Prospettive in Pediatria
Gennaio-Marzo 2016 • Vol. 46 • N. 181 • Pp. 38-44
Malattie metaboliche ereditarie
Malattie metaboliche ereditarie: novità selezionate dalla letteratura
Roberta Taurisano Carlo Dionisi-Vici UO Patologia Metabolica, Dipartimento di Pediatrie Specialistiche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù-IRCCS, Roma
Sino a pochi anni fa le malattie metaboliche ereditarie (MME) erano definite come disordini genetici di specifici pathways biochimici. Recentemente sono stati individuati alcuni nuovi “modelli” di MME correlati al traffico intracellulare, in particolare difetti dell’autofagia e del traffico intracellulare vescicolare, regolato dalle adaptor proteins. Altra nuova categoria di MME descritta in questi ultimi anni è rappresentata dai disordini della sintesi dei fosfolipidi e dei glicosfingolipidi. Recenti evidenze scientifiche permettono di comprendere meglio come alcune MME possano avere una stretta correlazione con patologie comuni, in genere multifattoriali. In particolare è stata ipotizzata una correlazione fisiopatologica tra alcune malattie lisosomiali, come la malattia di Gaucher e disordini neurodegenerativi dell’età adulta, come il morbo di Parkinson. Tra gli strumenti diagnostici di nuova applicazione, di particolare interesse sono i nuovi biomarcatori degli errori congeniti del metabolismo del colesterolo: gli ossisteroli plasmatici. Recentemente sono stati proposti come marker diagnostici per la malattia di Niemann-Pick C. La dieta chetogena nell’iperinsulinismo congenito e nella glicogenosi tipo III, l’avvento della terapia enzimatica sostitutiva per il deficit di lipasi acida e l’applicazione delle linee guida per alcune MME rappresentano alcune novità in tema di approcci terapeutici.
Riassunto
Until a few years ago, inborn errors of metabolism (IEMs) were defined as genetic disorders of specific biochemical pathways. Recently, new “models” of IEMs related to intracellular trafficking have been described, and, in particular, defects of autophagy and disorders of intracellular vesicular trafficking regulated by the adaptor proteins. Another new category of IEMs described in recent years is represented by disorders of phospholipid synthesis. Recent studies have shed light on how some IEMs have a close correlation with common multifactorial diseases. For example, a pathophysiological correlation has been suggested between some lysosomal storage diseases, such as Gaucher disease and neurodegenerative disorders of adulthood, such as Parkinson’s disease. New diagnostic tools are of particular interest, and plasma oxysterols have been recently described as biomarkers of inborn errors of cholesterol metabolism. Plasma oxysterols have recently been proposed as a diagnostic marker for Niemann-Pick type C disease. A ketogenic diet in congenital hyperinsulinism and in glycogen storage disease type III, enzyme replacement therapy for acid lipase deficiency and application of guidelines for some IEMs are some of the innovations in therapeutic approaches.
Summary
Metodologia della ricerca bibliografica Gli autori hanno selezionato dalla letteratura più recente i contributi scientifici più rilevanti a loro giudizio, in merito a nuovi modelli di malattie metaboliche 38
ereditarie (MME), studi di correlazione tra MME e patologie multifattoriali e nuovi approcci diagnostici e terapeutici. La ricerca degli articoli è stata effettuata su banca bibliografica (Medline) utilizzando come motore di ricerca PubMed e le seguenti parole chiave per i diversi argomenti: “autophagy”, “adaptor proteins”,
Malattie metaboliche ereditarie: novità selezionate dalla letteratura
“Quo Vadis”: così gli editori di Journal of Inherited Metabolic Disease hanno recentemente proposto una ridefinizione degli errori congeniti del metabolismo (Morava et al., 2015). Infatti prima dell’avvento della next generation sequencing, le MME erano classicamente definite come disordini genetici di specifici pathways biochimici, con accumulo secondario di metaboliti tossici e ridotta produzione di metaboliti essenziali a valle della via biochimica interessata. Recentemente sono stati individuati alcuni nuovi “modelli” di MME correlati al traffico intracellulare. Infatti negli ultimi anni è stata dimostrata una correlazione tra i disordini dell’autofagia, patologie organo-specifiche e multisistemiche (Schneider, Cuervo, 2014; Fig. 1): queste ultime com-
prendono anche una classe emergente dei difetti del neuro-metabolismo (Ebrahimi-Fakhari et al., 2016). Il termine autofagia individua le vie intracellulari essenziali coinvolte nella degradazione dei prodotti di scarto, dal citosol ai lisosomi. Tre sono i meccanismi di autofagia: la microautofagia, l’autofagia mediata da molecole chaperone e la macroautofagia. Quest’ultima prevede la formazione de novo di vescicole a doppia membrana (autofagosomi) deputate al sequestro di proteine, lipidi e organelli citosolici, in un percorso dinamico articolato in più fasi. Sei sono le malattie monogeniche correlate a disordini della macroautofagia, tutte caratterizzate da progressiva neurodegenerazione: la sindrome di Vici, la neurodegenerazione associata a proteina betapropeller, l’atassia cerebellare legata al gene SNX14, la paraplegia spastica ereditaria legate ai geni SPG11, SPG15 e SPG49 (Dionisi-Vici et al., 1988; Cullup et al., 2013; Nishioka et al., 2015; Akizu et al., 2015; Pensato et al., 2014; Oz-Levi et al., 2012). Un approccio metabolico a questo nuovo campo delle malattie genetiche potrà essere quello legato all’individuazione di nuovi biomarker per patologie la cui diagnosi al momento è solo genetica.
Patologie organo-specifiche
Patologie multisistemiche
Sistema Nervoso Centrale • M. Alzheimer • M. Parkinson • M. Huntington • Sclerosi Laterale Amiotrofica • Taupatie • Ischemia cerebale
Cancro • Ovaie • Mammella • Stomaco
“gaucher and parkinson”,” plasma oxysterols”, “ketogenic diet and hyperinsulinism”, “ketogenic diet and glycogen storage disease type III” “sebelipase alfa”, “methylmalonic acidemia guidelines”, “urea cycle defects guidelines”.
Nuove “frontiere” delle malattie metaboliche
Sistema Immunitario • Infezioni • Lupus eritematoso • Sindrome di Vici
Polmone • Asma Cuore • Cardiomiopatia • Ischemia/riperfusione Fegato • Deficit di a1-antitripsina • NAFLD Intestino • M. di Crohn Muscolo scheletrico • Miopatie Osso • M. di Paget
AUTOFAGIA
Disfunzioni metaboliche • Diabete mellito tipo II • Sindrome metabolica • Obesità Malattie lisosomiali • Pompe • Danon • Gaucher Difetti del Neurometabolismo • Sindrome di Vici • Neurodegenerazione associata a beta-propeller • Atassia cerebellare – SNX14 • Paraplegia spastica – SPG11, SPG15, SPG49
Figura 1. Patologie correlate a disordini dell’autofagia: organo-specifiche e multisistemiche.
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R. Taurisano, C. Dionisi-Vici
La revisione di Ebrahimi-Fakhari et al., inoltre, individua un’interessante correlazione tra i difetti dell’autofagia, le malattie d’accumulo lisosomiale e le patologie neurologiche correlate alla cascata di mTORC1, come la sclerosi tuberosa. Infatti mTORC1 riveste un ruolo chiave nell’attivazione della prima fase dell’autofagia (iniziazione) ed è a sua volta regolato da TFEB, fattore trascrizionale promotore del flusso autofagico, che a sua volta è stato proposto come molecola target per nuovi approcci terapeutici in alcune malattie lisosomiali (Spampanato et al., 2013). Altro gruppo emergente di MME correlate a un alterato traffico intracellulare sono le adattinopatie, causate da difetti del complesso delle adaptor proteins (AP), che regolano il traffico intracellulare vescicolare. In particolare il traffico intracellulare è mediato principalmente da vescicole rivestite di clatrina, il cui assemblaggio richiede la presenza delle AP. I complessi AP determinano anche la selezione del carico di proteine per il trasporto al trans-Golgi network, endosomi, lisosomi, e alle membrane. Sono stati individuati 5 complessi di AP, ciascuna con una localizzazione e funzione ben definita. Recentemente sono stati descritti alcuni disordini dovuti a difetti delle AP, le adattinopatie (Tab. I). Tra queste vi è la sindrome MEDNIK, caratterizzata da ritardo mentale, enteropatia, sordità, neuropatia, ittiosi, eritrocheratodermia e recentemente descritto come nuovo disordine del metabolismo del rame. Infatti è causata dalla mutazione del gene AP1S1, che codifica per una subunità del complesso adaptor protein 1 coinvolto anche nel traffico intracellulare del rame (Martinelli, Dionisi-Vici, 2014). Un’altra categoria di MME descritta negli ultimi anni grazie a indagini biochimiche sempre più sofisticate è rappresentata dai disordini della sintesi dei fosfolipidi e dei glicosfingolipidi. Sette sono i difetti del metabolismo a esse correlati (Tab. II) (Lamari et al., 2012). Tra i difetti di sintesi dei fosfolipidi viene considerata anche la sindrome di Barth, malattia mitocondriale causata da un’anomala sintesi della cardiolipina, fosfolipide della membrana mitocondriale interna. Mutazioni del gene TAZ, a trasmissione X-linked sono alla base di tale disordine mitocondriale, il cui quadro clinico è caratterizzato da cardiomiopatia, in particolare con
immagini ecocardiografiche di miocardio non compatto, neutropenia, scarso accrescimento e presenza di acido 3-metilglutaconico nelle urine.
Malattie metaboliche ereditarie e patologie multifattoriali È noto che alcuni difetti congeniti del metabolismo possono predisporre a patologie multifattoriali tipiche dell’età adulta, in particolare malattie neurodegenerative. Negli ultimi anni numerose sono state le segnalazioni circa l’associazione tra malattie lisosomiali e patologie neurodegenerative. Una tra le prime a essere stata descritta come predisponente verso il morbo di Parkinson è stata la malattia di Gaucher. È una patologia d’accumulo lisosomiale causata da mutazioni del gene glucocerebrosidasi (GBA): è stato dimostrato che non solo gli omozigoti, ma anche i carrier di mutazioni GBA hanno un rischio aumentato di circa venti volte di sviluppare il morbo di Parkinson (Schapira, 2015). Di converso il 5-10% dei pazienti affetti da morbo di Parkinson presentano in eterozigosi mutazioni del gene GBA: le più frequenti sono N370S e L444P. Il quadro clinico di questi pazienti non è diverso da quello dei pazienti con Parkinson idiopatico, fatta eccezione per un esordio della sintomatologia più precoce e una disabilità cognitiva più severa. È stato ipotizzato che il meccanismo patogenetico sia dovuto negli eterozigoti GBA alla ridotta attività enzimatica della glucocerebrosidasi, in particolare nella regione della sostanza nigra, putamen e cervelletto, con conseguente iperespressione dell’α-sinucleina (SNCA), proteina solubile già nota per essere iperespressa nelle malattie neurodegenerative a corpi di Lewy. Tale ipotesi apre importanti scenari per nuove strategie terapeutiche di neuroprotezione, che abbiano come target terapeutico il pathway glucocerebrosidasi-SNCA nel morbo di Parkinson. Recentemente altre malattie lisosomiali sono state correlate a disordini neurodegenerativi. In particolare è stata dimostrata una correlazione statisticamente significativa tra alcune varianti dei geni GBA, esosaminidasi A (HEXA), mucolipina 1 (MCOLN1) e sfingomielina fosfodiesterasi 1 (SMPD1) e la demenza
Tabella I. Le adattinopatie. Adattinopatia Sindrome MEDNIK Ritardo mentale X-linked 59
Adaptor protein alterata
Referenze
AP-1
Martinelli et al., 2015 Tarpey et al., 2006
Ipercalcemia ipocalciurica familiare tipo 3
AP-2
Nesbit et al., 2013
Sindrome di Hermansky-Pudlak
AP-3
Huizing et al., 2002
Sindrome paraparesi spastica progressiva SPG47, SPG50, SPG51
AP-4
Abou Jamra et al., 2011 De Luca et al., 2011
Sindrome paraparesi spastica progressiva SPG48
AP-5
Hirst, 2011
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Malattie metaboliche ereditarie: novità selezionate dalla letteratura
Tabella II. I disordini della sintesi dei fosfolipidi e dei glicosfingolipidi. Nome
Enzima-Gene (locus)
Quadro clinico
Deficit di fosfatidato-fosfatasi 1
Fosfatidato fosfatasi 1- LIPN1 (cr. 2p25.1)
Mioglobinuria Mialgie Difficoltà nella deambulazione IperCPKemia
Sindrome di Barth
Monolisocardiolipina aciltransferasi 1– TAZ (cr. Xq28)
Cardiomiopatia (miocardio non compatto) Neutropenia Scarso accrescimento 3-metiglutaconicoaciduria
Distrofia neuroassonale infantile (INAD) Neurodegenerazione associata ad accumulo di ferro cerebrale (NBIA)
Fosfolipasi A2PLA2G6 (cr. 22q13.1)
INAD: Atassia cerebellare Ipotonia assiale Sindrome piramidale Tetraplegia spastica Deterioramento cognitivo NBIA: quadro simile ma a evoluzione più lenta
Sindrome PHARC
Idrolasi α-/β- 12ABHD12 (cr. 20p11.21)
Polineuropatia Sordità neurosensoriale Atassia Retinite pigmentosa Cataratta
Neuropatia sensitiva autonomica ereditaria
Serina palmitoil-coA transferasi – SPTLC1 e 2 (cr. 9q22.31)
Perdita della sensibilità distale Disturbo da disautonomia Esordio in età giovanile-adulta
Paraplegia spastica ereditaria 35 (SPG35)
Idrossilasi 2 degli acidi grassi FA2H (cr.16q23)
Atassia Distonia Quadriplegia spastica Retinopatia-atrofia ottica
Deficit di GM3 sintetasi
Lattosilceramide-α-2,3 sialitransferasi ST3GAL5 (cr.2p11)
Epilessia severa nell’infanzia Ritardo psicomotorio Cecità
a corpo di Lewy e la malattia di Alzheimer (Clark et al., 2015).
Nuovi strumenti diagnostici e approcci terapeutici nelle malattie metaboliche La malattia di Niemann Pick C (NP-C) è una malattia da accumulo lisosomiale caratterizzata da un alterato metabolismo intracellulare del colesterolo. Fino a pochi anni fa la metodica gold standard per la diagnosi della NP-C era il filipin test, una metodica immunoistochimica volta alla determinazione dell’accumulo intracellulare di colesterolo su fibroblasti ottenuti da biopsia cutanea. Recentemente gli ossisteroli plasmatici sono stati proposti come marker diagnostici per la NP-C. Essi sono prodotti derivanti dall’ossidazione del colesterolo libero e rivestono un ruolo chiave nella biosintesi degli steroli e degli acidi biliari. Inoltre sono permeabili alle membrane cellulari, permettendo così l’eliminazione del colesterolo in eccesso. Nell’ambito dell’ampia
famiglia degli ossisteroli il colestan-3β,5α,6β-triolo (C-triolo) e il 7-chetocolesterolo (7-KC) sono risultati essere marcatori biochimici più sensibili della NP-C. Questo tema ha ricevuto numerosi contributi da parte di gruppi di ricerca italiani, che hanno pubblicato diverse metodiche basate sulla spettrometria di massa tandem per l’analisi degli ossisteroli. Tali metodiche si sono dimostrate uno strumento diagnostico molto più rapido e meno invasivo del filipin test per la diagnosi di NP-C (Boenzi et al., 2014; Polo et al., 2015; Romanello et al., 2016). Tuttavia, gli ossisteroli plasmatici sono risultati alterati anche in altri difetti congeniti del metabolismo del colesterolo: in particolare sono stati descritti valori più elevati, rispetto ai controlli sani, del C-triolo e soprattutto del 7-KC nei pazienti affetti da deficit di sfingomielinasi, deficit di lipasi acida e sindrome di Smith-Lemli-Opitz (Pajares et al., 2015; Boenzi et al., 2016). Pertanto valori elevati di ossisteroli nel plasma non sono specifici solo per l’NP-C, quindi è indispensabile un’attenta valutazione clinica e biochimica per la diagnosi differenziale tra NP-C e i restanti disturbi congeniti del metabolismo del colesterolo. 41
R. Taurisano, C. Dionisi-Vici
Tra i nuovi approcci terapeutici è molto interessante l’utilizzo della dieta chetogena nell’ambito dei disturbi del metabolismo dei carboidrati, in particolare l’iperinsulinismo congenito e la glicogenosi tipo III (GSDIII). La principale indicazione della dieta chetogena in età pediatrica è il trattamento dell’epilessia farmacoresistente, ma essa è anche la terapia eziologica del deficit di GLUT1. In tale malattia il deficit energetico, causato dall’alterato trasporto del glucosio attraverso la barriera ematoencefalica, migliora notevolmente grazie alla disponibilità dei corpi chetonici, prodotti con la dieta chetogena. Nell’iperinsulinismo congenito, l’eccessiva produzione di insulina inibisce la gluconeogenesi, la glicogenolisi e la lipolisi, causando una severa neuroglicopenia. Per similitudine con tali meccanismi fisiopatologici la dieta chetogena è stata di recente proposta come nuovo ed efficace approccio terapeutico nell’iperinsulinismo congenito, volto a prevenire il danno neuronale (Maiorana et al., 2015). La dieta chetogena nella GSDIII, invece, ha un altro organo target: il cuore. La cardiomiopatia ipertrofica, infatti, è uno degli aspetti preminenti di tale patologia. Storicamente il trattamento dietetico della GSDIII prevedeva un elevato intake di proteine, utilizzate come fonte di energia alternativa durante il digiuno, in associazione a carboidrati complessi (maizena). Negli ultimi anni, diverse sono state le segnalazioni in letteratura che hanno proposto l’uso di regimi dietetici iperproteici e iperlipidici, quindi chetogeni, in pazienti GSDIII. Questi lavori hanno dimostrato un chiaro effetto del nuovo regime dietetico, conducendo a un notevole miglioramento della cardiomiopatia ipertrofica, della tolleranza all’esercizio fisico e a una riduzione degli enzimi cardiaci, mantenendo comunque un buon controllo glicemico (Brambilla et al., 2014). Meritevole di una segnalazione è l’avvento della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) per il deficit di lipasi acida (LAL). Il deficit di LAL conduce a un accumulo intralisosomiale in diversi tessuti di esteri del colesterolo e trigliceridi e a elevati livelli di lipidi plasmatici. Due sono i Bibliografia Abou Jamra R, Philippe O, Raas-Rothschild A, et al. Adaptor protein complex 4 deficiency causes severe autosomal-recessive intellectual disability, progressive spastic paraplegia, shy character, and short stature. Am J Hum Genet 2011;88:788-95. Akizu N, Cantagrel V, Zaki MS, et al. Biallelic mutations in SNX14 cause a syndrome form of cerebellar atrophy and lysosomeautophagosome dysfunction. Nat Genet 2015;47:528-34. Baumgartner MR, Hörster F, Dionisi-Vici C, et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet J Rare Dis 2014;9:130. ** Linee guida per la diagnosi e il mana-
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quadri clinici secondari: la malattia di Wolman (WD), a esordio neonatale con interessamento sistemico e prognosi infausta e la malattia da accumulo di esteri del colesterolo (CESD) con esordio nell’infanzia/adolescenza e fenotipo meno severo. Sino a oggi il trattamento del deficit di lipasi acida si è avvalso unicamente di terapie di supporto, in assenza di una terapia eziologica. Nel 2015 è stata approvata dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) la terapia enzimatica sostitutiva con lipasi acida lisosomiale ricombinante, sebelipase alfa (Shirley, 2015). Il suo impiego è stato approvato, dopo uno studio sperimentale multicentrico condotto sia in lattanti di età inferiore ai 6 mesi con WD, (trial LALC02) sia nei bambini e nella popolazione adulta con CESD (trial LAL-C03). Obiettivo primario nel trial LALC02 è stato l’aumento della sopravvivenza rispetto ai non trattati e, secondariamente, il miglioramento dello stato nutrizionale e della protidosintesi epatica. Il trial LAL-C03 condotto nei pazienti CESD ha avuto come endpoint primari la normalizzazione delle transaminasi, la riduzione del colesterolo LDL e dei trigliceridi, con aumento della frazione HDL e il miglioramento della steatosi epatica (Burton et al., 2015). Al momento della stesura della presente review l’utilizzo del sebelipase-alfa in Italia non è ancora stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). È opportuno annoverare tra i nuovi approcci terapeutici anche l’utilizzo di linee guida specifiche per la gestione di determinati errori congeniti del metabolismo. Le linee guida di recente elaborazione sono quelle per i difetti del ciclo dell’urea (Haberle et al., 2012), e per la metilmalonico e propionicoacidemia (Baumgartner et al., 2014), mentre sono in corso di stesura le linee guida per la galattosemia, la fenilchetonuria e le omocistinurie. Esse sono uno strumento indispensabile e una risorsa per la corretta gestione sia nell’esordio acuto che nel follow-up a lungo termine di tali malattie e devono necessariamente far parte del bagaglio culturale dello specialista.
gement in acuto e cronico della metilmalonico e propionicoacidemia. Boenzi S, Deodato F, Taurisano R, et al. A new simple and rapid LC-ESI-MS/ MS method for quantification of plasma oxysterols as dimethylaminobutyrate esters. Its successful use for the diagnosis of Niemann-Pick type C disease. Clin Chim Acta 2014;437:93-100. ** Lavoro in cui viene proposta una nuova metodica per la determinazione rapida degli ossisteroli plasmatici, nuovi biomarker per la malattia di N-PC. Boenzi S, Deodato F, Taurisano R, et al. Evaluation of plasma cholestane-3β,5α,6βtriol and 7-ketocholesterol in inherited disorders related to cholesterol metabolism. J Lipid Res 2016;57:361-7.
Brambilla A, Mannarino S, Pretese R, et al. Improvement of cardiomyopathy after high-fat diet in two siblings with glycogen storage disease type III. JIMD Rep 2014;17:91-5. Burton BK, Balwani M, Feillet F. A phase 3 trial of sebelipase alfa in lysosomal acid lipase deficiency. N Engl J Med 2015;373:1010-20. Clark LN, Chan R, Cheng R, et al. Gene-wise association of variants in four lysosomal storage disorder genes in neuropathologically confirmed Lewy body disease. PLoS One 2015;10:e0125204. Cullup T, Kho AL, Dionisi-Vici C, et al. Recessive mutations in EPG5 cause Vici syndrome, a multsystem disorder with defective autophagy. Nat Genet 2013;45:83-7.
Malattie metaboliche ereditarie: novità selezionate dalla letteratura
Box di orientamento • Cosa si sapeva prima Sino a pochi anni fa le malattie metaboliche ereditarie (MME) erano definite come disordini genetici di specifici pathways biochimici. È noto che alcuni difetti congeniti del metabolismo possono predisporre a patologie multifattoriali tipiche dell’età adulta, in particolare malattie neurodegenerative. L’esame diagnostico gold standard per la malattia di Niemann Pick C (NP-C) è stato fino a oggi il filipin test, indagine immunoistochimica su fibroblasti ottenuti da biopsia cutanea. La principale indicazione della dieta chetogena in età pediatrica è il trattamento dell’epilessia farmacoresistente, ma essa è anche la terapia eziologica del deficit di GLUT1. Fino a oggi il deficit di lipasi acida non aveva una terapia eziologica. • Cosa sappiamo adesso Recentemente sono state descritte nuove categorie di MME correlate al traffico intracellulare: difetti dell’autofagia e del traffico intracellulare vescicolare, regolato dalle adaptor proteins. Altra nuova categoria di MME individuata in questi ultimi anni è rappresentata dai disordini della sintesi dei fosfolipidi. Gli individui eterozigoti per la malattia di Gaucher presentano un rischio aumentato di sviluppare il morbo di Parkinson, ma recentemente anche altre malattie lisosomiali sono state correlate ad alcuni disordini neurodegenerativi. Attualmente la determinazione degli ossisteroli plasmatici è stato proposto come test diagnostico per la NP-C: più rapido e meno invasivo del filipin test. È stata proposta la dieta chetogena come terapia nell’iperinsulinismo congenito e nella glicogenosi tipo III con organi target diversi, rispettivamente il SNC e il cuore. Nel 2015 è stata approvata dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) la terapia enzimatica sostitutiva con lipasi acida lisosomiale ricombinante, sebelipase alfa. • Quali ricadute sulla pratica clinica L’individuazione di nuovi gruppi di MME, quindi, di meccanismi etiopatogenetici apre nuove strade per la ricerca di marker biochimici e di possibili approcci terapeutici. L’avvento degli ossisteroli plasmatici ha permesso di migliorare il percorso diagnostico per la NP-C, riducendo il ritardo diagnostico. La dieta chetogena è un possibile efficace approccio terapeutico nell’iperinsulinismo congenito, volto a prevenire il danno neuronale, mentre nella glicogenosi III migliora la cardiomiopatia ipertrofica. Il deficit di lipasi acida sia nella sua forma neonatale (malattia di Wolman) che in quella infantile/adulta (CESD) ha una terapia eziologica che conduce ad aumento della sopravvivenza, miglioramento della funzione epatica e della dislipidemia.
Dionisi-Vici C, Sabetta G, Gambarara M, et al. Agenesis of the corpus callosum, combined immunodeficiency, bilateral cataract, and hypopigmentation in two brothers. Am J Med Genet 1988;29:1-8. Ebrahimi-Fakhari D, Saffari A, Wahlster L, et al. Congenital disorders of autophagy: an emerging novel class of inborn errors of neuro-metabolism. Brain 2016;139:317-37. ** Lavoro in cui viene proposta una nuova classe di difetti congeniti del neurometabolismo correlati all’autofagia. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis 2012;7:32. ** Linee guida per la diagnosi e il management in acuto e cronico dei difetti del ciclo dell’urea.
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** Lavoro in cui viene descritto per la prima volta un nuovo disordine congenito del metabolismo del rame, da classificare come adattinopatia. Morava E, Rahman S, Peters V, et al. Quo vadis: the re-definition of “inborn metabolic diseases”. J Inherit Metab Dis 2015;38:1003-6.
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Corrispondenza Roberta Taurisano UO Patologia Metabolica, Dipartimento di Pediatrie Specialistiche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù-IRCCS, piazza S. Onofrio 4, 00165 Roma - Tel. +39 06 68592275 - Fax +39 06 68592791 - E-mail:
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