. BENBOUAZZA Karima 333. Pr. BENZEKRI Laila 334. Pr. BENZZOUBEIR Nadia* 335. Pr. BERADY Samy* 336. Pr. BERNOUSSI Zakiya 337. Pr. BICHRA Mohamed Zakarya 338. Pr. CHOHO Abdelkrim *
Anatomie Pathologique Urologie Cardiologie Gastro-Entérologie Biochimie-Chimie Gynécologie Obstétrique Endocrinologie et Maladies Métaboliques Rhumatologie Dermatologie Gastro – Enterologie Médecine Interne Anatomie Pathologique Psychiatrie Chirurgie Générale
339. Pr. CHKIRATE Bouchra 340. Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair 341. Pr. EL ALJ Haj Ahmcd 342. Pr. EL BARNOUSSI Leila 343. Pr. EL HAOURI Mohamed * 344. Pr. EL MANSARI Omar* 345. Pr. ES-SADEL Abdelhamid 346. Pr. FILALI ADIB Abdelhai 347. Pr. HADDOUR Leila 348. Pr. HAJJI Zakia 349. Pr. IKEN Ali 350. Pr. ISMAEL Farid 351. Pr. JAAFAR Abdeloihab* 352. Pr. KRIOULE Yamina 353. Pr. LAGHMARI Mina 354. Pr. MABROUK Hfid* 355. Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* 356. Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* 357. Pr. MOUSTAINE My Rachid 358. Pr. NAITLHO Abdelhamid* 359. Pr. OUJILAL Abdelilah 360. Pr. RACHID Khalid * 361. Pr. RAISS Mohamed 362. Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* 363. Pr. RHOU Hakima 364. Pr. RKIOUAK Fouad* 365. Pr. SIAH Samir * 366. Pr. THIMOU Amal 367. Pr. ZENTAR Aziz* 368. Pr. ZRARA Ibtisam*
Pédiatrie Chirurgie Pédiatrique Urologie Gynécologie Obstétrique Dermatologie Chirurgie Générale Chirurgie Générale Gynécologie Obstétrique Cardiologie Ophtalmologie Urologie Traumatologie Orthopédie Traumatologie Orthopédie Pédiatrie Ophtalmologie Traumatologie Orthopédie Gynécologie Obstétrique Cardiologie Traumatologie Orthopédie Médecine Interne Oto-Rhino-Laryngologie Traumatologie Orthopédie Chirurgie Générale Pneumo-phtisiologie Néphrologie Endocrinologie et Maladies Métaboliques Anesthésie Réanimation Pédiatrie Chirurgie Générale Anatomie Pathologique
Janvier 2004
369. Pr. ABDELLAH El Hassan 370. Pr. AMRANI Mariam 371. Pr. BENBOUZID Mohammed Anas 372. Pr. BENKIRANE Ahmed* 373. Pr. BENRAMDANE Larbi* 374. Pr. BOUGHALEM Mohamed* 375. Pr. BOULAADAS Malik 376. Pr. BOURAZZA Ahmed* 377. Pr. CHERRADI Nadia 378. Pr. EL FENNI Jamal* 379. Pr. EL HANCHI Zaki 380. Pr. EL KHORASSANI Mohamed 381. Pr. EL YOUNASSI Badreddine* 382. Pr. HACHI Hafid 383. Pr. JABOUIRIK Fatima 384. Pr. KARMANE Abdelouahed 385. Pr. KHABOUZE Samira 386. Pr. KHARMAZ Mohamed 387. Pr. LEZREK Mohammed* 388. Pr. MOUGHIL Said 389. Pr. NAOUMI Asmae* 390. Pr. SAADI Nozha
Ophtalmologie Anatomie Pathologique Oto-Rhino-Laryngologie Gastro-Entérologie Chimie Analytique Anesthésie Réanimation Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Neurologie Anatomie Pathologique Radiologie Gynécologie Obstétrique Pédiatrie Cardiologie Chirurgie Générale Pédiatrie Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique Traumatologie Orthopédie Urologie Chirurgie Cardio-Vasculaire Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique
391. Pr. SASSENOU Ismail* 392. Pr. TARIB Abdelilah* 393. Pr. TIJAMI Fouad 394. Pr. ZARZUR Jamila
Gastro-Entérologie Pharmacie Clinique Chirurgie Générale Cardiologie
Janvier 2005
395. Pr. ABBASSI Abdelah 396. Pr. AL KANDRY Sif Eddine* 397. Pr. ALAOUI Ahmed Essaid 398. Pr. ALLALI fadoua 399. Pr. AMAR Yamama 400. Pr. AMAZOUZI Abdellah 401. Pr. AZIZ Noureddine* 402. Pr. BAHIRI Rachid 403. Pr. BARAKAT Amina 404. Pr. BENHALIMA Hanane 405. Pr. BENHARBIT Mohamed 406. Pr. BENYASS Aatif 407. Pr. BERNOUSSI Abdelghani 408. Pr. BOUKALATA Salwa 409. Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed 410. Pr. DOUDOUH Abderrahim* 411. Pr. EL HAMZAOUI Sakina 412. Pr. HAJJI Leila 413. Pr. HESSISSEN Leila 414. Pr. JIDAL Mohamed* 415. Pr. KARIM Abdelouahed 416. Pr. KENDOUSSI Mohamed* 417. Pr. LAAROUSSI Mohamed 418. Pr. LYACOUBI Mohammed 419. Pr. NIAMANE Radouane* 420. Pr. RAGALA Abdelhak 421. Pr. REGRAGUI Asmaa 422. Pr. SBIHI Souad 423. Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam 424. Pr. ZERAIDI Najia
Chirurgie Réparatrice et Plastique Chirurgie Générale Microbiologie Rhumatologie Néphrologie Ophtalmologie Radiologie Rhumatologie Pédiatrie Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Ophtalmologie Cardiologie Ophtalmologie Radiologie Ophtalmologie Biophysique Microbiologie Cardiologie Pédiatrie Radiologie Ophtalmologie Cardiologie Chirurgie Cardio Vasculaire Parasitologie Rgumatologie Gynécologie Obstétrique Anatomie Pathologique Histo Embryologie Cytogénétique Ophtalmologie Gynécologie Obstétrique
Avril 2006
425. Pr. ACHEMLAL Lahsen* 426. Pr. AFIFI Yasser 427. Pr. AKJOUJ Said* 428. Pr. BELGNAOUI Fatima Zahra 429. Pr. BELMEKKI Abdelkader* 430. Pr. BENCHEIKH Razika 431. Pr. BIYI Abdelhamid* 432. Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine 433. Pr. BOULAHYA Abdellatif* 434. Pr. CHEIKHAOUI Younes 435. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas 436. Pr. DOGHMI Nawal 437. Pr. ESSAMRI Wafaa 438. Pr. FELLAT Ibtissam 439. Pr. FAROUDY Mamoun
Rhumatologie Dermatologie Radiologie Dermatologie Hematologie O.R.L Biophysique Chirurgie – Pédiatrique Chirurgie Cardio-Vasculaire Chirurgie Cardio-Vasculaire Gynécologie Obstétrique Cardiologie Gastro-Entérologie Cardiologie Anesthésie Réanimation
440. Pr. GHADOUANE Mohammed* 441. Pr. HARMOUCHE Hicham 442. Pr. HNAFI Sidi Mohamed* 443. Pr. IDRISS LAHLOU Amine 444. Pr. JROUNDI Laila 445. Pr. KARMOUNI Tariq 446. Pr. KILI Amina 447. Pr. KISRA Hassan 448. Pr. KISRA Mounir 449. Pr. KHARCHAFI Aziz* 450. Pr. LMIMOUNI Badreddine* 451. Pr. MANSOURI Hamid* 452. Pr. NAZIH Naoual 453. Pr; OUANASS Abderrazzak 454. Pr. SAFI Soumaya* 455. Pr. SEKKAT Fatima Zahra 456. Pr. SEFIANI Sana 457. Pr. SOUALHI Mouna 458. Pr. ZAHRAOUI Rachida
Urologie Médecine Interne Anesthésie Réanimation Microbiologie Radiologie Urologie Pédiatrie Psychiatrie Chirurgie – Pédiatrique Médecine Interne Parasitologie Radiothérapie O.R.L Psychiatrie Endocrinologie Psychiatrie Anatomie Pathologique Pneumo-Phtisiologie Pneumo-Phtisiologie
ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS 1. Pr. ALAMI OUHABI Naima 2. Pr. ALAOUI KATIM 3. Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma 4. Pr. ANSAR M'hammed 5. Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz 6. Pr. BOURJOUANE Mohamed 7. Pr. DRAOUI Mustapha 8. Pr. EL GUESSABI Lahcen 9. Pr. ETTAIB Abdelkader 10. Pr. FAOUZI Moulay El Abbes 11. Pr. HMAMOUCHI Mohamed 12. Pr. REDHA Ahlam 13. Pr. TELLAL Saida* 14. Pr. TOUATI Driss 15. Pr. ZELLOU Amina * Enseignants Militaires
Biochimie Pharmacologie Histologie – Embryologie Chimie Organique et Pharmacie Chimique Applications Pharmaceutiques Microbiologie Chimie Analytique Pharmacognosie Zootechnie Pharmacologie Chimie Organique Biochimie Biochimie Pharmacognosie Chimie Organique
Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu’il faut…. Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l’amour, le respect, la reconnaissance…
Aussi c’est tout simplement que
Je dédie cette thèse à
A Dieu tout puissant Seigneur je remets entre tes mains le fruit de mon dur labeur, je te remercie de m’avoir aidé à accomplir ce parcours, je te rends
grâce pour tout. Je te demande de m’aider à devenir un bon médecin pour ma famille et mes patients.
A mon pays le Gabon et au Royaume du Maroc
A Son Excellence El Hadj Omar Bongo Ondimba Président de la république, chef de l’Etat, Chef Suprême des Forces Armées Gabonaises.
A Feu sa Majesté le Roi Hassan II Qu’Allah l’accueille en sa sainte miséricorde
A sa Majesté le Roi Mohammed VI Chef Suprême et Chef d’Etat Major Général des Forces Armées Royales. Qu’Allah glorifie son règne et le préserve.
A Monsieur le ministre de la défense nationale Ali Ben Bongo Ondimba Profonds respects
A Son Excellence Monsieur Banga Eboumi François Ambassadeur Haut représentant de la République Gabonaise Au Royaume du Maroc Profond respect
A Monsieur le Colonel Attaché de défense près de l’ambassade du Gabon au Maroc Profond respect
A tous les membres de l’ambassade du Gabon au Maroc.
A Monsieur le Médecin général de Division Moulay Idriss Archane Professeur de médecine interne du val de grâce Médecin chef des services médicaux de l’HMIMV Rabat Inspecteur du service de Santé En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.
A Monsieur le Médecin Général de Brigade Taobane.H Médecin Chef de l’HMIMV- Rabat En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.
A Monsieur le Médecin Colonel Mohamed Hachim Professeur de Médecine interne
Directeur de l’ERSSM et l’ERMIM En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.
A Monsieur le Médecin Général de Brigade Nzouba Léon Professeur agrégé d’ORL du Val de Grâce Directeur général du Service de Santé Militaire En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.
A Monsieur le Médecin Général Nzenze Raymond Professeur de Médecine interne-hématologue Directeur Adjoint du Service de Santé Militaire. En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.
A Monsieur le Médecin Général Ntsoua Professeur d’anesthésie et réanimation Médecin Chef de l’hôpital militaire de Libreville En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.
A Monsieur le médecin Général Mve Mengome Emmanuel Professeur agrégé d’ophtalmologie En témoignage de notre grand respect et notre profonde considération.
Dédicaces
Famille A mon père. Ekambou Robert Papa tu es et restera toujours une personne importante à mes yeux. Ta présence et ton aide tout au long de cette existence ont été de beaucoup, les mots ne suffisent pas pour te remercier. Tes conseils ont fait de moi l’homme que je suis, sans toi ce travail n’aurait jamais vu le jour. Ce travail est l’occasion de te remercier et de te témoigner ma reconnaissance.
A ma mère Obagayele germaine. Maman tu es dans mon cœur. Depuis ma tendre enfance tu as toujours su te demerder pour m’aider à réussir, tu as tout fais même dans les moments les plus difficiles pour me montrer que le vrai chemin c’était l’école, je te dois cette réussite et aujourd’hui tu peux en être fier. A travers ce travail je voudrais te remercier.
A mon papa Boguikouma jean Bruno. Les mots ne seront jamais assez pour te remercier. Tu as toujours su depuis que j’étais enfant, qu’il fallait me soutenir et tu as mis tous les moyens nécessaires pour aboutir à cette réussite. Sans toi je ne serai jamais arrivé ou je suis, tu es un exemple à suivre, vois dans ce travail l’occasion de te prouver ma gratitude. Une pensée toute particulière pour maman Nadia.
A ma chérie Linda Danielle Ibinga Tu as partagé mes moments de bonheur, comme de tristesse tout au long de ces années. Tu as toujours été la pour me remonter le moral dans les pires moments. Ta patience, ton écoute et ton soutien m’ont été d’un grand apport. Sans toi ce travail n’aurait jamais pu aboutir. Aujourd’hui tu m’as donné un fils. Sache que je t’aime, et je forme un vœu que cet amour puisse toujours durer. Ce modeste travail est l’occasion de te remercier mais aussi de t’encourager pour que ces quelques années à venir te soient faciles à vivre. Rejoins-moi vite mon amour.
A mon fils Ekambou Luc Warren Ces trois dernières années ont été les meilleures de ma vie en ta compagnie, tes pleurs, tes joies et tes progrès m’ont fait réaliser combien de fois il était important d’avoir un enfant et d’en prendre soin. Tu as su égayer mon quotidien, ce travail est pour moi l’occasion de te prouver mon amour et ma reconnaissance. Puisse Dieu t’aider à grandir et à suivre, sinon à faire mieux que ton père, fiston
A mon frère jumeau Ephrem Mbou Ekambou. T’es un frère, mon frère et ce depuis la naissance, tu as toujours été la pour moi dans les moments de bonheur comme de malheur. Dieu a bien voulu qu’on suive la même voie. Aujourd’hui nous sommes la, après avoir traversé des souffrances, fiers d’être arrivés au bout du rouleau. Nous avons encore du chemin, puisse Dieu nous unir et nous garder toujours dans cette entente et collaboration perpétuelle. Tu gardes une grande place dans mon cœur, je te souhaite que du bonheur. Ce travail est le couronnement de tant d’efforts, reçois le en signe de reconnaissance.
A Atcham Marèse et à mon Fils Ekambou Morgan Je vous voue une pensée particulière, merci pour tous ces beaux moments passés ensemble.
A mon feu grand père : Mouory Joseph T’es parti trop tôt, et je n’ai pas eu l’occasion de te remercier. Tu as toujours été la pour me soutenir et ce malgré tes modestes revenus, malheureusement le destin en a décidé autrement. Du fond du ciel, je sais que tu as toujours veillé sur moi, je voudrais a travers ce travail te remercier. continue de veiller sur moi et aide moi a devenir un bon médecin pour ma famille, pour mes patients, aide moi a avoir un grand cœur, à être simple, humble et à sauver des vies.
A ma grand mère Voua Céline Tu es avec mon feu grand père la personne la plus importante, tu as veillé sur moi depuis que je suis enfant. Tu m’as toujours fais confiance. Sans tes prières je ne serais jamais arrivé là ou je suis. Ce travail est l’occasion de te remercier, que Dieu t’accorde longue vie afin que tu puisses bénéficier de ma réussite pour toi et ton feu mari.
A tous mes frères et sœurs Merci de m’avoir soutenu durant toutes ces années, Vivre loin de ses frères est très dur, mais vous avez toujours été là. Ce travail est pour moi l’occasion de vous encourager et de vous prouver mon affection, qu’il vous comble de bonheur et fasse votre fierté à tous.
A la famille Ibinga Merci pour vos encouragements et votre soutien
A Madame Ndouongo Philomene « Ma Philo » Les mots ne seront jamais assez pour te prouver ma reconnaissance, tu es venue tard certes, mais le peu de temps que tu as fait m’a été d’une grande aide. Je voudrais tout simplement te dire merci et s’inspirer de ton exemple. Reçois ce travail en guise de reconnaissance.
A Madame Banga Amélie, Épouse de monsieur l’ambassadeur, votre très haute considération et votre estime me vont droit au cœur, recevez ce travail en signe de reconnaissance.
A Tonton Leboussi, Mama Véronique, Vous êtes à mes yeux une famille, tout simplement merci.
A Tous mes anciens Gabonais, particulièrement Olagui Giscard,tu es un exemple a suivre, je voudrais à travers ce travail te remercier pour ton soutien,et tes conseils et a Mouinga Alex, un ancien exemplaire, à Edmery t’es un grand frère modèle merci pour tous les moments formidables passés ensemble.
A Koumba Borris,Tombit Dexter,Ondounda Magloire,Igoho Christelle,Moutsinga Armelle, Mamboumba Rodrigue, Sipamio Martin, Olagui Giscard,Ndama Adrien,Poaty Annie, Mpouho Edmery,Abeke Cyntia,Ndoumbenini Marie-jocelyne,Batchy Fanny, Mouinga Alex, Inguelessani Elsa. En témoignage de ma reconnaissance et mon respect.
A Tous mes anciens étrangers Ndiaye Abibou,Koufagued Kaldadak,Ouazziri Ousmane,Tidjani ould Mohamed, Yameogo Camille ,Ouedraogo Lamine Charafoudine Ismael, Abissegue Yves,Oscar Mpoum, Dajo Bernadin, Hassan, Alexi dos Santos,Ngbanda Rodrigue.
ATous mes promotionnaires Mame Bou Kounta, Dao Ibrahim, Forgo Marc , Sipo Mantsilé, Aichatou ousmane, Ollende Crepin, Mbagui Rodrigue, Atani Teddy, Ephrem Mbou Ekambou, Lassegue Regine, Moussounda Valerie, Miyabe Fidele, Manzeki Guy Blaise, Edde Ould Die, Moulay Hachim. Vous etes ma deuxième famille, En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de bonheur.
A Tous mes jeunes directs Assam Guy Francis,Mouhamadou Ndiaye,Amadou SI Niang, Mbini Jean Leonard,Ibinga Linda Danielle, Oyieyie Anouchka,Oyabigui Tangui
A Toutes les promotions Sixieme,Cinquieme,quatrieme,Troisieme, deuxieme et Premiere année. Une pensée particulière à ma petite sœur Price Andjuma, que ce travail soit une source de motivation.
Remerciement
Le doctorat est question de résilience, de survivance et de résistance. Pour ma part je n’aurai jamais survécu à cette épreuve doctorale s’il n’y avait pas eu une main tendue, toujours prête à me relever. Plusieurs personnes ont contribué à la réalisation de ce travail, aussi je voudrais m’arrêter un instant pour leur dire un grand merci.
A Notre Maître et Président de Thèse Mr le Professeur M. Abbar Professeur d’Urologie
Nous sommes très touchés par l’honneur que vous nous faites en acceptant de présider le jury de cette thèse. J’ai été séduit lors de mon passage dans le service dont vous avez la charge, par votre sérieux, rigueur, modestie et votre compétence. Toutes ces qualités m’ont donné envie de devenir comme vous et me serviront certainement plus tard en tant que médecin. Que ce travail soit pour nous une occasion de vous exprimer notre admiration et notre profond respect.
A Notre Maître et Rapporteur de Thèse : Monsieur A. Al Bouzidi Professeur d’Anatomie Pathologique Cher maitre au début de ce travail j’ai cru que tout était facile, cependant tous ces mois passés ensemble à vous côtoyer m’ont appris que rien n’était facile et qu’il fallait se battre chaque jour pour obtenir ce qu’on voulait et ce grâce à votre rigueur au travail. Je sors grandi de cette expérience humaine et intellectuelle, et ca je le dois à vous et à vos qualités intellectuelles et sociales . Veuillez accepter ici, cher maître, l’expression de notre gratitude et de notre reconnaissance.
A Notre Maître et Juge de Thèse : Monsieur Ahmed Ameur Professeur d’Urologie Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger cette thèse. Nous avons apprécié vos qualités d’enseignant et de médecin, votre dynamisme et votre extrême sympathie. Malgré vos multiples occupations, vous avez toujours trouvé une minute pour me recevoir et ce avec beaucoup de générosité et de bonté. Veuillez trouver ici, cher maître, l’expression de notre vive reconnaissance et notre gratitude.
A Notre Maître et Juge de Thèse Mme Tellal Saida Professeur Agrégé de Biochimie.
C’est pour nous un immense privilège de vous voir accepter de juger ce t ra v a il. Veuillez croire cher maître à notre très haute considération et notre profond respect.
A Monsieur le Professeur Mohamed Ichou Professeur Agrégé d’Oncologie J’ai été très touché par votre sérieux
et votre gentillesse. Votre
intervention a été d’une grande importance dans l’accélération de ce travail. Aussi pour tous les conseils, et l’aide apportée, je voudrais tout simplement vous dire, du fond du cœur un grand merci. Puisse ce travail être pour nous, l’occasion de vous exprimer notre profond respect et notre gratitude la plus sincère.
A toute l’équipe d’anatomie pathologique de l’HMIMV, Particulièrement le Docteur OuKabili, mon commandant, je ne trouve pas les mots pour vous remercier, tant pour les sacrifices, la disponibilité et surtout pour vos qualités intellectuelles qui ont grandement contribuées à l’élaboration de ce travail. Sans vous nous ne serions jamais arrivés au bout de ce travail, recevez ce travail en signe de reconnaissance.
A Toute l’équipe d’urologie, Dr Janane, Dr Sossa pour votre soutien dans l’élaboration de ce travail, je n’oubli pas Docteur Jawad, et Docteur Younes, plus que des médecins vous avez été pour moi des exemples, je voudrais tout simplement vous dire merci.
A Tous mes patients sans qui je n’aurai jamais pu devenir médecin
ABREVIATIONS PSA
: Antigène spécifique de la prostate
RTUP
: Résèction transuréthrale de la prostate
CgA
: Chromogranine A
NSE
: Neurone spécifique énolase
TDM
: Tomodensitométrie
ADK
: Adénocarcinome
DNE
: Différenciation neuroendocrine
CNE
: Carcinome neuroendocrine
APUD
: Amine precursor uptake decarboxylation
EGF
: Epidermal growth factor
HBP
: Hypertrophie bénigne de la prostate
AMP
: Adénosine mono phosphate.
Sommaire
I. Introduction ............................................................................................................ 1 II. Matériel et méthodes .......................................................................................... 3 A. Matériel d’étude ..................................................................................................4 B. Méthode d’étude..................................................................................................5 C. Observations .........................................................................................................8 III. Résultats ................................................................................................................... 14 A. Age........................................................................................................................... 15 B. Résultats cliniques ............................................................................................. 16 C. Le taux d’antigène spécifique de la prostate ........................................... 17 D. Score de Gleason................................................................................................ 18 E. Types histopathologiques ............................................................................... 18 F. Immunomarquage .............................................................................................. 19 G. Bilan d’extension ............................................................................................... 19 H. Résultats thérapeutiques et évolutifs .......................................................... 20 IV. Discussion................................................................................................................. 21 A. Aspects épidémiologiques ............................................................................ 22 1. Prévalence des tumeurs neuroendocrines dans le service d’urologie.................................................................................................... 22 2. Facteurs de risque ................................................................................... 23 B. Aspects anatomopathologiques ................................................................ 26 1. Cellules neuroendocrines dans la prostate normale .................. 26 2. Origine des cellules neuroendocrines ............................................. 27 3. Cellules neuroendocrines dans le cancer de la prostate .......... 28 4. Role des cellules neuroendocrines ................................................... 29
5. Classification des tumeurs neuroendocrines ................................ 31 C. Aspects cliniques
............................................................................................. 33
1. Dépistage .................................................................................................... 33 2. Signes cliniques ....................................................................................... 35 D. Moyens d’étude anatomopathologique ................................................ 38 1. Biopsie de la prostate ............................................................................ 38 2. Copeaux de résèction............................................................................. 39 3. Marqueurs neuroendocrines ............................................................... 39 E. Bilan d’extension ............................................................................................. 48 F. Traitement........................................................................................................... 49 G. Pronostic............................................................................................................... 57 V. Conclusion ............................................................................................................... 60 VI. Iconographie........................................................................................................... 62 VII. Résumé ...................................................................................................................... 67 VIII. Références bibliographiques .......................................................................... 74 IX. Annexes ..................................................................................................................... 90
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Introduction
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Les tumeurs neuroendocrines représentent 1 à 2% de l’ensemble des cancers de la prostate [1]. Récemment, la différenciation neuroendocrine au sein de l’adénocarcinome de la prostate est devenue le centre d’intérêt, en raison de ses implications sur le traitement et le pronostic du cancer de la prostate [2]. Cette différenciation neuroendocrine qui peut passer inaperçue, est présente dans au moins 10 % des adénocarcinomes de la prostate [3]. Ces tumeurs sont réputées être plus agressives et résistent le plus souvent au traitement classique de l’adénocarcinome de la prostate. A travers cette étude, nous évaluerons l’intérêt de l’immunohistochimie dans la mise en évidence de la différenciation neuroendocrine au sein de l’adénocarcinome de la prostate. Ensuite nous préciserons les circonstances et les critères diagnostiques, les modalités thérapeutiques et le profil évolutif des tumeurs neuroendocrines à l’Hôpital militaire d’instruction Mohammed V (HMIMV).
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Matériel et Méthodes
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
A. MATERIEL D’ETUDE. Nous avons éffectué une étude rétrospective et descriptive d’une série de neuf patients. Cette étude s’est déroulée durant une période allant de 2000 à 2006. Les services d’urologie et d’anatomie pathologique de l’ HMIMV ont servi de cadre à la réalisation de cette étude. Nous avons réalisé une exploitation des dossiers cliniques, des registres et des comptes rendus anatomopathologiques des malades traités pour cancer prostatique. Les données ont été recueillies sur une fiche d’exploitation. B. METHODE D’ETUDE. Durant cette période, nous avons été sensibilisés par l’équipe d’urologie sur l’importance de rechercher la notion de différenciation neuroendocrine dans le cancer de la prostate. Cette différenciation neuroendocrine avait été suspectée tantôt sur des arguments cliniques, tantôt sur des arguments morphologiques observés à l’examen histopathologique standard. Sur le plan clinique : La différenciation neuroendocrine a été suspectée sur des critères tels que: - Le caractère réfractaire du cancer de la prostate au traitement hormonal, - La présence de métastases viscérales.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Sur le plan histopathologique : Nous avons examiné les fragments de tissus provenant de biopsie prostatique, ou les copeaux de résection transuréthrale de la prostate (RTUP) des neuf patients. a) Indication de la biopsie prostatique : L’indication de la biopsie prostatique était basée sur les données du toucher rectal et / ou du taux de PSA. Lorsque le taux de PSA était supérieur à 10 ng/ml, l’indication de la biopsie était posée; lorsque le taux de PSA était compris entre 2,5 et 10 ng/ml, un dosage du rapport PSA (libre)/PSA (total) était réalisé. En cas de rapport inférieur à 25 %, une biopsie s’imposait. Le taux de PSA a été dosé en dehors de tout épisode infectieux ou manipulation endourologique. La préparation des patients comportait une antibioprophylaxie 48 heures avant le geste. Un lavement évacuateur était réalisé le jour même de la biopsie. b) Indication de la RTU de la prostate: La RTU de la prostate était indiquée devant des symptômes obstructifs du bas appareil urinaire. c) Technique de réalisation de la ponction biopsie prostatique: Une anesthésie locale par gel de xylocaine était nécessaire.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Toutes les biopsies ont été réalisées à l’aide d’une sonde endorectale guidées par une échographie. Le prélèvement des carottes à été réalisé par des pinces à biopsie type monopty 18 gauge de 20 cm de longueur. Douze carottes ont été prélevées, chez les patients ayant un nodule suspect au toucher rectal ou un foyer hypoéchogene à l’échographie endorectale, avec 2 à 3 biopsies dirigées sur le foyer suspect. d) Gestion
de
la
technique
au
laboratoire
d’anatomie
pathologique : Biopsie : fixation-inclusion-coupe-coloration. Les prélèvements biopsiques réalisés par l’urologue sont placés dans des petits flacons contenant du formol tamponné à raison d’une à trois biopsies par flacon. Dès réception au service d’anatomie pathologique, les prélèvements sont notés dans des registres de réception. En macroscopie la règle est que chaque biopsie est incluse d’emblée dans une cassette, placée ensuite dans le formol tamponné. L’inclusion séparée de chaque biopsie, permet une analyse de la biopsie sur toute sa longueur. Devant le nombre croissant des biopsies, parfois on est amené à inclure une à trois biopsies par cassette. Plusieurs niveaux de coupes sont réalisés sur la même lame. Des recoupes peuvent être demandées si les coupes sont trop fines, fragmentées, mal colorées ou en présence d’artefact d’écrasement. Aussi les recoupes peuvent être réalisées si un foyer d’atypie glandulaire est observé.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
La fixation dans le formol tamponné est préférée au formol simple, car elle permet de préserver les détails nucléaires et nucléolaires. Les coupes sont colorées à l’HE (hématéine éosine). Copeaux de résection Au service d’anatomie pathologique de l’HMIMV les copeaux de résection sont inclus en totalité. e) Etude immunohistochimique : Nous avons réalisé une étude immunohistochimique à base d’anticorps anti chromogranine A (CgA), anti NSE et anti synaptophysine. Elle a été faite selon la méthode Sternberg en 3 couches avec une révélation par la peroxydase anti peroxydase. Tableau I: Caractéristiques des différents anticorps étudiés.
sérum
Mono/polyclonal
Dilution
source
NSE
polyclonal
pur
Dako
CgA
monoclonal
pur
Dako
synaptophysine
monoclonal
1/10
Dako
Ainsi nous avons recensé neuf patients ayant un cancer prostatique associé à une différenciation neuroendocrine partielle ou totale.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
C. OBSERVATIONS Observation n°1 Monsieur Z.S âgé de 50 ans, était adressé en urologie, pour un adénocarcinome prostatique révélé par une biopsie ganglionnaire. A l’admission, il signalait des douleurs pelviennes et présentait une adénite inguinale fistulisée, une thrombophlébite du membre inférieur droit et une prostate indurée nodulaire. Le taux sérique de PSA était de 0.58 ng/ml. Une relecture de la biopsie était faite au service d’anatomie pathologique de l’HMIMV. Elle faisait état d’un adénocarcinome prostatique, score de Gleason à 9 (4+5), associé à une différenciation neuroendocrine (25%) : immunomarquage positif aux anticorps anti chromogranine A et anti synaptophysine. Au scanner thoraco abdomino-pelvien, des métastases osseuses coxales et pulmonaires bilatérales étaient découvertes. L’echodoppler montrait une thrombose de la veine fémorale superficielle droite. Le patient était mis sous héparinothérapie. Il a reçu trois cures de chimiothérapie à base d’Etoposide et de Cisplatine et était perdu de vue. Observation n°2 Monsieur A.M âgé de 70 ans, asthmatique, traité par hormonothérapie depuis 4 ans pour un adénocarcinome prostatique, était admis pour une hématurie totale. Il présentait une masse pelvienne, une prostate indurée et des adénopathies inguinales droites. Son taux de PSA était de 2.19 ng/ml et la
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
créatinémie à 44 mg/l. L’échographie rénale mettait en évidence une hydronéphrose bilatérale. Le patient a bénéficié d’une RTU de la prostate avec un drainage rénal bilatéral par des sondes double J. L’étude histopathologique des copeaux de résection était en faveur d’un carcinome neuroendocrine peu différencié de la prostate: immunomarquage positif aux anticorps antichromogranine A, anti NSE et anti synaptophysine. Il a reçu trois cures d’Etoposide / Cisplatine et a développé une thrombophlébite du membre inferieur droit, traitée par héparinothérapie. Observation n°3 Monsieur H. M 59 ans, sans antécédents pathologiques notables, était admis pour rétention aigue d’urine. Depuis six mois il présentait une dysurie associée à des épisodes d’hématurie intermittente. Au toucher rectal la prostate était indurée et volumineuse de 60 g. Le taux de PSA était de 13.95 ng/ml. La biopsie prostatique a montré une prostatite chronique avec des foyers suspects. Un immunomarquage au cocktail d’anticorps anti-P63 et p504S a confirmé le diagnostic d’adénocarcinome de la prostate, score de Gleason à 9 (5+4). L’IRM pelvienne montrait une volumineuse tumeur prostatique dépassant la capsule, hétérogène envahissant les vésicules séminales, le plancher vésical et la graisse periprostatique avec atteinte des plexus veineux périphériques. Le patient a refusé le traitement chirurgical. Une radiothérapie associée à une hormonothérapie était démarrée. Devant l’apparition d’un ganglion inguinal
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
droit et d’une phlébite du membre inferieur homolatéral, une biopsie était refaite,
montrant
un
cancer
mixte
à
composante
neuroendocrine:
immunomarquage positif aux anticorps anti CgA et anti NSE. Il a reçu une cure de chimiothérapie et a été perdu de vue. Observation n°4 Monsieur B.A âgé de 57 ans, sans antécédents pathologiques notables était admis pour dysurie. Il signalait des paresthésies des membres inférieurs et présentait une prostate indurée. Le taux sérique de PSA était de 3,11 ng/ml. La biopsie prostatique était en faveur d’un adénocarcinome de la prostate, score de Gleason à 6 (4+2), associé à une différenciation neuroendocrine (20%) :
immunomarquage
positif
aux
anticorps
anti
CgA
et
anti
Synaptophysine. Au scanner thoraco- abdomino- pelvien des métastases pulmonaires étaient découvertes. Il a reçu 3 cures de chimiothérapie à base d’Etoposide et de Cisplatine et a développé une neuropathie des membres inferieurs et une myocardite post chimiothérapique. Il était décédé 6 mois après le début de la chimiothérapie. Observation n°5 Monsieur E.M âgé de 74 ans, sans antécédents pathologiques notables, était admis pour symptômes obstructifs du bas appareil urinaire. Il présentait une voussure sus pubienne et une prostate indurée. Le taux sérique de PSA était de 32 ng/ml. L’échographie vésico prostatique et rénale montrait une prostate augmentée de taille, hétérogène avec urétérohydronephrose gauche.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
La biopsie prostatique était en faveur d’un adénocarcinome prostatique score de Gleason à 7 (4+ 3). Il a bénéficié d’une RTU de la prostate associée à une castration chirurgicale. L’étude des copeaux de résection a mis en évidence un contingent neuroendocrine au sein d’un adénocarcinome (5 %): immunomarquage positif aux anticorps anti NSE et anti Synaptophysine. Le patient était perdu de vue. Observation n°6 Monsieur H.A âgé de 60 ans sans antécédents pathologiques notables, était admis pour une rétention aigue d’urine. Il présentait une prostate d’environ 60g, souple au toucher rectal. Le taux de PSA était de 1,2ng/ml. L’échographie vésico prostatique montrait une prostate homogène de 80 g avec un lobe médian. Il avait bénéficié d’une adénomectomie transvésicale. Deux mois plus tard, son état général s’est altéré. Une relecture des lames était alors faite et avait révélé un
adénocarcinome,
score
de
Gleason
à
7
(4+3) avec
composante
neuroendocrine (20%): immunomarquage positif aux anticorps anti NSE et anti synaptophysine. Le patient a reçu une cure de chimiothérapie à base d’Etoposide et Cysplatine et est décédé trois mois plus tard. Observation n°7 Monsieur LB âgé de 67 ans, sans antécédents pathologiques notables, était admis pour des symptômes obstructifs du bas appareil urinaire. Le taux de PSA était de 17 ng/ml. La biopsie était en faveur d’un adénocarcinome de la prostate, score de Gleason à 8. Le patient a été mis sous radiothérapie. Au bout de trois
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
mois, le taux sérique de PSA était de 1 ng/ml. Par la suite, il avait développé des métastases pulmonaires. Une biopsie prostatique refaite avait révélé la présence d’une composante neuroendocrine (10%) : immunomarquage positif aux anticorps anti CgA et anti synaptophysine. Il a reçu une cure de chimiothérapie à base d’Etoposide et de Cysplatine et est décédé six mois plus tard suite à une coagulation intra vasculaire disséminée. Observation n°8 Monsieur A. D âgé de 68 ans, sans antécédents pathologiques notables était admis pour symptômes obstructifs du bas appareil urinaire. Il présentait une prostate indurée. Le taux de PSA était de 3,12 ng/ml avec un rapport PSA (libre)/PSA (total) de 19 %. La biopsie prostatique était en faveur d’un adénocarcinome prostatique, score de Gleason à 6 (4+2) avec présence d’une composante neuroendocrine : immunomarquage fortement positif à l’anti synaptophysine et à l’anti CgA. La chimiothérapie avait été proposée mais il était perdu de vue. Observation n°9 Monsieur O.B âgé de 71 ans, sans antécédents pathologiques notables était admis pour dysurie, miction par regorgement. A l’admission, il présentait une masse hypogastrique, une prostate indurée et une parésie du membre inférieur gauche. Le taux de PSA était de 2,5 ng/ml. La biopsie prostatique montrait un carcinome à petites cellules de type neuroendocrine de la prostate : immunomarquage
positif
aux
anticorps
chromogranine A.
12
anti
synaptophysine
et
anti
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Le scanner thoraco-abdomino-pelvien montrait un cancer prostatique envahissant la partie postérieure de la véssie. Il a été adressé pour chimiothérapie. Six mois après il se trouve que le patient n’a pas reçu ces cures de chimiothérapie, il est décédé.
13
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Résultats
14
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
A) L’AGE. Dans notre série la moyenne d’âge était de 63 ans avec des extrêmes allant de 50 à 74 ans.
Figure 1 : Répartition des patients en fonction de l’âge
15
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
B) LES CIRCONSTANCES DIAGNOSTIQUES. Tableau II : Données cliniques des patients de notre série. Patients Age (ans)
Z.S
50
Circonstances d’admission
Biopsie d’une adénite inguinale révélant un adénocarcinome prostatique.
Signes cliniques + toucher rectal
Dysurie ; pollakiurie ; adénite inguinale suppurée ; thrombophlébite MI droit. prostate indurée
A.M
70
masse pelvienne ; adénopathies inguinales ; douleurs osseuses des MI ; phlébite.
Hématurie totale
prostate indurée.
H.M
59
Rétention aigue d’urine ; hématurie
Magma ganglionnaire inguinal ; œdème des membres inférieurs ; phlébite droite. Prostate indurée. Paresthésies des membres inférieurs.
B.A
57
Dysurie ; pollakiurie.
E.M
74
Dysurie, pollakiurie
H.A
60
Rétention aigue d’urine, dysurie
Hypertrophie bénigne de la prostate.
L.B
67
Symptômes obstructifs du bas appareil urinaire
Prostate indurée
A.D
68
Dysurie, pollakiurie
Prostate indurée
Prostate indurée Voussure sus pubienne. Prostate indurée.
Masse hypogastrique ; O.B
68
Miction par regorgement, dysurie.
Parésie du membre inferieur gauche Prostate indurée
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
C) LE TAUX SERIQUE D’ANTIGENE SPECIFIQUE DE LA PROSTATE. La moyenne du taux de PSA était de 8.40 ng/ml avec des extrêmes allant de 0.58 à 32 ng/ml. La figure 2 présente la répartition du taux sérique du PSA en fonction des patients.
Figure 2 : Répartition du taux sérique de PSA en fonction des patients
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
D) LE SCORE DE GLEASON Le score de Gleason a été défini chez nos patients comme suit : Deux patients avaient un score de Gleason à 9 ; un patient avait un score de Gleason à 8 ; deux patients avaient un score de Gleason à 7 ; deux patients avaient un score de Gleason à 6. Les deux derniers étaient des carcinomes neuroendocrines purs pour lesquels on n’évalue pas le score de Gleason. E) TYPES HISTOPATHOLOGIQUES La répartition des différents types histopathologiques est présentée par la figure 3.
Figure 3 : Différents types histopathologiques
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
F) IMMUNOHISTOCHIMIE
Les résultats de l’étude immunohistochimique sont présentés par le tableau III. Tableau III : Immunomarquage positif aux différents anticorps.
Marqueurs neuroendocrines
patients
pourcentage
Chromogranine A
7
77 %
Neuron specific enolase
4
44 %
synaptophysine
7
77 %
G) Bilan d’extension
Le scanner thoraco abdomino pelvien a mis en évidence des métastases pulmonaires chez trois patients, des métastases ganglionnaires chez un patient. L’IRM pelvienne a montré une tumeur dépassant la capsule et envahissant les organes de voisinage (vésicules séminales, vessie, rectum) dans deux cas.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
H) RESULTATS THERAPEUTIQUES ET EVOLUTIFS Tableau IV : Traitement et évolution des patients de notre série.
PATIENTS
TRAITEMENT
EVOLUTION
Z.S
Chimiothérapie etoposide, cisplatine. 3 séances
Métastases pulmonaires bilatérales et osseuse coxale. Perdu de vue
A.M
Hormonothérapie Puis chimiothérapie Héparinothérapie
Thrombophlébite. Perdu de vue
Radiothérapie +hormonothérapie (refus de la chirurgie)
Phlébite iliaque ; adénopathie inguinale droite +œdème du membre inferieur. Perdu de vue.
H.M Héparinothérapie Chimiothérapie : 1 cure B.A
Chimiothérapie : Etoposide, Cysplatine : 3 cures
Métastase pulmonaire ; neuropathie des membres inférieurs ; myocardite postchimiothérapique. Décès six mois après chimiothérapie.
E.M
Castration chirurgicale
Perdu de vue.
H.A
Chimiothérapie
Altération rapide de l’état général deux mois après chimiothérapie. Décès.
L.B
Radiothérapie Chimiothérapie (non faite, raison économique)
Métastase pulmonaire. Décès par coagulation intravasculaire disséminée.
A.D
Chimiothérapie
Perdu de vue.
Chimiothérapie
Décès
O.B
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Discussion
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Les cellules neuroendocrines de la prostate ont été mises en évidence la première fois en 1944 par Feyter [6 ; 10]. Les cellules neuroendocrines constituent le troisième type de cellules après les cellules basales et épithéliales de la prostate. C’est Pearse qui a montré que ces cellules avaient des propriétés chimiques particulières entre autre la captation de l’amine précurseur et la décarboxylation. Il les a regroupés dans un système appelé APUD [7-9]. A. ASPECTS EPIDEMIOLOGIQUES 1. Prévalence
des
tumeurs
neuroendocrines
au
service
d’urologie de l’hôpital militaire d’instruction Mohamed V. Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme au delà de 50 ans. Il représente la deuxième cause de mortalité par cancer après le cancer bronchopulmonaire [9-12]. Le cancer neuroendocrine représente une entité clinique rare : 1 à 2 % de l’ensemble des tumeurs malignes de la prostate [1]. Au Maroc, Ammani et coll [12] ont rapporté 258 cas de cancers sur 1070 patients ayant bénéficié de biopsie prostatique entre 2000 et 2006, soit une incidence de 24.11 %. En Tunisie, Khouaja et coll [14] ont rapporté une incidence de 7.32 %. Toutefois, ces deux auteurs n’ont pas fait état de l’incidence du cancer neuroendocrine de la prostate. Dans notre étude, nous avons répertorié 9 tumeurs neuroendocrines sur 293 cancers prostatiques ; soit une incidence de 3,07 %. Xavier breton et coll [3] ont rapporté une incidence de 2.1 %. Un cas de
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
cancer neuroendocrine a été rapporté par Benchekroun et coll [28]. Dadjo et coll [20] ont rapporté une incidence de 1 %. La prévalence des tumeurs neuroendocrines de la prostate de notre série, est hospitalière, elle ne reflète probablement pas la réalité de la population marocaine. Par ailleurs, cette fréquence est probablement sous-estimée en raison de l’absence d’étude immunohistochimique systématique du tissu prostatique, mais aussi du fait d’un diagnostic tardif sans relecture des lames d’anatomopathologie ou sans renouvellement de biopsie au stade d’hormonorésistance [3]. Ceci semble se vérifier dans notre étude, chez un de nos patients traité par radiothérapie pour adénocarcinome de la prostate, la relecture de la biopsie avait mis en évidence une composante neuroendocrine.
2. Facteurs de risque Les facteurs de risque de l’adénocarcinome de la prostate sont déjà connus et rapportés dans plusieurs études : - L’âge [11 ; 12], - L’hérédité et les facteurs familiaux [11], - Le facteur ethnique et géographique [13 ; 18 ; 19].
Par contre, les facteurs de risque des tumeurs neuroendocrines n’ont pas encore été identifiés avec certitude. Toutefois il semblerait que certaines études soient en cours, pour déterminer les facteurs hypothétiques, incriminés dans la genèse des tumeurs neuroendocrines.
23
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Facteurs de risque des tumeurs neuroendocrines Le traitement hormonal : Plusieurs études ont montré la responsabilité du traitement hormonal dans l’induction de la différenciation neuroendocrine [16 ; 17 ; 29]. Daisaku et coll [29] ont évalué la relation entre la différenciation neuroendocrine et l’hormonothérapie : la suppression de la testostéronemie circulante dans le sang neutralise l’effet androgénique (feed back négatif) sur les facteurs de croissance de la cellule neuroendocrine. Cette hypothèse semble se vérifier dans notre série, car l’échec du traitement hormonal institué chez les patients ayant un adénocarcinome, a probablement permis de révéler la différenciation neuroendocrine. Si le traitement hormonal semble être pourvoyeur de la différenciation neuroendocrine, qu’en est-il des patients qui présentent d’emblée un cancer neuroendocrine ? Dans notre série, un patient a présenté une tumeur neuroendocrine en dehors de tout traitement hormonal. Toutefois, dans ces antécédents tabagiques, il fumait du « haschich «, aucune relation entre le tabagisme et le cancer neuroendocrine de la prostate n’a été établie dans la littérature. Facteur de croissance épidermique EGF [16-17]. Plusieurs facteurs de croissance pourraient intervenir dans la prolifération et la dissémination des tumeurs neuroendocrines. Humez et coll [16] ont voulu comprendre comment les cellules neuroendocrines émergeaient dans le cancer de la prostate, et expliquer leur responsabilité dans l’hormonorésistance du cancer de la prostate. Pour cela, ils 24
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
ont étudié l’effet de l’EGF dans l’induction de la transdifférenciation. La différenciation neuroendocrine est impliquée dans la progression du cancer de la prostate et l’échec à l’hormonothérapie. Le mécanisme par lequel les cellules neuroendocrines échappent à l’apoptose n’est pas encore complètement expliqué. L’EGF semble être directement responsable de la différenciation neuroendocrine et la résistance à l’apoptose. L’effet du facteur de croissance épidermique
dans
la
différenciation
neuroendocrine
est
favorisé
par
l’augmentation du taux intracellulaire d’AMPc [17]. Proto-oncogène Bcl-2 [10]. L’expression des gènes tels que le proto-oncogène Bcl-2 qui fonctionne pour prévenir la mort cellulaire programmée (apoptose), est augmentée après le traitement hormonal. Ce qui suggère son rôle dans la progression du cancer et dans l’hormonoindépendance du cancer de la prostate. L’immunohistochimie à double marquage a montré une association intime entre les cellules neuroendocrines et les cellules exprimant le proto-oncogène Bcl-2.
25
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
B. ASPECTS ANATOMOPATHOLOGIQUES La connaissance des bases anatomopathologiques est indispensable à la compréhension de la différenciation neuroendocrine dans l’adénocarcinome de la prostate. C’est dans cette optique, que nous relaterons ici, quelques notions.
1. Cellules neuroendocrines dans la prostate normale [6-10 ; 22 ; 23] La prostate normale contient une population isolée de cellules ayant des propriétés de cellules endocrines et neuronales : ce sont les cellules neuroendocrines. Elles sont caractérisées par un long processus dendritique et des nerfs similaires à des varicosités. Elles sont souvent disposées à la périphérie des tubes, prenant plusieurs aspects : cellules triangulaires appliquées contre la basale, dont le sommet n’atteint pas la lumière; ou cellules fines, allongées paraissant ramifiées. Certaines ont enfin un cytoplasme abondant discrètement granuleux. Plusieurs types de granules neurosécretoires ont été identifiés par marquage immunohistochimique, et par l’étude ultra structurale indiquant ainsi la présence de cellules neuroendocrines. Les cellules neuroendocrines de la prostate produisent une variété d’amines biogènes et de neuropeptides, qui peuvent influencer la croissance de la tumeur et l’essaimage des métastases, selon des mécanismes paracrine ou autocrine. Elles sont responsables de la sécrétion de la sérotonine, la somatostatine, la bombesine, la chromogranine A et la NSE. Les substances comme la chromogranine A, et la NSE servent comme marqueurs de différenciation neuroendocrine.
26
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
2. Origine des cellules neuroendocrines dans la prostate [7 ; 16] Malgré l’importance des cellules neuroendocrines dans la carcinogenèse de la prostate, l’origine du cancer associé aux cellules neuroendocrines reste une véritable énigme. Actuellement le primum movens des cellules neuroendocrines dans la prostate est representé par le sinus urogénital, le diverticule ventral du cloaque endodermique. L’apparition des cellules neuroendocrines précède la formation des glandes prostatiques, le contact entre ces types de cellules constitue le signal d’initiation du développement de la prostate. Au début du développement de la prostate vers la dixième semaine d’âge gestationnel, les cellules neuroendocrines sont portées de l’épithélium urogénital vers la future prostate. Feyter a trouvé une relation entre les fibres nerveuses et les cellules neuroendocrines avant le développement prepubertaire de la prostate. La cellule souche pluripotente à l’origine de ces cellules dans le tissu prostatique normal, est d’origine neurectodermique. Elle donne naissance à des cellules
prostatiques
d’emblée
hormonoindépendantes.
Les
cellules
neuroendocrines sont présentes à la naissance uniquement au niveau de la zone urethro-prostatique. Chez l’adulte, ces cellules sont majoritairement présentes au niveau de la zone périphérique des hyperplasies et des dysplasies prostatiques. Les cellules neuroendocrines dans le cancer de la prostate proviennent des cellules basales indifférenciées de l’épithélium prostatique et ont une origine neurogenique [7].
27
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
3. Cellules neuroendocrines dans le cancer de la prostate Il est actuellement admis que les cellules neuroendocrines dépourvues de récepteur d’androgène sont capables d’induire la transdifférenciation des cellules épithéliales en phénotype neuroendocrine. De ce fait elles semblent être responsables de la progression tumorale du cancer de la prostate et de l’échappement hormonal [25]. Ces cellules ont la capacité de se différencier en cellules ayant un phénotype résistant à l’apoptose cellulaire. Cette différentiation existe généralement dans les cellules androgénodépendantes et est favorisée par le traitement qui augmente le niveau d’AMPc. Les cellules neuroendocrines androgénoindépendantes du cancer de la prostate n’intègrent pas dans leur programme la mort cellulaire suivant la castration hormonale. Ces cellules neuroendocrines sont responsables de la prolifération et de la progression tumorale. Les tumeurs avec une augmentation de la population neuroendocrine sont souvent plus agressives et éventuellement deviennent androgeno indépendantes [16]. Des facteurs d’angiogénèse ont été retrouvés sur la membrane cytoplasmique des cellules neuroendocrines, contenus dans les mêmes granules que la chromogranine A. La différenciation neuroendocrine serait liée à l’absence de réponse des cellules tumorales aux facteurs de croissance androgénique. La croissance et la prolifération des cellules prostatiques neuroendocrines seraient plutôt réglées par l’association des facteurs paracrine et autocrine.
28
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Les cellules neuroendocrines semblent se présenter comme des cellules de transit androgénoindépendantes car elles ne possèdent pas de récepteur d’androgène. Elles sont non prolifératives et non apoptotiques, et proviennent probablement de la différenciation de cellules androgénodépendantes. Ce processus dynamique bidirectionnel semblerait donc largement dévié vers la différenciation neuroendocrine après privation androgénique [26]. De plus les enzymes de dégradation des produits neuroendocrines sont diminuées, favorisant ainsi l’action des peptides neuroendocrines sur la prolifération, l’angiogénèse et l’invasivité des cellules cancéreuses prostatiques.
4. Rôle des cellules neuroendocrines dans le cancer de la prostate [24 - 27]. Le rôle des cellules neuroendocrines prostatiques est récemment devenu un pole de recherche génétique et biomoléculaire. Au sein de la prostate normale, elles régulent la croissance et la différentiation cellulaire. Si les cellules neuroendocrines exercent un contrôle régulateur sur le tissu prostatique, de nombreuses questions subsistent encore à propos des modalités de cette régulation. Les cellules neuroendocrines expriment plusieurs neuropeptides qui jouent un rôle de médiateur de divers processus biologiques tels que la croissance cellulaire, la différenciation et la transformation. En plus de leur morphologie et de leur répartition dans le tissu prostatique elles jouent un rôle régulateur similaire à celui des cellules du système APUD des autres organes. Ces cellules n’ont généralement pas de récepteur d’androgène et jouent ainsi le rôle de support initial de changement néoplasique [25].
29
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Dans le cancer de la prostate elles apparaissent morphologiquement différentes de celles du tissu prostatique bénin. Elles coexpriment les marqueurs épithéliaux
tels
le PSA et des
marqueurs neuroendocrines tels
la
chromogranineA et sont souvent le résultat de la transdifférenciation des cellules épithéliales [9]. Peu d’éléments sont encore connus sur le rôle fonctionnel de ces cellules. Elles ont vraisemblablement un rôle régulateur dans la croissance et la différenciation de la glande prostatique tout en régulant sa fonction sécrétoire. Les cellules neuroendocrines libèrent des neuropeptides par fusion de leur granule avec la membrane cellulaire puis exocytose de leur contenu. Ces neuropeptides atteignent leur cible par différents mécanismes : - endocrine, avec passage dans la circulation entrainant un effet régulateur à distance, - paracrine, avec un effet régulateur direct sur les cellules cibles adjacentes, - autocrine, avec un effet régulateur sur les récepteurs correspondants des cellules neuroendocriniennes et neurocrine, avec un effet direct sur la fonction neuronale [27].
30
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
5. La classification OMS 2004 des tumeurs neuroendocrines de la prostate [15] Elle distingue : - l’adénocarcinome avec composante neuroendocrine - les tumeurs carcinoïdes - le carcinome à petites cellules de type neuroendocrine. La différenciation neuroendocrine a majoritairement été décrite sous deux formes [9 ; 10 ; 23 -30]. - Une forme pure : elle comprend les tumeurs carcinoïdes et le carcinome à petites cellules de type neuroendocrine. Leur fréquence est de 0.2 à 1 % des cancers de la prostate [31]. Dans notre série deux patients sur 293 avaient un cancer neuroendocrine pur, soit une incidence de 0,68 %. - La forme mixte : elle comprend un adénocarcinome associé à un contingent neuroendocrine. C’est la forme la plus fréquente. La différenciation neuroendocrine est présente dans 30-100 % des cancers de la prostate [10].
31
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Tableau V : Comparaison des différents pourcentages de la différenciation neuroendocrine dans les adénocarcinomes de la prostate décrits dans la littérature.
Série
Nombre de cas
ADK avec DNE
Xavier et coll [3]
6
50 %
Daisaku et coll [29]
93
54 %
Notre série
9
78 %
32
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
C. ASPECTS CLINIQUES 1. Le dépistage [33-35] Le dépistage du cancer de la prostate suscite beaucoup d’intérêt depuis l’essor et l’avènement du PSA dans les années 1980. Il a considérablement permis le diagnostic précoce du cancer de la prostate, cependant l’impact d’un tel dépistage sur la réduction de la mortalité reste encore sujet à controverses. Le dépistage et la recherche du cancer neuroendocrine n’est pas encore fait systématiquement lors des examens biologiques et histologiques, malgré sa fréquence et ses difficultés thérapeutiques. a) Le toucher rectal [33]. C’était le seul outil de dépistage avant l’ère de PSA et ses limites ont été démontrées. En effet par le toucher rectal (TR) seul, plus de 50 % des tumeurs détectées étaient localement avancées à l’examen anatomopathologique et par conséquent incurables dans la majorité des cas. Par ailleurs, 23 à 45 % des cancers seraient méconnus si les indications de biopsies reposaient uniquement sur le TR car la plupart des tumeurs n’entraînent pas de modification palpable. Isolément, c’est donc un outil insuffisant pour le dépistage. Toutefois, il reste toujours indispensable pour le dépistage combiné au taux sérique de PSA, car environ 25 % des cancers peuvent être dépistés par le TR alors que le PSA est normal (< 4 ng/ ml).
33
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Dans notre série le dépistage du cancer de la prostate n’est pas fait de façon systématique, encore moins pour la variante neuroendocrine. Cette situation s’explique par un diagnostic tardif, nos patients arrivent souvent à des stades avancés de la maladie. Dans notre série, huit patients avaient au toucher rectal une prostate indurée, dont six avaient un taux de PSA normal. Cette discordance entre le toucher rectal anormal et le taux sérique de PSA faible chez 66 % de nos patients, devrait faire suspecter l’existence d’une différenciation neuroendocrine sous jacente. Toutefois on ne pourrait se contenter de cet argument pour rechercher la différenciation neuroendocrine par un immunomarquage systématique. Par contre une surveillance particulière devrait être préconisée pour ce genre de patients. b) L’antigène spécifique de la prostate. Le taux de PSA représente l’élément moteur du diagnostic précoce du cancer. L’utilisation du taux de PSA pour le dépistage du cancer de la prostate est frappée d’un paradoxe : plus on abaisse sa valeur-seuil pour réaliser des biopsies, plus on augmente la probabilité de diagnostiquer un cancer [35]. Krumholtz et coll [37] ont rapporté une incidence du cancer de la prostate de 15 % pour un taux de PSA inférieur à 4 ng/ ml. L’incidence du cancer de la prostate sur les biopsies était de 22 % pour un taux de PSA compris entre 2,6 et 4 ng/ml dans la série de Catalona [36].
34
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Dans notre série 66% des patients avaient un taux de PSA inférieur à ng/ml. Ce qui suggère que le taux de PSA est d’autant plus faible que la composante neuroendocrine est importante. Ceci pose encore la problématique du dépistage du cancer de la prostate pour les petits PSA et la nécessité de réaliser une biopsie. La tendance actuelle est de proposer des biopsies en dessous du seuil classique de 4 ng/ml, afin de dépister des tumeurs à un stade plus précoce. L’ensemble de ces études préliminaires, laisse à penser qu’il existe un réel bénéfice à l’introduction du dépistage précoce du cancer neuroendocrine de la prostate. 2. Signes cliniques Les signes cliniques des tumeurs neuroendocrines de la prostate sont similaires à ceux retrouvés dans le cancer de la prostate classique. Il n’existe pas souvent de traduction clinique spécifique de leurs secrétions. Des syndromes endocriniens ont été décrits [1 ; 3 ; 28]. Les tumeurs neuroendocrines de la prostate sont souvent révélées par des symptômes témoignant généralement d’un cancer localement avancé ou métastatique. La nature neuroendocrine a été découverte d’emblée chez un patient dans notre série. Ce dernier avait été adressé après biopsie d’une adénite inguinale. Toutefois, elle peut être découverte à l’occasion de métastases neuroendocrines d’un adénocarcinome prostatique. Le diagnostic doit être évoqué devant des métastases atypiques en l’absence de métastases osseuses, en cas de résistance
35
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
ou d’échappement hormonal coïncidant avec la mise en route du traitement du cancer de la prostate.
a) Les signes urinaires Les symptômes obstructifs du bas appareil urinaire constituaient les signes prédominants motivant une consultation urologique dans notre série dans près de 80 % des cas. L’hématurie et la rétention aigue d’urine occupaient la deuxième place. Dans la série de Xavier et coll [3] à propos de six cas : deux patients étaient hospitalisés pour une rétention aigue d’urine et 1 cas pour hématurie. Chez Zanoud et coll [6], la symptomatologie clinique était dominée par des troubles mictionnels à type de dysurie et de pollakiurie. b) Signes d’extension tumorale. Les tumeurs neuroendocrines sont rapidement métastatiques. L’existence d’une altération générale et des douleurs abdominales ont été rapportés par Xavier [3] dans des proportions de 50 % et 30% respectivement. Dans notre série trois patients présentaient une thrombophlébite. Les douleurs abdominales associées à une masse pelvienne étaient présentes chez deux patients. Nous avons constaté la présence d’adénopathie chez trois patients, cependant cela ne nous semble pas avoir été décrit dans la littérature. Un patient avait des douleurs osseuses des membres inférieurs.
36
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
c) Les syndromes paranéoplasiques [32] Dans la littérature, des syndromes paranéoplasiques ont occasionnellement été rapportés chez des malades présentant un cancer neuroendocrine [1]. Xavier [3] a rapporté un syndrome paranéoplasique biologique, il s’agissait d’une hyponatrémie en rapport avec une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique chez un patient sur six cas. Dans notre série, un patient avait une parésie des membres inferieurs qu’on peut considérer comme syndrome paranéoplasique neurologique. Tous ces signes peuvent être présents dans un tableau d’adénocarcinome classique, la présence d’un syndrome paranéoplasique devrait être un argument de
présomption
supplémentaire
pour
rechercher
la
différenciation
neuroendocrine [3]. Au total, les signes cliniques devant faire suspecter une tumeur neuroendocrine de la prostate sont : - L’apparition et l’évolution rapide des signes fonctionnels et urinaires obstructifs. - La
présence
de
signes
d’invasion
tumorale
(thrombophlébite,
adénopathies). - La discordance entre un toucher rectal anormal et un PSA faible. - L’altération rapide et récente de l’état général chez un patient suivi pour adénocarcinome prostatique. - L’existence d’un syndrome paranéoplasique clinique ou biologique. - La présence de métastases viscérales. - La dégradation de l’état général sous traitement hormonal.
37
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
D. MOYENS D’ETUDE ANATOMOPATHOLOGIQUE. 1. Biopsie prostatique Les biopsies prostatiques sont nécessaires et incontournables pour affirmer le diagnostic de cancer de la prostate, à l’exception des cas de cancer de découverte histologique sur des copeaux de résection endoscopique ou de pièce d’adénomectomie pour HBP. Au cours de ces dernières décennies, le nombre de carottes prélevées à la biopsie prostatique a augmenté passant de 1 à 2 par spécimens à 6 puis à 12 voir plus [33]. Dans notre série, toutes les biopsies ont été réalisées à l’aide d’une sonde endorectale, munies d’une aiguille amovible, guidées par une échographie. Le prélèvement des carottes à été réalisé par des pinces à biopsie type monopty 18 gauge de 20 cm de longueur. Douze carottes ont été prélevées, chez les patients ayant un nodule suspect au toucher rectal ou un foyer hypoechogene à l’échographie endorectale. La préparation des patients comportait une antibioprophylaxie à base de fluoroquinolones 48 heures avant et après le geste, et un lavement évacuateur réalisé le jour même de la biopsie. Une anesthésie locale par gel de xylocaine était nécessaire. L’étude anatomopathologique des carottes de biopsie était réalisée au service d’anatomie pathologique de l’HMIMV. Notre méthode n’est pas différente de celle préconisée par Fournier [33]. L’évolution actuelle des bases princeps de la biopsie prostatique est d’augmenter le nombre de biopsies (8 à 12) et de les réaliser plus latéralement en complément des biopsies en sextant classiques [33]. 38
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
2. Les copeaux de résection La résection transuréthrale du parenchyme prostatique intéresse le tissu uréthral et periuréthral ainsi que la zone anteromediane (zone de transition) selon l’anatomie zonale de Mc Neal. Les fragments doivent être pesés, inclus en totalité jusqu’à concurrence de huit cassettes, puis une cassette pour 5 mg de plus. Nous incluons tous les copeaux quelque soit le volume. 3. Les marqueurs neuroendocrines. a) La chromogranine A [38-45]. Dosage sérique C’est une glycoprotéine dont le taux élevé indique l’existence dans l’organisme d’une tumeur neuroendocrine. Bien qu’utilisé par les cliniciens, cet outil de diagnostic, manquait de fiabilité et les biologistes éprouvaient une grande difficulté à effectuer une mesure précise de la chromogranine dans le sang. En effet une fois dans la circulation elle subit une dégradation rendant son dosage approximatif. Récemment, cet obstacle à été contourné, grâce à la mise en évidence, au sein de la molécule d’un fragment protégé, qui est mesuré par dosage radio immunologique réalisé par des anticorps monoclonaux.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Les dosages de chromogranine A sérique ont été faits à l’aide d’une méthode IRMA (analyse immuno-radio assay) récemment introduite sur le marché. Cette méthode détecte des épitopes centraux sur molécule permettant la meilleure détection possible de CgA intacte et de ses produits de protéolyse. Le fabricant indique que la valeur de la CgA, mesurée sur 162 sujets normaux est comprise entre 19,4 et 98,1 ng/ml (95 % des sujets) avec une médiane à 41,6 ng/ml. La valeur seuil de positivité est de 70 ng/ml, valeur-seuil proche de celle de la plupart des études récentes [38]. Le niveau de la chromogranine dans le plasma, pourrait refléter l’activité neuroendocrine du carcinome prostatique, et pourrait être utilisé dans l’évaluation du suivi du cancer neuroendocrine de la prostate. La mesure des marqueurs neuroendocrines tels que la chromogranine A et la NSE dans le sang des patients ayant un cancer de la prostate, constitue certainement un indicateur majeur et objectif pour évaluer la différenciation neuroendocrine avec une supériorité de la chromogranine A par rapport à la NSE [41]. Salvatore et coll [41] ont recherché le rôle de la CgA dans le sérum de 57 patients, présentant un cancer de la prostate, de 61 patients ayant une hypertrophie bénigne de la prostate et de 44 hommes pris au hasard. Le taux de CgA était de 94.3 ng/ml (p<0.0001) et de 63.0 ng/ml (p<0.0001) plus élevé dans le groupe de patients ayant un cancer de la prostate que dans les groupes de patients pris au hasard et ceux ayant l’HBP respectivement. Ces résultats montrent l’intérêt du dosage de la chromogranine A dans le diagnostic du cancer neuroendocrine.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
L’intérêt du dosage de la chromogranine A dans le dépistage et le suivi des tumeurs neuroendocrines a été souligné par plusieurs auteurs. Ils suggèrent que le taux de chromogranine A, est corrélé non seulement au pourcentage des tumeurs neuroendocrines au sein de la tumeur, mais aussi à l’extension métastatique [38 ; 41]. Dans notre série ces dosages ne sont pas réalisés. Le diagnostic des tumeurs neuroendocrines est le plus souvent basé sur l’immunohistochimie. Nous avons réalisé un immunomarquage aux anticorps antichromogranine A, anti NSE, et anti synaptophysine, ceci chaque fois que nous avons suspecté une différenciation neuroendocrine. L’immunohistochimie. La chromogranine A est le marqueur neuroendocrine le plus utilisé pour détecter la différenciation neuroendocrine dans le cancer de la prostate [38]. Dans le tissu prostatique normal ou hyperplasique, le contingent de cellules neuroendocrines est caractérisé par la présence de la chromogranine A et ne possède pas de récepteur d’androgène. Il est donc insensible aux androgènes circulants. Dans le tissu prostatique malin, une coexpression de la chromogranine A et du récepteur d’androgène est rarement observée, suggérant le développement d’un clone cellulaire androgénoindépendant insensible au traitement hormonal [27].
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
La mise en évidence de ce contingent de cellules neuroendocrines dans le cancer prostatique est devenue importante devant ses implications potentielles sur le plan du pronostic et du traitement de ce cancer. Certains travaux utilisant l’immunohistochimie, ont permis d’établir une corrélation
entre
le
marquage
cellulaire
neuroendocrine
avec
une
hormonorésistance et un pronostic défavorable. Cependant l’ensemble des résultats publiés jusqu’à présent est très contradictoire [27]. Des comparaisons avec la méthode immunohistochimique ont montré une bonne corrélation entre une concentration sérique élevée de CgA et la positivité de la tumeur primitive en immunohistochimie. De tous les marqueurs neuroendocrines, la chromogranine A semble être le marqueur le plus exact et le plus fiable des tumeurs neuroendocrines. Plusieurs raisons permettent d’expliquer cela : - La spécificité de la chromogranine A est très haute indépendamment de la méthode analytique ou du type d’échantillon biologique utilisé. - La chromogranine A est hautement exprimée par les cellules d’origine neuroendocrine présentes aussi bien dans le tissu normal que le tissu tumoral. - Elle permet d’identifier les cellules tumorales neuroendocrines et les métastases sans tenir compte de leur localisation [41]. Leonard et coll [70] ont évalué la différenciation neuroendocrine dans le cancer de la prostate en comparant deux méthodes : le dosage de la CgA par immunoassay et l’immunomarquage à la chromogranine A. Ils ont considéré deux groupes. Dans le premier groupe, 84 patients ayant un cancer de la prostate ont bénéficié d’un dosage de la CgA par immunoassay. Le second groupe
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
comprenait 43 patients. Les copeaux de résection, ou les fragments de biopsie de la prostate ont été prélevés pour un marquage immunohistochimique à la CgA. Dans le premier groupe, 61 % des patients avaient un taux de CgA élevé (P<0.636) à la limite de la signification. Dans le deuxième groupe, 43 % de patients étaient positifs à l’anticorps anti chromogranine A (p<0.03). Leurs résultats suggèrent que le dosage du taux de CgA parait plus sensible que l’immunohistochimie dans la détection du cancer au stade avancé. Dans notre série le diagnostic de tumeur neuroendocrine étant basé en première intention sur l’immunohistochimie, la chromogranine A reste le marqueur le plus utilisé. L’immunomarquage à la chromogranine A était positif dans 77 % des cas, par rapport à la NSE (44 %). Nos résultats sont similaires à ceux de Aprikian et coll [64] qui sur une série de 16 cas ont trouvé 77 % de patients positifs à l’anti chromogranine A. Une grande majorité des études sur la chromogranine A ont comparé son expression avec celle du PSAt. Wu et coll [67] ont trouvé une chromogranine A positive chez 71% des patients dont 43% avaient un PSAt normal, Deftos et coll [66] ont trouvé 61 % vs 33 %. Dans notre série, nous avons trouvé une chromogranine A positive chez 77 % des patients dont 66 % avaient un taux sérique de PSA normal. Nos résultats concordent bien avec les leurs. Cette relation pourrait s’expliquer par l’expression conjointe de ces deux marqueurs biologiques, par les mêmes cellules neuroendocrines [27]. Ces résultats viennent conforter l’hypothèse de la nécessité d’un immunomarquage, lorsqu’on a une discordance entre un PSA faible et d’autres éléments pouvant faire penser à une forme neuroendocrine.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
b) La Neurone Spécifique Enolase [30 ; 39 ; 45]. La NSE est une enzyme glycolytique. Elle est présente à haute concentration dans les cellules d’origine neuroendocrine. C’est une enzyme de cytoplasme cellulaire qui est libérée pendant la destruction des cellules à différenciation neuroendocrine. Les
cellules
neuroendocrines
peuvent
être
identifiées
par
immunohistochimie en utilisant des anticorps dirigés contre la NSE. Il est actuellement admis que la chromogranine A et La NSE sont les marqueurs les plus utilisés pour le diagnostic des tumeurs avec différenciation neuroendocrine [69]. Cependant le rôle de la NSE fait encore l’objet de controverse. Naoto et coll [39] ont voulu clarifier le rôle de la NSE dans la progression du cancer de la prostate. 104 patients ayant un adénocarcinome de la prostate et 59 patients indemnes de cancer de la prostate ont été examinés entre 1991 et 1997. Le taux de NSE était plus élevé dans le groupe de patients indemnes de cancer que celui ayant un cancer de la prostate (p<0.005). De même ils ont mesuré le taux de NSE chez les patients métastatiques et ceux indemnes de métastases. Le taux de NSE était plus élevé dans le premier groupe que dans le dernier (p<0.05). Ces résultats suggèrent que le niveau préthérapeutique de la NSE peut constituer un potentiel facteur pronostic de la différenciation neuroendocrine. Une haute concentration de NSE peut refléter la cytolyse des cellules cancéreuses indiquant un haut potentiel malin [39].
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Quelques études faites sur la NSE, ont échoué en voulant démontrer l’importance clinique du niveau de NSE dans la pathogénie du cancer de la prostate [9]. Pour Berruti et coll [45] le niveau de NSE dans le sérum des patients ayant une hypertrophie bénigne de la prostate est relativement plus élevé que celui des patients ayant un cancer de la prostate. La raison de ce phénomène reste obscure, la présence en grande partie des cellules neuroendocrines dans un large tissu prostatique, devrait suffir pour l’expliquer. Dans notre série, l’immunomarquage à la NSE est positif chez 44 % des patients. Dans d’autres séries, ce taux était de 28 % chez Pichon et coll [27], 33% chez Hvamstad [69]. La chromogranine A dans notre série apparait comme un meilleur marqueur de différenciation neuroendocrine par rapport à la NSE. Cette situation pourrait s’expliquer par le fait que ces deux marqueurs ont des significations biologiques différentes, la NSE serait le reflet de la nécrose des cellules tumorales, tandis que la CgA refléterait plutôt l’activité sécrétoire de ce contingent cellulaire [27]. A travers cette étude, notre objectif était de montrer l’intérêt de l’immunohistochimie dans la mise en évidence de la différenciation neuroendocrine. Notre objectif semble être atteint, montrant effectivement que l’immunomarquage à la chromogranine est intéressant dès lors qu’il peut aider au diagnostic des tumeurs neuroendocrines. Il est certain que le diagnostic des tumeurs neuroendocrines de la prostate est essentiellement basé sur l’immunohistochimie, partant des résultats cliniques de notre étude, un immunomarquage systématique serait souhaitable chez tous patients présentant
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
des
signes
de
présomption.
Cependant
dans
notre
contexte,
cet
immunomarquage systématique serait difficile, voir impossible en raison du cout élevé de ces marqueurs, et l’absence de prise en charge par les services de mutuelle de ce genre d’initiative. D’autres études, en vue d’évaluer l’intérêt d’un immunomarquage systématique seraient souhaitables indépendamment des difficultés techniques liées à la question.
c) Synaptophysine La synaptophysine est une glycoprotéine membranaire de 38 D qui est présente dans les vésicules présynaptiques des neurones et dans les petites vésicules claires des cellules neuroendocrines normales et néoplasiques. Son expression est indépendante de celle des autres marqueurs neuroendocrines. Elle ne dépend pas non plus du contenu de la cellule en grains de sécrétion. La sensibilité de la synaptophysine est augmentée de façon significative au cours de la différenciation neuroendocrine [73]. L’intérêt de la synaptophysine dans la mise en évidence de la différenciation neuroendocrine n’a pas été largement décrit dans la littérature. Cependant dans notre série, la synaptophysine garde une place importante, comme marqueur de différenciation neuroendocrine. 77 % de nos patients étaient positifs à l’anticorps anti synaptophysine. Gunnar et coll [72] ont étudié 30 patients ayant un cancer de la prostate métastatique entre 1991 et 1995. L’étude immunohistochimique était à base de chromogranine A, de NSE et de synaptophysine. 63 % de patients étaient positifs à la NSE, 42% à la CgA et 24% à la synaptophysine.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Ces résultats sont différents de ceux trouvés dans notre étude, respectivement 44 % (NSE), 77 % (CgA), 77 % (synaptophysine). Une explication possible à cette différence pourrait être : la non inclusion de tous les marqueurs dans notre série. Souvent nous utilisons un marqueur chez un patient et sans l’utiliser chez un autre.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
E. LE BILAN D’EXTENSION [33 ; 75] Le bilan d’extension permet d’évaluer le volume tumoral, de préciser le stade du cancer, de guider les indications thérapeutiques et prédire les aspects pronostics. L’histoire naturelle des tumeurs neuroendocrines semble être caractérisée par une dissémination à distance précoce. Ainsi la recherche de métastases doit être exhaustive avant une prise en charge thérapeutique, d’autant que l’extension tumorale à distance est le principal facteur pronostique de ces tumeurs. Ainsi, une scintigraphie osseuse, une TDM thoraco abdomino pelvienne et cérébrale, une IRM pelvienne devraient être systématiques. Dans notre série, les patients arrivent à un stade avancé, parfois métastatique. Trois patients avaient des métastases pulmonaires au scanner thoraco abdominopelvien. La présence des signes de compression veineuse et d’adénopathie traduit l’état avancé de ce cancer dans notre série. L’IRM pelvienne réalisé chez deux patients a montré un cancer envahissant les organes de voisinage. - L’extension ganglionnaire est mieux appréciée par le scanner thoracoabdomino-pelvien, de même l’IRM pelvienne permet de une meilleure appréciation des adénopathies. - La scintigraphie osseuse est le meilleur examen pour rechercher des métastases osseuses. - La radiographie pulmonaire et le scanner thoracique permettra de mettre en évidence des métastases pulmonaires. - L’échographie hépatique doit être systématique et apprécie mieux les métastases hépatiques. - En présence de signes d’appel neurologiques, un scanner cérébral peut être réalisé. 48
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
F. TRAITEMENT [48-53 ; 63] Le traitement de l’adénocarcinome prostatique est connu et bien codifié, nous en rappellerons ici les principales indications : - Le cancer cliniquement localisé : deux stratégies peuvent être envisagées, soit une simple surveillance dès lors que l’espérance de vie est inferieure à 10 ans, ou du fait de facteurs de co-morbidité ; soit un traitement curatif basé sur la prostatectomie radicale ou la radiothérapie (externe ou interstitielle). - Le cancer localement avancé : le traitement repose sur la radiothérapie associée à une hormonothérapie. - Le cancer métastatique : il est palliatif et repose sur l’hormonothérapie Par contre, les tumeurs neuroendocrines étant rares, il n’existe pas de codification thérapeutique et les protocoles sont variés. De plus, il est parfois difficile de différencier, dans la littérature les traitements à visée curative des traitements palliatifs. La grande majorité des auteurs, ont rapporté que la prise en charge thérapeutique des tumeurs neuroendocrines, était identique à celle requise pour les adénocarcinomes non hormonosensibles si elles étaient pures, sinon elle dépendait de la proportion du contingent neuroendocrine [1 ; 6 ; 28]. Le caractère hormonorésistant des cellules neuroendocrines a été prouvé par plusieurs auteurs [69 ; 48 ; 49]. Une hormonothérapie est cependant souvent instaurée initialement en raison de la méconnaissance du caractère neuroendocrine.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Dans notre série, l’hormonothérapie a été instituée chez trois patients, le plus souvent en vue du traitement de l’adénocarcinome prostatique. Cependant la découverte d’une composante neuroendocrine a radicalement changé la conduite thérapeutique. Ceci suggère que l’existence d’une composante neuroendocrine au sein de l’adénocarcinome de la prostate, a un impact sur le traitement, et conduit souvent à modifier la ligne thérapeutique. C’est pourquoi la recherche systématique de la différenciation neuroendocrine devant tout adénocarcinome de la prostate, pourrait aider à maitriser cette pathologie et à proposer
d’autres
options
thérapeutiques,
au
moment
ou
le
cancer
neuroendocrine pourrait potentiellement être curable. L’hormonorésistance serait due selon plusieurs auteurs [48 ; 49 ; 63] à l’absence
du
récepteur
d’androgène,
lequel
est
responsable
de
la
transdifferenciation des cellules épithéliales en phénotype neuroendocrine. Ce qui induirait la progression tumorale du cancer de la prostate et par conséquent l’échappement hormonal. Cette possible association entre la différenciation neuroendocrine et l’acquisition de l’hormonoresistance après privation androgénique semble se confirmer dans l’étude de Hirano et coll [29]. Au cours de cette étude, les échantillons de prostatectomie radicale ont été comparés à des échantillons provenant d’autopsies de patients en hormonorésistance : le contingent neuroendocrine était majoritaire et dominant dans le deuxième groupe, rarissime sinon absent dans le premier groupe.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
La compréhension de ces différents mécanismes est la clé du développement de thérapies efficaces sur les cancers de la prostate hormonoresistants à différenciation neuroendocrine [49] : des études ouvertes sont en cours, en quête de traitement biomoléculaires ciblés. Chimiothérapie [44 ; 48 ; 53 ; 54] Au stade d’hormonorésistance, malheureusement le traitement curatif n’est plus une option. A l’heure actuelle, lorsque le patient ne répond plus à une seconde ligne d’hormonothérapie, la seule option non expérimentale disponible reste la chimiothérapie, dont le bénéfice est habituellement limité aux patients ayant un cancer avancé de la prostate [10]. L’association eustrameusine /etoposide ou cisplatine permet une rémission des lésions prostatiques neuroendocrines et des métastases [76]. Dans notre série, la chimiothérapie était le traitement de référence. L’indication était posée chez huit patients, seuls six en avaient bénéficié. Les deux autres n’ont pas reçu de cure pour des raisons socio-économiques. Les drogues utilisées dans notre série comprenaient les sels de platine et l’etoposide. Dans la série de Xavier, trois patients ont bénéficié d’une chimiothérapie à base de sels de platine associé à du Vepeside. Le bénéfice thérapeutique a pu être apprécié chez deux patients mais il était court la rechute est survenue avant le neuvième mois.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Dans la littérature, nous n’avons pas trouvé d’étude randomisée, ni de protocole prospectif pour le traitement des tumeurs neuroendocrines. Cependant, parmi les études rétrospectives [3 ; 28 ; 75 ; 76], le plus souvent la polychimiothérapie à base d’Etoposide / cysplatine reste le traitement de référence, avec un taux de réponse tumorale élevé de l’ordre de 40 à 70 %. A coté du traitement systémique utilisé dans notre série, un traitement symptomatique était de mise. L’héparinothérapie était instituée chez trois patients ayant une thrombophlébite ; une antibiothérapie a permis de traiter l’adénite fistulisée du patient n°1. La repermeabilisation endoscopique avec mise en place de sondes double J a permis de soulager les patients ayant une urétérohydronephrose. L’évolution de la thérapeutique actuelle pour les cancers neuroendocrines de la prostate est largement dominée par l’utilisation de nouvelles drogues de chimiothérapie. La réponse de la différenciation neuroendocrine à la chimiothérapie n’a pas été largement étudiée. Dans les cancers hormonorésistants, la première drogue ayant montré une efficacité supérieure aux corticoïdes seuls est la mitoxantrone [48]. La mitoxantrone (Novantrone®) est un composé de synthèse appartenant à la famille des anthracènediones, moins cardiotoxique que la doxorubicine. Plus récemment, plusieurs essais utilisant le docétaxel ont également montré l’efficacité de cette drogue [51 ; 53]
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Le docétaxel (Taxotère®) est un poison du fuseau, qui interagit avec la tubuline libre en la polymérisant sous forme de microtubules stables, désorganisant ainsi le réseau intracellulaire des microtubules essentiels à la mitose et aux fonctions cellulaires pendant l’interphase. Il a surtout été développé dans le cancer du sein, le cancer pulmonaire non à petites cellules et le cancer de la prostate [48 ; 53 ; 55] En 2004, le docétaxel est devenu le traitement standard en chimiothérapie du cancer hormonorésistant de la prostate. Thérapeutiques ciblées. Le caractère hormonorésistant des tumeurs neuroendocrines suscite le développement de nouvelles thérapeutiques basées sur les hormones neuroendocrines : analogues à la somatostatine, la bombesine, la sérotonine [3 ; 6 ; 10 ; 54]. De nouvelles approches récemment testées incluent les inhibiteurs de l’angiogénèse, la thérapie immunogenique, les thérapies différenciées [10]. Analogues à la somatostatine. Nouvellement développés, les analogues à la somatostatine peuvent être des agents utiles au traitement du cancer de la prostate. L’utilisation des analogues à la somatostatine repose sur l’existence dans 80 % des cas de récepteurs tumoraux à la somatostatine et de l’effet inhibiteur de la somatostatine sur la sécrétion de la sérotonine. Plus récemment le rôle de la somatostatine
dans
la
physiopathologie
et
le
traitement
du
cancer
neuroendocrine de la prostate a été exploré. La somatostatine prévient la prolifération cellulaire en induisant l’apoptose, l’arrêt du cycle cellulaire [10].
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Elle existe sous deux formes [30]: - Forme sous cutanée : octreotide : 2-3 injections de 50 mg SC par jour. - Forme retard : Lanreotide Lp : 2-3 injection IM mensuelles Récemment
Franco
et
coll.
[54]
ont
évalué
l’association
de
l’ethinylestradiol et les analogues à la somatostatine dans le cancer hormonorésistant. Il en ressort que cette association semblerait réintroduire une réponse clinique objective, une amélioration des symptômes chez les patients ayant un cancer hormonorésistant de la prostate. Les antagonistes de la sérotonine [10] Les cellules neuroendocrines produisent et secrètent la 5-HT. C’est une amine biogène, un neurotransmetteur ayant un pouvoir mitogène responsable de la croissance tumorale. Il a été démontré que les récepteurs de la 5 HT étaient surexprimés dans le cancer hormonoresistant de la prostate. Des recherches récentes promettent des résultats satisfaisants avec les antagonistes de la 5 HTR. Les inhibiteurs de la sérotonine arrêteraient la croissance des cellules prostatiques androgénoindépendantes in vitro. Les antagonistes de la bombesine. La bombesine est un neuropeptide produit par les cellules neuroendocrines, ayant un potentiel mitogène sur les cellules neuroendocrines. Elle est responsable de l’hormonodépendance, la croissance et l’invasion des cellules cancéreuses de la prostate. Les antagonistes de la bombesine inhiberaient la croissance in vitro et in vivo des cellules neuroendocrines. Les antagonistes de la bombesine pourraient devenir une option thérapeutique efficace future [9 ;10].
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Ces drogues puisent leur mode d’action du mécanisme de la régulation de la croissance des CNE ainsi que leurs secrétions. Inhibiteurs du récepteur à l’EGF [9 ; 10 ; 48] L’epidermal growth factor receptor (récepteur à l’EGF : EGFR) est impliqué dans la croissance cellulaire, la différenciation, la mobilité des cellules tumorales et l’angiogénèse. Ce récepteur transmembranaire subit une modification conformationelle après fixation du ligand et dimérisation. Il se retrouve alors sous forme active phosphorylée et permet la transduction du signal. La surexpression d’EGFR dans le CPHR serait associée à un pronostic péjoratif. De plus, lors de la phase métastatique diffuse, il existe une modification de la sécrétion paracrine en un mode autocrine du transforming growth factor (TGF) alpha, ayant pour conséquence une activation plus importante du récepteur. Le blocage de ce récepteur semble être la clé d’une thérapie ciblée d’avenir. Le cétuximab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le domaine extracellulaire du récepteur empêchant la fixation du ligand par deux mécanismes, le blocage direct de la fixation du ligand (et donc la dimérisation) et la stimulation de l’internalisation du récepteur une fois lié à l’anticorps. Inhibiteurs de l’angiogénèse Le VEGF est une glycoprotéine intervenant dans la stimulation de l’angiogénèse. Des travaux récents ont montré que le taux de VEGF circulant pourrait être un marqueur de progression du cancer de la prostate et un facteur pronostique indépendant de la survie.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Le bevacizumab est un anticorps monoclonal spécifique du VEGF, reconnaissant les cancers neuroendocrines. La modulation du VEGF et de son récepteur reste une voie de recherche intéressante en raison de nombreuses molécules synthétisées récemment qui feront l’objet de nombreux essais cliniques.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
G. PRONOSTIC Plusieurs auteurs reconnaissent la différenciation neuroendocrine au sein de l’adénocarcinome de la prostate comme facteur de mauvais pronostic, parmi tant d’autres tels que : le stade tumoral et le score de Gleason [4 ; 5 ; 30 ; 56].
a) Score de Gleason La classification actuellement utilisée est celle de 1996 : elle définit 5 aspects différents gradés de 1 à 5, allant de la forme la plus différenciée à la forme la moins différenciée. C’est le système le plus utilisé en raison de sa simplicité, et sa valeur pronostique démontrée [21 ; 60]. Une corrélation entre le stade tumoral et le score Gleason a été établi dans plusieurs études. La différenciation neuroendocrine est fréquemment observée chez les patients ayant des paramètres suivants : - Une maladie avancée - Un PSA faible ou normal [4]. Berruti et coll [4] ont étudié 108 patients ayant un cancer de la prostate. Il a conclu, qu’il existait une relation entre la différentiation neuroendocrine et le score de Gleason. M.O.TAN et coll [57] ont évalué 41 patients présentant un adénocarcinome de la prostate, en vue de rechercher la relation entre la différenciation neuroendocrine et le score de Gleason. Il ressort que l’incidence de la différentiation neuroendocrine est plus importante chez les patients ayant une tumeur: score de Gleason entre (7-10) en comparaison aux patients ayant un sore
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
de Gleason inférieur à 7. Ces deux facteurs sont responsables de l’évolution de la maladie. Dans notre série, deux patients avaient un score de Gleason à 9; un patient avait un score de Gleason à 8 ; deux avaient un score de Gleason à 7 et deux patients avaient un score de Gleason à 6. La différenciation neuroendocrine était plus marquée aux scores de Gleason élevés et à la présence d’un grade 4. Notre étude est en accord avec la plupart des études [65 ; 46 ; 58] sur le fait qu’il existe une corrélation entre la différenciation neuroendocrine et le score de Gleason.
b) La différenciation neuroendocrine. L’impact de la différenciation neuroendocrine sur le pronostic de l’adénocarcinome de la prostate reste à l’heure actuelle un sujet de controverse [4 -5]. La différenciation neuroendocrine ou l’élévation de la chromogranine A est aussi un facteur de mauvais pronostic, de progression tumorale, et surtout pourrait avoir un rôle de transition entre la phase d’hormonodépendance vers la phase d’hormonorésistance. Sur le plan évolutif, ces tumeurs sont réputées être de très mauvais pronostic. Dans notre série : l’évolution était caractérisée par la présence de métastases pulmonaires chez trois patients. Nous avons répertorié quatre décès : l’un par coagulation intravasculaire disséminée, deux par métastases. Le quatrième avait développé une neuropathie des membres inferieurs associée à une myocardite post chimiothérapique.
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Le nombre élevé de décès, et la présence de métastases montre combien de fois ces tumeurs sont agréssives et souvent de pronostic réservé. Taplin et coll [5] ont évalué l’importance de la différenciation neuroendocrine
en
utilisant
la
chromogranine
comme
marqueur
immunohistochimique. Leurs résultats suggèrent qu’il existe une corrélation entre la différenciation neuroendocrine, le mauvais pronostic et la progression de la maladie prostatique. La différenciation neuroendocrine dans le cancer de la prostate serait associée à l’échec de l’hormonothérapie. Pour Mc William et coll [61], la différenciation neuroendocrine est liée à la présence de métastases. La progression de la maladie chez des patients qui ont subit une RTU de la prostate sous hormonothérapie, est due à la transition de l’hormonodépendance vers l’hormonoindépendance du tissu tumoral résiduel, par émergence et éclosion du contingent neuroendocrine [58]. Alfredo Berruti et coll. [4] ont établi le rôle prédictif et pronostic de la différentiation neuroendocrine en évaluant la positivité des cellules à la chromogranine A. Pour eux l’immunohistochimie sur biopsie pourrait sousestimer le nombre de cellules neuroendocrines, réduisant la valeur pronostique de la CgA dans les spécimens biopsiques. L’évaluation du phénotype neuroendocrine sur biopsie pourrait devenir une hypothétique attitude systématique dans les adénocarcinomes moyennement et peu différenciés.
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Conclusion
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Cette étude rétrospective, descriptive nous a permis d’avoir une idée sur la prévalence des tumeurs neuroendocrines de la prostate à l’HMIMV. A la lumière de notre étude, il serait souhaitable : Pour les patients de prendre conscience de la nécessité d’un dépistage individuel Pour l’urologue d’évoquer l’éventualité de cette entité rare et d’impliquer l’anatomopathologiste dans sa recherche systématique devant : - La progression rapide des signes fonctionnels et urinaires obstructifs. - La discordance entre un toucher rectal anormal et un PSA faible - La présence de signes d’invasion tumorale. - L’existence d’un syndrome paranéoplasique clinique ou biologique. - La présence de douleurs abdominales et pelviennes. - L’absence d’une amélioration ou l’aggravation sous traitement hormonal. Une prise en charge multidisciplinaire incluant, l’urologue, l’oncologue et l’anatomopathologiste serait souhaitable pour une maitrise de cette pathologie. En raison du rôle de la différenciation neuroendocrine dans le cancer de la prostate, d’autres études évaluant la marge thérapeutique des nouvelles thérapeutiques, incluant les analogues à la somatostatine, les antagonistes de la sérotonine, de la bombesine seraient souhaitables.
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Iconographie
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Figure 5: Adénocarcinome de la prostate avec différenciation neuroendocrine (HE x 40). (Patient n°1).
Figure 6: Positivité de la composante neuroendocrine à la chromogranine A (HE x100). (Patient n°1).
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Figure 7: Adénocarcinome de la prostate avec composante neuroendocrine (HE x 400). (Patient n°4).
Figure 8: Cancer neuroendocrine peu différencié de la prostate (HE x 200). (Patient n°2). 64
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Figure 9 : TDM thoraco abdominale montrant une métastase pulmonaire au niveau du poumon gauche. (Patient 7)
Figure 10 : Radiographie pulmonaire de face montrant une métastase pulmonaire. (Patient n° 4) 65
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Figure 11 : TDM thoraco abdomino pelvienne, coupe axiale montrant une tumeur prostatique. (Patient 1)
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Résumés
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Le cancer neuroendocrine de la prostate est une variante histologique rare. La différenciation neuroendocrine au sein de l’adénocarcinome de la prostate a reçu une attention croissante ces dernières années en raison de ses implications pronostiques et thérapeutiques. La différenciation neuroendocrine est présente au moins dans 10% de tous les adénocarcinomes prostatiques.
Objectifs L’objectif de ce travail était d’évaluer l’intérêt de l’immunohistochimie, dans la mise en évidence de la différenciation neuroendocrine, au sein de l’adénocarcinome de la prostate, et d’évaluer les circonstances diagnostiques et les signes cliniques, le profil évolutif et les modalités thérapeutiques de la différenciation neuroendocrine.
Matériel et méthodes. Nous avons éffectué une étude rétrospective descriptive à propos de neuf cas de tumeurs neuroendocrines de la prostate entre 2000 et 2006 diagnostiquées au service d’urologie et d’anatomie pathologique de l’hôpital militaire d’instruction Mohamed V. La différenciation neuroendocrine a été suspectée tantôt sur des arguments cliniques, tantôt sur des arguments morphologiques. Les fragments de tissus provenant de biopsie prostatique, de résection transurethrale de la prostate et de pièce d’adénomectomie ont été examinés. Un immunomarquage aux anticorps anti chromogranine A, anti NSE et anti synaptophysine a été réalisé.
Résultats L’âge moyen de nos patients était de 63 ans (50-74). La dysurie et la pollakiurie étaient les signes les plus fréquemment rencontrés. Des douleurs abdominales étaient présentes chez trois patients ; deux
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patients avaient un syndrome paranéoplasique neurologique (parésie des membres inferieurs). Des signes d’extension tumorale étaient présents. Une discordance entre un toucher rectal anormal et un PSA faible (PSA<4ng/ml) était détectée chez 66 % patients. L’immunomarquage à la chromogranine A était positif chez 77 % des patients, contre 44 % pour la NSE. Sept patients avaient un adénocarcinome de la prostate avec différenciation neuroendocrine ; deux patients avaient un carcinome neuroendocrine pur. Deux patients avaient un score de Gleason à 9 ; un patient avait un score de Gleason à 8 ; deux patients avaient un score de Gleason à 7 ; deux patients avaient un score de Gleason à 6. Les deux derniers étaient des carcinomes neuroendocrines purs pour lesquels on n’évalue pas le score de Gleason. Le scanner thoraco abdominal a révélé chez trois patients des métastases pulmonaires et chez un patient des métastases ganglionnaires. Le traitement de référence était la chimiothérapie. Il était à base d’etoposide et de cisplatine. Quatre patients sont décédés trois à six mois après la chimiothérapie par métastase et coagulation intravasculaire disséminé et myocardite post chimiothérapique.
Conclusion Cette étude permis de montrer que l’immunomarquage aux anticorps antichromogranine A est presque toujours positif dans les adénocarcinomes avec différenciation neuroendocrine. Un immunomarquage systématique serait souhaitable devant des signes de présomption. Les tumeurs neuroendocrines sont de mauvais pronostic. La prise en charge de ce genre de tumeurs doit être précoce, multidisciplinaire. La polychimiotherapie est à la base du traitement. D’autres thérapeutiques ciblées sont en cours d’essais cliniques. 69
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SUMMARY Neuroendocrine prostate cancer is a rare histological variant. Neuroendocrine differentiation in adenocarcinoma of prostate, has recently obtained increasing attention because of prognostic and therapeutic implications. Neuroendocrine differentiation exists at least in 10% of prostate adenocarcinoma.
Objectives The main point of this survey is to show the role of immunochemistry in diagnosis of prostate adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation. Secondary, we will assess the diagnosis, prognostic significance and treatment in adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation.
Material and methods. From 2000 to 2006, nine cases of neuroendocrine tumors were studied. This study was carried out in the department of Urology and pathological anatomy of “Hopital Militaire d’ Instruction Mohamed V” Rabat. Neuroendocrine
differentiation
was
suspected
on
clinical
and
morphological arguments including: - The discrepancy between low PSA (< 4 ng/ml) and abnormal digital rectal. - Failure of hormonal therapy in patient with advanced adenocarcinoma - Adenocarcinoma with metastasis Prostate biopsy and transurethral resection cores were examined. We realized the Immunostaining of chromogranin A, neuron specific enolase and synaptophysin. 70
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Results. The patient’s median age was 63 years old (50-74). The main symptoms were dysuria and pollakiuria. Three patients had abdominal pains and two had neurological paraneoplasic syndrome. The discrepancy between abnormal digital rectal and low level of prostatic specific antigen was detected in 66 % cases. The chromogranin A immunostaining was positive in 77 % cases vs. 44 % from neuron specific enolase. Seven
cases
had
adenocarcinoma
with
focally
neuroendocrine
differentiation; two cases had pure neuroendocrine carcinoma of prostate. In two cases, the Gleason score was 9 (4+5); 8 in one case; 7(4+3) in two cases and two patients had the Gleason score 6 (4+2). Three patients had the metastasis of lung. Chemotherapy was the main treatment. Four patients were died about three and six month after chemotherapy.
Conclusion By our study, we have shown that the immunochemistry in CgA is interesting in diagnosis of neuroendocrine differentiation of prostate cancer. The prognostic significance of neuroendocrine prostate cancer is poor. The treatment must be started early. Polychemotherapy is the best treatment of neuroendocrine tumors of prostate. Others therapies including somatostatin analogues, bombesin antagonists and serotonin antagonists should be studied. 71
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%10
-
Tansurethrale NSE
A -
%44
ng 4>PSA PSA %77
A NSE
Gleason
Gleason Gleason
Gleason
72
Gleason
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Références bibliographiques
74
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[1]
Stearman F, Villers A, Molinie V, Penau M, Richaud P. Tumeurs rares de la prostate. Prog Urol 2000 ; 10 (1) : 37-54
[2]
Tetsuro Sasaki, Akira Komiya, Hiroyoshi Suzuki, Masaki Shimbo, Takeshi Ueda,Koichiro Akakura, Tomohiko Ichikawa Changes in Chromogranin A Serum Levels During Endocrine Therapy in Metastatic Prostate Cancer Patients European Urology 2005;48: 224–230
[3]
Xavier Breton, Caroline Plazanet, François Joseph Murat, Serge Milinkevitch. Cancer neuroendocrine de la prostate a propos de 6cas Progrès en urologie 2003 ; 13 :1340-1344.
[4]
Berruti, A., Mosca, A., Tucci, M., Terrone, C., Torta, M., Tarabuzzi, R., Russo, L., Cracco, C., Bollito, E., Scarpa, R.M., Angeli, A., Dogliotti. Independent prognostic role of circulating chromogranin A in prostate cancer patients with hormone-refractory disease. Endocr. Relat. Cancer 2005; 12: 109–117.
[5]
Taplin ME, George DJ, Halabi S, Sanford B, Febbo PG, Hennessy KT Prognostic significance of plasma chromogranin a level in patients with hormone-refractory prostate cancer treated in Cancer and Leukemia Group B 9480 study. Urology 2005; 66: 386-391
75
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[6]
M. Zanoud, M. Ghadouane, H. Kasmaoui, M. Alami, H. Jira, Y. Ouhbi, A. Albouzidi, M. Abbar Tumeur neuroendocrine de la prostate. Une observation Ann Urol 2002; 36:58-61
[7]
Gerhard Aumuller, Markus leonhardt, Michael Janssen, Lutz Konrad, Anders Bjartell, Per-Anders Abrahamsson. Neurogenic origin of human prostate endocrine cells Urology 1999; 53:1041-1048
[8]
Bensaid Said (2001) Tumeur neuroendocrine de la prostate: une observation et revue de la littérature. Thèse de médecine n° 124, université Mohammed V, faculté de médecine et de pharmacie de rabat.
[9]
EC Nelson, AJ Cambio, JC Yang, J-H Ok, PN Lara Jr , CP Evans Clinical implications of neuroendocrine differentiation in prostate cancer Prostate cancer and prostatic diseases 2007; 10:6-14
[10] Nadezda Vashchenko, Per-Andes Abrahamsson Neuroendocrine differentiation in prostate cancer: implications for new treatment modalities European Urology 2005; 47: 147-155 [11] G.Fournier, A.Valerie, P.Mangnin, O.Cussenot. Cancer de la prostate. Epidémiologie. Facteurs de risque. Anatomopathologie. Ann. Uro. 2004; 38: 187-206
76
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[12] A. Ammani, A.Janane, J.Chafiki, J.Sossa, Y.ElHarrech, K.Moufid, M.Ghadouane, A.Ameur, M.Abbar Profil épidémiologique du cancer de la prostate dans le service d’urologie de l’hôpital Mohammed V de Rabat J Maroc Urol 2007; 5 :11-14. [13] Siamak Daneshmand,Tanya B.Dorff, Marcus L.Quek, Jie Cai, Malcolm C.Pike, Peter W.Nichols, Jacek Pinski. Ethnic differences in neuroendocrine cell expression in normal human prostatic tissue Urology (2005); 65:1008-1012 [14] Khouaja K, Ben Sorba N, Bouslama A, Youssef A, Taher Mosbah A. Une expérience de diagnostic individuel et précoce du cancer de la prostate dans un centre de la Tunisie. Prog Urol (2005); 15: 255-259 [15] Jonathan I. Epstein, Isabell A. Sesterhenn (2004). World Health Organization classification of tumors Pathology & genetic: tumors of urinary system and male genital organ Edited by IARC PRESS, Lyon, page (160). [16] S. Humez, M Monet, G legrand, G Lepage, P Delcourt, N Prevarskaya Epidermal growth factor- induced neuroendocrine differentiation and apoptotic resistance of androgen-independent human prostate cancer cells Endocrine –Related Cancer 2006; 13:181-195
77
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[17] Mimeault M, Pommery.N, Henichart JP New advances on prostate carcinogenesis and therapies: involvement of EGF-EGFR transduction system Growth factors 2003; 21:1-14 [18] Kris E.Gaston, Desok Kim, Swaroop Singh, O.Harris Ford, James L.Mohler Racial differences in androgen receptor protein expression in men with clinically localized prostate cancer The journal of Urology September 2003; 170:990-993. [19] William S. Kubricht III, B. Jill Williams, Terrence Whatley, Patricia Pinckard, James A. Eastham Serum testosterone levels in African-American and white men undergoing prostate biopsy Urology 1999;54:1035-1038 [20] Dadjo Ahandogbe bernadin(2005) Le cancer de la prostate: étude rétrospective à propos de 164 cas (19912000) dans le service d’urologie A (hôpital IBN SINA RABAT) Thèse de médecine n° 227 université Mohammed V, faculté de médecine et de pharmacie de rabat. [21] Epstein jonathan I, Allsbrook William C, Amin Mahul B, Egevad Lars L. Update on the Gleason grading system for prostate cancer: result of an international consensus conference of Urologic pathologists. Wolters Kluwer Health 2006; 13 (1):57-59.
78
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[22] Susan F Slovin Neuroendocrine differentiation in prostate cancer a sheep in wolf’s clothing? Nature Clinical Practice Urology Mars 2006; 3:138-144 [23] Burkhard Helpap, Gunter Kloppel Neuroendocrine carcinomas of the prostate and urinary bladder: a diagnostic and therapeutic challenge Virchows Arch2002; 440:241-248 [24] P.Anthony Di Sant’Agnese Neuroendocrine cells of prostate and neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma: a review of morphologic aspects Urology 1998; 51(5A):121-124 [25] Amir H.Shariff, M.Hammad Ather Neuroendocrine differentiation in prostate cancer Urology 2006; 68:2-8 [26] Di Sant’agnese PA Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma: an update on recent developpements Ann Oncol 2001; suppl 2:135-140 [27] M.F.Pichon, A.M.Hersant, M.Ferrero-Pous, J.L.Floiras, M.BresardLeroy, A.Pecking La chromogranine A dans le cancer de la prostate métastatique Immunoanalyse §biologie spécialisée 2004 ; 19 :261-268
79
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[28] A. Benchekroun, Y. Nouini, M. Zanoud, El Hassan Kasmaoui, M. Jira, A.Iken Carcinome à petites cellules de la prostate : à propos d’un cas Annales d’urologie 2002 ; 36 :314-317 [29] Daisaku Hirano,Yasuhiro Okada, Sadatsugu Minei,Yukie Takimoto, Norimichi Nemoto Neuroendocrine differentiation in hormone refractory prostate cancer following androgen deprivation therapy European Urology 2004; 45:586-592 [30] Laila Bezzaz (2004) Aspects anatomopathologiques des tumeurs neuroendocrines de la prostate: une Observation et revue de la littérature. Thèse de médecine n°99, université Mohammed V, faculté de médecine et de pharmacie de rabat. [31] Jorge L.Yao, Ralph Madeb,Patricia Bourne, Junyi Lei, Ximing Yang, Satish Tickoo, Zhengzhi Liu, Dongfeng Tan, P.Anthony di Sant’Agnese Small cell carcinoma of the prostate: immunohistochemical study Am J Surg Pathol juin 2006; 30:705-712 [32] Raffin-Sanson Ml,Le Marois E,De Keyzer Y ,Bertagna X. Syndromes paranéoplasiques endocriniens. Encycl Med –Chir Endocrinologie –nutrition 2003,10-036-A-10,12p
80
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[33] G. Fournier, A. Valeri, P. Mangin, O.Cussenot Cancer de la prostate. Diagnostic et bilan d’extension Annales d’urologie 2004 ; 38 :207-224 [34] H.Echo, S.Dominique, V.Ravery Dépistage du cancer de la prostate : les arguments <
> EMC 2006 ; 18-560-A-20 [35] P.Mongiat-Artus, P.Teillac. Dépistage du cancer de la prostate : synthèse EMC 2006; 18-560-A-22. [36] Schroder FH, van der Maas P, Beemsterboer P, Kruger AB, Hoedemaeker R, Rietbergen J, Evaluation of the digital rectal examination as a screening test for prostate cancer. Rotterdam section of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1817-23. [37] Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, Smith DS, Thorson P, Yan Y, Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/ml for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology 2002; 60:469-73. [38] Andrea Zitella, Alfredo Berruti, Paolo Destefanis, Giulio Mengozzi, Mirella Torta,Carlo Ceruti, et coll. Comparison between two commercially available chromogranin A assays in detecting neuroendocrine differentiation in prostate cancer and benign prostate hyperplasia Clinica Chimica Acta 2007; 377: 103 –107 81
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[39] Naoto Kamiya, Koichiro Akakura , Hiroyoshi Suzuki, Shinzou Isshiki, Akira Komiya, Takeshi Ueda, Haruo Ito Pretreatment Serum Level of Neuron Specific Enolase (NSE) as a Prognostic Factor in Metastatic Prostate Cancer Patients Treated with Endocrine Therapy. European Urology 2003; 44: 309–314 [40] Isshiki S, Akakura K, Komiya A, Suzuki H, Kamiya N, Ito H. Chromogranin A concentration as a serum marker to predict prognosis after endocrine therapy in prostate cancer. J Urol 2002; 167:512–5. [41] Salvatore Ranno, Massimo Motta, Elvira Rampello, Corrado Risino, Ettore Bennati, Mariano Malaguarnera. The chromogranin-A (CgA) in prostate cancer Archives of Gerontology and Geriatrics 2006; 43: 117–126 [42] Shinzou Isshiki,Koichiro Akakura, Akira Komiya, Hiroyoshi Suzuki, Naoto Kamiya, Hahruo Ito. Chromogranin A concentration as serum marker to predict prognosis after endocrine therapy for prostate cancer. The journal of urology 2002; 157:512-515. [43] Sciarra, A., Voria, G., Monti, S., Mazzone, L., Mariotti, G., Pozza, M., D’Eramo, G., Silverio, F.D., Clinical understaging in patients with prostate adenocarcinoma submitted to radical prostatectomy: predictive value of serum chromogranin A. Prostate 2004; 58: 421–428.
82
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[44] Aurélie Cabrespine, Laurent Guy, Françoise Gachon, Hervé Curé, Philippe Chollet and Jacques-Olivier Bay. Circulating Chromogranin A and Hormone Refractory Prostate Cancer Chemotherapy THE JOURNAL OF UROLOGY avril 2006; 175: 1347-1352 [45] Berruti A, Dogliotti L, Mosca A, Bellina M, Mari M, Torta M Circulating neuroendocrine markers in patients with prostate carcinoma. Cancer 2000; 88:2590–7. [46] Naoki Segawa, Ichiro Mori, Hirotoshi Utsonomiya, Misa Nakamura Prognostic significance of neuroendocrine differentiation, proliferation activity and androgen receptor expression in prostate cancer. Pathology International juin 2001; 51(issue 6):452-459. [47] X.Rebillard, A.Villers,A.Ruffion, P.Beuzeboc. Cancer de la prostate. Progrès en urologie 2002;12:N°5,supp.2 [48] Alexandre, O. Rixe Cancer de la prostate hormonoresistant Annales d’urologie 2007 ; 41 :47-55 [49] Aurélie Abrespine, Laurent Uy, Philippe Hollet, Eric Ebiton, Jacques-Olivier Mécanismes moléculaires impliqués dans l’hormonoresistance du cancer de la prostate. Bull Cancer 2004; 91(10):747-757
83
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[50] M. Zerbib, A. Descazeaud Apports des analogues de la LHRH dans le traitement du cancer de la prostate Annates d'urologie 2007 ; 47 : 583-586 [51] Stéphane Culine, Mounira El Demery, Pierre-Jean Lamy, François Iborra, Christophe Avancès and Frédéric Pinguet Docetaxel and Cisplatin in Patients with Metastatic Androgen Independent Prostate Cancer and Circulating Neuroendocrine Markers THE JOURNAL OF UROLOGY 2007; 178: 844-848 [52] J.-N. Cornu, M. Roupret , Cancer de la prostate : résumé des communications présentées au congrès American Urological Association (AUA) en 2007 Annales d'urologie 2007; 2: S27-S48 [53] Ohlmann CH, Breitenbach K, Pfister D, Engelmann U, Heidenreich A. Docetaxel (Doc) and Mitoxantron (Mit) in the Management of Hormone Refractory Prostate Cancer (Hrpca). J Urol 2007; 177 Suppl 4: Abstract 1011. [54] Franco Di Silvero, Alessandro Sciarra. Combination therapie of ethinylestradiol and somatostatin analogue reintroduces objective clinical responses and decreases chromogranin A in patients with androgen ablation refractory prostate cancer. The journal of urology Nov 2003:170; 1812-1816.
84
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[55] Alfredo Berruti, Alessandra Mosca, Francesco Porpiglia, Enrico Bollito, Marcello Tucci, Federica Vana, et coll. Chromogranin A Expression in Patients with Hormone Naïve Prostate Cancer Predicts the Development of Hormone Refractory Disease. THE JOURNAL OF UROLOGY September 2007; 178: 838-843. [56] Marcus L. Quek,Siamak Daneshmand, Sonali Rodrigo, Jie Cai, Tanya B.Dorff et coll Prognostic significance of neuroendocrine expression in lymph nodepositive prostate cancer. Urology june2006; 67, issue 6:1247-1252 [57] M.O.Tan, U.Karaoglan, B.Celik, O.Ataoglu, H.Biri, I.Bozkirli Prostate cancer and neuroendocrine differentiation International urology and nephrology 1999; 31(1):75-82 [58] Jose L.M.Krijnen, Jacques F.A.T Bogdanowicz, Cees A.Seldenrijk, Paul G.H.Mulder, Theodorus H.Van der Kwast. The prognostic value of neuroendocrine differentiation in adenocarcinoma of the prostate in relation to progression of disease after endocrine therapy. The journal of urology1997; 158(1):171-174. [59] David G.Bostwick,Junqi Qian,Anna Pacelli,Horst Zincke,Michael Blute,Erick J.Bergstralh et coll. Neuroendocrine expression in node positive prostate cancer: correlation with systemic progression and patient survival The journal of urology2002; 168:1204-1211
85
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[60] Mazzucchelli R, Barbisan F, Tarquini LM, Filosa A, Campanini N and Galosi AB Gleason grading of prostate carcinoma in needle biopsies vs. radical prostatectomy specimens. Anal Quant Cytol Histol 2005; 27: 125-129 [61] Mc William Lj,Manson C,George Nj Neuroendocrine differentiation and prognosis in adenocarcinoma. Br J Urol 1997; 80:287-290 [62] Masahiro Yashi, Fumihito Terauchi, Akinori Nukui, M.Masanori Ochi, Masayuki Yuzawa, Yosuke Hara, Tatsuo Morita. Small-cell neuroendocrine carcinoma as a variant form of prostate cancer recurrence: A case report and short literature review. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 2006; 24:313– 317 [63] Rachida Essafi (2004) Le traitement du cancer de la prostate avec métastases Thèse de médecine n°399, université Hassan II, faculté de médecine et de pharmacie de Casablanca [64] Aprikian A.G, Gordon Cardo, Fair W.R, Reuter V.E. Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinoma. Cancer 1993; 71:3952-3957.
86
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[65] Noordzij, M.A,Van der Kwast, T.H.,Van Steenbrugge, G.JHop,W.J. The prognostic influence of neuroendocrine cells in prostate cancer: result of long- term follow-up study with patient treated by radical prostatectomy. Int J Cancer 1995; 62:252-257. [66] Deftos LJ, Nakada S, Burton DW. Immunoassay and immunohistologie studies of chromograninA as a neuroendocrine marker in patients with carcinoma of the prostate. Urology 1996; 48:58-62. [67] Wu JT, Astill ME, Liu GH, Stephenson RA. Serum chromogranin A early detection of hormonal resistance in prostate cancer patients. J Clin Lab Anal 1998; 12:20-25. [68] MACKEY J.R., AU H.J., HUGH J. Genito urinary small cell carcinoma: determination of clinical and therapeutic factors associated with survival. J. Urol., 1998; 159: 1624-1629. [69] Tor Hvamstad, Anders Jordal, Nima Hekmat, Elisabeth Paus, Sophie Dorothea Fossa. Neuroendocrine Serum Tumour Markers in Hormone-Resistant Prostate Cancer European Urology 2003; 44:215–221
87
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[70] Leonard J.Deftos, Stephen Nakada, Douglas W.Burton, P.Anthony Di Sant’Agnese, Abraham T.K.Cockett, Per-Anders Abrahamsson Immunoassay and immunohistology studies of chromogranin A as a neuroendocrine marker in patients with carcinoma of the prostate. Urology 48:58-62, 1996 [71] V.E.Theodoropoulos, A.C.Lazaris,
A.Tsigka,
A.Mihalopoulou,
V.Tsoukala,
E.Patsouris, and I.Ghikonti. Evaluation of neuroendocrine staining and androgen receptor expression in incidental prostatic adenocarcinoma: prognostic implications. Urology 2005; 66:897-902, [72] Gunnar Steineck, Victor Reuter, William K.Kelly, Richard Frank, Larry Schwartz and Howard I.scher Cytotoxic treatment of aggressive prostate tumors with or without neuroendocrine elements. Acta Oncologica 2002; 41:668-674,. [73] Gould VE,Wiedenmann B,Lee I et coll Synaptophysin expression in neuroendocrine neoplasms as determined by immunocytochemistry. Am.J.Pathol.1987; 126:243-257 [74] Y.Miyoshi, H.Uemura, K.Kitami, Y.Satomi, Y.Kubota et M.Hosaka. Neuroendocrine differentiated small cell carcinoma presenting as recurrent prostate cancer after androgen deprivation therapy. BJU International 2001; 88:982-983
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
[75] Sebastien Vincendeau, Anne- sophie de Lajarte-Thirouard, Karim Bensalah, François Guillé. Différentiation neuroendocrine des tumeurs de vessie. Progrès en Urologie (2003), 13 : 375-384 [76] C.L. MartelP.H. GumerlockF.J. Meyers P.N. Lara Stratégies thérapeutiques hormonorésistant.
actuelles
du
cancer
Encyclopédie Médico-chirurgicale 18-560-A-17 (2004)
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de
la
prostate
TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Annexes
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TUMEURS NEUROENDOCRINES DE LA PROSTATE À PROPOS D ’UNE SERIE DE 9 CAS
Fiche d’exploitation Tumeurs neuroendocrines de la prostate à propos d’une série de 9 cas et revue de la littérature Identité :………………………………………………………………………………………… …………………… Age :…………………………………………………………………………………………… ……………………… Antécédents :...………………………………………………………………………………… …………………. Signes cliniques ayant motivés la consultation :……………………………………………………….. ………………………………………………………………………………………………… ………………………….. Données cliniques :……………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………… Toucher rectal : volume prostatique :……………………………………………………………………….. Induration……………………………………………………………………………………… Nodule………………………………………………………………………………………….. Examen somatique :……………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………… Bilan paraclinique Taux d’antigène spécifique de la prostate :…………………………………………………………….. Rapport PSAl/PSAt :…………………………………………………………………………………… …………. Biopsie ………………………………………………………………………………………………… Immunohistochimie :…………………………………………………………………………… ………………. Bilan d’extension Radiographie thoracique :…………………………………………………………………………………….. TDM thoraco abdominale :…………………………………………………………………………………….. Scintigraphie osseuse :………………………………………………………………………………………… IRM pelvienne :……………………………………………………………………………………… Traitement effectué :………………………………………………………………………………………… Evolution :……………………………………………………………………………………… ……………………
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Serment d'Hippocrate
Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité.
Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont dus.
Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes malades sera mon premier but.
Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.
Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les nobles traditions de la profession médicale.
Les médecins seront mes frères.
Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et mon patient.
Je maintiendrai le respect de la vie humaine dés la conception.
Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales d'une façon contraire aux lois de l'humanité.
Je m'y engage librement et sur mon honneur.
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2008
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