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MANIFESTAZIONI OCULARI IN PAZIENTI CON IPEROMOCISTEINEMIA OCULAR FEATURES IN PATIENTS WITH HYPERHOMOCYSTEINAEMIA Cretì A1, Scenna G2, De Notaris M3, Brancaccio V2, Giuliani C1, De Rosa P1 1
U.O.S.C. di Oculistica, 2 U.O.S.S. di Emostasi e Trombosi, 3 U.O.S.S. di Diagnostica Oftalmologia e Laserterapia - AORN A. Cardarelli di Napoli
SOMMARIO Introduzione: Abbiamo studiato le alterazioni del campo visivo, del fondo oculare e del segmento anteriore in pazienti con iperomocisteinemia e pregresse patologie vascolari in 22 pazienti (15 maschi e 7 femmine, età media 50 anni) con iperomocisteinemia in trattamento per precedenti episodi tromboembolici. Materiali e Metodi: I pazienti sono stati sottoposti ad esame del visus, tonometria, esame del segmento anteriore, esame del fondo oculare, campo visivo, ecodoppler dei vasi sopraortici. Nella analisi dei risultati abbiamo considerato i valori della omocisteinemia plasmatica, visus corretto, la pressione intraoculare, il fondo oculare, il campo visivo, l’ecodoppler dei vasi sopraortici. Conclusioni: nei pazienti con iperomocisteinemia è indispensabile un attento followup oculare non solo allo scopo di individuare tempestivamente occlusioni dei vasi retinici arteriosi e venosi ma anche di diagnosticare e trattare precocemente alterazioni del campo visivo e del fondo oculare al fine di impedire o comunque di ritardare la progressione delle lesioni. PAROLE CHIAVE: iperomocisteinemia, cataratta, distrofia dell’epitelio pigmentato, allargamento macchia cieca, scotomi. SUMMARY Introduction: Alterations of visual field, ocular fundus and the anterior segment were examined in 22 patients affected by hyperhomocysteinaemia and previous vascular disease (15 male, 7 female, average age 50) with treatment for precedent thromboembolic episodes. Materials/Methods: Each subject underwent a comprehensive ophthalmologic examination: visual acuity, slit-lamp biomicroscopy, tonometry, dilated fundoscopic examination, standard automated perimetry, color doppler imaging. When analyzing the results we considered levels of plasma homocysteine, best corrected visual acuity, intraocular pressure, visual field and color doppler imaging. Conclusions: a precise ocular follow-up for patients affected by hyperhomocisteinaemia is essential not only to immediately locate retinal artery and retinal vein occlusion, but also for diagnosis and early treatment of the visual field and ocular fundus for preventing, or at least delaying, the progression of lesions, too. KEYWORDS: hyperhomocysteinaemia, cataract, enlargement of blind spot, dystrophy of the retinal pigment epithelium, scotomata INTRODUZIONE Negli ultimi anni è molto aumentato l’interesse per il ruolo dell’iperomocisteinemia come fattore di rischio per trombosi arteriosa e venosa. L’omocisteina è un aminoacido solforato che origina dalla demetilazione della metionina introdotta con la dieta. Essa viene processata attraverso due vie metaboliche: 1. rimetilazione a metionina da parte dell’enzima metionina sintetasi (vitamina B12 dipendente) che utilizza come donatore di metile il 5-metiltetraidrofolato, a sua volta sintetizzato dalla metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR). 2. transulfurazione a cistationina e a cisteina ad opera dell’enzima cistationina β-sintetasi (vitamina B6 dipendente). L’aumento dei livelli plasmatici di omocisteina può essere dovuto alla interazione tra difetti genetici a carico di enzimi coinvolti nel suo metabolismo e fattori acquisiti (in particolare carenza di acido folico, vitamina B6, vitamina B12); è classificato come moderato (15 – 30 µmol/L), intermedio (30 – 100 µmol/L) e severo (superiore a 100 µmol/L) (1).
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Nella forma più grave di iperomocisteinemia, l’omocistinuria (rara sindrome genetica dovuta a deficit di cistationina β-sintetasi), si ritrovano nel plasma notevoli quantità di omocisteina (anche 400 µmol/L): il quadro clinico comprende ritardo mentale, deformità scheletriche e aterosclerosi severa e precoce con fenomeni tromboembolici diffusi ed ectopia del cristallino. L’iperomocisteinemia moderata o intermedia può essere dovuta a difetti enzimatici meno gravi quali la riduzione della MTHFR. Nel 1995 è stata identificata una variante termolabile della MTHFR dovuta alla presenza in omozigosi della mutazione C677T. Il 5-15% della popolazione generale è omozigote per questa mutazione e fino al 50% è eterozigote. Gli omozigoti sviluppano iperomocisteinemia, se coesiste carenza di folati o di vitamina B12, e in assenza di adeguato trattamento fino al 50% di questi pazienti possono incorrere in episodi trombotici anche in giovane età. Gli eterozigoti raramente sviluppano iperomocisteinemia (2). Va tenuto presente che numerosi altri fattori ambientali influenzano il livello plasmatico di omocisteina oltre all’apporto di acido folico, vitamina B12 e B6. Essi sono: l’età, il sesso, la funzione renale, diversi farmaci, la gravidanza e la menopausa. Numerosi studi hanno dimostrato il ruolo dell’iperomocisteinemia come fattore di rischio per la malattia vascolare aterosclerotica (3). Nel 1976 Wilchen (4) et al pubblicarono il primo report che documentava che i pazienti con malattia coronarica avevano frequentemente aumentati livelli di omocisteina plasmatici. Nel 1991 Clarke et al (5) misurarono i livelli di omocisteina in una coorte di uomini con lesioni vascolari precoci e dimostrarono che il 42% dei pazienti con patologia cerebro vascolare, il 28% dei pazienti con patologie vascolari periferiche e il 30% dei pazienti con patologia coronarica presentavano iperomocisteinemia. Essi trovarono che il rischio relativo di malattia coronarica nei pazienti con iperomocisteinemia era approssimativamente 24 volte rispetto ai controlli. Livelli moderatamente elevati di omocisteina nel plasma (>15 ∝mol/l) sono stati associati con un incremento del rischio relativo di circa 3 volte di trombosi venose ricorrenti (6). La differenza in valore assoluto della media dei livelli di omocisteina tra i gruppi affetti e i controlli è molto piccola (1-3 ∝mol/l) suggerendo che l’omocisteina è un potente agente trombotico. L’evidenza di una significativa relazione tra elevati livelli di omocisteina e rischio di trombosi venose, coronariche, cerebrali e periferiche è supportata da numerosi dati (7-9). L’occlusione vascolare retinica arteriosa o venosa è una malattia microvascolare che si presenta spesso come perdita del visus ad inizio improvviso ed è stata precedentemente associata con diabete, ipertensione e iperlipidemia. Recentemente è stato dimostrato che i livelli di omocisteina nei pazienti con occlusione dei vasi retinici sia arteriosi che venosi erano significativamente più elevati che nei controlli. Il livello di omocisteina inoltre era significativamente più elevato nel gruppo con occlusione dell’arteria centrale della retina (ACR) che nel gruppo con occlusione della vena centrale della retina (VCR). Gli Autori concludevano che l’omocisteina può essere un fattore di rischio per la malattia vascolare retinica (10). Altri Autori esaminando un gruppo di 87 casi di occlusioni retiniche comprendenti 26 casi di occlusioni dell’ACR, 40 casi di occlusione della VCR e 21 casi di occlusione di branca della vena retinica hanno trovato che i livelli medi di omocisteina erano più elevati in tutti i gruppi e questa differenza era significativa nei pazienti con occlusione dell’ACR e nei pazienti con occlusione della VCR (11). Pianka et al (12) hanno trovato livelli di omocisteina significativamente più elevati nei pazienti con occlusione dell’ACR e nei pazienti con neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica rispetto ai controlli. Scopo del nostro lavoro è stato di studiare le alterazioni del campo visivo, del fondo oculare e del segmento anteriore in pazienti con iperomocisteinemia e pregresse patologie vascolari. MATERIALI E METODI Sono giunti alla nostra osservazione 22 pazienti con iperomocisteinemia provenienti dalla Divisione di Ematologia dove erano in trattamento per precedenti episodi tromboembolici. 12 pazienti avevano presentato trombosi venose profonde degli arti inferiori, 3 trombosi dei vasi cerebrali, 1 trombosi della vena succlavia, 2 trombosi della vena mesenterica e 4 trombosi dei vasi retinici (1 trombosi del ramo nasale superiore ed inferiore della VCR, 1 trombosi del ramo temporale inferiore dell’ACR, 1 trombosi della VCR, 1 trombosi della branca temporale inferiore della VCR). Tutti sono stati sottoposti ad accurata anamnesi per evidenziare la presenza di diabete mellito, ipertensione, glaucoma, alcolismo, eventuali terapie in atto. I pazienti sono stati sottoposti ad esame obiettivo comprendente esame del visus, tonometria, esame del segmento anteriore, esame del fondo oculare, campo visivo, eco-
ARTICOLI SCIENTIFICI doppler dei vasi sopraortici. Sono stati inoltre ricercati i seguenti genotipi trombofilici: fattore V di Leiden, A20210 della protrombina, e TT677 della MTHFR. Il campo visivo è stato eseguito con Campimetro 750 Humphrey Systems computerizzato strategia 30-2 soglia. RISULTATI Dei 22 soggetti 15 erano maschi e 7 erano femmine. L’età media dei soggetti studiati era di 50 anni (range 20-74 anni). 6 pazienti erano ipertesi, 1 era diabetico e 1 presentava glaucoma. I valori della omocisteinemia plasmatica al momento della prima osservazione variavano da 15,1 a 133 (mediana 35). 17/22 pazienti presentavano il genotipo TT677 della MTHFR, in un paziente era presente il genotipo del fattore V di Leiden e il genotipo TT677 della MTHFR, in un paziente era presente il genotipo del fattore V di Leiden, il genotipo A20210 della protrombina e il genotipo TT677 della MTHFR. Infine 2 erano eterozigoti ed 1 non presentava alterazioni genotipiche. Visus corretto In 15/22 pazienti il visus corretto era ≥ di 10/10. Cinque pazienti presentavano una lieve riduzione del visus in uno o entrambi gli occhi e 2 pazienti una severa riduzione (rispettivamente motu mano ed 1/10) in un occhio per precedente occlusione della vena centrale della retina. Segmento anteriore La pressione intraoculare era nella norma (< 18 mm Hg) in tutti i pazienti. In nessuno era presente ectopia del cristallino. Due pazienti risultavano già operati di cataratta con impianto di IOL e 11 presentavano alterazioni del cristallino riconducibili a cataratta in vario stadio di evoluzione. Fondo oculare Le alterazioni del fondo oculare sono indicate nella Tabella 1. Pallore del disco ottico era presente in 10 occhi di 6 pazienti. In un caso, arruolato per trombosi della branca superiore della VCR intercorso 4 anni prima, era presente atrofia del nervo ottico; il paziente presentava anche glaucoma in entrambi gli occhi. Il disco ottico era edematoso in un paziente. Vi era una accentuazione della escavazione fisiologica del nervo ottico (Figura 1) in cinque pazienti ed in 4 di questi era bilaterale. Aree di distrofia dell’epitelio pigmentato (Figura 1-2) sono state osservate in 9 dei 22 pazienti e l’interessamento era binoculare in 8 casi. In 2 casi erano presenti focolai di corioretinite evoluta. Erano presenti variazioni del distretto vascolare retinico ed in particolare: alterato rapporto artero-venoso con presenza di segni di incroci artero venosi in 6 pazienti, binoculare in 3; riduzione del calibro dei vasi arteriosi in 10 pazienti, binoculare in 8; tortuosità dei vasi venosi in entrambi gli occhi di 6 pazienti. Quattro pazienti, arruolati per trombosi dei vasi retinici, presentavano uno esiti di trattamento laser lungo il decorso del ramo nasale superiore della VCR e piccola emorragia lungo il decorso del ramo nasale inferiore della VCR, uno vasi fantasma nel settore temporale inferiore dell’ACR (Figura 3), uno esiti di trattamento laser in tutti i settori e vasi fantasma nei settori superiori, uno trombosi della branca temporale inferiore della VCR con edema retinico interessante anche la regione maculare ed emorragie a fiamma lungo il decorso del ramo temporale inferiore della VCR (Figura 4). Tabella 1: alterazioni del fondo oculare
Pallore del disco ottico Atrofia del disco ottico Edema del disco ottico Accentuazione escavazione fisiologica del disco ottico Alterato rapporto artero-venoso con presenza di incroci Riduzione del calibro dei vasi Tortuosità vasi venosi Esiti occlusione vasi retinici Aree di distrofia dell’epitelio pigmentato Focolai di corioretinite evoluta
Pazienti N. 6 1 1
Occhi N. 10 1 1
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9
6 10 6 3 9 2
9 18 12 3 17 2
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ARTICOLI SCIENTIFICI Campo Visivo Le alterazioni del campo visivo sono riportate nella Tabella 2. Dei 18/22 pazienti che hanno effettuato il campo visivo solo 1 non presentava alcuna alterazione. In 12 soggetti abbiamo osservato un allargamento della macchia cieca (Figura 5-6) con un interessamento di entrambi gli occhi in 8 casi. Otto pazienti presentavano scotomi relativi nei 30° paracentrali con un coinvolgimento di entrambi gli occhi in 7 pazienti. Sette pazienti presentavano piccole aree scotomatose assolute. L’alterazione era bilaterale in 5 soggetti. Uno di questi pazienti presentava una quadrantopsia nasale superiore destra conseguente ad una occlusione del ramo temporale inferiore dell’ACR. Infine in 2 pazienti il campo visivo non era eseguibile binocularmente: in un occhio per un visus inferiore ad 1/10 conseguente in un caso a una trombosi della branca temporale inferiore della VCR e nell’altro caso a una trombosi della branca superiore della VCR e a papillite. Tabella 2: alterazione del campo visivo
Allargamento macchia cieca Scotoma relativo nei 30° paracentrali Scotoma assoluto nei 30° paracentrali Non eseguibile binocularmente per visus <1/10
Pazienti N. 12 8 6 2
Occhi N. 20 15 11 2
Ecodoppler vasi sopraortici L’ecodoppler dei vasi sopraortici è stato eseguito in 15 dei 22 pazienti. E’ risultato normale in 6 pazienti. 6 pazienti presentavano ispessimento medio intimale, 3 sclerosi della parete vasale; in 1 paziente erano presenti inoltre placche calcifiche responsabili di una stenosi significativa (> del 50%) del lume della carotide esterna di destra e, meno marcato, della carotide interna di sinistra.
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DISCUSSIONE L’iperomocisteinemia è un fattore di rischio indipendente per malattia vascolare aterosclerotica e interagisce con altri fattori come il fumo e l’ipertensione ad aumentare il rischio di malattie cardiovascolari (7,13). Il possibile meccanismo d’azione della omocisteina sull’endotelio vascolare include induzione della attivazione delle piastrine, aumentata coagulabilità e proliferazione della muscolatura liscia (14). Non vi è una ipotesi unitaria per spiegare l’effetto aterogenico e trombogenico dell’aumentato livello plasmatico di omocisteina. C’è considerevole evidenza che l’omocisteina causa danno vascolare endoteliale con esposizione della matrice subendoteliale. L’esposizione della stessa può attivare le piastrine e formare il trombo che caratterizza l’aterosclerosi indotta dalla omocisteina. Numerosi studi hanno ormai dimostrato che vi è una associazione statisticamente significativa tra la presenza di iperomocisteinemia e l’occlusione della VCR, l’occlusione della ACR e la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (10-12,15,16). Non sono state fino ad oggi descritte lesioni oculari precoci nei pazienti con iperomocisteinemia. Noi abbiamo dimostrato alterazioni del campo visivo consistenti in allargamento della macchia cieca, presenza di scotomi relativi nei 30° paracentrali e scotomi assoluti in una proporzione rilevante di pazienti. Queste modificazioni potrebbero essere ricondotte ad una alterazione del microcircolo del nervo ottico. Una alterazione del microcircolo del nervo ottico si verifica in maniera più evidente nella neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, patologia nella quale, recentemente, è stato trovato un aumento significativo dei livelli di omocisteina nel plasma (12). Allo stesso modo le alterazioni del fondo oculare consistenti in variazioni del calibro e del decorso dei vasi sarebbero dovute a un danno parietale dei vasi conseguente all’azione della omocisteina. La patologia del microcircolo della coroide sarebbe responsabile della distrofia dell’epitelio pigmentato in quanto è stato dimostrato che gli strati retinici esterni, incluso l’epitelio pigmentato, dipendono per la loro nutrizione dal sangue fornito dalla coroide. Nel paziente con iperomocisteinemia è indispensabile un attento follow-up oculare non solo allo scopo di individuare tempestivamente occlusioni dei vasi retinici arteriosi e venosi ma anche di diagnosticare e trattare precocemente alterazioni del campo visivo e del fondo oculare al fine di impedire o comunque di ritardare la progressione delle lesioni. Va tenuto presente che è ormai accertato che l’acido folico da solo o in associazione con vitamina B12 e B6 (17) è in grado nella maggior parte dei casi di ridur-
ARTICOLI SCIENTIFICI re del 25 – 30 % la concentrazione di omocisteina. Nel caso della iperomocisteinemia si ha quindi a disposizione un approccio terapeutico poco costoso e privo di effetti collaterali. Tale indirizzo terapeutico va quindi in ogni caso intrapreso anche se è ancora definitivamente da dimostrare che alla riduzione dei livelli di tale fattore di rischio corrisponda una effettiva riduzione del rischio vascolare. BIBLIOGRAFIA 1. Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ, Cruysberg JRM, Trijbels FJM, Hamel BCJ. Prevalence of familial mild hyperomocysteinemia. Atherosclerosis 1996;125:71-80. 2. Engbersen AM, Franken DG, Boers GH, et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am J Hum Genet 1995;56:142-150. 3. McCully KS. Homocysteine theory of arteriosclerosis: development and current status. Atheroscler Rev 1983;11:157-246. 4. Wilcken DEL, Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease: a possible role for methionine metabolism. J Clin Invest 1976;57:1079-82. 5. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149-1155. 6. Den Heijer M, Blom HJ, Gerrits WBJ et al. Is Hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet 1995;345:882-885. 7. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997;277:17751781. 8. Den Heijer M, Koster T, Blom HJ, et al. Hyperhomocysteinaemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:759-762. 9. Ray JG. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. Arch Intern Med 1998;158:2101-2116. 10. Martin SC, Rauz S, Marr JE, Martin N, Jones AF, Dodson PM. Plasma total homocysteine and retinal vascular disease. Eye 2000 Aug;14 (Pt 4):590-3 11. Cahill M, Karabatzaki M, Meleady R, Refsum H, Ueland P, Shields D, Mooney D, Graham I. Raised plasma homocysteine as a risk factor for retinal vascular occlusive disease. Br J Ophthalmol 2000;84:154-157 12. Pianka P, Almog Y, Man O, et al. Hyperhomocysteinemia in patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, central retinal artery occlusion, and central retinal vein occlusion. Ophthalmol 2000;107:1588-1592 13. Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049-1057. 14. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998;338:1042-1050. 15. Wenzler EM, Rademakers AJ, Boers GH, Cruysberg JR, Webers CA, Deutman AF Hyperhomocysteinemia in retinal artery and retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol 1993;115(2):162-7. 16. Brown BA, Marx JL, Ward TP, Hollifield RD, Dick JS, Brozetti JJ, Howard RS, Thach AB Homocysteine: a risk factor for retinal venous occlusive disease. Ophthalmol 2002;109(2):287-90 17. Clarke R, Collins R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk? Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. J Cardiovasc Risk 1998;5:249-255
Autore di riferimento: Dr.ssa Anna Cretì AORN A. Cardarelli Via A. Cardarelli 9 Napoli
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ARTICOLI SCIENTIFICI Figura 1: accentuazione della escavazione fisiologica del nervo ottico e distrofia dell’epitelio pigmentato (Drusen basali) in un paziente con iperomocisteinemia
Figura 2: distrofia dell’epitelio pigmentato in regione maculare
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Figura 3: ricanalizzazione retrograda del ramo temporale inferiore dell’ACR (un anno dopo l’occlusione)
Figura 4: trombosi della branca temporale inferiore della VCR con edema retinico interessante anche la regione maculare ed emorragie a fiamma lungo il decorso del ramo temporale inferiore della VCR
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Figura 5: allargamento della macchia cieca. Scotomi relativi nei 30° paracentrali ATO 17
Figura 6: allargamento della macchia cieca. Scotomi relativi nei 30° paracentrali
