1 Outline What is insulin resistance What is the relevance of insulin resistance How do we measure insulin resistance Insulin resistance and physical...
Outline iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe
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• What is insulin resistance
• What is the relevance of insulin resistance • How do we measure insulin resistance
• Insulin resistance and physical exercise
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iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe
Definizione di insulino resistenza
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The many effects of insulin
iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia glucose metabolism a l l dita a i a s t fatty acids metabolism du re a e c ve e ri n c i amino acids metabolism gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe
• storage of nutrients
• paracrine effects • growth & differentiation
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The many effects of insulinologia. Molecular basis for insulin resistance
et b ia
iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Saltiel AR, Kahn CR. Nature 414: 799, 2001 e P
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iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe
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iD Race/ethnicity d a n a a.it i l Sex ta tali I tà idi e i Ageing oc @s
S lia a l l dita a i a s t du re a Obesity e c ve e ri n c i gh di s e rs ga Drugs e e P a si pr c lu le n Environmental factors ia ina G g a ori d - diet habits ta one a p rsi e r habitual PA e p v iva una t i - other habits os re p e a Di r av Pe
Insulin resistance
Environment
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iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l Sensing al idita ta a s u of energy balance d re e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe Perseghin G. Curr Opin Lipidol, 2005
Increased nutrients availability
Insulin resistance
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Importanza dell’insulino resistenza
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Insulin resistance: iD d is it important ?Italianalia.it
a t à i t ie sid c o a@ S a itali Metabolic l l a id • Type 2 diabetes a s t u a d syndrome e ere c • Hypertension e riv n c i s h i g d • Dyslipidemia e s a r g e P obesity re • Obesity/visceral p a i c s u l • Pro-inflammatory an inale state i G rig CVD risk a d o • Pro-thrombotic state ta one a factor p rsi e • Endothelial dysfunction r p ve a iv una t i os re p e a Di r av Pe
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Natural history lo o t e b a of type 2 diabetes a di Di
an a.it i l ta tali I Glucose tà idi e i s Post-prandial oc @ 300 S lia a l a l Fasting t i a mg/dL id 200 a s t du re a e c ve 100 e ri n c i gh di s e rs ga e Insulin P pre Insulin resistance a i c s lu le 200 n ia ina G (%) rig 100 da o ta onePre a ß-cell dysfunction p i diabetes s re e0r p a a v -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 v i sit e un o Years ap ver i D ra Bergenstal RM, International Diabetes Center Pe
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iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe
Semplificazione del sistema metabolico: il sistema glucosio insulina
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The glucoseglucose-insulin systemetolo ab i D
i d brain a
an a.it i l ta tali I production tà idi e i c @s Glucose liver o disposal S lia a l l dita a i a s t du re a e muscle c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a tissues i c s u l n le pancreas a a i Insulin n i secretion G degradation g i a r d eo a at ion p re ers p a av v i ß-cell sensitivity sit e un o ap ver i D ra Insulin sensitivity Pe
-
+
+
Insulin sensitivity
iD d a n a a.it i l ta tali I production tà idi e i c @s o decrease S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e insulin P pre a i c s u l glucose an inglucose ale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra disposal Pe increase
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+
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Curve di sensibilità all’insulina D
i d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i s c epatica utilizzazione totale produzione o @ S lia di glucosio di glucosio a l l dita 14 2.5 a i a s t 12 d2u re a e c ve 10 e ri 1.5 n c i 8 gh di s 1 e rs ga 6 e P pre 0.5 a 4 i c s lu le n 2 0 a 400in600 a 800 10001200 i 0 200 20 40 60 80 100 120 G g ainsulinemia ri periferica d insulinemia portale o a e at ion µU/ml µU/ml p s re er p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe mg/min/kg
mg/min/kg
in condizioni euglicemiche
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Azione dell’insulina durante unetolo ab i iD carico orale di glucosio (OGTT) d na µU/ml
mg/min/kg
mg/dl
insulina
flussi di glucosio
glucosio
a a.it i l ta tali I tà idi 100 e i c @s o S lia a 50 l l dita a i a 100 s t du re a e c ve 50 e ri n c i gh di s 0 e rs ga e 10 P pre a i c s assorbimento u l 5 e n l ia ina G a 0 orig d ta one a p rsi 5 e r p ve utilizzazione a a v iti un produzione s o e 0 ap ver 0 20 40 60 80 100 120 140 160 i D ra tempo (min) Pe 150
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Curve di sensibilità all’insulina D di utilizzazione di glucosio (µmol/min/m2)
a n a a.it i l ta tali I tà idi e 3000 i c @s o S lia a l a normali al t i 2500 id a s t du re a e 2000 c ve e riobesi n c i gh di s 1500 e rs ga e P pre a i 1000 luc diabetici s e n l ia ina G a 500 rig d o ta one a p rsi 0 e r e p 10 100 1000 10000 100000 v a a v iti un insulinemia (pmol/L) s o e ap ver i D ra Pe
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Il clamp insulinico
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Test standardizzato per la etolo ab i valutazione dell’insulino-sensibilità iD d a
mg/min/kg
mg/min/kg
an a.it i l ta tali I Sollecitazione del sistema omeostatico: tà idi e i s insulina costante e elevata (~100 U/ml) c µ@ o S iamg/dl) l a glucosio costante e normale (~95 l a l dit a i a s t du re a e utilizzazione totale e c vproduzione epatica e i di glucosio di glucosio in scr h 14 2.5 i g d e s a r 12 g e 2 e P r p a si 10 c u 1.5 l e n l 8 ia ina G 1 g i a r 6 d eo a 0.5 at 4ion p re ers2 0 p v 0 200 400 600 800 10001200 20 40 60 80 100 120 a a v i insulinemia periferica insulinemia portale sit e un o r p e µU/ml µU/ml a Di r av Pe
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Sensibilità all’insulina: il clampetolo ab i iD euglicemico iperinsulinemico d a
an a.it i l ta tali I tà idi e i c @s infusione costante produzione glucosio o S lia (fegato) ≈0 a di insulina l l dita a i a s t infusione variabile du re a e c ve di glucosio e i insulinemia: cr in glicemia: s h g di costante costante e rs ga e P pre stimolata a i c s lu le n utilizzazione glucosio ia ina G g (muscolo) a ori d ta one a p rsi e r e pequilibrio v ad raggiunto la velocità di infusione di glucosio a a v i n u sitesogeno (~costante) è praticamente uguale all’utilizzazione o e r p a ve Di r a la velocità di infusione è l’indice di sensibilità all’insulina e P
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Il clamp: procedura sperimentale
iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t misura della u a d e ere glicemia c e riv n c i s h i g d e s a r g pompa e P pre a insulina luc si an inale i G rig a pompa d eo a glucosio at ion p re ers p a av v i algoritmo di controllo sit e un o ap ver dell’infusione di glucosio i D ra Pe
Eu Euglycemic glycemic--hyper hyperinsulinemic insulinemic clamplogia. to e iab
iD d a n a a.it insulin i l 40 ta tali production I tà idi e i c @s 20 o S lia a l l dita a 0 i a s t du re a 10 e c ve e ri 8 n c i glucose gh di s 6 e rs ga e 4 P pre disposal a i c hypoglicemia 2 lu le s n ia ina S 0 G I g i a r d eo a at ion p re ers p 0 60 120 180 240 v a a v iti un Time (min) s Glucose infusion o re p e a Di r av 0 0 60 120 180 240 300 Pe Time (min) mmol/kg min
Insulin infusion
mmol/kg min
mmol/kg min
mmol/l
µU/ml
60
300
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Euglycemic/Hyperinsulinemic Clamp
µU/ml
mg / dl
iD d a n a a.it i l 140 i ta tal100 I tà idi e i c @s 130 o S lia 80 a l a l t a idi 120 a ut a s d 60 e ere 20% c 110 Dextrose e riv n c i s h i g d 100 e 40 s a r g e P pre 90 a i c s u l 20 n ale a i 80 in G g i a or d ta one 70 0 a -30 -15 0 15 30 60 75 90 105 120 p i re ers p a av v i sit e un Glucose Insulin o r p e a Di r av Pe
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Ruolo del muscolo scheletrico nell’insulino resistenza
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Muscle Glycogen Synthesis Pathway glucose
insulin di D a
an a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o Glut4 S lia a l l dita a i a s t + u a d Glut4 e e glucose c ver e + ri n c i HK-II gh di s e rs ga glucose - 6 - phosphate e P pre a i c s u glycolysis l n ale a i glucose - 1 - phosphate in G g i a or + d a e at ion p UDP re e-rsglucose p a av v i GS sit e un o + r p a ve i Perseghin G et al, N Engl J Med 1996 glycogen D ra Pe
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lo Insulin Resistance & the Muscle o t e ab i D
i d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita 60 a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s 40 e rs ga e P pre a i c Muscle s u l e n l a a Glycogen 20a Gi rigin d eo 88% a at ion p re ers p a av v i 0 sit e un o ap ver i D ra Shulman GI et al, N Engl J Med 1990 e P
µmol/kg body wt/min
Total Glucose Metabolism 350-400 pmol/L
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iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i 2 gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe
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stair-climbing
65% VO max
5-min warm up + 15-min sessions x 3 every other day for 6 weeks
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Muscle Glycogen Synthesis: I bout iD
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mg/[liter muscle·min]
d a 70 an a.it i l ta tali I tà idi 60 e i s c @62% 67% o S lia a l l dita 50 a i a s t du re a e 40 c ve e ri n c i 30 gh di s e rs ga e e 20ca P i pr lu le s n ia 10ina G a orig d ta one 0 a p rsi e r p ve I bout Before I bout Before a Offspring type 2 a v i sit e un o Perseghin G et al, N Engl J Med 1996 ap ver i D r a Normals Pe
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Muscle Glycogen Synthesis: 6 weeks iD
d a 70 an a.it i l ta tali I tà idi 60 e i s c 97% 102% o @ S lia a l l dita 50 a i a s t du re a e 40 c ve e ri n c i 30 gh di s e rs ga e e 20ca P i pr lu le s n ia 10ina G a orig d ta one 0 a p rsi e r p ve Before 6 weeks Before 6 weeks a a v Offspring type 2 i sit e un o Perseghin G et al, N Engl J Med 1996 ap ver i D ra Pe Normals mg/[liter muscle·min]
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Effetti acuti dell’insulino resistenza sul metabolismo muscolare del glucosio
Effect of Acute Exercise on Muscle Glycogen o tol
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Glycogen mM
iD d a n a a.it i l insulin independent recovery ta tali I 80 tà idi e i s II phase oc I phase @ S recovery 70 ia l insulin dependent a l a l dit a i a 60 s t du re a e c ve 50 e ri n c i gh di s 40 e rs ga e P pre 30 a i c s u l 20 an inale i G rig a d eo 10 a Exe at ion p re 0 ers p v 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 180 195 210 225 240 255 270 285 300 a a v iti un s o re min p Normals Off Type 2 a ve i D ra Pe
Muscle glycogen synthesis
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mg/[liter ·min]
iD d a n 70 a a.it i l ta tali I tà idi 60 e i c @s o S lia a l l dita 50 a i a s t du re a e 40 c ve e ri n c i 30 gh di s e rs ga e e 20ca P si pr lu le n ia 10ina G a orig d ta one 0 a Off rep rsi p ve Bas Exe Bas Exe a a v i sit e un o r ap veNormali i D ra Perseghin G et al, N Engl J Med 1996 e P
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iD d a n a a.it i l ta tali I tà idi e i c @s o S lia a l l dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i gh di s e rs ga e P pre a i c s u l an inale i G rig a d eo a at ion p re ers p a av v i sit e un o ap ver i D ra Pe
“Surrogati” del clamp insulinico
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lo o t Insulino-sensibilità: e b a Di i d metodi indiretti tradizionali a n lia .it
ta talia I tà idi e i • Test usati (con misure di glucosio e insulina): c @s o S lia a l l dita – Misure basali a i a s t du re a (IVGTT) – Iniezione endovenosa di glucosio e c ve e ri n c i – Carico orale di glucosio (OGTT) gh di s e rs ga e • Fondamenti del metodo: P pre a i c s u l – empirici a(correlazione con il clamp) e n l a i in G g i a matematici r – modelli del sistema omeostatico d o ta one a p rsi indiretti sono sperimentalmente più semplici • I metodi e r p ve a a meno attendibili iv ma t n i u os re p e a Di r av Pe
HOMA
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iD d “HOmeostasis Model Assessment” na t
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ia ia.i l a It ital à t id e i s c o a@ S li a metodo HOMA: basato l a l t i a id a s t sulla semplice misura u a d e ere c della glicemia e v e i r in sc h g di insulinemia a digiuno e rs ga e P pre a i c s u l glicemia basale an inale i G a orig insulinemia basale d ta one a p rsi e r p ve a iv una t i os re p e a Di r av Matthews et al. 1985 Pe
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Il principio di HOMA
glicemia basale
mg/dl
insulinemia basale
µU/ml
glicemia basale
mg/dl
insulinemia basale
µU/ml
glicemia basale
mg/dl
insulinemia basale
µU/ml
glicemia basale
mg/dl
insulinemia basale
µU/ml
iD d a n a a.it i l normale resistente ta tali I tà id12i e 100 12 100 i c @s o S lia a l a t 95 8 95 al 8 i d i a ut a s d e e90re 90 4 4 c v e ri n c i h is g e resistenters ga d resistente e P 12 re 100 100 12 p a i c lu le s n a ina 95 Gi 8 95 8 g i a or d ta 90one 4 90 4 a p i s re er p a av v i sit e un HOMA = glicemia x insulinemia basale o r p e a Di r av HOMA: indice di resistenza Pe
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Il test di glucosio orale (OGTT) iD glicemia
mg/dl
insulinemia
µU/ml
d a an a.it i l ta tali I 200 tà idi e i c @s o S lia 100 a l l dita a i a s t d0u re a e c 100ve e ri n c i gh di s e rs ga 50 e e P a si pr c lu le n 0 a ina i 0 60 120 G g i a or tempo d min ta one a p rsi e r p ve stimolare il sistema omeostatico glucosio-insulina a Principio: iv una t i osperrericavare dalle curve plasmatiche informazione sulla p a ve Di r asensibilità con metodi empirici o modelli matematici e P
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IVGTT
OGTT
Meal
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iD d 350 200 a 180 n a a.it i l a i 250 160 à It ital t 140 id e i s 150 c o120a@ S a itali 50 l 100 l a id 80 a s t 0 60 120 180 240 0 60 120 du180 a240 0 120 240 e e r c ve e ri n c i h is gInsulin d e s a r e reg P 500 300 a si p 300 c lu le n a ia in180 200 G 300 g i a r d eo a 100 at ion p 100 60 s e r r 0 p ve a a 120 180 240 0 iv0 u60 t n 0 120 240 60 120 180 240 i s e o ap ver Bergman RN et al i Pacini & Mari Caumo A et al D ra Best Practice & Res 2003 Am J Physiol 1979 JCEM 2000 Pe (mg/dl)
Glucose
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(pmol/l)
360 420
360 420
IVGTT, OGTT, Meal Test
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iD Dynamic tests ± physiologic, d a n Less invasive and cheaper than the clamp alia ia.it It ital à but t id e i s c @ plasma glucose and insulin are nota Sato steady state lia
ll dita a i a s t du re a e c ve e ri n c i model of gh di s e glucose rs ga glucose e e model of the P r p a i c metabolism s u l glucosee n l a a i in G g insulin i a or d model of ta one system insulin a p rsi e ß-cell r e p a av v i secretion it un s o re p e a Di r av Pe .. ..
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CONCLUSIONS
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iD d • Insulin influences many relevant metabolic a n a a.it i l ta tali I pathways in many organs and tissues tà idi e i c @s o S lia a l a l regarded t i a • Insulin resistance is usually to an id a s t u a d e e impaired effectivenesseon metabolism r c vglucose e ri n c i gh di s e a rs may g e • Insulin resistance be assessed with golden e P r p a si c u l standard techniques or by means of surrogates n le a a i in G g i indicesa da or t one a p rsi e r p ve a v na iAwareness • on the use of these surrogates t i u s o re p a ve should be guaranteed Di r aindices Pe
