Metabola sjukdomar Domniki Papadopoulou 131015
• TÄNK METABOL SJUKDOM • PROVTAGNING • GLUKOSDROPP
• ovanliga var och en för sig • incidens som grupp 1:2500-1:5000 i Västeuropa
• flesta autosomalt recessiva • vissa behandlingsbara om snabb diagnos • allt fler blir vuxna
Indelning a) Intoxikationssjukdomar b) Energimetabola (störd energimetabolism, reducerad fastetolerans
c) störd metabolism av komplexa molekyler ( ex Zellwegers syndrom= peroxisomal sjd, MPS = LSD)
Akuta metabola kriser neonatalt A) Intoxikationsrubbingar
Endogen : proteinberoende ex aminosyrerubbningar, organiska acidurier, ureacykelrubbningar Exogen : ex hereditär fruktosintolerans
B) störd energimetabolism: – mitokondriepatier
– defekt oxidation av fettsyror – glykogenoser
• intrauterint sällan symptom eftersom placenta korrigerar • nyföddhetsperiod, småbarnsperiod vanligast med symptom men debut som vuxen förekommer
Metabol sjukdom?? • Kusingifte? Etnisk /geografisk bakgrund? • Missfall, • HELLP Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet count fettoxidationsrubbning hos foster • fosterrörelser (kramper) • SIDS ffa sena • ålder för debut 2-5 dagar katabol, 6-8 mån ökat proteinintag i mat • Fasta, infektion, vaccination, förlossning, op • symptom
Metabol sjukdom?? • ospecifika symptom failure to thrive slöhet,koma • kramper, undertemperatur, hickande andning (vid ureacykelrubbningar) • speciell lukt från hud svett urin (IVA, MSUD) • Ataxi, ansträngningsutlösta symptom?
Metabol sjukdom?? Diff diagnoser • sepsis • ductusberoende hjärtfel • isolerade mer statiska symptom mindre troligt metabol sjukdom
Inborn errors hos vuxna • Lång tid innan diagnos, prevalens okänd • Oftast psykiska, neurologiska symptom • Atypisk psykos, eller depression, oförklarlig koma, ataxi, epilepsi • Symptom homogena eftersom mogen hjärna
Neonatal screening • PKU test nyföddhetsscreening från 1965 • • • •
sedan nov 2010 24 sjukdomar ( CAH, hypothyreos) PKU test 48 timmar www.karolinska.se/PKU
Varför utvidgad screening? Provet tas på alla och ska göra så mycket nytta som möjligt MS-MS s.k. tandem masspektrometri möjliggör bestämning av ett 100-tal ämnen på en 3 mm blodfläck, 2 min per prov Bättre diagnostiska metoder för verifiering
Bättre behandlingsmetoder
15 nov 2010-utvidgad screening • Glutaric aciduria typ I (<1/år)
• CPT I deficiency
• Methylmalonic aciduria (1/1-2år)
• CPT II deficiency << 1/år
• Propionic aciduria (<1/år)
• CACT deficiency
• Isovaleric aciduria (1/-2-3 år)
• Carnitine uptake deficiency (<1/år)
• Glutaric aciduria type II (MADD)(<<1/år)
• Citrullinemia (<1/år)
• Betaketothiolase deficiency (<1)
• Arginase deficiency ( 1/år)
• MCAD deficiency ( 2-4/år)
• Homocystinuria (1/år)
• VLCAD deficiency (1-3/år)
• Argininosuccinic aciduria (<1/år)
• LCHAD/trifunctional protein deficiency (<1/år)
• Maple syrup urine disease (<1/år) • Tyrosinemia type I (1/år)
Två specialiserade laboratorier verifierar diagnoserna Klin kem lab, Sahlgrenska
CMMS, Karolinska
Fem specialiserade centra för diagnostik och behandling av patienterna RMC- Regionalt metabolt center Umeå, Uppsala, Stockholm, Göteborg, Lund Team med dietister, sjuksköterskor, psykologer, läkare
Neonatal screening • • • • • • •
PKU 1965 autosomal recessiv sjukdom, 1:20 000 brist på enzym fenylalaninhydroxylas obehandlad mental retardation, kramper ej akut intoxikation beh proteinreduderad kost cofaktor biopterin
MCAD • Död inom 72 timmar 4% • 5-7% risk att dö upp till 6 års ålder • Efter diagnos mycket bra prognos om följer behandling
Citrullinemi 1 • Ureacykeldefekt • Patienter följts någon upp till 12 år utan symptom
• milda haft sin första dekompensation vid graviditet, eller postpartum
Kolhydrater
fett
protein
triglycerider
glukos
glykogen
glukos-6-P
galaktos
Aminosyror
Fettsyror
fruktos pyruvat
laktat
NH3
Urea
Ureac Urea ykel cykel Acetyl-Co A Krebs cykel
betaoxi dation
ketoner ADP
Mitokondrie Cytosol
ATP
Andningskedjan= elektrontransportkedjan
Prover 1) -p-glu , syrabas, laktat, ammoniumjon, ketoner i blod u-ketoner Övriga prover -blodstatus,leverezymer, kreatinin 2) -aminosyror i plasma och urin, u-organiska syror u-orotsyra -karnitin, acylkarnitiner 3) hud/muskelbiopsi, genetik
Hypoglykemi • hormonella rubbningar • dominerar vid glykogenoser, glukoneogenesdefekter,
• hypoketotisk hypoglukemi vid fettoxidationsrubbningar
Laktatacidos • Laktat patologiskt ofta vid 4-6 mmol/l eller högre • Falskt förhöjt, muskelaktivitet • Asfyxi, cirkulationssvikt • Dominerar vid pyruvatcarboxylasdefekter, pyruvatdehydrogenaskomplexbrist, defekter i andningskedjan, Krebs cykel
Ketoner • ketoner bildas av acetyl-Co A om fettförbränning dominerar • ketoner i urin • 0 hyperinsulinism, 0+fettsyraoxidationsrubbningar • relatera till provtagningstid
pH • Respiratorisk alkalos kan tala för ureacykeldefekt • Metabol acidos : organisk aciduri • Diff renal tubulär acidos (acidos utan ketonuri, högt urin-pH)
Ammoniumjon • Känsligt prov • Första veckan ospecifik ökning upp till 100-150 därefter <50 umol/l • Ökning vid ureacykeldefekter, organiska acidurier, fettoxidationsdefekter • Ureacykeldefekter nyfödd > 500 umol/l • Leversvikt, muskelaktivitet, neo resp
Pat fall 1 0209 • • • •
39+5, 2700 g -2555 g 2750 1 veckas ålder Mor GBS i urinen, ej beh svårmatad 7 dagar på pat hotell 021003 tachypne, blek uppfattas som obstruktiv. Buktande fontanell • Kramper
Pat fall 1 • Inhaleras, LP ua. Bensylpc, Claforan • RS odling CRP neg • NPH Streptokocker grp B , E coli Staf Aureus
Organisk aciduri Leucine
Isoleucine
Valine
MSUD IVA Methionin,treonin fettsyror med udda kedjelängd
Acetoacetat
Acetyl-CoA
Propionyl-CoA
Malonyl-CoA
Methylmalonyl-CoA
Acetyl-CoA
Succinyl-CoA
Pat fall 2 0508 • Stort huvud går på kontroller, normal utveckling • alltid kräkts mycket vid 7 mån insjuknar i magsjuka • trött frånvarande ett par timmar piggnar till sig lång väntetid på barnkliniken • påföljande dag trött Barn akut generellt krampanfall
Pat fall 2
Pat fall 2
Pat 3 • Broder död vid 1 veckas ålder • Normal graviditet, FV 4,7 kg. Ammades 7-8 mån • Vid 2 års ålder sedan 1 månad återkommande buksmärtor kräkningar 1 veckas mellanrum och då välmående
Pat 3 • Ellenbogen utredning • förhöjda leverprover: Hepatit B serologi ua viktnedgång 1 kg fortsatta kräkningar • 960914 barnakuten • Status Trött tagen, dålig respons väckbar men svarar ej på tilltal, ingen icterus
Pat 3 0914
0915
0919
0922
NH4
183
150
39
25
Uketoner
16
HB
144
PT
53 ref 70130)
bil
28
43
24
ASAT
0,87
37
4,9
ALAT
3,6
51
3,4
GT
0,33
0.33
BE -2.5
Pat 3 • • • • • •
u- aminosyror inget säkert patologiskt p-aminosyror: taurin 308 ( 11-93) glutamin 1340 (480-750) glutaminsyra 72 ( 11-79) alanin 654 ( 150-480)
Pat 3 • citrullin 16 ( 12-34) • u-orotsyra: • 960914 - 1490 mmol/mol krea ref<4 960916 24 • 960924 – 22
glutamat Nacetylglutamat
NAGS
orotsyra
ureacykeldefekter • Ej ovanligt debut vid alla åldrar • Lätt att diagnostisera vid misstanke och rätt provtagning • kan behandlas • NH4 VIKTIGT PROV • NH4 basalt prov vid alla oklara encephalopatier
Ureacykeldefekter • Encephalopati, resp alkalos initialt(andningscentrum stimuleras), hyperammonemi • Största risk för dålig prognos duration • Över 72 timmar nivåer över 400 umol/l dålig prognos
Fettoxidationsrubbningar • • • • • •
Hypo-ketotisk hypoglykemi Muskel hypotonus Rhabdomyolys och muskel smärtor Hepatomegali med fettlever Snabbt förlöpande kardiomyopati Plötslig död
Behandling metabola sjd • Undvik att ge faktorer som kan ge toxinanhopning före ett metabolt block – dvs stoppa protein, fett, galaktos, fruktos • Häva katabolt tillstånd- tillföra mycket energi • Försöka aktivera defekt enzym genom att ge cofaktorer • Eliminera toxiska metaboliter (karnitin) + ev glycin • Hemodialys? • Beh infektioner
Behandling- ej akut • • • •
Efter diagnos olika tolerans t ex protein, fett, Specialdiet Energi Kontinuerlig utvärdering efter tillväxt, tolerans, provsvar balans mot akut sjukdom • DIETIST MED ERFARENHET
LYSOSOMAL STORAGE DISORDERS (based on neonatal screening) Gaucher 14%
Sandhoff 2% Gm1 Gangliosidosis 2% Mucolipidosis II/III 2% Niemann Pick A/B 3% Maroteaux-Lamy 3%
MPS I 9%
Niemann Pick C 4% Sanfilippo B 4% Tay-Sachs 4% Cystinosis 4% Morquio 5%
(For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999)
Metachromatic Leukodystrophy 8% Sanfilippo A 7% Pompe 5%
Krabbe 5%
Hunter 6%
Fabry 7%
Sammanfattning • • • • • • •
Tidiga symptom liknar vanliga sjukdomar Ålder vid debut av symptom Drabbade organsystem Omfattning av drabbade organ Sjukdomstakt milda till svåra Progredierande!! Tidig diagnos av stor vikt!!!
