Il trattamento della spasticità: lo stato dell’arte
Le paraparesi spastiche ereditarie
Aspetti clinici e risorse chirurgiche Marina Melone I Clinica Neurologica - SUN
[email protected]
Napoli, 22 maggio 2008 HOTEL ROYAL CONTINENTAL
con la collaborazione di Francesca Piccolo
Le paraparesi spastiche ereditarie (HSPs) rappresentano un largo gruppo di disordini geneticamente trasmessi in cui il sintoma predominante è la debolezza spastica degli arti inferiori. La prevalenza delle HSPs (stimata in un intervallo tra 1.27 a 9.6 per 100,000 è simile a quella della Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA: ~1.6 per 100,000)
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Classification of hereditary spastic paraplegias
Paraparesi Spastiche Ereditarie (HSP) Forme non complicate clinica Forme complicate ETEROGENEITA’ AD-HSP genetica
SPG 3 SPG 4 SPG 6 SPG 8 SPG 9 SPG 10 SPG 12 SPG 13
AR-HSP
SPG 5 SPG 7 SPG 11 SPG 14
X-linked HSP
SPG 1 SPG 2 SPG15
Spastina
Paraplegina
L1CAM PLP
scaricato da www.sunhope.it GENETICA E CLASSIFICAZIONE SINDROMICA
X -linked X-linked z z z z
Xq28 Xq21
z z
14q11 2p22 2q24
z z
(SPG1): (SPG2):
L1 Cell Cell Adhesion Adhesion Molecule Molecule forma complicata L1CAM L1 Protein Proteolipide -complicata Proteolipide forma forma pura pura-complicata
Preservazione assonale
(SPG3A): Atlastina (SPG4): Spastin (SPG13): Heat -shock-protein Heat-shock-protein
forma forma pura pura forma pura -complicata pura-complicata forma pura
A localizzazione mitocondriale, omologa alle metalloproteasi, ATPasi a diverse attività cellulari (divisione cellulare, trascrizione, biogenesi di organelli, trasporto vescicolare, e assemblaggio enzimatico)
AR z z z z
Mediatore dell’adesione neuronale e della crescita assonica
GTPasi della famiglia delle dinamine implicate nel traffico vescicolare, associate ad elementi del citoscheletro e al mantenimento e distribuzione dei mitocondri
AD z z z z
componente principale della mielina
16q24 13q12.3 2q33
(SPG7): Paraplegina (SPG20): Spartina (Infantile onset): Alsina
forma complicata -pura complicata-pura forma complicata forma complicata
Neuropatologia z z
z z z z z z
Degenerazione assonale primitiva più severa a carico delle porzioni distali del tratto corticospinale nel midollo spinale toracico e meno severa a livello delle terminazioni delle fibre della colonna dorsale (particolarmente le fibre del fasciculus gracilis) nella regione cervico-midollare. Possibile perdita moderata delle cellule delle corna grigie anteriori Demielinizzazione, se presente, consistente con il grado di degenerazione assonale Le forme HSP complicate hanno una neuropatologia sindromico-specifica addizionale. scaricato da www.sunhope.it
Gissen, P. et al. J Med Genet 2007;44:545-555
Axonal traffic
ES, endosomes; MT, microtubules; N, nucleus; SV, synaptic vesicle
Numerosi e differenti processi molecolari sottendono le varie forme di HSP:
disturbi nella dinamica dei microtubuli trasporto assonale mitocondri sviluppo del tratto corticospinale e mielinizzazione
Axonal swellings in spinal cord of mutant mice
Ultrastructural analysis of axonal swellings in the spinal cord of mutant mice
In this study, we generated mice carrying a deletion of the spastin gene leading to a premature stop codon, thereby mimicking 15% Tarrade, A. et al. Hum. Genet. 2006 15:3544-3558 scaricato daMol.www.sunhope.it of the Sp mutations found in HSP patients. Copyright restrictions may apply.
spasticità e deficit motori agli arti inferiori, ROT vivaci, S. Babinski, piede cavo, dismetria arti sup, ipopallestesia, disturbi sfinterici, e deterioramento cognitivo dopo i 50 aa.
la spasticità si associa a segni quali nistagmo, paralisi oculare, atrofia ottica, degenerazione pigmentosa maculare, atassia cerebellare e sensitiva, cataratta, ritardo/insufficienza mentale, polineuropatia sensitivomotoria, ittiosi, sordità, pigmentazione cutanea a chiazze, epilessia, atrofia muscolare e demenza.
Fink JK, 2007
Tipo I
Tipo II
Esordio < 35 anni
Esordio > 35 anni
Evoluzione più lenta
Evoluzione più rapida
Debolezza, disturbi Debolezza, disturbi sensitivi ed urinari meno sensitivi ed urinari più marcati marcati Usualmente deambulante fino alla morte per altre cause
Perdita della deambulazione tra i 60 e i 70 anni scaricato da www.sunhope.it
Famiglia con HSP complicata I 1
2
II 1
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III
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1
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IV 1
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V
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2
2
CARATTERISTICHE CLINICHE: • Diagnosi: Paraparesi Spastica Ereditaria • Esordio: ≅ 30 anni • Altre caratteristiche: - piede cavo bilaterale - neuropatia motoria distale evidenziata da MCV nervo SPE ↓ - disturbi cognitivi
SPG7 AR-HSP, paraplegina
Atlastina: sembra essere una proteina del Golgi che esibisce omologie di sequenza con la “guanylate binding protein 1”, una GTPase della famiglia delle dinamine, associate con il citoscheletro e corretta funzione mitocondriale
I possibili meccanismi patogenetici, causa di degenerazione neuronale, sono di tipo “loss of function” o “dominant negative” nelle proteine mutate.
A363P
1
I
II
III
2
3
4
5
1
6
7
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12
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1 4
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A363P
SPG3A (14q11-q21)
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Nerve and muscle biopsy of an SPG3A patient with neuropathy. A, Section through the sural nerve in patient II.1 (aged 4 years) of family SL-166 (toluidine blue–stained resin section; bar = 50 µm). B, Biopsy of the anterior tibial muscle in the same patient (cryosection with hematoxylin-eosin stain; bar = 70 µm).
Ivanova et al. Arch Neurol. 2007;64(5):706-713.
Una famiglia originaria dalla costiera amalfitana con paraparesi spastica ereditaria
Diversi individui su tre generazioni affetti da paraparesi spastica complicata da cataratta bilaterale, reflusso gastroesofageo con vomito persistente ed amiotrofia
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Cromosoma 10
p
q
Simbolo/Locus
Localizzazione citogenetica
Proteina
L1CAM (SPG1) PLP1 (SPG2) SPG3 SPG4 SPG5 SPG6 SPG7 SPG8
Xq28 Xq22 14q11-q21 2p22 8q 15q11.1 16q24.3 8q23-q24
L1CAM PLP1 Atlastina Spastina
Paraplegina
10q23.3-q24.2
SPG9
SPG10 SPG11 SPG12 SPG13 SPG14 SPG15 SPG16 SPG17(Silver syndrome) SPG19 SPG20(Troyer syndrome)
12q13 15q13-q15 19q13 2q24-q34 3q27-q28 14q22-q24 Xq11.2 11q12-q14 9q33-q34 13q12.3
KIF5A
HSP60
Spartina
Seri et al. Am. J. Hum. Genet. 64: 586-593, 1999
1
11
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AAA cassette Nuclear localization signal Leucine zipper motif Walker motif A (ATP binding domain) Walker motif B (IIFIDE) AAA minimal consensus
8
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ATPasi ATPasi Associateaavarie varie Associate Attività cellulari Attività à cellulari Attivit trasporto di membrana, motilità intracellulare, folding proteico e proteolisi.
Glu125stop
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II1 Proposita I
FAMIGLIA CON MUTAZIONE SPG4
1
2
II
1
3
2
4
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14
15 16 17
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31 32 33
33 34
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III 1
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20
IV 1
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allele normale allele mutato
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23 24 25
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30
125 Glu
... . . . Gln Ala Phe Tyr Ile Ser . . . CAG GCC TTC GAG TAC ATC TCC . . . . . . CAG GCC TTC TAG TAC ATC TCC . . . . . . Gln Ala Phe stop
Esordio a 38 anni con spasticità spasticità agli arti inferiori e disturbo dell’ dell’andatura, ad andamento cronico progressivo. EN: “forma pura” pura” di paraparesi crurale spastica (score 4 nella scala di Ashworth) Ashworth) lieve ipopallestesia dalle creste iliache in giù giù; MMSE: 28/30; RM midollo spinale ed encefalo: negativi
mutazione nonsenso senso Nuova mutazione non senso ¾¾Nuova Nuova mutazione non (Glu-stop) nell’esone 1 ( Glustop) ) nell’ ’ esone 1 Glu stop nell (GluGlu-stop) stop) nell’ nell’esone 1 ¾Sostituzione 125G-T tripletta ¾Sostituzione 125Gtripletta 125G-T CAG con TAG codone distop stop CAG con TAG codone di UAG Finedella dellatraduzione traduzione Fine UAG
Patrono C, et al. Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: DHPLC-based mutation analysis of SPG4 reveals eleven novel mutations. Hum Mutat. 2005 May;25(5):506.
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Evidence of lower motor neuron dysfunction in a subgroup of SPG4 patients
Clinical features of hereditary spastic paraplegia due to spastin mutation McDermott, C. J. et al. Neurology 2006;67:45-51
Sagittal Sagittal spin-echo spin-echo T1-weighted T1-weighted (A) (A) and and T2-weighted T2-weighted (B) (B) magnetic magnetic resonance resonance images images of of aa patient patient carrying carrying the the N386S N386S mutation mutation in in the the family family SCO-A01. SCO-A01. Images Images demonstrate demonstrate thinning thinning of of the the corpus corpus callosum, callosum, more more evident evident in in its its truncus, and mild atrophy of the cerebellar vermis. truncus, and mild atrophy of the cerebellar vermis.
Herein we present a novel SPG4 mutation that displays a founder effect in the Scottish population. Patients carrying the mutation demonstrated intrafamilial and interfamilial phenotypic variations, including novel magnetic resonance imaging findings such as thin corpus callosum and cerebellar atrophy. Orlacchio et al. Arch Neurol. 2004;61:849-855.
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Stevanin G et al., Spastic paraplegia with thin corpus callosum: description of 20 new families, refinement of the SPG11 locus, candidate gene analysis and evidence of genetic heterogeneity. Neurogenetics 2006 Jul;7(3):149-56. Stevanin et al. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration. Brain 2008; 131:772-784. The locus for HSP-TCC, designated SPG11, was mapped to chromosome 15q13-15 in some of the affected families from Japan, Europe, and North America, spanning an interval of 17.5 megabases (Mb). Lossos et al., Arch Neurol. 2006;63:756-760.
Giovanni Stevanin, et al Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum Nature Genetics 39, 366 - 372 (2007)
¾ ¾
¾ ¾ ¾ ¾
¾ ¾
¾ ¾
DD
Infettive (paraplegia spastica tropicale) ¾ ¾ HTLV-1 (paraplegia spastica tropicale) ¾ ¾ HIV ¾ ¾ Leucodistrofia (pachimengite della della sifilide sifilide terziaria) terziaria) ¾ ¾ ¾ Sifilide (pachimengite ¾ ALD/AMN (a cellule globoidi) Infiammatorie ¾ ¾ Malattia di Krabbe (a cellule globoidi) ¾ ¾ ¾ MS (primaria progressiva) ¾ Leucodistrofia Metacromatica Compressive ¾ ¾ Spondilosi ¾ ¾ Degenerative ¾ ¾ Neoplastica ¾ ¾ Sclerosi laterale primaria ¾ ¾ Malformazione di Arnold-Chiari ¾ ¾ SLA ¾ ¾ Malformazioni del tubo neurale Paralisi cerebrali familiari ¾ ¾ arterovenose ¾ Malformazioni ¾ Metabolica ¾ ¾ Atassie spino cerebellari (degenerazione combinata combinata subacuta) subacuta) ¾ ¾ Deficit di vit B12 (degenerazione ¾ ¾ Atassia di Friedreich (m. di Bassen-Korzweig) ¾ ¾ Abetalipoproteinemia (m. di Bassen-Korzweig) (m. (m. di di Machado-Joseph) Machado-Joseph) ¾ ¾ SCA tipo III (sindrome HHH*) (sindrome HHH*) ¾ ¾ Encefalomiopatia mitocondriale ¾ Altro ¾ Tossica ¾ ¾ Paralisi cerebrale spastica diplegica ¾ ¾ Latirismo, Konzo ¾ Cicada Dopa-responsiva ¾ Distonia ¾ Avvelenamento ¾da
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*Disturbi del ciclo dell’urea Sindrome Iperammonemia Iperornitinemia Omocitrullinemia
I tessuti ed i liquidi biologici dei pazienti con X-ALD/AMN (M. (M. di di Schilder-Addison) Schilder-Addison)
contengono:
NAA (indice di danno neuronale o assonale)
Cho (aumento attività VLCFA-CoA sintetasi del turnover di membrana) Livelli molto alti di VLCFA, particolarmente Esacosanoato (C26:0) Questo eccesso è particolarmente evidente negli esteri del colesterolo e nelle frazioni di demielinizzazione gangliosidi della sostanza bianca cerebrale e nel corticosurrene, ma è presente in vario grado virtualmente in tutti i tessuti e liquidi biologici
Il gene X-ALD (ABCD1) è approsimativamente lungo 20kb e consiste di 10 esoni
una proteina proteina di di una membrana 1 2 membrana perossisomale perossisomale con omologia omologia con ATPall’ATPall’
3 4 5
6 7
8 9
10
binding binding cassette z sono state identificate i tutti i pazienti ALD; z cassette transporter transporter z z tutto il gene può essere sede di mutazioni, anche se la (ABC),,più vulnerabile è risultata l’esone 5, nelle regione (ABC)
posizioni 1801-1802, cui il 15% dei pazienti presenta superfamiglia Molte diin queste proteine ABC sono attive superfamiglia una delezione di due basi (AG), come descritto da diKemp proteine come pompa transmembrana,trasportando di proteine e coll., nel 1994
substrati contro gradienti di concentrazione; l’energia è generata dall di ATP. scaricato da’idrolisi www.sunhope.it ATP
I 1
2
1932
II 1
2
3
4
D'Oriano Vincenzo
1952 1955
III
1958 1961 1964 1966
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Lubrino 15 Salvatore
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1979
33
1
2
3
1941
1939
2 Calderino Marianeve
1 Scafa Giuseppe 1964
1965
1 Giovanni
1989
2 Giuseppina
1991
1967
1969
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41
38
34
3 Mario
4 Raffaele
5 Gaetano
1997
1973 6 Anna
1999 9
1 2 Cecco Cecco Immacolata Marianeve
3 Cecco Nunziato
4 5 Giuseppe Mafalda
6 De Simone Giuseppe
Nel 40-45 % dei pazienti il disturbo si presenta nel giovane adulto con una paraparesi crurale spastica, disturbi sfinterici e sessuali. Progressione lenta lungo decadi, con coinvolgimento cerebrale moderato in 40-45% dei casi, grave in 1020% dei casi che esordiscono con AMN. 70% dei casi AMN presentano ipocorticosurrenalismo alla diagnosi neurologica Un’assonopatia distale distale che che coinvolge coinvolge Un’assonopatia soprattutto le le vie vie lunghe lunghe del del midollo midollo soprattutto spinale èè ilil principale principale aspetto aspetto spinale neuropatologico nel nel fenotipo fenotipo neuropatologico AMN lentamente lentamente progressivo progressivo AMN
AMN TIPO II
Cotrufo et al., Phenotype heterogeneity among hemizygotes in a family biochemically screened for adrenoleukodystrophy. Am J Med Genet. 1987 Apr;26(4):833-8. Montagna et al., Identification of seven novel mutations in ABCD1 by a DHPLC-based assay in Italian patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Hum Mutat. 2005 Feb;25(2):222.
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