Assorbimento e rilascio del ferro dall’enterocita nel duodenale duodeno Metabolismo del ferro nell’enterocita
?
Na+ K+
DMT1= Divalent Metal Transporter, un simporto con i protoni Tf = transferrina DCYTB = Duodenal cytochrome b, ferroreduttasi HCP = Heme Carrier Protein (? : la sua funzione non è certa) Efestina = ferrossidasi contenente rame Epcidina = peptide regolatorio, ormone
Ferritina: proteina di deposito e riserva del ferro •440 kDa (apo-proteina) •24 subunità, •due tipi di subunità (H, 21 kDa e L, 19 kDa) •Può legare fino a ~4000 atomi di ferro per molecola , sottoforma di ossido di ferro •abbondante nella milza, fegato e midollo osseo, scarsa nel siero
(catena H)
Transferrina (Tf): glicoproteina monomerica sintetizzata nel fegato e secreta nel plasma
C
N
Lega al massimo 2 atomi di solo ferro ossidato (Fe III) In circolo: 10% satura di ferro, 45% un solo atomo di ferro, 45% priva di ferro (apo-transferrina) La transferrina satura è riconosciuta dal suo recettore (TfR)
Recupero del ferro dagli eritrociti eliminati dal sistema reticolo endoteliale della milza
De Domenico, I et al., Nature Rev., 2008 , 9,: 72-81
Assorbimento del ferro da parte dell’eritroblasto TfR1 presente per l’ 80% su queste cellule De Domenico, I et al., Nature Rev., 2008 , 9,: 72-81
STEAP 3 è una ferro-reduttasi;
DMT1 è il trasportatore di metalli bivalenti
Le modalità di ingresso e uscita del ferro dgli epatociti non sono ancora state comprese Presente TfR2 : recettore per la transferrrina, lega la Tf-Fe(III) con affinità più bassa di Tfr1
LA BIODISPONIBILITA’ DEL FERRO E’ MAGGIORE NEGLI ALIMENTI D’ORIGINE ANIMALE CHE IN QUELLI D’ORIGINE VEGETALE 14-18% in una dieta mista occidentale 5-12 % nelle diete vegetariane
Da: Linder MC, Nutritional Biochemistry and Metabolism, 1991
La biodisponibilità del ferro può variare Poiché l’alimentazione varia nelle diverse fasce d’età la biodisponibilità del ferro nella dieta può variare di conseguenza (es. più bassa nello svezzamento) La biodisponibilità aumenta in gravidanza ( 25%)
Fattori che fanno aumentare la biodisponibilità del ferro Nutrienti (azione diretta)
Fattori endogeni (azione indiretta)
Acidità dello stomaco Ac. Ascorbico (Vit C) Fruttosio Ac Citrico Proteine della dieta Lisina Istidina Cisteina Metionina
Altitudine (aumento dell’eritropoiesi) Emolisi Emorragie Scarsa riserva di ferro Emocromatosi (genetica)
Negli alimenti di origine animale il ferro è soprattutto ferro-eme (40%), altamente biodisponibile
Negli alimenti di origine vegetale il ferro può essere legato dai FITATI, che lo rendono poco assimilabile
La vitamina C presente nei vegetali facilita l’assorbimento del ferro, riducendolo
+ 2 Fe 3+
Ac. ascorbico
+ 2 Fe 2+
Ac. deidroascorbico
Fattori che fanno diminuire la biodisponibilità del ferro Nutrienti (azione diretta)
Fattori endogeni (azione indiretta)
Ac ossalico Tannini, Polifenoli Fitati Carbonato Fosfato Fibre (diverse dalla cellulosa) Altri metalli in eccesso (es Cu, Zn) Bassi introiti di proteine con la dieta
Abbondante riserva di ferro Infezioni/infiammazioni Scarsa acidità gastrica
L’assorbimento del ferro è minore quando le riserve corporee sono elevate
I fabbisogni di ferro variano in funzione del sesso, dell’età dell’individuo, dello stato fisiologico, e in presenza di patologie Per rimpiazzare perdite fisiologiche nell’adulto
•perdite basali con le feci (esfoliazione della mucosa intestinale,sudore etc) 1 mg /die •mestruazioni 0,5 mg/die (la distribuzione statistica è asimmetrica, non gaussiana) •gravidanza (accrescimento della placenta, del feto) fabbisogno di 5,6 mg/die nel 3 trimestre •allattamento 0,3 mg/die persi con il latte •donazioni di sangue ( 220 mg ferro/500 ml sangue donato 1 volta l’anno 0,6 mgdie) •atleti (fabbisogno 30-70% superiore al normale) •vegetariani/vegani (fabbisogno 80% superiore al normale, per mantenere le riserve)
I fabbisogni di ferro variano in funzione del sesso, dell’età dell’individuo, dello stato fisiologico, e in presenza di patologie
Per soddisfare l’aumento delle richieste durante l’accrescimento corporeo (bambini e asolescenti) •aumento della massa emoglobinica •aumento della massa muscolare •aumento delle riserve di ferro (fino a circa 11 anni)
Per sopperire alle perdite dovute a fenomeni patologici •emorragie accidentali o croniche (poliposi o carcinomi colorettali) •infestazione di nematodi del tratto gastrointestinale
Livelli di assunzione di riferimento (DRI, USA) calcolati tenendo conto dei fabbisogni e della biodisponibilità
Valutazione dello stato nutrizionale del ferro Si ottiene dall’analisi complessiva di più indicatori biochimici •emoglobina nel sangue intero: 140-180 g/l (nell’uomo) e 120-160 g/l (nella donna); •sideremia (misura del ferro plasmatico): 0,5-1,5 mg/l •capacità totale di legare il ferro TIBC (quantità di ferro capace di saturare completamente la transferrina): 2,5-3,7 mg/l •saturazione della transferrina plasmatica o sierica (rapporto tra sideremia e TIBC (indicatore della quantità di ferro circolante): 20-45%, >16 %; •ferritina sierica (indicatore dell’entità delle riserve): 15-400 g/l (uomo) e 10200 g/l (donna), > 12 g/l ; •recettore della transferrina presente nel siero (sTfR) (indicatore dell’attività funzionale, in particolare dell’eritropoiesi) (livello di normalità non ancora stabilito con certezza).
Carenza nutrizionale di ferro colpisce circa 3 miliardi di persone al mondo
Anemia sideropenica Si attua attraverso 3 fasi successive 1) Deplezione delle riserve di ferro 2) Diminuzione saturazione transferrina 3)
Diminuzione della concentrazione di emoglobina
Sintomi: ridotte prestazioni fisiche, risposta immunitaria compromessa, alterazioni neurologiche, difficoltà di apprendimento, ritardo mentale
Come viene regolata l’omeostasi del ferro? Fattori coinvolti:
•Iron Responsive Proteins (IRPs) 1 e 2 •Epcidina
Iron Responsive Proteins (IRPs) 1 e 2 proteine citosoliche, omologhe in sequenza, ubiquitarie nei tessuti dei mammiferi
Se il ferro è BASSO le IRPs si legano al 5’ o 3’ UTR dell’mRNA di proteine correlate al ferro in corrispondenza di Iron Responsive Elements (IREs) e ne ostacolano o favoriscono la traduzione Il motivo IRE canonico è una struttura ansa /stelo di 25-30 nucleotidi
Quando il ferro è alto, le due IRPs perdono la loro funzione di controllo sull’omeostasi del ferro
•IRP1 si associa al ferro e diventa una proteina 4Fe/4S (ISC) (acquisisce attività aconitasica citosolica) •IRP2 legando ferro viene ubiquitinata, riconosciuta dal sistema proteolitico del proteasoma e degradata
BASSO Fe (IRPs attive) legame all’IRE nella regione 5’UTR, traduzione rallentata (es. catene H e L della ferritina, ferroportina, δ-ALA sintasi, aconitasi mitocondriale)
IRP Complesso di pre-inizio 43S
Elemento sensibile al ferro adiacente al 5’
BASSO Fe (IRPs attive) legame a cinque IREs posti nella regione 3’ UTR, stabilizzazione dell’mRNA , aumento della traduzione (es. TfR1, DMT1)
IRP IRP
Stabilizzazione dell’mRNA
IRP IRP IRP
RNAse
Epcidina regola negativamente il trasporto del ferro nel plasma •ormone peptidico (25 AA, 8 cisteine) (gene HAMP) circolante prodotto dal fegato in risposta all’aumento del ferro sierico •agisce sull’enterocita e sui macrofagi •provoca la fosforilazione, l’internalizzazione e la degradazione lisosomiale della ferroportina, bloccando così l’ingresso in circolo di altro ferro
Andrews, N C, BLOOD, 2008 VOLUME 112, NUMBER 2, 219-222
Le emocromatosi (HH) ereditarie Malattie da sovraccarico di ferro 3 forme recessive (associate a diminuita espressione dell’epcidina) 1 forma dominante (mutazioni della ferroportina) Gene
Eredità
Malattia
Fenotipo
HFE
recessiva
HH tipo 1 (più comune)
Accumulo di Fe nel fegato, cirrosi
HJV o HFE2 (emojuvelina)
recessiva
HH tipo 2 (giovanile)
Cardiomiopatie
Tfr2
recessiva
HH tipo 3
Accumulo di Fe nel fegato, cirrosi
Ferroportina (HAMP)
dominante
HH tipo 4
Sovraccarico di ferro epatico e nei macrofagi
