Metabolisk leversygdom
Leverens og galdevejenes patologi Specialespecifikt kursus i patologisk anatomi og cytologi 2010
Metaboliske leversygdomme Hereditære Porfyrinstofskiftet • •
Porfyria cutanea tarda Erytropoietisk protoporfyri
Sukkerstofskiftet • •
Glycogen storage-sygdomme (Type 0XI) Galaktosæmi
Peroxisomale sygdomme •
Mitochondriesygdomme •
Mucopolysakkaridose (Type I-VII) Mucolipidose (Type I-IV)
•
α1-antitrypsinmangel α1-antichymotrypsinmangel Hypofibrinogenæmi
Aminosyrestofskiftet •
•
Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal HK
Bilirubinstofskiftet
•
Benign recurrent intrahepatisk cholestase (BRIC), progressiv familiær intrahepatisk cholestase (PFIC) Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson
•
Cystisk fibrose, albinisme
•
Andre
Tyrosinæmi
Lipoproteiner og lipidstofskiftet • • • • •
Wilson
Jernstofskiftet
ER storage disease • • •
Pearson, Navajo neurohepatopati
Kobberstofskiftet
Glykoproteiner og glykolipider • •
Zellweger, Refsum
Abetalipoproteinæmi Familiær hypobetalipoproteinæmi Familiær hyperkolesterolæmi Kolesterolester storage disease Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick
Erhvervede Adipositas Diabetes mellitus Metabolisk syndrom
α1-antitrypsin AAT-gen på 14q31-32.3 (co-dominant) Plasma-glykoprotein, 52 kD Syntetiseres primært i hepatocytter Kompetitiv hæmmer af leukocyt-elastase med favorisering af antitrypsin/elastase-kompleks frem for elastase/elastin • Akut fasereaktant • • • •
α1-antitrypsin-mangel AAT-gen (>75 alleler) • PiMM: normalt serumniveau af AAT (Pi=protease inhibitor)
• PiMZ (heterozygot), • PiZZ (homozygot)
Defekt i foldning af proteinet i det endoplasmatiske reticulum • Forhindrer transport fra ru til glat ER • Akkumulation i hepatocytters ER og lavt niveau i plasma
α1-antitrypsin-mangel
PiZZ
Eosinofile globuli PAS-positive, diastaseresistente
PAS+Dia
Diagnose Lungesygdom (emfysem) Mistanke ved kolestase i barnealder og hos alle med udefineret leversygdom •
Serum α1-AT lav (OBS: akut fasereaktant, stiger ved inflammation – også hepatitis af anden årsag!!!)
•
Typebestemmelse af protease inhibitor (Pi) - ELISA - PCR (Z- og S-varianter; PiZ, PiS)
Leverforandringer Ses oftest hos prs. med Z-allel (og da kun hos få) • 1-2 % af nordeuropæisk (kaukasisk) oprindelse, højst i Skandinavien • Incidens 1:2000 – 1:5000
11 % udvikler symptomatisk leversygdom i barnealderen 75 % har forhøjet ALAT Serum α1-AT > 40 % af normal ⇒ normal ALAT
(Sveger, J Pediatr 1989; 104: 91-4) (Sveger, Acta Paediatr Scand 1998; 77: 847-51)
Debut af α1-AT-mangel Neonatal debut: • Konjugeret hyperbilirubinæmi, svær kolestase • Kolestase forsvinder oftest inden 6 mdr., et mindre antal dog kronisk leversygdom (bl.a. paucity of bile ducts)
Adult debut (prs. med mutation: % syge): • 41-50-årige: 5% (mand:kvinde 2:1) • 51-60-årige: 15% mænd, 0 % kvinder
Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis
Minimal lobulær og portal inflammation Portalt ødem Minimal interfaseaktivitet Ligner: • Neonatal hepatitis • Ekstrahepatisk biliær atresi
Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis Fibrose: portoseptal Periportal/periseptal steatose Galdegangstab Duktulær reaktion Kobberophobning Kanalikulær kolestase Diff.diagnose: distal obstruktiv cholangiopati / large duct obstruction
Neonatal α1-antitrypsin-hepatitis cirrose Typisk blandet makro- og mikronodulær Store, fremtrædende noduli med dybe furer Snitflade med brede ar • minder om FNH
Neonatal α1-antitrypsincirrose Cirrotiske noduli • Omgivet af tæt kollagen • Adskilt af løst bindevæv
α1-antitrypsin-globuli • Pan-nodulært
IHC
Prognose af neonatal α1-AT-mangel 25 % kommer sig (3-10 år) 25 % har persisterende forhøjet s-ALAT uden andre symptomer eller tegn 25 % ikterus forsvinder, men vedvarende forhøjet ALAT med forstørret lever og milt 25 % dør pga. cirrose el. transplanteres (6 mdr.-17 år) (Ibarguen, J Pediatr 1990; 117: 864-70)
α1-antitrypsin-mangel hos voksne Globuli Histopatologiske fund i øvrigt er uspecifikke • • • •
Fibrose Portal inflammation (lymfocytter) Let steatose periportalt Ingen tegn på kolestatisk sygdom
Forandringer hos heterozygote endnu mere uspecifikke, ofte uerkendelige
Prognose, voksne Lungesygdom (emfysem) Cirrose er dødsårsag hos 10 % af ptt. med α1-AT-mangel 3 % udvikler HCC el. cholangiokarcinom - Ikke øget risiko hos heterozygote (Berkowitz, Hepatology 1992; 15: 407-10)
Wilsons sygdom Hepatolenticulær degeneration Incidens 1:30.000 Gen ATP7B på 13q14.2-q21 •
P-type ATPase (Wilson ATPase), som transporterer kobber - Funktioner: (1) inkorporering af Cu i caeruloplasmin, (2) facilitering af ekskretion af Cu til galden
•
Golgi-apparatet
Autosomal recessiv •
280 mutationer (Wilson Disease Mutation Database) - http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/ database.aspdatabase
• •
Ofte ”compound” heterozygote Andre disponerende faktorer (forskelle i præsentation hos tvillinger) - Apolipoprotein E (Schiefermeier, Brain 2000; 123: 585-90)
Wilsons sygdom Cu essentielt spormetal Cuproproteiner • Redox-reaktioner (elektronoverførsel) • Cellulær respiration, jernhomeostase, pigmentdannelse, neurotransmitterproduktion, peptiddannelse, bindevævssyntese og antioxidation
Voksne: ca. 100 mg Cu • Diæt ca. 4-6 g Cu – 40 % absorberes • GI-absorption (ventrikel, duodenum) • Hurtig omsætning i lever - efter 24 h kun 10% tilbage i cirkulation (bundet til histidin og andre a.a.)
• Biliær ekskretion – direkte proportional med konc. af Cu i leveren
Symptomer på mb. Wilson Resultat af kobber-overload i div. væv og organer • Non-infektiøs kronisk hepatitis • Autoimmun-lignende billede - Udslæt, artropati, øget gammaglobulin, pos. ANA el. ASMA
• Sjældent debut med akut leversvigt - Nær-normal ALAT
Symptomer på mb. Wilson Øjensymptomer •
Kayser-Fleisher-ring -
•
Cu-ophobning i Descemets membran
Solsikke-katarakt -
Cu-ophobning i linsen
Andre: •
Neuropsykiatriske symptomer er hyppigste præsentationsform hos voksne (50 % af teenagere) -
• • •
Personlighedsforandringer, irritabilitet, psykose, depression
Gynækomasti, Amenorrhoea Kardielle symptomer, nyresten, nyreinsuff.
Diagnose Mistanke: • •
Børn og unge med parenkymatøs leversygdom (↑ aminotransferaser) af ukendt årsag Sjældent symptomer før 3-årsalderen
Undersøgelser: S-caeruloplasmin • •
<5 mg/dl: overensstemmende med Wilson 5-20 mg/dl hos 95%: ikke diagnostisk
Kayser-Fleischer-ring • •
Diagnostisk (spaltelampeundersøgelse), dog ikke hos ptt. med kronisk kolestase af anden årsag Fravær hos 50 % hos voksne med sygdommen
Høj urin-kobber-udskillelse (24 timer) Cu-indhold i levervæv •
> 250 µg/g tørvægt (< 55 normal)
Behandling Kelerende stoffer • Penicillamin - Opløser de Cu-rige granula i hepatocytters lysosomer - Forhindrer udvikling af fulminant hepatitis (Klein, J Hepatol 2000; 32: 193-201, rottemodel)
• Alt. triethylentetramin (Trientin) el. tetrathiomolybdat - øger udskillelsen af Cu
Zink (kompetitiv for optag af Cu) Diæt (lever, skalddyr, svampe, chokolade og nødder)
Wilson - histopatologi Portal inflammation • Evt. interfaseaktivitet
Glykogenerede kerner periportalt Fokal steatose
Wilson – kronisk hepatitis Udtalt portal inflammation Ballooning Interfaseaktivitet • Apoptotiske legemer
Kobberophobning
Rhodanin
Wilson – akut leversvigt Massiv nekrose (hepatocyttab) Apoptoser Udtalt duktulær reaktion Ophobning af kobber i hepatocytter og Kuppferceller
Rhodanin
Wilson – cirrose Cirrose uspecifik • • • •
Oftest makronodulær Brede fibrøse bånd Kronisk inflammation Minimal galdegangsproliferation
Uspecifikke hepatocytforandringer • • •
Kolat stase Mallory-legemer Steatose
Noduli kan være helt uden påviselig kobberophobning!
Jern-overload-sygdomme
Jern i leveren Ferritin Hæmosiderin Hæm Farvbart jern – primært hæmosiderin • Lysosomer • Granula ved biliære pol
Vurdering af siderotisk lever Fordeling af farvbart jern hepatocytter, Kuppferceller, galdeepitel, endotel Grad af siderose Relateret vævsskade fibrose, cirrose, nekrose, HCC Samtidig anden leversygdom
Primær / hereditær hæmokromatose Klassisk HFE-relateret hæmokromatose (Type 1) (HFE: High Iron Fe)
Non-HFE hæmokromatose • Juvenil hereditær hæmokromatose (Type 2) - Hæmojuvelin / HJV (HFE2)-relateret (Type 2A) - Hepcidin / HAMP-relateret (Type 2B)
• Transferrin receptor 2-relateret hæmokromatose (Type 3) • Ferroportin-relateret jern-overload (Type 4)
Andre, bl.a. atransferrinæmi, aceruloplasminæmi (sygdomme i jernbalance og distribution)
Sekundær siderose / hæmokromatose Sekundær/erhvervet siderose • Jern-loading anæmier - Thalassaemia major - Sideroblastisk anæmi
• • • •
Porphyria cutanea tarda Parenteral jern-overload Anæmi pga. inflammation Jern-overload ved kronisk leversygdom -
Hepatitis B og C Alkoholisk siderose Insulin-resistens (NAFLD/NASH) End-stage cirrose
Hereditær hæmokromatose (von Recklinghausen 1889)
Triade: Diabetes, cirrose, melaninbaseret pigmentering (Sheldon, Lancet 1934)
HFE-relateret 6p21.3 Missense-mutation, hyppigst C282Y alt. H63D eller S65C
Patogenese Mekanisme •
Teori 1: kryptprogrammeringshypotesen - HFE i duodenale kryptceller ”måler” jern i blodet og (ned-)regulerer jernoptaget over duodenalslimhinden > Ved hæmokromatose har villusenterocytten relativ jernmangel og øger jernoptaget ved opregulering af jerntransportgenerne DMT1 og ferroportin
•
Teori 2: hepcidinhypotesen - HFE regulerer hepcidin, som regulerer jernoptaget (hæmning) > mutation i genet for hepcidin (HAMP) fører til mgl. hæmning af jernoptaget
Klinik Fire kliniske stadier • • • •
Genetisk prædisponering uden abnormiteter Asymptomatisk jern-overload (2-5 g) Jern-overload med tidlige symptomer Jern-overload med organskade
Tidl. symptomer ofte uspecifikke og kræver høj grad af mistanke C282Y-homozygote • Generel svaghed: 60 % • Artralgier/artritis: 30-40 % • Hepatomegali/cirrose: 13-60 % • Diabetes mellitus: 10-30 % • Seksuel dysfunktion: 10-40 % • Hjertearrhytmi: 20-29 % • Hjertesvigt: 15-35 % (Adams, J Hepatol 2000; 33: 487-96)
Variabel histologi
Variabel histologi Jernaflejringer • • • •
Periportalt (zone 1), spreder sig centrilobulært Perikanalikulært mønster Aflejringer i galdeepitel Fe i Kuppferceller og portale makrofager
Jern er hepatotoksisk! Jern i Kuppferceller • • •
Sideronekrose Progressiv portal fibrose Cirrose - Stellat udseende - Biliært udseende
OBS! • •
Fe-frie noduli i cirrose kan ses Menes at forudsige dannelsen af HCC
PAS
Gradering Grad 0: Granula fraværende eller knap synlige ved x400 Grad 1: Granula knap synlige ved x200 og let erkendelige ved x400 Grad 2: Diskrete granula ved x100 Grad 3: Diskrete granula synlige ved x25 Grad 4: Jern synlige x10 eller med det blotte øje
Grad 4
(Subramaniam, World J Gastroenterol 2007; 13: 4755-60)
Behandling af hereditær hæmokromatose Åreladning (blodtapning) - initialt ugentligt - vedligeholdelse 4 x p.a. Ferritin-kontrol Genetisk undersøgelse af familiemedlemmer
Kombination med alkoholisme
Parenteral jern-overload
Siderose ved viral hepatitis Hepatitis B
Hepatitis C
HBcAg med Perlcounterstaining
Jern er formentlig en selektiv fordel for virusreplikation (Kakizaki, Liver 2000; 20: 125-8)
Overvej altid ved kronisk leversygdom / leversymptomer! – essentielt for behandlingen Hereditære Porfyrinstofskiftet • •
Porfyria cutanea tarda Erytropoietisk protoporfyri
Sukkerstofskiftet • •
Glycogen storage-sygdomme (Type 0XI) Galaktosæmi
Peroxisomale sygdomme •
Mitochondriesygdomme •
Mucopolysakkaridose (Type I-VII) Mucolipidose (Type I-IV)
•
α1-antitrypsinmangel α1-antichymotrypsinmangel Hypofibrinogenæmi
Aminosyrestofskiftet •
•
Hæmokromatose (Type 1-4), neonatal HK
Bilirubinstofskiftet
•
Benign recurrent intrahepatisk cholestase (BRIC), progressiv familiær intrahepatisk cholestase (PFIC) Crigler-Najjar, Gilbert, Dubin-Johnson
•
Cystisk fibrose, albinisme
•
Andre
Tyrosinæmi
Lipoproteiner og lipidstofskiftet • • • • •
Wilson
Jernstofskiftet
ER storage disease • • •
Pearson, Navajo neurohepatopati
Kobberstofskiftet
Glykoproteiner og glykolipider • •
Zellweger, Refsum
Abetalipoproteinæmi Familiær hypobetalipoproteinæmi Familiær hyperkolesterolæmi Kolesterolester storage disease Fabry, Farber, Gaucher, Niemann-Pick
Erhvervede Adipositas Diabetes mellitus Metabolisk syndrom