LES CORTICOÏDES EN MEDECINE VETERINAIRE

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ECOLE NATIONALE DE MEDECINE VETERINAIRE SIDI THABET Année 2014-2015

LES CORTICOÏDES EN MEDECINE VETERINAIRE

PHARMACIE & TOXICOLOGIE

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF Dr Jamel BELGUITH Dr Rim HADIJI

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LES CORTICOIDES EN MEDECINE VETERINAIRE

INTRODUCTION

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PREMIERE PARTIE

PHARMACIE CHIMIQUE DES CORTICOÏDES 1. 1.1. 1.2. 2. 2.1. 2.1.1. 2.1.2. 2.2. 3. 3.1. a. b. c. d. e. 3.2. 3.2.1. 3.2.2.

Structure chimique et classification Corticoïdes naturels Corticoïdes artificiels Origine et préparation Origine Rappel anatomo-physiologique Biosynthèse des glucocorticoïdes Préparation Propriétés physiques et chimiques Propriétés physiques Caractères organoleptiques Solubilité Action sur la lumière polarisée Spectre d’absorption UV Fluorescence Propriétés chimiques Propriétés communes Propriétés particulières

7 8 9 10 11 11 11 14 18 18 18 18 18 18 18 18 18 20

DEUXIEME PARTIE ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES CORTICOÏDES 1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 2. 2.1. 2.1.1. 2.1.2. 2.1.3. 2.2. a. b. 3. 3.1. 3.2. 3.3. a. b.

Pharmacocinétique Résorption Distribution Biotransformations Elimination Activité pharmacologique Effet anti-inflammatoire Les médiateurs de l’inflammation La réaction inflammatoire Effets anti-inflammatoire et anti-allergique Autres effets biologiques Rétroaction hypophysaire Effets métaboliques Toxicité et effets secondaires Action pro-infectieuse et immunodépressive Accidents digestifs Troubles liés aux effets métaboliques Action anti-corticotrope Risque diabétogène

22 22 23 24 25 27 29 30 34 36 37 37 37 40 40 41 41 41 41

3 c. d. e. 3.4. a. b. c. d. e. f. g. h.

Atteinte musculaire Métabolisme lipidique Troubles liés à l’action minéralo-corticoïde Autres effets secondaires Effet sur le métabolisme phospho-calcique Effet sur le système nerveux central effet sur le sang et la moelle osseuse Effet cardiovasculaires et respiratoires Chute de la lactation et de la production de laine Avortements Augmentation de l’incidence des fourbures Syndrome de cushing iatrogène

42 42 42 42 42 43 43 43 43 43 43 44

TROISIEME PARTIE

ETUDE THERAPEUTIQUE 1. 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. 1.8. 2. 3. 3.1. 3.2 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 4. 4.1. 4.2. 4.3. 4.4.

Indications Traitement des états inflammatoires Traitement des états allergiques Traitement des états de choc Traitement de désordres métaboliques En thérapeutique substitutive Dans l’induction du part Immunosuppression Cancérothérapie Contre-indications Règles d’utilisation La décision d’utilisation Le choix du corticoïde Protection contre les effets secondaires Respect des contre-indications Surveillance régulière des animaux traités Traitements synergiques Formes pharmaceutiques, Voies et modalités d’administration Formes pharmaceutiques Voies et modalités d’administration Principes de posologie Associations

CONCLUSION REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

45 45 46 47 47 47 48 48 48 49 49 49 50 50 51 51 51 51 51 52 53 53

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LISTE DES ABREVIATIONS

AINS ACTH NADPH CRF F UV nm HPLC CCM H2SO4 IM IV CBG Vd LMR ppb ADN HSP kDa PNN LT PG IL IFN Thp TGF-β PLA2 COX TNF iNOS AIS MAI Vit SC

Anti-inflammatoires non stéroïdiens L'hormone adrénocorticotrophine Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate Cortisol Releasing Factor Fluor Ultra-violet Nanomètre Chromatographie Liquide Haute Performance Chromatographie en couche mince Acide sulfurique Voie Intramusculaire Voie intraveineuse Corticosteroid binding globulin Volume de distribution Limites maximales de résidus Partie par billion L'acide désoxyribonucléique Heat shock protein Kilo Daltons Polynucléaires neutrophiles Leucotriènes Prostaglandines Interleukines Interféron T helper précursors Transforming Growth Factor β Phospholipase A2 Cyclo-oxygénases Tumor Necrosis Factor La NO synthase inductiblekg Anti-inflammatoires stéroïdiens Maladies auto-immunes Vitamine Sous-cutanée

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Introduction Définition Les anti-inflammatoires stéroïdiens (corticoïdes ou glucocorticoïdes) constituent un ensemble de substances hormonales, soit d’origine naturelle, secrétées par la corticosurrénale, soit obtenues par semi-synthèse voire par synthèse totale. Ils se caractérisent sur le plan chimique par leurs structures stéroïdique et sur le plan pharmacologique par des propriétés essentiellement anti inflammatoires d’où le nom qu'on leur donne : anti inflammatoires stéroïdiens. Importance Les corticoïdes sont particulièrement importants sur le plan thérapeutique, ils forment la classe des anti-inflammatoires stéroïdiens par opposition aux antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ils sont largement utilisés tant en médecine humaine qu’en médecine vétérinaire, on parle de corticothérapie. Cependant, ces composés sont loin d'être inoffensifs et sont à l'origine de nombreux effets secondaires. Historique Les corticoïdes sont des médicaments dont la découverte a bouleversé le traitement de certaines maladies. Elle valut le prix NOBEL à KENDALL, à REICHSTEIN ainsi qu’à HENCH qui montra leur efficacité thérapeutique. En 1850, ADDISON (Photo 1a) décrit chez l’homme les symptômes d’une maladie dégénérative des glandes surrénales due à un déficit en corticoïdes, maladie connue sous le nom de maladie d’ADDISON.

Photo 1a : Thomas ADDISON (1793-1860)

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CUSHING (Photo 1b) décrit pour sa part les symptômes d’une maladie due au contraire à une hypersécrétion de corticoïdes : la maladie de CUSHING.

Photo 1b : Williams Harvey CUSHING (1869 - 1939)

En 1856, DEOWN grâce à des expériences de surrénalectomie démontre le caractère vital de la glande surrénale, d'où la notion d'hormone. C'est aux Etats Unis, en 1933, qu'une équipe de chimistes parvient à isoler à partir d'extraits de glandes surrénales animales plusieurs hormones parmi lesquelles figure le cortisol. Pour la première fois une patiente souffrant de polyarthrite rhumatoïde est traitée par cette hormone et l'amélioration est spectaculaire. En 1936, KENDALL, isole une demi douzaine de stéroïdes (les composés A à F) et identifie la cortisone au composé E. En 1944, SARETT réalise la synthèse de la cortisone. En 1950, TISHLER réalise la synthèse du composé F ou hydrocortisone = cortisol. Au cours des années 1950, les indications de la corticothérapie (traitement par corticoïdes) sont élargies. Ce traitement n'est plus exclusivement réservé aux patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde mais commence à être prescrit pour de nombreuses autres pathologies avec succès. D'ailleurs, c'est également à cette année que la première utilisation expérimentale de corticoïdes en médecine vétérinaire fût réalisée notamment pour le traitement de l'acétonémie de la vache laitière. En 1953, commence la corticothérapie vétérinaire. Enfin, en 1969, les corticoïdes sont utilisés pour la première fois dans la parturition chez la vache.

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PREMIERE PARTIE PHARMACIE CHIMIQUE DES CORTICOÏDES 1.

Structure chimique et classification Les anti-inflammatoires stéroïdiens, corticoïdes ou corticostéroïdes, comme tous les stéroïdes dérivent d'un noyau polycyclique saturé de formule générale C17H28 : le noyau stérane. Le noyau stérane est formé de 4 cycles A, B, C et D. Les cycles A, B et C sont hexagonaux, le cycle D est pentagonal. Les atomes de carbones non communs de ce cycle sont numérotés de 1 à 17 [Figure 1].

Figure 1 : Noyau stérane [36].

Tous les stéroïdes possèdent un groupement méthyle fixé sur le carbone C 13. Les corticoïdes possèdent en outre un second groupement méthyle sur le 10 ème atome de carbone et une chaine éthyle portée par le carbone C17. Les atomes de carbone des groupements méthyles portent respectivement les n° 18 pour le carbone porté par C13 et 19 pour le carbone porté par C 10. Les carbones de la chaine éthyle portent les n ° 20 et 21. On obtient ainsi une structure de base à 21 atomes de carbone commune à toutes les hormones de la corticosurrénale appelée noyau prégnane [Figure 2]. Le noyau prégnane possède plusieurs carbones asymétriques C5, C7, C9, C10, C13, C14 et C17. Les corticoïdes sont des composés de structure à 21 atomes de carbone dérivant du noyau prégnane.

8 18 20 21 13 17 14

19 10 5

9 7

Figure 2 : Noyau prégnane [40].

Ils se caractérisent par la présence sur ce noyau prégnane :  D’une fonction cétone portée par le carbone C3,  D’une double liaison entre les carbones C4 et C5,  D’une fonction cétone portée par le carbone C20 et une fonction alcool primaire sur le carbone C21. Ces composés diffèrent les uns des autres par la présence ou l’absence sur les carbones C11 et C17 de fonctions oxygénées cétoniques ou alcooliques. Selon leur origine, les corticoïdes sont classés en 2 groupes : les corticoïdes naturels et les corticoïdes artificiels. 1.1.

Corticoïdes naturels Les principaux corticoïdes naturels sont le cortisol et la cortisone. 

Le cortisol : c’est le 11ß, 17, 21 trihydroxy- 4 pregnène 3,20-dione [44]. C’est le type même des corticoïdes, il est appelé également hydrocortisone [Figure 3].

11

Figure 3 : Structure du cortisol (=hydrocortisone) [20].

 La cortisone : elle provient de déshydrogénation sur le carbone C11.

l’oxydation

du

cortisol

par

9

Du fait qu’ils présentent des fonctions oxygénées sur le C11 [Figures 3 & 4], à laquelle certains auteurs rattachent leur activité biologique, on désigne ces composés sous le nom de 11 oxy-stéroïdes.

11

Figure 4 : Structure de la cortisone [19].

1.2.

Corticoïdes artificiels Les composés artificiels sont obtenus après des modifications structurales mineures des composés naturels, notamment : - Une double liaison supplémentaire entre les carbones C1 et C2 (prednisone, prednisolone…) - Une fluoration en C6 ou C9, ou une méthylation en C6 - Des méthylations ou hydroxylations en C16 On obtient ainsi plusieurs types de dérivés artificiels, dont :  Prednisone et prednisolone La Prednisone et prednisolone diffèrent respectivement de la cortisone et de l’hydrocortisone par la présence d’une double liaison entre les carbones C1 et C2 [5].  Méthylprednisolone Le Méthyle prednisolone se caractérise par la présence d’une fonction méthyle sur le carbone C6, par rapport à la prednisolone dont elle dérive.  Fludrocortisone C’est la fluoro-hydrocortisone caractérisée par la présence d’un atome de fluor en position α sur C9.  Triamcinolone C’est la fluro 9 α delta 1-2 hydrocortisone.  Dexaméthasone C’est la fluoro 9 α, méthyl 16 α, delta 1-2 hydrocortisone.

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 β méthasone Elle ne diffère de la dexaméthasone que par la position du groupement méthyle, qui est en position 16 β au lieu de 16 α. La figure 5 montre la filiation des corticoïdes naturels et artificiels. Il est nécessaire de connaître l’existence de 2 grandes classes de glucocorticoïdes : les glucocorticoïdes fluorés et les glucocorticoïdes non fluorés car leurs profils pharmacodynamiques sont différents.

Corticoïdes fluorés

Figure 5 : Filiation des corticoïdes naturels et artificiels [7].

La complexité de la structure des corticoïdes, explique l’origine et la préparation de ces composés. 2.

Origine et préparation Les corticoïdes naturels sont bio-synthétisés dans l’organisme par les glandes surrénales, les corticoïdes artificiels sont obtenus par des modifications structurales mineures des composés naturels.

11

2.1.

Origine Afin de bien comprendre l’origine des corticoïdes, un bref rappel anatomophysiologique sur les glandes surrénales est nécessaire.

2.1.1. Rappel anatomo-physiologique Les glandes surrénales sont de petites glandes paires, situées au pôle supérieure des reins, elles sont richement vascularisées et innervées, formées de deux parties indépendantes l’une de l’autre : le cortex (= corticosurrénale) et la médulla (= médullosurrénale) [2]. La corticosurrénale représente chez les mammifères les 4/5 ème de la glande surrénale. Elle occupe une position superficielle. Elle est de structure hétérogène dans laquelle on distingue 3 parties [Figure 6] :  En partie périphérique : la zone glomérulée, lieu de la biosynthèse de divers stéroïdes sexuels.  En partie intermédiaire : la zone fasciculée, lieu de la biosynthèse des glucocorticoïdes naturels.  En partie profonde en contact de la médullo-surrénale, on trouve la zone réticulée spécialisée dans la biosynthèse des minéralo-corticoïdes.

Zone Fasciculée

Figure 6 : Coupe schématique de la glande surrénale [25].

La médulla est le lieu de la biosynthèse des catécholamines (adrénaline et noradrénaline). 2.1.2. Biosynthèse des glucocorticoïdes La biosynthèse des corticoïdes naturels se fait dans la zone fasciculée de la corticosurrénale. Le cortisol, glucocorticoïde endogène de référence, est produit par les cellules de la zone fasciculée de la corticosurrénale à partir du cholestérol sanguin.

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Le cholestérol est un stéroïde à 27 atomes de carbone porteur d’une chaine latérale sur le carbone C17, celui-ci provient soit de la synthèse hépatique soit de la résorption intestinale du cholestérol alimentaire [Figure 7].

27

17 A

Figure 7 : Structure du cholestérol [40].

Les étapes de la biosynthèse des corticostéroïdes sont dominées par des hydroxylations faisant intervenir des hydroxylases (enzymes qui entrainent la substitution d’un groupent hydroxyle à un atome d’hydrogène). Les étapes de la biosynthèse des schématiquement divisées en 3 voies :

corticostéroïdes

peuvent

être

Une voie dite commune qui entraine à partir du cholestérol la formation de la progestérone et deux voies spécifiques qui entrainent la formation de cortisol et de corticostérone.  Voie commune La première étape de la voie commune entraine la rupture de la chaine latérale pour donner la delta 5 pregnénolone. Elle nécessite une double hydroxylation sur les carbones C20 et C22 et l’intervention d’une desmolase spécifique surrénalienne qui est charger de la coupure C21-C22. Cette coupure est activée par le Mg++ et une hormone polypeptidique, l'hormone corticotrope ou adrénocorticotrophine (ACTH), sécrétée par les cellules basophiles du lobe antérieur de l'hypophyse. La delta 5 pregnénolone sous l’action concomitante de 2 enzymes (une isomérase qui fait basculer la double liaison C5-C6 vers C4-C5, et une déshydrogénase qui transforme le groupement hydroxyle porté par le carbone C3 en fonction cétone. On obtient la progestérone (hormone sexuelle femelle) [Figure 8].

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Cholestérol

Prégnénolone

Progestérone

Figure 8 : Les étapes de la synthèse de la progestérone [3].



Voies spécifiques

La première voie aboutit suite à une série d’hydroxylation au cortisol [Figure 9]. A partir de la progestérone, se déroulent les 2 voies spécifiques aboutissant à la formation du cortisol, de la cortisone et de la corticostérone. La progestérone, synthétisée à partir du cholestérol, est un des précurseurs de la plupart des autres hormones stéroïdes. Les glucocorticoïdes sont synthétisés à partir de la progestérone, sous l’action de systèmes enzymatiques, les hydroxylases. Les hydroxylases sont des enzymes qui fixent l’oxygène, donnant naissance à des radicaux hydroxyles. Dans les surrénales les hydroxylases 11, 17, 18 et 21 oxydent les carbones situés en ces positions. Le NADPH 2 est leur coenzyme. Ces hydroxylases sont situées dans les mitochondries et les microsomes [51]. La progestérone sous l’action d’une 17 hydroxylase, se transforme en 17 hydroxyprogestérone dans les zones fasciculées et réticulées du cortex. La chaîne latérale est oxydée en présence de 21 hydroxylase, il se forme alors le désoxycortisol. Ce dernier se transforme en cortisol par une oxydation catalysée par la 11 hydroxylase [23]. [Figure 9].

Figure 9 : Les étapes de la biosynthèse du cortisol [28].

La corticostérone et la cortisone sont également synthétisées à partir de la progestérone [23] [Figure 10].

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Progestérone

Désoxy 11-corticostérone

Cortisone

Corticostérone

Cortisol

Figure 10 : Les étapes de la synthèse de la corticostérone et de la cortisone [3].

Le cortisol, sous l’action d’une déshydrogénase aboutit à la synthèse de la cortisone.  L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien physiologique

en

situation

La sécrétion par la corticosurrénale des glucocorticoïdes est contrôlée par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [Figure 11] :

2.2.

l’hypothalamus synthétise de la corticolibérine ou CRF (Cortisol Releasing Factor) qui stimule la libération d’ACTH (adenocorticotrophine hormon) par l’hypophyse. l’ACTH stimule la libération de glucocorticoïdes (et plus modérément des minéralocorticoïdes) par les surrénales. les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif sur la libération d’ACTH et de CRF.

Préparation des corticoïdes La majorité des corticoïdes utilisés en thérapeutique sont des substances artificielles. Seul le cortisol et la cortisone sont d’origine naturelle. Le cortisol et la cortisone peuvent être transformés par l’action d’autres enzymes en de multiples glucocorticoïdes, ayant des effets métaboliques différents. A l’heure actuelle, tous les corticoïdes aussi bien naturels qu'artificiels sont obtenus par synthèse chimique totale, ce qui a permis de s’affranchir des sources naturelles d’approvisionnement et de leur faible rendement. L’obstacle majeur de la synthèse de ces 11 oxy-stéroïdes est la difficulté d'introduire une fonction oxygénée cétonique ou alcoolique en position 11.

15

La plupart des préparations se font à partir de stéroïdes possédant une fonction oxygénée sur le carbone C12 et dont le transfert sur C11 est aisé. On utilise des 12 hydroxystéroïdes comme l’acide désoxycholique, acide biliaire contenu dans la bile du bœuf. On utilise également des matières premières d’origine végétale telles que le stigmastérol ou l’ergostérol, ne possédant pas de fonction oxygénée sur le cycle C mais dont le système de doubles liaisons en facilite l’introduction.

CRF

Figure 11 : L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [50].

Outre les synthèses partielles, des synthèses totales ont été développées. Elles sont orientées vers l’obtention de dérivés plus actifs, à activité glucocorticoïde supérieure à celle des composés naturels. Les composés les plus actifs sont obtenus par l’introduction d’une double liaison entre les carbones C1 et C2, d’un atome de fluor (F) sur le carbone C9 et ou d’une méthylation ou d’une hydroxylation sur le carbone C16. Le cortisol est synthétisé de différentes manières à partir de divers composés contenant un squelette stéroïde. Notamment à partir de la dextropregnenolone [Figure 12] [49].

16

Figure 12 : Synthèse du cortisol [49].

La prednisone et la prednisolone sont obtenues par déshydrogénation de la cortisone et du cortisol en C1-C2 [Figure 13].

2

1

Figure 13 : Structure de la prednisone [41].

La prednisone diffère de la cortisone par la présence d'une double liaison supplémentaire entre C1 et C2. Il ya plusieurs façons de le synthétiser. En général, elle est synthétisée à partir de l'acétate d'hydrocortisone [Figure 14]. La prednisone est également synthétisée par déshydrogénation microbiologique de cortisone.

Hydrocortisone

2,4-dibromo-hydrocortisone

Prednisone

Figure 14 : Synthèse de la prednisone [49].

17

La méthyl-prednisolone est obtenue par méthylation de la prednisolone en position 6 alpha [Figure 15].

6 CH3

Figure 15 : Structure la méthyl-prednisolone [15].

La triamcinolone résulte de la fluoration en position 9 alpha et de l’hydroxylation en position 16 alpha de la prednisolone [Figure 16].

16

9

Figure 16 : Structure de la triamcinolone [8].

La dexaméthasone est synthétisée par fluoration et méthylation de la prednisolone successivement en position 9 alpha et en position 16 alpha [Figure 17].

9

16

CH3

Figure 17 : Structure de la dexaméthasone [42].

Le caractère stéroïdique des corticoïdes, notamment la présence de certaines fonctions chimiques particulières au niveau de leur structure, explique les propriétés physiques et chimiques de ces composés .

18

3.

Propriétés physiques et chimiques Les propriétés physiques et chimiques diffèrent légèrement d’un composé à l’autre.

3.1.

Propriétés physiques a. Caractères ogranoleptiques Les corticoïdes se présentent sous forme de poudre cristalline incolore à blanche, insipide et inodore. b. Solubilité Les corticoïdes sont insolubles dans l’eau du fait du caractère apolaire du noyau stéroïdique. Ce sont des molécules neutres qui ne possèdent pas de fonctions ionisables. Ils sont à l’opposé solubles dans les solutions organiques, notamment dans l’alcool, l’acétone et le benzène. c. Action sur la lumière polarisée Les corticoïdes présentent un pouvoir rotatoire de type dextrogyre lié à la présence dans leur structure de plusieurs carbones asymétriques. d. Spectre d’absorption UV Du fait de la présence dans leur structure de systèmes de doubles liaisons conjuguées, les corticoïdes absorbent dans la lumière UV avec un maximum aux alentours de 240 nm. Cette propriété est exploitée pour leur identification et leur dosage, notamment par la Chromatographie en phase Liquide Haute Performance équipée d'un détecteur Ultraviolet (HPLC-UV) [26]. e. Fluorescence Elle est intense pour les composés présentant une fonction hydroxyle ou une fonction cétone sur le C11. Cette propriété est exploitée pour leur révélation en chromatographie sur couche mince (CCM).

3.2.

Propriétés chimiques La structure générale des corticoïdes a également des conséquences directes sur les propriétés chimiques de ces composés. On distingue des propriétés communes à tous les dérivés et des propriétés particulières à certains composés.

3.2.1. Propriétés communes Elles sont liées d’une part à la structure stéroïdique, d’autre part à la présence de fonctions chimiques particulières au niveau de cette structure.

19



Propriété liées à la structure pour la structure stéroïdique

La structure stéroïdique est mise en évidence par l’action de l’acide sulfurique (H2SO4), c’est la réaction de LIEBERMAN BURCHARD, réaction colorimétrique, qui donne une coloration violette qui vire rapidement au vert. 

Propriétés liées à la présence d’une fonction alcool primaire sur C21

La présence d’une fonction alcool primaire sur la chaine latérale, sur le C21 est d’une importance capitale, elle est exploitée pour la préparation d’esters utilisés en thérapeutique. Ces esters sont préparés par l’action soit de monoacides soit de polyacides sur les corticoïdes. Tous les esters (sauf : la beclométhasone 17-monopropionate et la fluticasone propionate) sont des prodrogues inactives. Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical -OH en C21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs des glucocorticoïdes intracellulaires dans l’organisme. o Esters de monoacides On prépare par l’action de monoacides sur les corticoïdes par estérification des groupements (-OH) en C21 et/ou C17 des : -

acétates (estérification en C21) diméthylbutyrate (estérification en C21) dipropionate (estérification en C17 & C21) valérate, pyvalate, benzoate (estérification en C17) …etc.

Ce sont des esters très peu solubles dans l’eau [Figure 18]. Administrés par la voie intramusculaire (IM), ils vont subir une hydrolyse lente par des estérases au niveau de l’organisme, d’où leur action retard (Méthylprednisolone acetate : Dépomedrol®) [47].

Figure 18 Méthyl-prednisolone acétate [15].

Figure 19 Bêtaméthasone dipropionate [27].

20

o Esters de polyacides On préparer par l’action de polyacides sur les corticoïdes plusieurs types d’esters : phosphates (estérification en C21) [Figure 20], hémisuccinates, sulfabenzoates…etc.. Ces esters se distinguent par leur hydrosolubilité.

Figure 20 : Dexaméthasone phosphate disodique [34].

L’acide hémisuccinique [Figure 21] estérifie les corticoïdes sur les fonctions alcools portées par le carbone C21, et grâce au deuxième groupement acide carboxylique libre, il présente un caractère hydrosoluble. Cette hydrosolubilité est encore améliorée par salification de cette fonction acide carboxylique libre par NaOH, on obtient un hémisuccinate sodique très hydrosoluble (soludérivé). Ces « soludérivés » sont utilisés par la voie intraveineuse rapide lors de thérapeutique d’urgence, leur action est immédiate (Méthylprednisolone succinate sodique : Solumedrol®) [Figure 22].

Figure 21 L’acide hémisuccinique [8].

Figure 22

Méthylprednisolone succinate [33]

3.2.2. Propriétés particulières Elles concernent la triamcinolone qui comporte dans sa structure deux fonctions hydroxyles (-OH) contigües sur C16 et C17 en position alpha.

21

La présence de ces 2 fonctions permet par action de l’acétone sur la triamcinolone d’obtenir un acétonide liposoluble [Figure 23]. Celui-ci se comporte sur le plan pharmacocinétique comme un ester de monoacide à action retard (Kenacort retard®). L’acétonide de triamcinolone n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas son métabolite.

Figure 23 : Acétonide de triamcinolone [8].

Au bilan

Les corticoïdes constituent un groupe très homogène sur le plan structural, ils se caractérisent par une structure stéroïdique sans aucune fonction ionisable, ce qui leur confère un caractère neutre et liposoluble, pour tous les composés de la famille. Les différences de solubilité sont beaucoup plus importantes entre les esters obtenues à partir de ces corticoïdes. Ces différentes notions vont nous permettre de mieux comprendre les propriétés pharmacologiques de ces composés, que nous allons étudier dans la deuxième partie de ce mémoire.

22

DEUXIEME PARTIE ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES CORTICOÏDES 1.

Pharmacocinétique Le comportement pharmacocinétique des corticoïdes est conditionné par deux éléments essentiels : le caractère neutre de ces composés et leur liposolubilité.

1.1.

Résorption 

Administrés par le voie orale, les corticoïdes sont rapidement et complètement résorbés par la muqueuse digestive quelle soit la forme chimique, base, ester hydrosolubles ou esters liposolubles. Les liaisons esters sont hydrolysées dans le tube digestif et libèrent le corticoïde sous sa forme de base qui sera alors résorbée. Chez les ruminants, les corticoïdes sont détruits dans le rumen [46]. Chez le cheval, la prednisolone présente une bonne biodisponibilité. En revanche, la biodisponibilité de la prednisone est nulle [48].



La résorption par la voie parentérale (IM) varie selon la nature de l’ester administré : o La résorption est immédiate pour les esters hydrosolubles (soludérivés) en solution aqueuse (hémisuccinate, phosphate) et pour les solutions organiques hydromiscibles. Ils constituent des formes d’action immédiate adaptées aux traitements d’urgence. Ils agissent rapidement en quelques minutes, mais leur action est brève, de 12 à 18 heures. Seules les formes hydrosolubles sont administrées par la voie IV. o La résorption est différée pour les esters liposolubles et pour les acétonides en suspension aqueuse. Ils constituent des formes à effet retard ou semi-retard. Ils agissent au bout de plusieurs heures et leur durée d’action est longue jusqu’à 3 semaines. o Par la voie percutanée la résorption dépend de l’état d’intégrité du revêtement cutané. Chez l’homme, la peau saine laisse passer 1% à 3% d’une préparation d’acétate de cortisol. La disparition de la couche cornée peut entrainer un passage jusqu'à une proportion de 90%. o Par les voies intra-articulaire et intra-mammaire, il a été démontré que les corticoïdes passent dans la circulation générale.

23

Dans tous les cas, la résorption est plus importante pour les dérivés halogénés (fluorés), présentant une liposolubilité marquée. 1.2.

Distribution Dans le sang, 96% du cortisol circulant est fixé aux protéines plasmatiques. La liaison est assurée par deux protéines [Tableau I] : i. ii.

Une protéine de liaison spécifique la trascortine ou corticosteroid binding globulin (CBG) ; une alpha-globuline qui possède une grande affinité pour lier le cortisol [45]. L’albumine. Tableau I Corticoïdes : fixation aux protéines plasmatiques et caractères [30].

Transcortine Cortisol & prednisolone spécifique (transporte aussi la progestérone) haute affinité faible capacité

Albumine Tous les glucocorticoïdes non spécifique faible affinité grande capacité

Les corticoïdes naturels sont davantage fixés aux protéines plasmatiques que les composés artificiels d’où leur moindre diffusion tissulaire et leur plus faible activité biologique. Seules les formes libres non liées sont biologiquement actives. La dexamétasone, comme tous les corticoïdes de synthèse ne se fixe pas sur transcortine. A partir du sang, la diffusion des corticoïdes est large (V d : 1 à 3 L/kg) et homogène dans tous les tissus sans accumulation préférentielle. En regard de leur caractère liposoluble et neutre, leur pénétration intracellulaire est bonne pour une action sur des récepteurs nucléaires. Ils se fixent intensément sur les tissus et se concentrent dans les cellules d’où leur activité biologique au delà de leur présence dans le sang. Ceci explique les discordances entre les ½ vies plasmatiques et la durée de leurs effets biologiques beaucoup plus longue pour tous les corticoïdes. Les ½ vies plasmatiques varient de 90 à 300 mn, alors que la durée d’action varie de 12 à 96 h selon les composés [Tableau II].

24 Tableau II Corticoïdes : ½ vies plasmatiques & ½ vies biologiques [7].

1.3.

CORTICOIDE

½ VIE PLASMATIQUE (mn)

DUREE D’ACTION (Heures)

Cortisone Hydrocortisone Prednisolone Méthylprednisolone Triamcinolone Dexaméthasone Bétaméthasone Fluméthasone

90 90 ≥ 200 ≥ 200 ≥ 200 ≥ 300 ≥ 300 ≥ 300

8-12 8-12 18-36 18-36 18-36 36-54 36-54 36-54

Biotransformations Elles sont variables, les esters sont des prodrogues qui sont activés après hydrolyse enzymatique dans l’organisme, qui permet la libération du principe actif. Tous les esters (sauf la beclométhasone 17-monopropionate et la fluticasone propionate) sont des prodrogues inactives. Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical (-OH) en C21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs intracellulaires des corticoïdes. L’hydrolyse se fait par des estérases, elle se fait à 2 niveaux, soit dans le sang, soit dans le foie : • Hydrolyse sanguine Dans le sang, des carboxy-estérases non spécifiques n’hydrolysent que les esters avec un groupe cationique. • Hydrolyse hépatique Elle intéresse les esters avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate). Par conséquent, pour des corticoïdes esters d’acides carboxyliques (succinates), les administrations locales sont sans intérêt. La méthyl-prednisolone acétate est rapidement hydrolysée dans le liquide synovial avec un temps de ½ vie de 1h. La cortisone et la prednisone sont également des précurseurs et doivent faire l’objet d’une activation métabolique par réduction de la fonction cétone portée par le carbone C11, respectivement en cortisol et prednisolone.

25

La dégradation des corticoïdes se fait essentiellement dans le foie, elle fait intervenir plusieurs réactions de phase I : o Une réduction de la double liaison en 4-5 (qui peut par ailleurs s’effectuer dans des sites extra-hépatiques), o Une réduction des fonctions cétones portées par les carbones C 3 et C20 qui ne s’effectue que dans le foie, o Une oxydation réversible de la fonction hydroxyde portée par C 11, o Une scission de la chaine latérale. Les dérivés issus de cette dégradation subissent dans un second temps des réactions de phase II, essentiellement des glucurono-conjugaisons, accessoirement des sulfo-conjugaisons. Dès la première réaction de biotransformation, les corticoïdes perdent leur activité biologique, le plus souvent d’une manière irréversible Les dérivés obtenus après biotransformation sont plus hydrosoluble que les composés parentaux et par conséquent plus facilement éliminables. 1.4.

Elimination L’élimination se fait par les voies rénale et biliaire sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Chez les bovins, elle est pour 2/3 urinaire et 1/3 par les fèces [46]. Le dosage du cortisol urinaire est exploité pour le diagnostic de l’hypercorticisme chez le chien (syndrome de Cushing). La cortisolurie chez le chien atteint est de 118 ± 15 ng/ml [46]. Les corticoïdes sont recherchés dans les urines dans le cadre du contrôle antidopage chez le cheval de sport. L’élimination des corticoïdes se fait également dans le lait, l’élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration la voie IV à la dose de 0,1 mg/kg est illustrée dans la figure 24. Le dosage des corticoïdes dans les fèces permet d’évaluer le stress chez les animaux sauvages.  Niveaux résiduels Les niveaux résiduels dépendent de la nature de l’ester utilisé, ce sont les esters de monoacides qui laissent les résidus les plus persistants. Quatre corticoïdes ont fait l’objet d’une évaluation des résidus. Aussi des limites maximales de résidus (LMRs) définitives ont été fixées pour la dexaméthasone, la bêtaméthasone, la prednisolone et la méthyl-prednisolone. Ces LMR sont valables chez les bovins et les équidés, elles varient de 0.75 à 10 ppb selon le composé et la denrée alimentaire d’origine animale. Notez que la méthyl-prednisolone n’est pas autorisée chez la vache laitière [9].

26

100

Concentration (ng/ml)

50

Plasma 10 5

Lait 1 0 1 2

4

8

12

24 h

Figure 24 : Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par la voie IV (0.1 mg/kg) [46].

Tableau III LMRs de quelques corticoïdes (Bovins) - µg/Kg = ppb [7]. TISSUS

Dexaméthasone

Bêtaméthasone

Prednisolone

Méthylprednisolone

Muscle

0, 75

4

10

Foie

2

10

10

Rein

0,75

10

10

Lait

0,3

6

-

Au bilan

Les corticoïdes sont largement distribués dans l’organisme en regard de leur caractère neutre et liposoluble. Leur pharmacocinétique se caractérise par des temps de ½ vie biologiques beaucoup plus longs que les temps de ½ vie plasmatiques. Au cours de leur cheminement dans l’organisme les corticoïdes exercent leur activité pharmacologique.

27

2.

Activité pharmacologique L’activité pharmacologique des corticoïdes a été déterminée suite aux connaissances acquises sur les conséquences de leurs carences et leurs excès naturels ou induits. Les expériences in vitro sur les tissus soumis à leur action sont venues compléter ces connaissances. Les corticoïdes sont des agonistes compétitifs de cortisol sur ses récepteurs intracellulaires. Dans leurs tissus cibles, leur pénétration intracellulaire est bonne les glucocorticoïdes se fixent sur des récepteurs intracellulaires dont l’activation aboutit à la régulation de gènes spécifiques. Après transfert du complexe corticoïde récepteur vers le noyau, il y ‘a selon le cas activation ou inhibition de l’expression de différents gènes. Ainsi, il y a induction ou inhibition selon les cellules de la synthèse de protéines enzymatique. La réponse physiologique dans une cellule sensible passe donc par l’induction ou la répression d’une synthèse protéique. On considère qu’environ 600 protéines cellulaires (dont une vingtaine est identifiée) seraient ainsi sous le contrôle des corticoïdes surrénaliens. Les glucocorticoïdes agissent par le biais d’un récepteur spécifique, appartenant à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes, intracellulaires. Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule. On distingue 3 domaines fonctionnels [Figure 25] :   

domaine d’activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle), ou domaine immunogénique domaine de liaison à l’ADN domaine de liaison au ligand

Figure 25 : Domaines fonctionnels du récepteur cytosolique des corticoïdes [14].

Le récepteur du cortisol est sous forme inactive dans le cytoplasme cellulaire. Lorsqu’il fixe un glucocorticoïde, il s’active et migre dans le noyau. La forme inactive du récepteur est en fait un complexe formé de plusieurs protéines : le récepteur, des « heat shock protein » (l’HSP 90 et l’HSP 70) et une immunophiline (protéine de 56 kDa). Cette association est nécessaire puisqu’elle met le site de liaison du ligand dans un état de haute affinité pour

28

l’agoniste et favorise donc ainsi sa liaison. La fixation de l’agoniste va conduire à la dissociation du complexe permettant son transfert nucléaire. C’est au sein de ce noyau que le complexe hormone/récepteur va se fixer, au moyen de deux structures dites en « doigts de zinc » (portions très conservées entre tous les récepteurs des hormones stéroïdes), sur les éléments accepteurs du génome. L’activation du récepteur du cortisol induit une synthèse de protéines comme c’est le cas pour la lipocortine, protéine qui inhibe la phospholipase A2. Mais, elle induit aussi la répression de gènes tels ceux qui codent pour l’ACTH (phénomène à l’origine du rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol), de nombreuses cytokines (molécules impliquées dans divers processus immunologiques) ou de collagénases et de la stromélysine (enzymes en particulier impliquées dans la destruction des cartilages dans les arthropathies inflammatoires). Ces effets peuvent être directs ou passer aussi, au moins en partie, par la répression de l’expression des protéines codées par les protooncogènes c-fos et c-jun [28]. Le cortisol possède des affinités voisines pour son récepteur et pour celui de l’aldostérone. Ce glucocorticoïde devrait donc être à l’origine d’une rétention hydrosodée. En fait, à concentration plasmatique physiologique, ceci ne se produit pas car le cortisol est transformé en périphérie (dans les organes cibles des minéralocorticoïdes) par la 11-β-hydroxystéroïde oxydoréductase, en cortisone qui ne présente aucune affinité pour le récepteur de l’aldostérone [Figure 26].

Figure 26 : Mécanisme d’action cellulaire des corticoïdes [48]. PhLA2 : Phospholipase A2 ARNm : Acide désoxy-ribonucléïqiue messager, Ac.Ar : Acide Arachidonique, PGs : Prostaglandines, LTs : Leucotriènes, PAF : Platelet activating factor.

29

Les propriétés pharmacologiques des corticoïdes peuvent schématiquement être classées en 2 catégories : o D’une part l’action pharmacologique recherchée, essentiellement l’action anti-inflammatoire et anti-allergique, o D’autre part des effets indésirables, car sources d’inconvénients, notamment leurs effets métaboliques. 2.1.

Effet anti inflammatoire L'inflammation ou réaction inflammatoire est la réponse des tissus vivants, vascularisés, à une agression d’origine physique, chimique ou biologique dans le but de maintenir son intégrité. L'inflammation est un processus habituellement bénéfique, son but est de mobiliser le système immunitaire afin d'éliminer l'agent pathogène et de réparer les lésions tissulaires. Parfois l'inflammation peut être néfaste du fait de l'agressivité de l'agent pathogène, de sa persistance, du siège de l'inflammation, ou encore de régulations anormales du processus inflammatoire. La réaction inflammatoire représente un processus physiologique en réponse à l’atteinte de l’intégrité tissulaire et surtout à une agression de la micro circulation capillaires son but et de conduire rapidement l’organisme vers la cicatrisation des tissus altérés. Le phénomène inflammatoire se développe en trois phases successives (vasculaire, cellulaire, puis de réparation) [30]. 





La phase vasculaire est précoce, ne durant que quelques minutes à quelques heures après l’agression et se caractérise par la libération de différents médiateurs vaso-actifs d’origine tissulaire (histamine, prostaglandines, leucotriènes) ou vasculaire (kinines). Il y a vasodilatation artériolaire, augmentation de perméabilité capillaire et veinulaire, provoquant œdème, érythème, chaleur, douleur et perte de fonction. La libération in situ de radicaux libres et de superoxydes aggrave les lésions. La deuxième phase, dite cellulaire, se développe quelques heures à quelques jours plus tard. Elle est caractérisée par l’invasion leucocytaire et des macrophages. Les leucotriènes stimulent l’activité chimiotactique des leucocytes (adhésion à l’endothélium) et leur diapédèse, et facilitent la libération des cytokines. Puis l’ensemble évolue vers la réparation, avec formation du tissu de granulation puis de sclérose.

Le processus inflammatoire est étroitement lié à un autre système de défense de l’organisme : le système immunitaire, ils s’imbriquent, en même temps que les facteurs de la coagulation et de la fibrinolyse. Ceci montre la complexité et l’importance de l’étude des drogues anti-inflammatoires.

30

Ce processus comprend : •

des phénomènes généraux : exprimés biologiquement par le syndrome inflammatoire et cliniquement de façon variable, par de la fièvre (le plus souvent) et éventuellement une altération de l’état général.

•

des phénomènes locaux : l'inflammation se déroule dans le tissu conjonctif vascularisé. Les tissus dépourvus de vaisseaux (cartilage, cornée) sont incapables de développer une réaction inflammatoire complète. Les tissus épithéliaux n'ont pas de rôle actif dans le déroulement de la réaction inflammatoire mais ils peuvent être altérés par l'agression qui déclenche l'inflammation puis être réparés au cours de la phase terminale de l’inflammation.

Des médiateurs cellulaires et moléculaires de l’inflammation interviennent dans le processus inflammatoire. 2.1.1. Les médiateurs de l’inflammation 

Les médiateurs cellulaires

A l’exception des cellules endothéliales, toutes les cellules participant à la réponse inflammatoire et immunitaire ont pour origine des cellules souches de la moelle osseuse. Ces dernières se différencient au niveau médullaire sous l’effet de cytokines et de facteurs de croissance particuliers avant d’être libérées dans la circulation générale [37]. - Les granulocytes Les granulocytes sont les cellules les plus nombreuses dans le sang périphérique. Ils regroupent les polynucléaires neutrophiles (PNN), éosinophiles et basophiles. Les PNN jouent essentiellement deux rôles : la phagocytose des éléments étrangers et la dégranulation. Les PNN sont également capables de synthétiser un grand nombre de médiateurs inflammatoires lipidiques [leucotriènes (LT) et prostaglandines (PG)], et cytokiniques [les interleukines IL-1β et IL-6 ou le Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)]. Les PPN sont les cellules clés de l’inflammation aiguë. Les éosinophiles résident essentiellement au niveau tissulaire. Ils libèrent différents médiateurs inflammatoires comme le Platelet Activating Factor (PAF) et les leucotriènes B4 (LTB4), une grande variété de cytokines proinflammatoires [IL-1, IL-6, Interféron-γ (IFN-γ), TNF-α] ainsi que des chimiokines comme l’IL-8. Au niveau pathologique, les éosinophiles ont été impliqués dans les lésions tissulaires liées à l’asthme allergique.

31

- Monocytes et les macrophages Les monocytes représentent 2 à 10 % des leucocytes. Ce sont des cellules jeunes qui possèdent toutes les activités migratoires, chimiotactiques, phagocytaires et sécrétoires nécessaires à leur fonction. A terme, ils migrent dans les tissus où ils se différencient en macrophages tissulaires multifonctionnels [Tableau VI]. Tableau VI Localisation des macrophages tissulaires [37].

Les monocytes et les macrophages sont des cellules phagocytaires. Elles libèrent des espèces réactives de l’oxygène, des enzymes hydrolytiques ou des protéases qui contribuent à la destruction d’éléments étrangers. Elles interviennent particulièrement dans l’amplification de l’inflammation par une libération massive de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6,IL-12), de facteurs chimiotactiques (IL-8), de prostaglandines ou de leucotriènes (essentiellement PGE2 et LTB4) qui contribuent au recrutement et à l’activation d’autres cellules immunitaires. Par une libération plus tardive de cytokines antiinflammatoires comme l’IL-10, elles contribuent à rétablir l’homéostasie au niveau du foyer inflammatoire. Les monocytes sont considérés comme les cellules clés de l’inflammation chronique. Ils jouent un rôle prépondérant dans la destruction tissulaire et l’entretien du processus inflammatoire [4]. - Les lymphocytes Il existe deux populations de lymphocytes (B et T) dont les rôles sont fondamentalement différents. Les lymphocytes B sont essentiellement impliqués dans la synthèse d’anticorps et dans l’immunité spécifique. Les précurseurs des lymphocytes T donnent naissance à des lymphocytes CD4 (régulateurs) et CD8 (cytotoxiques ou suppresseurs). Les lymphocytes CD8 exercent des fonctions cytotoxiques qui leur permettent d’éliminer les cellules

32

infectées par les pathogènes intracellulaires. Ils libèrent essentiellement de l’IFN-γ et du TNF-α. Leur implication dans les maladies inflammatoires est mal connue, et semble a priori mineur. Les lymphocytes CD4 jouent en revanche un rôle régulateur majeur dans la réponse immunitaire et inflammatoire par la libération de cytokines spécifiques. Différentes sous populations de lymphocytes T ont été identifiées : les cellules T helper précursors (Thp) qui se différencient, selon l’environnement cytokiniques, en cellules de type Th1 avec un profil de sécrétion proinflammatoire (IL-2, IFN-γ, TNF-α), Th2 avec un profil anti-inflammatoire (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) ou Th3 (encore appelées Tr1 ou lymphocytes T régulateur), libérant du Transforming Growth Factor β (TGF-β) et de l’IL-10. - Les mastocytes et les basophiles Les polynucléaires basophiles partagent certaines phénotypiques et fonctionnelles des éosinophiles.

des

caractéristiques

Les mastocytes et les basophiles sont impliqués dans l’initiation du phénomène inflammatoire et le recrutement des cellules immunes. Plus tardivement, ils constituent également une source de cytokines : les mastocytes libèrent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1-β, IL-6, IFN-γ, TNF-α,) tandis que les basophiles sécrètent essentiellement des cytokines régulatrices (IL-4 et IL-13). - Les cellules endothéliales vasculaires L’intégralité de l'appareil cardiovasculaire est tapissée d’une monocouche de cellules endothéliales (l’endothélium), régulant l’ensemble des étapes impliquées dans le transport transendothélial des leucocytes au niveau du foyer inflammatoire. 

Les médiateurs solubles - Les médiateurs lipidiques de l’inflammation

Sous ce terme sont regroupés tous les produits terminaux du métabolisme de l’acide arachidonique, principalement les prostaglandines, les leucotriènes et le PAF. Cette voie métabolique est essentiellement catalysée par la phospholipase A2 (PLA2) de type IV, une enzyme permettant la libération de l’acide arachidonique à partir des lipides membranaires. Deux voies enzymatiques principales divergent ensuite pour conduire, à partir de l’acide arachidonique, à la formation de médiateurs lipidiques de l’inflammation biologiquement actifs : la voie des cyclo-oxygénases (COX) et celles des lipo-oxygénases [Figure 27].

33

Les médiateurs inflammatoires lipidiques les plus puissants sont incontestablement la PGE2, la PGI2, et le LTB4 qui contribuent au recrutement des cellules immunitaires sur le site inflammatoire.

Phospholipides membranaires Phospholipase A2

Acide arachidonique

cyclo-oxygénases (COX)

lipo-oxygénases (LOX) 5 HPETE

Prostaglandine H2

Prostacyclines Prostaglanclines (PGD2, PGE2, (PGI2) PGF2 α)

Thromboxane A2 (TXA2)

Leucotriènes (LTA4, LTB4,...etc.)

Lipoxines

Figure 27 : Principales voies enzymatiques de l’inflammation, biosynthèse des eicosanoïdes [43].

- Les cytokines Les cytokines constituent une famille de médiateurs pro-inflammatoires et immunorégulateurs, sécrétées principalement par les cellules du système immunitaire. Seuls le TNF-α (Tumor Necrosis Factor) et les interleukines IL-1β, IL-6 et IL-8, jouent vraisemblablement un rôle majeur dans les processus inflammatoires. o Le Tumor Necrosis Factor (TNF) Le TNF existe sous deux isoformes, α et β. Le TNF-β (ou lymphotoxine-α), essentiellement sécrété par les lymphocytes T activés, est l’isoforme le moins actif. Le TNF-α est une protéine soluble non glycosylée de 17 kDa constitué de 157 acides aminés. Le TNF-α soluble sous sa forme trimérisée ainsi que son précurseur membranaire sont biologiquement actifs. Le TNF-α est sécrété par une grande variété de cellules, essentiellement les monocytes et les macrophages, les PNN et dans une moindre mesure les lymphocytes T, les mastocytes et les fibroblastes. Le TNF-α agit en se fixant sur des récepteurs membranaires TNFR1 et TNF-R2.

34

Il existe des formes solubles des récepteurs au TNF-α (soluble TNFR ou sTNFR), ou dérivées de ces récepteurs (TNF Binding Protein ou TBP) qui moduleraient son activité biologique par capture de la cytokine circulante. Le TNF-α induit la prolifération des lymphocytes, augmente le recrutement et l’activité phagocytaire des PNN ainsi que le métabolisme oxydatif par la libération d’espèces réactives de l’oxygène. In vivo, il est capable de stimuler la synthèse de diverses protéines comme certaines cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, IL-6, IL-8, IFN-γ, TNF-α), la NO synthase inductible (iNOS) ou les métalloprotéases. En induisant l’expression de la COX, il stimule également la synthèse des médiateurs lipidiques de l’inflammation. Le rôle du TNF-α dans les maladies inflammatoires chroniques est maintenant clairement établi. o Les interleukines (IL-1, IL-6 et IL-8) L’IL-1 est une protéine de 17 kDa qui se présente également sous deux isoformes, α et β, respectivement de 159 et de 153 acides aminés. Leur synthèse peut être induite par une grande variété d’autres cytokines (incluant l’IL-1 elle-même) comme le TNF-α, l’IFN-γ et les endotoxines bactériennes. L’IL1 est essentiellement libérée par les mononucléaires phagocytaires stimulés, les PNN, et dans une moindre mesure, par de nombreuses autres cellules comme les cellules endothéliales, les lymphocytes B et T, les fibroblastes ou encore les ostéoclastes. L’IL1–β est capable, entre autres, de stimuler les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T [38]. L’IL-6, protéine de 185 acides aminés, est synthétisée par une grande variété de cellules parmi lesquelles les phagocytes mononucléaires représentent la source la plus importante. Les lymphocytes T, les fibroblastes, les neutrophiles, les mastocytes et les éosinophiles peuvent également la synthétiser. La libération d’IL-6 est principalement induite par les endotoxines bactériennes, le TNF-α et l’IL-1β. L’IL-6 peut également induire ou inhiber sa propre synthèse en fonction des types cellulaires considérés. L’IL-6 agit en se fixant à un récepteur spécifique (IL-6R), et est impliquée dans la prolifération des lymphocytes T. L’IL-8 est un membre de la famille des chimiokines, ensemble de cytokines impliquées dans le recrutement des cellules immunes sur le site inflammatoire par chimiotactisme. Il existe d’autres cytokines intervenant dans la régulation des processus inflammatoires, elles exercent des activités variées selon le type cellulaire considéré. 2.1.2. La réaction inflammatoire L’inflammation non spécifique est caractérisée par sa durée limitée dans le temps et par un rétablissement, à terme, de l’homéostasie tissulaire. Elle est dite non-spécifique lorsque l’évènement déclencheur de la réaction

35

inflammatoire est rencontré pour la première fois par l’organisme, et qu’elle ne fait pas intervenir la « mémoire lymphocytaire ». Chez les mammifères, la réaction inflammatoire peut être artificiellement divisée en quatre grandes étapes : i. ii. iii. iv.

la reconnaissance de l’agent initiateur, une étape vasculaire impliquant un recrutement de cellules immunocompétentes au foyer inflammatoire, une amplification de la réaction par l’ensemble des cellules effectrices de l’inflammation, l’élimination de l’agent initiateur et la réparation tissulaire.

 Déclenchement de la réaction Il est possible de classer les agents initiateurs de l’inflammation en trois grandes catégories : physiques, chimiques et infectieux (endotoxines bactériennes, les toxines, les virus), ou encore les composés toxiques libérés à l’occasion de destructions cellulaires ou tissulaires. Au niveau endogène, les agents initiateurs de l’inflammation sont des complexes immuns anormaux ou en quantité trop importante. Sur le plan moléculaire et cellulaire, le déclenchement de la réaction inflammatoire reste toujours dépendant de la nature de l’agresseur. La reconnaissance de l’agent fait principalement intervenir des effecteurs cellulaires précoces comme les macrophages ou les mastocytes résidents sur le site inflammatoire, ou moléculaires comme le système multimoléculaire du complément.  Recrutement des cellules immunocompétentes Les cellules endothéliales constituent les principaux acteurs cellulaires de cette étape. Celles-ci sont activées sous l’effet des médiateurs libérés à l’étape précédente, (dérivés du complément, thrombine, bradykinine), l’histamine libérée par les mastocytes, le PAF, les prostaglandines, les cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, INF-γ), ou les espèces réactives de l’oxygène.  Amplification de la réaction Les PNN, suivis des monocytes et des lymphocytes, sont à l’origine de la libération d’un grand nombre de médiateurs lipidiques et cytokiniques de l’inflammation, contribuant à l’amplification de la réaction inflammatoire. Il est possible de distinguer les médiateurs précoces et tardifs. Les médiateurs précoces incluent l’ensemble des enzymes (protéases, lipases, COX, lipoxygénases, NO-synthase, …) et espèces réactives de l’oxygène, constituant de puissants bactéricides qui peuvent contribuer à la destruction de l’agent initiateur. Les médiateurs tardifs sont essentiellement les cytokines (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) et les facteurs nécessitant une synthèse protéique. Ces médiateurs réactivent toutes les

36

cellules présentes sur le site inflammatoire, et entretiennent la réaction jusqu’à élimination de l’agent initiateur. 

Retour à l’homéostasie ou passage à la chronicité Le retour à l’homéostasie tissulaire implique l’élimination des éléments inducteurs de l’inflammation et des produits résultants de la dégradation du tissu altéré par les cellules à vocation phagocytaire (monocytes/macrophages et PNN). Les lymphocytes et les macrophages libèrent alors des cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-4 et l’IL-10 qui suppriment l’ensemble des processus amorcés au cours de l’étape d’amplification. Les facteurs de croissance, libérés par exemple par les macrophages, permettent la réparation des tissus lésés par l’intermédiaire d’une prolifération des fibroblastes, d’une synthèse de collagènes et de protéoglycanes. Dans certaines conditions (persistance de l’agent initiateur, réponse inflammatoire inadaptée, facteurs génétiques et/ou environnementaux), une évolution du phénomène inflammatoire vers une chronicité pathologique peut se produire.

2.1.3. Effets anti-inflammatoire et anti-allergique des corticoïdes Les corticoïdes agissent sur les 3 stades de l’inflammation, ils sont doués d’un effet constricteur et de diminution de la perméabilité capillaire entrainant une réduction de transaction liquidienne et cellulaire au niveau de la zone agressée. Ils possèdent une action stabilisante de la membrane cellulaire principalement par le blocage des lipides membranaires par la phospholipase A2. La destruction des cellules, la dégranulation des mastocytes, la libération des médiateurs, des enzymes lysosomales et autre facteurs agressifs (radicaux libres et superoxydes) dans le foyer inflammatoire sont ainsi limitées. Au cours du phénomène inflammatoire, les enzymes lysosomales et les complexe immuns agressifs lèsent la membrane cellulaire, il s’ensuit une libération d’acide arachidonique qui conduit selon deux voies : la voie de la cyclo-oxygénase et la voie de la lipo-oxygénase à la synthèse de prostaglandines , de thromboxanses , des leucotriènes…etc. [22]. Les corticoïdes interviennent en augmentant la synthèse d’une protéine membranaire : la transcortine ou lipocortine qui inhibe à son tour la phosphalipase A2, l’acide arachidonique ne peut plus être libéré à partir des membranes biologiques et la biosynthèse des prostaglandines est compromise. Les glucocorticoïdes agissent à un stade précoce, ils inhibent comme les AINS la voie de la cyclo-oxygènase, mais en plus inhibent la voie de la lipooxygénase.

37

Par ailleurs, les corticoïdes diminuent l’activité des fibroblastes donc de la formation du collagène, conduisant au ralentissement des phénomènes de cicatrisation. Cet effet négatif sur la formation du tissu fibreux amène à une cicatrisation retardée des lésions. Parallèlement à leur action anti-inflammatoire, les corticoïdes limitent les réactions d’hypersensibilité de tous types et diminuent l’immunité humorale et cellulaire. Ils inhibent la libération de l’histamine et favorisent sa dégradation, en stimulant l’activité d’une histaminase chargée de la dégradation de l'histamine. Ils inhibent par ailleurs, la libération des cytokines. 2.2.

Autres effets biologiques Les corticoïdes reproduisent les effets physiologiques du cortisol, ceux-ci sont multiples. a. Rétroaction hypophysaire Les corticoïdes stimulent le rétrocontrôle négatif du cortisol sur l’axe hypothalamo–hypophysaire se traduisant par une inhibition de la sécrétion d’ACTH et de CRF [6]. Ils provoquent, chez toutes les espèces une hypocortisolémie par défaut de stimulation. Son expression clinique à l’arrêt de la corticothérapie à long terme, correspond à l’insuffisance surrénalienne aiguë ou maladie d’Addison, celle ci est rare [13]. b. Effets métaboliques Les effets métaboliques des corticoïdes intéressent divers métabolismes. 

Métabolisme glucidique

Le rôle physiologique du cortisol est de fournir aux tissus des substrats énergétiques (glucose, acides gras). Les corticoïdes reproduisent ce rôle, d’où un effet bénéfique immédiat « un coup de fouet » énergétique, en début de traitement. A long terme, l’individu n’a pas besoin de cet excédent énergétique et l’accumulation de divers substrats devient source d’effets secondaires gênants. Pa railleurs, les corticoïdes augment la production de glucose, principalement par le foie en stimulant la néoglucogenèse. Ceci est associé à un effet antiinsuline. Il en résulte une hyperglycémie qui s’installe rapidement malgré une augmentation de la glycogénogénèse hépatique. La dexaméthasone et la fluméthasone ont l’activité hyperglycémiante la plus importante [1].

38



Métabolisme protidique

Les corticoïdes stimulent à long terme le catabolisme protidique, avec libération d’acides aminés glucoformateurs [22]. Cet effet participe à la diminution de la synthèse de la substance fondamentale (collagène matrice osseuse). 

Métabolisme lipidique

Les corticoïdes entrainent une lipolyse, fournissant du glycérol et des acides gras nous estérifiés, par potentialisation de l’action des peptides lipomobilisateurs et des catécholamines [16]. 

Métabolisme hydro-électrolytique

Les corticoïdes augmentent la filtration glomérulaire et limitent l’action de la vasopressine, provoquant une polyurie compensée par une polydipsie. A forte dose ils peuvent exercer un effet de type minéralo-corticoïde (rétention sodée et hypokaliémie). La rétention sodée s’accompagnant d’une rétention d’eau de l’organisme. Cette activité est faible pour le cortisol, puisque à doses équivalentes celui-ci est 350 fois moins actif que l’aldsotérone. Cette activité est encore moindre pour la prednisone et la prednisolone, pratiquement nulle pour les autres corticoïdes artificiels [Tableau V]. Tableau V Activités comparatives de quelques corticoïdes Activités comparatives de quelques corticoïdes

DCI

Activité antiinflammatoire

Activité minéralocorticoïde

Freinage de l’axe HHS

Cortisone

0,8

1

1 (court)

Cortisol

1

1

1

Prednisone

3,5

0,8

4

Prednisolone

4

0,8

4

Méthylprednisolone

5

0,5

4

Dexaméthasone

30

0,1

50 (long)

Bêtaméthasone

30

0,1

50 (long)

39

Relation Structure-Activité



Les corticoïdes se caractérisent par une structure stéroïdique comportant des fonctions chimiques particulières, jouant un rôle essentiel dans leur activité biologique. L’altération de l’une d’entre elles entraine la perte de l’activité corticoïde [Tableau VI]. La cortisone a été le premier corticoïde utilisé pour ses propriétés anti inflammatoires. Des modifications de sa structure ont amené à des augmentations du rapport activité anti inflammatoire/activité minéralo corticoïde. Hélas pour tous les composés développés les effets antiinflammatoires et ceux sur le métabolisme glucido-protidique sont parallèles. Ainsi : o Tous les AI stéroïdiens utilisés sont hydroxylés en 17α o Certaines modifications de la structure chimique entrainent des modifications du comportement pharmacocinétique et de l’activité biologique des corticoïdes. Cycle A : la double liaison en 4-5 et la fonction cétone en C3 sont indispensable à l’activité anti-inflammatoire. L’introduction d’une double liaison en postion 1-2 augmente l’effet antiinflammatoire mais également l’effet sur le métabolisme des glucides ainsi que la rétention sodée. C’est le cas de la prednisone et de la prednisolone. Cycle B : la substitution en 6 α peut entrainer des effets différents : - Dans le cas du cortisol, la 6 α méthylation augmente l’effet antiinflammatoire et l’effet minéralo-corticoide. - A l’opposé, la 6 α méthylpredrisolone a un pouvoir légèrement supérieur et minéralo-corticoide moindre que la predrisolone - La présence d’un atome de fluor en position 9 α augmente toutes les activités biologiques des corticoïdes en diminuant la densité électronique à proximité du groupement 11 β hydroxyle. Cycle C : la présence d’un atome d’oxygène en C11 est indispensable pour l’activité antibactérienne (on parle de 11 oxystéroïdes). Cycle D : l’hydroxylation ou la méthylation en position 16 réduit fortement le pouvoir de rétention sodée et modifie légèrement les effets anti-inflammatoires.

40 Tableau VI Fonctions nécessaires à l’activité glucocorticoïde & fonctions augmentant l’activité anti-inflammatoire des corticoïdes Fonctions nécessaires à l’activité glucocorticoïde

Fonctions augmentant l’activité anti-inflammatoire

Cétone (C=O) en 3 Cétone en 20 Double liaison en 4-5 (cycle A) Hydroxyle (-OH) en 11β

Double liaison 1-2 Fluor en 6α ou 9α Méthylation en 6α Hydroxyle (-OH) en 17 et en 21

Au bilan,

Les corticoïdes sont des inhibiteurs de la phospholipase A2, d’où une inhibition de la cascade de l’acide arachidonique. Ils possèdent de ce fait une action anti inflammatoire puissante, mais aussi anti allergique. A coté de ces principales actions recherchées en thérapeutique, ils possèdent des effets secondaires ou latéraux qui sont parfois indésirables parce que source d’inconvénients. Notamment une action immunodépressive, des actions sur divers métabolismes que nous développerons dans l’étude de la toxicité et des effets secondaires. 3.

Toxicité et effets secondaires L’administration de corticoïdes par la voie orale, parentérale ou même locale expose à un certain nombre de risques. Ceux-ci imposent d’en peser minutieusement les indications, compte tenu de la survenue possible d’accidents. Les effets latéraux des corticoïdes sont nombreux, ils sont observés aux doses thérapeutiques usuelles et accompagnent avec une forte probabilité les effets principaux qui motivent l’utilisation thérapeutique.

3.1.

Action pro-infectieuse et immunodépressive L’action pro-infectieuse représente le risque majeur de la corticothérapie. Les corticoïdes par leur action anti inflammatoire et immunodépressive favorisent la multiplication des agents infectieux dans l’organisme. Ceci est lié au fait qu’ils inhibent la réponse immunitaire non spécifique [11].

41

Administrés seuls, ils ont un rôle pro-infectieux, particulièrement marqué pendant les périodes de contagion ou d’incubation des maladies bactériennes, virales, parasitaire ou mycosiques. Ils peuvent induire le réveil d’une tuberculose ancienne. L’injection de la dexaméthasone chez les bovins peut entrainer une réactivation et une sécrétion du virus de la rhinotrachéite bovine. Le prednisolone chez le chat peut être à l’origine d’une excrétion du virus de la rhinotrachéite féline. Les corticoïdes, par ailleurs, augmentent la fréquence des mammites chez la vache laitière. Pour pallier à ces inconvénients, bien que controversée, l’association corticoïdeantibiotique est systématique lors d’infection. Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés seuls sauf dans les états urgents (choc). 3.2.

Accidents digestifs Ce sont les accidents les plus fréquents de la corticothérapie [52]. Des hémorragies et des perforations digestives sont signalées, elles sont rares mais très graves. La delta-cortisone y prédispose le plus et la méthylprednisolone y prédispose moins. La dexaméthasone administrée à raison de 4 mg/kg pendant 3 à 4 j provoque l’apparition d’ulcères gastro-duodénaux et du colon chez le chien. Les traitements prolongés entrainent une hépatomégalie avec une augmentation des enzymes hépatiques. Par ailleurs les corticoïdes sont à l’origine de pancréatite aiguë. Ces troubles justifient l’arrêt du traitement.

3.3.

Troubles liés aux effets métaboliques a. Action anti-corticotrope Bien que les accidents liés à l’action anti-corticotrope soient rares, ceux-ci méritent une attention particulière en regard de leur gravité. L’administration de corticoïdes peut freiner l’axe hypothalamo-hypophysaire, avec une atrophie cortico-surrénalienne bilatérale lors de traitement prolongé. Tous les corticoïdes possèdent cette action frénatrice surtout marquée pour la dexaméthasone et la triamcinolone. L’insuffisance surrénalienne peut survenir en cours de traitement, à l’arrêt brutal d’un traitement ou même plusieurs semaines après cet arrêt. Aussi l’arrêt d’une corticothérapie doit être fait en diminuant les doses progressivement en fin de traitement, ou en administrant de l’ACTH en cas d’arrêt brutal de la corticothérapie lors de traitement prolongé. b. Risque diabétogène Il est faible, lié aux effets des corticoïdes sur le métabolisme des glucides. Pour cette raison les corticoïdes sont contre indiqués chez le sujet diabétique [24].

42

c. Atteinte musculaire Les corticoïdes sont responsables de myopathies, dites cortisoniques intéressant particulièrement les membres. Cette atteinte musculaire est en liaison avec leur action catabolique sur les protéines. Ce risque est en particulier élevé avec les dérivés fluorés et surtout la triamcinolone. Une fatigue musculaire peu être provoquée par une perte de potassium chez les sujets recevant des corticoïdes à action minéralo-corticoïde prononcée comme le fludrocortisone. Une fonte musculaire est par ailleurs observée lors de traitement prolongé. d. Métabolisme lipidique Les corticoïdes modifient la répartition du tissu adipeux, favorisant une répartition facio-tronculaire chez l’animal, on parle de boule de suif sur 4 allumettes. En plus de la redistribution des stocks adipeux, les corticoïdes sont responsables d’une élévation des constituants lipidiques plasmatiques (une hyper-triglycéridémie) et une stéatose hépatique. e. Troubles liés à l’action minéralo-corticoïde Les corticoïdes sont doués d’un effet minéralo-corticoïde résiduel, ils sont à l’origine d’une rétention hydro-sodée et d’une déplétion potassique. La méthyl-prednisolone a une activité de rétention faible, à l’opposé la prednisone et la prednisolone ont une activité de rétention notable. Cette rétention hydro-sodée est à l’origine d’une prise de poids et d’œdèmes périphériques. Chez le chien un effet diurétique marqué est observé. La déplétion potassique se traduit par une hypo-kaliémie dont la prévention chez l’homme repose sur l’administration simultanée avec les corticoïdes de la chlorure de potassium. 3.4.

Autres effets secondaires a. Effet sur le métabolisme phosphocalcique Au niveau du métabolisme du calcium, les corticoïdes entrainement à le fois une diminution de son absorption intestinale (effet anti-vitamine D) et de sa réabsorption tubulaire rénale, d’où une négativation de bilan calcique. La tendance hypo-calcémique qui en résulte entraine un hyper-para-thyroïdisme réactionnel tendant à accroitre la résorption osseuse. Un risque d’ostéoporose existe alors lors de traitement prolongé chez les sujets âgés [32].

43

b. Effet sur le système nerveux central Les corticoïdes peuvent entrainer des modifications du comportement à dose élevée. Ils ont un effet psychostimulant, lié à l’hyperglycémie d’une part et d’autre part à une baisse de la synthèse de la sérotonine par l’organisme. Cet effet se traduit par de l’excitation ainsi qu’une hyperphagie. Notez que les corticoïdes sont contre indiqués chez le sujet épileptique. c. Effet sur le sang et la moelle osseuse Les corticoïdes élèvent le taux d’hémoglobine, le nombre d’hématies et de polynucléaires. A l’opposé ils diminuent le nombre de lymphocytes, d’éosinophiles, de monocytes et de basophiles. Chez le chien, la chute du nombre d’éosinophiles est le changement hématologique le plus remarquable après l’administration de prednisolone. Dans la moelle osseuse, il y ‘a augmentation de l’érythropoïèse sous l’action des corticoïdes. d. Effets cardiovasculaires et respiratoires Les corticoïdes augmentent le débat cardiaque directement et par une action permissive pour les catécholamines ils stimulent l’expression et la réaction des récepteurs B adrénergiques. e. Chute de la lactation et de la production de laine Les corticoïdes sont responsables d’une chute de la production laitière chez la vache. La chute de la lactation est la plus perceptible avec la dexaméthasone et la bétaméthasone. La dexaméthasone, par ailleurs, chez le mouton en administration unique ou répétée est responsable d’une chute de la production de la laine. Chez le veau, l’agneau, le poulet et le poulain, un ralentissement de la croissance est même observé. d. Avortements Chez les ruminants, en particulier chez la vache, l’action de corticoïdes dans le dernier tiers de la gestation peut entrainer l’avortement [18], même lorsque ceux ci sont employés par une voie locale, comme l’administration intramammaire. Les corticoïdes abortifs (fluorés) sont ceux substitués sur C 6,C9 et C16. d. Augmentation de l’incidence des fourbures Chez le cheval il a été démontré que les corticoïdes augmentent significativement l’incidence des fourbures surtout chez le cheval avec des

44

antécédents et à forte dose. Ce risque conduit à une certaine méfiance vis-à-vis des corticoïdes de la part des vétérinaires spécialisés en médecine équine. e. Syndrome de cushing iatrogène C’est le risque majeur, lorsque les corticoïdes sont employés à long terme, surtout chez le chien, il est rare chez le chat. Ce syndrome se traduit par une alopécie, un amincissement de la peau, une calcinose cutanée une polyurie, polydipsie importante, une modification de la silhouette en relation avec la redistribution fascio-tronculaire des masses adipeuses et une amyotrophie. Le chien ressemble à « une boule de suif sur 4 allumettes » Au bilan,

Les effets néfastes des corticoïdes sont nombreux, ils sont limités lors d’administration unique ou lors de traitement de courte durée même avec des doses massives. En revanche, on observe des effets indésirables, parfois sévères lors d’une utilisation prolongée ou d’administration répétée de formes retard. C’est pour ces raisons qu’il faut les utiliser d’une manière rationnelle en respectant quelques règles d’utilisation que nous étudierons dans ème la 3 et dernière partie de ce mémoire.

45

TROISIEME PARTIE ETUDE THERAPEUTIQUE Les indications de la corticothérapie sont multiples. En raison de la diversité de leurs effets, les risques encourus lors de leur utilisation sont également nombreux. De ce fait, il est nécessaire de distinguer : -

les indications absolues où la corticothérapie est une nécessité, des indications relatives ou elle peut apporter une aide certaine, enfin des indications accessoires où l’emploi d’autres substances lui est préférable.

1.

Indications

1.1.

Traitement des états inflammatoires Les corticoïdes agissent à tous les stades de l’inflammation, aussi bien sur la phase vasculaire que sur la phase cellulaire. Ils empêchent la formation de l’œdème ou le réduisent, s’opposent à la vasodilatation locale, à l’augmentation de la perméabilité vasculaire, à la migration leucocytaire ainsi qu’aux manifestations ultérieures, telles que les proliférations capillaires, fibroblastiques, et à la formation du collagène. Les corticoïdes diminuent fortement l’impact de tous les médiateurs vasoactifs de l’inflammation, notamment les prostaglandines, l’histamine et la bradykinine, soit en inhibant leur synthèse et leur libération, soit en accélérant leur catabolisme En inhibant la synthèse de l’histamine et en accélérant sa dégradation, les corticoïdes ont un intérêt majeur dans le traitement des réactions d’hypersensibilité de type I. Par ailleurs, ils exercent une action plus générale dite « stabilisante de membrane », ce qui permet de limiter la libération des enzymes lysosomiales dans le foyer inflammatoire. En outre, les corticoïdes freinent puissamment la réaction cellulaire en diminuant à la fois le nombre des cellules présentes, par inhibition des divisions cellulaires, notamment de la formation des fibroblastes et des lymphocytes (effet immunodépresseur), et leur activité, par dépression de leur pouvoir amiboïde, de leur adhérence et de leur coopération. Les corticoïdes sont par conséquent indiqués dans les états inflammatoires. Leurs propriétés anti inflammatoire s’étendent en effet à plusieurs organes.

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Ils sont indiqués principalement : en rhumatologie (boiteries, arthrites) [10], en dermatologie (dermites atopique), en pneumologie (broncho-pneumopathies), dans les inflammations de l’appareil génital et de la mamelle et dans les inflammations d’origine traumatique.  Etats inflammatoires d’étiologie connue Lorsque l’étiologie est connue, les corticoïdes peuvent être utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires : -

-

-

Pour les inflammations musculo-squelettiques, articulaires Pour les otites externes : attention, l’efficacité est limitée s’il y a granulation car cela signifie qu’on a un phénomène de chronicité, le tissu inflammatoire devient pseudo-cicatriciel et c’est alors plus difficile à traiter. Pour des conjonctivites au niveau de l’oeil : il faut néanmoins éviter les glucocorticoïdes lors d’ulcère cornéen. Les œdèmes pulmonaires d’origine inflammatoire peuvent être traités avec des corticoïdes en complément de diurétiques (furosémide) qui draine l’œdème. L’asthme et l’eczéma miliaire aigu (qui correspond à la DAPP mais cette fois chez le chat). L’œdème de la mamelle

Dans les inflammations d’origine infectieuse, leur utilisation est toutefois controversée et doit être réfléchie au cas par cas : -

Ils exercent d’un coté des effets bénéfiques en limitant la réaction inflammatoire, donc indirectement en soulageant la douleur Mais produisent d’un autre coté des effets néfastes par leur action immuno-dépressive donc « pro-infectieuse ».

C’est pour cette raison qu’on les utilise en association avec les antibiotiques en s’assurant toutefois de la sensibilité du germe en cause à l’antibiotique. 1.2.

Traitement des états allergiques On utilise les corticoïdes dans le traitement des : urticaires, rhinites et bronchopneumopathies allergiques, dans les dermatites eczématiformes des carnivores domestiques et dans l’anémie hémolytique auto-immune. Pour des allergies (dermatites), par exemple pour la DAPP (Dermatites Allergiques aux Piqûres de Puces chez le chien), la réaction allergique est immédiate et brutale, il faut donc agir très vite en utilisant des AIS, dans les 24h l’animal aura moins envie de se gratter. On utilise les AIS en association avec un antiparasitaire (puces …etc.).

47

Les doses doivent être alors 5 à 10 fois supérieures aux doses antiinflammatoires, sur des périodes prolongées, il peut s’ensuivre des effets secondaires graves. 1.3.

Traitement des états de choc Le choc peu se caractériser comme étant une défaillance circulatoire grave qui entraine la mort si elle n’est pas corrigée rapidement [12]. Le traitement des états de choc impose des doses très élevées de soludérivés (hémisuccinate de méthylprednisolone) par la voie IV, d’une manière précoce, associés à un remplissage vasculaire…etc. Les corticoïdes agissent en : -

stabilisant les membranes, limitant la mort cellulaire ils réduisent efficacement, la résistance périphérique ils augmentent l’output cardiaque par une action inotrope positive.

Ils sont indiqués dans :  choc anaphylactique : il faut préférer l’adrénaline et éventuellement utiliser les corticoïdes en complément de celle ci. Le choc anaphylactique est brutal, il y a une dégranulation brutale des mastocytes et des polynucléaires avec vasodilatation généralisée qui risque de désactiver la pompe cardiaque entraînant la mort de l’animal. Pour la gestion de ce risque à court terme, on peut utiliser les AIS mais dans l’urgence, il faut penser en priorité à l’adrénaline.  choc endotoxinique/septique : les corticoïdes sont plus intéressants.  choc hypoxique (asthme, tumeur) : les corticoïdes permettent de dégager les voies respiratoires.  choc traumatique (cérébral, médullaire) avec un œdème qui risque de se développer : l’utilisation des corticoïdes est à privilégier. Le traitement des compressions médullaires impose une administration précoce de doses très élevées : hémisuccinate de méthylprednisolone (30 mg/kg, IV). 1.4.

Traitement de désordres métaboliques Les corticoïdes sont utilisés dans les troubles du métabolisme glucidique : la cétose des ruminants, dans la fièvre vitulaire, les tétanies.

1.5.

En thérapeutique substitutive Dans les insuffisances surrénaliennes (maladie d’Addison), les corticoïdes sont utilisés en traitement de substitution : 

Cortisone ou hydrocortisone : 20 à 40 mg/jour,

48

  1.6.

Fludrocortisone (ou 9 α fluorocortisol) 0,015 mg/kg/jour chez le chien, 0,1 mg par jour chez le chat, On utilise également la prednisolone : 0,2 mg/kg/j/.

Dans l’induction du part Les corticoïdes sont utilisés chez les bovins et les ovins. En effet, pour l’éleveur, contrôler le moment de la mise bas est un aspect important dans la conduite de l’élevage. Dans ce cadre sont utilisées : la dexaméthasone et la fluméthasone (5-10 mg, IM). La dexaméthasone (20-50 mg/IM) provoque la parturition chez la vache (mais pas chez le cheval) dans les 3 dernières semaines de la gestation, 2 à 3 j après injection. Effet dû à une rétroaction hypophysaire négative chez le fœtus, suivie d’accumulation d’ACTH et de sa libération massive par effet « rebond ». Le pic de cortisol obtenu déclenche le travail. Certaines races, comme l’Holstein répondent mieux à la dexaméthasone. La fluméthasone est efficace quelque soit la race et l’âge. Un risque accru de rétention placentaire et de baisse de la montée laiteuse est cependant observé.

1.7.

Immunosuppression Les corticoïdes sont très utilisés en complément pour diminuer les réactions immunitaires notamment dans le cas du lupus érythémateux et des maladies auto-immunes (MAI). Les corticoïdes permettent de traiter ces maladies d’un point de vue symptomatique en bloquant les réactions immunitaires mais ils ne ciblent pas l’anticorps responsable de la MAI. Les doses utilisées sont plus élevées et le traitement est souvent chronique, il faut donc faire attention aux effets secondaires (allant jusqu’à mort de l’animal). Pour éviter de bloquer totalement les réactions immunitaires, on applique une thérapie à jours alternés. (dose élevée ; un jour sur deux).

1.8.

Cancérothérapie Les corticoïdes sont utiles pour la réduction de l’inflammation pré ou peropératoire : dans le cas de tumeur cérébrale ils permettent de diminuer les lésions d’œdèmes qui compriment les tissus [21]. On les utilise aussi en chimiothérapie associés au traitement, mais il faut bien définir le cas pour savoir si c’est intéressant ou pas (c’est le cas pour les lymphomes cutanés, certaines leucémies et des tumeurs de la parathyroïde).

49

C’est un traitement palliatif contre la douleur pour les patients en fin de vie, mais il faut que la douleur soit d’origine inflammatoire. Les doses utilisées sont faibles sur des périodes longues (5-10 mg.j-1 de prednisone). 2.

Contre-indications Dans certains cas, la corticothérapie s’avère une thérapeutique dangereuse dont les praticiens doivent se méfier. La plupart des contre-indications sont relatives ; on doit donc à chaque fois faire la balance risque/bénéfices : - l’insuffisance rénale chronique à cause de l’augmentation de la filtration glomérulaire et des effets catabolisants protéïques - le diabète sucré, - la vaccination ou la tuberculination. Deux contre-indications sont pratiquement absolues : - les ulcères cornéens, - les vaches en fin de gestation

3.

Règles d’utilisation La corticothérapie ne doit être entreprise que si elle est indispensable. Elle est délicate susceptible d’entrainer des accidents, qui dans certaines cas sont graves. Aussi des règles d’utilisation des corticoïdes doivent être respectées, celles-ci sont strictes en cas d’utilisation prolongée. Elles concernent 6 points essentiels :      

3.1.

La décision d’utilisation Le choix du corticoïde Protection contre les effets secondaires Respect des contre-indications Surveillance régulière des animaux traités Traitements synergiques

La décision d’utilisation Il est indiqué d’utiliser les corticoïdes pour leur propriétés anti-inflammatoires et anti-allergiques. Lorsque l’indication n’est pas nécessaire, il est préférable de faire appel aux AINS, aux antihistaminiques ou aux anti-prurigineux. Une corticothérapie d'une durée inférieure à 15 jours est sans danger. La durée du

50

traitement plus que la dose est le principal danger d’une corticothérapie [Tableau VII]. Tableau VII Mise en œuvre d'une corticothérapie [48].

3.2

Durée du traitement

Court (jours)

Long <3 semaines

Très long >3 semaines

Voie d’administration

IV, IM

IM, orale quotidiennement

Orale à jours alternés

Exemples

Choc

Syndromes inflammatoires

Syndromes inflammatoires Immunosuppression

Formes pharmaceutiques

Hydrosolubles

À longue action

Prednisolone

Probabilité d’effets secondaires

Nulle

Faible

Elevée

Le choix du corticoïde Le vétérinaire doit bien connaitre les propriétés du corticoïde qu’il veut administrer : o L’hydrocortisone est le corticoïde naturel, elle est utilisée dans les défaillances aiguës ou chroniques des surrénales, o La prednisone est notablement hyperglycémiante et augmente l’appétit et le poids, en revanche la triamcinolone n’a pas d’action sur l’appétit et le poids, on utilise préférentiellement chez les obèses. Ce choix est également conditionné par l’effet souhaité, s’il correspond à une stimulation de la néoglucogenèse (cétose des ruminants) la dexaméthasone est particulièrement indiquée (effet 2000 fois plus important que celui de la cortisone). Certains corticoïdes ont un effet minéralo-corticoïde non négligeable tel la fludrocortisone qui est alors réservée à des usages locaux (dermatologie ophtalmologie ou rhumatologie). Lorsque l’on recherche un anti-inflammatoire pur ou utilise la prednisolone, la méthyl-prednisolone, la triamcinolone, la bêta-méthasone ou la dexaméthasone vu leur faible activité minéralo-corticoïde.

3.3.

Protection contre les effets secondaires Lorsque le traitement est prolongé, il faut tenir compte de l’immuno- dépression provoquée par les corticoïdes et par conséquent les associer à des

51

antibiotiques. L’alimentation doit être riche en protides pour éviter l’amyotrophie. Il faut administrer du potassium pour éviter l’hypo-kaliémie. Enfin l’arrêt de la corticothérapie ne doit pas être brutal pour éviter d’altérer la fonction surrénalienne. Il faut une diminution très progressive des doses. L’injection d’ACTH en cours ou en fin de traitement permet d’éviter l’atrophie de la corticosurrénale. 3.4.

Respect des contre-indications Les ulcères gastroduodénaux, le diabète, les infections virales, l’insuffisance rénale sont des contre indication que le vétérinaire doit prendre en compte avant d’instaurer une corticothérapie.

3.5.

Surveillance régulière des animaux traités Lors de traitement de longue durée la surveillance des animaux traités est fortement recommandée, ou doit rechercher des foyers infectieux par la réalisation (d’hémogramme, VS…etc.), rechercher une atteinte rénale ou métabolique (glycémie…), vérifier la kaliémie…etc.

3.6.

Traitements synergiques L’administration de vitamines, notamment Vit.C, Vit.B2, Vit.B6…etc. permet de diminuer les doses de corticoïdes.

4.

Formes pharmaceutiques, voies et modalités d’administration

4.1.

Formes pharmaceutiques On distingue des formes pour l’usage général et des formes pour l’usage local 

Formes à usage général -

Formes orales

Des comprimées à base de dexaméthasone, fluméthasone d’acétate de prednisolone -

Formes injectables •

Voie IV :

On utilise des solutés aqueuse d’hémisuccinate de predrisonlone, de phosphate di-sodique de dexaméthasone.

52

•

Voie IM :

On utilise des esters de mono-acides, peu soluble dans l’eau sous forme soit de suspension aqueuse ou de suspension huileuse, l’action est alors prolongée. o Effet semi-retard de 48 heures (acétate de méthyl-prednisolone, acétate de triamcinolone) o Effet retard long de 10 à 20 jours (on utilise des triméthyl-acétates, phényl-propornates) o Effet combiné (on utilise des solu-suspensions de phosphate et d’acétate) -

Formes à usage local - Formes pour injection intra-articulaire - Pommades et crèmes de dérivées liposolubles (actéonide de triamcinolone) - Crèmes intra- mammaires - Gouttes auriculaires

4.2.

Voies et modalités d’administration Chaque fois qu’il est possible, il faut avoir recours à des applications ou à des injections locales, particulièrement pour les corticoïdes les plus actifs, afin d’éviter une large diffusion. Le délai et durée des effets anti-inflammatoire des corticoïdes dépendent en partie de la voie d’administration. L’administration orale ou IV entrainent des concentrations sanguines relativement brèves, toutefois l’effet pharmacologique dure relativement plus longtemps que leur concentration dans le plasma. Lorsque les corticoïdes sont administrés par les voies SC ou IM, la durée d’action dépend de la nature de l’ester utilisé : -

Le succinate de méthyl-prednisolone et un « soludérivé », il est utilisé pour le traitement des états de choc, ses effets durent quelques heures. En revanche, l’acétate de méthyl-prednisolone est une forme retard à longue durée d’action. Les ester peu soluble des l’eau, sont résorbés lentement à partir des dépôts SC ou IM

Les modalités d’action diffèrent selon le corticoïde et l’indication : -

En cas d’urgence, le dérivé doit être hydrosoluble administrable par la voie IV. Un dérivé tel que le succinate sodique de prednisone apporte une efficacité maximale. Il atteint les taux tissulaires recherchés,

53

rapidement. Son administration peut par la suite intervalles réguliers.

être répétée à

Dans les autre cas, l’injection d’un dérivé à action plus lente tel l’acétate de méthyle prednisolone, produit un effet à long terme avec un risque minimum sur la fonction cortico-surrénalienne. 4.3.

Principes de posologie Plusieurs plans de posologies peuvent être envisagés : a. Lorsque l’on recherche un effet de substitution pour supplées à une insuffisance surrénalienne : les doses doivent correspondre à la sécrétion physiologique journalière. Chez le chien, une dose de 0,2 mg/kg/j de prednisolone est souvent prise comme référence. b. Lorsque l’ou recherche un effet anti-inflammatoire, les doses doivent être 3 à 10 fois plus élevées, chez le chien il faut atteindre la dose de 1 mg/kg. c. Dans le traitement des états de choc et des compressions médullaires, des doses pharmacologiques élevées sont utilisées (30 à 50 mg/kg de prednisolone par exemple) d. La dose pour supprimer les troubles auto-immuns doit être le double de cette utilisée pour le traitement de l’inflammation.

4.4. Associations Les corticoïdes sont utilisés seuls ou en association, on les associe notamment : 

Aux antibiotiques et antibactériens : le risque infectieux lié à l’utilisation des corticoïdes est un « classique souvent évoqué. Il faut être prudent lors de l’association corticoïde-antibiotique si l’on n’est pas certain de la sensibilité du germe en cause. Ce risque n’a cependant pas fait l’objet d’une évaluation clinique rigoureuse. Les complications décrites sont surtout des infections urinaires, cutanées et pulmonaires. Une interdiction des médicaments associant corticoïdes-antibiotiques est toutefois envisagée.



Aux broncho-dilatateurs bêta2 agonistes en spray dans le traitement de l’asthme chez le chat.

Il existe beaucoup d’associations, notamment les associations : -

Fluticazone + salmeterol Beclometasone + salmeterol

54

Conclusion Les corticoïdes représentent une classe importante de médicaments utilisés dans des indications très variées. Ce sont des anti-inflammatoires, des antiallergiques, des immunodépresseurs, et ils sont utilisables lors d’états de choc, en cas d’œdème cérébral, d’œdème de la mamelle ou pour l’induction de la parturition. Ils agissent par blocage de la phospholipase A2, d’où inhibition de la synthèse des prostaglandines, des leucotriènes et des cytokines inflammatoires. Le devenir dans l’organisme des corticoïdes est similaire pour tous les composés à cause de leur homogénéité structurale. Les différences observées sont beaucoup plus importantes entre les formes chimiques ou galéniques d’un même principe actif qu’entre deux corticoïdes présentés sous une même forme chimique. Ceci est dû à des différences de solubilité, donc de vitesse de résorption. L’étude pratique de leurs effets secondaires indésirables révèle que, à court terme, ils n’induisent que des modifications sans conséquence clinique majeure. Ils sont toutefois abortifs chez la vache en fin de gestation. En revanche, utilisés de façon inconsidérée, ils peuvent à long terme entraîner une véritable maladie induite, notamment chez le chien, connue sous le nom de «syndrome de Cushing» iatrogène. Les indications de la corticothérapie sont multiples. En raison de la diversité de leurs effets, les risques encourus lors de leur utilisation sont également nombreux. De ce fait, il est nécessaire de distinguer : -

les indications absolues où la corticothérapie est une nécessité, des indications relatives ou elle peut apporter une aide certaine, enfin des indications accessoires où l’emploi d’autres substances lui est préférable.

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REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. 2. 3.

4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20. 21.

ALLAIN P., 2008. : Glucocorticoïdes - Effets, "Les médicaments" ; 3ème édition. Novembre 2000 - Broché | 500 pages | ISBN 2-9510288. ANTONY F., 2006. : Les corticoïdes en dermatologie : mécanismes et aspects cliniques des effets secondaires cutanés. Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, p : 193. AUDINOT-CARLES H.A.V., 2002. : Données récentes sur l’utilisation des stéroïdes par voie intra-articulaire chez le cheval : analyse critique et rétrospective des travaux expérimentaux sur 10 ans (1990-2000). Thèse de doctorat vétérinaire, Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, p : 143. BAGHDADI D., 2013. : Les anti-inflammatoires stéroïdiens et non stérïdiens en odontostomatologie. Thèse de doctorat en médecine dentaire. Université HASSAN II, faculté de médecine dentaire, CASABLANKA, p : 116. BALDOMIR E., 2011. : Les effets indésirables de la corticothérapie orale au long cours. Mesures adjuvantes et conseils lors de la délivrance à l’officine. Thèse d'état de docteur en pharmacie. p : 151. BAUDRANT-BOGA M., 2013. : Anti-inflammatoire : Corticoïdes, (Page consultée : 24.10.2014), [En ligne]. Adresse URL : http://umvf.cerimes.fr/media/ressIfsi/Grenoble20122013/baudrant_magalie_p02/index.htm. BEN YOUSSEF. 2014. : Les anti-inflammatoires stéroïdiens, (Page consultée : 20.10.2014), [En ligne]. Adresse URL : http://pharmatox.voila.net/cours/Corticoides.pdf BURTON M., SHAW L., SHENTAG J., EVANS., 2006. : Applied Pharmacokinetics & Pharmacodynamics : Principles of Therapeutic Drug monitoring, 4ème Edition, p : 849. CENTRE BELGE D’INFORMATION PHARMACOTHERAPEUTIQUE., 2013. : REPERTOIRE COMMENTE DES MEDICAMENTS A USAGE VETERINAIRE, (Page consultée : 23.10.2014), [En ligne]. Adresse URL : http://www.cbip-vet.be/fr/REPFR_2013.pdf. CLIO R., 2009. : Les corticoïdes dans la polyarthrite, (Page consultée : 16.11.2014), [En ligne]. http://www.arthrites.be/documents/ecrits/polyarthrite/cortisone.pdf COUROUGE C., 2004. : Les effets indésirables des glucocorticoïdes chez le chien et le chat, (Page consultée : 15.11.2014). [En ligne]. thèse de doctorat vétérinaire, Ecole Nationale Vétérinaire de Lyon, p 259. www2.vetagrosup.fr/bib/fondoc/th_sout/dl.php?file=2004lyon041 DECAILLIOT F., MONDOR H., 2005. : Traitement des états de choc, Solutés de remplissage, catécholamines, (Page consultée : 15.11.2014), [En ligne]. http://www.uvp5.univ-paris5.fr/CAPMU/pdf/Traitement%20Choc.pdf DOREY R., 2013. : Implication des corticoïdes et de leurs récepteurs hippocampiques dans les effets rapides et diffères du stress sur le rappel mnésique, thèse de doctorat neuroscience. université de bordeaux, p : 176. FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR., 2014. : Les surrénales, cours de physiologie humaine et exploration fonctionnelle. p : 23. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA)., 1991. : Structure de la Methylprednisolone, (Page consultée : 21.10.2014), [En ligne]. Adresse URL : http://www.fda.gov/AnimalVeterinary/Products/ApprovedAnimalDrugProducts/FOIADrugSum maries/ucm054866.htm. GANONG W., 2003. : Physiologie médicale, 21ème Edition. ISBN : 2-8041-4891-2. GOGNY M., 2009. : Corticotherapy, Le Manuel du vétérinaire 2009. École nationale vétérinaire, p : 3045. HANZEN C., 2009. : Les pathologies de la gestation chez les ruminants. Faculté de Médecine Vétérinaire, Service de Thériogénologie des animaux de production, p : 121. HENIN F., HENIN J., 1996. : Chimie organique, 1ère Edition, ISBN : 2-909455750. JOHNSON W., 2003. : Invitation à la chimie organique, 1ère Edition, ISBN : 2-7445-0138. KHAN A.J., DICKER A., 2013. : Intérêt et limites de la radiothérapie de l’encéphale en totalité, j. of. clin . onc , volume 5 . N° 1. p : 18.

56 22. KRAOUCHI D.E., 2011. : Effets de la corticothérapie sur quelques paramètres biochimiques et hématologiques du cheval et du chien, pathologie médicale des équidés et carnivores, Université Mentouri Constantine, Fac. Sciences Nat. p : 90. 23. KRUCH J., 1983. : Biochimie. Etude médicales et biologiques. Paris : Ed Hermann, p : 282. 24. LAUMESFELD M., 2008. : Traitement de la maladie d’Addison par l’association acétate de désoxycorticostérone - prednisolone chez le chien : Etude rétrospective sur 27 chiens. Thèse de doctorat vétérinaire, ENV d’Alfort. p : 95. 25. LEAN MOORE K., DALLEY A.F., 2001. : Anatomie médicale: aspects fondamentaux et applications cliniques. 1ère édition 2001. 26. LONG W., 2012. : Fast screening méthodsbfor stérïds by HPLC with Agilent Poroshell 120 colunns, http://www.chem.agilent.com/Library/applications/5991-0451EN.pdf 27. MERCK CANADA., 2011. : Diprosonemd : pommade/crème/lotion (dipropionate de bétaméthasone 0,05%), Corticostéroïde Topique, (Page consultée : 22.10.2014), [En ligne]. Adresse URL : http://www.merck.ca/assets/fr/pdf/products/Diprosone-PM_F.pdf 28. MONASSIER L., 2005.a : Les anti-inflammatoires stéroïdiens. Cours de pharmacologie clinique, Faculté de Médecine de Strasbourg, p : 10. 29. MONASSIER., 2005 b. : « Les anti-inflammatoires stéroïdiens». Module de Pharmacologie Générale DCEM1, Faculté de Médecine de Strasbourg. 30. MORICE V a., 2014. : Corticostéroides. Cours de pharmacologie. Faculté de médecine Pierre et Marie Curie. 31. MORICE V b., 2014. : La peau et les phanères, (Page consultée : 24.10.2014), [En ligne]. Cours de phamacologie, chapitre 5. Faculté de médecine Pierre et Marie Curie. Adresse URL : http://www.chups.jussieu.fr/polys/histo/histoP2/POLY.Chp.5.6.html 32. OINUMA K & al., 2001. : Osteonecrosis in patients with systemic lupus erythematosus develops very early after starting high dose corticosteroid treatment. Ann. Rheum. Dis. 33. PFIZER., 2014. : SOLU MEDROL® and SOLU-MEDROL® ACT-O-VIAL (methylprednisolone sodium succinate), (Page consultée : 22.10.2014), [En ligne]. Adresse URL : http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/s/Solumedrolinj.pdf. 34. PHARMACOPEE EUROPEENNE 6EME EDITION., 2008. Tome 2 : p 2384. 35. PINNA G.F., 2003. : Analyse des mécanismes d’action de composés inhibiteurs de l’expression de cytokines inflammatoires. Identification de composés d’intérêt thérapeutique. Thèse de doctorat. université Louis Pasteur Strasbourg I, p : 137. 36. RANDOUX A., 1997. : Les stérols, (Page consultée : 26.09.2014), [En ligne]. Biochimie E dynamique. 3ème dition. p : 115. http://books.google.tn/books?id=_cd6ifCTAJYC&pg=PA116&lpg=PA116&dq=noyau+st%C3 %A9rane&source=bl&ots=KL-zOEagml&sig=hUgkiG3YlgxTaxFrHOVaqGDJy4&hl=fr&sa=X&ei=HBwnVKOCMMHkaoL7gKgJ&ved=0CEgQ6AEwCA#v =onepage&q=noyau%20st%C3%A9rane&f=false. 37. REVILLARD J.P., 2001. : Immunologie, 4ème édition. 38. ROUSSEL-VAVASSEUR L., 2008. : Caractérisation de l'interleukine-33, une cytokine nucléaire associée à la chromatine. Thèse de doctorat. Université de Toulouse III-Paul Sebatier, p : 133. 39. SARETT L.H., ROCHE C., 1995. : Max TISHLER, National Academy of Science, biographical Memoire, p : 369. 40. SCHIRN J., 2014 a. : Cholesterol, (Page consultée : 21.10.2014), [En ligne]. Royal Society of Chemistry, Burlington House, Piccadilly, London. Adresse URL : http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=5775 41. SCHIRN J., 2014 b. : Prednisone, (Page consultée : 21.10.2014), [En ligne]. Royal Society of Chemistry, Burlington House, Piccadilly, London. Adresse URL : http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=5656 42. SCHIRN J., 2014 c. : Dexaméthasone, (Page consultée : 21.10.2014), [En ligne]. Royal Society of Chemistry, Burlington House, Piccadilly, London. Adresse URL : http://www.chemspider.com/ImageView.aspx?id=5541. 43. SIOMBOING X., 2003. : Etude de la réaction inflammatoire, Partie 2, http://www.futurasciences.com/magazines/sante/infos/dossiers/d/medecine-etude-reaction-inflammatoirepartie-2-205/page/3/. 44. SIPPELL WG, DÖRR HG, BIDLINGMAIER F, KNORR D., 1980. : "Plasma levels of aldosterone, corticosterone, 11-deoxycorticosterone, progesterone, 17-hydroxyprogesterone,

57

45. 46. 47.

48. 49. 50. 51.

cortisol, and cortisone during infancy and childhood". Pediatr. Res. 14 (1): 39–46. TOROK S., 2013. : Sécrétions en excès d’hormones sexuelles et de précurseurs stéroïdes par les corticosurrénales. Vers de nouveaux outils biologiques, vers de nouvelles formes clinicobiologiques d’hypercorticisme chez le chien et chez le chat ?, (Page consultée : 23.10.2014), [En ligne]. Thèse de doctorat vétérinaire, Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort, p : 200. Adresse URL : http://theses.vet-alfort.fr/telecharger.php?id=89. TOUTAIN P.L. 2013 a. : Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques, (Page consultée : 19.10.2014), [En ligne]. Adresse URL : http://physiologie.envt.fr/spip/spip.php?article76 TOUTAIN P.L., 2010. : Corticoîdes et corticothérapie chez les animaux domestiques, cours de physiologie et de toxicologie expérimentale. Ecole Nationale Vétérinaire Toulouse. TOUTAIN., 2013 b. : Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques : propriétés pharmacodynamiques & usages thérapeutiques. Cours de Physiologie & thérapeutique Université Médicale Virtuelle Francophone. Ecole Nationale Vétérinaire To u l o u s e. VARDANYAN R.S. ; HRUBY V.J., 2006. : Synthesis of Essential Drugs Corticosteroids. Elsevier édition, p : 349-363. VOLLENWEIDER P., WAEBER G., 2001. : Stratégie thérapeutique lors d’un sevrage aux glucocorticoïdes, (Page consultée : 22.10.2014), [En ligne]. Revue.médicale. Suisse. Adresse URL : http://revue.medhyg.ch/print.php3?sid=21139. VUILLAUME R., 1977. : Biochimie des hormones. Paris : Comité Français de l’AMV, p : 91-100. WECHSLER B., CHOSIDOW O., 1997. : Corticoïdes et corticothérapie, Editions John Libbey Eurotext, p : 171. ISBN : 2-7420-0159-X.