Nuovi approcci terapeutici: Le incretine
Francesco Dotta UOC Diabetologia, Università di Siena Fondazione Umberto Di Mario ONLUS Toscana Life Science Park, Siena
Outline
DPP-IVi
GLP-1RA
Incretine e metabolismo osseo
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM
ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY
•Glycemic targets - HbA1c < 7.0% (mean PG ∼150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l]) - Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) - Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) - Individualization is key: Tighter targets (6.0 - 6.5%) - younger, healthier Looser targets (7.5 - 8.0%) - older, comorbidities,
hypoglycemia prone, etc.
- Avoidance of hypoglycemia PG = plasma glucose
Diabetes Care 2012; 35:1364-1379
Current therapies in Type 2 diabetes: sites of action Secretagogues, GLP-1 receptor agonists, DPP-4 inhibitors, glinides, insulin Alpha-glucosidase inhibitors GLP-1 receptor agonists Thiazolidinedione (TZDs) Metformin (MET)
MET, TZDs, GLP-1 receptor agonists, DPP-4 inhibitors SGLT-2 receptor inhibitors
Pancreas Stimulate insulin secretion Stomach and GI tract Inhibit carbohydrate breakdown; delays gastric emptying Adipose tissue Increase glucose uptake; decrease FFA output Muscle Increase glucose metabolism Liver Suppress glucose production Kidney Increase glucose reabsorption
1. Adapted from DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281–303; 2. DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:775–795; 3. Virally M, et al. Diabet Metab 2007;33:231–44
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia
1813306
Diabetes Care, Diabetologia.19 April 2012 [Epub ahead of print]
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain
1813306
Diabetes Care, Diabetologia.19 April 2012 [Epub ahead of print]
Outline
DPP-IVi
GLP-1RA
Incretine e metabolismo osseo
Current DPP4 Inhibitors
Sitagliptin
Saxagliptin
Vildagliptin
Linagliptin
Alogliptin
Effects DPP-4 inhibitors Double circulating levels of active GLP-1. Reduce HbA1c up of 1%. Weight neutral. Increase β-cell glucose responsiveness. • Suppress glucagon secretion. • • • •
Pharmacology of current DPP-4 inhibitors Inhibitor Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Linagliptin
Alogliptin
Chemistry
Metabolism
Elimination route
Renal (∼80% β-amino acid-based unchanged as parent) Renal (22% as Hydrolysed to inactive Cyanopyrrolidine parent, 55% as metabolite (P450 primary metabolite) enzyme independent) Hepatically metabolised to Renal (12–29% as Cyanopyrrolidine parent, 21–52% as active metabolite metabolite) (via P450 3A4/5) Biliary (>70% unchanged as Not appreciably Xanthine-based parent); <6% via metabolised kidney Renal (>70% Modified Not appreciably unchanged as pyrimidinedion metabolised parent)
Deacon CF. Diabetes Obes Metab 2011;13:7–18
Not appreciably metabolised
Compound t1/2 (h)
Dosing
8–24
100mg qd
11/2–41/2
50mg bid
2–4 (parent) 3–7 (metabolite)
5mg qd
10–40
5mg qd
12–21
25mg qd
Comparative Efficacies of DPP4s Placebo-corrected change from baseline in HbA1c - Monotherapy Alogliptin1 25mg OD 7.9%
Linagliptin2 5mg 5mg OD 8.1% 8.0%
Saxagliptin3 5mg OD 7.9%
Sitagliptin4
Vildagliptin5
100mg OD 8.0%
50mg BID 8.4%
-0.1 -0.2 -0.3
-0.4
-0.4
ΔHbA1c (%)
-0.5 -0.6
-0.6
-0.6 -0.7
-0.7
-0.7 -0.8
-0.8 -0.9 -1.0 -1.1
The current DPP4s have comparative efficacy
-1.2
1. DeFronzo R Diabetes Care 2008. 31:2135-2317 2. US PI (linagliptin http://hcp.tradjenta.com/efficacy ) 3. Rosenstock Diabetes Obes Metab 2008; 10;376-386 4. Aschner Diabetes Care 2006; 29;2632-2637 5. Pi-Sunyer Diabetes Res Clin Pract 2007 132-138
Comparison of DPP-4 inhibitors (+ metformin) long-term studies vs SU Alogliptin* 25mg
Sitagliptin1* 100mg
Saxagliptin2** 5mg
Linagliptin3* 5mg
Vildagliptin4* 50mg bid
Study duration
104-week
104-week
104-week
104-week
104-week
Add-on to
Metformin
Metformin
Metformin
Metformin
Metformin
Glipizide
Glipizide
Glipizide
Glimepiride
Glimepiride
5.2mg
9.2mg
15mg
3.0mg
4.6mg
7.59-7.61
7.30-7.31
7.7
7.69
7.3
-0.72* -0.59* Superior
-0.54* -0.51* Non-inferior
-0.41** -0.35** Non-inferior
-0.35* -0.53* Non-inferior
-0.1* -0.1* Non-inferior
48.5** 42.7**
63* 59*
23.1 † 22.7 †
30** 35 **
36.9* 38.3*
Comparator Average SU dose Baseline HbA1c (%) HbA1c reduction (%) DPP-4 inhibitor SU % achieving HbA1c ≤7% DPP-4 inhibitor SU
* Per Protocol Set (PPS); ** Full Analysis Set (FAS): † completers 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64:562–576; 2. Göke B et al. Int J Clin Pract. 2013;67:307–316; 3. Gallwitz B et al. Lancet 2012;380:475–483; 4. Matthews D et al. Diabetes Obesity Metabol. 2013;12:780– 789.
Comparison of DPP-4 inhibitors (+ metformin) long-term studies vs SU FPG mmol/L (mg/dL) DPP-4 inhibitor SU DPP4i vs SU mean Δ Lipids (between group Δ) T Chol mmol/L HDL mmol/L LDL mmol/L TG mmol/L
Sitagliptin1* 100 mg
Saxagliptin2 *** 5 mg
Linagliptin3 5 mg
Vildagliptin4* 50mg bid
-0.2 (-3.2)*** -1.1(-19.8)* +0.3 (+5.4)*** -1.0 (-18.0)* -0.48 (-8.6)*** -0.1 (-1.8)*
-0.7(-12.5)*** -0.5 (-9.8)*** -0.15(-2.7)***
-0.13(-2.34)*** -0.48(-0.84)*** +0.35(-6.31)***
-0.5 (-9.0)* -0.7(-12.6)* +0.2(+3.6)*
Alogliptin*** 25 mg
– – –
+0.18* +0.21* +0.04* (-2.7%)*
– – – –
0.0*** +0.03*** -0.06*** -0.04***
– – – –
∆ Weight (kg) DPP-4 inhibitor SU
-0.89*** +0.95***
-1.6*** -0.7***
-1.5*** +1.3***
-1.4 +1.3
-0.3 +1.2
Hypoglycaemia DPP-4 inhibitor SU
1.4%** 23.2%**
5.3%** 34.1%**
3.5%** 38.4%**
7%** 36%**
2.3** 18.2**
*Per Protocol Set (PPS); **Safety Set (SS); ***Full Analysis Set (FAS): † completers
1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64:562–576; 2. Göke B et al. Int J Clin Pract. 2013;67:307–316; 3. Gallwitz B et al. Lancet. 2012;380:475–483; 4. Matthews D et al. Diabetes Obesity Metabol. 2013;12:780–789.
TREATMENT MAINTENANCE DURATION OF DUAL THERAPY WITH METFORMIN AND SITAGLIPTIN IN TYPE 2 DIABETES THE ODYSSEE OBSERVATIONAL STUDY P. Valensi1, G. de Pouvourvi2, N. Benard3, C. Chanut-Vogel3, C. Moisan3, C. Kempf4, and J. Dallongeville5 1Department of Endocrinology Diabetology Nutrition, Jean Verdier Hospital, Paris Nord University, Bondy, France; 2ESSEC, Cergy-Pontoise, France; 3MSD France, Courbevoie, France; 4CSD, Boulogne, France; 5INSERM U744, Institut Pasteur, Lille, France.
Studio osservazionale sul trattamento ed il followup in pazienti con diabete tipo 2 in terapia con metformina in combinazione con sitagliptin
Pazienti arruolati 4031 screening 846
altro studio
3453 arruolati
184
non metformina
26
1874
metf. + sita
733
metf. + sulfo
errori prot.
369
altre terapie
ODYSSÉE: endpoint principale
Proportion of Patients maintained
Tempo al cambio di terapia ( mantenimento della terapia)
20.2 mesi
43.2 mesi
MetSita group :
43.2 months [95%CI: 41.4 – NE*]
MetSU group :
20.2 months [95%CI: 17.0 - 25.1]
*non-evaluable
P.Valensi et al. Treatment Maintenance Duration of Dual Therapy with Metformin and Sitagliptin in Type 2 Diabetes: The Odyssee Observational Study. Diabetes 63(S1): LB-35 Abst 136-LB 2014 Jun 13-17 2014 - ADA 2014 74th American Diabetes Association Scientific Sessions, San Francisco, California Abst: 136-LB
Motivi cambio terapia MetSita (1864)
MetSU (733)
N = 433
N = 215
Motivazioni specifiche 69.5% (301) inefficacia 13.2 % (57) tollerabilità 4.2 % (18) ipoglicemia 1.6 % (7) altri eventi 4.4 % (19) scarsa aderenza 12.5 % (54) altro
64.2% (138) 11,6% (25) 13.5% (29) 2,8% (6) 4.7% (10) 17.7% (38)
Conclusioni studio ODYSSEE Lo studio ODYSSEE, effettuato su 3453 pazienti che hanno iniziato la terapia con sitagliptin o una sulfonilurea in combinazione con metformina tra luglio 2009 e dicembre 2010, ha dimostrato che :
La terapia combinata è stata mantenuta più a lungo nel gruppo sitagliptin verso sulfoniluree. La persistenza è stata di 43.2 mesi per MetSita verso 20.2 mesi per MetSU. Si è osservata una riduzione della HbA1c di 0.6%. L’ipoglicemia sintomatica è stata osservata nel 9.7% dei pazienti nel gruppo MetSita e nel 21% dei pazienti nel gruppo MetSU.
Pazienti trattati con sulfoniluree in relazione alla classe di età e ai livelli di filtrato glomerulare: utilizzo spesso inappropriato nella IR di grado moderato-grave
L’insufficienza renale limita sensibilmente le opzioni terapeutiche a disposizione INSUF. RENALE LIEVE METFORMINA
OK
INSUF. RENALE MODERATA dose ridotta e monitoraggio
INSUF. RENALE SEVERA
DIALISI
NO
NO
SITAGLIPTIN
100 mg x 1
50 mg x1
25 mg x 1
25 mg x 1
VILDAGLIPTIN
50 mg x 2
50 mg x 1
50 mg x 1
50 mg x 1
2,5 mg x 1
2,5 mg x 1
5 mg x 1
5 mg x 1
5 mg x 1
5 mg x 1
EXENATIDE
OK
Cautela
NON raccomandato
NON raccomandato
LIRAGLUTIDE
OK
NON raccomandato
NON raccomandato
NON raccomandato
NO
NO
SAXAGLIPTIN LINAGLIPTIN
SULFONILUREA
REPAGLINIDE PIOGLITAZONE ACARBOSE
5 mg x 1
Glibenclamide: dose ridotta e monitoraggio
Gliclazide, Glibenclamide: dose ridotta e monitoraggio Glimepiride:?
OK*
Attenzione alla titolazione
NO??
OK
OK
OK
OK
OK
NO
con cautela
NON raccomandato
NO NO NO
DPP4 inhibitors: Dose requirements for renal impared Vildagliptin1
Sitagliptin2
Saxagliptin3
Renal Impairment status
CKD 1: >90 ml/min CKD 2: 60-89 ml/min
2x50mg
CKD 3: 30-59 ml/min CKD 4: 15-29 ml/min CKD 5: <15 ml/min
1x100mg
1x50mg
1x5mg
1x2,5mg
1x50mg 1x25mg
• Linagliptin (5 mg) maintains dose from CKD1 to CKD5 1 Vildagliptin prescribing information as of Nov. 1, 2011 ("The experience of patients suffering from end stage renal disease and dialysis will be limited. Vildagliptin should therefore be used with caution in these patients.") 2 Sitagliptin prescribing information as of Dec. 2, 2011 ("Because the doses should be adjusted to the respective renal function is recommended to investigate these before hiring on Sitagliptin and periodically thereafter.") 3 Saxagliptin prescribing information as of Dec. 2011 ("There are only very limited experience in patients with severe renal insufficiency. Therefore saxagliptin be applied in this patient group with caution. Saxagliptin for hemodialysis patients with ESRD (end stage renal disease, ESRD) are not recommended. ") 4 Linagliptin prescribing information as of May 2012
Lower risk of MACE and all cause MORTALITY for DPP4i vs comparator
Monami et al Diabetes, Obesity and Metabolism 2012
Completed and ongoing post-marketing CV outcome studies of DPP-4 inhibitors Trial (sponsor) EXAMINE
Study drug(s)
Primary endpoint & design
N
Eligibility
Completion date
Alogliptin 6.25–25mg OD
MACE Non-inferiority
5380
>18y + ACS 15–90 days prior to randomisation
Complete
SAVOR-TIMI 53
Saxagliptin 2.0–2.5mg OD
MACE Non-inferiority and superiority*
16,492
>40y + established CVD and/or multiple risk factors
Complete
TECOS
Sitagliptin 50–100mg OD
MACE + unstable angina Non-inferiority
~14,700
>50y + vascular disease in coronary, cerebral, or peripheral arteries
Dec 2014
Linagliptin 5mg vs glimepiride 1–4mg OD
MACE + unstable angina Non-inferiority
~6000
40-85y + established CVD or specified diabetes related end-organ damage
Sept 2018
Linagliptin 5mg OD
MACE + unstable angina; + renal outcome Non-inferiority
~8000
>18y + previous CV complications and albuminuria (UACR ≥30mg/g) and/or microvascular related endorgan damage (eGFR 15–200mg/g)
2018
CAROLINA
CARMELINA
ACS: acute coronary syndrome; CVD: cardiovascular disease; MACE: major adverse cardiac events; OD: once daily; UACR: urine albumin creatine ratio; eGFR: estimated glomerular filtration rate. *Designed to evaluate non-inferiority for safety; if non-inferiority was demonstrated, the study was powered to test for superiority for efficacy
1. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989. 4. Rosenstock J et al. Diabet Vasc Dis Res. 2013;10:289–301. 5. Press release 2013. Available from: www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/ 2013/31_july_2013_diabetes.html [Accessed Feb 2014]
Outline
DPP-IVi
GLP-1RA
Incretine e metabolismo osseo
Lancet, 2012
HbA1c
Development of Exenatide QW ♦Exenatide is incorporated into polylactide co-glycolide (PLG) microspheres ♦PLG is a common medical biodegradable polymer (degraded to CO2 and water) used in medical sutures and extended-release pharmaceuticals that allows gradual drug delivery at a controlled rate ♦It takes about 2 weeks to achieve concentrations in the therapeutic range ♦Steady-state exenatide concentration is reached at 6-7 weeks
Glycemic Control Improved Over 104 Weeks A1C Change (%)
Percent Achieving Target A1C
0.0 2-Year Completers (N = 216) Intent-to-Treat (N = 295)
∆ A1C (%)
-0.5 -1.0
-1.5%
-1.5 -1.7%
-2.0 -2.5 0
10
30
52
72
Time (weeks)
Taylor, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11(1):9.
92 104
% Achieving Target
100
2-Year Completers (N = 216) Intent-to-Treat (N = 295)
75 60%
55%
50
39% 36%
25 0
17% 16%
<7.0%
≤ 6.5%
Target A1C
≤ 6.0%
Reductions in Body Weight and Weight + A1C Seen Through Week 104 Percent Achieving Weight Loss and/or Decrease in A1C
Body Weight (kg)
∆ Body Weight (kg)
(N = 216)
ITT
(N = 295)
-1
-2
-3
- 2.6 -4
*
- 2.4
* *P<0.05
10
∆ Body Weight (kg)
Completers
27.8%
6.5%
61.1%
4.6%
0 -10 -20 -30 -40 -50 -6
-4
-2
0
∆ A1C (%)
Taylor, et al. BMC Endocr Disord. 2011;11(1):9.
2
4
Lixisenatide: elevata affinità e selettività per il recettore del GLP-1 Lixisenatide:
Peptide di 44 amminoacidi amidato all’estremità C- terminale Strutturalmente affine a exendina-4 e omologo al ~50% con il GLP-1 nativo Più resistente alla proteolisi indotta dalla DPP-4 rispetto al GLP-1 nativo, con una durata d’azione conseguentemente più prolungata (emivita plasmatica di circa 3 ore ) Affinità 4 volte maggiore per il recettore del GLP-1 rispetto al GLP-1 nativo, tale da consentire una singola dose giornaliera * Spostamento dell’ammide 125I-GLP-1 (7-36) dal GLP-1 R umano, espresso nelle cellule CHO-K1 in vitro ** (7-36) ammide
Elevata selettività
Molto selettivo per il recettore del GLP-1 A 100 nmol/L è risultato selettivo vs 90 differenti recettori Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64.;
Christensen M, et al. IDrugs. 2009;12(8):503-513.
Werner U. Journal of Diabetes and its Complications 2013
Efficace in associazione con metformina Lixisenatide Rallentamento svuotamento gastrico Riduzione secrezione di glucagone Aumento secrezione di insulina
Metformina Riduzione produzione epatica di glucosio Incremento assorbimento di glucosio nei muscoli
7,0%
HbA1C
180
130
FPG mg/dl
Riduzione A1C -0.92%
Scott L, BioDrugs 2013; 27: 509–23. Kirpichnicov D et al, Ann Intern Med 2002; 137 (1): 25-33.
PPG mg/dl
Lixisenatide ha evidenziato riduzioni simile in A1C nei vari studi del programma GETGOAL riduzione di A1C, consistente e clinicamente rilevante dal baseline dopo 12 o 24 settimane con variazioni da -0.73% (GetGoal Mono) a -0.92% (GetGoal-F1) nel gruppo lixisenatide. Questo effetto è mantenuto fino a 2 anni negli studi a lungo termine. I miglioramenti significativi nell’efficacia sono stati osservati sia con regime di inizio della dose 1-step o 2-step (GetGoal-F1)
Lixisenatide (2-step) AM Lixisenatide (2-step) PM
M = Metformin BI = Basal Insulin P = Pioglitazone E = Exenatide IG = Insulin Glargine S = Sulfonilurea
Lixisenatide (1-step) AM Farmaco comparatore (exenatide)
Nello studio GetGoal-M sia il gruppo con somministrazione QD la sera che il gruppo con somministrazione QD la mattina hanno dimostrato superiorità rispetto al placebo. Placebo-controlled
Placebo Active comparator
Asian
GG -M
GG -F1
GG -S
GG -P
GG -L
GG Duo1
GG -X
GG Mono Japan*
GG -L Asia
Baseline A1C (%)
8/8.1/8.1
8.0/8.1/8.1
8.1/8.0/8.0
8.3/8.2
8.1/8.1
8.4/8.4
7.7/7.7
8.0/8.0
8.4/8.1
8.5/8.5
Background therapy
None
M
M
SU ± M
P±M
BI ± M
IG + M
M
None
BI ± SU
Study duration (weeks)
12
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24
24 + ext
52 + ext
24
Change in A1C from baseline (%)
GG Mono
* 24 week data, longer term data was pooled; M. Horowitz - Adv Ther (2013); DOI 10.1007/s12325-013-0009-4
Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/EEM.12.82 (2013). GETGOAL mono –Japan LTS ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00905255 Seino Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14(10):910-917.
Efficace riduzione dell’HbA1C indipendentemente dall’ipoglicemizzante orale associato Lixisenatide 20 µg q.d.
Placebo
p<0.0001 vs placebo
# Placebo = gruppo di trattamento di confronto che include la terapia di base (se presente) + placebo del farmaco in studio Variazione dei livelli di HbA1C dal basale dopo trattamento con LYXUMIA in monoterapia (GetGoal-Mono) o in associazione con OAD (GetGoal-F1, GetGoal-M, GetGoal-S e GetGoal-P). I valori dell’errore standard sono inseriti se disponibili. am: somministrata la mattina; ext.: estensione dello studio; MET: metformina; PIOG: pioglitazone; pm: somministrazione serale; q.d.: una volta al giorno; 1s: titolazione a 1 step (LYXUMIA 10 μg u.i.d. per 2 settimane, poi 20 μg u.i.d.; 2s: titolazione a 2 step (LYXUMIA 10 μg u.i.d. per 1 settimana, poi 15 μg u.i.d. per una settimana, poi 20 μg u.i.d.); SU: sulfonilurea. LYXUMIA non è indicata per l’utlizzo in monoterapia. Raccah D, Expert Rev Endocrinol Metab 2013; 8 (2). doi:10.1586/EEM.12.82.
Efficace riduzione dei livelli di HbA1C in associazione con insulina basale Variazione dei livelli di HbA1C dal basale a 24 settimane GG-La
GG-L Asiab
GG-Duo1c
Insulina basale ± metformina Insulina basale ± sulfonilurea Insulina glargine + metformina ± TZD più più più Lixisenatide Placebo Lixisenatide Placebo Lixisenatide Placebo n=304
n=158
n=131
BL=8,4%
BL=8,4%
BL=8,1%
Variazione nel valore di HbA1C (%)
n=142
+0,1 BL=8,0% 1
0,38 -0,74 P=0,000 2
n=215
n=221
BL=7,6%
BL=7,6%
-0,40 -0,77 P<0,000 1
-0,71 P<0,000 1
BL = valore basale di HbA1C
MET: metformina; SU: sulfonilurea. TZD: tiazolinedioni. q.d.: una volta al giorno. a LYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato al mattino con una titolazione 2 step. Insulina basale con dosaggio medio al basale di 55 U/die. Nei pazienti con HbA1C≤7,5% allo screening, la dose era ridotta del 20%, con l’obiettivo di mantenere un dosaggio stabile (titolazione consentita solo in caso di ipoglicemia). b LYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato al mattino con una titolazione 2 step. Nei pazienti con HbA1C 7,5% allo screening, la dose era ridotta del 20% e poi mantenuta stabile (±20%) se non in caso di ipoglicemia. cLYXUMIA 20 μg u.i.d. somministrato con una titolazione 2 step. LANTUS® iniziata e titolata nel corso di una fase di run-in di 12 settimane, con un target di FPG di 80-100 mg/dL. Raccah D, Expert Rev Endocrinol Metab 2013; 8 (2). doi:10.1586/EEM.12.82.
Lixisenatide ha mostrato marcate riduzioni di PPG 2-h riduzione della PPG-2h in tutti i trial clinici 2.0 1.0
GetGoal Mono
GetGoal -M
GetGoal -F1
GetGoal -S
GetGoal -P
GetGoal -L
GetGoal -L Asia
Placebo-controlled studies
0 -1.0
NA
NA
PPG change from baseline (mmol/L)
-2.0 Lixisenatide (2-step) AM
-3.0
Lixisenatide (1-step) AM -4.0
Lixisenatide (2-step) PM
-5.0
Placebo
-6.0 -7.0 -8.0
Baseline PPG (mmol/L)
∼14.5
∼15.8
NA
∼16.6
NA
∼16.0
∼17.9
Background therapy
None
M
M
SU ± M
P±M
BI ± M
BI ±SU
Study duration (wk)
12
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24
M=Metformin; P=Pioglitazone; SU=Sulfonylurea; BI=Basal Insulin
Consistentemente con l’effetto sulla glicata (HbA1c) lixisenatide è risultata superiore al placebo nel ridurre la PPG-2h dopo un pasto standard: nel gruppo lixisenatide la riduzione della PPG-2h dal baseline era consistente in tutti gli studi con variazioni da -4.5 mmol/L (-81.2 mg/dl); GetGoal-Mono a -6.2 mmol/L (111.4 mg/dl ); GetGoal-S e a -7.9 mmol/L (142.2 mg/dl); GetGoal-L-Asia. Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/EEM.12.82 (2013).
Lixisenatide ha prodotto consistenti riduzioni del peso corporeo nei vari studi GetGoal 1.0 GetGoal Mono
GetGoal -M
GetGoal -F1
GetGoal -S
GetGoal -P
GetGoal -L
GetGoal -L Asia
Placebo-controlled studies
Weight change from baseline (kg)
0
Lixisenatide (2-step) AM
-1.0
Lixisenatide (1-step) AM Lixisenatide (2-step) PM
-2.0
Placebo
-3.0
-4.0
Baseline Weight (kg)
∼87
∼88
∼86
∼83
∼93
∼88
∼66
Baseline BMI (%)
∼32
∼33
∼32.5
∼30.2
∼34
∼32
∼25
Background therapy
None
M
M
SU ± M
P±M
BI ± M
BI ±SU
Study duration (wk)
12
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24 + ext
24
Nella maggior parte degli studi di fase-III controllati con placebo, generalmente la variazione del peso corporeo (LS mean) dal basale era di circa 2kg dopo 24 settimane. Raccah D. (2013). Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2) doi:10.1586/EEM.12.82 (2013).
M. Horowitz - Adv Ther (2013); DOI 10.1007/s12325-013-0009-4 Bolli G et al, Diabet Med. 2013 Sep 30. doi: 10.1111/dme.12328
Efficacia mantenuta fino a 76 settimane in pazienti non adeguatamente controllati con metformina
Variazione media peso corporeo dal basale (Kg)
Variazione media del peso corporeo dal basale (kg) dopo 76 settimane Elaborazione grafica dati. (Dati relativi alla popolazione mITT) Placebo + MET combinato
Lixisenatide 10µg u.i.d. titolazione 1-step + MET
Lixisenatide 10µg u.i.d. titolazione 2-step + MET
0 -0,5 -1
Gli effetti su A1C, FPG, peso corporeo osservati durante il periodo principale di trattamento di 24-settimane sono stati mantenuti durante il periodo di estensione
-1,5
-1,6 La variazione media del peso corporeo dopo 76 settimane era: • –3.8 ± 5.0 kg (1-step) • –3.4 ± 4.0 kg (2-step) • –2.8 ± 4.6 (placebo combinato).
-2 -2,5 -3
-2,8
-2,6
-2,7 -3,4
-3,5 -4
-3,8
24 settimane
76 settimane
Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con DMT2 (n=484) trattati con metformina (≥1,5 g/die) e randomizzati a Lixisenatide con titolazione a 1 step (10 μg u.i.d. le prime 2 settimane, poi 20 μg u.i.d.) o 2 step (10 μg u.i.d. la prima settimana, 15 μg u.i.d. la seconda settimana, poi 20 μg u.i.d.), o placebo per 24 settimane, seguite da almeno 52 settimane di estensione in doppio cieco. Bolli G et al, Diabet Med. 2013 Sep 30. doi: 10.1111/dme.12328.
Lixisenatide è associata ad eventi gastrointestinali lievi e transitori 1,8%
Vomito
Lixisenatide Interruzioni trattamento
10,5%
Nausea
{
+
1,2%
Incidenza totale
Placebo
6,2% 26,1% 3,1%
0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% Gli eventi avversi più comunemente responsabili dell’interruzione del trattamento sono costituiti da nausea (3,1% dei pazienti) e vomito (1,2%). La maggior parte di questi eventi transitori e di lieve intensità si è verificato entro 3 settimane dall'inizio del trattamento. Lixisenatide: A Review of Its Use in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Lesley J. Scott
Pazienti che hanno interrotto lo studio per eventi avversia (%)
Un numero relativamente basso di pazienti interrompe il trattamento per eventi avversi
Metanalisi di 8 ampi studi di fase III nei quali 2600 pazienti hanno ricevuto LYXUMIA 20 µg u.i.d. in monoterapia o in terapia di associazione.
Gli eventi avversi, in gran parte, sono stati lievi e si sono verificati, in genere, nelle prime 3 settimane di trattamento Scott L, BioDrugs 2013; 27: 509–23.
Outline
DPP-IVi
GLP-1RA
Incretine e metabolismo osseo
Meccanismi di alterazione del metabolismo osseo Meccanismi legati alla qualità ossea
Meccanismi legati al paziente
IPERGLICEMIA
Aumento dell’attività osteoclastica
Riduzione dell’azione degli osteoblasti
Formazione di AGE nelle
proteine ossee (collagene tipo 1)
Retinopatia Nefropatia Neuropatia Ipoglicemie inavvertite
Bone fragility in DM1 Lack of insulin and of its anabolic function Increase of IGFBP-1 with reduction of unbound IGF-1 on osteoblasts Low peak bone mass Reduction of bone formation rather than increased bone resorption Vitamin D deficiency Autoimmune factors
Wnt Pathway
Effects of glucose-lowering drugs on bone Sulfonylurea
ADIPOCYTES
METFORMIN
TZDs Insulin (IGF-1)
Pre-Osteoblasts
GLP-1RA
OSTEOBLASTS
DPP-4i OSTEOCLASTS
OSTEOCYTES
Mesenchymal cells
Metformina
Sitagliptin
Hegazy et al. J Bone Miner Metab 2014