BILAGA I FÖRTECKNING ÖVER LÄKEMEDLETS NAMN, LÄKEMEDELSFORMER, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT AV LÄKEMEDLEN SAMT INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING I MEDLEMSSTATERNA
1
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Innehåll (koncentration)
Österrike
Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 AT-1020 Wien Austria N.V. Novartis Pharma S.A. Medialaan 40, bus 1 B-1800 Vilvoorde Belgium Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 140 00 Prague 4 - Nusle Czech Republic Novartis Healthcare A/S Lyngbyvej 172 DK-2100 Copenhagen Denmark Novartis Finland OY Metsänneidonkuja 10 FI-02130 Espoo Finland Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France
Sandimmun 50 mg – Konzentrat zur Infusionsbereitung
50mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50mg/ml
SANDIMMUN
50mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun l
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
SANDIMMUN
25 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Belgien
Tjeckien
Danmark
Finland
Frankrike
2
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Frankrike
Novartis Pharma S.A.S. 2-4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2- 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2- 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma S.A.S. 2- 4, rue Lionel Terray 92500 RUEIL-MALMAISON, France Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany
SANDIMMUN
50 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN
100 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN
100 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
100 mg/ml
SANDIMMUN
50 mg/ml
Infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun 25 mg Weichkapseln
25 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Sandimmun 100 mg Weichkapseln
100 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Frankrike
Frankrike
Frankrike
Tyskland
Tyskland
3
Innehåll (koncentration)
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Innehåll (koncentration)
Tyskland
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR-144 51 Athens Greece
Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen
100 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
100 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Immunosporin 25 mg Weichkapseln
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
25 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Immunosporin 50 mg Weichkapseln
50 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Immunosporin 100 mg Weichkapseln
100 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN
250mg/5ml amp
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
Tyskland
Tyskland
Tyskland
Tyskland
Grekland
4
50 mg/ml
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Innehåll (koncentration)
Grekland
Novartis (Hellas) S.A.C.I. National Road No. 1 (12th Km) Metamorphosis GR-144 51 Athens Greece Novartis Hungária Kft. Pharma részlege Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Hungary Novartis Healthcare A/S Edward Thomsens Vej 14 2003 Köbenhavn S Denmark Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
SANDIMMUN
50mg/ml amp
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun
25mg
Koncentrat till infusionsvätska, lösning Kapslar, mjuka
Sandimmun
50mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Ungern
Island
Irland
Irland
5
Oral användning
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Irland
Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UNITED KINGDOM Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Sandimmun
100mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Sandimmun
100 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
100 mg/ml
Sandimmun
50mg/1ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
SANDIMMUN
25 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN
50 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Irland
Irland
Italien
Italien
6
Innehåll (koncentration)
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Italien
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany
SANDIMMUN
100 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN
100 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
100 mg/ml
SANDIMMUN
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun 25 mg Weichkapseln
25 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Sandimmun 100 mg Weichkapseln
100 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
Sandimmun 100 mg/ml Lösung zum Einnehmen
100 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
Italien
Italien
Luxemburg
Luxemburg
Luxemburg
7
Innehåll (koncentration)
100 mg/ml
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Innehåll (koncentration)
Luxemburg
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP Arnhem The Netherlands
Sandimmun 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Sandimmune, concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 50 mg/ml Sandimmun
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
50mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun
50mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Nederländerna
Norge
Polen
Portugal
Novartis Norge AS Nydalen Alle 37A P.O Box 4284 Nydalen, N-0401 Oslo Norway Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos S.A. Rua do Centro Empresarial, Edificio 8 Quinta da Beloura P-2710-444 Sintra Portugal
8
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Innehåll (koncentration)
Slovakien
Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Prague 140 00 Czech Republic Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Spain Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 E-08013 Barcelona Spain Novartis Sverige AB Kemistvägen 1B / Box 1150 SE-183 11 Täby Sweden
Sandimmun 50 mg/ml
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión
250 mg/5 ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Sandimmun
50 mg/ml
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Slovenien
Spanien
Spanien
Sverige
9
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Läkemedelsform
Administreringsväg
Storbritannien
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 25mg
25 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 50mg
50 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN Soft Gelatin Capsules 100mg
100 mg
Kapslar, mjuka
Oral användning
SANDIMMUN Oral Solution
100 mg/ml
Oral lösning
Oral användning
Storbritannien
Storbritannien
Storbritannien
10
Innehåll (koncentration)
100 mg/ml
Medlemsstat EU/EEA
Innehavare av godkännande för försäljning
Läkemedlets namn
Styrka
Storbritannien
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR United Kingdom
SANDIMMUN 50mg/ml Concentrate for Solution for Infusion 50mg/ml
11
Läkemedelsform
Administreringsväg
Innehåll (koncentration)
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
Intravenös användning
50 mg/ml
Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av villkoren för godkännandet för försäljning
12
Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) Sandimmun är en oljebaserad formulering av ciklosporin. Ciklosporin är ett kraftfullt immunsuppressivt medel som används vid organ- och benmärgstransplantation på människor för att förhindra transplantatavstötning och vid GVHD (Graft Versus Host Disease). Ciklosporin används även vid olika tillstånd med ett bekräftat eller tänkbart autoimmunt ursprung (endogen uveit, nefrotiskt syndrom, reumatoid artrit, psoriasis och atopisk dermatit). Jämfört med Sandimmun (oljebaserad formulering av ciklosporin) ger Sandimmun Neoral (mikroemulsifierad formulering) förbättrad doslinjäritet av ciklosporinexponering och en enhetligare absorptionsprofil samt visar mindre påverkan av samtidigt födointag och av dygnsrytm. Totalt sett leder dessa egenskaper till mindre variationer hos en och samma patient när det gäller farmakokinetiken för ciklosporin och ett starkare samband mellan dalkoncentrationer och total exponering. Tack vare dessa extra fördelar kan Sandimmun Neoral administreras oberoende av måltider. Dessutom ger Sandimmun Neoral en enhetligare exponering för cyklosporin genom hela dagen och från dag till dag vid en underhållsregim. Sandimmun Neoral registrerades först i Tyskland i februari 1993 och finns i EU som mjuka gelatinkapslar på 10 mg, 25 mg, 50 mg och 100 mg samt som 100 mg/ml oral lösning. Registreringen av Sandimmun Neoral baserades på data för effekt och säkerhet från kliniska studier som utförts med den oljebaserade formuleringen (Sandimmun), först registrerad i Schweiz i december 1982. Ytterligare studier av farmakokinetik och farmakodynamik, liksom icke-kliniska prövningar, utfördes med Sandimmun Neoral-läkemedlet till stöd för dess registrering. Inom Europeiska unionen (EU) är Sandimmum och Sandimmun Neoral registrerade via nationella förfaranden. Sandimmun Neoral är tillgängligt som Sandimmun Neoral mjuka gelatinkapslar (10 mg, 25 mg, 50 mg och 100 mg) och Sandimmun Neoral oral lösning, 100 mg/ml. Sandimmun är tillgängligt som Sandimmun mjuka gelatinkapslar (25 mg, 50 mg och 100 mg), Sandimmun oral lösning, 100 mg/ml och Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning, 50 mg/ml. Alla styrkor och läkemedelsformer är inte registrerade i varje land. Dessutom är inte alla indikationer godkända i varje land. I oktober 2010 togs Sandimmun Neoral upp på listan med läkemedel för harmonisering av produktresumé, som begärts av CMD(h) (samordningsgrupp för förfarandet för ömsesidigt erkännande och decentraliserat förfarande – humanläkemedel), i enlighet med artikel 30.2 i direktiv 2001/83/EG, med ändringar. På grund av de olika nationella beslut som fattats av medlemsländerna angående godkännandet av Sandimmun Neoral (och associerade namn), meddelade Europeiska kommissionen EMA/CHMP-sekretariatet om ett officiellt hänskjutande enligt artikel 30.2 i direktiv 2001/83/EG med ändringar, för att åtgärda skillnader mellan de nationellt godkända produktresuméerna för Sandimmun Neoral i EU-/EES-området. •
Kliniska aspekter
För att nå fram till en harmoniserad produktresumé använde innehavaren av godkännandet för försäljning den lydelse som är gemensam för nationella produktresuméer i de flesta medlemsländerna och sin produktinformation (Core Data Sheet, CDS) för Sandimmun Neoral (daterad 13 februari 2012), samt inlämnade tidigare utförda studier och litteraturreferenser. Man använde även den godkända sammanfattade säkerhetsprofilen (Core Safety profile, CSP) från samarbetsförfarandet för den sista periodiska säkerhetsrapporten (PSUR) 13 (EE/H/PSUR/0007/001) och det allmänna utredningsprotokollet från det pediatriska artkel 45-förfarandet (CZ/W/04/pdWS/01, 2010). Ett flertal oförenliga områden i produktinformationen har beaktats enligt följande:
13
Avsnitt 4.1 – Terapeutiska indikationer Transplantationsindikationer • Organtransplantation: I linje med den övergripande ovannämnda strategin föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning en indikationslydelse som redan är godkänd enligt förslaget i 21 nationella märkningar inom EU. Kommittén för humanläkemedel (CHMP) ifrågasatte motiveringen från innehavaren av godkännandet för försäljning när det gällde listan med specifika organtransplantationer i indikationen. Innehavaren av godkännandet för försäljning kom överens med kommittén för humanläkemedel om att inga specifika organtransplantationer skulle nämnas i avsnitt 4.1 om det inte var lämpligt att använda dem. Lydelsen granskades i enlighet med detta. När det gällde behandlingen av avstötning, gällde huvudproblemen som återgavs av kommittén för humanläkemedel bytet från takrolimus, behandling av humorala avstötningar med ciklosporin och i fall med kronisk allograftskada, eftersom detta hade betraktats som kronisk avstötning. Kommittén för humanläkemedel begärde att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle sammanställa alla tillgängliga data om byte till ciklosporin i fall av avstötning med något annat immunsuppressivt medel, inte enbart takrolimus. Innehavaren av godkännandet för försäljning åtgärdade detta problem; baserat på inlämnade data enades kommittén för humanläkemedel och innehavaren av godkännandet för försäljning om att gemensam praxis är att ändra till ett annat medel i fall av avstötning. Slutligen diskuterades även termen ”cellulär” avstötning eftersom diagnostiseringen av humorala avstötningsepisoder är kontroversiell. Kommittén för humanläkemedel anser att introduktion av Sandimmun för behandlingen av avstötning är lämpligast för cellulär snarare än humoral avstötning, baserat på verkningsmekanismen för kalcineurinhämmare (CNI). Innehavaren av godkännandet för försäljning instämmer med kommittén för humanläkemedel. Den föreslagna lydelsen granskades och överenskoms i enlighet med detta. • Benmärgstransplantation (BMT) Alla medlemsländer utom Norge har godkänt indikationen benmärgstransplantation och GVHD. Effekten av ciklosporin har visats på mottagare av benmärgstransplantat (BMT) i åtta studier som utförts i Europa och USA på totalt 227 patienter. Sju prövningar har utförts för preventionen av GVHD (graft-versus host disease), en prövning för behandlingen av akut GVHD. Innehavaren av godkännandet för försäljning anser att effekten av ciklosporin vid benmärgstransplantation och GVHD är väl etablerad från data i den ursprungliga ansökan om godkännande för försäljning, publicerade kliniska studier och omfattande klinisk användning. Kommittén för humanläkemedel ifrågasatte dock nytta-riskförhållandet för ciklosporin vid ”prevention av transplantatavstötning efter benmärgstransplantation”: Kommittén för humanläkemedel begärde att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle lämna in data som bekräftade ett positivt nytta-riskförhållande för ciklosporin i termer av frekvens av lyckad stamcellstransplantation/graftsvikt utöver nytta/risker med konditioneringsbehandling. I sitt svar bekräftade innehavaren av godkännandet för försäljning att data från dessa studier såväl som omfattande klinisk erfarenhet ger stöd för indikationen ”Prevention av transplantatavstötning” för ciklosporin. Kommittén för humanläkemedel instämmer med innehavaren av godkännandet för försäljning. Dessutom begärde kommittén för humanläkemedel ett förtydligande av nytta/risk för ciklosporin vid prevention av transplantatavstötning efter icke-myeloablativ stamcellstransplantation; kommittén för humanläkemedel granskade ståndpunkten för innehavaren av godkännandet för försäljning och ansåg det onödigt att specificera myeloablativ jämfört med icke-myeloablativ stamcellstransplantation i ciklosporinindikationen.
14
Slutligen begärde kommittén för humanläkemedel även att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle diskutera om rubriken ”benmärgstransplantation” bör uppdateras till ”allogen stamcellstransplantation”, dvs. oberoende av källan (annan än icke-värd) för stamcellerna och blasterna. Innehavaren av godkännandet för försäljning bemötte begäran från kommittén för humanläkemedel; kommittén anser att klinisk erfarenhet ger stöd för de föreslagna tilläggen till indikationen. Man kom överens om en lämplig lydelse. • Sandimmun och associerade namn 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Kommittén för humanläkemedel noterade att godkännandena för försäljning för Sandimmun och associerade namn 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, endast är beviljade för ovannämnda transplantationsindikationer (nämligen organtransplantation och benmärgstransplantation). Detta bekräftades inom ramen för detta artikel 30-förfarande. Icke-transplantationsindikationer • Endogen uveit Den indikationslydelse som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning för uveit och Behçets uveit är godkänd i 14 EU-länder. Översynen av den ursprungliga Sandimmun-dokumentationen från stora marknader, t.ex. Frankrike, USA och Storbritannien, vilken innehåller de kliniska resultaten från totalt 15 globala studier har utförts. Dokumentationen för Sandimmun användes som grund för översynen eftersom dokumentationen till stöd för godkännandet av den nya ciklosporinformuleringen (Sandimmun Neoral) baserades på farmakokinetikutvärdering som visade ekvivalens mellan de 2 formerna av ciklosporin (oljebaserad formulering och mikroemulsifierad formulering). Även studierna som presenterades vid förnyanden av godkännande för försäljning i EU undersöktes och granskades. Vid tiden för inlämningen av den oljebaserade formuleringen av ciklosporin, Sandimmun, år 1987, var en övergripande summering av kliniska data om endogen uveit tillgänglig (Nussenblatt 1987). Två typer av studier, öppna och kontrollerade maskerade, utfördes för att utvärdera effekten av ciklosporin vid behandlingen av svår synhotande intermediär och posterior uveit. Kommittén för humanläkemedel noterade att majoriteten av patienterna hade nytta av ciklosporinbehandling i alla rapporter. Även om några patienter fick biverkningar, mest nefrotoxicitet, hypertoni och metabola störningar, noterade kommittén för humanläkemedel att dessa biverkningar är välkända och kan hanteras på dosberoende sätt. Från de data som lämnats in och andra publicerade data drog kommittén för humanläkemedel slutsatsen att nytta-riskförhållandet för ciklosporin vid behandlingen av endogen refraktär uveit, inklusive Behçets uveit, är positivt. Kommittén för humanläkemedel tog även upp frågor om risken för att förvärra de neurologiska manifestationerna av Behçets sjukdom med ciklosporin. Baserat på litteraturen och stödjande data anser innehavaren av godkännandet för försäljning att de data som presenterats ger stöd för det positiva nytta-riskförhållandet för indikationen vid rekommendation om att använda ciklosporin som systemisk behandling både för icke-infektiös uveit och för de okulära manifestationerna av Behçets sjukdom hos patienter utan neurologiska manifestationer. Man kom överens om en lämplig lydelse. • Nefrotiskt syndrom (NS) Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en indikationslydelse för nefrotiskt syndrom som är godkänd i 16 EU-länder. Effekten av Sandimmun (oljebaserad formulering av ciklosporin) har visats i 4 randomiserade kontrollerade och 5 okontrollerade studier. De kliniska resultaten från dessa 9 kliniska studier analyserades med användning av poolade data från alla studier (kontrollerade och okontrollerade). 15
Parallellt med dessa 9 utförda studier, måste 2 dubbelblinda placebokontrollerade multicenterstudier och 1 multicenterstudie där man jämförde ciklosporin med cyklofosfamid hos steroidresistenta patienter stoppas i förtid på grund av brist på lämpliga patienter som samtyckte till att få placebo eller ett cytostatikum. Även pediatriska data från kontrollerade och okontrollerade studier tillhandahölls. Vid tiden för inlämnandet räknades patienter på högst 17 år som ”barn”. Med tanke på ovanstående uppsättning, ansåg kommittén för humanläkemedel att effekten av Sandimmun (oljebaserad formulering av ciklosporin) har visats i 4 randomiserade kontrollerade och 5 okontrollerade studier liksom i studier som utförts på pediatriska patienter. Dessutom har färska prövningar bekräftat nyttan med Sandimmun vid olika former av nefrotiskt syndrom hos barn och vuxna. Kommittén för humanläkemedel oroade sig dock över att nuvarande indikation var alltför bred eftersom användning vid sekundär glomerulonefrit är kontroversiell. Därför begärde kommittén för humanläkemedel att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle motivera det positiva nyttariskförhållandet för alla nefrotiska tillstånd utom primär ”minimal change” glomerulonefrit, primär fokal segmentell glomeruloskleros, eller primär membranös glomerulonefrit. Kommittén för humanläkemedel anser att indikationen bör begränsas till fall med primär glomerulonefrit så som anges ovan. Innehavaren av godkännandet för försäljning instämde i yttrandet från kommittén för humanläkemedel och man kom överens om en lämplig lydelse. • Reumatoid artrit (RA) Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en indikationslydelse för reumatoid artrit som är godkänd i 13 EU-länder. Bakgrunden som ges av innehavaren av godkännandet för försäljning för den föreslagna indikationen baserades på följande data: i den inledande pilotstudien av aktiv reumatoid artrit användes en dos på 10 mg/kg/dag, hälften av den dos som då användes vid organtransplantation. Den lovande nyttan uppvägdes av njurdysfunktionen och hypertonin. Påföljande studier där man använde lägre doser visade ett bättre nytta-riskförhållande. I europeiska kontrollerade dubbelblinda prövningar användes 5 mg/kg/dag som medgav nedåttitrering för att hitta den högsta tolererade dosen. Njurdysfunktion ovanför den kritiska tröskeln, definierad som kreatininhöjning med 30–50 procent över baslinjen, var ett mindre problem när man började med en dos på 2,5 mg/kg/dag. Kontrollgrupperna använde antingen placebo, azatioprin eller D-penicillamin. Dessa data, tillsammans med erfarenhet av ciklosporin vid andra icke-transplantationssjukdomar, hjälpte till att utforma de fyra pivotala placebokontrollerade dubbelblinda Sandimmun (SIM)-prövningarna vid svår reumatoid artrit i USA och Kanada. Innehavaren av godkännandet för försäljning presenterade de kliniska effektresultaten av de amerikanska och kanadensiska studierna och sedan de europeiska studierna. Reumatoid artrit är en godkänd terapeutisk indikation i alla EU-länder. Ciklosporin har studerats omfattande i flera kliniska prövningar på patienter med reumatoid artrit för vilka konventionell behandling är ineffektiv eller olämplig, liksom i många publicerade studier där man rapporterade användningen av ciklosporin vid denna indikation. Kommittén för humanläkemedel anser att tillgängliga data bekräftar användningen av ciklosporin vid följande indikation: ”Behandling av svår, aktiv reumatoid artrit.” • Psoriasis Psoriasis är en godkänd terapeutisk indikation i alla EU-länder. Baserat på den övergripande sammanfattningen av kliniska data om psoriasis och referenser som lämnats in av innehavaren av godkännandet för försäljning, anser kommittén för humanläkemedel att argumentationen från 16
innehavaren av godkännandet för försäljning är acceptabel och instämmer därför i lydelsen som innehavaren av godkännandet för försäljning föreslagit. • Atopisk dermatit Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog följande lydelse för denna indikation: ”Sandimmun är indicerat till patienter med svår atopisk dermatit när det krävs systemisk behandling.” Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en indikationslydelse för atopisk dermatit som är godkänd i 15 EU-länder. Ciklosporin har studerats i flera kliniska prövningar av atopisk dermatit, även om studierna enligt moderna standarder anses som små. Femton EU-länder har redan exakt den föreslagna märkningen och för de övriga anses inte avvikelserna som stora. Baserat på den övergripande sammanfattningen av kliniska data om atopisk dermatit och referenser som lämnats in av innehavaren av godkännandet för försäljning, anser kommittén för humanläkemedel därför att argumentationen från innehavaren av godkännandet för försäljning är acceptabel och instämmer därför i lydelsen som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning. • Aplastisk anemi Indikationen aplastisk anemi är endast godkänd i Frankrike. Enligt vad som registrerades i anteckningarna från ett möte före hänskjutningen som hölls 27 juli 2011, avseende metoden för märkningsharmonisering, instämde EMA i förslaget från innehavaren av godkännandet för försäljning om att använda lydelsen i produktresumén som är gemensam för de flesta av medlemsländerna, produktinformationen för Sandimmun och Sandimmun Neoral vilket motiveras av översynen av tidigare studier och litteraturreferenser. I linje med denna överenskommelse inkluderade inte innehavaren av godkännandet för försäljning indikationen aplastisk anemi i den harmoniserade märkningen för Sandimmun och Sandimmun Neoral eftersom denna indikation endast är godkänd i ett av 27 medlemsländer och inte är listat i produktinformationen för Sandimmun och Sandimmun Neoral. Kommittén för humanläkemedel godkänner detta förslag. Avsnitt 4.2 – Dosering och administreringssätt Detta avsnitt innehåller allmänna delar såväl som separata underavsnitt för varje indikation. I nedanstående text granskas hela avsnitt 4.2, underavsnitt för underavsnitt. Dosering: Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog följande lydelse för doseringen: ”De angivna dosintervallen för oral administrering är endast avsedda att tjäna som riktlinjer. De dagliga doserna av Sandimmun ska alltid ges i två delade doser.” Uttalandet av innehavaren av godkännandet för försäljning om att ”De angivna dosintervallen för oral administrering är endast avsedda att tjäna som riktlinjer” godkänns av kommittén för humanläkemedel. Uttalandet ”De dagliga doserna av Sandimmun ska alltid ges i två delade doser” godkändes dock endast delvis av kommittén för humanläkemedel eftersom ordet ”alltid” bör uteslutas (i vissa fall kan det behövas administrering tre gånger dagligen). Dessutom begärde kommittén för humanläkemedel att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle specificera i produktresumén om Sandimmun/Sandimmun Neoral bör administreras med eller utan mat eller om administrering kan utföras oavsett samtidigt födointag. Med tanke på det smala terapeutiska fönstret för ciklosporin, begärde kommittén för humanläkemedel att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle beakta ciklosporinintag för att reducera variationer för en och samma person. Innehavaren av godkännandet för försäljning bekräftade att mat påverkar absorptionen av ciklosporin både från Sandimmun-formuleringen och, i mindre omfattning, från Sandimmun 17
Neoral-formuleringen. Innehavaren av godkännandet för försäljning angav i sin svarsdokumentation att de absoluta förändringarna kan anses som små, men med tanke på det smala terapeutiska fönstret för ciklosporin, skulle ett standardiserat intag i relation till födointaget vara att föredra för att reducera variationen för en och samma person. Därför gick innehavaren av godkännandet för försäljning med på att ändra lydelsen, med rekommendationer om att Sandimmun bör administreras enligt ett konsekvent schema när det gäller tid på dagen och i relation till måltider, enligt följande: ”De dagliga doserna av Sandimmun/Sandimmun Neoral ska alltid ges i två delade doser som är lika fördelade under dagen, och tas vid samma tid på dagen, t.ex. på morgonen och på kvällen. Det rekommenderas att Sandimmun administreras enligt ett konsekvent schema när det gäller tid på dagen och i relation till måltider.” Denna lydelse godkändes av kommittén för humanläkemedel. Slutligen, baserat på att ciklosporin är en kraftfull aktiv substans som är förenad med allvarliga säkerhetsproblem, ansåg kommittén för humanläkemedel att det tydligt skulle anges i doseringsavsnittet att Sandimmun/Sandimmun Neoral är ett läkemedel som ska hanteras av specialister inom respektive terapeutiskt område. Man enades om en generell lydelse som inkluderades i avsnitt 4.2. Allmän övervakning av dosering. Kommittén för humanläkemedel ansåg att det saknades ett allmänt meddelande om värdet av övervakning för att vägleda doseringen. Denna typ av information är i linje med produktresumén i flera medlemsländer. Kommittén för humanläkemedel oroades av att olika metoder för övervakning av förslag för transplantations- och icke-transplantationspopulationer föreslogs av innehavaren av godkännandet för försäljning, vilka ignorerade blodnivåmätningar vid icke-transplantionsindikationer. Som svar på begäran från kommittén för humanläkemedel anpassade innehavaren av godkännandet för försäljning informationen genom att lägga till en referens om försiktighetsåtgärder i form av alternativ för övervakning av blodnivå vid icke-transplantationsindikationer och dessutom genom att betona sedvanliga rutiner vid transplantationsindikationer. Denna metod var acceptabel för kommittén för humanläkemedel och man kom i enlighet med detta överens om den slutliga lydelsen i avsnitt 4.2 och 4.4. Transplantationsindikationer: Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog två olika lydelser för vart och ett av styckena om transplantation: • Organtransplantation Baserat på den vanligaste godkända lydelsen i EU:s medlemsländer och den aktuella versionen av företagets produktinformation (CDS) daterad 13 februari 2012, föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning en lydelse som redan är godkänd i 13 EU-medlemsländer. I de ursprungliga Sandimmun-studierna, har initiala doser i området 14–18 mg/kg/dag använts och dessa reducerades därefter till en underhållsdos i området 6–10 mg/kg/dag. Administreringen inleddes inom 2–20 timmar före operation. Baserat på de högre värden för Cmax och AUC som uppnåddes med Sandimmun Neoral jämfört med Sandimmun, var de resulterande individanpassade doserna av Sandimmun Neoral i genomsnitt lägre jämfört med Sandimmun. Detta ger stöd för de lägre doser som föreslagits för Sandimmun Neoral i den föreslagna produktresumén. Eftersom studierna i den ursprungliga Sandimmun-dokumentationen är gamla och doseringen som grundas på dessa data därför är föråldrad jämfört med de olika transplantationsregimerna som används idag, ansåg dock kommittén för humanläkemedel att dosen även skulle vägledas av övervakning av ciklosporinnivåerna i blodet. Innehavaren av godkännandet för försäljning instämde i yttrandet från kommittén för humanläkemedel och reviderade alltså lydelsen för dosering vid indikationen organtransplantation i enlighet med detta.
18
• Benmärgstransplantation Omfattande information lämnades av innehavaren av godkännandet för försäljning, inklusive doserna som användes i kliniska studier till stöd för godkännandet av Sandimmun och Sandimmun Neoral vid indikationen benmärgstransplantation. Efter översyn av datauppsättningen var den föreslagna doseringen vid indikationen benmärgstransplantation så som den var godkänd i 16 EU-medlemsländer acceptabel för kommittén för humanläkemedel. Icke-transplantationsindikationer: Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en ny allmän lydelse för att introducera stycket om icke-transplantationsindikationer, som allmänna rekommendationer. Kommittén för humanläkemedel höll med om att det var relevant att inkludera allmän information som gällde alla dessa indikationer. Dock ansåg kommittén för humanläkemedel att detta stycke borde kompletteras med rekommendationer om ytterligare kontroller som skulle göras, t.ex. av leverfunktion, bilirubin, serumelektrolyter och blodtryck och att man rekommenderar användningen av glomerulär filtrationshastighet som bestäms med en pålitlig och reproducerbar metod hellre än serumkreatinin. Utöver en förstärkning av övervakningen av njurfunktion, ansåg kommittén för humanläkemedel vidare att även tillfällig övervakning av ciklosporinnivåerna i blodet var relevant vid dessa indikationer. Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en lydelse i enlighet med detta för att inkludera dessa rekommendationer, på begäran av kommittén för humanläkemedel. Slutligen rekommenderade innehavaren av godkännandet för försäljning oral administrering vid icketransplantationsindikationer beroende på en brist på data och potentiell risk för anafylaktiska reaktioner vid intravenös användning. Detta bekräftades av kommittén för humanläkemedel. När det gäller en långvarigare oförmåga att använda oralt ciklosporin, bör dock användning av intravenöst ciklosporin beaktas, förutsatt att man är noga med att administrera en adekvat iv-dos. Alltså föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning en lydelse som godtogs av kommittén för humanläkemedel för att åtgärda denna fråga. Utöver detta introduktionsstycke om icke-transplantation, föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning en dosering för var och en av icke-transplantationsindikationerna (dvs. endogen uveit, nefrotiskt syndrom, reumatoid artrit, psoriasis, atopisk dermatit). Baserat på bedömningen av förslaget från innehavaren av godkännandet för försäljning, svaren på frågelistan (LoQ), listan med återstående frågor (LoOI) och efter kommitténs diskussioner, gick kommittén för humanläkemedel med på en harmoniserad lydelse av avsnitt 4.2 i enlighet med detta för icke-transplantationsindikationerna. Byte från Sandimmun till Sandimmun Neoral Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en lydelse för rekommendationer i samband med bytet mellan Sandimmun och Sandimmun Neoral i enlighet med den godkända lydelsen i 9 länder. Eftersom inte alla länder har en sådan text inkluderad i sina nationella märkningar och i vissa länder endast Sandimmun Neoral är tillgängligt, rekommenderade innehavaren av godkännandet för försäljning en förkortning av den föreslagna texten. Kommittén för humanläkemedel instämde i detta tillvägagångssätt och man kom överens om en reviderad lydelse. Byte mellan orala ciklosporinformuleringar Lydelsen som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning är redan godkänd i 24 länder och flera andra länder har mycket liknande information. Innehavaren av godkännandet för försäljning ansåg att informationen som var inkluderad i den föreslagna harmoniserade märkningen gav relevant information till den förskrivande läkaren för att optimera patienthanteringen. Med tanke på invändningarna från kommittén för humanläkemedel reviderade och förkortade emellertid innehavaren av godkännandet för försäljning den ursprungliga föreslagna texten, vilket ledde till en slutlig lydelse som godkändes av kommittén för humanläkemedel. 19
Särskilda populationer När det gäller avsnittet ”icke-transplantationsindikationer” föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning på samma sätt en dosering för var och en av de särskilda populationerna (dvs. patienter med nedsatt njurfunktion, patienter med nedsatt leverfunktion, pediatrisk population, äldre population). Baserat på bedömningen av förslaget från innehavaren av godkännandet för försäljning, svaren på frågelistan (LoQ), listan med återstående frågor (LoOI) och efter kommitténs diskussioner, gick kommittén för humanläkemedel med på en harmoniserad lydelse av avsnitt 4.2 i enlighet med detta för de särskilda populationerna. Administreringssätt Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog lydelsen som var relaterad till metoden för oral administrering vilken är godkänd i 12 EU-länder. Den föreslagna lydelsen var godtagbar för kommittén för humanläkemedel. Avsnitt 4.3 till 4.9 – från ”Kontraindikationer” till ”Överdosering” Tillvägagångssättet som använts av innehavaren av godkännandet för försäljning för att uppnå en föreslagen harmoniserad produktresumé med hänsyn till säkerhetsavsnitten i produktresumén (avsnitt 4.3 till 4.9) var att utgå från den senaste uppdaterade produktinformationen (CDS) från innehavaren av godkännandet för försäljning för Sandimmun Neoral, daterad 13 februari 2012 (motiverat av inlämnade tidigare studier, och identifierade litteraturreferenser) och slutversionen av den sammanfattade säkerhetsprofilen (CSP) från samarbetsförfarandet (WS) för den senaste periodiska säkerhetsrapporten (PSUR) 13 (EE/H/PSUR/0007/001). I enlighet med EU-riktlinjen om genomförandet av resultatet av ett samarbetsförfarande för periodisk säkerhetsrapport har de 29 EU-länderna, inom en tidsram på 4 månader efter lanseringen av den sammanfattade säkerhetsprofilen, lämnat in en ändring som ska införas i den överenskomna sammanfattade säkerhetsprofilen. Med tanke på att en harmoniserad märkning har överenskommits i EU-gemenskapen i februari 2011 genom samarbetsförfarandet för periodisk säkerhetsrapport 13, ville innehavaren av godkännandet för försäljning använda den överenskomna sammanfattade säkerhetsprofilen i sin helhet (dvs. utan ytterligare ändringar). I november 2011 inleddes en fullständig översyn av företagsmärkningen (produktinformationer för båda produkterna Sandimmun och Sandimmun Neoral). Som en följd av denna fullständiga översyn slutfördes båda produktinformationerna med lanseringsdatumet 13 februari 2012. Inom ramen för detta gjorde innehavaren av godkännandet för försäljning en noggrann jämförelse av informationen i produktinformationen som överenskommits i februari 2011 och säkerhetsavsnitten i de nya lanserade produktinformationerna. För att säkerställa att säkerhetsinformationen i de uppdaterade produktinformationerna (CDS) fortfarande är i linje med den överenskomna säkerhetsprofilsinformationen, föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning ny inkorporerad säkerhetsinformation i produktinformationerna för beaktande av införande i den överenskomna sammanfattade säkerhetsprofilen, alltså för de säkerhetsrelaterade avsnitten i de harmoniserade EUproduktresuméerna. Den harmoniserade märkningen för säkerhetsavsnittet i produktresumén som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning baserades alltså på den överenskomna sammanfattade säkerhetsprofilen och förstärktes med ny tillagd information från den fullständiga översynen av märkningarna från innehavaren av godkännandet för försäljning (produktinformationerna). Kommittén för humanläkemedel godkände metoden som använts av innehavaren av godkännandet för försäljning. Avsnitt 4.3 – Kontraindikationer
20
Så som anges ovan föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning nedanstående lydelse för ovannämnda stycke baserat på lydelserna som används i produktinformationen och sammanfattningen av säkerhetsprofilen. Ciklosporin är kontraindicerat för vissa HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) på grund av den CYP3A4- och/eller Pgp-hämmande potentialen hos ciklosporin. Innehavaren av godkännandet för försäljning diskuterade behovet av en kontraindikation för statiner för ciklosporin och behovet av ytterligare kontraindikationer för andra läkemedel/örtpreparat. Kommittén för humanläkemedel ansåg att användningen av produkter med Hypericum perforatum (johannesört) vid behandlingen av en lindrig depression inte uppväger den potentiella risken för en akut organavstötning orsakad av johannesörtsinduktion. Kommittén för humanläkemedel begärde att en kontraindikation skulle införas i enlighet med detta. När det gällde HMG-CoA-reduktashämmare (statiner) kom man dock överens med kommittén för humanläkemedel om att en strikt kontraindikation eventuellt inte krävs, men att informationen i avsnitt 4.4 bör förstärkas. Dessutom beaktade kommittén för humanläkemedel att substrat för CYP3A4 och/eller P-gp för vilka förhöjda plasmanivåer är förenade med allvarliga säkerhetsproblem, inte bör kombineras med ciklosporin (t.ex. dabigatran etexilat, bosentan, aliskiren). Innehavaren av godkännandet för försäljning gick med på att inkludera ovannämnda kontraindikation. Man kom överens om en lämplig lydelse. Avsnitt 4.4 - Varningar och försiktighet När det gäller styckena om Medicinsk övervakning, Lymfom och andra maligniteter, Geriatrik, Hyperkalemi, Hypomagnesemi och Hyperurikemi, Särskilda hjälpämnen, föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning att lydelsen i den sammanfattade säkerhetsprofilen (CSP) skulle utgöra den harmoniserade texten i produktresumén. Kommittén för humanläkemedel gick med på lydelsen som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning. Angående underavsnitten om infektioner, njurtoxicitet och levertoxicitet, övervakning av ciklosporinnivåer hos transplantationspatienter, hypertoni, förhöjda blodfetter, levande försvagade vacciner och interaktioner, föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning lydelser som diskuterades intensivt och omprövades på begäran av kommittén för humanläkemedel. I likhet med avsnitt 4.2 diskuterades och överenskoms lydelser för vart och ett av underavsnitten för de olika icke-transplantationsindikationerna mellan kommittén för humanläkemedel och innehavaren av godkännandet för försäljning. Avsnitt 4.5 - Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog lydelser för underavsnitten ”Interaktioner med födoämnen, Interaktioner med läkemedel, Läkemedel som sänker ciklosporinhalten i blodet, Läkemedel som höjer ciklosporinhalten i blodet, Andra relevanta läkemedelsinteraktioner, Rekommendationer, Pediatrisk population och Andra relevanta läkemedelsinteraktioner.” Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog att lydelsen i den sammanfattade säkerhetsprofilen skulle utgöra den harmoniserade produktresumétexten för alla avsnitt utom den extra texten om interaktioner med bosentan/ambrisentan och antracyklinantibiotika. Kommittén för humanläkemedel samtyckte inte till lydelsen som föreslogs av innehavaren av godkännandet för försäljning i detta avsnitt. Kommittén för humanläkemedel gav innehavaren av godkännandet för försäljning ett detaljerat förslag på en tydligare struktur och föreslog lämpliga textändringar. Dessutom begärde kommittén för humanläkemedel att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle lämna mer detaljerad information som kunde vara till hjälp vid dosjusteringar. Slutligen ansåg kommittén för humanläkemedel att ytterligare tillägg till listorna på interagerande medel skulle vara av värde, baserat på en uppdaterad undersökning. Slutligen begärde man även att 21
innehavaren av godkännandet för försäljning skulle uppdatera detta avsnitt med mer information om den hämmande potentialen för ciklosporin på andra transportörer än P-gp. Innehavaren av godkännandet för försäljning lämnade in de begärda uppgifterna och förtydligandena i enlighet med detta. Man enades därför om en harmoniserad lydelse. Avsnitt 4.6 - Graviditet och amning Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en lydelse som kommittén för humanläkemedel godtog med undantag av en mindre kommentar, som sedan togs i beaktande av innehavaren av godkännandet för försäljning. Man enades om en lämplig lydelse. Avsnitt 4.7 - Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog att texten i produktresumén skulle harmoniseras med den överenskomna sammanfattade säkerhetsprofilen. Kommittén för humanläkemedel gick med på lydelsen som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning. Avsnitt 4.8 - Biverkningar Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog lydelser för underavsnitten Sammanfattning av säkerhetsprofilen, Doser/biverkningar, Infektioner och infestationer och Neoplasier, Andra allvarliga biverkningar efter godkännandet för försäljning. När det gäller underavsnittet Sammanfattning av säkerhetsprofilen föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning att en övergripande sammanfattning av de främsta biverkningarna som oftast rapporterades i kliniska prövningar skulle tas med. Kommittén för humanläkemedel gick med på tillägget som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning. Avseende underavsnitten Doser/biverkningar, Infektioner och infestationer och Neoplasier, Andra allvarliga biverkningar efter godkännandet för försäljning, föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning att den harmoniserade texten i produktresumén skulle överensstämma med den godkända sammanfattningen av säkerhetsprofilen. Kommittén för humanläkemedel samtyckte till denna metod och till relaterade lydelser som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning. När det gällde lydelsen i underavsnittet Sammanfattning i tabellform av biverkningar gjorde innehavaren av godkännandet för försäljning en fullständig översyn av biverkningstabellen och ändrade många av frekvenssiffrorna, i de flesta fall baserat på att flera biverkningar härrörde från data efter godkännandet för försäljning och en nämnare saknades för beräkningen av en frekvens. Medan kommittén för humanläkemedel granskade förslaget från innehavaren av godkännandet för försäljning, ansåg kommittén, med hänsyn till riktlinjen för produktresuméerna, att kategorin ”ingen känd frekvens” enbart skulle användas i undantagsfall. Man begärde att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle hålla fast vid klassificeringen i enlighet med sammanfattningen av säkerhetsprofilen såvida det inte fanns någon adekvat motivering. Närmare bestämt, med beaktande av data om biverkningsfrekvenser i kliniska prövningar begärde kommittén för humanläkemedel att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle ange skälen till att bestämma olika frekvenser jämfört med de som redan är beräknade, och sålunda gjordes förslag angående vissa biverkningar som hyperglykemi, huvudvärk, migrän, magbesvär och gingivahyperplasi. Innehavaren av godkännandet för försäljning accepterade förslaget att ändra biverkningarna enligt önskemålen från kommittén för humanläkemedel. Även andra ändringar infördes, inklusive flera föreslagna nedgraderade ståndpunkter; motiveringar begärdes av kommittén för humanläkemedel och tillhandahölls därefter av innehavaren av godkännandet för försäljning. Dessutom förtydligade innehavaren av godkännandet för försäljning på begäran varför konjunktivit, depression och hörselnedsättning inte ingick i biverkningstabellen.
22
En ändrad lydelse föreslogs av innehavaren av godkännandet för försäljning i enlighet med detta vilken godkändes av kommittén för humanläkemedel. Till sist i detta avsnitt föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning två tillägg till avsnittet, i formatet två nya underavsnitt om Akut och kronisk nefrotoxicitet och Pediatrisk population. Dessa stycken ingick inte i den sammanfattade säkerhetsprofilen (CSP). Kommittén för humanläkemedel ansåg att det var relevant att ta med den föreslagna texten och samtyckte därför till den lydelse som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning. Avsnitt 5.1 - Farmakodynamiska egenskaper Lydelsen som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning följde den övergripande strategin som användes för att föreslå en harmoniserad lydelse baserat på den vanligaste godkända märkningen i EU-gemenskapen. Kommittén för humanläkemedel samtyckte därför till metoden som använts av innehavaren av godkännandet för försäljning. Kommittén för humanläkemedel anser dock att data som används för barn vid nefrotiskt syndrom ska inkluderas under rubriken Pediatrisk population. Denna punkt åtgärdades av innehavaren av godkännandet för försäljning och man kom överens om en lydelse. Dessutom begärde kommittén för humanläkemedel att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle lämna in en tydlig motivation till varför man hade något olika beskrivningar av farmakodynamikavsnittet i versionerna av produktresumén för Sandimmun (både oral och injektion) jämfört med Sandimmun Neoral. Innehavaren av godkännandet för försäljning gick med på att korrigera detta och föreslog en lydelse för Sandimmum och Sandimmum Neoral som var acceptabel för kommittén för humanläkemedel. Avsnitt 5.2 - Farmakokinetiska egenskaper Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog lydelser för underavsnitten ”Absorption, Distribution, Metabolism och Eliminering, Särskilda populationer och Pediatrisk population” baserat på en harmoniserad text som redan var godkänd i 13 EU-länder. Lydelsen som föreslagits av innehavaren av godkännandet för försäljning följde den övergripande strategin som användes för att föreslå en harmoniserad lydelse baserat på den vanligaste godkända märkningen i EU-gemenskapen. Detta godkändes av kommittén för humanläkemedel med undantag av några krav på förtydliganden, vilka därefter tillhandahölls av innehavaren av godkännandet för försäljning tillsammans med stödjande data. Innehavaren av godkännandet för försäljning ägnade hela underavsnittet åt en jämförelse mellan Sandimmun och Sandimmun Neoral. Det fanns stöd för detta eftersom det är av intresse i länder där båda formuleringarna används. Avsnitt 5.3 - Prekliniska säkerhetsuppgifter Innehavaren av godkännandet för försäljning föreslog en lydelse som var godkänd i mellan 18 och 24 medlemsländer, beroende på underavsnitt. Även om den föreslagna texten redan var godkänd i de flesta av EU-länderna, ansåg kommittén för humanläkemedel att det behövdes en viss strukturell modifiering av texten. Eftersom ciklosporin ur en icke-klinisk synpunkt är en välkänd förening, begärde kommittén för humanläkemedel dessutom att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle radera stycket om kliniska säkerhetsdata vid utveckling av malignitet. Innehavaren av godkännandet för försäljning åtgärdade punkterna som tagits upp av kommittén för humanläkemedel och föreslog en slutlig lydelse för detta avsnitt som kommittén gick med på. Avsnitt 6.3 - Hållbarhet
23
Kommittén för humanläkemedel begärde att innehavaren av godkännandet för försäljning skulle förtydliga diskrepansen för hållbarhet. Kommittén för humanläkemedel såg ett problem med de olika hållbarhetsperioderna. Innehavaren av godkännandet för försäljning förklarade att hållbarhetsperioder inte är harmoniserade och föreslog att man skulle följa den säkraste metoden för Sandimmun (att fixera en period på 36 månader) och den senaste reducerade perioden för Sandimmun Neoral som är godkänd i EU-länder via ändringsförfarande. Kommittén för humanläkemedel instämde i förslaget från innehavaren av godkännandet för försäljning. Avsnitt 6.4 - Särskilda förvaringsanvisningar Innehavaren av godkännandet för försäljning bekräftade att förvaringsvillkoren i produktresuméerna för Sandimmun mjuka gelatinkapslar och orala lösningar redan är i linje med kraven som ställs i Guideline on Declaration of Storage Conditions (CPMP/QWP/609/96/Rev 2 daterad 19 nov 2007). Dessutom föreslog innehavaren av godkännandet för försäljning en korrigering i lydelsen för ”Särskilda förvaringsanvisningar” i produktresumén för Sandimmun 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, även detta i överensstämmelse med den ovannämnda riktlinjen. Innehavaren av godkännandet för försäljning bekräftade att hållbarhetsstudier har utförts vid de långsiktiga villkoren vid 25 °C/60 procent relativ luftfuktighet och accelererade villkor, också vid 40 °C/75 procent relativ luftfuktighet. Hållbarhetsdata vid dessa testvillkor har visat att resultaten är inom acceptanskriterierna och att produkten är stabil. Därför höll innehavaren av godkännandet för försäljning fast vid uttalandet i produktresumén och bipacksedeln som ”Detta läkemedel kräver inga särskilda temperaturförvaringsvillkor” i enlighet med riktlinjen. En ny lydelse föreslogs av innehavaren av godkännandet för försäljning och överenskoms med kommittén för humanläkemedel. Rekommendation Sammanfattningsvis, baserat på bedömningarna av förslagen från innehavaren av godkännandet för försäljning, svaren på frågelistan (LoQ), listan med återstående frågor (LoOI) och efter diskussionerna i kommittén, kom kommittén för humanläkemedel överens om och antog harmoniserade uppsättningar av produktinformationsdokument för de olika presentationerna av Sandimmun och associerade namn. Baserat på ovanstående text anser kommittén för humanläkemedel att nytta-riskförhållandet för Sandimmun är gynnsamt och att den harmoniserade produktinformationen kan godkännas.
24
Skäl till ändring av produktresumén, märkningen och bipacksedeln Med hänsyn till att •
hänskjutningen omfattade harmoniseringen av produktresumén, märkningen och bipacksedeln
•
produktresumén, märkningen och bipacksedeln som föreslogs av innehavaren av godkännandet för försäljning har bedömts baserat på den inlämnade dokumentationen och den vetenskapliga diskussionen inom kommittén
har kommittén för humanläkemedel rekommenderat ändringen av godkännandena för försäljning för vilka produktresumén, märkningen och bipacksedeln anges i bilaga III för Sandimmun och associerade namn (se bilaga I).
25
BILAGA III PRODUKTRESUMÉ, MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL OBS: Denna produktresumé, märkning och bipacksedel är den version som är giltig vid tidpunkten för kommissionens beslut. Efter kommissionens beslut kommer behöriga myndigheter i medlemsstaterna att vid behov uppdatera produktinformationen.
26
PRODUKTRESUMÉ
27
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 25 mg mjuka kapslar Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 50 mg mjuka kapslar Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 100 mg mjuka kapslar [Se bilaga I – Kompletteras nationellt]
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En kapsel innehåller 25 mg ciklosporin. Hjälpämnen med känd effekt: Etanol: 25 mg/kapsel. Sandimmun mjuka kapslar innehåller 12,8 vol% etanol (10,2 mass%). En kapsel innehåller 50 mg ciclosporin. Hjälpämnen med känd effekt: Etanol: 50 mg/kapsel. Sandimmun mjuka kapslar innehåller 12,8 vol% etanol (10,2 mass%). En kapsel innehåller 100 mg ciclosporin. Hjälpämnen med känd effekt: Etanol: 100 mg/kapsel. Sandimmun mjuka kapslar innehåller 12,8 vol% etanol (10,2 mass%). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Kapslar, mjuka Rosa, ovala mjuka gelatinkapslar Majsgula, avlånga mjuka gelatinkapslar Dammigt rosa, avlånga mjuka gelatinkapslar
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Transplantationsindikationer Organtransplantation För prevention av transplantatavstötning efter organtransplantation. Behandling av cellmedierad transplantatavstötning hos patienter som tidigare fått annan immunsuppressiv behandling. Benmärgstransplantation För prevention av transplantatavstötning efter allogen benmärgs- och stamcellstransplantation. Profylax eller behandling av graft-versus-host disease (GVHD). Andra indikationer än vid transplantation Endogen uveit Behandling av synhotande, intermediär eller posterior uveit av icke-infektiöst ursprung hos patienter där konventionell behandling sviktat eller orsakat oacceptabla biverkningar. Behandling av Behçets uveit med upprepade inflammationer som drabbar retina hos patienter utan neurologiska manifestationer.
28
Nefrotiskt syndrom Steroidberoende och steroidresistent nefrotiskt syndrom orsakat av primär glomerulär sjukdom som ”minimal change”-nefropati, fokal och segmentell glomeruloskleros, eller membranös glomerulonefrit. Sandimmun kan användas för att inducera och upprätthålla remission. Det kan också användas för att upprätthålla steroidinducerad remission och möjliggöra utsättning av steroidbehandling. Reumatoid artrit Behandling av svår, aktiv reumatoid artrit. Psoriasis Behandling av svår psoriasis hos patienter där konventionell behandling är olämplig eller ineffektiv. Atopisk dermatit Sandimmun är indicerat för patienter med svår atopisk dermatit när systemisk behandling krävs. 4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering Dosangivelserna för peroral administrering är endast avsedda som riktlinjer. Dygnsdosen av Sandimmun ska delas upp på två doseringstillfällen jämnt fördelat över dagen. Det rekommenderas att Sandimmun administreras enligt ett konsekvent schema avseende tid på dygnet och i förhållande till måltid. Sandimmun ska endast förskrivas av, eller i nära samarbete med, läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling och/eller organtransplantation. Transplantation Organtransplantation Behandling med Sandimmun ska initieras inom 12 timmar före operationen med en dos på 10– 15 mg/kg uppdelat på 2 doseringstillfällen. Denna dos ska bibehållas som dygnsdos i 1–2 veckor efter operationen, varefter den gradvis sänks beroende på blodnivåerna enligt lokala immunsuppressiva protokoll, tills en rekommenderad underhållsdos har uppnåtts på omkring 2–6 mg/kg, uppdelat på 2 doseringstillfällen. När Sandimmun ges tillsammans med andra immunsuppressiva medel (t.ex. kortikosteroider eller som en del av kombinationsbehandling med tre eller fyra läkemedel), kan lägre doser användas (t.ex. 36 mg/kg i två separata doser som initial behandling). Benmärgstransplantation Behandlingen bör starta dagen före transplantationen. I de flesta fall startas behandlingen med Sandimmun koncentrat till infusionsvätska. Den rekommenderade intravenösa dosen är 3– 5 mg/kg/dygn. Infusionen ges med denna dos omedelbart efter transplantationen i upp till 2 veckor innan man övergår till peroral underhållsbehandling med Sandimmun med dygnsdoser på cirka 12,5 mg/kg uppdelat på 2 doseringstillfällen. Underhållsbehandlingen ska fortsätta i minst 3 månader (helst 6 månader) innan dosen gradvis minskats till noll ett år efter transplantationen. Om Sandimmun används som initial behandling är den rekommenderade dygnsdosen 12,5–15 mg/kg uppdelat på 2 dostillfällen, med början dagen före transplantationen. Vid gastrointestinala besvär som kan medföra sämre absorption kan högre doser av Sandimmun eller intravenös behandling med Sandimmun behövas. 29
Hos en del patienter inträffar GVHD när behandlingen med ciklosporin sätts ut. Oftast får man positiv respons när behandlingen åter sätts in. I sådana fall ska en initial oral laddningsdos om 10–12,5 mg/kg ges, följt av daglig oral administrering av den underhållsdos som tidigare funnits vara tillfredsställande. Låga doser av Sandimmun bör användas för att behandla mild, kronisk GVHD. Andra indikationer än vid transplantation När Sandimmun används vid andra indikationer än vid transplantation ska följande allmänna regler följas: Innan behandling inleds ska ett tillförlitligt värde för njurfunktion vid baslinjen fastställas genom mätning vid minst två tillfällen. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (e-GFR) med MDRDformeln kan användas för att skatta njurfunktion hos vuxna och en lämplig formel ska användas för att fastställa e-GFR hos barn. Eftersom Sandimmun kan orsaka försämrad njurfunktion måste njurfunktionen kontrolleras ofta. Om e-GFR minskar med mer än 25 % under baslinjevärdet vid mer än ett mättillfälle måste Sandimmun-dosen reduceras med 25–50 %. Om minskningen av e-GFR från baslinjen överstiger35 % ska ytterligare dosreducering av Sandimmun övervägas. Dessa rekommendationer gäller även om patientens värden fortfarande ligger inom laboratoriets normalintervall. Om dosreduktionen inte lyckas förbättra e-GFR (eller serumkreatinin) inom en månad ska Sandimmun-behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.4). Blodtrycket måste kontrolleras regelbundet. Kontroll av bilirubin och leverfunktion fordras innan behandling påbörjas och täta kontroller under behandling rekommenderas. Kontroll av serumlipider, kalium, magnesium och urinsyra är lämpligt före behandling och tidvis under behandling. Tillfälliga kontroller av ciklosporinnivån i blodet kan vara relevant vid andra indikationer än vid transplantation, t.ex. när Sandimmun administreras samtidigt som substanser som kan interferera med ciklosporins farmakokinetik eller vid händelse av ovanlig klinisk respons (t.ex. utebliven effekt eller ökad intolerans mot läkemedlet såsom nedsatt njurfunktion). Den normala administreringsvägen är peroralt. Om koncentratet till infusionsvätska, lösning används ska särskild hänsyn tas så att en adekvat intravenös dos administreras som motsvarar den orala dosen. Samråd med läkare som har erfarenhet av användning av ciklosporin rekommenderas. Dygnsdosen får aldrig överskrida 5 mg/kg, utom för patienter med synhotande endogen uveit och för barn med nefrotiskt syndrom. När det gäller underhållsbehandling ska den lägsta effektiva och väl tolererade dosen bestämmas individuellt. Om patienten inte inom en viss tid (se närmare information nedan) visar adekvat respons eller om den effektiva dosen inte är kompatibel med fastställda säkerhetsriktlinjer, ska behandlingen med Sandimmun sättas ut. Endogen uveit Den rekommenderade initialdosen för inducering av remission är 5 mg/kg/dygn peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen tills remission av aktiv uveit och förbättrad synskärpa har uppnåtts. Vid refraktär sjukdom kan dosen ökas till 7 mg/kg/dygn under en begränsad period. För att nå initial remission, eller för att motverka utbrott av ögoninflammation, och effekten av Sandimmun inte är tillräcklig, kan systemisk kortikosteroidbehandling med dygnsdoser på 0,2– 0,6 mg/kg prednison eller en ekvivalent kortikosteroid läggas till. Efter 3 månader kan kortikosteroiddosen trappas ned till den lägsta effektiva dosen.
30
För underhållsbehandling sänks dosen långsamt till lägsta effektiva nivå. Under remissionsfasen ska dosen inte överskrida 5 mg/kg/dygn. Infektiösa orsaker till uveit måste uteslutats innan immunsuppressiva läkemedel kan användas. Nefrotiskt syndrom För att inducera remission ges den rekommenderade dygnsdosen peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen. Om njurfunktionen är normal (med undantag för proteinuri) är den rekommenderade dosen följande: - för vuxna: 5 mg/kg - för barn: 6 mg/kg Vid nedsatt njurfunktion ska initialdosen inte överskrida 2,5 mg/kg/dygn. Sandimmun i kombination med låga doser orala kortikosteroider rekommenderas om effekten av enbart Sandimmun inte är tillräcklig, särskilt hos steroidresistenta patienter. Tid till förbättring varierar från 3 till 6 månader beroende på typ av glomerulopati. Om ingen förbättring noterats efter denna tid ska behandlingen med Sandimmun avbrytas. Doserna ska anpassas individuellt efter effekt (proteinuri) och säkerhet, men ska inte överskrida 5 mg/kg/dygn för vuxna och 6 mg/kg/dygn för barn. För underhållsbehandling sänks dosen långsamt till lägsta effektiva nivå. Reumatoid artrit Under de 6 första behandlingsveckorna är den rekommenderade dosen 3 mg/kg/dygn peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen. Vid otillräcklig effekt kan dygnsdosen ökas gradvis så länge patienten tolererar det men bör inte överstiga 5 mg/kg. Upp till 12 veckors behandling med Sandimmun kan behövas för full effekt. För underhållsbehandling måste dosen titreras individuellt till lägsta effektiva nivå beroende på tolerabilitet. Sandimmun kan kombineras med lågdos kortikosteroider och/eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (se avsnitt 4.4). Sandimmun kan också kombineras med låga veckodoser metotrexat för patienter med otillräcklig respons på enbart metotrexat. I dessa fall ges initialt 2,5 mg/kg Sandimmun uppdelat på 2 doseringstillfällen per dag. Dosen kan ökas beroende på patientens tolerans. Psoriasis Behandling med Sandimmun ska endast initieras av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis. Eftersom sjukdomen är så varierande måste behandlingen individanpassas. För att inducera remission är den rekommenderade initiala dosen 2,5 mg/kg/dygn peroralt, uppdelat på 2 doseringstillfällen. Om ingen förbättring skett efter 1 månad kan den dagliga dosen gradvis ökas, men ska inte överstiga 5 mg/kg. Behandlingen bör avbrytas om ingen tillräcklig respons avseende psoriasislesionerna uppnåtts inom 6 veckor vid doseringen 5 mg/kg/dygn, eller om den effektiva dosen inte är förenlig med de fastställda säkerhetsriktlinjerna (se avsnitt 4.4). Initiala doser om 5 mg/kg/dygn kan vara motiverade för patienter vars sjukdom kräver snabb förbättring. När tillfredsställande respons uppnåtts kan behandlingen med Sandimmun avbrytas. Vid återfall återupptas behandlingen med Sandimmun med tidigare effektiv dos. En del patienter kan behöva kontinuerlig underhållsbehandling.
31
För underhållsbehandling måste dosen titreras individuellt till lägsta effektiva nivå och ska inte överskrida 5 mg/kg/dygn. Atopisk dermatit Behandling med Sandimmun ska endast initieras av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av atopisk dermatit. Eftersom sjukdomen är så varierande måste behandlingen individanpassas. Det rekommenderade dosintervallet ligger mellan 2,5 och 5 mg/kg/dygn peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen. Om en startdos på 2,5 mg/kg/dygn inte ger tillfredsställande resultat inom 2 veckor kan den dagliga dosen snabbt ökas upp till maximalt 5 mg/kg. I mycket svåra fall kan snabb effekt troligtvis lättare erhållas med en startdos på 5 mg/kg/dygn. När tillfredsställande resultat uppnåtts minskas dosen gradvis och om möjligt avslutas behandlingen med Sandimmun. Återfall kan behandlas med en ny behandlingsomgång med Sandimmun. En behandlingstid om 8 veckor kan vara tillräckligt för symtomfrihet, men behandling i upp till ett års tid har visats vara effektiv och väl tolererad, under förutsättning att riktlinjerna för kontroller följs. Byte mellan orala ciklosporinpreparat Byte från ett oralt ciklosporinpreparat till ett annat ska övervakas av läkare och även omfatta kontroll av ciklosporinnivåerna i blodet för transplanterade patienter. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njurfunktion Samtliga indikationer Den renala elimineringen av ciklosporin är minimal och dess farmakokinetik påverkas inte i någon större omfattning av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Noggrann övervakning av njurfunktionen rekommenderas dock på grund av dess nefrotoxiska potential (se avsnitt 4.4). Andra indikationer än vid transplantation Med undantag av patienter som behandlas för nefrotiskt syndrom ska ciklosporin inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion (se stycket om ytterligare försiktighetsåtgärder vid andra indikationer än vid transplantation i avsnitt 4.4). Patienter med nefrotiskt syndrom och nedsatt njurfunktion bör inte få högre initialdos än 2,5 mg/kg/dygn. Patienter med nedsatt leverfunktion Ciklosporin metaboliseras i hög utsträckning i levern. En cirka 2 till 3-faldig ökning av ciklosporinexponering kan observeras hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dosen kan behöva sänkas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla blodkoncentrationen inom det rekommenderade intervallet (se avsnitt 4.4 och 5.2), och kontroller av ciklosporinnivån i blodet rekommenderas tills stabila nivåer uppnås. Pediatrisk population Barn från 1 års ålder har inkluderats i studier. I flera studier behövde och tolererade pediatriska patienter högre doser ciklosporin per kilo kroppsvikt än vuxna. Användning av Sandimmun till barn för andra icke-transplantationsindikationer än nefrotiskt syndrom kan inte rekommenderas (se avsnitt 4.4). Äldre personer (från 65 år) Erfarenhet av behandling av äldre personer med Sandimmun är begränsad. I kliniska prövningar av ciklosporin till patienter med reumatoid artrit var patienterna som var 65 år eller äldre mer benägna att utveckla högt systoliskt blodtryck vid behandlingen och hade även större benägenhet att få förhöjt serumkreatinin ≥50 % över baslinjevärdet efter 3-4 månaders behandling.
32
Val av dos för äldre patienter ska göras med försiktighet och som regel börja i det lägre intervallet på grund av den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- och hjärtfunktion och samtidiga sjukdomar eller läkemedelsbehandlingar samt ökad mottaglighet för infektioner. Administreringssätt Oral användning Sandimmun kapslar ska sväljas hela. 4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Kombination med produkter som innehåller Hypericum perforatum (johannesört) (se avsnitt 4.5). Kombination med läkemedel som är substrat för transportproteinet P-glykoprotein eller organiskt anjoniskt transportprotein (OATP), för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande händelser, t.ex. bosentan, dabigatranetexilat och aliskiren (se avsnitt 4.5). 4.4
Varningar och försiktighet
Medicinsk övervakning Sandimmun ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling och som kan tillhandahålla adekvat uppföljning med fullständig fysisk undersökning, blodtrycksmätning och kontroll av laboratorievärden avseende säkerhetsparametrar. Transplanterade patienter som får detta läkemedel ska skötas på enheter som har adekvata laboratorieresurser och understödjande medicinska resurser. Läkaren som ansvarar för underhållsbehandling ska få fullständig information för uppföljning av patienten. Lymfom och andra maligna sjukdomar I likhet med andra immunsuppressiva medel ökar ciklosporin risken att utveckla lymfom och andra maligna sjukdomar, särskilt i huden. Den ökade risken förefaller ha samband med immunsuppressionens grad och varaktighet snarare än användningen av specifika läkemedel. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med flera immunsuppressiva medel (inklusive ciklosporin) eftersom det kan leda till lymfoproliferativa störningar och solida organtumörer, av vilka några lett till dödsfall. Med anledning av den potentiella risken för hudmaligniteter bör patienter som behandlas med Sandimmun, särskilt de som behandlas för psoriasis och atopisk dermatit, uppmanas att undvika överdriven solexponering. De bör inte heller samtidigt utsättas för ultraviolett B-strålning eller PUVA-fotokemoterapi. Infektioner I likhet med andra immunsuppressiva medel kan ciklosporin göra patienterna mer mottagliga för ett antal olika bakteriella, svamp-, parasit- och virusinfektioner, ofta med opportunistiska patogener. Aktivering av latenta polyomavirusinfektioner som kan leda till polyomavirusassocierad nefropati (PVAN), särskilt BK-virusnefropati (BKVN), eller till JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har observerats hos patienter som behandlas med ciklosporin. Dessa tillstånd har ofta samband med en hög immunsuppressiv belastning och bör övervägas som differentialdiagnoser hos immunsupprimerade patienter vars njurfunktion försämras eller vid nytillkomna neurologiska symtom. Allvarliga fall och/eller dödsfall har rapporterats. Effektiva förebyggande och behandlingsstrategier ska användas, särskilt till patienter som står på långtidsbehandling med flera immunsuppressiva preparat. Njurtoxicitet 33
En vanlig och potentiellt allvarlig komplikation är ökning av serumkreatinin och urea, som kan inträffa under behandling med Sandimmun. Förändringarna är dosberoende och initialt reversibla och svarar oftast på dosreducering. Vid långtidsbehandling kan en del patienter utveckla strukturella förändringar i njuren (t.ex. interstitiell fibros), som måste särskiljas från förändringar på grund av kronisk avstötning hos transplanterade patienter. Täta kontroller av njurfunktionen enligt lokala riktlinjer för aktuell indikation fordras (se avsnitt 4.2 och 4.8). Levertoxicitet Sandimmun kan också orsaka dosberoende och reversibla ökningar av serumbilirubin och leverenzymer (se avsnitt 4.8). Hepatotoxicitet och leverskada, inklusive kolestas, gulsot, hepatit och leversvikt hos patienter som behandlas med ciklosporin har rapporterats i spontana och efterfrågade rapporter. De flesta rapporter gällde patienter med signifikanta komorbiditeter, underliggande tillstånd och andra påverkande faktorer inklusive infektiösa komplikationer och samtidig behandling med läkemedel med hepatotoxisk potential. Vissa fall med dödlig utgång har rapporterats, främst hos transplanterade patienter (se avsnitt 4.8). Noggrann kontroll av parametrar för utvärdering av leverfunktionen fordras och onormala värden kan kräva dosminskning (se avsnitt 4.2 och 5.2). Äldre personer (från 65 år) Hos äldre patienter bör njurfunktionen kontrolleras särskilt noga. Kontroll av ciklosporinnivån (se avsnitt 4.2) När Sandimmun används till transplanterade patienter är rutinmässiga kontroller av ciklosporinnivån i blodet en viktig säkerhetsåtgärd. För bestämning av ciklosporinnivån i helblod rekommenderas en specifik monoklonal antikropp (mätning av modersubstans). En HPLC-metod (high-performance liquid chromatography), som också mäter modersubstansen, kan också användas. Om plasma eller serum används ska ett standard-separationsprotokoll (tid och temperatur) följas. Vid de initiala kontrollerna av levertransplanterade patienter ska antingen den specifika monoklonala antikroppen användas, alternativt ska parallella mätningar med både den specifika monoklonala antikroppen och den icke-specifika monoklonala antikroppen utföras för att säkerställa en dos som ger adekvat immunsuppression. Tillfälliga kontroller av ciklosporinnivån i blodet rekommenderas för icke-transplantaterade patienter, t.ex. när Sandimmun administreras samtidigt som substanser som kan interferera med ciklosporins farmakokinetik eller vid händelse av ovanlig klinisk respons (t.ex. utebliven effekt eller ökad intolerans mot läkemedlet såsom nedsatt njurfunktion). Man måste ha i åtanke att ciklosporinnivån i blod, plasma eller serum endast är en av många faktorer som bidrar till patientens kliniska status. Resultaten bör därför endast användas som vägledning för dosering och vägas mot andra kliniska och laboratorievärden. Hypertoni Blodtrycket ska kontrolleras regelbundet under behandling med Sandimmun. Vid hypertoni måste lämplig antihypertensiv behandling sättas in. I första hand rekommenderas ett antihypertensivt medel som inte interfererar med ciklosporins farmakokinetik, t.ex. isradipin (se avsnitt 4.5). Förhöjda blodfetter Eftersom Sandimmun har rapporterats inducera en reversibel lätt ökning av blodfetterna rekommenderas att en lipidmätning görs före behandling och efter en månads behandling. Vid förhöjda blodfetter ska restriktioner avseende intag av fettrik föda och, om lämpligt, dosreducering övervägas. Hyperkalemi Ciklosporin ökar risken för hyperkalemi, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet ska även iakttas när ciklosporin administreras samtidigt som kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika, angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare), angiotensin IIreceptorantagonister) och kaliuminnehållande läkemedel, liksom för patienter som står på kaliumrik kost. Kontroll av kaliumnivån rekommenderas i dessa fall. 34
Hypomagnesemi Ciklosporin ökar elimineringen av magnesium. Detta kan leda till symtomatisk hypomagnesemi, särskilt vid tiden kring transplantationen. Kontroll av magnesiumnivån rekommenderas därför under denna period, särskilt vid neurologiska symtom eller tecken. Vid behov ska magnesiumtillskott ges. Hyperurikemi Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med hyperurikemi. Levande försvagade vacciner Under behandling med ciklosporin kan en vaccination bli mindre effektiv. Användning av levande, försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5). Interaktioner Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av läkemedel som väsentligt ökar eller minskar plasmakoncentrationer av ciklosporin genom hämning eller inducering av CYP3A4 och/eller Pglykoprotein (se avsnitt 4.5). Njurtoxicitet ska kontrolleras när användning av ciklosporin initieras tillsammans med aktiva substanser som ökar ciklosporinnivån eller med substanser som uppvisar nefrotoxisk synergi (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av ciklosporin och takrolimus ska undvikas (se avsnitt 4.5). Ciklosporin är en hämmare av CYP3A, transportproteinet P-glykoprotein och organiskt anjoniskt transportprotein (OATP) och kan öka plasmanivåer av läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av ciklosporin med sådana läkemedel, alternativt ska samtidig användning undvikas (se avsnitt och 4.5). Ciklosporin ökar exponeringen för HMG-CoA reduktashämmare (statiner). Dosen för statiner ska minskas om de ges samtidigt med ciklosporin och samtidig användning av vissa statiner ska undvikas enligt respektive statins produktinformation. Statinbehandlingen måste tillfälligt avbrytas eller sättas ut helt hos patienter med tecken och symtom på myopati, eller hos dem med riskfaktorer som predisponerar för allvarlig njurskada, däribland njursvikt sekundärt till rabdomyolys (se avsnitt och 4.5). Efter samtidig administrering av ciklosporin och lerkanidipin ökade AUC för lerkanidipin 3-faldigt och AUC för ciklosporin ökade med 21 %. Samtidig kombination av ciklosporin med lerkanidipin ska därför undvikas. Administrering av ciklosporin 3 timmar efter lerkanidipin gav ingen förändring i AUC för lerkanidipin, men AUC för ciklosporin ökade med 27 %. Kombinationen ska därför ges med försiktighet och med intervall om minst 3 timmar. Särskilda hjälpämnen: Makrogolglycerolhydroxistearat (polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja) Sandimmun innehåller makrogolglycerolhydroxistearat (polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja) vilket kan ge magbesvär och diarré. Särskilda hjälpämnen: Etanol Sandimmun innehåller cirka 12 vol% etanol. En 500 mg-dos av Sandimmun innehåller 500 mg etanol, motsvarande nästan 15 ml öl eller 5 ml vin. Detta kan vara skadligt för alkoholberoende patienter och bör beaktas för gravida och ammande kvinnor, patienter med leversjukdom eller epilepsi, eller om patienten är ett barn. Särskilda hjälpämnen: Sorbitol Tala om för din läkare om du är fruktosintolerant innan du använder detta läkemedel eftersom det innehåller sorbitol. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid icke-transplantationsindikationer 35
Patienter med nedsatt njurfunktion (undantaget patienter med nefrotiskt syndrom där viss grad av nedsatt njurfunktion är tillåten), okontrollerad hypertoni, okontrollerade infektioner eller någon typ av malignitet bör inte behandlas med ciklosporin. Innan behandling inleds ska en tillförlitlig utvärdering av njurfunktionen vid baslinjen fastställas genom mätning av e-GFR vid minst två tillfällen. Njurfunktionen måste kontrolleras ofta under behandlingen för att dosjusteringar ska kunna göras (se avsnitt 4.2). Ytterligare försiktighetsåtgärder vid endogen uveit Sandimmun ska administreras med försiktighet till patienter med neurologiskt Behçets syndrom. Neurologiskt status för dessa patienter ska följas noga. Erfarenhet av användning av Sandimmun till barn med endogen uveit är begränsad. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid nefrotiskt syndrom Patienter med onormal njurfunktion vid baslinjen ska initialt behandlas med 2,5 mg/kg/dygn och övervakas mycket noggrant. Hos en del patienter kan det vara svårt att upptäcka en nedsatt njurfunktion som orsakats av Sandimmun, eftersom det nefrotiska syndromet i sig orsakar förändringar av njurfunktionen. Detta förklarar varför strukturella njurförändringar i sällsynta fall observerats vid behandling med Sandimmun utan förhöjt serumkreatinin. Njurbiopsi bör övervägas för patienter med steroidberoende ”minimal change”-nefropati, som behandlats med Sandimmun under mer än ett år. Hos patienter med nefrotiskt syndrom som behandlas med immunsuppressiva medel (inklusive ciklosporin) har enstaka fall av maligniteter (inklusive Hodgkins lymfom) rapporterats. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid reumatoid artrit Efter 6 månaders behandling måste njurfunktionen utvärderas var 4:e till 8:e vecka, beroende på sjukdomens stabilitet, sammedicinering och samtidiga sjukdomar. Mer frekventa kontroller krävs när Sandimmun-dosen ökas, eller när samtidig behandling med NSAID sätts in eller dosökas. Det kan också bli nödvändigt att sätta ut Sandimmun om hypertoni som inte kan kontrolleras med lämplig terapi utvecklas under behandlingen. Liksom vid annan immunsuppressiv långtidsbehandling måste den ökade risken för lymfoproliferativa sjukdomar beaktas. På grund av nefrotoxiska synergieffekter måste särskild försiktighet iakttas om Sandimmun ges i kombination med metotrexat. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid psoriasis Utsättning av Sandimmun rekommenderas om hypertoni som inte kan kontrolleras med lämplig terapi utvecklas under behandlingen. Äldre patienter bör endast behandlas vid funktionsnedsättande psoriasis, och njurfunktionen ska kontrolleras särskilt noga. Erfarenhet av användning av Sandimmun till barn med psoriasis är begränsad. Liksom hos patienter som står på konventionell immunsuppressiv behandling har utveckling av maligniteter (framförallt i huden) rapporterats hos psoriasispatienter som behandlas med ciklosporin. Hudförändringar som inte är typiska för psoriasis men som misstänks vara maligna eller premaligna bör biopseras innan behandling med Sandimmun påbörjas. Patienter med maligna eller premaligna hudförändringar bör endast behandlas med Sandimmun efter lämplig behandling av dessa hudförändringar och om inget annat alternativ finns för framgångsrik behandling. Lymfoproliferativa sjukdomar har uppstått hos några enstaka patienter som behandlats med Sandimmun. Sjukdomarna svarade på omedelbar utsättning av läkemedlet. 36
Patienter som behandlas med Sandimmun bör inte samtidigt utsättas för ultraviolett B-strålning eller PUVA-fotokemoterapi. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid atopisk dermatit Utsättning av Sandimmun rekommenderas om hypertoni som inte kan kontrolleras med lämplig terapi utvecklas under behandlingen. Erfarenhet av användning av Sandimmun till barn med atopisk dermatit är begränsad. Äldre patienter bör endast behandlas vid funktionsnedsättande atopisk dermatit, och njurfunktionen ska kontrolleras särskilt noga. Benign lymfadenopati är vanligtvis associerat med skov av atopisk dermatit och försvinner undantagslöst spontant eller med en generell förbättring av sjukdomen. Lymfadenopati som observeras vid ciklosporinbehandling ska kontrolleras regelbundet. Lymfadenopati som kvarstår trots förbättring av sjukdomen bör biopseras som en försiktighetsåtgärd för att utesluta lymfom. Aktiva infektioner av herpes simplex ska läka ut innan behandling med Sandimmun påbörjas. Om en infektion uppstår under behandling behöver behandlingen dock inte avbrytas annat än vid mycket svår infektion. Hudinfektioner av Staphylococcus aureus är inte en absolut kontraindikation mot Sandimmunbehandling, men bör behandlas med lämpliga antibakteriella medel. Peroralt erytromycin bör undvikas på grund av dess kända potential att öka ciklosporinkoncentrationen i blodet (se avsnitt 4.5). Finns inget alternativ rekommenderas noggrann uppföljning av blodnivån av ciklosporin, njurfunktionen och eventuella biverkningar av ciklosporin. Patienter som behandlas med Sandimmun bör inte samtidigt utsättas för ultraviolett B-strålning eller PUVA-fotokemoterapi. Pediatrisk användning vid andra indikationer än vid transplantation Förutom som behandling av nefrotiskt syndrom finns ingen adekvat erfarenhet av Sandimmun. Användning till barn under 16 år för andra indikationer än vid transplantation, undantaget nefrotiskt syndrom, kan inte rekommenderas. 4.5
Interaktion med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktioner med läkemedel Av de många läkemedel som rapporterats interagera med ciklosporin redovisas nedan de där interaktionerna är väl underbyggda och bedöms ge kliniska konsekvenser. Det är känt att olika preparat ökar eller minskar ciklosporinnivån i plasma eller helblod, oftast genom hämning eller induktion av enzymer som deltar i elimineringen av ciklosporin, särskilt CYP3A4. Ciklosporin hämmar också CYP3A4, transportproteinet P-glykoprotein samt organiskt anjoniskt transportprotein (OATP) och kan öka plasmanivåer av läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Läkemedel som är kända för att minska eller öka ciklosporins biotillgänglighet: Hos transplanterade patienter måste ciklosporinnivån kontrolleras ofta och vid behov ska ciklosporindosen justeras, särskilt vid in- eller utsättning av ett samadministrerat läkemedel. Hos icke-transplanterade patienter är sambandet mellan blodnivå och klinisk effekt inte helt fastställt. Om läkemedel som höjer 37
ciklosporinnivån ges samtidigt kan täta utvärderingar av njurfunktionen och noggrann övervakning av ciklosporinrelaterade biverkningar vara mer lämpligt än kontroller av ciklosporinnivån i blodet. Läkemedel som sänker ciklosporinnivån Alla inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein förväntas minska ciklosporinnivån. Exempel på läkemedel som minskar ciklosporinnivån är: Barbiturater, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcillin, intravenöst sulfamidin; probukol, orlistat, Hypericum perforatum (johannesört), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin och bosentan. Produkter som innehåller Hypericum perforatum (johannesört) får inte användas samtidigt med Sandimmun på grund av risken för minskade ciklosporinnivåer i blodet och därigenom minskad effekt (se avsnitt 4.3). Rifampicin inducerar metabolismen av ciklosporin i såväl tarm som lever. Ciklosporindosen kan behöva ökas 3- till 5-faldigt vid samadministrering. Oktreotid minskar oral absorption av ciklosporin och en 50 % ökning av ciklosporindosen eller övergång till intravenös administrering kan bli nödvändigt. Läkemedel som höjer ciklosporinnivån Alla hämmare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein kan leda till ökad ciklosporinnivå, t.ex.: Nikardipin, metoklopramid, p-piller, metylprednisolon (i hög dos), allopurinol, cholsyra och derivat av denna, proteashämmare; imatinib; kolchicin, nefazodon. Makrolidantibiotika: Erytromycin kan 4- till 7-faldigt öka ciklosporinexponeringen, i vissa fall med njurtoxicitet som följd. Klaritromycin har rapporterats öka ciklosporinexponeringen tvåfaldigt. Azitromycin ökar ciklosporinnivån cirka 20 %. Azolantimykotika: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol kan mer än 2-faldigt öka ciklosporinexponeringen. Verapamil ökar 2- till 3-faldigt blodkoncentrationen av ciklosporin. Samtidig administrering med telaprevir ledde till en cirka 4,64-faldig ökning av dosnormaliserad exponering (AUC) för ciklosporin. Amiodaron ökar plasmakoncentrationen av ciklosporin kraftigt samtidigt som en stegring av serumkreatinin ses. Interaktioner kan inträffa lång tid efter utsättning av preparatet eftersom amiodaron har en mycket lång halveringstid (ca 50 dagar). Danazol har rapporterats öka blodkoncentrationen av ciklosporin med ca 50 %. Diltiazem (vid doser om 90 mg/dygn) kan öka plasmakoncentrationen av ciklosporin med upp till 50 %. Imatinib kan öka ciklosporinexponering och C max med cirka 20 %. Interaktioner med födoämnen Samtidigt intag av grapefrukt och grapefruktjuice har rapporterats öka ciklosporins biotillgänglighet. Kombinationer med ökad risk för nefrotoxicitet Försiktighet ska iakttas vid användning av ciklosporin tillsammans med andra aktiva substanser som uppvisar nefrotoxiska synergieffekter, till exempel: aminoglykosider (inklusive gentamycin, tobramycin), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibrinsyraderivat (t.ex. bezafibrat, fenofibrat); NSAID (inklusive diklofenak, naproxen, sulindak); melfalan, histamin H 2 -receptorantagonister (t.ex. cimetidin, ranitidin) och metotrexat (se avsnitt 4.4). 38
Vid samtidig användning av läkemedel som uppvisar nefrotoxiska synergieffekter, ska njurfunktionen noggrant kontrolleras. Om njurfunktionen påtagligt försämras, ska läkemedlet som ges samtidigt med ciklosporin ges i lägre dos alternativt annan behandling övervägas. Samtidig användning av ciklosporin och takrolimus ska undvikas på grund av risken för nefrotoxicitet och farmakokinetisk interaktion via CYP3A och/eller Pgp (se avsnitt 4.4). Effekter av ciklosporin på andra läkemedel Ciklosporin är en hämmare av CYP3A, transportproteinet P-glykoprotein (Pgp) och organiskt anjoniskt transportprotein (OATP). Samtidig administrering av läkemedel som är substrat för CYP3A, Pgp och OATP och ciklosporin kan öka plasmanivåerna av de läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Vissa exempel anges nedan: Ciklosporin kan minska clearance av digoxin, kolchicin, HMG-CoA reduktashämmare (statiner) och etoposid. Om några av dessa läkemedel används samtidigt med ciklosporin är en noggrann klinisk observation nödvändig för att möjliggöra tidig upptäckt av toxiska manifestationer av läkemedlen, följt av dosreduktion eller utsättning. Dosen för statiner ska minskas och samtidig användning av vissa statiner ska undvikas enligt respektive statins produktinformation om de ges samtidigt med ciklosporin. Förändringar i exponeringen av statiner som vanligen används med ciklosporin finns sammanställda i tabell 1. Statinbehandlingen måste tillfälligt avbrytas eller sättas ut helt hos patienter med tecken och symtom på myopati, eller hos dem med riskfaktorer som predisponerar för allvarlig njurskada, däribland njursvikt sekundärt till rabdomyolys. Tabell 1
Sammanställning av förändringar i exponeringen av statiner som vanligen används med ciklosporin
Statin
Tillgängliga doser
Atorvastatin Simvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Pitavastatin
10-80 mg 10-80 mg 20-80 mg 20-40 mg 20-80 mg 5-40 mg 1-4 mg
Förändring i exponering med ciklosporin (faldig ökning) 8-10 6-8 2-4 5-8 5-10 5-10 4-6
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av ciklosporin och lerkanidipin (se avsnitt 4.4). Efter samtidig administrering av ciklosporin och aliskiren ökade C max för aliskiren (ett Pgp-substrat) cirka 2,5 gånger och AUC cirka 5 gånger. Den farmakokinetiska profilen för ciklosporin förändrades dock inte signifikant. Samtidig administrering av ciklosporin och aliskiren rekommenderas inte (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering med dabigatranetexilat rekommenderas inte på grund av ciklosporins
Pgp-hämmande aktivitet (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av nifedipin och ciklosporin kan resultera i en ökad frekvens av gingivahyperplasi jämfört med vad som setts när ciklosporin ges ensamt.
39
Samtidig användning av diklofenak och ciklosporin har visats ge en signifikant ökning av diklofenaks biotillgänglighet, som skulle kunna leda till reversibel nedsättning av njurfunktionen. Den ökade biotillgängligheten för diklofenak orsakas sannolikt av en minskning av dess höga första passageeffekt. Om NSAID-preparat med låg första passage-effekt (t.ex. acetylsalicylsyra) ges tillsammans med ciklosporin förväntas ingen ökning av deras biotillgänglighet. Ökningar av serumkreatinin har observerats i studier där everolimus eller sirolimus användes i kombination med max-dos ciklosporin mikroemulsion. Effekten är ofta reversibel vid sänkning av ciklosporindosen. Everolimus och sirolimus hade endast obetydlig inverkan på ciklosporins farmakokinetik. Samtidig administrering av ciklosporin ökar signifikant blodnivåerna av everolimus och sirolimus. Försiktighet ska iakttas när ciklosporin används samtidigt som kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister) eller kaliuminnehållande läkemedel, eftersom dessa kan leda till betydande ökningar av serumkalium (se avsnitt 4.4). Ciklosporin kan ge ökade plasmakoncentrationer av repaglinid och därigenom öka risken för hypoglykemi. Samtidig administrering av bosentan och ciklosporin till friska frivilliga ledde till en flerfaldig ökning av bosentanexponeringen och en 35 % sänkning av ciklosporinexponeringen. Samtidig administrering av ciklosporin och bosentan rekommenderas inte (se stycket ovan ”Läkemedel som sänker ciklosporinnivån” och avsnitt 4.3). Samtidig administrering av multipla doser ambrisentan och ciklosporin till friska frivilliga ledde till en cirka 2-faldig ökning av ambrisentanexponeringen, medan ciklosporinexponeringen ökade marginellt (cirka 10 %). En signifikant förhöjd exponering för antracyklinantibiotika (t.ex. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) sågs hos onkologipatienter som samtidigt behandlades intravenöst med antracyklinantibiotika och mycket höga doser ciklosporin. Under behandling med ciklosporin kan en vaccination bli mindre effektiv och användning av levande, försvagade vacciner ska undvikas. Pediatrisk population Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. 4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter hos råtta och kanin. Erfarenhet med Sandimmun vid graviditet är begränsad. Gravida kvinnor som får immunsuppressiv behandling efter transplantation, däribland ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper risk för prematur förlossning (<37 veckor). Det finns ett begränsat antal observationer på barn upp till en ålder av 7 år som exponerats för ciklosporin i uterus. Dessa barn uppvisade normal njurfunktion samt normalt blodtryck. Eftersom adekvata och välkontrollerade studier av gravida kvinnor saknas ska Sandimmun inte användas under graviditet såvida inte den potentiella fördelen för modern överväger den potentiella risken för fostret. Etanolinnehållet i Sandimmun-beredningarna ska också beaktas för gravida kvinnor (se avsnitt 4.4). Amning 40
Ciklosporin passerar över i bröstmjölk. Etanolinnehållet i Sandimmun-beredningarna ska också beaktas för kvinnor som ammar (se avsnitt 4.4). Mödrar som behandlas med Sandimmun ska inte amma på grund av risken för allvarliga läkemedelsbiverkningar av Sandimmun hos nyfödda/spädbarn som ammas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från läkemedelsbehandlingen efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för modern. Fertilitet Det finns begränsad mängd data om effekten av Sandimmun på fertilitet hos människa (se avsnitt 5.3). 4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det finns inga data om Sandimmun har effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen De viktigaste biverkningarna som observerats i kliniska prövningar och har samband med administrering av ciklosporin omfattar nedsatt njurfunktion, tremor, hirsutism, hypertoni, diarré, anorexi, illamående och kräkningar. Många biverkningar associerade med ciklosporinbehandling är dosberoende och svarar på dosreduktion. Det totala biverkningsspektrat för de olika indikationerna är i princip detsamma, men det föreligger dock skillnader i incidens och allvarlighetsgrad. Som följd av de högre initialdoserna och längre underhållsbehandling som är nödvändig efter transplantation förekommer biverkningar mer frekvent och är vanligtvis allvarligare hos transplanterade patienter än hos patienter som behandlas för andra indikationer. Anafylaktoida reaktioner har observerats efter intravenös administrering (se avsnitt 4.4). Infektioner och infestationer Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, parasitinfektioner) (se avsnitt 4.4). Såväl generaliserade som lokala infektioner kan förekomma. Redan existerande infektioner kan också förvärras och reaktivering av polyomavirusinfektioner kan leda till polyomavirusassocierad nefropati (PVAN) eller till JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Allvarliga fall och/eller dödsfall har rapporterats. Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper) Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk att utveckla lymfom eller lymfoproliferativa sjukdomar och andra maligniteter, särskilt i huden. Malignitetsfrekvensen ökar med behandlingens intensitet och längd (se avsnitt 4.4). Vissa maligniteter kan vara dödliga. Sammanfattning i tabellform av biverkningar vid kliniska studier Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är förtecknade efter MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med de vanligast förekommande biverkningarna först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för respektive biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 1: Läkemedelsbiverkningar vid kliniska prövningar Blodet och lymfsystemet Vanliga Leukopeni 41
Mindre vanliga Trombocytopeni, anemi Sällsynta Hemolytiskt uremiskt syndrom, mikroangiopatisk hemolytisk anemi Ingen känd Trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopen purpura frekvens* Metabolism och nutrition Mycket vanliga Hyperlipidemi Vanliga Hyperglykemi, anorexi, hyperurikemi, hyperkalemi, hypomagnesemi Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga Tremor, huvudvärk Vanliga Konvulsioner, parestesi Mindre vanliga Encefalopati inklusive posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), tecken och symtom som konvulsioner, konfusion, desorientering, sänkt medvetandegrad, agitation, insomnia, synrubbningar, kortikal blindhet, koma, pares och cerebellär ataxi Sällsynta Motorisk polyneuropati Mycket sällsynta Optiskt disködem inklusive papillödem, eventuellt med försämrad syn sekundärt till godartad intrakraniell tryckstegring Ingen känd Migrän frekvens* Blodkärl Mycket vanliga Hypertoni Vanliga Blodvallningar Magtarmkanalen Vanliga Illamående, kräkningar, obehag/smärtor i buken, diarré, gingivahyperplasi, peptiskt ulcus Sällsynta Pankreatit Lever och gallvägar Vanliga Störd leverfunktion (se avsnitt 4.4). Ingen känd Hepatotoxicitet och leverskador inklusive kolestas, gulsot, hepatit och frekvens* leversvikt, i vissa fall fatal (se avsnitt 4.4) Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Hirsutism Vanliga Akne, hypertrikos Mindre vanliga Allergiska hudutslag Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanliga Muskelkramper, myalgi Sällsynta Muskelsvaghet, myopati Njurar och urinvägar Mycket vanliga Nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4) Reproduktionsorgan och bröstkörtel Sällsynta Menstruationsrubbningar, gynekomasti Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Pyrexi, trötthet Mindre vanliga Ödem, viktökning * Biverkningar som rapporterats efter godkännandet för försäljning där biverkningsfrekvensen inte är känd på grund av avsaknad en reell nämnare. Andra biverkningar efter godkännande för försäljning Hepatotoxicitet och leverskada, inklusive kolestas, gulsot, hepatit och leversvikt hos patienter som behandlas med ciklosporin har rapporterats i spontana och efterfrågade rapporter. De flesta rapporterna gällde patienter med signifikanta komorbiditeter, underliggande tillstånd och andra påverkande faktorer inklusive infektiösa komplikationer och samtidig behandling med läkemedel med hepatotoxisk potential. Vissa fall med dödlig utgång har rapporterats, främst hos transplanterade patienter (se avsnitt 4.4). Akut och kronisk nefrotoxicitet 42
Patienter som behandlas med kalcineurinhämmare (CNI), inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk för akut eller kronisk nefrotoxicitet. Rapporter från kliniska prövningar och efter marknadsgodkännandet har förekommit i samband med användning av Sandimmun. Vid fall av akut nefrotoxicitet rapporterades rubbningar av jonhomeostasen såsom hyperkalemi, hypomagnesemi och hyperurikemi. Rapporterade fall av kroniska morfologiska förändringar omfattade hyalinos i arterioler, tubulär atrofi och interstitiell fibros (se avsnitt 4.4). Pediatrisk population Barn från 1 års ålder har inkluderats i kliniska studier där standarddoser av oralt ciklosporin användes. Säkerhetsprofilen var jämförbar med den för vuxna. 4.9
Överdosering
LD 50 för ciklosporin oralt är 2 329 mg/kg hos mus, 1 480 mg/kg hos råtta och >1 000 mg/kg hos kanin. LD 50 intravenöst är 148 mg/kg hos mus, 104 mg/kg hos råtta och 46 mg/kg hos kanin. Symtom Erfarenhet av akut överdosering av ciklosporin är begränsad. Perorala doser av ciklosporin på upp till 10 g (cirka 150 mg/kg) har tolererats med relativt lindriga kliniska symtom, såsom kräkningar, sömnighet, huvudvärk, takykardi och, hos ett fåtal patienter, relativt allvarlig men reversibel njurfunktionsnedsättning. Svåra symtom på intoxikation har emellertid rapporterats efter oavsiktlig parenteral överdosering av ciklosporin till prematura barn. Behandling Vid all överdosering ska allmänna understödjande åtgärder sättas in och symtomatisk behandling ges Framkallad kräkning och ventrikelsköljning kan vara av värde inom de första timmarna efter peroralt intag. Ciklosporin är inte dialyserbart i någon större utsträckning och elimineras inte heller väl genom hemoperfusion med aktivt kol.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD01 Ciklosporin (även känt som cyklosporin A) är en cyklisk polypeptid innehållande 11 aminosyror. Det är ett potent immunsuppressivt medel, som hos djur förlänger överlevnaden av allogena transplantat av hud, hjärta, njurar, pankreas, benmärg, tunntarm och lungor. Studier visar att ciklosporin hämmar utvecklingen av cellmedierade reaktioner, inklusive avstötning av allogena transplantat, fördröjd kutan överkänslighet, experimentell allergisk encefalomyelit, Freunds adjuvant artrit, graft-versushost disease (GVHD) och T-cellsberoende antikroppsbildning. På cellnivå hämmar ciklosporin produktion och frisättning av lymfokiner, inklusive interleukin 2 (T-cell growth factor, TCGF). Ciklosporin förefaller blockera vilande lymfocyter i G 0 - eller G 1 -fas i cellcykeln, samt hämma den antigeninducerade frisättningen av lymfokiner från aktiverade T-celler. Alla tillgängliga fakta visar att ciklosporin har en specifik och reversibel verkan på lymfocyter. Till skillnad från cytostatika hämmar det inte hematopoesen eller fagocyternas funktion. Lyckade transplantationer av organ och benmärg har utförts på människa där man använt ciklosporin för att förhindra och behandla avstötning och GVHD. Ciklosporin har med framgång använts vid levertransplantation till såväl hepatit C-positiva som -negativa patienter. Gynnsamma effekter av ciklosporinbehandling har också visats vid flera olika tillstånd som är kända för eller anses vara av autoimmunt ursprung. Pediatrisk population 43
Ciklosporin har visats vara effektivt vid steroidberoende nefrotiskt syndrom. 5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption Efter oral administrering av Sandimmun uppnås maximal blodkoncentration inom 1 till 6 timmar. Absolut oral biotillgänglighet efter administrering av Sandimmun är 20–50 %. Absorptionen av ciklosporin är varierande och kan påverkas av födointag. En cirka 37 % ökning av AUC C max har observerats när Sandimmun gavs med en fettrik måltid. Maximal plasmakoncentration och area under plasmakoncentration-tid-kurvan är proportionerlig med dosen inom det terapevtiska dosintervallet. För helblod är dock förhållandet icke-linjärt. Sandimmun oral lösning och mjuka gelatinkapslar är bioekvivalenta. Den inter- och intraindividuella variabiliteten sträcker sig mellan 18 och 74 %. Distribution Ciklosporin distribueras till stor del utanför blodbanan, med en skenbar distributionsvolym om 3,5 l/kg. I blodet återfinns 33–47 % i plasma, 4–9 % i lymfocyter, 5–12 % i granulocyter och 41–58 % i erytrocyter. I plasma är ciklosporin till 90 % proteinbundet, framför allt till lipoproteiner. Metabolism Ciklosporin metaboliseras i stor utsträckning till omkring 15 metaboliter. Metabolism sker huvudsakligen i levern via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), och de huvudsakliga metaboliseringsvägarna är mono- och dihydroxylering samt N-demetylering vid olika platser på molekylen. Alla metaboliter som hittills identifierats innehåller den intakta peptidstrukturen av modersubstansen, varav vissa har svag immunsuppressiv aktivitet (upp till en tiondel av oförändrat läkemedel). Eliminering Vad gäller terminal halveringstid för ciklosporin är rapporterade data mycket varierande beroende på använd analysmetod och målpopulation. Den terminala halveringstiden varierade mellan 6,3 timmar hos friska frivilliga och 20,4 timmar hos patienter med svår leversjukdom. Utsöndring sker huvudsakligen via gallan. Endast 6 % av en oral dos utsöndras i urinen och mindre än 1 % som oförändrad substans (se avsnitt 4.2 och 4.4). Elimineringshalveringstiden hos njurtransplanterade patienter var cirka 11 timmar med en spridning mellan 4 och 25 timmar. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njurfunktion I en studie på patienter med terminal njursvikt var systemiskt clearance ungefär två tredjedelar av genomsnittligt systemiskt clearance hos patienter med normal njurfunktion. Mindre än 1 % av administrerad dos avlägsnas genom dialys. Patienter med nedsatt leverfunktion En cirka 2 till 3-faldig ökning av ciklosporinexponering kan observeras hos patienter med nedsatt leverfunktion. I en studie på patienter med svår leversjukdom och biopsibekräftad cirros var terminal halveringstid 20,4 timmar (mellan 10,8 och 48,0 timmar) jämfört med 7,4–11,0 timmar hos friska försökspersoner. Pediatrisk population Farmakokinetiska data från pediatriska patienter som fått Sandimmun Neoral eller Sandimmun är mycket begränsade. Hos 15 njurtransplanterade patienter i åldern 3-16 år var ciklosporins blodclearance efter intravenös administrering 10,6±3.7 ml/min/kg (analysmetod: Cyclo-trac specifik RIA). I en studie med 7 njurtransplanterade patienter i åldern 2-16 år var intervallet för ciklosporinclearance 9,8-15,5 ml/min/kg. Hos 9 levertransplanterade patienter i åldern 0,5-5,6 år var clearance 9,3±5,4 ml/min/kg (analysmetod: HPLC). Jämfört med transplanterad vuxenpopulation är skillnaden i biotillgänglighet mellan Sandimmun Neoral och Sandimmun hos barn jämförbar med den som observerats hos vuxna.
44
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
I standardtester av ciklosporin sågs inga tecken på mutagena eller teratogena effekter vid oral administrering (till råtta upp till 17 mg/kg/dygn och till kanin upp till 30 mg/kg/dygn peroralt). I toxiska doser (hos råtta 30 mg/kg/dygn och hos kanin 100 mg/kg/dygn peroralt) var ciklosporin embryo- och fetotoxiskt vilket visades av ökad prenatal och postnatal mortalitet samt lägre fostervikt med relaterad skeletal tillväxthämning. I två publicerade studier uppvisade kaniner som exponerats för ciklosporin i uterus (10 mg/kg/dygn subkutant) ett minskat antal nefron, njurhypertrofi, systemisk hypertension och progressiv njurinsufficiens upp till 35 veckors ålder. Hos dräktiga råttor som fick ciklosporin 12 mg/kg/dygn intravenöst (den dubbla rekommenderade intravenösa dosen till människa) hade avkomman en ökad incidens av ventrikulär septumdefekt. Dessa fynd har inte visats hos andra arter och relevansen för människa är okänd. Ingen nedsatt fertilitet har visats i studier av han- och honråttor. Ciklosporin har testas i ett antal in vitro och in vivo genotoxicitetsstudier. Ingen kliniskt relevant mutagen potential påvisades. Karcinogenicitetsstudier har utförts på han- och honråttor och möss. Under en 78 veckor lång studie på möss som fick doser om 1, 4 och 16 mg/kg/dygn, fann man en statistiskt signifikant tendens till lymfocytiskt lymfom hos honorna. Incidensen av hepatocellulära karcinom till hanmöss som fick medeldosen översteg kontrollvärdet signifikant. I 24-månadersstudien på råtta som fick 0,5, 2 och 8 mg/kg/dygn översteg antalet fall av öcellsadenom i pankreas signifikant kontrollfrekvensen vid den låga dosen. De hepatocellulära karcinomen och öcellsadenomen var inte dosrelaterade.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Kapselinnehåll Vattenfri etanol Interesterifierad majsolja Raffinerad majsolja Kapselhölje Röd järnoxid (E 172) Titandioxid (E 171) Glycerol 85 % Sorbitolsirap Gelatin Kapselinnehåll Vattenfri etanol Interesterifierad majsolja Raffinerad majsolja Kapselhölje Svart järnoxid (E 172) Titandioxid (E 171) Glycerol 85 % Sorbitolsirap Gelatin Kapselinnehåll Vattenfri etanol 45
Interesterifierad majsolja Raffinerad majsolja Kapselhölje Röd järnoxid (E 172) Titandioxid (E 171) Glycerol 85 % Sorbitolsirap Gelatin 6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant. 6.3
Hållbarhet
3 år 6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Kapslarna ska förvaras i tryckförpackningen tills de ska intagas och förvaras vid temperaturen högst 30 °C. När ett blister öppnas känns en karaktäristisk lukt. Det är normalt och innebär inte att det är något fel på kapseln. 6.5
Förpackningstyp och innehåll
Tryckförpackningar av dubbelsidigt aluminium bestående av aluminiumfolie på undersidan och aluminiumfolie på ovansidan. [Kompletteras nationellt] 6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post}
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Kompletteras nationellt]
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
[Kompletteras nationellt] 46
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
[Kompletteras nationellt]
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se
47
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 100 mg/ml oral lösning [Se bilaga I – Kompletteras nationellt]
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 ml oral lösning innehåller 100 mg ciklosporin. Hjälpämnen med känd effekt: Etanol: 100 mg/ml. Sandimmun oral lösning innehåller 12,6 vol% etanol (10,0 mass% etanol). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Oral lösning Gul till brungul vätska, klar eller med en liten mängd av mycket fint sediment.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Transplantationsindikationer Organtransplantation För prevention av transplantatavstötning efter organtransplantation. Behandling av cellmedierad transplantatavstötning hos patienter som tidigare fått annan immunsuppressiv behandling. Benmärgstransplantation För prevention av transplantatavstötning efter allogen benmärgs- och stamcellstransplantation. Profylax eller behandling av graft-versus-host disease (GVHD). Andra indikationer än vid transplantation Endogen uveit Behandling av synhotande, intermediär eller posterior uveit av icke-infektiöst ursprung hos patienter där konventionell behandling sviktat eller orsakat oacceptabla biverkningar. Behandling av Behçets uveit med upprepade inflammationer som drabbar retina hos patienter utan neurologiska manifestationer. Nefrotiskt syndrom Steroidberoende och steroidresistent nefrotiskt syndrom orsakat av primär glomerulär sjukdom som ”minimal change”-nefropati, fokal och segmentell glomeruloskleros, eller membranös glomerulonefrit. Sandimmun kan användas för att inducera och upprätthålla remission. Det kan också användas för att upprätthålla steroidinducerad remission och möjliggöra utsättning av steroidbehandling. Reumatoid artrit 48
Behandling av svår, aktiv reumatoid artrit. Psoriasis Behandling av svår psoriasis hos patienter där konventionell behandling är olämplig eller ineffektiv. Atopisk dermatit Sandimmun är indicerat för patienter med svår atopisk dermatit när systemisk behandling krävs. 4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering Dosangivelserna för peroral administrering är endast avsedda som riktlinjer. Dygnsdosen av Sandimmun ska delas upp på två doseringstillfällen jämnt fördelat över dagen. Det rekommenderas att Sandimmun administreras enligt ett konsekvent schema avseende tid på dygnet och i förhållande till måltid. Sandimmun ska endast förskrivas av, eller i nära samarbete med, läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling och/eller organtransplantation. Transplantation Organtransplantation Behandling med Sandimmun ska initieras inom 12 timmar före operationen med en dos på 10– 15 mg/kg uppdelat på 2 doseringstillfällen. Denna dos ska bibehållas som dygnsdos i 1–2 veckor efter operationen, varefter den gradvis sänks beroende på blodnivåerna enligt lokala immunsuppressiva protokoll, tills en rekommenderad underhållsdos har uppnåtts på omkring 2–6 mg/kg, uppdelat på 2 doseringstillfällen. När Sandimmun ges tillsammans med andra immunsuppressiva medel (t.ex. kortikosteroider eller som en del av kombinationsbehandling med tre eller fyra läkemedel), kan lägre doser användas (t.ex. 36 mg/kg i två separata doser som initial behandling). Benmärgstransplantation Behandlingen bör starta dagen före transplantationen. I de flesta fall startas behandlingen med Sandimmun koncentrat till infusionsvätska. Den rekommenderade intravenösa dosen är 3– 5 mg/kg/dygn. Infusionen ges med denna dos omedelbart efter transplantationen i upp till 2 veckor innan man övergår till peroral underhållsbehandling med Sandimmun med dygnsdoser på cirka 12,5 mg/kg uppdelat på 2 doseringstillfällen. Underhållsbehandlingen ska fortsätta i minst 3 månader (helst 6 månader) innan dosen gradvis minskats till noll ett år efter transplantationen. Om Sandimmun används som initial behandling är den rekommenderade dygnsdosen 12,5–15 mg/kg uppdelat på 2 dostillfällen, med början dagen före transplantationen. Vid gastrointestinala besvär som kan medföra sämre absorption kan högre doser av Sandimmun eller intravenös behandling med Sandimmun behövas. Hos en del patienter inträffar GVHD när behandlingen med ciklosporin sätts ut. Oftast får man positiv respons när behandlingen åter sätts in. I sådana fall ska en initial oral laddningsdos om 10–12,5 mg/kg ges, följt av daglig oral administrering av den underhållsdos som tidigare funnits vara tillfredsställande. Låga doser av Sandimmun bör användas för att behandla mild, kronisk GVHD. Andra indikationer än vid transplantation När Sandimmun används vid andra indikationer än vid transplantation ska följande allmänna regler följas: 49
Innan behandling inleds ska ett tillförlitligt värde för njurfunktion vid baslinjen fastställas genom mätning vid minst två tillfällen. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (e-GFR) med MDRDformeln kan användas för att skatta njurfunktion hos vuxna och en lämplig formel ska användas för att fastställa e-GFR hos barn. Eftersom Sandimmun kan orsaka försämrad njurfunktion måste njurfunktionen kontrolleras ofta. Om e-GFR minskar med mer än 25 % under baslinjevärdet vid mer än ett mättillfälle måste Sandimmun-dosen reduceras med 25–50 %. Om minskningen av e-GFR från baslinjen överstiger35 % ska ytterligare dosreducering av Sandimmun övervägas. Dessa rekommendationer gäller även om patientens värden fortfarande ligger inom laboratoriets normalintervall. Om dosreduktionen inte lyckas förbättra e-GFR (eller serumkreatinin) inom en månad ska Sandimmun-behandlingen sättas ut (se avsnitt 4.4). Blodtrycket måste kontrolleras regelbundet. Kontroll av bilirubin och leverfunktion fordras innan behandling påbörjas och täta kontroller under behandling rekommenderas. Kontroll av serumlipider, kalium, magnesium och urinsyra är lämpligt före behandling och tidvis under behandling. Tillfälliga kontroller av ciklosporinnivån i blodet kan vara relevant vid andra indikationer än vid transplantation, t.ex. när Sandimmun administreras samtidigt som substanser som kan interferera med ciklosporins farmakokinetik eller vid händelse av ovanlig klinisk respons (t.ex. utebliven effekt eller ökad intolerans mot läkemedlet såsom nedsatt njurfunktion). Den normala administreringsvägen är peroralt. Om koncentratet till infusionsvätska, lösning används ska särskild hänsyn tas så att en adekvat intravenös dos administreras som motsvarar den orala dosen. Samråd med läkare som har erfarenhet av användning av ciklosporin rekommenderas. Dygnsdosen får aldrig överskrida 5 mg/kg, utom för patienter med synhotande endogen uveit och för barn med nefrotiskt syndrom. När det gäller underhållsbehandling ska den lägsta effektiva och väl tolererade dosen bestämmas individuellt. Om patienten inte inom en viss tid (se närmare information nedan) visar adekvat respons eller om den effektiva dosen inte är kompatibel med fastställda säkerhetsriktlinjer, ska behandlingen med Sandimmun sättas ut. Endogen uveit Den rekommenderade initialdosen för inducering av remission är 5 mg/kg/dygn peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen tills remission av aktiv uveit och förbättrad synskärpa har uppnåtts. Vid refraktär sjukdom kan dosen ökas till 7 mg/kg/dygn under en begränsad period. För att nå initial remission, eller för att motverka utbrott av ögoninflammation, och effekten av Sandimmun inte är tillräcklig, kan systemisk kortikosteroidbehandling med dygnsdoser på 0,2– 0,6 mg/kg prednison eller en ekvivalent kortikosteroid läggas till. Efter 3 månader kan kortikosteroiddosen trappas ned till den lägsta effektiva dosen. För underhållsbehandling sänks dosen långsamt till lägsta effektiva nivå. Under remissionsfasen ska dosen inte överskrida 5 mg/kg/dygn. Infektiösa orsaker till uveit måste uteslutats innan immunsuppressiva läkemedel kan användas. Nefrotiskt syndrom För att inducera remission ges den rekommenderade dygnsdosen peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen.
50
Om njurfunktionen är normal (med undantag för proteinuri) är den rekommenderade dosen följande: - för vuxna: 5 mg/kg - för barn: 6 mg/kg Vid nedsatt njurfunktion ska initialdosen inte överskrida 2,5 mg/kg/dygn. Sandimmun i kombination med låga doser orala kortikosteroider rekommenderas om effekten av enbart Sandimmun inte är tillräcklig, särskilt hos steroidresistenta patienter. Tid till förbättring varierar från 3 till 6 månader beroende på typ av glomerulopati. Om ingen förbättring noterats efter denna tid ska behandlingen med Sandimmun avbrytas. Doserna ska anpassas individuellt efter effekt (proteinuri) och säkerhet, men ska inte överskrida 5 mg/kg/dygn för vuxna och 6 mg/kg/dygn för barn. För underhållsbehandling sänks dosen långsamt till lägsta effektiva nivå. Reumatoid artrit Under de 6 första behandlingsveckorna är den rekommenderade dosen 3 mg/kg/dygn peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen. Vid otillräcklig effekt kan dygnsdosen ökas gradvis så länge patienten tolererar det men bör inte överstiga 5 mg/kg. Upp till 12 veckors behandling med Sandimmun kan behövas för full effekt. För underhållsbehandling måste dosen titreras individuellt till lägsta effektiva nivå beroende på tolerabilitet. Sandimmun kan kombineras med lågdos kortikosteroider och/eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (se avsnitt 4.4). Sandimmun kan också kombineras med låga veckodoser metotrexat för patienter med otillräcklig respons på enbart metotrexat. I dessa fall ges initialt 2,5 mg/kg Sandimmun uppdelat på 2 doseringstillfällen per dag. Dosen kan ökas beroende på patientens tolerans. Psoriasis Behandling med Sandimmun ska endast initieras av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis. Eftersom sjukdomen är så varierande måste behandlingen individanpassas. För att inducera remission är den rekommenderade initiala dosen 2,5 mg/kg/dygn peroralt, uppdelat på 2 doseringstillfällen. Om ingen förbättring skett efter 1 månad kan den dagliga dosen gradvis ökas, men ska inte överstiga 5 mg/kg. Behandlingen bör avbrytas om ingen tillräcklig respons avseende psoriasislesionerna uppnåtts inom 6 veckor vid doseringen 5 mg/kg/dygn, eller om den effektiva dosen inte är förenlig med de fastställda säkerhetsriktlinjerna (se avsnitt 4.4). Initiala doser om 5 mg/kg/dygn kan vara motiverade för patienter vars sjukdom kräver snabb förbättring. När tillfredsställande respons uppnåtts kan behandlingen med Sandimmun avbrytas. Vid återfall återupptas behandlingen med Sandimmun med tidigare effektiv dos. En del patienter kan behöva kontinuerlig underhållsbehandling. För underhållsbehandling måste dosen titreras individuellt till lägsta effektiva nivå och ska inte överskrida 5 mg/kg/dygn. Atopisk dermatit Behandling med Sandimmun ska endast initieras av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av atopisk dermatit. Eftersom sjukdomen är så varierande måste behandlingen individanpassas. Det rekommenderade dosintervallet ligger mellan 2,5 och 5 mg/kg/dygn peroralt uppdelat på 2 doseringstillfällen. Om en startdos på 2,5 mg/kg/dygn inte ger tillfredsställande resultat inom 2 veckor kan den dagliga dosen snabbt ökas upp till maximalt 5 mg/kg. I mycket svåra fall kan snabb effekt troligtvis lättare erhållas med en startdos på 5 mg/kg/dygn. När tillfredsställande resultat 51
uppnåtts minskas dosen gradvis och om möjligt avslutas behandlingen med Sandimmun. Återfall kan behandlas med en ny behandlingsomgång med Sandimmun. En behandlingstid om 8 veckor kan vara tillräckligt för symtomfrihet, men behandling i upp till ett års tid har visats vara effektiv och väl tolererad, under förutsättning att riktlinjerna för kontroller följs. Byte mellan orala ciklosporinpreparat Byte från ett oralt ciklosporinpreparat till ett annat ska övervakas av läkare och även omfatta kontroll av ciklosporinnivåerna i blodet för transplanterade patienter. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njurfunktion Samtliga indikationer Den renala elimineringen av ciklosporin är minimal och dess farmakokinetik påverkas inte i någon större omfattning av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Noggrann övervakning av njurfunktionen rekommenderas dock på grund av dess nefrotoxiska potential (se avsnitt 4.4). Andra indikationer än vid transplantation Med undantag av patienter som behandlas för nefrotiskt syndrom ska ciklosporin inte ges till patienter med nedsatt njurfunktion (se stycket om ytterligare försiktighetsåtgärder vid andra indikationer än vid transplantation i avsnitt 4.4). Patienter med nefrotiskt syndrom och nedsatt njurfunktion bör inte få högre initialdos än 2,5 mg/kg/dygn. Patienter med nedsatt leverfunktion Ciklosporin metaboliseras i hög utsträckning i levern. En cirka 2 till 3-faldig ökning av ciklosporinexponering kan observeras hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dosen kan behöva sänkas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla blodkoncentrationen inom det rekommenderade intervallet (se avsnitt 4.4 och 5.2), och kontroller av ciklosporinnivån i blodet rekommenderas tills stabila nivåer uppnås. Pediatrisk population Barn från 1 års ålder har inkluderats i studier. I flera studier behövde och tolererade pediatriska patienter högre doser ciklosporin per kilo kroppsvikt än vuxna. Användning av Sandimmun till barn för andra icke-transplantationsindikationer än nefrotiskt syndrom kan inte rekommenderas (se avsnitt 4.4). Äldre personer (från 65 år) Erfarenhet av behandling av äldre personer med Sandimmun är begränsad. I kliniska prövningar av ciklosporin till patienter med reumatoid artrit var patienterna som var 65 år eller äldre mer benägna att utveckla högt systoliskt blodtryck vid behandlingen och hade även större benägenhet att få förhöjt serumkreatinin ≥50 % över baslinjevärdet efter 3-4 månaders behandling. Val av dos för äldre patienter ska göras med försiktighet och som regel börja i det lägre intervallet på grund av den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- och hjärtfunktion och samtidiga sjukdomar eller läkemedelsbehandlingar samt ökad mottaglighet för infektioner. Administreringssätt Oral användning Sandimmun oral lösning ska spädas i ett glas (inte av plast) med kall chokladdryck, mjölk, fruktjuice eller colaläskedryck omedelbart före intag, röras om väl och drickas upp på en gång. Grapefruktjuice ska undvikas på grund av möjlig interferens med cytokrom P450-enzymsystemet (se avsnitt 4.5) Sprutan ska inte komma i kontakt med spädningsvätskan. Glaset måste sköljas ur väl med lite mer av drycken för att säkerställa att hela dosen tas. Sprutan ska inte sköljas, utan endast torkas av på utsidan med en torr servett för att avlägsna kvarvarande droppar av lösningen (se avsnitt 6.6). 52
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6. 4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Kombination med produkter som innehåller Hypericum perforatum (johannesört) (se avsnitt 4.5). Kombination med läkemedel som är substrat för transportproteinet P-glykoprotein eller organiskt anjoniskt transportprotein (OATP), för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande händelser, t.ex. bosentan, dabigatranetexilat och aliskiren (se avsnitt 4.5). 4.4
Varningar och försiktighet
Medicinsk övervakning Sandimmun ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling och som kan tillhandahålla adekvat uppföljning med fullständig fysisk undersökning, blodtrycksmätning och kontroll av laboratorievärden avseende säkerhetsparametrar. Transplanterade patienter som får detta läkemedel ska skötas på enheter som har adekvata laboratorieresurser och understödjande medicinska resurser. Läkaren som ansvarar för underhållsbehandling ska få fullständig information för uppföljning av patienten. Lymfom och andra maligna sjukdomar I likhet med andra immunsuppressiva medel ökar ciklosporin risken att utveckla lymfom och andra maligna sjukdomar, särskilt i huden. Den ökade risken förefaller ha samband med immunsuppressionens grad och varaktighet snarare än användningen av specifika läkemedel. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med flera immunsuppressiva medel (inklusive ciklosporin) eftersom det kan leda till lymfoproliferativa störningar och solida organtumörer, av vilka några lett till dödsfall. Med anledning av den potentiella risken för hudmaligniteter bör patienter som behandlas med Sandimmun, särskilt de som behandlas för psoriasis och atopisk dermatit, uppmanas att undvika överdriven solexponering. De bör inte heller samtidigt utsättas för ultraviolett B-strålning eller PUVA-fotokemoterapi. Infektioner I likhet med andra immunsuppressiva medel kan ciklosporin göra patienterna mer mottagliga för ett antal olika bakteriella, svamp-, parasit- och virusinfektioner, ofta med opportunistiska patogener. Aktivering av latenta polyomavirusinfektioner som kan leda till polyomavirusassocierad nefropati (PVAN), särskilt BK-virusnefropati (BKVN), eller till JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har observerats hos patienter som behandlas med ciklosporin. Dessa tillstånd har ofta samband med en hög immunsuppressiv belastning och bör övervägas som differentialdiagnoser hos immunsupprimerade patienter vars njurfunktion försämras eller vid nytillkomna neurologiska symtom. Allvarliga fall och/eller dödsfall har rapporterats. Effektiva förebyggande och behandlingsstrategier ska användas, särskilt till patienter som står på långtidsbehandling med flera immunsuppressiva preparat. Njurtoxicitet En vanlig och potentiellt allvarlig komplikation är ökning av serumkreatinin och urea, som kan inträffa under behandling med Sandimmun. Förändringarna är dosberoende och initialt reversibla och svarar oftast på dosreducering. Vid långtidsbehandling kan en del patienter utveckla strukturella förändringar i njuren (t.ex. interstitiell fibros), som måste särskiljas från förändringar på grund av 53
kronisk avstötning hos transplanterade patienter. Täta kontroller av njurfunktionen enligt lokala riktlinjer för aktuell indikation fordras (se avsnitt 4.2 och 4.8). Levertoxicitet Sandimmun kan också orsaka dosberoende och reversibla ökningar av serumbilirubin och leverenzymer (se avsnitt 4.8). Hepatotoxicitet och leverskada, inklusive kolestas, gulsot, hepatit och leversvikt hos patienter som behandlas med ciklosporin har rapporterats i spontana och efterfrågade rapporter. De flesta rapporter gällde patienter med signifikanta komorbiditeter, underliggande tillstånd och andra påverkande faktorer inklusive infektiösa komplikationer och samtidig behandling med läkemedel med hepatotoxisk potential. Vissa fall med dödlig utgång har rapporterats, främst hos transplanterade patienter (se avsnitt 4.8). Noggrann kontroll av parametrar för utvärdering av leverfunktionen fordras och onormala värden kan kräva dosminskning (se avsnitt 4.2 och 5.2). Äldre personer (från 65 år) Hos äldre patienter bör njurfunktionen kontrolleras särskilt noga. Kontroll av ciklosporinnivån (se avsnitt 4.2) När Sandimmun används till transplanterade patienter är rutinmässiga kontroller av ciklosporinnivån i blodet en viktig säkerhetsåtgärd. För bestämning av ciklosporinnivån i helblod rekommenderas en specifik monoklonal antikropp (mätning av modersubstans). En HPLC-metod (high-performance liquid chromatography), som också mäter modersubstansen, kan också användas. Om plasma eller serum används ska ett standard-separationsprotokoll (tid och temperatur) följas. Vid de initiala kontrollerna av levertransplanterade patienter ska antingen den specifika monoklonala antikroppen användas, alternativt ska parallella mätningar med både den specifika monoklonala antikroppen och den icke-specifika monoklonala antikroppen utföras för att säkerställa en dos som ger adekvat immunsuppression. Tillfälliga kontroller av ciklosporinnivån i blodet rekommenderas för icke-transplantaterade patienter, t.ex. när Sandimmun administreras samtidigt som substanser som kan interferera med ciklosporins farmakokinetik eller vid händelse av ovanlig klinisk respons (t.ex. utebliven effekt eller ökad intolerans mot läkemedlet såsom nedsatt njurfunktion). Man måste ha i åtanke att ciklosporinnivån i blod, plasma eller serum endast är en av många faktorer som bidrar till patientens kliniska status. Resultaten bör därför endast användas som vägledning för dosering och vägas mot andra kliniska och laboratorievärden. Hypertoni Blodtrycket ska kontrolleras regelbundet under behandling med Sandimmun. Vid hypertoni måste lämplig antihypertensiv behandling sättas in. I första hand rekommenderas ett antihypertensivt medel som inte interfererar med ciklosporins farmakokinetik, t.ex. isradipin (se avsnitt 4.5). Förhöjda blodfetter Eftersom Sandimmun har rapporterats inducera en reversibel lätt ökning av blodfetterna rekommenderas att en lipidmätning görs före behandling och efter en månads behandling. Vid förhöjda blodfetter ska restriktioner avseende intag av fettrik föda och, om lämpligt, dosreducering övervägas. Hyperkalemi Ciklosporin ökar risken för hyperkalemi, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet ska även iakttas när ciklosporin administreras samtidigt som kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika, angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare), angiotensin IIreceptorantagonister) och kaliuminnehållande läkemedel, liksom för patienter som står på kaliumrik kost. Kontroll av kaliumnivån rekommenderas i dessa fall. Hypomagnesemi
54
Ciklosporin ökar elimineringen av magnesium. Detta kan leda till symtomatisk hypomagnesemi, särskilt vid tiden kring transplantationen. Kontroll av magnesiumnivån rekommenderas därför under denna period, särskilt vid neurologiska symtom eller tecken. Vid behov ska magnesiumtillskott ges. Hyperurikemi Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med hyperurikemi. Levande försvagade vacciner Under behandling med ciklosporin kan en vaccination bli mindre effektiv. Användning av levande, försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5). Interaktioner Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av läkemedel som väsentligt ökar eller minskar plasmakoncentrationer av ciklosporin genom hämning eller inducering av CYP3A4 och/eller Pglykoprotein (se avsnitt 4.5). Njurtoxicitet ska kontrolleras när användning av ciklosporin initieras tillsammans med aktiva substanser som ökar ciklosporinnivån eller med substanser som uppvisar nefrotoxisk synergi (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av ciklosporin och takrolimus ska undvikas (se avsnitt 4.5). Ciklosporin är en hämmare av CYP3A, transportproteinet P-glykoprotein och organiskt anjoniskt transportprotein (OATP) och kan öka plasmanivåer av läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av ciklosporin med sådana läkemedel, alternativt ska samtidig användning undvikas (se avsnitt och 4.5). Ciklosporin ökar exponeringen för HMG-CoA reduktashämmare (statiner). Dosen för statiner ska minskas om de ges samtidigt med ciklosporin och samtidig användning av vissa statiner ska undvikas enligt respektive statins produktinformation. Statinbehandlingen måste tillfälligt avbrytas eller sättas ut helt hos patienter med tecken och symtom på myopati, eller hos dem med riskfaktorer som predisponerar för allvarlig njurskada, däribland njursvikt sekundärt till rabdomyolys (se avsnitt och 4.5). Efter samtidig administrering av ciklosporin och lerkanidipin ökade AUC för lerkanidipin 3-faldigt och AUC för ciklosporin ökade med 21 %. Samtidig kombination av ciklosporin med lerkanidipin ska därför undvikas. Administrering av ciklosporin 3 timmar efter lerkanidipin gav ingen förändring i AUC för lerkanidipin, men AUC för ciklosporin ökade med 27 %. Kombinationen ska därför ges med försiktighet och med intervall om minst 3 timmar. Särskilda hjälpämnen: Makrogolglycerolhydroxistearat (polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja) Sandimmun innehåller makrogolglycerolhydroxistearat (polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja) vilket kan ge magbesvär och diarré. Särskilda hjälpämnen: Etanol Sandimmun innehåller cirka 12 vol% etanol. En 500 mg-dos av Sandimmun innehåller 500 mg etanol, motsvarande nästan 15 ml öl eller 5 ml vin. Detta kan vara skadligt för alkoholberoende patienter och bör beaktas för gravida och ammande kvinnor, patienter med leversjukdom eller epilepsi, eller om patienten är ett barn. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid icke-transplantationsindikationer Patienter med nedsatt njurfunktion (undantaget patienter med nefrotiskt syndrom där viss grad av nedsatt njurfunktion är tillåten), okontrollerad hypertoni, okontrollerade infektioner eller någon typ av malignitet bör inte behandlas med ciklosporin.
55
Innan behandling inleds ska en tillförlitlig utvärdering av njurfunktionen vid baslinjen fastställas genom mätning av e-GFR vid minst två tillfällen. Njurfunktionen måste kontrolleras ofta under behandlingen för att dosjusteringar ska kunna göras (se avsnitt 4.2). Ytterligare försiktighetsåtgärder vid endogen uveit Sandimmun ska administreras med försiktighet till patienter med neurologiskt Behçets syndrom. Neurologiskt status för dessa patienter ska följas noga. Erfarenhet av användning av Sandimmun till barn med endogen uveit är begränsad. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid nefrotiskt syndrom Patienter med onormal njurfunktion vid baslinjen ska initialt behandlas med 2,5 mg/kg/dygn och övervakas mycket noggrant. Hos en del patienter kan det vara svårt att upptäcka en nedsatt njurfunktion som orsakats av Sandimmun, eftersom det nefrotiska syndromet i sig orsakar förändringar av njurfunktionen. Detta förklarar varför strukturella njurförändringar i sällsynta fall observerats vid behandling med Sandimmun utan förhöjt serumkreatinin. Njurbiopsi bör övervägas för patienter med steroidberoende ”minimal change”-nefropati, som behandlats med Sandimmun under mer än ett år. Hos patienter med nefrotiskt syndrom som behandlas med immunsuppressiva medel (inklusive ciklosporin) har enstaka fall av maligniteter (inklusive Hodgkins lymfom) rapporterats. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid reumatoid artrit Efter 6 månaders behandling måste njurfunktionen utvärderas var 4:e till 8:e vecka, beroende på sjukdomens stabilitet, sammedicinering och samtidiga sjukdomar. Mer frekventa kontroller krävs när Sandimmun-dosen ökas, eller när samtidig behandling med NSAID sätts in eller dosökas. Det kan också bli nödvändigt att sätta ut Sandimmun om hypertoni som inte kan kontrolleras med lämplig terapi utvecklas under behandlingen. Liksom vid annan immunsuppressiv långtidsbehandling måste den ökade risken för lymfoproliferativa sjukdomar beaktas. På grund av nefrotoxiska synergieffekter måste särskild försiktighet iakttas om Sandimmun ges i kombination med metotrexat. Ytterligare försiktighetsåtgärder vid psoriasis Utsättning av Sandimmun rekommenderas om hypertoni som inte kan kontrolleras med lämplig terapi utvecklas under behandlingen. Äldre patienter bör endast behandlas vid funktionsnedsättande psoriasis, och njurfunktionen ska kontrolleras särskilt noga. Erfarenhet av användning av Sandimmun till barn med psoriasis är begränsad. Liksom hos patienter som står på konventionell immunsuppressiv behandling har utveckling av maligniteter (framförallt i huden) rapporterats hos psoriasispatienter som behandlas med ciklosporin. Hudförändringar som inte är typiska för psoriasis men som misstänks vara maligna eller premaligna bör biopseras innan behandling med Sandimmun påbörjas. Patienter med maligna eller premaligna hudförändringar bör endast behandlas med Sandimmun efter lämplig behandling av dessa hudförändringar och om inget annat alternativ finns för framgångsrik behandling. Lymfoproliferativa sjukdomar har uppstått hos några enstaka patienter som behandlats med Sandimmun. Sjukdomarna svarade på omedelbar utsättning av läkemedlet. Patienter som behandlas med Sandimmun bör inte samtidigt utsättas för ultraviolett B-strålning eller PUVA-fotokemoterapi.
56
Ytterligare försiktighetsåtgärder vid atopisk dermatit Utsättning av Sandimmun rekommenderas om hypertoni som inte kan kontrolleras med lämplig terapi utvecklas under behandlingen. Erfarenhet av användning av Sandimmun till barn med atopisk dermatit är begränsad. Äldre patienter bör endast behandlas vid funktionsnedsättande atopisk dermatit, och njurfunktionen ska kontrolleras särskilt noga. Benign lymfadenopati är vanligtvis associerat med skov av atopisk dermatit och försvinner undantagslöst spontant eller med en generell förbättring av sjukdomen. Lymfadenopati som observeras vid ciklosporinbehandling ska kontrolleras regelbundet. Lymfadenopati som kvarstår trots förbättring av sjukdomen bör biopseras som en försiktighetsåtgärd för att utesluta lymfom. Aktiva infektioner av herpes simplex ska läka ut innan behandling med Sandimmun påbörjas. Om en infektion uppstår under behandling behöver behandlingen dock inte avbrytas annat än vid mycket svår infektion. Hudinfektioner av Staphylococcus aureus är inte en absolut kontraindikation mot Sandimmunbehandling, men bör behandlas med lämpliga antibakteriella medel. Peroralt erytromycin bör undvikas på grund av dess kända potential att öka ciklosporinkoncentrationen i blodet (se avsnitt 4.5). Finns inget alternativ rekommenderas noggrann uppföljning av blodnivån av ciklosporin, njurfunktionen och eventuella biverkningar av ciklosporin. Patienter som behandlas med Sandimmun bör inte samtidigt utsättas för ultraviolett B-strålning eller PUVA-fotokemoterapi. Pediatrisk användning vid andra indikationer än vid transplantation Förutom som behandling av nefrotiskt syndrom finns ingen adekvat erfarenhet av Sandimmun. Användning till barn under 16 år för andra indikationer än vid transplantation, undantaget nefrotiskt syndrom, kan inte rekommenderas. 4.5
Interaktion med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktioner med läkemedel Av de många läkemedel som rapporterats interagera med ciklosporin redovisas nedan de där interaktionerna är väl underbyggda och bedöms ge kliniska konsekvenser. Det är känt att olika preparat ökar eller minskar ciklosporinnivån i plasma eller helblod, oftast genom hämning eller induktion av enzymer som deltar i elimineringen av ciklosporin, särskilt CYP3A4. Ciklosporin hämmar också CYP3A4, transportproteinet P-glykoprotein samt organiskt anjoniskt transportprotein (OATP) och kan öka plasmanivåer av läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Läkemedel som är kända för att minska eller öka ciklosporins biotillgänglighet: Hos transplanterade patienter måste ciklosporinnivån kontrolleras ofta och vid behov ska ciklosporindosen justeras, särskilt vid in- eller utsättning av ett samadministrerat läkemedel. Hos icke-transplanterade patienter är sambandet mellan blodnivå och klinisk effekt inte helt fastställt. Om läkemedel som höjer ciklosporinnivån ges samtidigt kan täta utvärderingar av njurfunktionen och noggrann övervakning av ciklosporinrelaterade biverkningar vara mer lämpligt än kontroller av ciklosporinnivån i blodet. Läkemedel som sänker ciklosporinnivån 57
Alla inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein förväntas minska ciklosporinnivån. Exempel på läkemedel som minskar ciklosporinnivån är: Barbiturater, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcillin, intravenöst sulfamidin; probukol, orlistat, Hypericum perforatum (johannesört), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin och bosentan. Produkter som innehåller Hypericum perforatum (johannesört) får inte användas samtidigt med Sandimmun på grund av risken för minskade ciklosporinnivåer i blodet och därigenom minskad effekt (se avsnitt 4.3). Rifampicin inducerar metabolismen av ciklosporin i såväl tarm som lever. Ciklosporindosen kan behöva ökas 3- till 5-faldigt vid samadministrering. Oktreotid minskar oral absorption av ciklosporin och en 50 % ökning av ciklosporindosen eller övergång till intravenös administrering kan bli nödvändigt. Läkemedel som höjer ciklosporinnivån Alla hämmare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein kan leda till ökad ciklosporinnivå, t.ex.: Nikardipin, metoklopramid, p-piller, metylprednisolon (i hög dos), allopurinol, cholsyra och derivat av denna, proteashämmare; imatinib; kolchicin, nefazodon. Makrolidantibiotika: Erytromycin kan 4- till 7-faldigt öka ciklosporinexponeringen, i vissa fall med njurtoxicitet som följd. Klaritromycin har rapporterats öka ciklosporinexponeringen tvåfaldigt. Azitromycin ökar ciklosporinnivån cirka 20 %. Azolantimykotika: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol kan mer än 2-faldigt öka ciklosporinexponeringen. Verapamil ökar 2- till 3-faldigt blodkoncentrationen av ciklosporin. Samtidig administrering med telaprevir ledde till en cirka 4,64-faldig ökning av dosnormaliserad exponering (AUC) för ciklosporin. Amiodaron ökar plasmakoncentrationen av ciklosporin kraftigt samtidigt som en stegring av serumkreatinin ses. Interaktioner kan inträffa lång tid efter utsättning av preparatet eftersom amiodaron har en mycket lång halveringstid (ca 50 dagar). Danazol har rapporterats öka blodkoncentrationen av ciklosporin med ca 50 %. Diltiazem (vid doser om 90 mg/dygn) kan öka plasmakoncentrationen av ciklosporin med upp till 50 %. Imatinib kan öka ciklosporinexponering och C max med cirka 20 %. Interaktioner med födoämnen Samtidigt intag av grapefrukt och grapefruktjuice har rapporterats öka ciklosporins biotillgänglighet. Kombinationer med ökad risk för nefrotoxicitet Försiktighet ska iakttas vid användning av ciklosporin tillsammans med andra aktiva substanser som uppvisar nefrotoxiska synergieffekter, till exempel: aminoglykosider (inklusive gentamycin, tobramycin), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibrinsyraderivat (t.ex. bezafibrat, fenofibrat); NSAID (inklusive diklofenak, naproxen, sulindak); melfalan, histamin H 2 -receptorantagonister (t.ex. cimetidin, ranitidin) och metotrexat (se avsnitt 4.4). Vid samtidig användning av läkemedel som uppvisar nefrotoxiska synergieffekter, ska njurfunktionen noggrant kontrolleras. Om njurfunktionen påtagligt försämras, ska läkemedlet som ges samtidigt med ciklosporin ges i lägre dos alternativt annan behandling övervägas. 58
Samtidig användning av ciklosporin och takrolimus ska undvikas på grund av risken för nefrotoxicitet och farmakokinetisk interaktion via CYP3A och/eller Pgp (se avsnitt 4.4). Effekter av ciklosporin på andra läkemedel Ciklosporin är en hämmare av CYP3A, transportproteinet P-glykoprotein (Pgp) och organiskt anjoniskt transportprotein (OATP). Samtidig administrering av läkemedel som är substrat för CYP3A, Pgp och OATP och ciklosporin kan öka plasmanivåerna av de läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Vissa exempel anges nedan: Ciklosporin kan minska clearance av digoxin, kolchicin, HMG-CoA reduktashämmare (statiner) och etoposid. Om några av dessa läkemedel används samtidigt med ciklosporin är en noggrann klinisk observation nödvändig för att möjliggöra tidig upptäckt av toxiska manifestationer av läkemedlen, följt av dosreduktion eller utsättning. Dosen för statiner ska minskas och samtidig användning av vissa statiner ska undvikas enligt respektive statins produktinformation om de ges samtidigt med ciklosporin. Förändringar i exponeringen av statiner som vanligen används med ciklosporin finns sammanställda i tabell 1. Statinbehandlingen måste tillfälligt avbrytas eller sättas ut helt hos patienter med tecken och symtom på myopati, eller hos dem med riskfaktorer som predisponerar för allvarlig njurskada, däribland njursvikt sekundärt till rabdomyolys. Tabell 1
Sammanställning av förändringar i exponeringen av statiner som vanligen används med ciklosporin
Statin
Tillgängliga doser
Atorvastatin Simvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Pitavastatin
10-80 mg 10-80 mg 20-80 mg 20-40 mg 20-80 mg 5-40 mg 1-4 mg
Förändring i exponering med ciklosporin (faldig ökning) 8-10 6-8 2-4 5-8 5-10 5-10 4-6
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av ciklosporin och lerkanidipin (se avsnitt 4.4). Efter samtidig administrering av ciklosporin och aliskiren ökade C max för aliskiren (ett Pgp-substrat) cirka 2,5 gånger och AUC cirka 5 gånger. Den farmakokinetiska profilen för ciklosporin förändrades dock inte signifikant. Samtidig administrering av ciklosporin och aliskiren rekommenderas inte (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering med dabigatranetexilat rekommenderas inte på grund av ciklosporins
Pgp-hämmande aktivitet (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av nifedipin och ciklosporin kan resultera i en ökad frekvens av gingivahyperplasi jämfört med vad som setts när ciklosporin ges ensamt. Samtidig användning av diklofenak och ciklosporin har visats ge en signifikant ökning av diklofenaks biotillgänglighet, som skulle kunna leda till reversibel nedsättning av njurfunktionen. Den ökade biotillgängligheten för diklofenak orsakas sannolikt av en minskning av dess höga första passageeffekt. Om NSAID-preparat med låg första passage-effekt (t.ex. acetylsalicylsyra) ges tillsammans med ciklosporin förväntas ingen ökning av deras biotillgänglighet. 59
Ökningar av serumkreatinin har observerats i studier där everolimus eller sirolimus användes i kombination med max-dos ciklosporin mikroemulsion. Effekten är ofta reversibel vid sänkning av ciklosporindosen. Everolimus och sirolimus hade endast obetydlig inverkan på ciklosporins farmakokinetik. Samtidig administrering av ciklosporin ökar signifikant blodnivåerna av everolimus och sirolimus. Försiktighet ska iakttas när ciklosporin används samtidigt som kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister) eller kaliuminnehållande läkemedel, eftersom dessa kan leda till betydande ökningar av serumkalium (se avsnitt 4.4). Ciklosporin kan ge ökade plasmakoncentrationer av repaglinid och därigenom öka risken för hypoglykemi. Samtidig administrering av bosentan och ciklosporin till friska frivilliga ledde till en flerfaldig ökning av bosentanexponeringen och en 35 % sänkning av ciklosporinexponeringen. Samtidig administrering av ciklosporin och bosentan rekommenderas inte (se stycket ovan ”Läkemedel som sänker ciklosporinnivån” och avsnitt 4.3). Samtidig administrering av multipla doser ambrisentan och ciklosporin till friska frivilliga ledde till en cirka 2-faldig ökning av ambrisentanexponeringen, medan ciklosporinexponeringen ökade marginellt (cirka 10 %). En signifikant förhöjd exponering för antracyklinantibiotika (t.ex. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) sågs hos onkologipatienter som samtidigt behandlades intravenöst med antracyklinantibiotika och mycket höga doser ciklosporin. Under behandling med ciklosporin kan en vaccination bli mindre effektiv och användning av levande, försvagade vacciner ska undvikas. Pediatrisk population Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. 4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter hos råtta och kanin. Erfarenhet med Sandimmun vid graviditet är begränsad. Gravida kvinnor som får immunsuppressiv behandling efter transplantation, däribland ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper risk för prematur förlossning (<37 veckor). Det finns ett begränsat antal observationer på barn upp till en ålder av 7 år som exponerats för ciklosporin i uterus. Dessa barn uppvisade normal njurfunktion samt normalt blodtryck. Eftersom adekvata och välkontrollerade studier av gravida kvinnor saknas ska Sandimmun inte användas under graviditet såvida inte den potentiella fördelen för modern överväger den potentiella risken för fostret. Etanolinnehållet i Sandimmun-beredningarna ska också beaktas för gravida kvinnor (se avsnitt 4.4). Amning Ciklosporin passerar över i bröstmjölk. Etanolinnehållet i Sandimmun-beredningarna ska också beaktas för kvinnor som ammar (se avsnitt 4.4). Mödrar som behandlas med Sandimmun ska inte amma på grund av risken för allvarliga läkemedelsbiverkningar av Sandimmun hos nyfödda/spädbarn som ammas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från läkemedelsbehandlingen efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för modern. 60
Fertilitet Det finns begränsad mängd data om effekten av Sandimmun på fertilitet hos människa (se avsnitt 5.3). 4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det finns inga data om Sandimmun har effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen De viktigaste biverkningarna som observerats i kliniska prövningar och har samband med administrering av ciklosporin omfattar nedsatt njurfunktion, tremor, hirsutism, hypertoni, diarré, anorexi, illamående och kräkningar. Många biverkningar associerade med ciklosporinbehandling är dosberoende och svarar på dosreduktion. Det totala biverkningsspektrat för de olika indikationerna är i princip detsamma, men det föreligger dock skillnader i incidens och allvarlighetsgrad. Som följd av de högre initialdoserna och längre underhållsbehandling som är nödvändig efter transplantation förekommer biverkningar mer frekvent och är vanligtvis allvarligare hos transplanterade patienter än hos patienter som behandlas för andra indikationer. Anafylaktoida reaktioner har observerats efter intravenös administrering (se avsnitt 4.4). Infektioner och infestationer Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, parasitinfektioner) (se avsnitt 4.4). Såväl generaliserade som lokala infektioner kan förekomma. Redan existerande infektioner kan också förvärras och reaktivering av polyomavirusinfektioner kan leda till polyomavirusassocierad nefropati (PVAN) eller till JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Allvarliga fall och/eller dödsfall har rapporterats. Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper) Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk att utveckla lymfom eller lymfoproliferativa sjukdomar och andra maligniteter, särskilt i huden. Malignitetsfrekvensen ökar med behandlingens intensitet och längd (se avsnitt 4.4). Vissa maligniteter kan vara dödliga. Sammanfattning i tabellform av biverkningar vid kliniska studier Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är förtecknade efter MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med de vanligast förekommande biverkningarna först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för respektive biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 1: Läkemedelsbiverkningar vid kliniska prövningar Blodet och lymfsystemet Vanliga Leukopeni Mindre vanliga Trombocytopeni, anemi Sällsynta Hemolytiskt uremiskt syndrom, mikroangiopatisk hemolytisk anemi Ingen känd Trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopen purpura frekvens* Metabolism och nutrition Mycket vanliga Hyperlipidemi 61
Vanliga Hyperglykemi, anorexi, hyperurikemi, hyperkalemi, hypomagnesemi Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga Tremor, huvudvärk Vanliga Konvulsioner, parestesi Mindre vanliga Encefalopati inklusive posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), tecken och symtom som konvulsioner, konfusion, desorientering, sänkt medvetandegrad, agitation, insomnia, synrubbningar, kortikal blindhet, koma, pares och cerebellär ataxi Sällsynta Motorisk polyneuropati Mycket sällsynta Optiskt disködem inklusive papillödem, eventuellt med försämrad syn sekundärt till godartad intrakraniell tryckstegring Ingen känd Migrän frekvens* Blodkärl Mycket vanliga Hypertoni Vanliga Blodvallningar Magtarmkanalen Vanliga Illamående, kräkningar, obehag/smärtor i buken, diarré, gingivahyperplasi, peptiskt ulcus Sällsynta Pankreatit Lever och gallvägar Vanliga Störd leverfunktion (se avsnitt 4.4). Ingen känd Hepatotoxicitet och leverskador inklusive kolestas, gulsot, hepatit och frekvens* leversvikt, i vissa fall fatal (se avsnitt 4.4) Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Hirsutism Vanliga Akne, hypertrikos Mindre vanliga Allergiska hudutslag Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanliga Muskelkramper, myalgi Sällsynta Muskelsvaghet, myopati Njurar och urinvägar Mycket vanliga Nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4) Reproduktionsorgan och bröstkörtel Sällsynta Menstruationsrubbningar, gynekomasti Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Pyrexi, trötthet Mindre vanliga Ödem, viktökning * Biverkningar som rapporterats efter godkännandet för försäljning där biverkningsfrekvensen inte är känd på grund av avsaknad en reell nämnare. Andra biverkningar efter godkännande för försäljning Hepatotoxicitet och leverskada, inklusive kolestas, gulsot, hepatit och leversvikt hos patienter som behandlas med ciklosporin har rapporterats i spontana och efterfrågade rapporter. De flesta rapporterna gällde patienter med signifikanta komorbiditeter, underliggande tillstånd och andra påverkande faktorer inklusive infektiösa komplikationer och samtidig behandling med läkemedel med hepatotoxisk potential. Vissa fall med dödlig utgång har rapporterats, främst hos transplanterade patienter (se avsnitt 4.4). Akut och kronisk nefrotoxicitet Patienter som behandlas med kalcineurinhämmare (CNI), inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk för akut eller kronisk nefrotoxicitet. Rapporter från kliniska prövningar och efter marknadsgodkännandet har förekommit i samband med användning av Sandimmun. Vid fall av akut nefrotoxicitet rapporterades rubbningar av jonhomeostasen såsom hyperkalemi, hypomagnesemi och hyperurikemi. Rapporterade fall av kroniska morfologiska förändringar omfattade hyalinos i arterioler, tubulär atrofi och interstitiell fibros (se avsnitt 4.4). 62
Pediatrisk population Barn från 1 års ålder har inkluderats i kliniska studier där standarddoser av oralt ciklosporin användes. Säkerhetsprofilen var jämförbar med den för vuxna. 4.9
Överdosering
LD 50 för ciklosporin oralt är 2 329 mg/kg hos mus, 1 480 mg/kg hos råtta och >1 000 mg/kg hos kanin. LD 50 intravenöst är 148 mg/kg hos mus, 104 mg/kg hos råtta och 46 mg/kg hos kanin. Symtom Erfarenhet av akut överdosering av ciklosporin är begränsad. Perorala doser av ciklosporin på upp till 10 g (cirka 150 mg/kg) har tolererats med relativt lindriga kliniska symtom, såsom kräkningar, sömnighet, huvudvärk, takykardi och, hos ett fåtal patienter, relativt allvarlig men reversibel njurfunktionsnedsättning. Svåra symtom på intoxikation har emellertid rapporterats efter oavsiktlig parenteral överdosering av ciklosporin till prematura barn. Behandling Vid all överdosering ska allmänna understödjande åtgärder sättas in och symtomatisk behandling ges Framkallad kräkning och ventrikelsköljning kan vara av värde inom de första timmarna efter peroralt intag. Ciklosporin är inte dialyserbart i någon större utsträckning och elimineras inte heller väl genom hemoperfusion med aktivt kol.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD01 Ciklosporin (även känt som cyklosporin A) är en cyklisk polypeptid innehållande 11 aminosyror. Det är ett potent immunsuppressivt medel, som hos djur förlänger överlevnaden av allogena transplantat av hud, hjärta, njurar, pankreas, benmärg, tunntarm och lungor. Studier visar att ciklosporin hämmar utvecklingen av cellmedierade reaktioner, inklusive avstötning av allogena transplantat, fördröjd kutan överkänslighet, experimentell allergisk encefalomyelit, Freunds adjuvant artrit, graft-versushost disease (GVHD) och T-cellsberoende antikroppsbildning. På cellnivå hämmar ciklosporin produktion och frisättning av lymfokiner, inklusive interleukin 2 (T-cell growth factor, TCGF). Ciklosporin förefaller blockera vilande lymfocyter i G 0 - eller G 1 -fas i cellcykeln, samt hämma den antigeninducerade frisättningen av lymfokiner från aktiverade T-celler. Alla tillgängliga fakta visar att ciklosporin har en specifik och reversibel verkan på lymfocyter. Till skillnad från cytostatika hämmar det inte hematopoesen eller fagocyternas funktion. Lyckade transplantationer av organ och benmärg har utförts på människa där man använt ciklosporin för att förhindra och behandla avstötning och GVHD. Ciklosporin har med framgång använts vid levertransplantation till såväl hepatit C-positiva som -negativa patienter. Gynnsamma effekter av ciklosporinbehandling har också visats vid flera olika tillstånd som är kända för eller anses vara av autoimmunt ursprung. Pediatrisk population Ciklosporin har visats vara effektivt vid steroidberoende nefrotiskt syndrom. 5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
63
Efter oral administrering av Sandimmun uppnås maximal blodkoncentration inom 1 till 6 timmar. Absolut oral biotillgänglighet efter administrering av Sandimmun är 20–50 %. Absorptionen av ciklosporin är varierande och kan påverkas av födointag. En cirka 37 % ökning av AUC C max har observerats när Sandimmun gavs med en fettrik måltid. Maximal plasmakoncentration och area under plasmakoncentration-tid-kurvan är proportionerlig med dosen inom det terapevtiska dosintervallet. För helblod är dock förhållandet icke-linjärt. Sandimmun oral lösning och mjuka gelatinkapslar är bioekvivalenta. Den inter- och intraindividuella variabiliteten sträcker sig mellan 18 och 74 %. Distribution Ciklosporin distribueras till stor del utanför blodbanan, med en skenbar distributionsvolym om 3,5 l/kg. I blodet återfinns 33–47 % i plasma, 4–9 % i lymfocyter, 5–12 % i granulocyter och 41–58 % i erytrocyter. I plasma är ciklosporin till 90 % proteinbundet, framför allt till lipoproteiner. Metabolism Ciklosporin metaboliseras i stor utsträckning till omkring 15 metaboliter. Metabolism sker huvudsakligen i levern via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), och de huvudsakliga metaboliseringsvägarna är mono- och dihydroxylering samt N-demetylering vid olika platser på molekylen. Alla metaboliter som hittills identifierats innehåller den intakta peptidstrukturen av modersubstansen, varav vissa har svag immunsuppressiv aktivitet (upp till en tiondel av oförändrat läkemedel). Eliminering Vad gäller terminal halveringstid för ciklosporin är rapporterade data mycket varierande beroende på använd analysmetod och målpopulation. Den terminala halveringstiden varierade mellan 6,3 timmar hos friska frivilliga och 20,4 timmar hos patienter med svår leversjukdom. Utsöndring sker huvudsakligen via gallan. Endast 6 % av en oral dos utsöndras i urinen och mindre än 1 % som oförändrad substans (se avsnitt 4.2 och 4.4). Elimineringshalveringstiden hos njurtransplanterade patienter var cirka 11 timmar med en spridning mellan 4 och 25 timmar. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njurfunktion I en studie på patienter med terminal njursvikt var systemiskt clearance ungefär två tredjedelar av genomsnittligt systemiskt clearance hos patienter med normal njurfunktion. Mindre än 1 % av administrerad dos avlägsnas genom dialys. Patienter med nedsatt leverfunktion En cirka 2 till 3-faldig ökning av ciklosporinexponering kan observeras hos patienter med nedsatt leverfunktion. I en studie på patienter med svår leversjukdom och biopsibekräftad cirros var terminal halveringstid 20,4 timmar (mellan 10,8 och 48,0 timmar) jämfört med 7,4–11,0 timmar hos friska försökspersoner. Pediatrisk population Farmakokinetiska data från pediatriska patienter som fått Sandimmun Neoral eller Sandimmun är mycket begränsade. Hos 15 njurtransplanterade patienter i åldern 3-16 år var ciklosporins blodclearance efter intravenös administrering 10,6±3.7 ml/min/kg (analysmetod: Cyclo-trac specifik RIA). I en studie med 7 njurtransplanterade patienter i åldern 2-16 år var intervallet för ciklosporinclearance 9,8-15,5 ml/min/kg. Hos 9 levertransplanterade patienter i åldern 0,5-5,6 år var clearance 9,3±5,4 ml/min/kg (analysmetod: HPLC). Jämfört med transplanterad vuxenpopulation är skillnaden i biotillgänglighet mellan Sandimmun Neoral och Sandimmun hos barn jämförbar med den som observerats hos vuxna. 5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
I standardtester av ciklosporin sågs inga tecken på mutagena eller teratogena effekter vid oral administrering (till råtta upp till 17 mg/kg/dygn och till kanin upp till 30 mg/kg/dygn peroralt). I toxiska doser (hos råtta 30 mg/kg/dygn och hos kanin 100 mg/kg/dygn peroralt) var ciklosporin 64
embryo- och fetotoxiskt vilket visades av ökad prenatal och postnatal mortalitet samt lägre fostervikt med relaterad skeletal tillväxthämning. I två publicerade studier uppvisade kaniner som exponerats för ciklosporin i uterus (10 mg/kg/dygn subkutant) ett minskat antal nefron, njurhypertrofi, systemisk hypertension och progressiv njurinsufficiens upp till 35 veckors ålder. Hos dräktiga råttor som fick ciklosporin 12 mg/kg/dygn intravenöst (den dubbla rekommenderade intravenösa dosen till människa) hade avkomman en ökad incidens av ventrikulär septumdefekt. Dessa fynd har inte visats hos andra arter och relevansen för människa är okänd. Ingen nedsatt fertilitet har visats i studier av han- och honråttor. Ciklosporin har testas i ett antal in vitro och in vivo genotoxicitetsstudier. Ingen kliniskt relevant mutagen potential påvisades. Karcinogenicitetsstudier har utförts på han- och honråttor och möss. Under en 78 veckor lång studie på möss som fick doser om 1, 4 och 16 mg/kg/dygn, fann man en statistiskt signifikant tendens till lymfocytiskt lymfom hos honorna. Incidensen av hepatocellulära karcinom till hanmöss som fick medeldosen översteg kontrollvärdet signifikant. I 24-månadersstudien på råtta som fick 0,5, 2 och 8 mg/kg/dygn översteg antalet fall av öcellsadenom i pankreas signifikant kontrollfrekvensen vid den låga dosen. De hepatocellulära karcinomen och öcellsadenomen var inte dosrelaterade.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Vattenfri etanol Interesterifierad majsolja Raffinerad majsolja 6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant. 6.3
Hållbarhet
3 år 6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Den orala lösningen ska inte förvaras i kylskåp. Den kan förvaras i rumstemperatur (högst 30 °C). Lätt utfällning som kan inträffa under förvaring påverkar inte läkemedlets effekt eller säkerhet. Efter öppnandet ska innehållet användas inom 2 månader. 6.5
Förpackningstyp och innehåll
Bärnstensfärgad glasflaska, 50 ml, med aluminiumlock och gummipropp. Dispenseringsset bifogas. [Kompletteras nationellt] 6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Sandimmun oral lösning levereras med två sprutor för doseringen. 1 ml-sprutan används för att mäta upp doser om 1 ml eller mindre (varje 0,05 ml-markering motsvarar 5 mg ciklosporin). 4 ml-sprutan används för att mäta upp doser större än 1 ml upp till 4 ml (varje 0,1 ml-markering motsvarar 10 mg ciklosporin). 65
Första användningen av Sandimmun oral lösning 1.
Lyft upp fliken i mitten av förseglingsringen av metall.
2.
Riv bort hela förseglingsringen.
3.
Ta bort den svarta proppen och kasta den.
4.
Tryck fast röret med den vita proppen ordentligt i flaskhalsen.
5.
Välj spruta beroende på ordinerad volym. Använd 1 ml-sprutan för doser om 1 ml eller mindre. Använd 4 ml-sprutan för doser över 1 ml. Stick ner sprutspetsen i den vita proppen.
6.
Dra upp ordinerad volym av lösningen (den nedre delen av sprutkolvens ring ska vara placerad vid markeringen som motsvarar den ordinerade volymen).
66
7.
Avlägsna eventuella stora bubblor genom att trycka in och dra tillbaka sprutkolven några gånger innan sprutan innehållande den ordinerade dosen tas bort från flaskan. Ett fåtal små bubblor spelar ingen roll och påverkar inte dosen på något sätt.
8.
Tryck ut läkemedlet ur sprutan i ett litet glas med vätska (ej grapefruktjuice). Undvik kontakt mellan sprutan och vätskan i glaset. Läkemedlet kan blandas strax före intaget. Rör om och drick upp allt omedelbart. Läkemedlet ska tas direkt efter blandning.
9.
Efter användning: torka endast av sprutans utsida med torrt papper och lägg tillbaka den i behållaren. Den vita proppen och röret ska lämnas kvar i flaskan. Skruva fast locket på flaskan.
Fortsatt användning Börja med steg 5. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post}
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Kompletteras nationellt]
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
[Kompletteras nationellt]
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 67
[Kompletteras nationellt]
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se
68
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning [Se bilaga I – Kompletteras nationellt]
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Koncentratet till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg/ml. Varje ampull med 1 ml innehåller 50 mg ciklosporin. Varje ampull med 5 ml innehåller 250 mg ciklosporin. Hjälpämnen med känd effekt: Etanol: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller cirka 34 vol% etanol (27,8 mass% etanol). Makrogolglycerolricinoleat (polyetoxylerad ricinolja): 650 mg/ml. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat till infusionsvätska, lösning Klart, brungult oljehaltigt koncentrat.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Transplantationsindikationer Organtransplantation För prevention av transplantatavstötning efter organtransplantation. Behandling av cellmedierad transplantatavstötning hos patienter som tidigare fått annan immunsuppressiv behandling. Benmärgstransplantation För prevention av transplantatavstötning efter allogen benmärgs- och stamcellstransplantation. Profylax eller behandling av graft-versus-host disease (GVHD). 4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering Dosangivelserna för administrering är endast avsedda som riktlinjer. Dygnsdosen av Sandimmun ska delas upp på två doseringstillfällen jämnt fördelat över dagen. Det rekommenderas att Sandimmun administreras enligt ett konsekvent schema avseende tid på dygnet och i förhållande till måltid. Sandimmun ska endast förskrivas av, eller i nära samarbete med, läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling och/eller organtransplantation. Transplantation Organtransplantation 69
Behandling med Sandimmun ska initieras inom 12 timmar före operationen med en dos på 10– 15 mg/kg uppdelat på 2 doseringstillfällen. Denna dos ska bibehållas som dygnsdos i 1–2 veckor efter operationen, varefter den gradvis sänks beroende på blodnivåerna enligt lokala immunsuppressiva protokoll, tills en rekommenderad underhållsdos har uppnåtts på omkring 2–6 mg/kg, uppdelat på 2 doseringstillfällen. När Sandimmun ges tillsammans med andra immunsuppressiva medel (t.ex. kortikosteroider eller som en del av kombinationsbehandling med tre eller fyra läkemedel), kan lägre doser användas (t.ex. 36 mg/kg i två separata doser som initial behandling). Om Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning används är den rekommenderade dosen cirka en tredjedel av motsvarande oral dos av Sandimmun. Patienter rekommenderas ett byte till oral behandling så snart som möjligt. Benmärgstransplantation Behandlingen bör starta dagen före transplantationen. I de flesta fall startas behandlingen med Sandimmun koncentrat till infusionsvätska. Den rekommenderade intravenösa dosen är 3– 5 mg/kg/dygn. Infusionen ges med denna dos omedelbart efter transplantationen i upp till 2 veckor innan man övergår till peroral underhållsbehandling med Sandimmun med dygnsdoser på cirka 12,5 mg/kg uppdelat på 2 doseringstillfällen. Underhållsbehandlingen ska fortsätta i minst 3 månader (helst 6 månader) innan dosen gradvis minskats till noll ett år efter transplantationen. Om Sandimmun används som initial behandling är den rekommenderade dygnsdosen 12,5–15 mg/kg uppdelat på 2 dostillfällen, med början dagen före transplantationen. Vid gastrointestinala besvär som kan medföra sämre absorption kan högre doser av Sandimmun eller intravenös behandling med Sandimmun behövas. Hos en del patienter inträffar GVHD när behandlingen med ciklosporin sätts ut. Oftast får man positiv respons när behandlingen åter sätts in. I sådana fall ska en initial oral laddningsdos om 10–12,5 mg/kg ges, följt av daglig oral administrering av den underhållsdos som tidigare funnits vara tillfredsställande. Låga doser av Sandimmun bör användas för att behandla mild, kronisk GVHD. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njurfunktion Samtliga indikationer Den renala elimineringen av ciklosporin är minimal och dess farmakokinetik påverkas inte i någon större omfattning av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Noggrann övervakning av njurfunktionen rekommenderas dock på grund av dess nefrotoxiska potential (se avsnitt 4.4). Patienter med nedsatt leverfunktion Ciklosporin metaboliseras i hög utsträckning i levern. En cirka 2 till 3-faldig ökning av ciklosporinexponering kan observeras hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dosen kan behöva sänkas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla blodkoncentrationen inom det rekommenderade intervallet (se avsnitt 4.4 och 5.2), och kontroller av ciklosporinnivån i blodet rekommenderas tills stabila nivåer uppnås. Pediatrisk population Barn från 1 års ålder har inkluderats i studier. I flera studier behövde och tolererade pediatriska patienter högre doser ciklosporin per kilo kroppsvikt än vuxna. Användning av Sandimmun till barn för andra icke-transplantationsindikationer än nefrotiskt syndrom kan inte rekommenderas (se avsnitt 4.4). 70
Äldre personer (från 65 år) Erfarenhet av behandling av äldre personer med Sandimmun är begränsad. I kliniska prövningar av ciklosporin till patienter med reumatoid artrit var patienterna som var 65 år eller äldre mer benägna att utveckla högt systoliskt blodtryck vid behandlingen och hade även större benägenhet att få förhöjt serumkreatinin ≥50 % över baslinjevärdet efter 3-4 månaders behandling. Val av dos för äldre patienter ska göras med försiktighet och som regel börja i det lägre intervallet på grund av den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- och hjärtfunktion och samtidiga sjukdomar eller läkemedelsbehandlingar samt ökad mottaglighet för infektioner. Administreringssätt Intravenös användning. Behållare som är lämpliga för infusionslösningen anges i avsnitt 6.2. På grund av risken för anafylaktiska reaktioner (se avsnitt 4.4) ska Sandimmun infusionskoncentrat endast ges vid organtransplantation till patienter som inte kan ta läkemedlet peroralt (t.ex. kort tid efter operation), eller till patienter vars absorption från orala läkemedelsformer kan vara nedsatt vid händelse av gastrointestinal störning. Vid sådana fall rekommenderas ett byte till oral administrering så snart det är möjligt. En annan väletablerad användning av infusionskoncentratet är initial behandling av patienter som undergår benmärgstransplantation. Infusionskoncentratet ska spädas i förhållandet 1:20 till 1:100 med koksalt- eller 5 % glukoslösning och ges som långsam intravenös infusion under 2 till 6 timmar. När en ampull har öppnats ska innehållet användas omedelbart. Färdigberedd infusionslösning måste kasseras efter 24 timmar. Försiktighetsåtgärder innan hantering eller administrering av läkemedlet För spädningsinstruktioner av läkemedlet innan administrering, se avsnitt 6.6. 4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Kombination med produkter som innehåller Hypericum perforatum (johannesört) (se avsnitt 4.5). Kombination med läkemedel som är substrat för transportproteinet P-glykoprotein eller organiskt anjoniskt transportprotein (OATP), för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är associerade med allvarliga och/eller livshotande händelser, t.ex. bosentan, dabigatranetexilat och aliskiren (se avsnitt 4.5). 4.4
Varningar och försiktighet
Medicinsk övervakning Sandimmun ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling och som kan tillhandahålla adekvat uppföljning med fullständig fysisk undersökning, blodtrycksmätning och kontroll av laboratorievärden avseende säkerhetsparametrar. Transplanterade patienter som får detta läkemedel ska skötas på enheter som har adekvata laboratorieresurser och understödjande medicinska resurser. Läkaren som ansvarar för underhållsbehandling ska få fullständig information för uppföljning av patienten. Makrogolglycerolricinoleat (polyetoxylerad ricinolja) och anafylaktoida reaktioner Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller makrogolglycerolricinoleat (polyetoxylerad ricinolja), vilket har rapporterats orsaka anafylaktoida reaktioner efter intravenös 71
administrering. Dessa reaktioner kan ge symtom som rodnad i ansiktet och på övre delen av bröstkorgen och lungödem (icke kardiellt) med akuta andningssvårigheter, dyspné, pipande andning och blodtrycksförändring och takykardi. Det är därför nödvändigt att iaktta särskild försiktighet vid behandling av patienter som tidigare erhållit beredning med makrogolglycerolricinoleat (polyetoxylerad ricinolja, t.ex. beredning med Cremophor® EL) via intravenös injektion eller infusion och patienter med allergisk predisponering. Patienter som får Sandimmun infusionskoncentrat ska således övervakas kontinuerligt under åtminstone de första 30 minuter efter påbörjad infusion och vid frekventa tillfällen därefter. Om anafylaxi inträffar ska infusionen avbrytas. En vattenlösning av adrenalin 1:1000 och syrgas bör finnas vid sängen. Profylaktisk administrering av antihistamin (H 1 + H 2 blockerare) före infusionen av Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning har också lyckats förhindra uppkomst av anafylaktoida reaktioner. Lymfom och andra maligna sjukdomar I likhet med andra immunsuppressiva medel ökar ciklosporin risken att utveckla lymfom och andra maligna sjukdomar, särskilt i huden. Den ökade risken förefaller ha samband med immunsuppressionens grad och varaktighet snarare än användningen av specifika läkemedel. Försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling med flera immunsuppressiva medel (inklusive ciklosporin) eftersom det kan leda till lymfoproliferativa störningar och solida organtumörer, av vilka några lett till dödsfall. Med anledning av den potentiella risken för hudmaligniteter bör patienter som behandlas med Sandimmun, särskilt de som behandlas för psoriasis och atopisk dermatit, uppmanas att undvika överdriven solexponering. De bör inte heller samtidigt utsättas för ultraviolett B-strålning eller PUVA-fotokemoterapi. Infektioner I likhet med andra immunsuppressiva medel kan ciklosporin göra patienterna mer mottagliga för ett antal olika bakteriella, svamp-, parasit- och virusinfektioner, ofta med opportunistiska patogener. Aktivering av latenta polyomavirusinfektioner som kan leda till polyomavirusassocierad nefropati (PVAN), särskilt BK-virusnefropati (BKVN), eller till JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har observerats hos patienter som behandlas med ciklosporin. Dessa tillstånd har ofta samband med en hög immunsuppressiv belastning och bör övervägas som differentialdiagnoser hos immunsupprimerade patienter vars njurfunktion försämras eller vid nytillkomna neurologiska symtom. Allvarliga fall och/eller dödsfall har rapporterats. Effektiva förebyggande och behandlingsstrategier ska användas, särskilt till patienter som står på långtidsbehandling med flera immunsuppressiva preparat. Njurtoxicitet En vanlig och potentiellt allvarlig komplikation är ökning av serumkreatinin och urea, som kan inträffa under behandling med Sandimmun. Förändringarna är dosberoende och initialt reversibla och svarar oftast på dosreducering. Vid långtidsbehandling kan en del patienter utveckla strukturella förändringar i njuren (t.ex. interstitiell fibros), som måste särskiljas från förändringar på grund av kronisk avstötning hos transplanterade patienter. Täta kontroller av njurfunktionen enligt lokala riktlinjer för aktuell indikation fordras (se avsnitt 4.2 och 4.8). Levertoxicitet Sandimmun kan också orsaka dosberoende och reversibla ökningar av serumbilirubin och leverenzymer (se avsnitt 4.8). Hepatotoxicitet och leverskada, inklusive kolestas, gulsot, hepatit och leversvikt hos patienter som behandlas med ciklosporin har rapporterats i spontana och efterfrågade rapporter. De flesta rapporter gällde patienter med signifikanta komorbiditeter, underliggande tillstånd och andra påverkande faktorer inklusive infektiösa komplikationer och samtidig behandling med läkemedel med hepatotoxisk potential. Vissa fall med dödlig utgång har rapporterats, främst hos transplanterade patienter (se avsnitt 4.8). Noggrann kontroll av parametrar för utvärdering av leverfunktionen fordras och onormala värden kan kräva dosminskning (se avsnitt 4.2 och 5.2).
72
Äldre personer (från 65 år) Hos äldre patienter bör njurfunktionen kontrolleras särskilt noga. Kontroll av ciklosporinnivån (se avsnitt 4.2) När Sandimmun används till transplanterade patienter är rutinmässiga kontroller av ciklosporinnivån i blodet en viktig säkerhetsåtgärd. För bestämning av ciklosporinnivån i helblod rekommenderas en specifik monoklonal antikropp (mätning av modersubstans). En HPLC-metod (high-performance liquid chromatography), som också mäter modersubstansen, kan också användas. Om plasma eller serum används ska ett standard-separationsprotokoll (tid och temperatur) följas. Vid de initiala kontrollerna av levertransplanterade patienter ska antingen den specifika monoklonala antikroppen användas, alternativt ska parallella mätningar med både den specifika monoklonala antikroppen och den icke-specifika monoklonala antikroppen utföras för att säkerställa en dos som ger adekvat immunsuppression. Hypertoni Blodtrycket ska kontrolleras regelbundet under behandling med Sandimmun. Vid hypertoni måste lämplig antihypertensiv behandling sättas in. I första hand rekommenderas ett antihypertensivt medel som inte interfererar med ciklosporins farmakokinetik, t.ex. isradipin (se avsnitt 4.5). Förhöjda blodfetter Eftersom Sandimmun har rapporterats inducera en reversibel lätt ökning av blodfetterna rekommenderas att en lipidmätning görs före behandling och efter en månads behandling. Vid förhöjda blodfetter ska restriktioner avseende intag av fettrik föda och, om lämpligt, dosreducering övervägas. Hyperkalemi Ciklosporin ökar risken för hyperkalemi, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet ska även iakttas när ciklosporin administreras samtidigt som kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika, angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare), angiotensin IIreceptorantagonister) och kaliuminnehållande läkemedel, liksom för patienter som står på kaliumrik kost. Kontroll av kaliumnivån rekommenderas i dessa fall. Hypomagnesemi Ciklosporin ökar elimineringen av magnesium. Detta kan leda till symtomatisk hypomagnesemi, särskilt vid tiden kring transplantationen. Kontroll av magnesiumnivån rekommenderas därför under denna period, särskilt vid neurologiska symtom eller tecken. Vid behov ska magnesiumtillskott ges. Hyperurikemi Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med hyperurikemi. Levande försvagade vacciner Under behandling med ciklosporin kan en vaccination bli mindre effektiv. Användning av levande, försvagade vacciner ska undvikas (se avsnitt 4.5). Interaktioner Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av läkemedel som väsentligt ökar eller minskar plasmakoncentrationer av ciklosporin genom hämning eller inducering av CYP3A4 och/eller Pglykoprotein (se avsnitt 4.5). Njurtoxicitet ska kontrolleras när användning av ciklosporin initieras tillsammans med aktiva substanser som ökar ciklosporinnivån eller med substanser som uppvisar nefrotoxisk synergi (se avsnitt 4.5). Samtidig administrering av ciklosporin och takrolimus ska undvikas (se avsnitt 4.5).
73
Ciklosporin är en hämmare av CYP3A, transportproteinet P-glykoprotein och organiskt anjoniskt transportprotein (OATP) och kan öka plasmanivåer av läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Försiktighet ska iakttas vid samtidig administrering av ciklosporin med sådana läkemedel, alternativt ska samtidig användning undvikas (se avsnitt och 4.5). Ciklosporin ökar exponeringen för HMG-CoA reduktashämmare (statiner). Dosen för statiner ska minskas om de ges samtidigt med ciklosporin och samtidig användning av vissa statiner ska undvikas enligt respektive statins produktinformation. Statinbehandlingen måste tillfälligt avbrytas eller sättas ut helt hos patienter med tecken och symtom på myopati, eller hos dem med riskfaktorer som predisponerar för allvarlig njurskada, däribland njursvikt sekundärt till rabdomyolys (se avsnitt och 4.5). Efter samtidig administrering av ciklosporin och lerkanidipin ökade AUC för lerkanidipin 3-faldigt och AUC för ciklosporin ökade med 21 %. Samtidig kombination av ciklosporin med lerkanidipin ska därför undvikas. Administrering av ciklosporin 3 timmar efter lerkanidipin gav ingen förändring i AUC för lerkanidipin, men AUC för ciklosporin ökade med 27 %. Kombinationen ska därför ges med försiktighet och med intervall om minst 3 timmar. Särskilda hjälpämnen: Makrogolglycerolhydroxistearat (polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja) Sandimmun innehåller makrogolglycerolhydroxistearat (polyoxyl 40 hydrogenerad ricinolja) vilket kan ge magbesvär och diarré. Särskilda hjälpämnen: Etanol Sandimmun innehåller cirka 12 vol% etanol. En 500 mg-dos av Sandimmun innehåller 500 mg etanol, motsvarande nästan 15 ml öl eller 5 ml vin. Detta kan vara skadligt för alkoholberoende patienter och bör beaktas för gravida och ammande kvinnor, patienter med leversjukdom eller epilepsi, eller om patienten är ett barn. Pediatrisk användning vid andra indikationer än vid transplantation Förutom som behandling av nefrotiskt syndrom finns ingen adekvat erfarenhet av Sandimmun. Användning till barn under 16 år för andra indikationer än vid transplantation, undantaget nefrotiskt syndrom, kan inte rekommenderas. 4.5
Interaktion med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktioner med läkemedel Av de många läkemedel som rapporterats interagera med ciklosporin redovisas nedan de där interaktionerna är väl underbyggda och bedöms ge kliniska konsekvenser. Det är känt att olika preparat ökar eller minskar ciklosporinnivån i plasma eller helblod, oftast genom hämning eller induktion av enzymer som deltar i elimineringen av ciklosporin, särskilt CYP3A4. Ciklosporin hämmar också CYP3A4, transportproteinet P-glykoprotein samt organiskt anjoniskt transportprotein (OATP) och kan öka plasmanivåer av läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Läkemedel som är kända för att minska eller öka ciklosporins biotillgänglighet: Hos transplanterade patienter måste ciklosporinnivån kontrolleras ofta och vid behov ska ciklosporindosen justeras, särskilt vid in- eller utsättning av ett samadministrerat läkemedel. Hos icke-transplanterade patienter är sambandet mellan blodnivå och klinisk effekt inte helt fastställt. Om läkemedel som höjer ciklosporinnivån ges samtidigt kan täta utvärderingar av njurfunktionen och noggrann övervakning av ciklosporinrelaterade biverkningar vara mer lämpligt än kontroller av ciklosporinnivån i blodet. Läkemedel som sänker ciklosporinnivån Alla inducerare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein förväntas minska ciklosporinnivån. Exempel på läkemedel som minskar ciklosporinnivån är:
74
Barbiturater, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcillin, intravenöst sulfamidin; probukol, orlistat, Hypericum perforatum (johannesört), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin och bosentan. Produkter som innehåller Hypericum perforatum (johannesört) får inte användas samtidigt med Sandimmun på grund av risken för minskade ciklosporinnivåer i blodet och därigenom minskad effekt (se avsnitt 4.3). Rifampicin inducerar metabolismen av ciklosporin i såväl tarm som lever. Ciklosporindosen kan behöva ökas 3- till 5-faldigt vid samadministrering. Oktreotid minskar oral absorption av ciklosporin och en 50 % ökning av ciklosporindosen eller övergång till intravenös administrering kan bli nödvändigt. Läkemedel som höjer ciklosporinnivån Alla hämmare av CYP3A4 och/eller P-glykoprotein kan leda till ökad ciklosporinnivå, t.ex.: Nikardipin, metoklopramid, p-piller, metylprednisolon (i hög dos), allopurinol, cholsyra och derivat av denna, proteashämmare; imatinib; kolchicin, nefazodon. Makrolidantibiotika: Erytromycin kan 4- till 7-faldigt öka ciklosporinexponeringen, i vissa fall med njurtoxicitet som följd. Klaritromycin har rapporterats öka ciklosporinexponeringen tvåfaldigt. Azitromycin ökar ciklosporinnivån cirka 20 %. Azolantimykotika: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol och vorikonazol kan mer än 2-faldigt öka ciklosporinexponeringen. Verapamil ökar 2- till 3-faldigt blodkoncentrationen av ciklosporin. Samtidig administrering med telaprevir ledde till en cirka 4,64-faldig ökning av dosnormaliserad exponering (AUC) för ciklosporin. Amiodaron ökar plasmakoncentrationen av ciklosporin kraftigt samtidigt som en stegring av serumkreatinin ses. Interaktioner kan inträffa lång tid efter utsättning av preparatet eftersom amiodaron har en mycket lång halveringstid (ca 50 dagar). Danazol har rapporterats öka blodkoncentrationen av ciklosporin med ca 50 %. Diltiazem (vid doser om 90 mg/dygn) kan öka plasmakoncentrationen av ciklosporin med upp till 50 %. Imatinib kan öka ciklosporinexponering och C max med cirka 20 %. Interaktioner med födoämnen Samtidigt intag av grapefrukt och grapefruktjuice har rapporterats öka ciklosporins biotillgänglighet. Kombinationer med ökad risk för nefrotoxicitet Försiktighet ska iakttas vid användning av ciklosporin tillsammans med andra aktiva substanser som uppvisar nefrotoxiska synergieffekter, till exempel: aminoglykosider (inklusive gentamycin, tobramycin), amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibrinsyraderivat (t.ex. bezafibrat, fenofibrat); NSAID (inklusive diklofenak, naproxen, sulindak); melfalan, histamin H 2 -receptorantagonister (t.ex. cimetidin, ranitidin) och metotrexat (se avsnitt 4.4). Vid samtidig användning av läkemedel som uppvisar nefrotoxiska synergieffekter, ska njurfunktionen noggrant kontrolleras. Om njurfunktionen påtagligt försämras, ska läkemedlet som ges samtidigt med ciklosporin ges i lägre dos alternativt annan behandling övervägas.
75
Samtidig användning av ciklosporin och takrolimus ska undvikas på grund av risken för nefrotoxicitet och farmakokinetisk interaktion via CYP3A och/eller Pgp (se avsnitt 4.4). Effekter av ciklosporin på andra läkemedel Ciklosporin är en hämmare av CYP3A, transportproteinet P-glykoprotein (Pgp) och organiskt anjoniskt transportprotein (OATP). Samtidig administrering av läkemedel som är substrat för CYP3A, Pgp och OATP och ciklosporin kan öka plasmanivåerna av de läkemedel som ges samtidigt och som är substrat för detta enzym och/eller transportprotein. Vissa exempel anges nedan: Ciklosporin kan minska clearance av digoxin, kolchicin, HMG-CoA reduktashämmare (statiner) och etoposid. Om några av dessa läkemedel används samtidigt med ciklosporin är en noggrann klinisk observation nödvändig för att möjliggöra tidig upptäckt av toxiska manifestationer av läkemedlen, följt av dosreduktion eller utsättning. Dosen för statiner ska minskas och samtidig användning av vissa statiner ska undvikas enligt respektive statins produktinformation om de ges samtidigt med ciklosporin. Förändringar i exponeringen av statiner som vanligen används med ciklosporin finns sammanställda i tabell 1. Statinbehandlingen måste tillfälligt avbrytas eller sättas ut helt hos patienter med tecken och symtom på myopati, eller hos dem med riskfaktorer som predisponerar för allvarlig njurskada, däribland njursvikt sekundärt till rabdomyolys. Tabell 1
Sammanställning av förändringar i exponeringen av statiner som vanligen används med ciklosporin
Statin
Tillgängliga doser
Atorvastatin Simvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin Pitavastatin
10-80 mg 10-80 mg 20-80 mg 20-40 mg 20-80 mg 5-40 mg 1-4 mg
Förändring i exponering med ciklosporin (faldig ökning) 8-10 6-8 2-4 5-8 5-10 5-10 4-6
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av ciklosporin och lerkanidipin (se avsnitt 4.4). Efter samtidig administrering av ciklosporin och aliskiren ökade C max för aliskiren (ett Pgp-substrat) cirka 2,5 gånger och AUC cirka 5 gånger. Den farmakokinetiska profilen för ciklosporin förändrades dock inte signifikant. Samtidig administrering av ciklosporin och aliskiren rekommenderas inte (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering med dabigatranetexilat rekommenderas inte på grund av ciklosporins
Pgp-hämmande aktivitet (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av nifedipin och ciklosporin kan resultera i en ökad frekvens av gingivahyperplasi jämfört med vad som setts när ciklosporin ges ensamt. Samtidig användning av diklofenak och ciklosporin har visats ge en signifikant ökning av diklofenaks biotillgänglighet, som skulle kunna leda till reversibel nedsättning av njurfunktionen. Den ökade biotillgängligheten för diklofenak orsakas sannolikt av en minskning av dess höga första passageeffekt. Om NSAID-preparat med låg första passage-effekt (t.ex. acetylsalicylsyra) ges tillsammans med ciklosporin förväntas ingen ökning av deras biotillgänglighet. 76
Ökningar av serumkreatinin har observerats i studier där everolimus eller sirolimus användes i kombination med max-dos ciklosporin mikroemulsion. Effekten är ofta reversibel vid sänkning av ciklosporindosen. Everolimus och sirolimus hade endast obetydlig inverkan på ciklosporins farmakokinetik. Samtidig administrering av ciklosporin ökar signifikant blodnivåerna av everolimus och sirolimus. Försiktighet ska iakttas när ciklosporin används samtidigt som kaliumsparande läkemedel (t.ex. kaliumsparande diuretika, ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister) eller kaliuminnehållande läkemedel, eftersom dessa kan leda till betydande ökningar av serumkalium (se avsnitt 4.4). Ciklosporin kan ge ökade plasmakoncentrationer av repaglinid och därigenom öka risken för hypoglykemi. Samtidig administrering av bosentan och ciklosporin till friska frivilliga ledde till en flerfaldig ökning av bosentanexponeringen och en 35 % sänkning av ciklosporinexponeringen. Samtidig administrering av ciklosporin och bosentan rekommenderas inte (se stycket ovan ”Läkemedel som sänker ciklosporinnivån” och avsnitt 4.3). Samtidig administrering av multipla doser ambrisentan och ciklosporin till friska frivilliga ledde till en cirka 2-faldig ökning av ambrisentanexponeringen, medan ciklosporinexponeringen ökade marginellt (cirka 10 %). En signifikant förhöjd exponering för antracyklinantibiotika (t.ex. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin) sågs hos onkologipatienter som samtidigt behandlades intravenöst med antracyklinantibiotika och mycket höga doser ciklosporin. Under behandling med ciklosporin kan en vaccination bli mindre effektiv och användning av levande, försvagade vacciner ska undvikas. Pediatrisk population Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. 4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter hos råtta och kanin. Erfarenhet med Sandimmun vid graviditet är begränsad. Gravida kvinnor som får immunsuppressiv behandling efter transplantation, däribland ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper risk för prematur förlossning (<37 veckor). Det finns ett begränsat antal observationer på barn upp till en ålder av 7 år som exponerats för ciklosporin i uterus. Dessa barn uppvisade normal njurfunktion samt normalt blodtryck. Eftersom adekvata och välkontrollerade studier av gravida kvinnor saknas ska Sandimmun inte användas under graviditet såvida inte den potentiella fördelen för modern överväger den potentiella risken för fostret. Etanolinnehållet i Sandimmun-beredningarna ska också beaktas för gravida kvinnor (se avsnitt 4.4). Amning Ciklosporin passerar över i bröstmjölk. Etanolinnehållet i Sandimmun-beredningarna ska också beaktas för kvinnor som ammar (se avsnitt 4.4). Mödrar som behandlas med Sandimmun ska inte amma på grund av risken för allvarliga läkemedelsbiverkningar av Sandimmun hos nyfödda/spädbarn som ammas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från läkemedelsbehandlingen efter att man tagit hänsyn till fördelen med behandling för modern. 77
Fertilitet Det finns begränsad mängd data om effekten av Sandimmun på fertilitet hos människa (se avsnitt 5.3). 4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Det finns inga data om Sandimmun har effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8
Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen De viktigaste biverkningarna som observerats i kliniska prövningar och har samband med administrering av ciklosporin omfattar nedsatt njurfunktion, tremor, hirsutism, hypertoni, diarré, anorexi, illamående och kräkningar. Många biverkningar associerade med ciklosporinbehandling är dosberoende och svarar på dosreduktion. Det totala biverkningsspektrat för de olika indikationerna är i princip detsamma, men det föreligger dock skillnader i incidens och allvarlighetsgrad. Som följd av de högre initialdoserna och längre underhållsbehandling som är nödvändig efter transplantation förekommer biverkningar mer frekvent och är vanligtvis allvarligare hos transplanterade patienter än hos patienter som behandlas för andra indikationer. Anafylaktoida reaktioner har observerats efter intravenös administrering (se avsnitt 4.4). Infektioner och infestationer Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk för infektioner (virala, bakteriella, svampinfektioner, parasitinfektioner) (se avsnitt 4.4). Såväl generaliserade som lokala infektioner kan förekomma. Redan existerande infektioner kan också förvärras och reaktivering av polyomavirusinfektioner kan leda till polyomavirusassocierad nefropati (PVAN) eller till JC-virusassocierad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Allvarliga fall och/eller dödsfall har rapporterats. Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper) Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk att utveckla lymfom eller lymfoproliferativa sjukdomar och andra maligniteter, särskilt i huden. Malignitetsfrekvensen ökar med behandlingens intensitet och längd (se avsnitt 4.4). Vissa maligniteter kan vara dödliga. Sammanfattning i tabellform av biverkningar vid kliniska studier Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är förtecknade efter MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med de vanligast förekommande biverkningarna först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för respektive biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Tabell 1: Läkemedelsbiverkningar vid kliniska prövningar Blodet och lymfsystemet Vanliga Leukopeni Mindre vanliga Trombocytopeni, anemi Sällsynta Hemolytiskt uremiskt syndrom, mikroangiopatisk hemolytisk anemi Ingen känd Trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopen purpura frekvens* Metabolism och nutrition Mycket vanliga Hyperlipidemi 78
Vanliga Hyperglykemi, anorexi, hyperurikemi, hyperkalemi, hypomagnesemi Centrala och perifera nervsystemet Mycket vanliga Tremor, huvudvärk Vanliga Konvulsioner, parestesi Mindre vanliga Encefalopati inklusive posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), tecken och symtom som konvulsioner, konfusion, desorientering, sänkt medvetandegrad, agitation, insomnia, synrubbningar, kortikal blindhet, koma, pares och cerebellär ataxi Sällsynta Motorisk polyneuropati Mycket sällsynta Optiskt disködem inklusive papillödem, eventuellt med försämrad syn sekundärt till godartad intrakraniell tryckstegring Ingen känd Migrän frekvens* Blodkärl Mycket vanliga Hypertoni Vanliga Blodvallningar Magtarmkanalen Vanliga Illamående, kräkningar, obehag/smärtor i buken, diarré, gingivahyperplasi, peptiskt ulcus Sällsynta Pankreatit Lever och gallvägar Vanliga Störd leverfunktion (se avsnitt 4.4). Ingen känd Hepatotoxicitet och leverskador inklusive kolestas, gulsot, hepatit och frekvens* leversvikt, i vissa fall fatal (se avsnitt 4.4) Hud och subkutan vävnad Mycket vanliga Hirsutism Vanliga Akne, hypertrikos Mindre vanliga Allergiska hudutslag Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanliga Muskelkramper, myalgi Sällsynta Muskelsvaghet, myopati Njurar och urinvägar Mycket vanliga Nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4) Reproduktionsorgan och bröstkörtel Sällsynta Menstruationsrubbningar, gynekomasti Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga Pyrexi, trötthet Mindre vanliga Ödem, viktökning * Biverkningar som rapporterats efter godkännandet för försäljning där biverkningsfrekvensen inte är känd på grund av avsaknad en reell nämnare. Andra biverkningar efter godkännande för försäljning Hepatotoxicitet och leverskada, inklusive kolestas, gulsot, hepatit och leversvikt hos patienter som behandlas med ciklosporin har rapporterats i spontana och efterfrågade rapporter. De flesta rapporterna gällde patienter med signifikanta komorbiditeter, underliggande tillstånd och andra påverkande faktorer inklusive infektiösa komplikationer och samtidig behandling med läkemedel med hepatotoxisk potential. Vissa fall med dödlig utgång har rapporterats, främst hos transplanterade patienter (se avsnitt 4.4). Patienter som behandlas med kalcineurinhämmare (CNI), inklusive ciklosporin och behandlingsregimer med ciklosporin, löper ökad risk för akut eller kronisk nefrotoxicitet. Rapporter från kliniska prövningar och efter marknadsgodkännandet har förekommit i samband med användning av Sandimmun. Vid fall av akut nefrotoxicitet rapporterades rubbningar av jonhomeostasen såsom hyperkalemi, hypomagnesemi och hyperurikemi. Rapporterade fall av kroniska morfologiska förändringar omfattade hyalinos i arterioler, tubulär atrofi och interstitiell fibros (se avsnitt 4.4).
79
Pediatrisk population Barn från 1 års ålder har inkluderats i kliniska studier där standarddoser av oralt ciklosporin användes. Säkerhetsprofilen var jämförbar med den för vuxna. 4.9
Överdosering
LD 50 för ciklosporin oralt är 2 329 mg/kg hos mus, 1 480 mg/kg hos råtta och >1 000 mg/kg hos kanin. LD 50 intravenöst är 148 mg/kg hos mus, 104 mg/kg hos råtta och 46 mg/kg hos kanin. Symtom Erfarenhet av akut överdosering av ciklosporin är begränsad. Perorala doser av ciklosporin på upp till 10 g (cirka 150 mg/kg) har tolererats med relativt lindriga kliniska symtom, såsom kräkningar, sömnighet, huvudvärk, takykardi och, hos ett fåtal patienter, relativt allvarlig men reversibel njurfunktionsnedsättning. Svåra symtom på intoxikation har emellertid rapporterats efter oavsiktlig parenteral överdosering av ciklosporin till prematura barn. Behandling Vid all överdosering ska allmänna understödjande åtgärder sättas in och symtomatisk behandling ges Framkallad kräkning och ventrikelsköljning kan vara av värde inom de första timmarna efter peroralt intag. Ciklosporin är inte dialyserbart i någon större utsträckning och elimineras inte heller väl genom hemoperfusion med aktivt kol.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, kalcineurinhämmare, ATC-kod: L04AD01 Ciklosporin (även känt som cyklosporin A) är en cyklisk polypeptid innehållande 11 aminosyror. Det är ett potent immunsuppressivt medel, som hos djur förlänger överlevnaden av allogena transplantat av hud, hjärta, njurar, pankreas, benmärg, tunntarm och lungor. Studier visar att ciklosporin hämmar utvecklingen av cellmedierade reaktioner, inklusive avstötning av allogena transplantat, fördröjd kutan överkänslighet, experimentell allergisk encefalomyelit, Freunds adjuvant artrit, graft-versushost disease (GVHD) och T-cellsberoende antikroppsbildning. På cellnivå hämmar ciklosporin produktion och frisättning av lymfokiner, inklusive interleukin 2 (T-cell growth factor, TCGF). Ciklosporin förefaller blockera vilande lymfocyter i G 0 - eller G 1 -fas i cellcykeln, samt hämma den antigeninducerade frisättningen av lymfokiner från aktiverade T-celler. Alla tillgängliga fakta visar att ciklosporin har en specifik och reversibel verkan på lymfocyter. Till skillnad från cytostatika hämmar det inte hematopoesen eller fagocyternas funktion. Lyckade transplantationer av organ och benmärg har utförts på människa där man använt ciklosporin för att förhindra och behandla avstötning och GVHD. Ciklosporin har med framgång använts vid levertransplantation till såväl hepatit C-positiva som -negativa patienter. Gynnsamma effekter av ciklosporinbehandling har också visats vid flera olika tillstånd som är kända för eller anses vara av autoimmunt ursprung. Pediatrisk population Ciklosporin har visats vara effektivt vid steroidberoende nefrotiskt syndrom. 5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Distribution
80
Ciklosporin distribueras till stor del utanför blodbanan, med en skenbar distributionsvolym om 3,5 l/kg. I blodet återfinns 33–47 % i plasma, 4–9 % i lymfocyter, 5–12 % i granulocyter och 41–58 % i erytrocyter. I plasma är ciklosporin till 90 % proteinbundet, framför allt till lipoproteiner. Metabolism Ciklosporin metaboliseras i stor utsträckning till omkring 15 metaboliter. Metabolism sker huvudsakligen i levern via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), och de huvudsakliga metaboliseringsvägarna är mono- och dihydroxylering samt N-demetylering vid olika platser på molekylen. Alla metaboliter som hittills identifierats innehåller den intakta peptidstrukturen av modersubstansen, varav vissa har svag immunsuppressiv aktivitet (upp till en tiondel av oförändrat läkemedel). Eliminering Vad gäller terminal halveringstid för ciklosporin är rapporterade data mycket varierande beroende på använd analysmetod och målpopulation. Den terminala halveringstiden varierade mellan 6,3 timmar hos friska frivilliga och 20,4 timmar hos patienter med svår leversjukdom. Eliminering sker huvudsakligen via gallan. Endast 6 % av en oral dos utsöndras i urinen och mindre än 1 % som oförändrad substans (se avsnitt 4.2 och 4.4). Elimineringshalveringstiden hos njurtransplanterade patienter var cirka 11 timmar med en spridning mellan 4 och 25 timmar. Särskilda populationer Patienter med nedsatt njurfunktion I en studie på patienter med terminal njursvikt var systemiskt clearance ungefär två tredjedelar av genomsnittligt systemiskt clearance hos patienter med normal njurfunktion. Mindre än 1 % av administrerad dos avlägsnas genom dialys. Patienter med nedsatt leverfunktion En cirka 2 till 3-faldig ökning av ciklosporinexponering kan observeras hos patienter med nedsatt leverfunktion. I en studie på patienter med svår leversjukdom och biopsibekräftad cirros var terminal halveringstid 20,4 timmar (mellan 10,8 och 48,0 timmar) jämfört med 7,4–11,0 timmar hos friska försökspersoner. Pediatrisk population Farmakokinetiska data från pediatriska patienter som fått Sandimmun Neoral eller Sandimmun är mycket begränsade. Hos 15 njurtransplanterade patienter i åldern 3-16 år var ciklosporins blodclearance efter intravenös administrering 10,6±3.7 ml/min/kg (analysmetod: Cyclo-trac specifik RIA). I en studie med 7 njurtransplanterade patienter i åldern 2-16 år var intervallet för ciklosporinclearance 9,8-15,5 ml/min/kg. Hos 9 levertransplanterade patienter i åldern 0,5-5,6 år var clearance 9,3±5,4 ml/min/kg (analysmetod: HPLC). Jämfört med transplanterad vuxenpopulation är skillnaden i biotillgänglighet mellan Sandimmun Neoral och Sandimmun hos barn jämförbar med den som observerats hos vuxna. 5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
I standardtester av ciklosporin sågs inga tecken på mutagena eller teratogena effekter vid oral administrering (till råtta upp till 17 mg/kg/dygn och till kanin upp till 30 mg/kg/dygn peroralt). I toxiska doser (hos råtta 30 mg/kg/dygn och hos kanin 100 mg/kg/dygn peroralt) var ciklosporin embryo- och fetotoxiskt vilket visades av ökad prenatal och postnatal mortalitet samt lägre fostervikt med relaterad skeletal tillväxthämning. I två publicerade studier uppvisade kaniner som exponerats för ciklosporin i uterus (10 mg/kg/dygn subkutant) ett minskat antal nefron, njurhypertrofi, systemisk hypertension och progressiv njurinsufficiens upp till 35 veckors ålder. Hos dräktiga råttor som fick ciklosporin 12 mg/kg/dygn intravenöst (den dubbla rekommenderade intravenösa dosen till människa) hade avkomman en ökad incidens av ventrikulär septumdefekt. Dessa fynd har inte visats hos andra arter och relevansen för människa är okänd. Ingen nedsatt fertilitet har visats i studier av han- och honråttor. 81
Ciklosporin har testas i ett antal in vitro och in vivo genotoxicitetsstudier. Ingen kliniskt relevant mutagen potential påvisades. Karcinogenicitetsstudier har utförts på han- och honråttor och möss. Under en 78 veckor lång studie på möss som fick doser om 1, 4 och 16 mg/kg/dygn, fann man en statistiskt signifikant tendens till lymfocytiskt lymfom hos honorna. Incidensen av hepatocellulära karcinom till hanmöss som fick medeldosen översteg kontrollvärdet signifikant. I 24-månadersstudien på råtta som fick 0,5, 2 och 8 mg/kg/dygn översteg antalet fall av öcellsadenom i pankreas signifikant kontrollfrekvensen vid den låga dosen. De hepatocellulära karcinomen och öcellsadenomen var inte dosrelaterade.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Etanol, vattenfri Makrogolglycerolricinoleat/polyetoxylerad ricinolja 6.2
Inkompatibiliteter
Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller makrogolglycerolricinoleat (polyetoxylerad ricinolja) som kan medföra att ftalater löses ut ur polyvinylklorid (PVC-plast). Glasbehållare bör om möjligt användas. Plastbehållare ska endast användas om kraven för “Sterila plastbehållare för humant blod och blodkomponenter” respektive “Tomma sterila behållare av plastbelagd PVC för humant blod och blodkomponenter” i aktuell Ph.Eur. uppfylls. Behållare och proppar ska inte innehålla silikonolja och fettlösliga ämnen. 6.3
Hållbarhet
4 år 6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. När en ampull har öppnats ska innehållet användas omedelbart. Efter beredning ska lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringsförhållanden och lagringstid användarens ansvar. Lösningen ska förvaras högst 24 timmar vid 2 till 8 °C, om inte beredning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.5
Förpackningstyp och innehåll
Färglös glas (typ I) ampull. [Kompletteras nationellt] 6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Infusionskoncentratet ska spädas i förhållandet 1:20 till 1:100 med koksalt- eller 5 % glukoslösning och ges som långsam intravenös infusion under cirka 2 till 6 timmar. Färdigberedd infusionslösning måste kasseras efter 24 timmar. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
82
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post}
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Kompletteras nationellt]
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
[Kompletteras nationellt]
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
[Kompletteras nationellt]
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats http://www.lakemedelsverket.se
83
MÄRKNING
84
UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN KARTONG
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 25 mg mjuka kapslar Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 50 mg mjuka kapslar Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 100 mg mjuka kapslar
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] Ciklosporin 2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Ciklosporin [Kompletteras nationellt] 3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Innehåller etanol (se bipacksedeln för ytterligare information). [Kompletteras nationellt] 4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Kapsel, mjuk [Kompletteras nationellt] 5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Oral användning Läs bipacksedeln före användning. [Kompletteras nationellt]
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. [Kompletteras nationellt]
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
[Kompletteras nationellt] 85
8.
UTGÅNGSDATUM
[Kompletteras nationellt] 9.
SÄRSKILDA FÖRVARNINGSANVISNINGAR
[Kompletteras nationellt]
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
[Kompletteras nationellt]
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] {Name and Address} {tel} {fax} {e-mail}
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Kompletteras nationellt] 13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
[Kompletteras nationellt] 14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
[Kompletteras nationellt]
15.
BRUKSANVISNING
[Kompletteras nationellt]
16.
INFORMATION I PUNKTSKRIFT
[Kompletteras nationellt]
86
UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS BLISTER
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 25 mg mjuka kapslar Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 50 mg mjuka kapslar Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 100 mg mjuka kapslar [Se bilaga I – Kompletteras nationellt] Ciklosporin 2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[[Se bilaga I – Kompletteras nationellt] {Namn}
3.
UTGÅNGSDATUM
[Kompletteras nationellt]
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
[Kompletteras nationellt]
5.
ÖVRIGT
[Kompletteras nationellt]
87
UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN OCH PÅ INNERFÖRPACKNINGEN KARTONG OCH FLASKETIKETT
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 100 mg/ml oral lösning
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] Ciklosporin 2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
1 ml innehåller 100 mg ciklosporin
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Innehåller etanol (se bipacksedeln för ytterligare information). 4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Oral lösning innehållande 100 mg ciklosporin/ml. [Kompletteras nationellt]
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Oral användning Läs bipacksedeln före användning. [Kompletteras nationellt] 6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. [Kompletteras nationellt]
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
[Kompletteras nationellt]
8.
UTGÅNGSDATUM 88
[Kompletteras nationellt] 9.
SÄRSKILDA FÖRVARNINGSANVISNINGAR
[Kompletteras nationellt]
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
[Kompletteras nationellt]
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post}
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Kompletteras nationellt] 13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
[Kompletteras nationellt] 14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
[Kompletteras nationellt] 15.
BRUKSANVISNING
[Kompletteras nationellt] 16.
INFORMATION I PUNKTSKRIFT
[Kompletteras nationellt]
89
UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN KARTONG 1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning [Se bilaga I - Kompletteras nationellt] Ciklosporin 2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
Varje ampull innehåller 50 mg/ml ciklosporin.
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Innehåller också: vattenfri etanol, makrogolglycerolricinoleat/polyetoxylerad ricinolja (se bipacksedeln för ytterligare information).
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Koncentrat till infusionsvätska, lösning innehållande 50 mg ciklosporin/ml. [Kompletteras nationellt]
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Intravenös användning Läs bipacksedeln före användning. [Kompletteras nationellt] 6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. [Kompletteras nationellt] 7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
[Kompletteras nationellt] 8.
UTGÅNGSDATUM
[Kompletteras nationellt]
90
9.
SÄRSKILDA FÖRVARNINGSANVISNINGAR
[Kompletteras nationellt] 10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
[Kompletteras nationellt] 11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
[Se bilaga I - Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post} 12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
[Kompletteras nationellt]
13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
[Kompletteras nationellt]
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
[Kompletteras nationellt]
15.
BRUKSANVISNING
[Kompletteras nationellt] 16.
INFORMATION I PUNKTSKRIFT
[Kompletteras nationellt]
91
UPPGIFTER SOM SKA FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR ETIKETT
1.
LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Sandimmun och associerade namn (se bilaga I) 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning [Se bilaga I - Kompletteras nationellt] Ciklosporin Intravenös användning
2.
ADMINISTRERINGSSÄTT
[Kompletteras nationellt]
3.
UTGÅNGSDATUM
[Kompletteras nationellt]
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
[Kompletteras nationellt]
5.
MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET
[Kompletteras nationellt]
6.
ÖVRIGT
[Kompletteras nationellt]
92
BIPACKSEDEL
93
Bipacksedeln: Information till patienten Sandimmun 25 mg mjuka kapslar Sandimmun 50 mg mjuka kapslar Sandimmun 100 mg mjuka kapslar ciklosporin Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig. Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. I denna bipacksedel finns information om följande: 1. Vad Sandimmun är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan du tar Sandimmun 3. Hur du tar Sandimmun 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Sandimmun ska förvaras 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
1.
Vad Sandimmun är och vad det används för
Vad Sandimmun är Namnet på detta läkemedel är Sandimmun. Det innehåller den aktiva substansen ciklosporin. Det tillhör en grupp läkemedel som kallas immunsuppressiva medel. Dessa läkemedel används för att dämpa kroppens immunreaktioner. Vad Sandimmun används för och hur Sandimmun verkar • Om du har fått ett organ transplanterat eller genomgått benmärgs- och stamcellstransplantation används Sandimmun för att kontrollera kroppens immunförsvar. Sandimmun förhindrar att transplanterade organ stöts bort genom att blockera utvecklingen av vissa celler som normalt skulle angripa den transplanerade vävnaden. • Om du har en autoimmun sjukdom, vilket innebär att kroppens immunförsvar angriper dina egna celler, stoppar Sandimmun denna immunreaktion. Sådana sjukdomar kan vara ögonproblem som hotar din syn (endogen uveit, även Behçets uveit), svåra fall av vissa hudsjukdomar (atopisk dermatit dvs. eksem, och psoriasis), svår ledgångsreumatism och en njursjukdom som kallas nefrotiskt syndrom.
2.
Vad du behöver veta innan du tar Sandimmun
Om du tar Sandimmun efter en transplantation kommer det endast att skrivas ut till dig av en läkare som har erfarenhet av transplantationer och/eller autoimmuna sjukdomar. De råd som lämnas i denna bipacksedel kan variera beroende på om du tar läkemedlet efter en transplantation eller på grund av en autoimmun sjukdom. Följ alltid läkarens anvisningar noggrant. De kan skilja sig från den allmänna information som finns i den här bipacksedeln. 94
Ta inte Sandimmun: om du är allergisk mot ciklosporin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). tillsammans med medel som innehåller Hypericum perforatum (johannesört). tillsammans med medel som innehåller dabigatranetexilat (används för att undvika blodproppar efter operationer) eller bosentan och aliskiren (används för att sänka högt blodtryck). Ta inte Sandimmun och tala om för läkaren om ovanstående gäller dig. Tala med läkaren innan du tar Sandimmun om är osäker. Varningar och försiktighet Före och under behandlingen med Sandimmun ska du omedelbart tala om för läkaren: • om du har några tecken på infektion, till exempel feber eller ont i halsen. Sandimmun försvagar immunsystemet och kan även påverka kroppens förmåga att bekämpa infektioner. • om du har problem med levern. • om du har problem med njurarna. Läkaren kommer att ta blodprover med jämna mellanrum och kan om det behövs ändra din dos. om du får högt blodtryck. Läkaren kommer att kontrollera ditt blodtryck med jämna mellanrum • och kan om det behövs ge dig ett läkemedel som sänker blodtrycket. • om du har låga magnesiumnivåer i kroppen. Din läkare kan ge dig magnesiumtillskott, särskilt omedelbart efter operationen. • om du har höga kaliumnivåer i blodet. • om du har gikt. • om du ska vaccineras. Om något av ovanstående gäller dig före eller under behandlingen med Sandimmun ska du omedelbart tala om det för din läkare. Solljus och solskydd Sandimmun försvagar ditt immunsystem. Detta ökar din risk för att få cancer, särskilt hudcancer och cancer i lymfsystemet. Du bör begränsa din exponering för solljus och UV-ljus genom att: • bära lämplig klädsel som skyddar. • ofta smörja på solskyddskräm med hög skyddsfaktor. Tala med din läkare innan du tar Sandimmun: • om du har eller har haft alkoholrelaterade problem. • om du har epilepsi. • om du har några problem med levern. • om du är gravid. • om du ammar. • om detta läkemedel skrivs ut till ett barn. Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker) ska du tala om det för din läkare innan du tar Sandimmun. Orsaken till detta är att läkemedlet innehåller alkohol (se avsnittet ”Sandimmun innehåller alkohol” nedan). Kontroller under behandlingen med Sandimmun Din läkare kommer att kontrollera: • ciklosporinnivån i ditt blod, särskilt om du genomgått en transplantation, • ditt blodtryck innan behandlingen startar och med jämna mellanrum under behandlingen, • hur bra din lever och dina njurar fungerar, • dina blodfetter. Om du undrar hur Sandimmun verkar eller varför det har ordinerats till dig, kontakta läkare.
95
Om du ordineras Sandimmun av annan orsak än transplantation (intermediär eller posterior uveit och Behçets uveit, atopisk dermatit, svår ledgångsreumatism eller nefrotiskt syndrom) ska du inte ta Sandimmun: • om du har problem med njurarna (undantaget nefrotiskt syndrom). • om du har en infektion som inte läkt ut efter läkemedelsbehandling. • om du har någon typ av cancer. • om du har högt blodtryck (hypertoni) som inte blivit bättre med läkemedelsbehandling. Om du får högt blodtryck under behandlingen och det inte kan kontrolleras, ska läkaren avbryta behandlingen med Sandimmun. Ta inte Sandimmun om något av ovanstående gäller dig. Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Sandimmun om du känner dig osäker. Om du behandlas för Behçets uveit kommer läkaren att kontrollera dig särskilt noga om du får neurologiska symtom (till exempel om du blir mer glömsk, märker att din personlighet förändras, får psykiatriska sjukdomar eller humörsvängningar, en brännande känsla i armar eller ben, nedsatt känsel i armar eller ben, stickningar i armar eller ben, svaghet i armar eller ben, gångsvårigheter, huvudvärk med eller utan illamående och kräkningar, synrubbningar inklusive begränsning av ögonglobens rörelser). Din läkare kommer att följa dig noga om du är äldre och behandlas för psoriasis eller atopisk dermatit. Om du har ordinerats Sandimmun för behandling av psoriasis eller atopisk dermatit får du inte utsättas för UVB-strålning eller fototerapi (ljusbehandling) under behandlingen. Barn och ungdomar Sandimmun ska inte ges till barn för en sjukdom som inte berör transplantation, med undantag av behandling av nefrotiskt syndrom. Äldre personer (från 65 år) Erfarenheten av att behandla äldre patienter med Sandimmun är begränsad. Din läkare ska följa upp hur väl dina njurar fungerar. Om du är över 65 år och har psoriasis eller atopisk dermatit ska du bara behandlas med Sandimmun om din sjukdom är mycket allvarlig. Andra läkemedel och Sandimmun Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Tala särskilt om för läkaren eller apotekspersonalen om du tar något av följande läkemedel före eller under behandlingen med Sandimmun: • Läkemedel som kan påverka dina kaliumnivåer. Till dessa hör läkemedel som innehåller kalium, kaliumtillskott, vattendrivande tabletter (diuretika) så kallade kaliumsparande diuretika och vissa läkemedel som sänker blodtrycket. • Metotrexat som används för att behandla tumörer, svår psoriasis och svår ledgångsreumatism. • Läkemedel som kan öka eller sänka nivån av ciklosporin (den aktiva substansen i Sandimmun) i blodet. Din läkare kan behöva kontrollera ciklosporinnivån i ditt blod när du börjar eller slutar med andra läkemedel. Läkemedel som kan öka ciklosporinnivån i blodet är antibiotika (till exempel erytromycin eller azitromycin), läkemedel mot svamp (vorikonazol, itrakonazol), läkemedel vid hjärtbesvär eller högt blodtryck (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (används vid illamående), p-piller, danazol (vid menstruationsrubbningar), läkemedel vid gikt (allopurinol), cholsyra och derivat av denna (används vid gallsten), proteashämmare vid HIV, imatinib (används vid leukemi eller tumörer), kolchicin, telaprevir (används vid hepatit C). Läkemedel som kan sänka ciklosporinnivån i blodet är barbiturater (vid sömnsvårigheter), vissa läkemedel vid kramper (såsom karbamazepin eller fenytoin), oktreotid (används vid akromegali eller neuroendokrina tumörer i magen), antibakteriella 96
läkemedel vid tuberkulos, orlistat (bidrar till viktminskning), naturläkemedel som innehåller johannesört, tiklopidin (används efter stroke), vissa läkemedel som sänker blodtrycket (bosentan), samt terbinafin (ett läkemedel mot svamp på tår och naglar). • Läkemedel som kan påverka dina njurar. Till dessa hör: antibakteriella läkemedel (gentamycin, tobramycin, ciprofloxacin), läkemedel mot svamp som innehåller amfotericin B, läkemedel vid urinvägsinfektioner som innehåller trimetoprim, cancerläkemedel som innehåller melfalan, läkemedel som sänker syrahalten i magsäcken (syrasekretionshämmare av typen H 2 receptorantagonister), takrolimus, smärtstillande medel (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som till exempel diklofenak), läkemedel som innehåller fibrater (används för att sänka blodfetterna). • Nifedipin som används för att behandla högt blodtryck och smärtor från hjärtat. Du kan få svullet tandkött som växer ner över tänderna om du tar nifedipin samtidigt som du tar ciklosporin. • Digoxin (vid hjärtproblem), läkemedel som sänker kolesterolhalten (HMG-CoAreduktashämmare även kallade statiner), prednisolon, etoposid (används vid cancer), repaglinid (vid diabetes), immunsuppressiva medel (everolimus, sirolimus), ambrisentan och specifika cancerläkemedel som kallas antracykliner (till exempel doxorubicin). Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker) ska du tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Sandimmun. Sandimmun med mat och dryck Ta inte Sandimmun tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice. Dessa kan nämligen påverka hur Sandimmun verkar. Graviditet och amning Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. Läkaren kommer att tala med dig om eventuella risker med att ta Sandimmun under graviditet. • Tala om för läkaren om du är gravid eller planerar att bli gravid. Erfarenhet av behandling med Sandimmun under graviditet är begränsad. Generellt ska Sandimmun inte tas under graviditet. Om du måste behandlas med detta läkemedel kommer din läkare att tala med dig om fördelar och eventuella risker med att ta det under graviditet. • Tala om för läkaren om du ammar. Amning rekommenderas inte under behandling med Sandimmun. Den aktiva substansen ciklosporin passerar nämligen över i bröstmjölk. Detta kan påverka barnet. Körförmåga och användning av maskiner Sandimmun innehåller alkohol. Detta kan påverka din förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Sandimmun innehåller alkohol Sandimmun innehåller cirka 12,0 vol% etanol (alkohol), vilket motsvarar upp till 500 mg per dos som används till transplanterade patienter. Detta motsvarar nästan 15 ml öl eller 5 ml vin per dos. Alkohol kan vara skadligt om du har alkoholproblem, epilepsi, hjärnskada, leverproblem eller om du är gravid eller ammar. Det kan också vara skadligt att ge detta läkemedel till barn. Sandimmun innehåller makrogolglycerolhydroxistearat Sandimmun innehåller makrogolglycerolhydroxistearat vilket kan ge magbesvär och diarré. Sandimmun innehåller sorbitol Tala om för din läkare om du inte tål vissa sockerarter innan du tar denna medicin.
3.
Hur du tar Sandimmun
97
Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare om du är osäker. Ta inte mer än den rekommenderade dosen. Dosen av detta läkemedel kommer att anpassas noga av läkaren så att den passar just dig. För hög läkemedelsdos kan påverka dina njurar. Blodprover och besök på sjukhuset kommer att ske regelbundet, särskilt efter en transplantation. Då får du möjlighet att tala med läkaren om behandlingen och eventuella problem. Hur mycket Sandimmun du ska ta Läkaren bestämmer vilken dos av Sandimmun som passar dig. Det beror på din kroppsvikt och orsaken till att du tar läkemedlet. Läkaren kommer också att tala om hur ofta du ska ta läkemedlet. •
För vuxna: Organ-, benmärgs- eller stamcellstransplantation Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 2 mg och 15 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Man använder ofta högre doser före och strax efter transplantationen. Lägre doser används så snart det transplanterade organet eller benmärgen har stabiliserats. Din läkare anpassar dosen så att den blir den bästa för dig. För att kunna göra det måste läkaren kanske ta en del blodprover. Endogen uveit Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 5 mg och 7 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Nefrotiskt syndrom Den totala dygnsdosen för vuxna är vanligen 5 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Hos patienter med njurproblem ska den första dosen som tas varje dygn inte överstiga 2,5 mg per kilo kroppsvikt. Svår ledgångsreumatism Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 3 mg per kilo kroppsvikt och 5 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Psoriasis och atopisk dermatit Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 2,5 mg per kilo kroppsvikt och 5 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. • För barn: Nefrotiskt syndrom Den totala dygnsdosen för barn är vanligen 6 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Hos patienter med njurproblem ska den första dosen som tas varje dygn inte överstiga 2,5 mg per kilo kroppsvikt. Följ läkarens anvisningar exakt och ändra aldrig dosen själv, även om du mår bra. Om din läkare byter ett oralt ciklosporinpreparat till ett annat När du har bytt från ett oralt ciklosporinpreparat till ett annat: • Din läkare kommer att följa dig extra noga under en kort tid. • Det kan hända att du får vissa biverkningar. Om det händer ska du omedelbart tala om det för läkare eller apotekspersonal. Din dos kan behöva ändras. Ändra aldrig dosen själv om inte läkaren har sagt åt dig att göra det. När du tar Sandimmun Ta Sandimmun vid samma tider varje dag. Detta är mycket viktigt om du genomgått en transplantation. Hur du tar Sandimmun Dina dygnsdoser ska alltid delas upp på två tillfällen. Ta ut kapslarna ur blistret. Svälj kapslarna hela med vatten.
98
Hur länge du ska ta Sandimmun Läkaren kommer att tala om hur länge du behöver ta Sandimmun. Det beror på om du tar det efter en transplantation eller för att behandla en svår hudsjukdom, ledgångsreumatism, uveit eller nefrotiskt syndrom. Vid svåra hudutslag pågår behandlingen oftast i omkring 8 veckor. Fortsätt att ta Sandimmun så länge som läkaren säger åt dig att göra det. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du undrar hur länge du ska ta Sandimmun. Om du har tagit för stor mängd av Sandimmun Om du oavsiktligt har tagit för mycket läkemedel ska du genast berätta det för din läkare eller uppsöka närmaste akutmottagning. Du kan behöva läkarvård. Om du har glömt att ta Sandimmun • Om du glömmer att ta en dos ska du ta den så snart du kommer ihåg det. Om det snart är dags för nästa dos ska du dock hoppa över den glömda dosen. Fortsätt sedan som vanligt. • Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. Om du slutar att ta Sandimmun Sluta inte att ta Sandimmun om inte läkaren säger åt dig att göra det. Fortsätt ta Sandimmun även om du mår bra. Om du avbryter behandlingen med Sandimmun kan det öka risken för att det transplanterade organet stöts bort. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.
4.
Eventuella biverkningar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Vissa biverkningar kan vara allvarliga Tala omedelbart om för läkaren om du får någon av följande allvarliga biverkningar: • Liksom andra läkemedel som verkar på immunsystemet kan ciklosporin påverka kroppens förmåga att bekämpa infektioner och kan även orsaka tumörer eller andra cancerformer, särskilt i huden. Tecken på infektion kan vara feber eller halsont. • Synförändringar, koordinationssvårigheter, klumpighet, minnesförlust, svårighet att tala eller förstå vad andra säger samt muskelsvaghet. Detta kan vara tecken på en infektion i hjärnan, så kallad progressiv multifokal leukoencefalopati. • Påverkan på hjärnan med tecken som krampanfall, förvirring, desorientering, mindre kontaktbarhet, personlighetsförändringar, upprördhet, sömnlöshet, synförändringar, blindhet, koma, förlamning i hela eller delar av kroppen, nackstelhet, försämrad koordinationsförmåga med eller utan ovanligt tal eller ovanliga ögonrörelser. • Svullnad i ögats bakre delar. Detta kan leda till dimsyn. Det kan också påverka synen på grund av högre tryck i huvudet (benign intrakraniell hypertension). • Leverproblem och leverskador med eller utan gulfärgning av hud och ögon, illamående, aptitförlust och mörk urin. • Njurproblem, som kan leda till att betydligt mindre mängd urin produceras i kroppen. • Lågt antal röda blodkroppar eller blodplättar. Tecken på detta är blek hud, trötthet, andfåddhet, mörk urin (ett tecken på att de röda blodkropparna bryts ner), blåmärken eller blödningar utan uppenbar orsak, förvirring, desorientering, man känner sig mindre alert och har problem med njurarna. Andra biverkningar kan vara: 99
Mycket vanliga biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer. • Njurproblem. • Högt blodtryck. • Huvudvärk. • Okontrollerbara skakningar i kroppen. • Onormalt stark tillväxt av kropps- och ansiktsbehåring. • Höga nivåer av blodfetter. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Vanliga biverkningar Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 100 personer. • Krampanfall. • Leverproblem. • Hög sockernivå i blodet. • Trötthet. • Aptitförlust. • Illamående, kräkningar, buksmärtor, förstoppning, diarré. • Onormal hårtillväxt. • Akne, blodvallningar. • Feber. • Lågt antal vita blodkroppar. • Domningar eller stickningar. • Muskelsmärta, muskelryckningar. • Magsår. • Överväxt av tandköttet på tänderna. • Höga nivåer av urinsyra eller kalium i blodet, låg magnesiumnivå i blodet. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Mindre vanliga biverkningar Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 1 000 personer. • Symtom på hjärnsjukdomar inklusive plötsliga kramper, mental förvirring, sömnlöshet, desorientering, synrubbningar, medvetslöshet, känsla av svaghet i armar och ben, försämrat rörelsemönster. • Utslag. • Allmän svullnad. • Viktökning. • Lågt antal röda blodkroppar, lågt antal blodplättar som kan öka risken för blödning. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Sällsynta biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 10 000 personer. • Nervproblem med domningar eller stickningar i fingrar och tår. • Inflammation i bukspottkörteln med svåra smärtor i bukens övre del. • Svaghet i musklerna, förlust av muskelstyrka, muskelsmärtor i ben eller händer eller i hela kroppen. • Nedbrytning av röda blodkroppar som omfattar problem med njurarna med symtom som svullnad av ansikte, mage, händer och/eller fötter, minskad urinering, svårighet att andas, bröstsmärta, anfall, medvetslöshet. • Förändrad menstruationscykel, förstoring av bröstkörtlarna hos män. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare.
100
Mycket sällsynta biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 100 000 personer. • Svullnad i ögats bakre delar som kan ha samband med ett ökat tryck i huvudet samt med synrubbningar. Om denna biverkning påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Andra biverkningar med okänd frekvens: Frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data. • Allvarliga leverproblem både med och utan gulfärgning av ögon och hud, illamående, aptitförlust, mörkfärgad urin, svullnad av ansikte, fötter, händer och/eller hela kroppen. • Blödningar under huden eller lila fläckar på huden, plötslig blödning utan uppenbar orsak. • Migrän eller svår huvudvärk, ofta med illamående, kräkningar och ljuskänslighet. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Ytterligare biverkningar hos barn och ungdomar Inga ytterligare biverkningar förväntas hos barn och ungdomar jämfört med hos vuxna.
5.
Hur Sandimmun ska förvaras
• • • •
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på förpackningen. Förvara inte kapslarna på något varmt ställe (maxtemperatur 30 °C). Låt kapslarna vara kvar i tryckförpackningen. Ta ut dem först när det är dags att ta ditt läkemedel. När ett blister öppnas känns en karaktäristisk lukt. Det är normalt och innebär inte att det är något fel på kapslarna. Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.
• •
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
Innehållsdeklaration • Den aktiva substansen är ciklosporin En kapsel innehåller 25 mg ciklosporin. • Övriga innehållsämnen är: o Kapselinnehåll: vattenfri etanol, interesterifierad majsolja, raffinerad majsolja. o Kapselhölje: röd järnoxid (E 172), titandioxid (E 171), glycerol 85 %, sorbitolsirap, gelatin. • Den aktiva substansen är ciklosporin. . En kapsel innehåller 50 mg ciklosporin. • Övriga innehållsämnen är: o Kapselinnehåll: vattenfri etanol, interesterifierad majsolja, raffinerad majsolja. o Kapselhölje: gul järnoxid (E 172), titandioxid (E 171), glycerol 85 %, sorbitolsirap, gelatin. • Den aktiva substansen är ciklosporin. En kapsel innehåller 100 mg ciklosporin. • Övriga innehållsämnen är: o Kapselinnehåll: vattenfri etanol, interesterifierad majsolja, raffinerad majsolja. o Kapselhölje: röd järnoxid (E 172), titandioxid (E 171), glycerol 85 %, sorbitolsirap, gelatin. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Sandimmun 25 mg mjuka kapslar är rosa och ovala. Sandimmun 50 mg mjuka kapslar är majsgula och avlånga. 101
Sandimmun 100 mg mjuka kapslar är dammigt rosa och avlånga. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare [Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post}
Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen: {namn på medlemsstat} {läkemedlets namn} {namn på medlemsstat} {läkemedlets namn} Denna bipacksedel ändrades senast {MM/ÅÅÅÅ} {månad ÅÅÅÅ}. [Kompletteras nationellt]
102
Bipacksedeln: Information till patienten Sandimmun 100 mg/ml oral lösning ciklosporin Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig. Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. I denna bipacksedel finns information om följande: 1. Vad Sandimmun är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan du tar Sandimmun 3. Hur du tar Sandimmun 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Sandimmun ska förvaras 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
1.
Vad Sandimmun är och vad det används för
Vad Sandimmun är Namnet på detta läkemedel är Sandimmun. Det innehåller den aktiva substansen ciklosporin. Det tillhör en grupp läkemedel som kallas immunsuppressiva medel. Dessa läkemedel används för att dämpa kroppens immunreaktioner. Vad Sandimmun används för och hur Sandimmun verkar • Om du har fått ett organ transplanterat eller genomgått benmärgs- och stamcellstransplantation används Sandimmun för att kontrollera kroppens immunförsvar. Sandimmun förhindrar att transplanterade organ stöts bort genom att blockera utvecklingen av vissa celler som normalt skulle angripa den transplanerade vävnaden. • Om du har en autoimmun sjukdom, vilket innebär att kroppens immunförsvar angriper dina egna celler, stoppar Sandimmun denna immunreaktion. Sådana sjukdomar kan vara ögonproblem som hotar din syn (endogen uveit, även Behçets uveit), svåra fall av vissa hudsjukdomar (atopisk dermatit dvs. eksem, och psoriasis), svår ledgångsreumatism och en njursjukdom som kallas nefrotiskt syndrom.
2.
Vad du behöver veta innan du tar Sandimmun
Om du tar Sandimmun efter en transplantation kommer det endast att skrivas ut till dig av en läkare som har erfarenhet av transplantationer och/eller autoimmuna sjukdomar. De råd som lämnas i denna bipacksedel kan variera beroende på om du tar läkemedlet efter en transplantation eller på grund av en autoimmun sjukdom. Följ alltid läkarens anvisningar noggrant. De kan skilja sig från den allmänna information som finns i den här bipacksedeln. Ta inte Sandimmun: 103
-
om du är allergisk mot ciklosporin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). tillsammans med medel som innehåller Hypericum perforatum (johannesört). tillsammans med medel som innehåller dabigatranetexilat (används för att undvika blodproppar efter operationer) eller bosentan och aliskiren (används för att sänka högt blodtryck).
Ta inte Sandimmun och tala om för läkaren om ovanstående gäller dig. Tala med läkaren innan du tar Sandimmun om är osäker. Varningar och försiktighet Före och under behandlingen med Sandimmun ska du omedelbart tala om för läkaren: • om du har några tecken på infektion, till exempel feber eller ont i halsen. Sandimmun försvagar immunsystemet och kan även påverka kroppens förmåga att bekämpa infektioner. • om du har problem med levern. • om du har problem med njurarna. Läkaren kommer att ta blodprover med jämna mellanrum och kan om det behövs ändra din dos. • om du får högt blodtryck. Läkaren kommer att kontrollera ditt blodtryck med jämna mellanrum och kan om det behövs ge dig ett läkemedel som sänker blodtrycket. • om du har låga magnesiumnivåer i kroppen. Din läkare kan ge dig magnesiumtillskott, särskilt omedelbart efter operationen. • om du har höga kaliumnivåer i blodet. • om du har gikt. • om du ska vaccineras. Om något av ovanstående gäller dig före eller under behandlingen med Sandimmun ska du omedelbart tala om det för din läkare. Solljus och solskydd Sandimmun försvagar ditt immunsystem. Detta ökar din risk för att få cancer, särskilt hudcancer och cancer i lymfsystemet. Du bör begränsa din exponering för solljus och UV-ljus genom att: • bära lämplig klädsel som skyddar. • ofta smörja på solskyddskräm med hög skyddsfaktor. Tala med din läkare innan du tar Sandimmun: • om du har eller har haft alkoholrelaterade problem. • om du har epilepsi. • om du har några problem med levern. • om du är gravid. • om du ammar. • om detta läkemedel skrivs ut till ett barn. Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker) ska du tala om det för din läkare innan du tar Sandimmun. Orsaken till detta är att läkemedlet innehåller alkohol (se avsnittet ”Sandimmun innehåller alkohol” nedan). Kontroller under behandlingen med Sandimmun Din läkare kommer att kontrollera: • ciklosporinnivån i ditt blod, särskilt om du genomgått en transplantation, • ditt blodtryck innan behandlingen startar och med jämna mellanrum under behandlingen, • hur bra din lever och dina njurar fungerar, • dina blodfetter. Om du undrar hur Sandimmun verkar eller varför det har ordinerats till dig, kontakta läkare. Om du ordineras Sandimmun av annan orsak än transplantation (intermediär eller posterior uveit och Behçets uveit, atopisk dermatit, svår ledgångsreumatism eller nefrotiskt syndrom) ska du inte ta Sandimmun: 104
• • • •
om du har problem med njurarna (undantaget nefrotiskt syndrom). om du har en infektion som inte läkt ut efter läkemedelsbehandling. om du har någon typ av cancer. om du har högt blodtryck (hypertoni) som inte blivit bättre med läkemedelsbehandling. Om du får högt blodtryck under behandlingen och det inte kan kontrolleras, ska läkaren avbryta behandlingen med Sandimmun. Ta inte Sandimmun om något av ovanstående gäller dig. Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Sandimmun om du känner dig osäker.
Om du behandlas för Behçets uveit kommer läkaren att kontrollera dig särskilt noga om du får neurologiska symtom (till exempel om du blir mer glömsk, märker att din personlighet förändras, får psykiatriska sjukdomar eller humörsvängningar, en brännande känsla i armar eller ben, nedsatt känsel i armar eller ben, stickningar i armar eller ben, svaghet i armar eller ben, gångsvårigheter, huvudvärk med eller utan illamående och kräkningar, synrubbningar inklusive begränsning av ögonglobens rörelser). Din läkare kommer att följa dig noga om du är äldre och behandlas för psoriasis eller atopisk dermatit. Om du har ordinerats Sandimmun för behandling av psoriasis eller atopisk dermatit får du inte utsättas för UVB-strålning eller fototerapi (ljusbehandling) under behandlingen. Barn och ungdomar Sandimmun ska inte ges till barn för en sjukdom som inte berör transplantation, med undantag av behandling av nefrotiskt syndrom. Äldre personer (från 65 år) Erfarenheten av att behandla äldre patienter med Sandimmun är begränsad. Din läkare ska följa upp hur väl dina njurar fungerar. Om du är över 65 år och har psoriasis eller atopisk dermatit ska du bara behandlas med Sandimmun om din sjukdom är mycket allvarlig. Andra läkemedel och Sandimmun Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Tala särskilt om för läkaren eller apotekspersonalen om du tar något av följande läkemedel före eller under behandlingen med Sandimmun: • Läkemedel som kan påverka dina kaliumnivåer. Till dessa hör läkemedel som innehåller kalium, kaliumtillskott, vattendrivande tabletter (diuretika) så kallade kaliumsparande diuretika och vissa läkemedel som sänker blodtrycket. • Metotrexat som används för att behandla tumörer, svår psoriasis och svår ledgångsreumatism. • Läkemedel som kan öka eller sänka nivån av ciklosporin (den aktiva substansen i Sandimmun) i blodet. Din läkare kan behöva kontrollera ciklosporinnivån i ditt blod när du börjar eller slutar med andra läkemedel. Läkemedel som kan öka ciklosporinnivån i blodet är antibiotika (till exempel erytromycin eller azitromycin), läkemedel mot svamp (vorikonazol, itrakonazol), läkemedel vid hjärtbesvär eller högt blodtryck (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (används vid illamående), p-piller, danazol (vid menstruationsrubbningar), läkemedel vid gikt (allopurinol), cholsyra och derivat av denna (används vid gallsten), proteashämmare vid HIV, imatinib (används vid leukemi eller tumörer), kolchicin, telaprevir (används vid hepatit C). Läkemedel som kan sänka ciklosporinnivån i blodet är barbiturater (vid sömnsvårigheter), vissa läkemedel vid kramper (såsom karbamazepin eller fenytoin), oktreotid (används vid akromegali eller neuroendokrina tumörer i magen), antibakteriella läkemedel vid tuberkulos, orlistat (bidrar till viktminskning), naturläkemedel som innehåller johannesört, tiklopidin (används efter stroke), vissa läkemedel som sänker blodtrycket (bosentan), samt terbinafin (ett läkemedel mot svamp på tår och naglar). 105
•
Läkemedel som kan påverka dina njurar. Till dessa hör: antibakteriella läkemedel (gentamycin, tobramycin, ciprofloxacin), läkemedel mot svamp som innehåller amfotericin B, läkemedel vid urinvägsinfektioner som innehåller trimetoprim, cancerläkemedel som innehåller melfalan, läkemedel som sänker syrahalten i magsäcken (syrasekretionshämmare av typen H 2 receptorantagonister), takrolimus, smärtstillande medel (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som till exempel diklofenak), läkemedel som innehåller fibrater (används för att sänka blodfetterna). • Nifedipin som används för att behandla högt blodtryck och smärtor från hjärtat. Du kan få svullet tandkött som växer ner över tänderna om du tar nifedipin samtidigt som du tar ciklosporin. • Digoxin (vid hjärtproblem), läkemedel som sänker kolesterolhalten (HMG-CoAreduktashämmare även kallade statiner), prednisolon, etoposid (används vid cancer), repaglinid (vid diabetes), immunsuppressiva medel (everolimus, sirolimus), ambrisentan och specifika cancerläkemedel som kallas antracykliner (till exempel doxorubicin). Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker) ska du tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Sandimmun. Sandimmun med mat och dryck Ta inte Sandimmun tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice. Dessa kan nämligen påverka hur Sandimmun verkar. Graviditet och amning Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. Läkaren kommer att tala med dig om eventuella risker med att ta Sandimmun under graviditet. • Tala om för läkaren om du är gravid eller planerar att bli gravid. Erfarenhet av behandling med Sandimmun under graviditet är begränsad. Generellt ska Sandimmun inte tas under graviditet. Om du måste behandlas med detta läkemedel kommer din läkare att tala med dig om fördelar och eventuella risker med att ta det under graviditet. • Tala om för läkaren om du ammar. Amning rekommenderas inte under behandling med Sandimmun. Den aktiva substansen ciklosporin passerar nämligen över i bröstmjölk. Detta kan påverka barnet. Körförmåga och användning av maskiner Sandimmun innehåller alkohol. Detta kan påverka din förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Sandimmun innehåller alkohol Sandimmun innehåller cirka 12,0 vol% etanol (alkohol), vilket motsvarar upp till 500 mg per dos som används till transplanterade patienter. Detta motsvarar nästan 15 ml öl eller 5 ml vin per dos. Alkohol kan vara skadligt om du har alkoholproblem, epilepsi, hjärnskada, leverproblem eller om du är gravid eller ammar. Det kan också vara skadligt att ge detta läkemedel till barn. Sandimmun innehåller makrogolglycerolhydroxistearat Sandimmun innehåller makrogolglycerolhydroxistearat vilket kan ge magbesvär och diarré.
3.
Hur du tar Sandimmun
Ta alltid detta läkemedel exakt enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare om du är osäker. Ta inte mer än den rekommenderade dosen. Dosen av detta läkemedel kommer att anpassas noga av läkaren så att den passar just dig. För hög läkemedelsdos kan påverka dina njurar. Blodprover och besök på sjukhuset kommer att ske
106
regelbundet, särskilt efter en transplantation. Då får du möjlighet att tala med läkaren om behandlingen och eventuella problem. Hur mycket Sandimmun du ska ta Läkaren bestämmer vilken dos av Sandimmun som passar dig. Det beror på din kroppsvikt och orsaken till att du tar läkemedlet. Läkaren kommer också att tala om hur ofta du ska ta läkemedlet. •
För vuxna: Organ-, benmärgs- eller stamcellstransplantation Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 2 mg och 15 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Man använder ofta högre doser före och strax efter transplantationen. Lägre doser används så snart det transplanterade organet eller benmärgen har stabiliserats. Din läkare anpassar dosen så att den blir den bästa för dig. För att kunna göra det måste läkaren kanske ta en del blodprover. Endogen uveit Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 5 mg och 7 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Nefrotiskt syndrom Den totala dygnsdosen för vuxna är vanligen 5 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Hos patienter med njurproblem ska den första dosen som tas varje dygn inte överstiga 2,5 mg per kilo kroppsvikt. Svår ledgångsreumatism Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 3 mg per kilo kroppsvikt och 5 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Psoriasis och atopisk dermatit Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 2,5 mg per kilo kroppsvikt och 5 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. • För barn: Nefrotiskt syndrom Den totala dygnsdosen för barn är vanligen 6 mg per kilo kroppsvikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Hos patienter med njurproblem ska den första dosen som tas varje dygn inte överstiga 2,5 mg per kilo kroppsvikt. Följ läkarens anvisningar exakt och ändra aldrig dosen själv, även om du mår bra. Om din läkare byter ett oralt ciklosporinpreparat till ett annat När du har bytt från ett oralt ciklosporinpreparat till ett annat: • Din läkare kommer att följa dig extra noga under en kort tid. • Det kan hända att du får vissa biverkningar. Om det händer ska du omedelbart tala om det för läkare eller apotekspersonal. Din dos kan behöva ändras. Ändra aldrig dosen själv om inte läkaren har sagt åt dig att göra det. När du tar Sandimmun Ta Sandimmun vid samma tider varje dag. Detta är mycket viktigt om du genomgått en transplantation. Hur du tar Sandimmun Dina dygnsdoser ska alltid delas upp på två tillfällen. Vid första användningen, följ steg 1 till 9. Vid fortsatt användning, följ steg 5 till 9.
107
Vid början på en ny flaska Sandimmun oral lösning 1. Lyft upp fliken i mitten av förseglingsringen av metall.
2.
Riv bort hela förseglingsringen.
3.
Ta bort den svarta proppen och kasta den.
4.
Tryck fast röret med den vita proppen ordentligt i flaskhalsen.
Mäta upp din dos 5. Välj spruta efter hur stor mängd läkemedel du behöver mäta upp: Använd 1 ml-sprutan om du behöver 1 ml eller mindre. Använd 4 ml-sprutan om du behöver mer än 1 ml. Stick ner sprutspetsen i den vita proppen.
108
6.
Dra upp sprutkolven tills du har dragit upp rätt mängd läkemedel. Den nedre delen av sprutkolvens ring ska befinna sig vid det streck på sprutan som visar mängden läkemedel.
7.
Tryck ner och dra upp sprutkolven några gånger. På det sättet får man bort alla stora luftbubblor. Det gör inget om det finns några små bubblor i sprutan. Det påverkar inte dosen på något sätt. Kontrollera att rätt mängd läkemedel finns i sprutan. Ta sedan bort sprutan från flaskan.
8.
Tryck ut läkemedlet ur sprutan i ett litet glas med vätska, helst apelsin- eller äppeljuice. Sprutan får inte röra vid vätskan i glaset. Rör om och drick upp allt omedelbart.
9.
Efter användning: torka endast av sprutans utsida med torrt papper. Lägg tillbaka sprutan i behållaren. Låt den vita proppen och röret sitta kvar i flaskan. Skruva fast locket på flaskan.
Hur länge du ska ta Sandimmun Läkaren kommer att tala om hur länge du behöver ta Sandimmun. Det beror på om du tar det efter en transplantation eller för att behandla en svår hudsjukdom, ledgångsreumatism, uveit eller nefrotiskt syndrom. Vid svåra hudutslag pågår behandlingen oftast i omkring 8 veckor. Fortsätt att ta Sandimmun så länge som läkaren säger åt dig att göra det. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du undrar hur länge du ska ta Sandimmun. Om du har tagit för stor mängd av Sandimmun Om du oavsiktligt har tagit för mycket läkemedel ska du genast berätta det för din läkare eller uppsöka närmaste akutmottagning. Du kan behöva läkarvård. Om du har glömt att ta Sandimmun • Om du glömmer att ta en dos ska du ta den så snart du kommer ihåg det. Om det snart är dags för nästa dos ska du dock hoppa över den glömda dosen. Fortsätt sedan som vanligt. • Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos. 109
Om du slutar att ta Sandimmun Sluta inte att ta Sandimmun om inte läkaren säger åt dig att göra det. Fortsätt ta Sandimmun även om du mår bra. Om du avbryter behandlingen med Sandimmun kan det öka risken för att det transplanterade organet stöts bort. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.
4.
Eventuella biverkningar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Vissa biverkningar kan vara allvarliga Tala omedelbart om för läkaren om du får någon av följande allvarliga biverkningar: • Liksom andra läkemedel som verkar på immunsystemet kan ciklosporin påverka kroppens förmåga att bekämpa infektioner och kan även orsaka tumörer eller andra cancerformer, särskilt i huden. Tecken på infektion kan vara feber eller halsont. • Synförändringar, koordinationssvårigheter, klumpighet, minnesförlust, svårighet att tala eller förstå vad andra säger samt muskelsvaghet. Detta kan vara tecken på en infektion i hjärnan, så kallad progressiv multifokal leukoencefalopati. • Påverkan på hjärnan med tecken som krampanfall, förvirring, desorientering, mindre kontaktbarhet, personlighetsförändringar, upprördhet, sömnlöshet, synförändringar, blindhet, koma, förlamning i hela eller delar av kroppen, nackstelhet, försämrad koordinationsförmåga med eller utan ovanligt tal eller ovanliga ögonrörelser. • Svullnad i ögats bakre delar. Detta kan leda till dimsyn. Det kan också påverka synen på grund av högre tryck i huvudet (benign intrakraniell hypertension). • Leverproblem och leverskador med eller utan gulfärgning av hud och ögon, illamående, aptitförlust och mörk urin. • Njurproblem, som kan leda till att betydligt mindre mängd urin produceras i kroppen. • Lågt antal röda blodkroppar eller blodplättar. Tecken på detta är blek hud, trötthet, andfåddhet, mörk urin (ett tecken på att de röda blodkropparna bryts ner), blåmärken eller blödningar utan uppenbar orsak, förvirring, desorientering, man känner sig mindre alert och har problem med njurarna. Andra biverkningar kan vara: Mycket vanliga biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer. • Njurproblem. • Högt blodtryck. • Huvudvärk. • Okontrollerbara skakningar i kroppen. • Onormalt stark tillväxt av kropps- och ansiktsbehåring. • Höga nivåer av blodfetter. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Vanliga biverkningar Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 100 personer. • Krampanfall. • Leverproblem. • Hög sockernivå i blodet. • Trötthet. • Aptitförlust. 110
• • •
Illamående, kräkningar, buksmärtor, förstoppning, diarré. Onormal hårtillväxt. Akne, blodvallningar. • Feber. • Lågt antal vita blodkroppar. • Domningar eller stickningar. • Muskelsmärta, muskelryckningar. • Magsår. • Överväxt av tandköttet på tänderna. • Höga nivåer av urinsyra eller kalium i blodet, låg magnesiumnivå i blodet. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Mindre vanliga biverkningar Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 1 000 personer. • Symtom på hjärnsjukdomar inklusive plötsliga kramper, mental förvirring, sömnlöshet, desorientering, synrubbningar, medvetslöshet, känsla av svaghet i armar och ben, försämrat rörelsemönster. • Utslag. • Allmän svullnad. • Viktökning. • Lågt antal röda blodkroppar, lågt antal blodplättar som kan öka risken för blödning. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Sällsynta biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 10 000 personer. • Nervproblem med domningar eller stickningar i fingrar och tår. • Inflammation i bukspottkörteln med svåra smärtor i bukens övre del. • Svaghet i musklerna, förlust av muskelstyrka, muskelsmärtor i ben eller händer eller i hela kroppen. • Nedbrytning av röda blodkroppar som omfattar problem med njurarna med symtom som svullnad av ansikte, mage, händer och/eller fötter, minskad urinering, svårighet att andas, bröstsmärta, anfall, medvetslöshet. • Förändrad menstruationscykel, förstoring av bröstkörtlarna hos män. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Mycket sällsynta biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 100 000 personer. • Svullnad i ögats bakre delar som kan ha samband med ett ökat tryck i huvudet samt med synrubbningar. Om denna biverkning påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Andra biverkningar med okänd frekvens: Frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data. • Allvarliga leverproblem både med och utan gulfärgning av ögon och hud, illamående, aptitförlust, mörkfärgad urin, svullnad av ansikte, fötter, händer och/eller hela kroppen. • Blödningar under huden eller lila fläckar på huden, plötslig blödning utan uppenbar orsak. • Migrän eller svår huvudvärk, ofta med illamående, kräkningar och ljuskänslighet. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Ytterligare biverkningar hos barn och ungdomar Inga ytterligare biverkningar förväntas hos barn och ungdomar jämfört med hos vuxna.
111
5.
Hur Sandimmun ska förvaras
• • • • •
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på förpackningen. Förvaras vid rumstemperatur (15 °C till 30 °C). Ska inte förvaras i kylskåp. Om läkemedlet av misstag har ställts in i kylskåpet ska det anta rumstemperatur innan det används. Flagor eller grumlighet (sediment) i läkemedlet påverkar inte dess effekt eller hur säkert det är att använda. Korrekt dos kan ändå mätas upp med sprutan. Innehållet i flaskan är stabilt i 2 månader efter öppnandet. När det har gått 2 månader ska du använda en ny flaska. Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.
• •
6. • •
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar Innehållsdeklaration Den aktiva substansen är ciklosporin. En ml oral lösning innehåller 100 mg ciklosporin. Övriga innehållsämnen är vattenfri etanol, interesterifierad majsolja, raffinerad majsolja.
Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Sandimmun är en oral lösning. Det är en klar, gul till gulbrun vätska med en liten mängd av mycket fint sediment. Det tillhandahålls i glasflaskor innehållande 50 ml, med två sprutor för att mäta upp dosen. • 1 ml-sprutan används för att mäta upp doser som är 1 ml eller mindre. Varje markering på sprutan motsvarar 0,05 ml. Denna mängd innehåller 5 mg ciklosporin. • 4 ml-sprutan används för att mäta upp doser som är större än 1 ml upp till 4 ml. Varje markering på sprutan motsvarar 0,1 ml. Denna mängd innehåller 10 mg ciklosporin.
Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare [Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post}
Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen: {namn på medlemsstat} {läkemedlets namn} {namn på medlemsstat} {läkemedlets namn} Denna bipacksedel ändrades senast {MM/ÅÅÅÅ} {månad ÅÅÅÅ}. [Kompletteras nationellt]
112
Bipacksedeln: Information till patienten Sandimmun 50 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning ciklosporin Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller information som är viktig för dig. Spara denna information, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. I denna bipacksedel finns information om följande: 1. Vad Sandimmun är och vad det används för 2. Vad du behöver veta innan Sandimmun används 3. Hur Sandimmun används 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Sandimmun ska förvaras 6. Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
1.
Vad Sandimmun är och vad det används för
Vad Sandimmun är Namnet på detta läkemedel är Sandimmun. Det innehåller den aktiva substansen ciklosporin. Av koncentratet bereds en lösning som administreras som en intravenös infusion. Det tillhör en grupp läkemedel som kallas immunsuppressiva medel. Dessa läkemedel används för att dämpa kroppens immunreaktioner. Vad Sandimmun används för och hur Sandimmun verkar Sandimmun används för att kontrollera kroppens immunförsvar efter en organtransplantation, inklusive benmärgs- och stamcellstransplantation. Det förhindrar att transplanterade organ stöts bort genom att blockera utvecklingen av vissa celler som normalt skulle angripa den transplanerade vävnaden.
2.
Vad du behöver veta innan Sandimmun används
Sandimmun kommer endast att skrivas ut till dig av en läkare med erfarenhet av transplantationer. Följ alltid läkarens anvisningar noggrant. De kan skilja sig från den allmänna information som finns i den här bipacksedeln. Använd inte Sandimmun: om du är allergisk mot ciklosporin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6; se även avsnitt “Sandimmun innehåller ricinolja och etanol” nedan). tillsammans med medel som innehåller Hypericum perforatum (johannesört). tillsammans med medel som innehåller dabigatranetexilat (används för att undvika blodproppar efter operationer) eller bosentan och aliskiren (används för att sänka högt blodtryck). Använd inte Sandimmun och tala om för läkaren om ovanstående gäller dig. Tala med läkaren innan du tar Sandimmun om är osäker. 113
Varningar och försiktighet Före och under behandlingen med Sandimmun ska du omedelbart tala om för läkaren: • om du har några tecken på infektion, till exempel feber eller ont i halsen. Sandimmun försvagar immunsystemet och kan även påverka kroppens förmåga att bekämpa infektioner. • om du har problem med levern. • om du har problem med njurarna. Läkaren kommer att ta blodprover med jämna mellanrum och kan om det behövs ändra din dos. • om du får högt blodtryck. Läkaren kommer att kontrollera ditt blodtryck med jämna mellanrum och kan om det behövs ge dig ett läkemedel som sänker blodtrycket. • om du har låga magnesiumnivåer i kroppen. Din läkare kan ge dig magnesiumtillskott, särskilt omedelbart efter operationen. • om du har höga kaliumnivåer i blodet. • om du har gikt. • om du ska vaccineras. Om något av ovanstående gäller dig före eller under behandlingen med Sandimmun ska du omedelbart tala om det för din läkare. Solljus och solskydd Sandimmun försvagar ditt immunsystem. Detta ökar din risk för att få cancer, särskilt hudcancer och cancer i lymfsystemet. Du bör begränsa din exponering för solljus och UV-ljus genom att: • bära lämplig klädsel som skyddar. • ofta smörja på solskyddskräm med hög skyddsfaktor. Tala med din läkare innan du tar Sandimmun: • om du har eller har haft alkoholrelaterade problem. • om du har epilepsi. • om du har några problem med levern. • om du är gravid. • om du ammar. • om detta läkemedel skrivs ut till ett barn. Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker) ska du tala om det för din läkare innan du tar Sandimmun. Orsaken till detta är att läkemedlet innehåller alkohol (se avsnittet ”Sandimmun innehåller ricinolja och etanol” nedan). Kontroller under behandlingen med Sandimmun Din läkare kommer att kontrollera: • ciklosporinnivån i ditt blod, särskilt om du genomgått en transplantation, • ditt blodtryck innan behandlingen startar och med jämna mellanrum under behandlingen, • hur bra din lever och dina njurar fungerar, • dina blodfetter. Om du undrar hur Sandimmun verkar eller varför det har ordinerats till dig, kontakta läkare. Barn och ungdomar Erfarenheten av att behandla barn med Sandimmun är begränsad. Äldre personer (från 65 år) Erfarenheten av att behandla äldre patienter med Sandimmun är begränsad. Din läkare ska följa upp hur väl dina njurar fungerar. Om du är över 65 år och har psoriasis eller atopisk dermatit ska du bara behandlas med Sandimmun om din sjukdom är mycket allvarlig. Andra läkemedel och Sandimmun Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. 114
Tala särskilt om för läkaren eller apotekspersonalen om du tar något av följande läkemedel före eller under behandlingen med Sandimmun: • Läkemedel som kan påverka dina kaliumnivåer. Till dessa hör läkemedel som innehåller kalium, kaliumtillskott, vattendrivande tabletter (diuretika) så kallade kaliumsparande diuretika och vissa läkemedel som sänker blodtrycket. • Metotrexat som används för att behandla tumörer, svår psoriasis och svår ledgångsreumatism. Läkemedel som kan öka eller sänka nivån av ciklosporin (den aktiva substansen i Sandimmun) i • blodet. Din läkare kan behöva kontrollera ciklosporinnivån i ditt blod när du börjar eller slutar med andra läkemedel. Läkemedel som kan öka ciklosporinnivån i blodet är antibiotika (till exempel erytromycin eller azitromycin), läkemedel mot svamp (vorikonazol, itrakonazol), läkemedel vid hjärtbesvär eller högt blodtryck (diltiazem, nikardipin, verapamil, amiodaron), metoklopramid (används vid illamående), p-piller, danazol (vid menstruationsrubbningar), läkemedel vid gikt (allopurinol), cholsyra och derivat av denna (används vid gallsten), proteashämmare vid HIV, imatinib (används vid leukemi eller tumörer), kolchicin, telaprevir (används vid hepatit C). Läkemedel som kan sänka ciklosporinnivån i blodet är barbiturater (vid sömnsvårigheter), vissa läkemedel vid kramper (såsom karbamazepin eller fenytoin), oktreotid (används vid akromegali eller neuroendokrina tumörer i magen), antibakteriella läkemedel vid tuberkulos, orlistat (bidrar till viktminskning), naturläkemedel som innehåller johannesört, tiklopidin (används efter stroke), vissa läkemedel som sänker blodtrycket (bosentan), samt terbinafin (ett läkemedel mot svamp på tår och naglar). • Läkemedel som kan påverka dina njurar. Till dessa hör: antibakteriella läkemedel (gentamycin, tobramycin, ciprofloxacin), läkemedel mot svamp som innehåller amfotericin B, läkemedel vid urinvägsinfektioner som innehåller trimetoprim, cancerläkemedel som innehåller melfalan, läkemedel som sänker syrahalten i magsäcken (syrasekretionshämmare av typen H 2 receptorantagonister), takrolimus, smärtstillande medel (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel som till exempel diklofenak), läkemedel som innehåller fibrater (används för att sänka blodfetterna). Nifedipin som används för att behandla högt blodtryck och smärtor från hjärtat. Du kan få • svullet tandkött som växer ner över tänderna om du tar nifedipin samtidigt som du tar ciklosporin. • Digoxin (vid hjärtproblem), läkemedel som sänker kolesterolhalten (HMG-CoAreduktashämmare även kallade statiner), prednisolon, etoposid (används vid cancer), repaglinid (vid diabetes), immunsuppressiva medel (everolimus, sirolimus), ambrisentan och specifika cancerläkemedel som kallas antracykliner (till exempel doxorubicin). Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker) ska du tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Sandimmun. Sandimmun med mat och dryck Ta inte Sandimmun tillsammans med grapefrukt eller grapefruktjuice. Dessa kan nämligen påverka hur Sandimmun verkar. Graviditet och amning Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. Läkaren kommer att tala med dig om eventuella risker med att ta Sandimmun under graviditet. • Tala om för läkaren om du är gravid eller planerar att bli gravid. Erfarenhet av behandling med Sandimmun under graviditet är begränsad. Generellt ska Sandimmun inte tas under graviditet. Om du måste behandlas med detta läkemedel kommer din läkare att tala med dig om fördelar och eventuella risker med att ta det under graviditet. • Tala om för läkaren om du ammar. Amning rekommenderas inte under behandling med Sandimmun. Den aktiva substansen ciklosporin passerar nämligen över i bröstmjölk. Detta kan påverka barnet.
115
Körförmåga och användning av maskiner Sandimmun innehåller alkohol. Detta kan påverka din förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Sandimmun innehåller ricinolja och etanol Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller ricinolja vilket kan ge allvarliga allergiska reaktioner. Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller cirka 34,4 vol% etanol (alkohol). En 100 mg dos av Sandimmun innehåller 556 mg etanol. Det motsvarar nästan 15 ml öl eller 5 ml vin. Alkohol kan vara skadligt om du har alkoholproblem, epilepsi, hjärnskada, leverproblem eller om du är gravid eller ammar. Det kan också vara skadligt att ge detta läkemedel till barn.
3.
Hur Sandimmun används
Följa noga alla instruktioner som du får av läkaren. Rådfråga läkare om du är osäker. Hur mycket Sandimmun du ska få Läkaren bestämmer vilken dos av Sandimmun som passar dig. Det beror på din kroppsvikt och orsaken till att du får läkemedlet. • • •
Den totala dygnsdosen ligger vanligen mellan 3 och 5 mg per kilo av din vikt. Denna delas upp på två tillfällen per dag. Man använder ofta högre doser före och strax efter transplantationen. Lägre doser används så snart det transplanterade organet eller benmärgen har stabiliserats. Din läkare anpassar dosen så att den blir den bästa för dig. För att kunna göra det måste läkaren kanske ta en del blodprover.
Hur Sandimmun används Läkemedlet kommer att spädas innan användning med koksalt- eller 5 % glukoslösning och ges sedan till dig som en långsam infusion. Hur länge Sandimmun ska användas Du kommer att få byta till ett annat ciklosporinpreparat, antingen kapslar eller oral lösning (båda tas via munnen), så snart som möjligt. Om du har fått för stor mängd av Sandimmun För mycket av läkemedlet kan påverka njurarna. Blodprover och besök på sjukhuset kommer att ske regelbundet. Då får du möjlighet att tala med läkaren om behandlingen och eventuella problem. Tala omedelbart om för läkaren om du tror att du har fått för mycket Sandimmun. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal. 4.
Eventuella biverkningar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
116
Vissa biverkningar kan vara allvarliga Tala omedelbart om för läkaren om du får någon av följande allvarliga biverkningar: • Liksom andra läkemedel som verkar på immunsystemet kan ciklosporin påverka kroppens förmåga att bekämpa infektioner och kan även orsaka tumörer eller andra cancerformer, särskilt i huden. Tecken på infektion kan vara feber eller halsont. • Synförändringar, koordinationssvårigheter, klumpighet, minnesförlust, svårighet att tala eller förstå vad andra säger samt muskelsvaghet. Detta kan vara tecken på en infektion i hjärnan, så kallad progressiv multifokal leukoencefalopati. • Påverkan på hjärnan med tecken som krampanfall, förvirring, desorientering, mindre kontaktbarhet, personlighetsförändringar, upprördhet, sömnlöshet, synförändringar, blindhet, koma, förlamning i hela eller delar av kroppen, nackstelhet, försämrad koordinationsförmåga med eller utan ovanligt tal eller ovanliga ögonrörelser. • Svullnad i ögats bakre delar. Detta kan leda till dimsyn. Det kan också påverka synen på grund av högre tryck i huvudet (benign intrakraniell hypertension). • Leverproblem och leverskador med eller utan gulfärgning av hud och ögon, illamående, aptitförlust och mörk urin. • Njurproblem, som kan leda till att betydligt mindre mängd urin produceras i kroppen. • Lågt antal röda blodkroppar eller blodplättar. Tecken på detta är blek hud, trötthet, andfåddhet, mörk urin (ett tecken på att de röda blodkropparna bryts ner), blåmärken eller blödningar utan uppenbar orsak, förvirring, desorientering, man känner sig mindre alert och har problem med njurarna. Andra biverkningar kan vara: Mycket vanliga biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer. • Njurproblem. • Högt blodtryck. • Huvudvärk. • Okontrollerbara skakningar i kroppen. • Onormalt stark tillväxt av kropps- och ansiktsbehåring. • Höga nivåer av blodfetter. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Vanliga biverkningar Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 100 personer. • Krampanfall. • Leverproblem. • Hög sockernivå i blodet. • Trötthet. • Aptitförlust. • Illamående, kräkningar, buksmärtor, förstoppning, diarré. Onormal hårtillväxt. • • Akne, blodvallningar. • Feber. • Lågt antal vita blodkroppar. • Domningar eller stickningar. Muskelsmärta, muskelryckningar. • • Magsår. • Överväxt av tandköttet på tänderna. • Höga nivåer av urinsyra eller kalium i blodet, låg magnesiumnivå i blodet. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare.
117
Mindre vanliga biverkningar Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 1 000 personer. • Symtom på hjärnsjukdomar inklusive plötsliga kramper, mental förvirring, sömnlöshet, desorientering, synrubbningar, medvetslöshet, känsla av svaghet i armar och ben, försämrat rörelsemönster. • Utslag. • Allmän svullnad. • Viktökning. • Lågt antal röda blodkroppar, lågt antal blodplättar som kan öka risken för blödning. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Sällsynta biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 10 000 personer. • Nervproblem med domningar eller stickningar i fingrar och tår. • Inflammation i bukspottkörteln med svåra smärtor i bukens övre del. • Svaghet i musklerna, förlust av muskelstyrka, muskelsmärtor i ben eller händer eller i hela kroppen. • Nedbrytning av röda blodkroppar som omfattar problem med njurarna med symtom som svullnad av ansikte, mage, händer och/eller fötter, minskad urinering, svårighet att andas, bröstsmärta, anfall, medvetslöshet. • Förändrad menstruationscykel, förstoring av bröstkörtlarna hos män. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Mycket sällsynta biverkningar: Dessa biverkningar kan förekomma hos mellan 1 och 10 av 100 000 personer. • Svullnad i ögats bakre delar som kan ha samband med ett ökat tryck i huvudet samt med synrubbningar. Om denna biverkning påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Andra biverkningar med okänd frekvens: Frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data. • Allvarliga leverproblem både med och utan gulfärgning av ögon och hud, illamående, aptitförlust, mörkfärgad urin, svullnad av ansikte, fötter, händer och/eller hela kroppen. • Blödningar under huden eller lila fläckar på huden, plötslig blödning utan uppenbar orsak. • Migrän eller svår huvudvärk, ofta med illamående, kräkningar och ljuskänslighet. Om någon av dessa biverkningar påverkar dig svårt ska du tala om det för din läkare. Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella biverkningar som inte nämns i denna information. Ytterligare biverkningar hos barn och ungdomar Inga ytterligare biverkningar förväntas hos barn och ungdomar jämfört med hos vuxna.
5.
Hur Sandimmun ska förvaras
• • •
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på förpackningen. Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.
6.
Förpackningens innehåll och övriga upplysningar
Innehållsdeklaration 118
• •
Den aktiva substansen är ciklosporin. En ml av infusionskoncentratet innehåller 50 mg ciklosporin. Övriga innehållsämnen är vattenfri etanol, makrogolglycerolricinoleat/polyetoxylerad ricinolja.
Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Sandimmun koncentrat till infusionsvätska, lösning tillhandahålls i ampuller med 1 ml eller 5 ml koncentrat. Koncentratet är en klar brungul oljig vätska. Det används av din läkare eller sjuksköterska som bereder en lösning som sedan kommer att ges till dig som en långsam infusion. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare [Kompletteras nationellt] {Namn och adress} {tfn} {fax} {e-post}
Detta läkemedel är godkänt inom Europeiska ekonomiska samarbetsområdet under namnen: {namn på medlemsstat} {läkemedlets namn} {namn på medlemsstat} {läkemedlets namn} Denna bipacksedel ändrades senast {MM/ÅÅÅÅ} {månad ÅÅÅÅ}. [Kompletteras nationellt]
119
