Articoli
Valutazione dei dosaggi di buprenorfina sublinguale in relazione alla storia pregressa di assunzione di eroina e/o metadone: ricerca di un fattore predittivo di performance terapeutica Fabio Guerrini1, Caterina Ceppellini2, Maurizio Resentini3 Riassunto Lo studio retrospettivo del primo gruppo di pz trattati con Buprenorfina (Bpn) cps ed assuntori di eroina o metadone presso il Ser.T. di Monza (ASL Provincia di Milano 3), propone di ricercare dei fattori predittivi di performance terapeutica in una terapia con Buprenorfina. Infatti la sicurezza e l’efficacia di questo farmaco nella fase preregistrativa sono evidenti, ma va stabilita la sua efficacia nella pratica clinica. Nei nostri pz abbiamo individuato una correlazione lineare tra la storia di “addiction” e il dosaggio massimo di Bpn somministrata. Perciò noi pensiamo che i recettori con prolungato legame con gli agonisti “pieni” (metadone o eroina) divengano recettori “supersensibili”. Quindi proponiamo che vengano somministrati dosaggi significativamente elevati (8-10 mg già dal 1° giorno) nei confronti di lunghe storie di abuso invece che bassi dosaggi (4-6 mg) per contenere la sindrome astinenziale in questi pz. Parole chiave: Buprenorfina sublinguale, Valutazione degli esiti, Indicatori prognostici, Assuntori di eroina/metadone
Abstract Evaluation of the administration of sublingual doses of buprenorphine based on previous addiction histories. Study of the therapeutic performance predictive factors This retrospective study, carried out on a first group of heroin or methadone users undergoing Buprenorphine (Bpn) treatment in the Public Drug Addiction Service of Monza (Province of Milan), aimed to identify some factors that predict the outcome of this treatment. While the safety and efficacy of this drug during the premarketing phase are evident, its efficacy during clinical practice still has to be established. A clear correlation was found between the history of addiction of the patients and the maximum daily dosage of Bpn administrated. This leads to believe that receptors that are binded with the “full” agonists (methadone or heroin) for a prolonged time become hypersensitive. The Authors therefore propose that much higher doses of Bpn (8-10 mg right from the first day) be administered to patients with a long history of abuse, instead of low doses (4-6 mg) to limit their withdrawal symptoms. Keywords: Sublingual buprenorphine, Evaluation of the results, Prognostic indicators, Heroin/Methadone users
Introduzione L’ingresso della Buprenorfina (Bpn) nella terapia farmacologica della eroinodipendenza (1) è esordita, nei Ser.T., quale alternativa (2, 3) o quale integrazione all’impiego del Metadone. Vi sono alcuni “nodi” critici, tuttavia, da sciogliere per giungere ad un impiego mirato del farmaco, così da caratterizzarlo in modo definitivo rispetto al Metadone medesimo. Se, infatti, sul piano biochimico le differenze tra (4) i due farmaci sono evidenti, esse risultano meno precise su quello della pratica clinica con particolare riferimento alla identificazione, per esempio, della ti-
pologia di paziente che possa trarre migliori benefici dalla Bpn rispetto al Metadone. Stabilirlo consentirebbe un uso calibrato e razionale della prima migliorando, quindi, anche la scelta dei pazienti da trattare con il secondo. Inoltre, la compatibilità della Bpn con altre condizioni cliniche spesso diagnosticate nel tossicodipendente e le interazioni farmacologiche con i farmaci per esse utilizzati (antivirali, antibiotici, ecc) andranno approfondite. Si pensi, ad esempio, al potenziale antidepressivo o a quello antipsicotico: per quanto ambedue riconosciuti (5, 6, 7), deve essere ancora ben valutato il loro impiego, soprattutto in comparazione alle caratteristiche del Metadone, le cui valenze anti-
1 Dirigente Medico 1° livello - Ser.T. Corsico - ASL Prov di Milano 1 - viale Italia 50/b - 20094 Corsico (MI) - tel. 02.48617251 - fax 02.3471652801 - e-mail:
[email protected] 2 Dirigente psicologo 1° livello - Ser.T. Monza - ASL Prov. di Milano 3. 3 Dirigente medico 2° livello - Ser.T. Monza - ASL Provincia di Milano 3.
39
Boll. Farmacodip. e Alcoolis., XXV (1-2) 2002 depressiva ed antipsicotica migliorano il quadro clinico di pazienti eroinodipendenti con alterazioni psicopatologiche, in accordo con alcune ipotesi eziologiche della schizofrenia (8). Non di meno, la possibilità di associare la Buprenorfina a farmaci già utili per la detossificazione da eroina (per es. la clonidina) potrebbe arricchire ulteriormente le risorse a disposizione. Ci si trova, in definitiva, in una fase di ricerca della effectiveness della Bpn utilizzata nei Ser.T., ovvero del beneficio reale nel paziente della pratica clinica quotidiana, fase comune a tutti i (9) farmaci nel postmarketing del loro sviluppo, successiva da quella preregistrativa che ne ha già evidenziato la efficacy, ovvero l’utilità terapeutica in contesti più selezionati. È, quindi, compito della pratica clinica individuare quale paziente potrà trarre significativi vantaggi dalla somministrazione della Bpn e quali fattori possono, al contrario, essere predittivi di difficoltà di adattamento al farmaco, ostacolando, quindi, il raggiungimento del successo terapeutico. Da questa premessa, riflettendo sulla farmacodinamica della Bpn, peculiare rispetto al Metadone ed al Naltrexone a causa della sua interazione con i recettori mu da agonista parziale o dualista e di antagonista per i kappa, è esordito questo lavoro di valutazione retrospettiva sul primo campione di pazienti trattati al Ser.T. di Monza. Da essa si è posto, quale risultato atteso, la ricerca di caratteristiche anamnestiche selettive sul raggiungimento di una migliore o peggiore performance terapeutica, sia in termini di esiti del trattamento (contenimento del quadro astinenziale e negativizzazione morfinurie) sia in termini di safety in rapporto al dosaggio di ciascun soggetto. Il campione analizzato era composto dai primi pazienti trattati da maggio a novembre 2000 presso alcune delle equipes di trattamento del Ser.T di Monza, introdotti alla terapia con modalità variabili e casuali da paziente a paziente, poiché, in quel momento di esordio all’uso del farmaco, l’attenzione degli operatori era focalizzata principalmente sulla maneggevolezza e sulla tollerabilità al farmaco medesimo. Il campione analizzato ha come limite la scarsa numerosità in rapporto alla eterogeneità della situazione farmaco-tossicologica di partenza (presenza o assenza di trattamento metadonico, parallela assunzione di eroina e/o cocaina), tuttavia è stato possibile osservare un evento ripetitivo, ovvero la necessità dei pazienti con più lunga e continuativa storia di assunzione di eroina e/o Metadone, di assumere, linearmente con la loro pregressa storia di abuso, più elevati dosaggi di Bpn, fin dalla induzione, per evidenziare soggettivi (sensazioni di benessere) ed oggettivi benefici (morfinurie negative e riduzione del quadro astinenziale). Complementare ed in linea con questa osservazione è stata la constatazione che i soggetti che hanno precocemente abbandonato il farmaco a causa del permanere di un quadro astinenziale significativo, avessero una analoga anamnesi tossicologica di prolungata assunzione di agonisti full. Ipotizzare che la pregressa storia di assunzione continuativa di tali agonisti (eroina o Metadone) sia un fattore capace di condizionare, limitandoli, il margine terapeutico e quello di sicurezza del farmaco, indirizzando i dosaggi dall’induzione e, quindi, l’adattamento complessivo del paziente alla
40
Valutazione dei dosaggi di buprenorfina sublinguale
terapia, (ovvero un favorevole rapporto safety/effectivenes), ha richiesto una rivisitazione della letteratura scientifica. Da essa si è (10) evidenziato l’intervento di alterazioni long term sia a livello recettoriale che a livello dei neuropeptidi oppioidi in seguito a cronica applicazione di agonisti esogeni. Esse potrebbero condizionare significativamente la successiva risposta farmacologica a sostanze non dotate del profilo di full agonist. Inizialmente inquadrate nel modello sperimentale dei meccanismi di modulazione recettoriale più studiato, quello del recettore beta adrenergico (desensitivizzazione per diminuita affinità recettoriale, incapacità a trasdurre il segnale e decremento del numero di recettori o down regulation), esse sono state riclassificate recentemente, (11) all’interno di un modello opposto, quello della supersensibilità del sistema, che resta, però, bloccato dall’oppiaceo esogeno cronicamente applicato (12). Interrompendo l’applicazione e, quindi, il blocco dell’agonista, la supersensibilità darebbe origine alla nota sintomatologia astinenziale di intensità dipendente dal tempo di applicazione esogena pregressa. La Bpn, da “dualista” che non sostituisce completamente il predecessore applicato (Metadone o eroina) potrebbe, pertanto, in alcuni pazienti, avere efficacia solo a dosaggi progressivamente elevati, poiché, in quel contesto, i segnali intracellulari evocati dalla interazione farmaco-recettore potrebbero essere meno efficienti nell’indurre una valida risposta del sistema biologico. Valutata, pertanto, l’osservazione sorretta e supportata da un correlato biochimico, è parso significativo procedere al suo approfondimento nei pazienti considerati. A ciò riferimento alla esigenza metodologica dovuta alla disponibilità di un farmaco analogo, benché non identico al Metadone, che induce ad una riflessione e ad un confronto tra operatori dei Ser.T., in quanto elemento farmacologico innovativo dotato di un significativo impatto con le altre fasi che compongono il programma terapeutico e riabilitativo.
Pazienti e metodi Sono stati analizzati retrospettivamente i trattamenti con Buprenorfina dall’esordio, 15 maggio 2000, sino al 30 novembre 2000. I pazienti considerati afferivano tutti a 3 delle 5 equipès trattamentali del Ser.T di Monza e il loro numero ammonta a 18 soggetti. L’ammissione al trattamento non prevedeva criteri di selezione specifici, al di là di quelli generali suggeriti dalla Casa Farmaceutica (Metadone < 30 mg 24 ore prima e non assunzione di eroina nelle ultime 6-7) e di un breve colloquio con il soggetto, di carattere informativo sul farmaco propostogli (o da lui richiesto). Varie erano le situazioni tossicologiche di partenza dei soggetti: 6 erano in trattamento metadonico (2 con urine negative ad eroina e cocaina, 2 con urine positive alla sola eroina, 2 con positività sistematica ad entrambe le sostanze); 8 pazienti non erano in trattamento metadonico, bensì avevano costantemente positivi i cataboliti urinari dell’ eroina (con cocaina assente o sporadica); altri 4 esordirono il trattamento con sistematica positività dei cataboli-
Articoli ti urinari sia alla eroina che alla cocaina. I dati relativi ai cataboliti urinari, campionati bisettimanalmente, venivano espressi secondo metodica EMIT semiquantitativa in mezzo acquoso. Da essi, insieme alla revisione della anamnesi tossicologica, sono state ricavate le assunzioni di eroina e cocaina: rispettivamente 0.4-0.75 gr die e 0.3-0.5 gr. Dall’esame delle cartelle cliniche si è notato che tutti i pazienti avevano assunto costantemente un agonista degli oppioidi (eroina e/o Metadone) da almeno dodici mesi in quantità mediamente stabili (Metadone ≤ 60 mg e/o eroina come sopra). La loro storia tossicologica pregressa all’ultimo anno non era contrassegnata da significative interruzioni nell’assunzione di uno o entrambi gli agonisti considerati (eroina e Metadone): ciò ha permesso di conteggiare gli anni di tossicodipendenza attiva e continuativa nonchè quelli dei trattamenti metadonici protratti, verificando i periodi di documentata astensione (per carcerazioni, inserimenti in Comunità o altro). Sono emerse, relativamente ad alcuni pazienti, alcuni periodi di astensione, di 2-4 mesi, eliminati dal conteggio, che risalivano a periodi pregressi all’ultimo anno (13-24 mesi); altri più lunghi (3-6 mesi) e ad esso precedenti. Stabilita la storia tossicologica del campione si sono eseguite le seguenti inferenze statistiche: analisi della varianza tra i dosaggi di Buprenorfina del gruppo di soggetti con cocaina (insieme a Metadone e/o eroina) e quelli del gruppo senza cocaina, per verificare se essa rappresentasse una interferenza tossicologica che imponesse l’impiego di dosaggi superiori di Buprenorfina. Non è stata eseguita una comparazione tra i pazienti che assumevano solo Metadone e quelli che assumevano solo eroina per la scarsa numerosità dei primi. Infine si è saggiata la correlazione lineare, rispettivamente dell’età anagrafica e dell’età di assunzione attiva e continuativa di agonisti oppioidi con il dosaggio massimo di Buprenorfina. I dosaggi massimi di farmaco erano quelli raggiunti e mantenuti dopo una induzione di tre-quattro giorni, durante i quali il soggetto, dopo la iniziale (1° giorno) somministrazione di 4 mg al mattino, veniva rivalutato a distanza di circa 4-5 ore e, se richiesto, nel tardo pomeriggio. Dopo il terzo giorno la somministrazione procedeva in una singola prestazione. Solo dopo il raggiunto benessere soggettivo e negatività degli esiti dei campioni urinari si è preso in considerazione il decremento del dosaggio. Del campione di 18 soggetti, tredici sono rimasti in trattamento (Tab. 1) con Buprenorfina almeno 60 giorni al 30 novembre 2000. Tre si sono ritirati al 2°-3° giorno di trattamento e non sono stati, per ciò, inclusi nei tests di significatività citati, (sono stati considerati nel contesto delle successive argomentazioni legate agli effetti indesiderati del farmaco). Non sono stati, altresì, inclusi 2 pazienti il cui trattamento era stato concordato essere a breve termine (< 15 giorni).
trattati a medio termine (Tab.1- media 116 giorni, ES 14.47) per assunzione di eroina con o senza Metadone e /o cocaina, 12 ne hanno cessato l’uso entro 30-35 giorni dall’induzione (la maggior parte ha poi proseguito il trattamento oltre la data di fine osservazione), 1 non ha tratto alcun beneficio (morfinurie positive > 60 giorni) e gli è stato aperto un trattamento metadonico in seguito. I 2 che hanno fruito di un trattamento di breve durata (<15 giorni) hanno negativizzato, al termine, le morfinurie campionate (1 ha successivamente evidenziato saltuarie positività per la cocaina), risultato che rientra nell’esito terapeutico atteso, almeno per il breve periodo. I 3 pazienti ritiratisi al 2° giorno hanno lamentato una sintomatologia gastroenterologica (nausea) e neurologica (cefalea, capogiri e alterazioni nelle percezioni visive), regredite solo dopo reimmissione a trattamento metadonico in 2 casi, mentre nel terzo vi è stata la interruzione dei contatti con il Ser.T. I tests statistici finalizzati a stabilire se i dosaggi massimi raggiunti fossero condizionati dalla presenza o assenza di cocaina quale sostanza di “disturbo” (Tab. 2 - analisi della varianza per gruppo con presenza di cocaina rispetto a gruppo senza cocaina), non hanno rivelato significatività (P = 0.125). Non è stato, altresì, possibile comparare i pazienti che avevano assunto solo Metadone rispetto a quelli con assunzione di sola eroina poichè la numerosità dei primi era di soli 2 soggetti. Passando ad una diversa prospettiva analitica, e ridimensionato il ruolo della cocaina quale “disturbo” della terapia condizionante il dosaggio, si sono valutate le correlazioni lineari tra l’età anagrafica dei soggetti e il dosaggio massimo raggiunto e quella tra l’età di tossicodipendenza attiva e il medesimo dosaggio (Tab. 3). La prima correlazione, nata dall’osservazione che i pazienti con maggiori segnalazioni di astinenza che inducevano ad incrementi di dosaggio erano, generalmente, i più anziani, non ha evidenziato significatività alcuna (Fig. 1), (r = 0.208 e p = 0.494). Decisamente più solida la significatività statistica della seconda correlazione indagata (Fig. 2), (r = 0.822 e p < 0.001), che individua la lunghezza cronologica della assunzione di agonisti oppiacei eleggibile a fattore condizionante linearmente i dosaggi di Bpn fin dalla induzione e quindi influenzi il raggiungimento dell’esito terapeutico. Questo risultato è in sintonia anche con quanto osservato nei 3 soggetti che non hanno continuato il trattamento: essi avevano un’età anagrafica di 37 anni (due pazienti) e 39 anni il terzo, ma, soprattutto, una età di tossicodipendenza continuativa superiore ai 12 anni. I dosaggi massimi sono stati raggiunti, per ogni paziente, dopo la valutazione del quadro clinico, dei segni e dei sintomi fin dalla induzione, e sembrano essere l’espressione dell’adattamento al farmaco in funzione del precedente “impegno” protratto del sistema recettoriale di fronte ai due ligandi agonisti esogeni (metadone e/o eroina).
Risultati
Discussione
Il trattamento con Buprenorfina ha fornito, in termini di beneficio terapeutico, l’esito atteso, poichè dei 13 pazienti
Le peculiarità farmacologiche della Bpn (13) di agonista parziale, o dualista, e di antagonista non competitivo,
Valutazione dei dosaggi di buprenorfina sublinguale
41
Boll. Farmacodip. e Alcoolis., XXV (1-2) 2002 rispettivamente dei recettori oppioidi mu e kappa, la rendono un farmaco singolare, diverso dal Metadone quanto dal Naltrexone. Alcune sue caratteristiche risultano molto utili (14) in terapia: minori effetti sul cronotropismo cardiaco, sul ritmo respiratorio (15) (rispetto al Metadone); potenziale d’abuso inferiore, minori rischi di overdose e minori pericoli in caso di ingestione accidentale con assorbimento gastroenterico; infine possibilità di assunzione a giorni alterni (16, 17). Altre vanno annoverate tra i punti critici oppure da approfondire nel postmarketing del farmaco. Tra i primi: la elevatissima affinità recettoriale con i mu, 2000 volte superiore in vitro (18) a quella della morfina, tale da renderla insormontabile dal Naloxone che, quindi, diviene un antidoto di scarsa efficacia; le precauzioni da rispettare nei primi giorni di terapia, ovvero la lontananza temporale con le ultime assunzioni di Metadone (non prima di 24 ore) o di eroina (non prima di 6-8 ore). Tra i secondi: la compatibilità con la gravidanza (19); la accuratezza dei metodi quantitativi di rilevazione del farmaco nelle urine; le interazioni farmacologiche con altri farmaci di frequente impiego nei Ser.T.; il momento migliore di esordio rispetto ad un trattamento metadonico (a 30 mg, ad altro dosaggio o al termine); il potenziale antipsicotico e quello antidepressivo (5, 6); il tempo ottimale di trattamento (breve, medio o lungo termine); l’efficacia nei confronti della cocaina (20); infine la individuazione di caratteristiche del soggetto che possano essere, almeno in parte, predittive (21) delle difficoltà che egli potrebbe segnalare e dei dosaggi proponibili sin dalla induzione, al fine di gestire con preordinata cautela il trattamento farmacologico. L’analisi del campione proposto, trattato al Ser.T. di Monza in un momento di attenzione rivolta alla maneggevolezza del farmaco e alla sua safety si concretizza nella osservazione che i dosaggi massimi raggiunti sembrano strettamente legati alla durata della storia continuativa di assunzione pregressa di Metadone e /o eroina, come se fosse un fattore predittivo di discreta precisione. Infatti i dosaggi di Bpn impiegati si incrementano linearmente con il dato anamnestico, giungendo a somministrazioni di 16-20 mg entro il 3°-4° giorno di trattamento, pur rispettando il raggiungimento degli obiettivi proposti (negativizzazione morfinurie o abbandono del Metadone e sensazioni di benessere soggettivo del paziente). Questa osservazione è da interpretare come un lento e “faticoso” adattamento recettoriale al nuovo contesto farmacologico e quindi segno di maggiore difficoltà soggettiva di adesione e di maggior probabilità di registrare effetti farmacologici indesiderati. Ciò sembra confermato anche dai pazienti che, a causa di una semeiologia ascrivibile ad un quadro sintomatologico avverso, hanno interrotto precocemente il trattamento. Ottima la performance a dosaggi di 4-8 mg die evidenziata, invece, da coloro che avevano una anamnesi tossicologica contraddistinta da una minor durata di assunzione continuativa di eroina e/o Metadone, benché, nei dodici mesi precedenti il passaggio a Bpn, l’assunzione di agonisti full fosse stata, per quantità media giornaliera, sostanzialmente la medesima per l’intero campione di soggetti. È, pertanto, proponibile una ipotesi di tipo farmacodinamico, legata al
42
Valutazione dei dosaggi di buprenorfina sublinguale
sistema oppioide ed alle probabili variazioni morfo-funzionali e tempo-dipendenti dei suoi recettori che, adattati cronicamente agli agonisti “full”, si trovano a legare ed interagire con la Bpn e il suo diverso “profilo”. Recenti studi di farmacologia cellulare (11) sottolineano l’insorgenza di up-regulation dei recettori per gli oppioidi in seguito ad applicazione cronica di agonisti esogeni full, up regulation che, almeno in parte, è coinvolta nella genesi dei meccanismi di tolleranza recettoriale. Questo modello sopravanza quello precedente che adattava le modulazioni recettoriali oppioidi su (10) quelle beta-adrenergiche: riduzione dell’affinità recettoriale, incapacità nella trasduzione del segnale e down regulation. È, invece, verosimile che la citata up-regulation, sia parte di un contesto multifattoriale di eventi che portano ad alterazioni long term del circuito, dalla sintesi al rilascio dei neuropeptidi, con alterazioni della espressione genica, nonchè dell’mRNA. In particolare nel Locus Coeruleus l’up regulation recettoriale è, secondo la revisione della letteratura (11), associata ad un incremento di adenil ciclasi e, quindi, di cAMP, di cAMPchinasi e di protein-chinasi A, secondi messaggeri nel sistema recettoriale G-proteinico. Ciò condurrebbe ad una maggior produzione di tirosina idrossilasi e ad una accresciuta sintesi di catecolamine. Un aspetto rilevante dell’upregulation, che chiarisce parte delle difficoltà riscontrate nei nostri pazienti, potrebbe essere correlato (11) alla proprietà degli agonisti full applicati prima della Bpn, di bloccare l’azione degli effettori enzimatici sopracitati (nucleotidi ciclici e tirosina idrossilasi), pur favorendone, come riportato, la sintesi. Se, infatti, si azzera l’effetto-blocco, l’accresciuta sintesi di catecolamine, non più frenata, conduce alla attivazione del sistema che ha il noto correlato clinico del quadro astinenziale (Schema 1). È ragionevolmente ipotizzabile che il nuovo complesso Bpn-recettore, essendo il farmaco diverso da un agonista full, non sia altrettanto efficace nel riprodurre il precedente contesto di blocco degli effettori enzimatici e della sintesi catecolaminica, così da richiedere incrementi del dosaggio di Bpn proporzionalmente più elevati in funzione della durata della precedente interazione Metadone (o eroina)-recettore, al fine di far corrispondere all’elevata affinità recettoriale del farmaco anche una attività intrinseca maggiore (22). Ciò conduce, in termini clinici, a valutare attentamente la peculiarità dei pazienti con più lunga storia d’abuso, quando candidati ad un trattamento con Bpn, soppesando dovutamente anche la loro motivazione soggettiva che diviene, vista la potenziale difficoltà “biochimica”, aspetto di rilievo ed evitando dosaggi di induzione eccessivamente prudenti propendendo verso una strategia terapeutica che conduca, (dopo un 1° giorno a 8-10 mg) anche a 16-20 mg die tra il 2° ed il 4° giorno, proprio per il pregresso mutamento funzionale (gradualmente acquisito) dei loro recettori. La maneggevolezza del farmaco ed il suo elevato grado di safety consentono l’adozione di variazioni posologiche significative pur nel rispetto delle sensazioni soggettive del paziente ed in un contesto di serio monitoraggio, limitando, almeno sulla base delle osservazioni del nostro campione, il numero di pazienti che potrebbero abbandonare precoce-
Articoli mente il trattamento con Bpn per astinenza da oppiacei. Al contrario, i pazienti con una anamnesi di abuso continuativo progressivamente inferiore e “portatori” di più limitate alterazioni recettoriali, sembrerebbero candidati a dosaggi massimi di moda statistica di 8 mg, segno di un rapido e fluido adattamento al farmaco. Questa analisi retrospettiva riteniamo possa essere di contributo alla discussione sulla selezione e sulla gestione dei pazienti in trattamento con Bpn, al fine di rendere più mirato il suo impiego e differenziarlo da quello del Metadone. Riteniamo, inoltre, che la segnalazione della linearità tra durata della assunzione pregressa di eroina e/o Metadone e dosaggio massimo di Buprenorfina quale possibile fattore predittivo, benché da approfondire, sia di ausilio in un nuovo scenario metodologico, quello della scelta ragionata, tra più farmaci, di quello più idoneo “caso per caso”. In tema di eroinodipendenza ciò rappresenta una innovazione di significativa rilevanza, potendo contare su una valida alternativa, la Bpn, all’unico farmaco “sostitutivo” presente nei Ser.T. Questa innovazione va al di là della scelta tecnica dell’uno o dell’altro principio attivo, poiché offre l’occasione di nuovi confronti tra gli operatori a causa del diverso impatto sui percorsi terapeutici dei pazienti. Bibliografia 1) Ling W., Charuvastra C. et al (1998). Buprenorphine maintenance treatment of opiate dependence: a multicenter, randomized clinical trial. Addiction, 93(4), 475-486. 2) Resinger M. (1985). Buprenorphine as new treatment for the heroin dependance. Drug and Alch. Dependence, 16, 257262 3) O’Connor, P.G., Oliveto A.H. et al (1998) A randomized trial of buprenorphine maintenance for heroin dependence in a primary care clinic. The Am. Jour. Of Medicine, 105, 100105. 4) Strain E.C. Stitzer M.L. et al. (1995) Buprenorphine cersus Methadone in the treatment of opioid dependence:self-reports, urinalysis and Adiction Severity Index. Psycopharmacology, 16, 1, 58-67. 5) Heel R.C.(1979).Buprenorphine:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs, 17, 81100. 6) Callaway E. (1996). Buprenorphine for depression:the unadoptable orphan. Biol. Psychiatry, 39, 989-990.
7) Nutt D., Groves S. et al (1995).Buprenophine in Psychiatric disorders pag. 175-176. In “ Buprenorphine: combatting drug abuse with a unique opioid ”.Wiley Liss. Inc. 8) Brizer D., Hartman N. et al (1985) Effect of Methadone plus neuroleptics on treatment-resistant chronic paranoid schizophrenia. Am Jour. Psychiatry 142, 1106-1107. 9) De Stefano D., Borghi C. et al. (1996) La farmacovigilanza alle soglie del 2000:bilanci e prospettive (1à parte). Boll. Farmacosorveglainza, 5, 2-6. 10) G.Fumagalli (1996): Modulazione delle risposte recettoriali, pag. 104-112.In: Clementi F., Fumagalli G. - Farmacologia generale e molecolare.UTET Ed. 11) Panerai A. (1998): Gli oppiacei, pag.64-83.In:Govoni S., Frattola L., Racagni G., Smeraldi E.- Neuropsicofarmacologia. UTET Ed. 12) Parenti M.: Meccanismi recettoriali e trasduzionali della tolleranza e dipendenza da oppiacei, pag.93-106. In: Gori E., Muller E.E.(1992) - Basi biologiche e farmacologiche delle tossicodipendenze. Pytagora Press Milano. 13) Bickel W.K. and Amass L. (1995). Buprenorphine treatment of opioid dependence:a review.Experimental and Clinical Pharmacology, 3(4), 477-489. 14) Pani P.P., Maremmani I. et al (2000).Buprenorphine:a controlled clinical trial in the treatment of opioid dependence. Drug and Alchool dependence, 60, 39-50. 15) Walsh S.L., Kenzie L. et al (1994). Clinical pharmacology of Buprenorphine:ceiling effects at high doses. Clinical Pharmacology e Therapeutics, 55 (5), 569-580. 16) Arnass L, Bickel W.K. et al. (1998). Alternate-day Buprenorphine dosing is preferred to daily dosing by opioid dependent humans. Psycofarmacology, 136, 217-225. 17) Bickel W.K., Amass L. et al (1999) Buprenorphine dosing every 1, 2, or 3 days in opioid dependent patients.Psycopharmacology, 146, 111-118. 18) Leander J.D.(1987).Buprenorphine has potent kappa-opioid receptor antagonist activity. Neuropharmacol., 26, 14451447. 19) Fisher G., Johnson R.E. et al. (2000).Treatment of opioid-dependent pregnant women with Buprenorphine. Addiction, 95(2), 239-244. 20) Schottenfeld R.S., Pakes J. (1993). Buprenorphine: dose -relacted effects on cocaine and opioid use in cocaine-abusing opioid-dependent humans. Biol. Psychiatry, 34, 66-74. 21) Schottenfield R.S., Pakes J. (1998). Prognostic factors in Buprenorphine-versus Methadone maintened patients. Jour. of Nerv. And Mental disease, 186, 35-43. 22) Nicosia S.(1996).Interazioni farmaco-recettore e risposta quantitativa ai farmaci.Pag. 38-40. In: Clementi F., Fumagalli G. Farmacologia generale e molecolare. UTET Ed.
Tabella 1. Statistiche descrittive relative alla durata in giorni dei trattamenti con Bpn Numero
Media
Dev.Stand.
Err. Stand.
Mediana
Minimo
Massimo
13pz
116 gg
52.16
14.47
84
60
195
Valutazione dei dosaggi di buprenorfina sublinguale
43
Boll. Farmacodip. e Alcoolis., XXV (1-2) 2002
Tabella 2. Differenze tra i 2 Grp calcolate con analisi della varianza: nessuna significatività. Statistiche descrittive relative a dosaggi di Bpn in: Grp 1 = eroina e/o Metadone + cocaina Grp 2 = eroina e/o Metadone - cocaina Grp
N
Media
Deviazione Standard
Errore Standard
Mediana
Minimo
Massimo
1 2
6 7
15.67 mg 10.86 mg
4.803 5.521
1.961 2.087
17 8
8 4
20 20
Tabella 3. Rappresentazione anni di assunzione continuata (aa) di eroina (e/ o Metadone), età anagrafica e relativo max dosaggio di Bpn in mg per singolo pz. pz
aa
mg
età pz
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
10 7 9 8 3 12 8 9 3 3 5 10 10
20 8 12 8 4 20 18 16 8 8 12 20 16
28 37 35 36 24 37 22 33 24 26 26 33 35
Figura 1. Correlazione tra età anagrafica e dosaggi max raggiunti.
44
Valutazione dei dosaggi di buprenorfina sublinguale
Articoli
Figura 2. Correlazione tra età di assunzione continuativa di eroina e/o Metadone e max dosaggio di Bpn raggiunto.
Schema 1. Effetti della interazione protratta tra antagonista full (eroina o Metadone) e recettore morfinico mu di tipo G.
Si osserva un incremento (++) dell’adenilciclasi ed, a cascata, di tutti gli altri fattori con aumento della sintesi di catecolamine. Secondo questa ipotesi il sistema diviene supersensibile, attivando la sindrome astinenziale nel momento in cui viene meno l’applicazione cronica dell’agonista.
Valutazione dei dosaggi di buprenorfina sublinguale
45