La recherche sur le cancer en Suisse

La recherche sur le cancer en Suisse

Une publication sur les projets de recherche soutenus par la fondation Recherche suisse contre le cancer, la Ligue suisse contre le cancer et les ligues cantonales en 2012 Edition 2013

Impressum © Fondation Recherche suisse contre le cancer (RSC) et Ligue suisse contre le cancer (LSC) Reproduction uniquement sur autorisation du Secrétariat scientifique de la Ligue Suisse contre le cancer et de la Recherche suisse contre le cancer (également extraits). Editeur et informations: Secrétariat scientifique Ligue suisse contre le cancer Effingerstrasse 40 Case postale 8219 CH­3001 Bern Tél. +41 31 389 91 16 Fax +41 31 389 91 62 scientific­office @ liguecancer.ch www.liguecancer.ch /recherche Date de publication: novembre 2013 Tirage français: Tirage allemand: Tirage anglais:

1550 Ex. 4900 Ex. 350 Ex.

Responsable: Rolf Marti, Dr rer. nat. Responsable du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, Berne Directeur de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne Direction du projet et rédaction: Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat. Chargé de communication du Secrétariat scientifique Ligue suisse contre le cancer et fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne Rédaction : Wolfgang Wettstein Conseiller en relations publiques RP/ASRP, Zurich w.wettstein @ sunrise.ch Collaboration rédactionnelle: Stéphanie Buvelot Frei, Dr rer. nat., Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, Berne Traduction française: Sophie Neuberg, Berlin Traduction anglaise: Ellen Russon, East Sandwich, Massachusetts, USA Photos: Pia Zanetti, Zurich Photo de couverture: l’image montre des cordes de violon attachées en­ semble. Elles sont faites à partir de boyaux naturels, de matière synthétique ou de fil d’acier, entourés de fil d’aluminium ou d’argent. L’éditeur remercie les maisons Jecklin & Co. AG, Zurich, Musikpunkt Lohri, Blasinstrumente und Percussion, Lucerne, et Fischerei A. Gerny GmbH, Zurich, pour leur soutien. Graphisme: Atelier Richner, Visuelle Gestaltung, Berne www.atelierrichner.ch Impression: Ast & Fischer AG, Wabern L’édition actuelle du rapport ainsi que les éditions 2012, 2011, 2009, 2006 et 2004 peuvent être téléchargées au format PDF sous: www.liguecancer.ch/rapportrecherche Cette publication paraît également en allemand et en anglais. Ces éditions sont également disponibles sous: www.liguecancer.ch/rapportrecherche.

Pia Zanetti (*1943) Après sa formation de photographe à Bâle, elle a vécu pendant huit ans à Rome et à Londres en tant que photographe indé­ pendante. Elle vit en Suisse depuis 1971, a deux fils et une fille adultes. Elle vit et travaille à Zurich. Reportages d’Amérique Latine, Afrique, Asie centrale, Inde, Vietnam, Bangladesh, Europe de l’Est et de l’Ouest. Publications: entre autres dans Paris­Match, Stern, Espresso, du, Neue Zürcher Zeitung – rubrique: Zeitbilder, Das Magazin, Annabelle, Spick. Divers livres, catalogues et livres scolaires. Relations publiques: magazines clientèle, brochures illustrées, rapports de gestion. Photos présentes dans des collections publiques et privées. Acquisitions de la Confédération et de la Fondation Suisse pour la Photographie. www.fotozanetti.com

La recherche sur le cancer en Suisse

Sommaire

4 Editorial Thomas Cerny et Jakob R. Passweg 6 20 millions de francs pour d’excellents travaux de recherche sur le cancer Rolf Marti 20 Organisations partenaires et organes Kurt Bodenmüller 24 La Commission scientifique 28 Prix de la recherche : des distinctions généreusement dotées pour des travaux de recherche exceptionnels sur le cancer 31 Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017 Champs d’action et projets dans le domaine de la recherche Kathrin Kramis-Aebischer 36 Promotion de la recherche par les ligues cantonales et régionales contre le cancer Hans Kaspar Schulthess 38 Liste des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012 43 Présentation des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012 57 Programmes de recherche : encouragement de la recherche translationnelle et clinique Kurt Bodenmüller 58 Collaborative Cancer Research Projects (CCRP) Le projet de recherche achevé en bref

Recherche biomédicale fondamentale 61 Du diagnostic personnalisé au traitement individualisé Matthias Rössle et Holger Moch 65 Liste des projets de recherche achevés en 2012 66 Présentation des projets de recherche achevés en 2012 74 Liste des projets de recherche acceptés en 2012 77 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012 Recherche clinique 89 Tendances de la recherche en radiothérapie Günther Gruber 96 Liste des projets de recherche achevés en 2012 97 Présentation des projets de recherche achevés en 2012 105 Liste des projets de recherche acceptés en 2012 108 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012 Recherche psychosociale 117 Application des résultats de recherche psycho-oncologique à la pratique clinique Jürg Bernhard 122 Liste des projets de recherche achevés en 2012 123 Présentation des projets de recherche achevés en 2012 126 Liste des projets de recherche acceptés en 2012 127 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012 Recherche épidémiologique 131 Etude des séquelles à long terme des cancers chez l’enfant Claudia E. Kuehni et Corina S. Rueegg 137 Liste des projets de recherche achevés en 2012 138 Présentation des projets de recherche achevés en 2012 142 Liste des projets de recherche acceptés en 2012 143 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012

Editorial

4 Plus de 20 millions de francs : tel est le nouveau montant record par lequel la fondation Recherche suisse contre le cancer, la Ligue suisse contre le cancer et les ligues cantonales et régionales contre le cancer ont soutenu la recherche universitaire sur le cancer l’année passée. Plus de 80 % de ces fonds sont allés aux projets de recherche indépendants, soit à des travaux prometteurs dans les différentes disciplines de l’oncologie dont les objectifs et la mise en œuvre reposaient sur les idées des chercheurs. La promotion de la recherche au cours des dernières années montre un net accroissement du nombre de chercheurs qui s’efforcent d’obtenir des subsides pour leurs projets de recherche indépendants. Or, les fonds de promotion de la recherche sont limités. La concurrence se durcit donc, ce qui est fondamentalement positif pour la qualité des travaux de recherche financés. Mais cette médaille a son revers : le nombre de requêtes que la Commission scientifique évalue comme de bonne qualité mais qui ne peuvent pas être financées faute de moyens est depuis un certain temps en augmentation. Ceci est bien sûr décevant pour les chercheurs concernés. Toutefois, les dons ayant augmenté, nous avons heureusement pu doubler depuis 15 ans les fonds de promotion de la recherche disponibles. Mais en même temps, les montants demandés par les chercheurs ont presque triplé. Ceci se traduit notamment par un taux de succès (montants accordés par rapport aux montants demandés) en baisse à tout juste 31 % actuellement.

Thomas Cerny

Jakob  R. Passweg

5 Le conseil de fondation de la Recherche suisse contre le cancer et le comité de la Ligue suisse contre le cancer ont réagi à cette évolution. Ainsi le nombre de membres de la Commission scientifique a-t-il été aug-

Prof. Dr  med. Thomas Cerny

menté (17 au lieu de 15) afin de limiter l’accroissement

Président de la fondation Recherche suisse

de la charge de travail due à l’évaluation des requêtes.

contre le cancer

De plus, le montant maximal des subsides par projet et le nombre maximal de projets en cours par chercheur ont été réduits de manière à pouvoir financer un plus grand nombre de travaux de recherche. Le mot d’ordre essentiel des organisations partenaires reste en revanche inchangé : seuls les meilleurs pro-

Prof. Dr  med. Jakob  R. Passweg

jets sont soutenus.

Président de la Ligue suisse contre le cancer

Cette sixième édition du rapport de recherche montre quels sont les objectifs poursuivis par les projets retenus par les organisations partenaires en 2012 et quels sont les résultats apportés par les travaux de recherche achevés l’année passée. Nous remercions une nouvelle fois de tout cœur nos do­ nateurs pour leur fidélité et leur générosité. Nous ­remercions aussi les chercheurs pour leur travail sans relâche dans la recherche et la lutte contre le cancer ainsi que toutes les personnes qui ont participé à cette publication.

20 millions de francs pour d’excellents travaux de recherche sur le cancer

6 En 2012, la somme de 20,2 millions de francs est

Grâce aux progrès enregistrés dans le dépistage, le

allée à la recherche universitaire sur le cancer

diagnostic et le traitement, on parvient actuellement

en Suisse. En plus d’un nouveau montant record de

à guérir plus de la moitié des malades, c’est-à-dire

17,1 millions de francs de la fondation Recherche

qu’ils sont encore en vie plus de cinq ans après leur

suisse contre le cancer (RSC) et de la Ligue suisse

diagnostic de cancer, nombre d’entre eux plus de

contre le cancer (LSC), 3,1 millions de francs pro­

dix, voire plus de 20 ans après. Par ailleurs, le cancer

venaient des ligues cantonales et régionales contre

évolue de plus en plus souvent vers une maladie

le cancer (LCC). Nos remerciements vont à tous

chronique. En extrapolant les chiffres de plusieurs

les généreux donateurs.

registres cantonaux des tumeurs, on peut estimer que près de 300 000 personnes en Suisse sont ou ont été

Depuis plus de 20 ans, la RSC, la LSC et quelques LCC

sous traitement pour un cancer, soit plus de deux fois

sont en tête des organisations à but non lucratif pour

plus qu’il y a 20 ans (figure 1). Sachant que l’espé-

ce qui est de l’encouragement de la recherche onco-

rance de vie continue à augmenter en Suisse et que

logique dans les universités, les hôpitaux et les insti-

plus de la moitié des cancers concernent des per-

tutions universitaires de recherche en Suisse. Tandis

sonnes de plus de 65 ans, le nombre de ces survivants

que la RSC se consacre exclusivement à la promotion

au cancer (« cancer survivors ») va lui aussi continuer

de la recherche, la LSC et les LCC s’investissent à large

à augmenter.

échelle dans la lutte contre le cancer. Avec le soutien aux personnes atteintes de cancer et à leurs proches

L’espoir grâce à la recherche

ainsi que la prévention et le dépistage, la promotion

Dans la lutte contre le cancer, la recherche est particu-

de la recherche est aussi une priorité essentielle.

lièrement porteuse d’espoir. Les efforts considérables déployés dans le monde entier en sciences biomédi-

Le cancer en Suisse : un aperçu

cales et en développement dans le domaine de l’onco-

Un diagnostic de cancer est un événement marquant

logie ont pour but d’améliorer les chances de survie et

et douloureux pour les personnes touchées, mais aussi

la qualité de vie des patients atteints d’un cancer. Le

pour leurs proches. Quelque 37 000 personnes déve-

plus souvent, les progrès apportés par des projets ou

loppent chaque année un cancer et environ 16 000

des études individuels sont petits. Mais si l’on consi-

patients meurent chaque année de cette maladie. En

dère ces nombreuses petites étapes sur une durée de

moyenne, plus d’une personne sur trois développe un

dix ou vingt ans, on voit nettement les progrès accom-

cancer au cours de sa vie. Environ un décès sur quatre

plis. La RSC, la LSC et les LCC se concentrent donc

est dû au cancer. Chez les personnes de moins de 75

particulièrement sur le soutien ciblé à des projets pro-

ans, le cancer est la cause de décès la plus fréquente.

mettant un bénéfice aussi direct que possible pour les patients, ce que l’on appelle la recherche orientée vers le patient.

Dr rer. nat. Rolf Marti Responsable du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, et directeur de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne

Un soutien est accordé à tous les aspects de la re-

services de santé et sur les résultats (travaux contrô-

cherche sur le cancer. La recherche biomédicale fon-

lant la qualité, l’efficacité et les coûts des prestations

damentale s’efforce, en général sur la base d’expé-

médicales).

riences en laboratoire, d’approfondir la compréhension des processus moléculaires et cellulaires qui régissent

Une équipe bien rôdée

la genèse, la multiplication et la diffusion des cellules

Le principal critère de sélection des projets soutenus

cancéreuses dans l’organisme. La recherche clinique

financièrement est toujours l’excellente qualité des

travaille d’une part avec les patients, par exemple

travaux soumis. Cette ambition est assurée par les

dans le but d’optimiser des traitements existants.

membres de la Commission scientifique qui, en co-

D’autre part, elle étudie les cellules cancéreuses et les

opération avec d’autres experts de rang internatio-

tissus tumoraux des personnes touchées, par exemple

nal, évaluent les requêtes des chercheurs selon des

à la recherche de nouveaux biomarqueurs et de points

critères scientifiques sévères et clairement définis. Les

d’attaque spécifiques (« targets ») dans le but d’amé-

membres de la commission sont d’éminents experts,

liorer les méthodes diagnostiques ou d’élaborer des

réputés pour leur travail, spécialisés dans les diffé-

médicaments mieux ciblés.

rents domaines pertinents pour la recherche oncologique.

La recherche psychosociale se consacre aux effets psychiques et sociaux du cancer afin d’améliorer la

Le Secrétariat scientifique fait office de centre de

qualité de vie des personnes touchées et de leurs

compétences et de plaque tournante opérationnelle

proches. La recherche épidémiologique étudie par

pour l’encouragement de la recherche. Il est respon-

exemple à quelle fréquence les cancers apparaissent

sable de la mise au concours, de l’ensemble du dé-

dans la population et quels facteurs de risque in-

roulement de l’évaluation des requêtes ainsi que du

fluencent le risque de cancer. Les projets encouragés

contrôle du financement et de la qualité des projets

peuvent aussi être issus des domaines sciences de la

soutenus. La Commission scientifique et le Secrétariat

santé, prévention, santé publique, recherche sur les

scientifique travaillent à la fois pour la RSC et pour la

Figure 1 Estimation du nombre de personnes vivant en Suisse chez lesquelles un diagnostic de cancer a jamais été posé, 1990 – 2010 (tous cancers invasifs, sauf cancers de la peau non mélaniques)

Augmentation 1990 – 2010 : + 107 %

Nombre de survivants au cancer en milliers 300

250

200

150

100

50

0

1990

1995

2000

Nombre d’années depuis le diagnostic (augmentation en %) : <1 (+ 55 %) 1– 4 (+ 84 %) 5 – 9 (+ 129 %) 10 – 19 (+ 133 %)

2005 > 20 (+ 140 %)

Source: Herrmann C, Cerny T, et al. Cancer survivors in Switzerland: a rapidly growing population to care for. BMC Cancer. 2013 ;13:287.

2010

7

8

LSC. Les forces sont ainsi regroupées, ce qui permet

viennent de la RSC et 20 % de la LSC. Avec les fonds

de réduire les dépenses administratives, d’assurer un

apportés par les LCC, cela signifie que 20,2 millions

précieux transfert du savoir-faire et d’utiliser les dons

de francs ont été investis en 2012 dans la recherche

avec efficacité.

universitaire sur le cancer.

Chiffres records pour la recherche sur le cancer

Répartition des subsides

L’année 2012 a été une nouvelle année record pour la

Les projets de recherche indépendants sont et restent

RSC et la LSC. Les deux organisations ont investi au

de loin le principal axe de la promotion de la recherche

total 16,8 millions de francs dans l’encouragement

par la RSC et la LSC. 83 % des fonds ont été attribués

de 72 projets de recherche, boursiers et organisations

à ce domaine, tandis que 10 % des fonds sont allés à

de recherche (figure 2), soit près de 3 % de plus que

six organisations suisses de recherche sous forme de

l’année précédente. Les contributions à des congrès,

contributions à des prestations de base, 5 % ont été

ateliers et organisations internationales ne sont pas

attribués à des boursiers et 2 % ont été utilisés pour

comprises dans cette somme. S’y ajoutent 3,1 millions

d’autres projets. Ces derniers sont par exemple des

de francs apportés par les LCC en 2012 pour sou-

colloques, congrès et ateliers scientifiques, ainsi que

tenir 53 projets de recherche et institutions, le plus

des organisations internationales telles que l’EORTC

souvent dans le canton de la ligue en question.

Charitable Trust (fondation d’encouragement de la recherche de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer).

Au total, contributions à d’autres projets comprises, la RSC et la LSC ont investi en 2012 17,1 millions de francs dans la promotion de la recherche sur le cancer

La répartition en pourcentage des fonds accordés

(tableau 1). La répartition entre les deux organisa-

aux quatre domaines d’encouragement montre une

tions est restée stable : environ 80 % des fonds pro-

situation stable par rapport à l’année précédente. En

Figure 2 Fonds investis par la RSC, la LSC et les LCC dans l’encouragement de la recherche (projets de recherche indépendants, bourses, programmes de recherche, organisations de recherche) depuis la création de la RSC en 1990. Ces chiffres ne comprennent pas les contributions à d’autres projets (congrès, ateliers, etc.). Les fonds d’encouragement de la recherche des LCC ne sont relevés de manière centralisée et publiés dans ce rapport que depuis 2009.

Montant en millions de CHF 20 3,9

3,3

3,1

18 16

4,5

3,2

3,3

2,4 3,1

14 12 2,1 10

11,5

2,6

13,1

13,2

10

11

13,6

2,9

1,3

8 6

2,3

9,2

9,5

05

06

8,9

9,1

08

09

1,7 4,9

4 3,5

3,6

1990

95

2 0

2000

Recherche suisse contre le cancer (RSC) Ligues cantonales contre le cancer (LCC)

07

Ligue suisse contre le cancer (LSC)

2012

nombres absolus en revanche, quelques modifica-

dans la ville fédérale. Les 14 % de subsides restants

tions sont à noter. Ce sont les organisations de re-

en 2012 sont allés aux cantons de Genève, du Tessin,

cherche qui ont connu la plus forte croissance des

de Saint-Gall, d’Argovie, de Lucerne et de Fribourg.

fonds accordés : près de 17 % ou 250 000 francs de plus que l’année précédente. Les montants accordés

Concurrence entre les projets de recherche

aux boursiers ont enregistré une augmentation de

indépendants

114 000 francs ou 14 % par rapport à 2011. Les

Tandis que les fonds disponibles pour les projets de

autres projets ont reçu environ 25 % de moins que

recherche indépendants restaient stables, la concur-

l’année précédente. Les projets de recherche indé-

rence s’est accrue entre les chercheurs pour accéder

pendants ont reçu 14,2 millions de francs, soit un

à ces fonds limités (tableau 2). Au total, 170 requêtes

montant à peu près identique à celui de 2011 (14,1

de projets ont été soumises au Secrétariat scientifique

millions de francs).

en 2012, soit un tiers de plus que l’année précédente. Tandis que 72 requêtes étaient déposées en février,

La figure 3 montre la répartition des subsides de la

elles étaient au nombre de 98 en août. Dans la me-

RSC et de la LSC entre les principales institutions

sure où 94 requêtes de projets ont été déposées en

dans les différents cantons. L’essentiel des fonds

février 2013, on peut supposer que ces chiffres ne

(86 %) est allé aux sites de hautes écoles et d’hô-

sont pas une exception statistique mais reflètent plu-

pitaux universitaires de Lausanne, Zurich, Bâle et

tôt une nouvelle tendance.

Berne. Par rapport à l’année précédente, les modifications suivantes sont à noter pour ces sites : Lau-

Sur les 170 requêtes déposées, le conseil de fondation

sanne : + 4 %, Zurich : – 16 %, Bâle : + 50 %, Berne :

de la RSC et le comité de la LSC ont accordé 14,2 mil-

+ 26 %. A Berne, une bonne partie des subsides (1,7

lions de francs à 66 projets de recherche. Le taux de

million de francs) est allée, non pas aux projets de

succès par rapport au nombre de requêtes n’est donc

recherche indépendants, mais à quatre organisations

que de 39 %, soit nettement inférieur à celui de l’an-

de recherche dont le centre de coordination se trouve

née précédente où il avait atteint près de 50 %. Le

Tableau 1 Aperçu de la promotion de la recherche par la RSC et la LSC Nombre de requêtes déposées et montants demandés, nombre de requêtes acceptées et montants accordés en 2012 (tous secteurs confondus) Projets de recherche indépendants

Bourses

Organisations de recherche

Autres*

51

8

6

8

73

10 998

821

1760

195

13 774

80 %

6%

13 %

1%

100 %

Total

RSC Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF Rapport au total des montants accordés

LSC Nombre de requêtes acceptées

15

2

0

14

31

Montants accordés en kCHF

3 165

97

0

70

3 332

Rapport au total des montants accordés

95 %

3%

0%

2%

100 %

Total RSC et LSC Nombre de requêtes déposées

170

12

6

22

210

Nombre de requêtes acceptées

66

10

6

22

104

Montants demandés en kCHF

46 110

1 207

1 760

265

49 342

Montants accordés en kCHF

14 163

918

1 760

265

17 106

83 %

5%

10 %

2%

100 %

Rapport au total des montants accordés

* Fonds accordés à des congrès scientifiques, des ateliers, des organisations internationales

9

Figure 3 Répartition entre les cantons des subsides attribués de la RSC et de la LSC en 2012

Canton AG

BE

10 BS

Nombre de projets

Montant en kCHF

Taux

PSI / Hôpital cantonal Prix

3 1

213 5

98 % 2%

Total

4

218

1%

SAKK / IBCSG / GOPS / RSCE Université / Hôpital de l’Ile Bourses

6 12 1

1 694 2 316 57

42 % 57 % 1%

Total

19

4 067

23 %

FMI Université / Hôpital universitaire Bourses

5 11 1

1 046 2 144 47

32 % 66 % 2%

Total

17

3 237

19 %

FR

Université Total

1 1

110 110

100 % 1%

GE

Université / HUG Prix

7 1

1 267 5

100 % 0%

Total

8

1 272

7%

Hôpital cantonal Total

1 1

155 155

100 %

Hôpital cantonal Bourses

1 1

186 59

76 % 24 %

Total

2

245

1%

IELSG IOSI / IRB Bourses

1 3 1

200 235 39

42 % 50 % 8%

Total

5

474

3%

EPFL Université / CHUV Bourses + prix de recherche

8 8 5

1 647 1 660 509

43 % 44 % 13 %

Total

21

3 816

22 %

NICER ETHZ Université / Hôpital universitaire Bourses

1 4 17 3

200 480 2 817 318

5% 13 % 74 % 8%

Total

25

3 815

22 %

103

17 409

100 %

LU SG

TI

VD

ZH

Montant total

1%

kCHF 0 Abréviations AG PSI = Paul Scherrer Institut BE SAKK = Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer IBCSG = International Breast Cancer Study Group GOPS = Groupe d’oncologie pédiatrique suisse RSCE = Registre suisse du cancer de l’enfant BS FMI = Friedrich Miescher Institut GE HUG = Hôpitaux universitaires de Genève TI IELSG = International Extranodal Lymphoma Study Group IOSI = Istituto oncologico della Svizzera italiana IRB = Istituto di ricerca in biomedicina VD EPFL = Ecole polytechnique fédérale de Lausanne CHUV = Centre hospitalier universitaire vaudois ZH NICER = Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer ETHZ = Eidgenössische Technische Hochschule Zürich

2 000

4 000

6 000

Tableau 2 Attribution des fonds de la RSC et la LSC au sein des projets de recherche indépendants

Recherche biomédicale fondamentale Nombre de requêtes déposées Montants demandés en kCHF Rapport au total des montants demandés

2011

2012

Modification par rapport à l’année précédente

69

87

+ 26 %

19 061

25 241

+ 32 %

58 %

55 %

–3 %

29

31

+ 7%

Montants accordés en kCHF

7 559

7 190

–5 %

Rapport au total des montants accordés

54 %

51 %

–3 %

Taux de succès (requêtes)

42 %

36 %

–6%

Taux de succès (montants)

40 %

29 %

– 11 %

Nombre de requêtes déposées

39

58

+ 49 %

Montants demandés en kCHF

9 793

14 920

+ 52 %

Rapport au total des montants demandés

30 %

32 %

+2%

21

20

–5%

Montants accordés en kCHF

4 556

4 146

–9%

Rapport au total des montants accordés

32 %

29 %

–3 %

Taux de succès (requêtes)

54 %

34 %

– 20 %

Taux de succès (montants)

47 %

28 %

– 19 %

Nombre de requêtes acceptées

11

Recherche clinique

Nombre de requêtes acceptées

Recherche psychosociale Nombre de requêtes déposées

10

12

+ 20 %

Montants demandés en kCHF

1 953

2 727

+ 40 %

6%

6%

0%

6

5

– 17 %

Rapport au total des montants demandés Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF

931

693

– 26 %

Rapport au total des montants accordés

7%

5%

–2%

Taux de succès (requêtes)

60 %

42 %

– 18 %

Taux de succès (montants)

48 %

25 %

– 23 %

Nombre de requêtes déposées

9

13

+ 44 %

Montants demandés en kCHF

1 822

3 222

+ 77 %

6%

7%

+1%

Recherche épidémiologique

Rapport au total des montants demandés Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF

7

10

+ 43 %

1 034

2 134

+ 106 %

7%

15 %

+8%

Taux de succès (requêtes)

78 %

77 %

–1%

Taux de succès (montants)

57 %

66 %

+9%

Nombre de requêtes déposées

127

170

+ 34 %

Montants demandés en kCHF

32 629

46 110

+ 41 %

63

66

+5%

14 080

14 163

+1%

Rapport au total des montants accordés

Tous projets confondus

Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF Taux de succès (requêtes)

50 %

39 %

– 11 %

Taux de succès (montants)

43 %

31 %

– 12 %

51

29 20

(proportions des montants en %)

12

rapport entre les fonds accordés et les fonds deman-

La recherche épidémiologique a obtenu 15 % des

dés a lui aussi diminué, passant de 43 % en 2011 à

fonds accordés pendant l’année sous revue, soit plus

31 % dans l’année sous revue. Les raisons de l’aug-

de deux fois plus que l’année précédente. Dans ce

mentation considérable du nombre de requêtes dé-

domaine, le taux de succès a augmenté, passant à

posées ne sont pas encore claires. En revanche, les

66 % (2011 : 57 %). La recherche psychosociale a

conséquences sont parfaitement claires, par exemple

connu une évolution inverse : 5 % seulement des sub-

l’augmentation notable de la charge de travail pour

sides sont allés à ce domaine de recherche, le taux de

les membres de la Commission scientifique : tandis

succès passant à 25 % (2011 : 48 %). Dans ces deux

qu’en 2011, chaque membre de la commission traitait

domaines de recherche, la fluctuation annuelle des

en moyenne 17 requêtes de recherche, il était chargé

taux de succès est surtout due au nombre relative-

de 23 requêtes en 2012. Par conséquent, il a été dé-

ment faible de requêtes soumises et accordées. Si

cidé d’augmenter le nombre de membres de la com-

l’on compare le nombre de requêtes accordées et le

mission en 2013 (17 au lieu de 15).

nombre de requêtes soumises, on aboutit aux taux de

Evolution des taux de succès

tale, 34 % pour la recherche clinique, 42 % pour la

Sur les subsides accordés aux projets de recherche

recherche psychosociale et 77 % pour la recherche

indépendants, la majeure partie (51 %) est allée à la

épidémiologique.

succès suivants : 36 % pour la recherche fondamen-

recherche fondamentale. En même temps, c’est dans ce domaine de recherche que la concurrence était la

Projets de bonne qualité mais n’ayant pas pu être

plus grande pour obtenir des subsides (tableau 2). Le

financés

taux de succès par rapport aux montants demandés a

Logiquement, vu l’augmentation considérable du

été de 29 % dans l’année sous revue (2011 : 40 %). La

nombre de requêtes et des sommes demandées tan-

recherche clinique a obtenu 29 % des fonds accordés.

dis que les fonds sont pratiquement inchangés, les

Il s’agit aussi bien d’études portant sur des patients,

taux de succès diminuent. Cette évolution est par-

que de projets de recherche en laboratoire sur du ma-

ticulièrement problématique pour les projets dits

tériel biologique humain (p. ex. recherche translation-

« approved but not funded » ou ABNF. Il s’agit de re-

nelle). Dans ce domaine, le taux de succès est passé à 28 % en 2012 (2011 : 47 %).

Tableau 3 Attribution des fonds de la RSC et la LSC pour les projets de recherche indépendants, par domaine de recherche et par année, 2003 – 2012

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

Montants en millions de CHF

4,75

6,00

4,18

5,14

6,12

4,35

4,80

7,00

7,56

7,19

Pourcentage du montant total

65 %

56 %

49 %

52 %

56 %

48 %

47 %

59 %

54 %

51 %

Recherche biomédicale fondamentale

Recherche clinique Montants en millions de CHF

2,19

3,31

3,36

3,31

3,85

2,90

3,96

3,14

4,56

4,15

Pourcentage du montant total

30 %

31 %

40 %

34 %

35 %

32 %

39 %

26 %

32 %

29 %

Montants en millions de CHF

0,14

1,00

0,61

0,74

1,05

0,84

0,70

0,36

0,93

0,69

Pourcentage du montant total

2%

9%

7%

7%

9%

9%

7%

3%

7%

5%

Montants en millions de CHF

0,22

0,37

0,31

0,74

0,00

0,93

0,74

1,40

1,03

2,13

Pourcentage du montant total

3%

4%

4%

7%

0%

11%

7%

12 %

7%

15 %

7,30

10,68

8,46

9,93

11,02

9,02

10,20

11,90

14,08

14,16

Recherche psychosociale

Recherche épidémiologique

Tous projets confondus Montants en millions de CHF

quêtes de projets que la Commission scientifique a

comité espèrent ainsi désamorcer le problème dans

évaluées comme étant de bonne qualité et dont elle a

une certaine mesure. Après évaluation, il est prévu de

recommandé le financement, mais que le conseil de

décider dans un avenir proche si ces nouvelles condi-

fondation de la RSC et le comité de la LSC n’ont pas

tions doivent rester en vigueur à long terme.

pu retenir faute de moyens. En 2011, on comptait 15 projets ABNF, tous du domaine de la recherche fon-

Une évolution positive a été enregistrée dans l’acqui-

damentale. Un an plus tard, leur nombre avait plus

sition ciblée de fonds auprès de fondations qui assu-

que doublé. Sur 33 requêtes ABNF, 21 projets étaient

ment tout ou partie des coûts d’un projet de recherche

issus de la recherche fondamentale et 12 de la re-

dont la qualité a été vérifiée par la Commission scien-

cherche clinique. Dans les domaines de la recherche

tifique. Un million de francs a ainsi été récolté en 2012

psychosociale et épidémiologique, tous les projets

pour la recherche sur le cancer. Ni les donateurs, ni les

recommandés par la commission ont été financés au

fondations n’ont une influence sur le choix et les ob-

cours des deux années.

jectifs des projets. Seuls les chercheurs sont responsables du contenu des travaux de recherche et la com-

L’accroissement énorme du nombre de requêtes en

mission de leur sélection.

général (+ 34 %) et du nombre de requêtes d’excellente qualité, les projets dits ABNF (+ 120 %), a poussé

Accent mis sur la recherche orientée vers le patient

le conseil de fondation de la RSC et le comité de la

Le principal critère de sélection dans tous les do-

LSC à agir. Ainsi, un chercheur ne peut désormais plus

maines de recherche est la qualité des projets. De

être requérant principal que pour un seul projet de re-

plus, le soutien ciblé de la recherche orientée vers le

cherche en cours (et requérant secondaire pour deux

patient est une priorité importante de l’encourage-

autres projets). Le montant maximum des subsides

ment de la recherche par la RSC et la LSC. En font

par requête est de 250 000 francs (contre 350 000

partie par exemple des études d’optimisation de trai-

francs jusqu’à présent). Le conseil de fondation et le

tements dans le cadre de la recherche clinique par

lesquelles il s’agit de déterminer un déroulement et

Organisations de recherche soutenues

une combinaison de traitements promettant le plus

En 2009, la RSC a commencé à mettre des fonds à la

grand succès possible du traitement, ou encore des

disposition d’organisations suisses de recherche sur

travaux de recherche psychosociale visant à amélio-

le cancer établies, pour des prestations de base que

rer la qualité de vie des personnes touchées et de

ces organisations fournissent au profit de la re-

leurs proches. De même, la recherche sur les sciences

cherche translationnelle, clinique et épidémiologique

de la santé, sur les services de santé et sur les résul-

en Suisse. En particulier la recherche clinique requiert

tats ainsi que les travaux épidémiologiques visent le

tellement de temps et de ressources qu’un hôpital ou

plus souvent un bénéfice direct pour les patients et

une institution de recherche ne peut pas assurer la

leur entourage.

réalisation d’essais cliniques de manière individuelle sans un soutien externe, à la fois en personnel et fi-

14

La règle de répartition visée pour l’encouragement de

nancier.

la recherche orientée vers le patient est la suivante : 60 % des subsides attribués aux projets de recherche

Des services tels que l’élaboration de protocoles

indépendants doivent lui être réservés, ou 40 % pour

d’études, la coordination d’études multicentriques et

la recherche clinique et 20 % pour la recherche psy-

internationales ainsi que des tâches administratives

chosociale, en sciences de la santé, en épidémiologie,

requises pour demander l’autorisation d’une étude

etc. 40 % des fonds doivent aller à la recherche fon-

auprès de Swissmedic et des commissions d’éthique

damentale. En 2012, la répartition a été la suivante :

revêtent une valeur inestimable pour la recherche

recherche fondamentale : 51 %, recherche clinique :

clinique sur le cancer. Dans le domaine de l’épidé-

29 %, recherche psychosociale et épidémiologique :

miologie du cancer également, les chercheurs ont

20 %. La répartition des fonds attribués aux projets

besoin du savoir-faire et des ressources des registres

de recherche indépendants s’est équilibrée au cours

cantonaux et nationaux des tumeurs pour la collecte,

des dix dernières années à un peu plus de 50 % pour

la gestion et l’analyse des données. Le soutien finan-

la recherche fondamentale et un peu moins de 50 %

cier de ces organisations de recherche est donc éga-

pour la recherche orientée vers le patient.

lement un instrument d’encouragement de la recherche orientée vers le patient.

Tableau 4 Organisations de recherche soutenues Attribution des fonds de la RSC sur la base de conventions de prestations, par organisation de recherche et par année, 2009 – 2012 Montants en kCHF 2009

2010

2011

2012

GOPS

100

100

100

150

IBCSG

560

560

560

560

IELSG

120*

120*

120*

200

NICER

–

–

200

200

RSCE

–

–

50

50

SAKK

600

600

600

600

–

–

1 630

1 760

SENDO Total

80* 1 460

80* 1 460

Abréviations GOPS Groupe d’oncologie pédiatrique suisse IBCSG International Breast Cancer Study Group IELSG International Extranodal Lymphoma Study Group NICER Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer RSCE Registre suisse du cancer de l’enfant SAKK Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer SENDO South European New Drug Organisation (intégrées dans le SAKK à partir de 2011) * autrefois programme de recherche de la RSC « International Clinical Cancer Research Groups » (ICP)

Fonds pour des prestations clairement définies

Groupe d’oncologie pédiatrique suisse (GOPS) :

La RSC réserve chaque année à cet instrument un

150 000 francs, Registre suisse du cancer de l’enfant

maximum de 2 millions de francs ou de 20 % du bud-

(RSCE) : 50 000 francs.

get annuel de promotion de la recherche. Ces fonds sont distribués de manière spécifique à cinq ou six

Promotion de la recherche par les ligues

organisations de recherche importantes qui réalisent

cantonales contre le cancer

ou soutiennent depuis des années la recherche sur

En 2012, les ligues cantonales et régionales contre le

le cancer. Les prestations de base sont rétribuées sur

cancer (LCC) ont à nouveau soutenu financièrement

la base de conventions de prestations dans lesquelles

bon nombre de projets de recherche et d’institutions,

le budget annuel est lié à des objectifs de recherche

principalement dans leur canton (tableau 5). Il s’agit

clairement définis et à des obligations de reporting et

de 53 projets de recherche et institutions, dont plu-

d’évaluation.

sieurs registres cantonaux des tumeurs, financés pour

15

la somme totale de 3,1 millions de francs. Tandis que Les contributions de la RSC entendent apporter un

le nombre de projets financés restait pratiquement

soutien à ce travail indispensable et essentiel. La

inchangé, les fonds accordés ont à nouveau diminué

condition est que les institutions assurent leur finan-

(– 5 %). Etant donné que la promotion de la recherche

cement à long terme de manière autonome, indé-

n’est pas la principale priorité de la plupart des LCC

pendamment de ces contributions. En 2012, la RSC a

ou que d’autres tâches sont de plus en plus souvent

soutenu les six organisations de recherche suivantes

au premier plan, l’engagement de la RSC et de la LSC

par un montant de près de 1,8 million de francs (ta-

est d’autant plus important.

bleau 4 et brève présentation, pages 16/17) : Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK) :

A noter les contributions financières exceptionnelles

600 000 francs, International Breast Cancer Study

de la Ligue genevoise contre le cancer qui a investi

Group (IBCSG) : 560 000 francs, Institut national

1,1 million de francs dans la promotion de la re-

pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer

cherche, soit 36 % des fonds engagés par les LCC,

(NICER) : 200 000 francs, International Extranodal

plus de deux fois plus que la ligue zurichoise (un peu

Lymphoma Study Group (IELSG) : 200 000 francs,

moins de 0,6 million de francs, soit 17 %) et la ligue

Tableau 5 Aperçu de la promotion de la recherche par les ligues cantonales et régionales contre le cancer Nombre de projets et d’institutions soutenus et montants accordés en 2012 en comparaison avec 2011 Nombre de projets et institutions soutenus en 2011

Nombre de projets et institutions soutenus en 2012

Modification par rapport à 2011 (absolue)

Montants accordés en 2011 en kCHF

Montants accordés en 2012 en kCHF

Modification par rapport à 2011 (relative)

Argovie

3

1

–2

279,5

60,0

– 79 %

Bâle

7

10

+3

270,0

280,0

+4%

8

9

+1

500,1

490,0

–2%

11

12

+1

944,0

1 131,9

+ 20 %

Ligue cantonale

Berne Genève Grisons

1

1

0

5,0

5,0

0%

Neuchâtel

1

1

0

124,9

144,0

+ 15 %

Suisse centrale

2

2

0

133,0

110,0

– 17 %

Suisse orientale

0

2

+2

0,0

120,0

–

Tessin

6

4

–2

290,0

210,0

– 28 %

Thurgovie

0

2

+2

0,0

33,0

–

Vaud

1

0

–1

19,4

0,0

–

728,4

551,5

– 24 %

3 294,3

3 135,4

–5%

Zurich

12

9

–3

Total

52

53

+1

16 Les organisations de recherche soutenues en 2012 en bref Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK) Le SAKK est un institut de recherche universitaire décentralisé qui effectue depuis 1965 des essais cliniques sur le traitement du cancer dans tous les grands hôpitaux suisses. Il comprend un vaste réseau d’une vingtaine de groupes de recherche ainsi qu’un centre de coordination à Berne. Pour les tumeurs rares, il travaille en coopération avec des groupes sélectionnés à l’étranger. Son but est d’améliorer les traitements, d’étudier l’efficacité et l’innocuité de nouveaux traitements (radiothérapie, médicaments, chirurgie) et de faire progresser les directives de traitement. En 2012, plus de 900 patients adultes ont participé à plus de 40 essais cliniques du SAKK. Il s’agit d’une organisation indépendante, d’utilité publique, qui ne poursuit aucun intérêt commercial. International Breast Cancer Study Group (IBCSG) Le groupe d’étude international sur le cancer du sein réalise depuis 1977 des études cliniques universitaires dans le but d’encourager la recherche sur le cancer du sein, de coordonner les activités de recherche internationales et d’améliorer le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein. L’IBCSG est un groupe d’étude multicentrique doté d’un centre de coordination à Berne, d’un centre de gestion des données et de statistiques aux Etats-Unis et d’un laboratoire de pathologie de référence en Italie qui travaille pour l’ensemble de l’organisation. En Suisse, toutes les cliniques universitaires, de nombreux hôpitaux cantonaux ainsi que d’autres hôpitaux et oncologues en cabinets participent aux études de l’IBCSG. En 2012, près de 1700 patientes ont participé à des essais cliniques de l’IBCSG. Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer (NICER) NICER a pour but d’améliorer l’épidémiologie du cancer en Suisse. A cet effet, la fondation coordonne le travail des registres cantonaux et régionaux des tumeurs, rassemble leurs données, les analyse à l’échelon national et les met à la disposition des différents acteurs. Des registres des tumeurs existent dans les cantons suivants: BS/BL, FR, GE, GR/GL, JU, LU, NE, SG/AI/AR, TI, VD, VS, ZG et ZH. A partir de 2013/2014, les cantons d’Argovie et de Thurgovie auront aussi des registres des tumeurs et à partir de 2014/2015 également celui de Berne. Dans le cadre du monitorage, l’évolution de l’épidémiologie du cancer est analysée ainsi que la qualité de la prise en charge. De plus, NICER contribue au perfectionnement de la recherche épidémiologique sur le cancer, réalise des publications et renforce la formation et la formation continue dans ce domaine. International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) L’IELSG est un groupe d’étude multicentrique créé en 1998 à Ascona et doté d’un centre de coordination et de gestion des données à Bellinzone. Il a pour but d’encourager la recherche sur les lymphomes extra-ganglionnaires et de coordonner les activités de recherche internationales. Etant donné que ces lymphomes peuvent apparaître dans différents organes, il faut varier les traitements en conséquence et analyser leur efficacité séparément. Pour obtenir un nombre de cas suffisant, il faut réaliser des études multicentriques. Actuellement, plus de 200 instituts internationaux participent à ce réseau. L’IELSG coordonne simultanément entre cinq et dix essais cliniques auxquels participent environ 350 à 400 patients par an.

Groupe d’oncologie pédiatrique suisse (GOPS) Le GOPS est actif depuis 35 ans dans la recherche clinique et épidémiologique sur le cancer dans le domaine de l’oncologie pédiatrique. Le but est d’améliorer les traitements et la qualité de vie des enfants et des adolescents atteints d’un cancer et de réduire l’incidence du cancer chez l’enfant. Le GOPS est une association indépendante, active à l’échelon national, dont le siège est à Berne. Toutes les divisions d’oncologie pédiatrique des hôpitaux suisses en sont membres, dont celles des cinq hôpitaux universitaires, ainsi que le Registre suisse du cancer de l’enfant. Les cancers étant relativement rares chez l’enfant et l’adolescent (180 à 200 nouveaux cas par an en Suisse), la recherche n’est possible que dans le cadre de coopérations internationales. Actuellement, plus de 20 essais cliniques du GOPS sont en cours et environ 125 patients y participent. Registre suisse du cancer de l’enfant (RSCE) Le RSCE est le registre national des tumeurs de l’enfant et de l’adolescent en Suisse. Il existe depuis 1976 et consigne tous les cancers qui se déclarent jusqu’à l’âge de 20 ans. De plus, il documente le traitement et réalise des études à long terme sur la santé et la qualité de vie des enfants guéris. Il contribue ainsi à la recherche sur les causes du cancer chez les enfants et les adolescents, à l’amélioration des traitements et à la prévention des séquelles à long terme. Le RSCE est rattaché à l’Institut de médecine sociale et préventive de l’Université de Berne et coopère étroitement avec le GOPS. Le RSCE, financé par différentes sources, a récolté à ce jour les données de plus de 8700 jeunes patients.

18 bernoise (environ 0,5 million de francs, soit 16 %).

Evaluation de la promotion de la recherche

Les 31 % restants proviennent des huit ligues sui-

Afin d’assurer un emploi des dons aussi responsable

vantes : des deux Bâles, tessinoise, neuchâteloise, de

et profitable que possible, la promotion de la re-

Suisse orientale, de Suisse centrale, argovienne, thur-

cherche par la RSC et la LSC est soumise depuis

govienne et grisonne. Enfin, les huit ligues restantes

quelques temps à une évaluation par une entreprise

n’ont pas déclaré de contributions au profit de la re-

externe spécialisée. Cette évaluation se base essen-

cherche sur le cancer en 2012. Les travaux de re-

tiellement sur trois méthodes : (1) une analyse biblio-

cherche et institutions soutenus par les LCC sont pré-

métrique qui consiste à évaluer quantitativement et

sentés aux pages 36 et suivantes.

qualitativement les publications scientifiques issues des travaux de recherche financés ; (2) une enquête

Tableau 6 Vue d’ensemble de la promotion de la recherche par la RSC, la LSC et les LCC Nombre de requêtes acceptées et montants accordés en 2012 ainsi qu’évolution en pour cent par rapport à 2011 (tous secteurs confondus)

Projets de recherche indépendants

Bourses

Organisations de recherche

Autres*

Total

RSC Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF

51

+6%

8

+ 33 %

6

+ 20 %

8 + 100 %

73

+ 16 %

10 998

+ 1%

821

+9%

1 760

+ 8%

195

+ 20 %

13 774

+3%

LSC Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF

15

0%

2

+ 100 %

–

–

14

– 33 %

31

– 16 %

3 165

+ 1%

97

+ 80 %

–

–

70

– 63 %

3 332

–1%

53

+2%

–

–

–

–

–

–

53

+2%

3 135

–5%

–

–

–

–

–

–

3 135

–5%

119

+3%

10

+ 43 %

6

+ 20 %

22

– 12 %

157

+3%

17 298

0%

918

+ 14 %

1 760

+8%

265

– 25 %

20 241

+ 1%

LCC Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF

Total RSC, LSC et LCC Nombre de requêtes acceptées Montants accordés en kCHF Modification par rapport à 2011 * Fonds accordés à des congrès scientifiques, des ateliers, des organisations internationales 68 16 16 (proportions des montants en %)

19 qualitative auprès de plus de 450 scientifiques ayant déposé une requête de recherche au cours des cinq dernières années ; (3) une inspection d’une journée du Secrétariat scientifique par des experts internationaux choisis qui se rendent sur place (« on-site visit »). Dans un esprit de transparence, les résultats de cette évaluation seront bientôt rendus accessibles au public et communiqués en résumé dans le prochain rapport de recherche. Aperçu de la promotion de la recherche en 2012 Au total, la promotion de la recherche par la RSC, la LSC et les LCC a enregistré un léger plus par rapport à l’année précédente. 157 projets de recherche, bourses, organisations ou institutions de recherche et autres projets ont été financés à hauteur de 20,2 millions de francs, soit une augmentation de 1 % par rapport à l’année précédente (tableau 6). Cette légère hausse est imputable uniquement à la RSC qui a augmenté les fonds investis en 2012 tandis que l’engagement financier de la LSC et des LCC a diminué. La RSC a apporté plus de deux tiers des fonds, la LSC un peu moins d’un sixième et les LCC de même. Ce résultat très réjouissant a été une nouvelle fois rendu possible par le soutien généreux et fidèle de nos nombreux donateurs. Au nom de toutes les organisations, nous souhaitons les en remercier du fond du cœur.

Dr rer. nat. Rolf Marti Rolf Marti dirige le Secrétariat scientifique et est responsable de l’encouragement de la recherche depuis 2003. Il est membre de la direction de la Ligue suisse contre le cancer et directeur de la fondation Recherche suisse contre le cancer. En tant que responsable de la plateforme « Recherche », l’un des points forts actuels de son travail est la mise en œuvre du Programme national contre le cancer 2011 – 2015. Tél. +41 31 389 91 45 [email protected] www.liguecancer.ch / recherche www.recherchecancer.ch

Organisations partenaires et organes

20 Recherche suisse contre le cancer (RSC)

Ligue suisse contre le cancer (LSC)

La fondation Recherche suisse contre le cancer

La Ligue suisse contre le cancer s’investit pour que

existe depuis 1990. Elle collecte des dons afin de

moins de personnes tombent malades du cancer,

promouvoir la recherche sur le cancer dans tous ses

souffrent et décèdent de ses suites, pour que plus

domaines : recherche fondamentale, clinique, épidé-

de personnes guérissent du cancer, et que les per-

miologique et psychosociale. Elle s’attache particu-

sonnes touchées et leurs familles trouvent aide et

lièrement à soutenir des projets orientés vers le pa-

réconfort à toutes les phases de la maladie ainsi

tient, dont les résultats apportent un bénéfice aussi

qu’en fin de vie. En tant qu’organisation faîtière na-

direct que possible aux malades. C’est le conseil de

tionale, elle regroupe 19 ligues cantonales et régio-

fondation de la RSC, présidé par Prof. Dr med. Tho-

nales en Suisse et dans la principauté de Liechten-

mas Cerny, qui est responsable de l’attribution des

stein. Elle a été fondée en 1910, son siège est à

fonds aux chercheurs. Pour sélectionner les projets

Berne. La direction stratégique est assurée par le

de recherche à soutenir, il s’appuie sur les recom-

comité, présidé par Prof. Dr med. Jakob R. Passweg.

mandations de la Commission scientifique (WiKo).

La LSC est une organisation à but non lucratif,

Ce collège d’experts reconnus, issus de la recherche

financée essentiellement par des dons. Ses princi-

sur le cancer et de l’oncologie médicale, étudie les

pales activités sont le soutien aux personnes at-

requêtes en fonction de critères clairement définis.

teintes d’un cancer et à leurs proches, la prévention

La RSC soutient également l’élaboration et la mise

et le dépistage du cancer ainsi que la promotion de

en œuvre de mesures de lutte contre le cancer en

la recherche. Un autre point fort est la formation et

Suisse, notamment le « Programme national contre

la formation continue pour les spécialistes du do-

le cancer 2011 – 2015 ».

maine médical.

Contact

Contact

Fondation Recherche suisse contre le cancer

Ligue suisse contre le cancer

Effingerstrasse 40

Effingerstrasse 40

Case postale 7021

Case postale 8219

CH-3001 Berne

CH-3001 Berne

Tél. +41 31 389 91 16

Tél. +41 31 389 91 00

info @recherchecancer.ch

info @liguecancer.ch

www.recherchecancer.ch

www.liguecancer.ch

Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat. Chargé de communication du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, et de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne

21 Ligues cantonales contre le cancer (LCC)

Ligues cantonales contre le cancer

Dans les 19 ligues cantonales et régionales contre le

en Suisse romande et au Tessin

cancer, les personnes atteintes de cancer et leurs

– Ligue fribourgeoise contre le cancer /

proches peuvent se faire conseiller personnellement

Krebsliga Freiburg

et individuellement par des spécialistes, tant sur les

– Ligue genevoise contre le cancer

questions relatives au traitement que sur les ques-

– Ligue jurassienne contre le cancer

tions financières ou d’organisation. Les collaborateurs

– Ligue neuchâteloise contre le cancer

des LCC accompagnent les personnes touchées, sou-

– Ligue valaisanne contre le cancer / Krebsliga Wallis

vent sur une longue durée, et les soutiennent dans les

– Ligue vaudoise contre le cancer

situations difficiles. Ils donnent des renseignements

– Lega ticinese contro il cancro

relatifs au droit et aux assurances et aident à réorganiser la situation sociale et financière. Ils mettent la

Ligues cantonales et régionales contre le cancer

personne en contact avec d’autres institutions de

en Suisse alémanique et au Liechtenstein

soutien telles que les services d’aide et de soins à do-

– Krebsliga Aargau

micile. Si une personne touchée se retrouve en diffi-

– Krebsliga beider Basel

culté financière à cause de sa maladie, elle peut de-

– Bernische Krebsliga /

mander un soutien financier. Les LCC organisent des

Ligue bernoise contre le cancer

réunions de groupes et des cours qui permettent aux

– Krebsliga Graubünden

personnes touchées de parler de leurs peurs et de

– Krebsliga Ostschweiz

leurs expériences et d’apprendre à gérer leur maladie.

– Krebsliga Schaffhausen

Certaines ligues proposent un soutien psycho-onco-

– Krebsliga Solothurn

logique spécialisé pour les enfants dont un parent est

– Thurgauische Krebsliga

atteint d’un cancer. De plus, il existe dans certains

– Krebsliga Zentralschweiz

cantons un service de soins ambulatoire en oncologie

– Krebsliga Zürich

qui propose des soins à domicile pour les patients at-

– Krebsliga Zug

teints de cancer.

– Krebshilfe Liechtenstein

Les LCC déploient leurs activités en Suisse et dans la principauté de Liechtenstein. Toutes les LCC ne proposent pas les mêmes prestations. Leur type et leur ampleur dépendent fortement des ressources financières et en personnel des différentes ligues ainsi que des offres d’autres prestataires.

Le conseil de fondation de la Recherche suisse contre le cancer

Le conseil de fondation de la Recherche suisse contre le cancer (RSC) comporte un représentant du comité de la Ligue suisse contre le cancer (LSC), du Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK) et du Groupe d’oncologie pédiatrique suisse (GOPS). S’y ajoutent un expert de chacune des diverses orientations de la recherche ainsi que des personnalités indépendantes. Le président de la fondation est, depuis 2009, Prof. Dr med. Thomas Cerny, son vice-président est Prof. Dr med. Richard Herrmann. 22 Les huit membres du conseil de fondation sont : Président

Prof. Dr phil. Hans Hengartner

Prof. Dr med. Thomas Cerny

Langnau am Albis Représentant de la recherche fondamentale en oncologie depuis 2009

Médecin-chef du Département d’oncologie/hématologie Hôpital cantonal de Saint-Gall Ancien président de la LSC depuis 2009

Vice-président

Dr med. Eduard Holdener

Prof. Dr med. Richard Herrmann

Therwil Personnalité indépendante depuis 2009

Chef du Département de la recherche clinique Hôpital universitaire de Bâle Ancien président du SAKK et représentant de la recherche clinique sur le cancer depuis 2009

Prof. Dr med. Matthias Egger

Trésorier

Directeur de l’Institut de médecine sociale et préventive Université de Berne Représentant de la recherche épidémiologique sur le cancer depuis 2009

Gallus Mayer

Erika Forster-Vannini

Prof. Dr med. Nicolas von der Weid

Conseillère aux Etats Saint-Gall Personnalité indépendante depuis 2012

Médecin-adjoint en onco-hématologie Médecin-chef adjoint en pédiatrie Hôpital universitaire des enfants des deux Bâle Ancien président du GOPS et représentant de la recherche en pédiatrie depuis 2009

Expert financier Responsable finances et comptabilité Notenstein Privatbank AG Saint-Gall depuis 2009

Le comité de la Ligue suisse contre le cancer

L’organe suprême de la Ligue suisse contre le cancer (LSC) est l’assemblée des délégués, dont font partie les représentants des ligues cantonales et régionales contre le cancer. Le comité assure la direction stratégique de la LSC. Ses membres représentent différentes disciplines impliquées dans la lutte contre le cancer ainsi que différentes régions de notre pays. Prof. Dr med. Jakob R. Passweg est président de la LSC depuis 2010, la fonction de vice-président est assurée par PD Dr med. Gilbert Bernard Zulian. 23 Les dix membres du comité sont : Président

Lucienne Bigler-Perrotin

Prof. Dr med. Jakob R. Passweg

Directrice Ligue genevoise contre le cancer depuis 2009

Médecin-chef du Service d’hématologie Hôpital universitaire de Bâle depuis 2007

Vice-président

Trésorier

PD Dr med. Gilbert Bernard Zulian

Gallus Mayer

Médecin-chef du Service de médecine palliative Hôpital de Bellerive Hôpitaux universitaires de Genève depuis 2009

Expert financier Responsable finances et comptabilité Notenstein Privatbank AG Saint-Gall depuis 2009

Ancien président

Dr med. Hans Neuenschwander

Prof. Dr med. Thomas Cerny

Médecin-chef Palliative care Ospedale regionale di Lugano depuis 2010

Médecin-chef du Département d’oncologie/hématologie Hôpital cantonal de Saint-Gall depuis 1998

Irène Bachmann-Mettler

Martin Nobs, lic. phil.

Cheffe de projet Institut de médecine générale Université de Zurich Présidente de Soins en oncologie Suisse depuis 2003

Directeur Ligue bernoise contre le cancer depuis 2009

Prof. Dr med. Daniel Betticher

Dr phil. Brigitta Wössmer

Médecin-chef de la Clinique de médecine HFR Fribourg, hôpital cantonal depuis 2006

Psychologue en chef Psychosomatique Hôpital universitaire de Bâle Présidente de la Société suisse de psycho-oncologie (SSPO) depuis 2011

La Commission scientifique

24

Membres de la WiKo 2013 (de gauche à droite) : Ruth Chiquet Ehrismann (à partir de 2013), Rolf Marti (responsable du Secrétariat scientifique), Maria Blettner, Holger Moch, Martin Pruschy, Beat W. Schäfer, Silke Gillessen (à partir de 2013), Emanuele Zucca (à partir de 2013), Martin F. Fey (président), Freddy Radtke, Simone Benhamou, Adrian Ochsenbein, Friedrich Stiefel, Hans-Uwe Simon, Jürg Schwaller (à partir de 2013), Kurt Fritzsche et Curzio Rüegg (à partir de 2013) (absent de la photo : Primo Schär).

La Commission scientifique (WiKo) est chargée d’éva-

sous-commissions spécialisées, d’autre part à assurer

luer les demandes de soutien d’un projet de recherche

la prise en compte des nouvelles tendances dans

qui sont soumises par les chercheurs à la fondation

toutes les branches de la recherche. Nommés pour

Recherche suisse contre le cancer (RSC) ou à la Ligue

trois ans, les membres de la WiKo peuvent être réélus

suisse contre le cancer (LSC). Dans le cadre d’un pro-

à deux reprises au maximum.

cessus dit de peer review (évaluation par les pairs), la WiKo procède selon des critères strictement définis

Prof. Dr med. Martin F. Fey est président de la WiKo.

(voir l’encadré « Critères d’une recherche sur le cancer

Les membres de la commission sont issus des disci-

de haute qualité »). La question essentielle pour l’ex-

plines suivantes :

pertise scientifique est toujours celle de savoir si un

– recherche biomédicale fondamentale :

projet de recherche apportera selon toute vraisemblance de nouvelles connaissances eu égard à la prévention, la survenue ou le traitement du cancer.

quatre membres – recherche clinique orientée vers le patient : deux membres – recherche clinique axée sur le laboratoire :

Les quinze membres de la WiKo sont d’éminents experts de la recherche, réputés pour leur travail, spécialisés dans les domaines pertinents pour la recherche sur le cancer. Cette large représentation de toutes les disciplines vise d’une part à éviter la formation de

deux membres – épidémiologie et prévention du cancer : deux membres – recherche psychosociale et autres (recherche en santé publique) : deux membres – recherche translationnelle : deux membres

Chaque requête de subsides est évaluée par deux membres de la WiKo. De plus, ils demandent en moyenne trois expertises externes (reviews) pour chaque requête. Pendant l’année sous rapport, la WiKo a évalué au total 170 requêtes, dont environ la moitié pour des projets de recherche fondamentale, soit une augmentation du nombre de requêtes de 34 % par rapport à l’année précédente. La charge de travail a augmenté en conséquence : en 2012, chaque membre de la WiKo a traité en moyenne 23 requêtes, soit 25 % de plus qu’en 2011. La commission se réunit deux fois par an afin de discuter en détail des requêtes évaluées par ses membres ainsi que par les experts externes (reviewers) (voir l’encadré « Déroulement de l’évaluation des requêtes »). Sur cette base, un palmarès des requêtes que la WiKo recommande au conseil de fondation de la RSC ou au comité de la LSC pour encouragement est établi. Les moyens financiers étant limités, il n’est malheureusement jamais possible de financer tous les projets que la WiKo évalue comme de bonne qualité et donc dignes d’être soutenus. Ces projets sont appelés « approved but not funded » (ABNF). En 2012, ceci a concerné 33 projets qui, en dépit de leur bonne qualité, n’ont pas pu être financés, soit plus de deux fois plus qu’en 2011 (15 projets ABNF). Au niveau opérationnel, la WiKo est soutenue dans sa tâche importante et de grande responsabilité par le Secrétariat scientifique de la LSC et de la RSC. Celui-ci organise la mise au concours et l’évaluation des requêtes, et assure le contrôle de qualité des projets soutenus.

Critères d’une recherche sur le cancer de haute qualité L’évaluation de la qualité scientifique des requêtes de recherche se base sur les critères suivants : – Pertinence pour le cancer : le projet apporte-t-il de nouvelles connaissances sur les causes, la prévention ou le traitement du cancer ? – Originalité ou signification socio-économique : le projet est-il original et innovant (pour les projets de recherche fondamentale) ou a-t-il une signification socio-économique (pour les projets de recherche clinique ou épidémiologique) ? – Choix des méthodes : les méthodes proposées pour réaliser le projet sont-elles les plus appropriées ? – Faisabilité : le projet est-il réalisable du point de vue du financement, du personnel et de l’organisation ? – Mérites antérieurs : de quels mérites scientifiques le requérant ou le groupe de projet peuvent-ils se prévaloir jusqu’à présent et quelle est la qualité de leurs publications ?

Déroulement de l’évaluation des requêtes La requête est enregistrée par le Secrétariat scientifique. < La requête est attribuée à deux membres de la Commission scientifique (WiKo) experts dans la discipline correspondante (p. ex. recherche fondamentale ou psycho-oncologie). < Les deux membres de la WiKo proposent des experts externes (reviewers). < Le Secrétariat scientifique demande aux experts externes s’ils acceptent d’évaluer la requête. < La requête est évaluée. Entre quatre et six évaluations (reviews) sont rédigées pour chaque requête, dont deux par des membres de la WiKo. < Les évaluations sont collectées par le Secrétariat scientifique et rassemblées sous forme d’un dossier. < La requête est discutée en détail lors de la réunion semestrielle de la WiKo. < Suite à la réunion de la WiKo, le Secrétariat scientifique établit un compte-rendu détaillé ainsi qu’un palmarès des requêtes conformément aux recommandations de la commission. < Le palmarès est soumis aux comités de la fondation Recherche suisse contre le cancer et de la Ligue suisse contre le cancer, lesquels décident quelles requêtes bénéficieront d’un soutien financier. < Le Secrétariat scientifique informe le requérant de la décision. Les évaluations sont mises à sa disposition sous forme anonymisée.

25

Les membres de la Commission scientifique

Président

Prof. Dr med. Holger Moch

Prof. Dr med. Martin F. Fey

Institut de pathologie clinique Hôpital universitaire de Zurich Zurich, Suisse depuis 2006

Clinique universitaire d’oncologie médicale Hôpital de l’Ile, Hôpital universitaire de Berne Berne, Suisse depuis 2006

26 Prof. Dr phil. Simone Benhamou

Prof. Dr med. Felix Niggli

Unité 946 – Variabilité génétique et maladies humaines Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM) Paris, France depuis 2011

Division d’oncologie Hôpital des enfants de Zurich Hôpitaux pédiatriques universitaires Zurich, Suisse 2002 – 2012

Prof. Dr rer. nat. Maria Blettner

Prof. Dr med. Adrian Ochsenbein

Institut de biométrie médicale, d’épidémiologie et d’informatique Université Johannes Gutenberg Mayence Mayence, Allemagne depuis 2010

Clinique universitaire d’oncologie médicale Hôpital de l’Ile, Université de Berne Berne, Suisse depuis 2006

Prof. Dr phil. Gerhard Christofori

Prof. Dr sc. nat. Martin Pruschy

Institut de biochimie et de génétique Université de Bâle Bâle, Suisse 2004 – 2012

Clinique de radio-oncologie Hôpital universitaire de Zurich Zurich, Suisse depuis 2010

Prof. Dr med. Kurt Fritzsche

Prof. Dr phil. Freddy Radtke

Division de médecine psychosomatique et de psychothérapie Clinique universitaire Fribourg-en-Brisgau Fribourg-en-Brisgau, Allemagne depuis 2009

Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) Epalinges, Suisse depuis 2007

Dr phil. Brian A. Hemmings

Prof. Dr sc. nat. Beat W. Schäfer

Institut Friedrich Miescher pour la recherche en biomédecine Bâle, Suisse 2003 – 2012

Division d’oncologie Hôpital des enfants de Zurich Hôpitaux pédiatriques universitaires Zurich, Suisse depuis 2012

Prof. Dr phil. Primo Schär

Prof. Dr med. et Dr phil. Hans-Uwe Simon

Département de biomédecine Université de Bâle Bâle, Suisse depuis 2010

Institut de pharmacologie Université de Berne Berne, Suisse depuis 2008

Prof. Dr med. Cristiana Sessa

Prof. Dr med. Friedrich Stiefel

Institut d’oncologie de la Suisse italienne Hôpital San Giovanni Bellinzone, Suisse 2000 – 2012

Service de psychiatrie de liaison Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) Lausanne, Suisse depuis 2007

27

Prix de la recherche : des distinctions généreusement dotées pour des travaux de recherche exceptionnels sur le cancer

28 Avec le Prix Robert Wenner, la Ligue suisse contre

Depuis 1983, le Prix Robert Wenner de la Ligue suisse

le cancer récompense régulièrement des scienti­

contre le cancer récompense régulièrement des cher-

fiques pour leurs excellents travaux de recherche

cheurs en cancérologie âgés de moins de 45 ans pour

dans le domaine du cancer. Le Prof. Joerg Huelsken

des résultats de recherche exceptionnels et des publi-

a reçu le Prix Robert Wenner 2012 pour ses travaux

cations scientifiques remarquées. Ce prix a été fondé

de recherche sur les cellules souches cancéreuses.

par Robert Wenner, gynécologue bâlois décédé en

De plus, le Prof. Roger Stupp a reçu le Prix de la

1979. Les lauréats reçoivent 100 000 francs, dont

Ligue pour son engagement de longue date dans le

80 000 en tant que contribution à un projet de re-

domaine de la recherche sur les tumeurs cérébrales

cherche en cours et 20 000 à utiliser librement. Cette

et pulmonaires. Le SWISS BRIDGE AWARD n’a pas

distinction signifie pour le lauréat à la fois un honneur

été attribué l’année passée.

pour les travaux accomplis et une incitation à pour-

Prix de la Ligue suisse contre le cancer 2012 Le Prix de la Ligue suisse contre le cancer est décerné depuis 1960 à des personnalités qui se sont illustrées par des travaux scientifiques exceptionnels ou par un engagement rare dans la promotion d’activités scientifiques dans les domaines de la prévention et du dépistage du cancer, ainsi que dans la lutte contre cette maladie. Cette distinction vient également récompenser de grands mérites au bénéfice de la Ligue suisse contre le cancer et de ses objectifs. Attribué en général tous les ans, le prix est doté de 10 000 francs. Le Prof. Dr med. Roger Stupp a reçu le Prix 2012 de la Ligue suisse contre le cancer pour les progrès significatifs réalisés grâce à son engagement dans le traitement des patients atteints de tumeurs cérébrales et pulmonaires ainsi que pour son rôle déterminant dans la recherche européenne sur le cancer. Rares sont les cancérologues suisses qui, comme Roger Stupp, se fixent pour objectif d’associer la recherche biologique sur le cancer avec le traitement médical. Depuis le début de cette année, il dirige le Centre anticancéreux de l’Hôpital universitaire de Zurich. Auparavant, il a dirigé l’unité multidisciplinaire de traitement des tumeurs cérébrales du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) et de l’Université de Lausanne et a été médecin-chef en oncohématologie aux hôpitaux de Vevey et de Monthey. Depuis de nombreuses années, il est l’initiateur et le responsable d’études cliniques de grande ampleur à l’échelle européenne, avec pour objectif d’améliorer le traitement des patients atteints de tumeurs cérébrales malignes et de cancer du poumon à un stade avancé. Le succès de cette stratégie – du laboratoire au lit du patient et retour du lit du patient au laboratoire – se manifeste dans les améliorations du traitement du glioblastome: les méthodes élaborées sous son égide sont aujourd’hui considérées comme les normes internationales de traitement. De même, dans le domaine du cancer du poumon et des tumeurs de la tête et du cou, Roger Stupp est un expert internationalement reconnu. Il a influencé et fait avancer de manière décisive la recherche clinique sur le cancer en Europe. En juin 2012, il a été nommé président de la plus importante institution de recherche clinique sur le cancer en Europe, la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). www.liguecancer.ch / prixdelaligue

29 suivre ses efforts. La majeure partie de la somme allouée devant être réinvestie dans la recherche, ce prix de recherche aide le lauréat à poursuivre ses travaux en cours ou à se lancer dans un nouveau projet. Les cellules souches cancéreuses en point de mire Le Prof. Dr rer. nat. Joerg Huelsken dirige à l’Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) de l’EPFL le laboratoire d’étude des cellules souches cancéreuses. En novembre dernier, il a reçu le Prix Robert Wenner 2012 pour ses travaux de recherche révolutionnaires sur les cellules souches cancéreuses. Ses travaux ont contribué de manière déterminante à la compréhension de la manière dont les cellules cancéreuses pilotent la croissance tumorale et forment des métastases. Par la combinaison de méthodes de recherche les plus modernes et d’une focalisation claire sur la résolution d’un problème, ses succès scientifiques sont bien établis et de nombreuses publications notamment dans les revues spécialisées les plus éminentes en attestent. La compréhension de la biologie du cancer a connu ces dernières années une transformation fondamentale. On sait aujourd’hui que les tissus tumoraux ne se composent pas de cellules similaires qui se multiplient en permanence, mais de divers types de cellules organisés de manière hiérarchique et possédant différentes fonctions. Un type de cellules particulier, appelé cellules souches cancéreuses, a été identifié jusqu’à présent dans plusieurs types de cancer, par exemple la leucémie, le cancer du cerveau, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de la prostate et le cancer de la peau. Ces cellules sont non seulement responsables de la croissance tumorale à long terme et donc de la résistance aux traitements et des récidives, mais probablement également de la formation de métastases. Plus de 80 % des décès dus au cancer sont imputables à ces foyers redoutés de cellules cancéreuses ayant migré dans d’autres organes.

Prof. Dr rer. nat. Joerg Huelsken, lauréat du Prix Robert Wenner 2012 Joerg Huelsken est né en 1968 à Oberhausen (Allemagne). Après ses études de biologie et son doctorat en biologie moléculaire, obtenu en 1998 à l’Université Humboldt de Berlin, il a fait de la recherche pendant quatre ans au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire, à Berlin. En 2003, son parcours le mène à l’Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) à Epalinges, où il travaille d’abord comme responsable de projet dans le cadre du pôle de recherche national (PRN) « Oncologie moléculaire ». En 2005, il est nommé professeur assistant à l’EPFL. Depuis 2008, il est titulaire de la chaire « Signal Transduction in Oncogenesis », sponsorisée par la société Debiopharm. En 2011, il a été nommé professeur extraordinaire à l’EPFL et dirige depuis à l’ISREC le laboratoire d’étude des cellules souches cancéreuses. Il vit avec sa famille à Denges, près de Lausanne.

30 Objectif à long terme : empêcher les métastases Joerg Huelsken et son équipe sont parvenus pour la première fois à mettre en évidence des cellules souches cancéreuses dans des tumeurs cutanées de souris et à les bloquer dans le modèle animal. L’astuce : en interrompant la communication des cellules souches cancéreuses avec les cellules de leur environnement (niche), ils ont pu stopper la croissance tumorale chez la souris, voire faire disparaître complètement des tumeurs existantes. Concrètement, les chercheurs ont bloqué la bêta-caténine, élément important de la voie de signalisation Wnt, laquelle joue un rôle décisif pour la survie des cellules souches cancéreuses dans les tumeurs cutanées.1

Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat. Kurt Bodenmüller est microbiologiste et travaille depuis 1997 dans le domaine de la communication scientifique. Il a longtemps été conseiller dans une entreprise internationale de relations publiques et communication. Depuis 2008, il est chargé de communication du Secrétariat scientifique de la Ligue suisse contre le cancer et de la fondation Recherche suisse contre le cancer. Tél. +41 31 389 93 31 [email protected] www.liguecancer.ch/recherche www.recherchecancer.ch

Récemment, Joerg Huelsken et son équipe ont réalisé une nouvelle percée en expérimentation animale : en réprimant la périostine, une autre protéine essentielle qui active la voie de signalisation Wnt et soutient la croissance des cellules souches cancéreuses, ils sont parvenus à empêcher les cellules de former de nouveaux foyers tumoraux dans d’autres organes. Là encore, ils ont interrompu la communication entre les cellules souches tumorales et leurs niches tissulaires locales. Résultat : les cellules normales ont cessé d’aider les cellules souches cancéreuses à coloniser un autre site et à s’y multiplier. Au lieu de cela, ces dernières ont disparu au bout de quelques jours ou sont restées à un état inactif. 2 Joerg Huelsken, biologiste moléculaire, a à présent pour objectif de faire bénéficier la clinique des connaissances acquises en laboratoire. Si l’on parvient un jour à attaquer chez l’homme les cellules souches cancéreuses de manière ciblée et efficace, on pourra non seulement stopper la croissance tumorale, mais empêcher également la formation de métastases. Ce serait un tournant dans le traitement du cancer. www.liguecancer.ch /prw

Références bibliographiques 1. Malanchi I, Peinado H, Kassen D, Hussenet T, Metzger D, Chambon P, Huber M, Hohl D, Cano A, Birchmeier W, Huelsken J. Cutaneous cancer stem cell maintenance is dependent on beta-catenin signalling. Nature. 2008 ; 452: 650 – 3. 2. Malanchi I, Santamaria-Martínez A, Susanto E, Peng H, Lehr HA, Delaloye JF, Huelsken J. Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic colonization. Nature. 2011 ; 481: 85 – 9.

Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017 Champs d’action et projets dans le domaine de la recherche

31 En automne 2011, le Parlement fédéral a accepté à l’unanimité la motion « Stratégie nationale de lutte contre le cancer. Pour une meilleure efficacité et une plus grande égalité des chances ». Sur man­

– un diagnostic intelligent et un traitement basé sur les connaissances les plus récentes, – un accompagnement psychosocial et des soins palliatifs » (PNC II, p. 5).

dat du « Dialogue Politique nationale suisse de la santé », Oncosuisse, s’appuyant sur cette base et en

Dès le début, il y avait consensus sur le fait que la

coopération avec de nombreux acteurs et experts,

mise en œuvre politico-stratégique du PNC II exigeait

a élaboré un projet de « Stratégie nationale contre

une focalisation et un regroupement tenant compte à

le cancer 2014 – 2017 ». Celui­ci a été adopté début

la fois des ressources limitées, des structures établies

juillet 2013 par la Confédération et les cantons.

en Suisse et des projets en cours dans le champ thé-

Le résultat de ce processus intensif sont quinze

matique. Le PNC II permet de déduire trois grands

projets répartis dans sept champs d’action des trois

principes:

secteurs Prévention et dépistage, Prise en charge

– Coordination et coopération: il est essentiel

et Recherche, les priorités et le regroupement des

d’optimiser la coopération entre tous les do-

activités ayant été déterminés parmi un grand

maines impliqués et d’assurer une coordination

nombre d’activités.

systématique des activités prévues. – Prise en charge intégrée: les personnes atteintes

Il y a une dizaine d’années, le premier Programme

d’un cancer bénéficient à toutes les phases

national contre le cancer (PNC I) était élaboré sur

d’un accompagnement et d’un soutien de manière

l’initiative d’Oncosuisse. Sur cette base, le deuxième

à pouvoir maintenir et promouvoir une haute

Programme national contre le cancer pour la Suisse 2011 – 2015 (PNC II) a été lancé en janvier 2011.

qualité de vie. – Meilleure qualité possible et égalité des chances:

Celui-ci avait été élaboré sous la direction d’Onco-

les habitants doivent avoir les mêmes chances

suisse en coopération avec les organisations suisses

de dépistage, de diagnostic et de soins médicaux,

de lutte contre le cancer et avec le soutien de la

infirmiers, psycho-oncologiques, psychosociaux,

Confédération et des cantons. Le rapport publié en

réadaptatifs et palliatifs.

janvier 2011 s’appuyait sur la perspective intégrative du PNC I et décrivait dix domaines cruciaux ainsi

Ce faisant, il faut considérer les trois secteurs Pré-

que plus de 100 objectifs et recommandations pour

vention et dépistage, Prise en charge et Recherche

améliorer la lutte contre le cancer et la rendre plus

comme un processus global complexe. Il importe pa-

efficace.

rallèlement d’envisager une stratégie orientée vers la maladie et axée sur les ressources.

Trois objectifs étaient au premier plan: tous les habitants de la Suisse devaient « avoir le même droit à – un risque bas de cancer grâce à la prévention et au dépistage précoce,

Dr phil. Kathrin Kramis­Aebischer Directrice de la Ligue suisse contre le cancer et responsable de la direction opérationnelle du Programme national contre le cancer 2011 – 2015 et de la Stratégie contre le cancer, Berne

Sous l’égide d’Oncosuisse, un vaste projet durant de

Les champs d’action et les projets du secteur

mai 2012 à mai 2013 et impliquant un grand nombre

Recherche ont été élaborés avec la collaboration de

d’organisations et d’institutions a permis d’élaborer

divers experts issus de différentes disciplines sous

des propositions de champs d’action cruciaux et de

la direction du Dr rer. nat. Rolf Marti en tant que

projets de mise en œuvre dans les secteurs Préven-

directeur de la plateforme.

tion et dépistage, Prise en charge et Recherche. Dans le cadre d’une consultation à grande échelle, ceux-ci ont été discutés par de nombreux experts et les priorités ont été déterminées. Suite à la consultation, le rapport sur la stratégie a été approuvé par la Conférence suisse des directrices et directeurs cantonaux 32

de la santé (CDS) en mai 2013 et le Conseil fédéral en a pris connaissance en juillet 2013. C’est ainsi que la première « Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017 » a vu le jour, disposant donc d’un large appui, tant scientifique et médical que politique. Avec quinze projets prioritaires dans sept champs d’action, la stratégie montre pour les trois secteurs Prévention et dépistage, Prise en charge et Recherche des voies concrètes permettant d’atteindre les objectifs définis dans le PNC II. La principale condition est l’engagement commun de tous les acteurs en partenariat pour que tous les patients atteints d’un cancer bénéficient d’une prise en charge efficace de la meilleure qualité possible.

Dr phil. Kathrin Kramis-Aebischer Après quelques années d’activité en tant qu’enseignante de cycle primaire et pédagogue curative, Kathrin Kramis-Aebischer a suivi des études de psychologie clinique et de sciences de l’éducation à l’Université de Fribourg. Elle a soutenu sa thèse de psychologie pédagogique sur le stress et la gestion du stress tout en suivant une formation de psychothérapeute SGGT/SPCP. Au cours des 25 dernières années, elle a acquis énormément d’expérience dans la recherche, la direction et l’enseignement ainsi que dans le conseil en organisation et développement. Elle a dirigé l’Institut de formation continue de la Haute école pédagogique de Berne, avant de prendre la direction de la Ligue suisse contre le cancer le 1er septembre 2011. Sur mandat d’Oncosuisse, elle a assuré la direction opérationnelle de l’élaboration de la Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017. Tél. +41 31 389 91 23 [email protected] www.liguecancer.ch

Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017 (Extrait du domaine « Recherche », pages 34 – 37. Dialogue de la Politique nationale (éd.). Rapport « Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017 ». Berne: Oncosuisse ; 2013, disponible sous : http://www.nationalegesundheit.ch/fr/projets/strategie-nationale-contre-le-cancer-2014-2017/ index.html) Le domaine de la recherche est centré sur deux champs. Dans le champ d’action Promotion de la recherche, l’accent est mis sur des orientations de la recherche encore peu développées. Dans le champ d’action Epidémiologie et monitorage, l’accent est mis sur la poursuite du développement d’éléments permettant de collecter des données uniformisées à l’échelle nationale. Champ d’action 6: Promotion de la recherche Dans le domaine du cancer, la recherche occupe une place très importante. En recherche fondamentale, la Suisse occupe même une place dans le peloton de tête au niveau international. Mais il existe aussi des secteurs de la recherche qui doivent être développés. On citera à cet égard la recherche clinique universitaire et translationnelle non axée sur le marché, les secteurs de recherche portant sur des thèmes transversaux comme les soins palliatifs, la réadaptation, la psycho-oncologie et la recherche sur les services de santé. Les projets et activités en cours des différents acteurs de ces domaines de recherche doivent par conséquent être poursuivis. Objectifs du champ d’action: 1) La recherche clinique et translationnelle est encouragée par une collaboration systématique et coordonnée. 2) Le transfert des résultats issus de la recherche fondamentale vers le secteur thérapeutique et la recherche clinique est amélioré. 3) L’échange et la constitution de réseaux entre chercheurs sont en particulier renforcés pour la recherche menée sur des thèmes transversaux. 4) La recherche sur les services de santé est mise sur pied et renforcée.

Projet 6.1: Recherche sur les services de santé En Suisse, la recherche sur les services de santé est une orientation de recherche nouvelle et bénéficiant d’une assise institutionnelle encore faible. Les nouvelles approches intégratives dans la prise en charge mettent en avant des thèmes de recherche qui réclament une vision interdisciplinaire renforcée incluant des aspects sociologiques, économiques et politiques, et englobant la recherche d’accompagnement et la recherche évaluative. L’Académie suisse des sciences médicales a constitué un noyau qu’il s’agit de développer. Objectifs du projet et mesures: 1) La recherche sur les services de santé est développée et institutionnalisée. – Une communauté de recherche regroupant les associations professionnelles et les sociétés spécialisées est créée, communauté qui stimule les échanges sur les questions de recherche importantes. – Il importe de fonder une société spécialisée pour la recherche sur les services de santé. – Un projet de Programme national de recherche (PNR) « Recherche sur les services de santé » est élaboré et sera soumis au prochain cycle de sélection des PNR. 2) Les thèmes de recherche axés sur la pratique sont pris en compte et soumis à une recherche interdisciplinaire. – Les problèmes de santé publique, d’économie de la santé, de prise en charge palliative et de soins figurent au centre des travaux de recherche des différentes hautes écoles et différents hôpitaux. – La collaboration entre les chercheurs des différentes hautes écoles est renforcée. 3) Dans le cadre de leurs compétences, l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) et la Conférence suisse des directeurs cantonaux de l’instruction publique (CDIP) soutiennent la recherche sur les services de santé (y compris les données relatives aux résultats) en tant qu’activité de recherche autonome et importante, et utilisent les résultats pour la planification. Objectifs PNC II: La recherche sur les services de santé et sur les résultats sont développées (PNC II, pp. 81, 146, 159, 170).

Projet 6.2: Recherche clinique et translationnelle La nécessité d’agir pour promouvoir la recherche clinique et translationnelle reste plus que jamais d’actualité. Au-delà des priorités de l’industrie pharmaceutique, déterminées entre autres par les exigences du marché, les projets de recherche doivent viser davantage à la résolution de problèmes cliniques quotidiens, et notamment à l’optimisation des traitements (outcome research). Il faut en outre continuer à renforcer la recherche translationnelle en mettant en place d’autres réseaux et plates-formes de coordination. A cet égard, il faut thématiser de manière ciblée des questions relatives à l’échange entre les chercheurs et les utilisateurs de la pratique clinique.

34

L’axe prioritaire de recherche « Molecular Oncology – From Basic Research to Therapeutic Approaches » (2001 – 2013) du Fonds Nationale Suisse (FNS), qui s’emploit à promouvoir les échanges entre les investigateurs et les responsables de leur application clinique, est exemplaire à cet égard. Le Centre du Cancer Lausanne, une institution créée à l’initiative du FNS et conjointement financée et dirigée par le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), l’Université de Lausanne, l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) et la fondation ISREC, a pour but de renforcer notamment la recherche translationnelle. Il s’agit maintenant de poursuivre et de développer autant que possible les activités et initiatives en cours et d’en ajouter de nouvelles afin d’instaurer durablement un réseau de recherche translationnelle, transversale et clinique de haute qualité en Suisse. Objectif du projet et mesures: 1) Les conditions-cadres de la recherche clinique sont améliorées. – Les procédures d’autorisation et de mise en œuvre fixées dans la nouvelle Loi relative à la recherche sur l’être humain (LRH, qui entrera en vigueur au 1er janvier 2014) font l’objet d’une évaluation. – Les propositions de projets de recherche à long terme en oncologie sont conçues dans le cadre des mises au concours du FNS et des cycles de sélection des Pôles de recherche national (PRN) en coordination avec les institutions privées de soutien à la recherche. – Les hôpitaux, les hautes écoles, les sociétés spécialisées et les institutions de soutien à la recherche créent, dans le cadre de leurs compétences, des conditions de recherche et des systèmes d’incitation plus attractifs pour les chercheurs cliniciens dans le but d’accroître les activités de recherche et d’améliorer les perspectives professionnelles. – Les instances responsables planifient des programmes d’entraînement postgradués à l’intention du personnel médical actif dans la recherche. – Davantage de projets de recherche clinique axés sur les patients sont mis en œuvre, en particulier des études d’optimisation des traitements (surtout en oncologie pédiatrique). – La recherche translationnelle est implantée dans les hautes écoles et les centres d’excellence (des initiatives de la recherche sur le cancer dans le domaine de la recherche translationnelle sont soutenues par des plates-formes de transfert). – Les échanges entre chercheurs travaillant dans la recherche fondamentale, la recherche translationnelle et la recherche clinique sont encouragés. – Les hautes écoles et les hôpitaux universitaires et cantonaux coopèrent pour mettre en place des programmes de thèse dans le domaine clinique à l’intention des chercheurs, l’accent étant mis sur les questions de recherche clinique et translationnelle. Objectifs PNC II: Un plus grand nombre de connaissances issues de la recherche fondamentale trouvent leur application en clinique grâce au renforcement de la recherche translationnelle et clinique. Les conditions-cadres pour la recherche clinique sur le cancer sont améliorées. L’activité de recherche s’en trouve accrue et les perspectives professionnelles sont améliorées (PNC II, pp. 81– 82). Champ d’action 7: Epidémiologie et monitorage Des données valides, basées sur des directives internationales, sont indispensables pour la planification et la coordination d’une stratégie de lutte contre le cancer. Les présentes données tirées des registres des tumeurs ne sont pas encore collectées de manière uniformisée ni à l’échelle nationale en ce qui concerne les adultes. La collecte de même que le traitement des données via le centre national de coordination qu’est l’Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer (NICER) doivent être développés en conséquence, afin qu’ils répondent à une planification optimale de la prévention et du dépistage (programmes de dépistage, par exemple) et de la prise en charge (qualité du traitement, par exemple) ainsi qu’à l’examen de questions spécifiques de la recherche, en particulier de la recherche sur les résultats. Dans le domaine pédiatrique, le Registre suisse du cancer de l’enfant recense déjà depuis des années de manière uniformisée et à l’échelle nationale des données relatives au cancer chez l’enfant, y compris des données portant sur le traitement, la qualité thérapeutique et la recherche sur les résultats. L’instauration prévue d’une loi fédérale sur l’enregistrement des maladies oncologiques vise à introduire une réglementation légale uniforme du registre des tumeurs à l’échelle de toute la Suisse.

Objectifs du champ d’action: 1) L’enregistrement du cancer est développé, ancré dans les structures existantes et coordonné au niveau national. 2) Il existe une loi fédérale sur l’enregistrement des maladies oncologiques. 3) La formation de base et la formation continue en épidémiologie sont développées. 4) Le financement de la collecte et de l’évaluation des données est assuré. 5) Les résultats sont analysés et publiés. 6) L’établissement de liens entre les données des registres des tumeurs et d’autres banques de données est possible. Projet 7.1: Loi fédérale sur l’enregistrement des maladies oncologiques (LEMO) Les registres cantonaux des tumeurs permettent de planifier, de mesurer les résultats et de coordonner les mesures de politique de santé en matière de prévention et de dépistage, de prise en charge et de recherche. A l’heure actuelle, tous les cantons ne disposent pas encore d’un registre des tumeurs pour les adultes, et la collecte des données n’est pas uniformisée. La loi fédérale en cours d’élaboration permettra de réaliser une collecte de données sur le cancer uniformisée à l’échelle nationale dans des conditions-cadres harmonisées. La loi fournit aussi les bases requises pour les programmes de dépistage et le traitement ainsi que pour le contrôle de leur efficacité. La procédure de consultation relative au projet de loi s’est achevée au premier trimestre 2013. Objectif du projet et mesure: 1) Les travaux d’élaboration des bases légales nécessaires sont poursuivis. – La mise en application de la loi sur l’enregistrement des maladies oncologiques sera préparée suffisamment tôt avec la participation des acteurs concernés. Objectifs PNC II: Collecte uniformisée à l’échelle de la Suisse d’un ensemble de données minimum dans les registres des tumeurs cantonaux ou régionaux, coordination par un organe national d’enregistrement du cancer (PNC II, p. 23). Aménagement d’une loi fédérale spécifique pour le recensement des cancers et d’autres maladies (PNC II, p. 23). Projet 7.2: Données enregistrées sur la qualité du traitement et l’interdépendance entre les données Etant donné la genèse différente des registres cantonaux des tumeurs existant aujourd’hui, les données collectées de manière décentralisée ne sont pas uniformisées et ne correspondent pas partout aux critères internationaux d’un registre moderne et performant. Les données relatives à la qualité des traitements font notamment défaut. Objectifs du projet et mesures: 1) Des bases techniques sont créées afin de pouvoir collecter des données relatives à la qualité thérapeutique après l’entrée en vigueur de la LEMO. – Des données relatives aux résultats du dépistage et de la qualité thérapeutique sont collectées. – Les indicateurs de la qualité sont compatibles avec les critères internationaux et permettent d’établir des comparaisons avec l’étranger. 2) Les données collectées sont accessibles aux autorités et au public. – Elles sont disponibles pour des études épidémiologiques et peuvent être mises en lien avec d’autres banques de données. Objectifs PNC II: Collecte uniformisée des données à l’échelle nationale dans les registres des tumeurs cantonaux ou régionaux, coordination par un organe national de recensement des cancers. Collecte des données de qualité élevée et dont le degré de saisie correspond aux critères internationaux. Participation au monitorage de la qualité thérapeutique et des coûts en relation avec l’introduction de la tarification SwissDRG (PNC II, pp. 24, 146, 159, 170). Projet 7.3: Transfert des connaissances en pratique et en politique Les besoins en termes de données fiables et politiquement importantes devraient augmenter à l’avenir. Jusqu’à présent, les données disponibles n’ont pas encore été suffisamment utilisées dans les milieux politiques, en particulier dans la planification des services de santé. Pour ce faire, des mesures spécifiques sont nécessaires. Les données doivent être traitées en conséquence et il faut organiser le transfert de ces données vers les responsables politiques. Les données des registres des tumeurs sont de nature à étayer scientifiquement la politique de la santé (prévention, programmes de dépistage) et la qualité thérapeutique. Objectif du projet et mesure: 1) Les processus de décision politiques sont de plus en plus fondés sur des preuves. – Une plateforme est instaurée pour le transfert d’informations de la recherche vers les milieux politiques. Objectif PNC II: Utilisation cohérente des données épidémiologiques comme base de décisions dans la prévention du cancer et la politique de la santé (PNC II, p. 24).

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Promotion de la recherche par les ligues cantonales et régionales contre le cancer

36 En tant qu’association, la Ligue contre le cancer

25 ans de créer une commission sur le cancer en tant

est constituée de 19 ligues cantonales et régio­

qu’organisme autonome, extérieur à la ligue. En tant

nales ainsi que d’une organisation faîtière, la Ligue

qu’organe indépendant et compétent, sa mission est

suisse contre le cancer. En 2012, onze ligues canto­

essentiellement de conseiller la Ligue zurichoise

nales – dont la Ligue zurichoise contre le cancer –

contre le cancer dans l’attribution de ses fonds à des

ont soutenu des projets et des institutions de

projets de recherche scientifique sur le cancer ainsi

recherche sur le cancer pour un montant de

que dans la coordination des activités de recherche

3,1 millions de francs au total. A Zurich, c’est la

et dans la représentation de la recherche sur le can-

Commission cantonale zurichoise sur le cancer qui

cer dans le canton de Zurich. Il a semblé logique de

est responsable de l’attribution des fonds. Il s’agit

demander au gouvernement du canton de Zurich,

d’un organe d’experts composé à parts égales de

représenté à l’époque par la Direction de l’éducation

représentants de la Ligue contre le cancer et du

en tant qu’organisation faîtière du domaine universi-

canton de Zurich. Elle s’engage en particulier dans

taire, de faire office de partenaire.

le renforcement du site de recherche zurichois. La fondation officielle a eu lieu le 15 mars 1978 par En 2012, la Ligue zurichoise contre le cancer a sou-

la signature d’un contrat qui détermine la composi-

tenu la recherche sur le cancer dans son canton à

tion de la commission de la façon suivante :

hauteur de quelque 560 000 francs. Les requêtes re-

– le doyen en tant que représentant de la Faculté

çues se montaient à 1 767 750 francs. En moyenne,

de médecine, d’office ;

les fonds de promotion de la recherche des cinq

– trois membres délégués par le Conseil d’Etat, dont

dernières années se montaient à 850 000 francs. Ces

deux experts scientifiques désignés par la Faculté

chiffres contribuent à renforcer le site de recherche

de médecine et un représentant de la Direction de

zurichois dont l’importance est soulignée par la pré-

l’éducation ;

sence de l’Ecole polytechnique fédérale et de l’Uni-

– trois membres désignés par la Ligue contre le can-

versité de Zurich ainsi que de l’Hôpital universitaire

cer, dont un délégué de la Société des médecins

et des synergies qui en découlent. L’attractivité du site de recherche pour les scientifiques est due entre

du canton de Zurich ; – le président de la commission élu par le Conseil

autres à la haute qualité de vie fournie par Zurich et

d’Etat sur demande de la Commission cantonale

sa région.

zurichoise sur le cancer.

C’est la Commission cantonale zurichoise sur le can-

L’organisation, les droits et les devoirs de la commis-

cer qui est responsable du choix des requêtes dignes

sion et la démarche à respecter concrètement pour

d’être soutenues. Afin d’assurer la plus grande trans-

la procédure d’évaluation et la décision, ainsi que les

parence possible du processus de sélection et d’évi-

droits et les devoirs des requérants sont consignés

ter en même temps tout conflit d’intérêts, la Ligue

dans le règlement et dans les directives de procédure

zurichoise contre le cancer a décidé il y a environ

à caractère obligatoire.

Dr med. Hans Kaspar Schulthess Président de la Commission cantonale zurichoise sur le cancer, membre du comité de la Ligue zurichoise contre le cancer, médecin spécialiste en gastro­entérologie et médecine interne, Zurich

Le symposium 2012, organisé en coopération avec la Les membres de la Commission cantonale zurichoise sur le cancer:

Ligue zurichoise contre le cancer, s’est tenu sous la

– Dr med. Hans Kaspar Schulthess, Zurich, président – Prof. Dr med. et Dr sc. nat. Bruno Fuchs, chef de la chirurgie tumorale, Hôpital universitaire Balgrist – Prof. Dr med. et Dr med. dent. Klaus W. Grätz, doyen de la Faculté de médecine, Université de Zurich – Jörg Kehl, chef de la division du corps professoral, Université de Zurich – Prof. Dr med. Holger Moch, directeur de l’Institut de pathologie clinique, Hôpital universitaire de Zurich – Prof. Dr med. David Nadal, chef de la division d’infectiologie et d’hygiène hospitalière, Hôpital des enfants de Zurich – Prof. Dr med. Miklos Pless, médecin-chef en oncologie médicale, Hôpital cantonal de Winterthour – Prof. Dr med. Rolf A. Stahel, médecin-adjoint, Clinique d’oncologie, Hôpital universitaire de Zurich

titre « Projets de recherche sur le cancer prometteurs

forme d’une conférence publique en soirée, sous le dans le canton de Zurich ». La soirée était animée par un membre de la commission et trois chercheurs ont présenté leurs projets financés par la Ligue zurichoise contre le cancer. Les sujets étaient les suivants : « Cause de la fatigue associée au cancer », « Une tumeur cancéreuse se compose de différentes cellules » et « Vaccins et cancer, l’exemple du cancer de l’estomac ». Ce dernier exposé en particulier a montré de manière exemplaire comment la science peut, en raison de résultats tout à fait inattendus, aboutir à des connaissances entièrement nouvelles susceptibles d’orienter la recherche dans une nouvelle direction. Le public a visiblement pris plaisir à côtoyer de près des chercheurs, à leur poser directement des questions et à jeter un coup d’œil dans les

La promotion de la recherche par les ligues contre le

coulisses de leur travail. La Ligue zurichoise contre

cancer a pour but de soutenir la recherche non com-

le cancer et la Commission cantonale zurichoise sur

merciale sur le cancer en Suisse et est devenue un

le cancer espèrent que de telles manifestations d’in-

pilier important et incontournable de la recherche

formation contribueront à maintenir la disposition

oncologique hautement spécialisée. Les moyens

de la population à donner pour la recherche sur le

financiers que cela implique sont en majeure partie

cancer et à conserver le bon niveau actuel des dons

issus de dons et de legs d’innombrables personnes, le

en dépit de la situation économique difficile.

plus souvent anonymes, qui souhaitent contribuer ainsi à la lutte contre le cancer. Dans la plupart des cas, les donateurs n’ont pas de conception concrète de la recherche sur le cancer et doivent donc se contenter de l’espoir que leur don sera utilisé à bon escient par les ligues contre le cancer et les commissions responsables. Afin de pallier ce déficit, la Commission cantonale zurichoise sur le cancer a décidé il y a trois ans qu’au lieu de réaliser comme jusqu’alors un symposium pour scientifiques tous les quatre ans, elle organiserait un symposium d’information annuel, dans un langage compréhensible par tous, à l’intention des donateurs actuels et potentiels ainsi que du grand public. Le but est que les visiteurs apprennent ce qu’est la recherche sur le cancer et comment se déroule normalement un projet de recherche : collecte de connaissances assurées, formulation d’une supposition ou d’une hypothèse, vérification de celle-ci à l’aide de données obtenues par des observations systématiques ou des expériences, conclusions par comparaison de l’hypothèse avec les données obtenues, formulation d’une perspective.

Dr med. Hans Kaspar Schulthess Hans Kaspar Schulthess est médecin spécialisé en gastroentérologie et médecine interne. Pendant plus de 25 ans, il a exercé à Zurich dans son cabinet médical où il était en contact quotidien avec des patients atteints de cancer. Il est membre du comité de la Ligue zurichoise contre le cancer depuis de nombreuses années et préside depuis 2003 la Commission cantonale zurichoise sur le cancer. Tél. +41 44 262 03 28 [email protected] www.krebsliga-zh.ch /de /dienstleistungen_klz / forschung

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Promotion de la recherche par les ligues cantonales et régionales contre le cancer

Liste des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012 Sont indiqués les montants accordés pour 2012.

Krebsliga Aargau Kuehni Claudia E. | CHF 60 000.– Bereich Internationale Gesundheit und Umwelt und Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR), Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern The educational situation in childhood cancer survivors in Switzerland

38 Krebsliga beider Basel Bentires­Alj Mohamed | CHF 50 000.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel Inhibition of the calcium-activated chloride channel TMEM16A / ANO1 reduces breast cancer growth Bubendorf Lukas | CHF 15 000.– Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel Diagnostic significance of ERG expression in biopsies of early detected prostate cancer Chiquet­Ehrismann Ruth | CHF 50 000.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel SAP-dependent MKL1 signalling in tumour progression Hemmings Brian A. | CHF 50 000.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel DNA damage-mediated HSET-dependence in cancer cells and its potential for cancer therapy Iezzi Giandomenica | CHF 12 500.– Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel Phenotypic and functional characterization of tumour-infiltrating and peripheral blood monocyte subsets from patients with colorectal cancer Kind André B. | CHF 20 000.– Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel Human papillomavirus types in cervical cancer in Malawi – do we have the right vaccine to start immunization? Mindt Thomas L. | CHF 12 500.– Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsspital Basel, Basel Novel antagonistic radiopeptide mimetics for the diagnosis and therapy of cancer Rentsch Cyrill A. | CHF 15 000.– Urologische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel New markers for treatment response to radiotherapy in prostate cancer Sommer Gregor | CHF 5000.– Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsspital Basel, Basel Assessment of treatment response in patients with metastatic neuroendocrine carcinoma under metabolic radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC using diffusion- and perfusion-weighted magnetic resonance imaging Tzankov Alexandar | CHF 50 000.– Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel Clonal relationship of relapsing lymphomas

Bernische Krebsliga /Ligue bernoise contre le cancer Gautschi Oliver | CHF 59 000.– Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern SAKK 19 /09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin, or erlotinib and bevacizumab for advanced non-squamous NSCLC stratified by EGFR mutation status. A multicentre phase II trial including biopsy at progression (BIO-PRO trial) Karamitopoulou­Diamantis Eva | CHF 70 000.– Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern Role of microRNAs and PTEN /PI3K /AKT pathway in pancreatic cancer progression from localized to metastatic disease: relationship to tumour budding, prognosis and response to adjuvant therapy Novak Urban | CHF 75 000.– Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Whole-exome sequencing of aggressive mediastinal lymphomas in two female siblings Pabst Thomas | CHF 50 000.– Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Randomized evaluation of vinorelbine versus gemcitabine for mobilization of peripheral stem cells in myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation Reyes Mauricio | CHF 30 000.– Institut für Chirurgische Technologien und Biomechanik (ISTB), Universität Bern, Bern Medical image analysis for brain tumour studies

Saurer Leslie | CHF 45 000.– Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern Significance of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) in experimental colorectal cancer (CRC) development and its role as prognostic marker in human CRC Schardt Julian | CHF 30 000.– Institut für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Investigating the combined cytotoxic effect of the Cox-2 inhibitor celecoxib and the proteasome inhibitor bortezomib in leukaemic cells

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Schmitt Kurrer Anja Maria | CHF 76 000.– Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern The role of angiogenesis and hypoxia signalling in the response prediction to targeted therapy of pancreatic neuroendocrine tumours pNET von Gunten Stephan | CHF 55 000.– Institut für Pharmakologie, Universität Bern, Bern Siglec-7 and Siglec-9 receptors on NK cells: expression and function in cancer

Ligue genevoise contre le cancer Ansari Marc | CHF 80 000.– Département de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Pharmacogenomics of childhood cancer Clement­Schatlo Virginie | CHF 200 000.– Service de neurochirurgie, Département des neurosciences cliniques, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève The biology of cancer-initiating cells Cohen Marie | CHF 109 168.– Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Novel therapeutic approaches against ovarian cancer recurrence Dietrich Pierre­Yves | CHF 135 000.– Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Identification and validation of glioma antigens: towards immunotherapies for brain tumours Irminger Irmgard | CHF 50 000.– Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Regulation of the oncogenic isoforms of the tumour suppressor BARD1 in cancer by microRNAs and non-coding RNAs Kruithof Egbert | CHF 50 000.– Faculté de médecine, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Epigenetic regulation of tissue factor and plasminogen activator in acute promyelocytic leukaemia cells Mandriota Stefano | CHF 25 000.– Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Assessment of the carcinogenicity of aluminium chloride in human mammary gland epithelial cells Mandriota Stefano | CHF 100 230.– Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève The ATM /p53 signalling pathway in the regulation of cellular senescence Reith Walter | CHF 111 159.– Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between microRNA-155 and cancer Thore Stéphane | CHF 90 000.– Département de biologie moléculaire, Faculté des sciences, Université de Genève, Genève Steroid receptor RNA activator: a new target for modulating the hormonal response in cancer cells

Tille Jean­Christophe | CHF 70 000.– Département de pathologie clinique, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Role of heparan sulfate in endometrioid carcinoma: tissue remodelling, angiogenesis and lymphangiogenesis Zaïdi Habib | CHF 111 337.– Département de radiologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Multitracer molecular imaging of tumour metabolism, cell proliferation and hypoxia: a pathway to personalized targeted therapy

Krebsliga Graubünden von Moos Roger | CHF 5000.– Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur Patient management study: telephone follow-up regarding new symptoms during treatment with oral fluoropyrimidine

Ligue neuchâteloise contre le cancer Registre neuchâtelois des tumeurs | CHF 144 037.– Registre neuchâtelois des tumeurs, Neuchâtel Contribution au registre des tumeurs

Krebsliga Ostschweiz Böhm Steffen | CHF 20 000.– Centre for Cancer & Inflammation, Queen Mary University, London, United Kingdom Interleukin-6 in high-grade serous ovarian cancer Ludewig Burkhard | CHF 100 000.– Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen Systems biology approach to molecularly characterize the lung cancer microenvironment

Thurgauische Krebsliga Kodex­Stiftung | CHF 3000.– Kodex-Stiftung für Suchtmittel-Prävention, Frauenfeld Beitrag an Kodex-Programm Krebsregister Thurgau | CHF 30 000.– Thurgauische Stiftung für Wissenschaft und Forschung, Frauenfeld Beitrag an Krebsregister

Lega ticinese contro il cancro (Fondazione ticinese per la ricerca sul cancro) Bertoni Francesco | CHF 80 000.– Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona The methylome of splenic marginal zone lymphoma: an integration of epigenetic, genetic and clinical data Frattini Milo | CHF 50 000.– Istituto cantonale di patologia, Locarno Investigation of the role of NEU3 in colorectal carcinogenesis and in the prediction of efficacy of EGFR targeted therapies Grassi Fabio | CHF 40 000.– Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona Purinergic signalling in the pathophysiology of central nervous system infiltration in T-cell leukaemia

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Thelen Markus | CHF 40 000.– Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona Detailed study of the interactions and subcellular distribution of the tumourigenic chemokine receptor CXCR7/RDC1 in lymphocytes

Krebsliga Zentralschweiz Diebold Joachim | CHF 50 000.– Zentralschweizer Krebsregister, Luzerner Kantonsspital, Luzern Do the new possibilities for targeted therapy lead to an improvement in survival rates of advanced lung cancer patients in central Switzerland?

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Heinimann Karl | CHF 60 000.– Forschungsgruppe Humangenetik, Universität Basel, Basel Comprehensive genetic analysis of Lynch syndrome colorectal cancers by exome-wide sequencing

Krebsliga Zürich Bernasconi Michele | CHF 66 300.– Experimentelle Infektiologie und Krebsforschung, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich Role of proprotein convertases in paediatric sarcomas: useful theragnostic targets? Bornhauser Beat | CHF 61 300.– Forschungsgruppe Leukämie /Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich Large scale drug response profiling to identify new targets in refractory leukaemia Cancer Network Zurich | CHF 10 000.– Universität Zürich, Zürich Beitrag an Symposium 2012 Dedes Konstantin | CHF 52 880.– Klinik für Gynäkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich Screening for novel synthetic lethal treatment approaches in endometrial cancer: a drug library based approach Raineteau Olivier | CHF 70 420.– Zentrum für Neurowissenschaften Zürich, Universität Zürich und ETH Zürich, Zürich E proteins as transcriptional targets in experimental gliomas Renner Christoph | CHF 54 696.– Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere Medizin-Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich Boosting of NY-ESO-1 specific re-directed T-cells Riediger Thomas | CHF 57 880.– Institut für Veterinärphysiologie, Vetsuisse-Fakultät, Universität Zürich, Zürich Pharmacological inhibition of inflammatory nuclear factor k B signalling as a possible treatment approach against the cancer anorexia /cachexia syndrome Sartori Alessandro A. | CHF 78 000.– Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich MicroRNA-mediated repression of CtIP implications for genomic instability and lymphomagenesis Schäfer Beat | CHF 100 000.– Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich Transcriptional repression of PAX3 / FOXO1 by fenretinide

Présentation des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012 Textes dans la langue originale

Krebsliga Aargau Kuehni Claudia E. | Die Schulsituation von ehemaligen Kinderkrebspatienten in der Schweiz Bereich Internationale Gesundheit und Umwelt und Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR), Institut für Sozialund Präventivmedizin, Universität Bern, Bern The educational situation in childhood cancer survivors in Switzerland Laufzeit: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012 Im Rahmen der Swiss Childhood Cancer Survivor Study wollten wir die Probleme und das Befinden von ehemaligen Kinderkrebspatienten («Survivors») im Schulalltag beschreiben und mit den Angaben ihrer Geschwister vergleichen. Dazu wurden Survivors und Geschwister im Alter von 8 bis 20 Jahren mittels Fragebogen zur Schulsituation befragt. Informationen zur Krebserkrankung stammten aus dem Schweizer Kinderkrebsregister. Wir haben 830 Fragebogen von Survivors und 227 Rückmeldungen von Geschwistern erhalten. Die Survivors hatten im Vergleich zu ihren Geschwistern häufiger eine Klasse wiederholt (23 % vs. 12 %). Am meisten betroffen waren Survivors mit Migrationshintergrund, ehemalige Hirntumor-Patienten sowie Survivors, die eine Knochenmarktransplantation erhalten haben, bei denen die Diagnose im Alter von 5 bis 10 Jahren gestellt wurde oder die einen Krankheitsrückfall erlitten haben. Das Wohlbefinden in der Schule (sich glücklich fühlen, gut zurechtkommen, aufmerksam sein) unterschied sich zwischen Survivors und Geschwistern nicht signifikant. Manche Survivors mussten eine Klasse wiederholen. Sie fühlten sich an der Schule aber genauso wohl wie ihre Geschwister.

Krebsliga beider Basel Bentires-Alj Mohamed | Die Blockierung eines Chlorid­ kanals hemmt das Wachstum von Brustkrebszellen Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel Inhibition of the calcium-activated chloride channel TMEM16A /ANO1 reduces breast cancer growth Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 12. 2013 Das Amplicon 11q13 ist eine der am häufigsten vervielfältigten chromosomalen Regionen in Tumoren und beinhaltet unter anderem das Gen für den Calcium-aktivierten Chloridkanal TMEM16A /ANO1. Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass ANO1 in Brustkrebszelllinien und primären Tumoren vervielfältigt ist und der Expressionslevel mit dem Grad der Erkrankung korreliert. Die Verminderung der Expression oder die Hemmung der Aktivität von ANO1 in 11q13-amplifizierten Zellen hemmt Signalwege, die das Wachstum der Zelle steuern (EGFR, CAMKII, ERK, AKT) und induziert den Zelltod (Apoptose). ANO1 dürfte daher ein möglicher neuer therapeutischer Angriffspunkt in 11q13-amplifizierten Krebsarten sein.

Bubendorf Lukas | Diagnostische Bedeutung der ERG­Expression in Biopsien von früh entdeckten Prostatakarzinomen Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel Diagnostic significance of ERG expression in biopsies of early detected prostate cancer Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 05. 2013 Die Genfusion TMPRSS2-ERG kommt in 50 % aller Prostatakarzinome vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung dieser Tumoren. Seit Kurzem lässt sich die Genfusion einfach und indirekt mittels Immunhistochemie in Gewebeschnitten darstellen. Wir haben die Häufigkeit und die Verteilung der ERG-Expression anhand von Stanzbiopsien von 256 Patienten mit frühen Prostatakarzinomen untersucht. Dabei zeigte sich, dass die ERG-Genfusion auch in rund 50 % dieser frühen Karzinome vorkommt. In 12 % der 169 Patienten mit 2 oder 3 befallenen Biopsien fanden sich Krebsherde mit unterschiedlichem ERG-Status (positiv bzw. negativ), was auf zwei voneinander unabhängig entstandene Krebsherde in derselben Prostata hinweist. Ob diese klonale Tumorheterogenität eine klinische Bedeutung im Hinblick auf die Prognose oder die Therapieplanung hat, muss in weiteren Studien untersucht werden.

Chiquet-Ehrismann Ruth | Wie entstehen Metastasen? Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel SAP-dependent MKL1 signalling in tumour progression Laufzeit: 01. 05. 2012 – 31. 01. 2013 Viele Krebspatientinnen und -patienten können geheilt werden, solange sich die Krebszellen noch nicht im Körper ausgebreitet haben. Sobald der Tumor jedoch Ableger, sogenannte Metastasen, in weiteren Organen gebildet hat, wird die Behandlung erschwert, da diese Ableger nicht mehr operativ entfernt werden können. Um in Zukunft die Metastasenbildung verhindern zu können, müssen wir zunächst einmal die entsprechenden Entstehungsvorgänge erforschen. Dabei haben wir entdeckt, dass Proteine, die unsere Zellen verbinden, eine wichtige Rolle spielen. Ein Beispiel ist das Protein Tenascin-C, das in Tumoren stark angereichert ist. Je mehr Tenascin-C ein Tumor enthält, desto wahrscheinlicher ist es, dass Metastasen entstehen. Natürlich ist Tenascin-C nicht allein verantwortlich. Die Identifizierung zusätzlicher Faktoren hilft uns, weitere Aspekte der Tumorausbreitung im Körper zu verstehen. Dies bildet die Grundlage zur Entwicklung neuer Medikamente, die gezielt in diesen Vorgang eingreifen und dadurch die Metastasierung verhindern oder reduzieren können.

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Hemmings Brian A. | Das Protein HSET als potenzieller Angriffspunkt für die Krebstherapie Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel DNA damage-mediated HSET-dependence in cancer cells and its potential for cancer therapy

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Iezzi Giandomenica | Immuntherapie bei Dickdarmkrebs Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel Phenotypic and functional characterization of tumourinfiltrating and peripheral blood monocyte subsets from patients with colorectal cancer Das kolorektale Karzinom ist die dritthäufigste maligne Tumorart weltweit, wobei die Prävalenz in den Industrienationen höher ist als in Entwicklungsländern. In der Schweiz werden jährlich rund 6000 Fälle neu diagnostiziert und Dickdarmkrebs ist bei beiden Geschlechtern für rund 1600 Todesfälle pro Jahr verantwortlich. Die Mortalitätsrate in der Schweiz übersteigt jene der anderen Länder Europas bei Weitem. Im klinischen Alltag können kolorektale Karzinome abhängig von der anatomischen Lokalisation und dem Tumorstadium multimodal, das heisst chirurgisch und gegebenenfalls mittels Radio-Chemotherapie in meist kurativer Absicht behandelt werden. Trotzdem überleben lediglich 60 % der behandelten Patientinnen und Patienten ihre Tumorerkrankung. Der hohe Anteil letztlich nicht geheilter Patienten macht effizientere und komplementäre Behandlungsstrategien notwendig. Der Fokus unserer Forschung liegt auf bestimmten Untergruppen von Immunzellen, sogenannten Monozyten, die im Zentrum neuer therapeutischer Strategien stehen könnten. Wir wollen insbesondere herausfinden, ob es möglich ist, in Blutproben von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom anhand der Anzahl und bestimmter Reifungsmerkmale der Monozyten das krankheitsfreie Überleben vorauszusagen. Unser langfristiges Ziel ist es, Mechanismen zu identifizieren, wie Monozyten zur Immunantwort gegen den Tumor beitragen könnten.

Kind André B. | Infektionen mit Humanem Papilloma­ virus in Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs in Malawi – haben wir schon den richtigen Impfstoff dagegen? Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel Human papillomavirus types in cervical cancer in Malawi – do we have the right vaccine to start immunization? Es ist inzwischen belegt, dass Gebärmutterhalskrebs durch verschiedene Typen von Humanen Papillomaviren ausgelöst wird, und seit einigen Jahren sind Impfungen gegen die beiden häufigsten Typen in den Industrienationen auf dem Markt erhältlich. In Malawi sowie in ganz Südostafrika, einer der ärmsten Regionen der Welt, in denen am meisten Gebärmutterhalskrebserkrankungen auftreten, sind bisher kaum Untersuchungen zu den verschiedenen Typen durchgeführt worden. Deshalb ist nicht klar, bei wie vielen Patientinnen eine Gebärmutterhalskrebserkrankung durch einen der kommerziell verfügbaren Impfstoffe verhindert werden könnte. In Gewebeproben von

Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs aus Malawi werden wir die Typen von Humanen Papillomaviren analysieren, um herauszufinden, ob einer der verfügbaren Impfstoffe auch dort eingesetzt werden könnte.

Mindt Thomas L. | Neuartige radioaktiv markierte Peptidanaloga für die Diagnose und Therapie von Krebs Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsspital Basel, Basel Novel antagonistic radiopeptide mimetics for the diagnosis and therapy of cancer Laufzeit: 01. 05. 2012 – 31. 12. 2012 Radioaktiv markierte Peptide haben sich für die Diagnose und die Therapie von bestimmten Tumoren bewährt. Die eingesetzten Peptide weisen oft eine sehr geringe Stabilität auf und werden im Körper oft innerhalb weniger Minuten abgebaut. Es ist bekannt, dass modifizierte, stabilisierte Varianten der Peptide länger im Blut zirkulieren und damit die Anreicherung der Radioaktivität im Tumorgewebe verbessert werden kann. Unser Forschungsprojekt befasst sich mit der Entwicklung neuartiger stabilisierter Radiopeptide. Dabei werden labile Bindungen des Moleküls systematisch durch stabile synthetische Analoga ersetzt. Die Herausforderung besteht darin, dass die neuen Peptide eine verbesserte Stabilität aufweisen sollen und gleichzeitig ihre ausgeprägt hohe Affinität zu den entsprechenden Rezeptoren von Krebszellen aufrechterhalten wird. Die neu entwickelten Forschungspräparate sollen in Zukunft für onkologische Fragestellungen in der Nuklearmedizin Anwendung finden.

Rentsch Cyrill A. | Evaluation neuer Therapiemarker bei Patienten, die wegen Prostatakrebs bestrahlt werden Urologische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel New markers for treatment response to radiotherapy in prostate cancer Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 12.2013 Die Nachkontrolle von Patienten, deren Prostatakarzinom mittels Bestrahlung behandelt wurde, erfolgt mitunter durch Messung und Bewertung des Verlaufs des PSAWerts (Prostata-spezifisches Antigen). Nach einer Strahlentherapie regenerieren sich PSA-bildendes Normalgewebe und allenfalls nicht ausreichend bestrahltes Krebsgewebe der Prostata, sodass es oft schwierig einzuschätzen ist, ob ein nur langsam abfallender oder gar ansteigender PSA-Wert nach einer Strahlentherapie von einem ungenügend behandelten Prostatakrebs oder aber von normalem Prostatagewebe herrührt. Ideal wäre daher ein Marker, durch den der unmittelbare Therapieerfolg und das Rezidivrisiko präziser und früher vorausgesagt werden könnten als über den Verlauf des PSA-Werts. Damit könnten Risikopatienten rechtzeitig alternative Therapien angeboten werden. Wir bestimmen deshalb nicht nur den PSA-Wert vor, während und nach der Strahlentherapie, sondern auch neue Marker im Urin und im Blut und bewahren einen Teil dieser Proben für spätere Forschungsarbeiten zu Biomarkern auf.

Sommer Gregor | Beurteilung des Therapie­ ansprechens von Patienten auf neuroendokrine Tumor­ mittel mittels Magnetresonanztomografie Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsspital Basel, Basel Assessment of treatment response in patients with meta static neuroendocrine carcinoma under metabolic radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC using diffusion- and perfusion-weighted magnetic resonance imaging Laufzeit: 01. 10. 2011 – 31. 12. 2013 Die Klinik für Nuklearmedizin des Universitätsspitals Basel ist durch die Entwicklung der Therapiesubstanzen 90 Y-DOTATOC und 177Lu-DOTATOC seit Ende der 1990erJahre führendes Zentrum der Schweiz und eines der grössten Zentren weltweit für die Behandlung von neuroendokrinen Tumoren. Die Beurteilung des Erfolgs einer DOTATOC-Therapie basiert seit ihrer Einführung auf der Messung des Grössenverlaufs der Tumoren mithilfe der Computertomografie (CT). Der grosse Nachteil dabei ist jedoch, dass eine definitive Beurteilung erst drei Monate nach Therapieabschluss möglich ist. Dies bedeutet für die betroffenen Patienten nicht nur eine lange Zeit der Ungewissheit, sondern erschwert zudem den Therapeuten den Einblick in frühe Effekte der Therapie. Ziel dieser Studie ist es, zu zeigen, dass sich durch den Einsatz der diffusionsgewichteten und perfusionsgewichteten Magnetresonanztomografie (MRT) der Erfolg einer Therapie mit 90Y-DOTATOC bereits zwei Tage nach Behandlungsbeginn vorhersagen lässt.

Tzankov Alexandar | Klonale Verwandtschaft rezidivierender Lymphome Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel Clonal relationship of relapsing lymphomas Laufzeit: 01. 09. 2012 – 31. 12. 2013 Lymphome stellen eine heterogene Erkrankungsgruppe dar. Die meisten sind gut therapierbar, jedoch tritt bei 10 – 50 % der Patientinnen und Patienten die Erkrankung wieder auf. Solche Wiederauftritte werden als aggressivere, da therapieresistente Rezidive der Primärerkrankung angesehen. Dieses Konzept wird jedoch inzwischen durch neuere Studienergebnisse infrage gestellt. Sie haben gezeigt, dass es sich bei Lymphomrückfällen zum Teil auch um klonal unverwandte Zweitneoplasien handeln kann. Möglicherweise sollten solche Patienten nicht mit den aggressiveren Rezidivtherapien, sondern mit Therapien für Primärerkrankungen behandelt werden. Ziel unseres Forschungsprojekts ist es, die klonale Verwandtschaft von rezidivierten follikulären diffusen grosszelligen B-Zell- und Hodgkin-Lymphomen mit den Primärerkrankungen auf der molekularen Ebene zu untersuchen. Dafür werden genetische Anomalien zwischen beiden Erkrankungsmanifestationen verglichen. Zusätzlich kann die Identifikation wiederauftretender Aberrationsmuster bei rezidivierten Lymphomen auch von diagnostischer oder therapeutischer Relevanz sein.

Bernische Krebsliga / Ligue bernoise contre le cancer Gautschi Oliver | Therapieoptimierung bei fort geschrittenem nicht­kleinzelligem Lungenkrebs Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern SAKK 19/09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin, or erlotinib and bevacizumab for advanced nonsquamous NSCLC stratified by EGFR mutation status. A multicentre phase II trial including biopsy at progression (BIO-PRO trial) Laufzeit: 01. 04. 2012 – 31. 03. 2014 Mehr als 3700 Menschen werden jährlich in der Schweiz mit der Diagnose Lungenkrebs konfrontiert. In der Schweiz stagnieren die Inzidenz und die Mortalität bei Männern, während sie bei Frauen nach wie vor steigen. Lungentumoren im Frühstadium werden in kurativer Absicht operiert. Leider haben mehr als 70 % der Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen. Bis vor Kurzem war die Chemotherapie die Therapie der Wahl. Vor wenigen Jahren wurden aber Mutationen im EGFRGen (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) entdeckt, was neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet hat. Aus diesem Grund lancierte die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) die Studie SAKK 19 /09. Diese untersuchte die Wirkung von Erlotinib (einem EGFR-Hemmer) und Bevacizumab bei Patienten mit einer EGFR-Mutation. Patienten ohne EGFRMutation erhielten eine platinbasierte Chemotherapie und Bevacizumab. Bei Fortschreiten der Tumorerkrankung wurde eine neue Gewebeprobe entnommen. Das aktuelle Labor-Forschungsprojekt untersucht nun die Proben aus der SAKK 19 /09-Studie auf verschiedene Biomarker. Diese Marker sollen in Zukunft helfen, die Systemtherapie im Sinne einer «personalisierten Medizin» optimal auf die individuelle Patientensituation abzustimmen.

Karamitopoulou-Diamantis Eva | Bauchspeichel­ drüsenkrebs: Entwicklung von der lokalen zur metasta­ sierenden Krankheit Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern Role of microRNAs and PTEN /PI3K /AKT pathway in pancreatic cancer progression from localized to metastatic disease: relationship to tumour budding, prognosis and response to adjuvant therapy Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015 Das Pankreaskarzinom hat eine 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 5 %. Trotz unseres Verständnisses der molekularen Veränderungen der frühen Karzinogenese werden die später auftretenden Ereignisse der Tumorentwicklung, die die Invasion und die Metastasierung ermöglichen, noch nicht verstanden. Das sogenannte «Tumour Budding» (Tumorzellsprossung), also das Vorkommen einzelner Tumorzellen oder kleiner Zellgruppen an der Invasionsfront von Karzinomen, tritt beim Pankreaskarzinom häufig auf und ist mit einem verminderten krankheitsfreien Überleben und Gesamtüberleben verbunden. Der zelluläre Signalübertragungsweg PTEN/PI3K ist in Krebszellen häufig mutiert. MicroRNAs (kleine, nicht-kodierende RNA-Moleküle) regulieren die Genexpression auf posttranslationaler Ebene und können die Tumorinvasion

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und die Metastasierung beeinflussen, indem sie die Aktivität von PTEN modifizieren. Dieses Forschungsprojekt wird dazu beitragen, die Auswirkungen von spezifischen microRNAs und PTEN auf die Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms zu bestimmen. Dies wird uns ermöglichen, Einblicke in die Spätstadien der Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu gewinnen, die helfen, neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten zu identifizieren.

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Novak Urban | DNA­Sequenzbestimmung bei aggressivem Lymphdrüsenkrebs Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Whole-exome sequencing of aggressive mediastinal lymphomas in two female siblings Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 09. 2013 Das diffus grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste Lymphom bei Erwachsenen. In westlichen Ländern macht dieser Typ rund 35 % aller Lymphome aus. DLBCL ist heterogen in Bezug auf die Morphologie, genetische Läsionen und klinische Merkmale. Aufgrund der Zellen, aus denen sich der Tumor entwickelt, lassen sich drei ausgeprägte Untertypen unterscheiden. Diese weisen keine morphologischen Unterschiede auf, zeigen jedoch ein unterschiedliches klinisches Verhalten. Das heutige Wissen über genetische Läsionen im DLBCL hat sich im Lauf der Jahre aus einzelnen Genanalysen entwickelt. Dank der jüngsten Fortschritte in der DNA-Sequenzierung können heute ganze Genome auf genetische Veränderungen hin untersucht werden. Obwohl insgesamt selten, treten maligne Lymphome familiär gehäuft auf. Das Verständnis solcher vererbbaren bösartigen Tumoren ermöglicht es, neue molekulare Marker und therapeutische Ansätze zu finden. Wir haben Zugang zu den Proben einer Familie, in der zwei Schwestern (22- und 31-jährig) von Lymphomen betroffen waren. Bisherige Analysen haben sowohl unterschiedliche wie auch gemeinsame Charakteristika gezeigt. Mittels Sequenzierung des kompletten Exoms werden die Lymphome der beiden Schwestern auf sämtliche Veränderungen in jenen DNA-Abschnitten, die für Proteine kodieren, hin untersucht und ausgewertet. Gemeinsame genetische Läsionen sollen identifiziert und deren Häufigkeit in verschiedenen Lymphomen beurteilt werden.

Pabst Thomas | Mobilisierung peripherer Stammzellen im Rahmen von Stammzelltransplantationen bei Myelompatienten Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Randomized evaluation of vinorelbine versus gemcitabine for mobilization of peripheral stem cells in myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015 Die autologe Stammzellentransplantation ist ein medizinisches Verfahren, mit dem Stammzellen (jene Zellen, aus denen die Zellen des gleichen Typs hervorgehen) entnommen, gelagert und zu einem späteren Zeitpunkt derselben Person zurückgegeben werden. In Verbindung mit einer

hoch dosierten Chemotherapie stellt dieses Verfahren einen Eckpfeiler der heute gängigen Behandlung von unter 70-jährigen Patientinnen und Patienten mit einem Multiplen Myelom dar. Die Behandlungsmethode hat die allgemeine Überlebensrate nachweislich signifikant verbessert. Die bei dieser Krebsart eingesetzte Chemotherapie wird gut toleriert und reduziert den Tumor wirksam. Allerdings kann als schlimmste Nebenwirkung eine periphere Neuropathie auftreten. Die Neuropathie ist auch eine häufige Nebenwirkung bei der Entnahme der autologen Stammzellen für die Transplantation. Ziel unseres Projekts ist es, das Standardverfahren für die Entnahme der Stammzellen mit einem neuen Verfahren, das keine Neuropathie verursacht, zu vergleichen. Im Erfolgsfall könnte die neue Methode die Nebenwirkungen der Behandlung des Multiplen Myeloms verringern.

Reyes Mauricio | Medizinische Bildanalyse für Hirntumorstudien Institut für Chirurgische Technologien und Biomechanik (ISTB), Universität Bern, Bern Medical image analysis for brain tumour studies Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015 Hirntumoren sind selten, sind jedoch für die Patientinnen und Patienten mit einer schlechten Überlebensrate verbunden. Die bildgebende Magnetresonanztomografie (MRI) ist die Methode der Wahl, um Hirntumoren nichtinvasiv zu identifizieren und zu analysieren. In Spitälern kommen für die Diagnose gleichzeitig mehrere unterschiedliche MRI-Modalitäten zum Einsatz. Zurzeit besteht die radiologische Untersuchung, mit der das Ansprechen eines Tumors auf die Therapie analysiert wird, aus zweidimensionalen Messungen. Eine volumetrische, dreidimensionale Tumoruntersuchung würde eine genauere Analyse erlauben. Doch der klinische Einsatz dieser Methode wurde bisher durch einen Mangel an zuverlässigen Instrumenten für solche Untersuchungen behindert. Im Verlauf der letzten Jahre haben wir Instrumente für die automatische Analyse von Hirntumorbildern entwickelt. Das Ziel des vorliegenden Projekts ist die Konsolidierung der bisherigen Entwicklungen und die klinische Einführung dieser Untersuchungsmethode. In erster Linie wollen wir deren Genauigkeit, Robustheit und Geschwindigkeit verbessern. Als Nächstes streben wir eine Auswertung sämtlicher verfügbarer 3D-Informationen an. Drittens beabsichtigen wir, eine gründliche Evaluation und Validation mittels umfangreicher klinischer Daten durchzuführen. Das Projekt soll zudem untersuchen, inwieweit unser Bildanalyseinstrument die aktuell verwendeten Messkriterien ersetzen könnte. Das Instrument ermöglicht genauere und objektivere Interpretationen von Hirntumoren.

Saurer Leslie | Die Rolle des Rezeptors TREM­1 bei der Entstehung von Dickdarmkrebs und sein Potenzial als neuer prognostischer Marker Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern Significance of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) in experimental colorectal cancer (CRC) development and its role as prognostic marker in human CRC Laufzeit: 01. 05. 2013 – 30. 04. 2014 Zellen und entzündliche Botenstoffe der angeborenen Immunabwehr können massgeblich an der Tumorentstehung beteiligt sein. So ist erwiesen, dass Patientinnen und Patienten mit einer Colitis ulcerosa ein erhöhtes Darmkrebsrisiko haben. Unsere Forschungsgruppe konnte kürzlich zeigen, dass eine Verhinderung von TREM-1-vermittelten Signalen im Tiermodell einer Colitis eine schützende Wirkung hat. TREM-1 ist ein auf myeloiden Zellen exprimierter Rezeptor, der angeborene Immunantworten massgebend verstärken kann. Wir möchten nun die Rolle von TREM-1 bei der Entstehung von Dickdarmkrebs erforschen. Dazu werden wir TREM-1-defiziente Mäuse in einem experimentellen Dickdarmkrebsmodell mit WildtypMäusen vergleichen. Wir möchten zudem systematisch untersuchen, ob die Expression von TREM-1 auf tumor-

assoziierten Makrophagen in Gewebeproben von Patienten mit einem Kolonkarzinom mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf verbunden ist und so eventuell einen neuen prognostischen Marker sowie einen Ansatz zur Therapie darstellen könnte.

Schardt Julian | Untersuchung der kombinierten Wirkung zweier Krebsmedikamente auf Leukämiezellen Institut für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Investigating the combined cytotoxic effect of the Cox-2 inhibitor celecoxib and the proteasome inhibitor bortezomib in leukaemic cells Laufzeit: 26. 11. 2012 – 25. 05. 2013 Die akute myeloische Leukämie (AML) macht bei Erwachsenen etwa 80 % aller akuten Leukämien aus. Sie ist überwiegend eine Erkrankung des höheren Lebensalters; das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt bei 72 Jahren. Gemäss bevölkerungsbasierten Studien haben über 60-Jährige eine 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 3– 8 %. Neuartige Behandlungsstrategien sind daher erforderlich.

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Gewisse Stressbedingungen wie Nährstoffentzug oder chemische Schädigung, die die Proteinausreifung im endoplasmatischen Reticulum (ER) unterbrechen, aktivieren einen körpereigenen Stresssignalweg, den sogenannten «Ungefaltete-Proteine-Reaktionspfad» (unfolded protein response (UPR) pathway), um das zelluläre Gleichgewicht wiederherzustellen. Stellt sich die zelluläre Homöostase nach Aktivieren des UPR, beispielsweise durch vermehrte Produktion der Proteinfaltungsmoleküle (Chaperone), nicht ein, löst die Zelle die Apoptose (programmierter Zelltod) aus. Der Abtransport von falsch gefalteten Proteinen aus dem ER hängt vom Vorhandensein funktionierender zytosolischer Proteasomen ab. Werden daher Zellen mit einem aktivierten UPR mit Proteasomen-Inhibitoren behandelt, könnte dies zu einer Ansammlung falsch gefalteter Proteine im ER und letztlich zur Apoptose führen. Mittels Screening konnten wir den Cox-2-Inhibitor Celecoxib als diejenige Substanz identifzieren, die den UPR in leukämischen Zellen wirksam aktiviert. In unserem Forschungsprojekt wollen wir prüfen, ob die Vorbehandlung mit Celecoxib die leukämischen Zellen für eine darauffolgende Behandlung mit Proteasomen-Inhibitoren (z. B. Bortezomib) empfindlicher macht und letztlich zum Zelltod führt. Wir möchten zudem bestimmen, welches Verhältnis der Substanzen den maximalen apoptotischen Effekt bewirkt. Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse im Labor in naher Zukunft in die klinische Anwendung überführt werden können.

Schmitt Kurrer Anja Maria | Zielgerichtete Therapien bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern The role of angiogenesis and hypoxia signalling in the response prediction to targeted therapy of pancreatic neuroendocrine tumours pNET Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014 Mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten mit einem endokrinen Pankreastumor (pNET) erleiden ein Tumorrezidiv und sterben daran. Es ist schwierig vorauszusagen, bei welchen Patienten die Krebskrankheit nach erfolgter Therapie wieder auftreten wird. Bis vor Kurzem waren die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Rezidiven sehr eingeschränkt. Mittlerweile weiss man, dass ein Teil der rezidivierenden pNET auf eine sogenannte zielgerichtete Therapie anspricht. Allerdings ist nicht bekannt, woran man die entsprechenden Tumoren erkennen kann. Kürzlich konnte unsere Forschungsgruppe zeigen, dass ein Teil der sporadisch auftretenden pNET eine Inaktivierung des VHL-Gens aufweist. Diese Tumoren sind mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert. In unserem Projekt erforschen wir die diesen Tumoren zugrunde liegenden Mechanismen anhand von humanen Geweben und Zelllinien. Unser Ziel ist es einerseits, eine molekulare Untergruppe von pNET zu definieren, die auf eine spezifische zielgerichtete Therapie anspricht. Andererseits untersuchen wir, wie man diese Untergruppe zuverlässig erkennen kann. Die Ergebnisse unserer Forschung haben das Potenzial, die klinisch-therapeutische Behandlung dieser Tumoruntergruppe zu verbessern.

von Gunten Stephan | Siglec­7­ und Siglec­9­ Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen: Ausprägung und Funktion bei Krebs Institut für Pharmakologie, Universität Bern, Bern Siglec-7 and Siglec-9 receptors on NK cells: expression and function in cancer Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2014 Unser Forschungsinteresse gilt den molekularen Mechanismen, die die Entzündung und die Krebsentstehung kontrollieren. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen eine wichtige Rolle in der natürlichen Immunabwehr. Siglec-7 und Siglec-9, Mitglieder einer erst kürzlich entdeckten Klasse von Rezeptoren auf menschlichen NKZellen, haben in letzter Zeit besondere Aufmerksamkeit hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Vermittlung von Zelltod, Hemmung der Zellvermehrung sowie Blockierung zellulärer Prozesse erhalten. Diese Rezeptoren interagieren mit spezifischen Kohlenhydratliganden (Sialoglykane). Wir haben unlängst gezeigt, dass diese Liganden sowohl in menschlichen Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs als auch in Gewebsbiopsien von Melanompatienten vermehrt vorkommen. Nun möchten wir die Rolle von Siglec-7- und Siglec-9-Rezeptoren und ihrer Liganden in der immuno logischen Tumorabwehr und in der Resistenz gegenüber NK-Zellen weiter untersuchen. Diese Experimente sollen unsere Kenntnisse über die Rolle von Siglec-Rezeptoren bei verschiedenen Krebsarten verbessern. Sie könnten zur Identifikation neuer diagnostischer oder prognostischer Biomarker und neuer Therapiestrategien bei Krebs führen.

Ligue genevoise contre le cancer Ansari Marc | La pharmacogénomique chez les enfants atteints de cancer Département de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Pharmacogenomics of childhood cancer Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012

Clement-Schatlo Virginie | La biologie des cellules initiatrices de cancer Service de neurochirurgie, Département des neurosciences cliniques, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève The biology of cancer-initiating cells Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012 Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus fréquentes chez l’homme et comptent parmi les cancers les plus agressifs et difficiles à traiter malgré les progrès de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Ces dernières années, il a été montré que plusieurs types de cancers, y compris les gliomes, possèdent ce qu’on appelle des cellules souches cancéreuses constituant une sous-population minoritaire parmi l’ensemble des cellules tumorales, capable de proliférer indéfiniment et d’alimenter la croissance de la tumeur tout en résistant aux traitements actuels. Pour combattre spécifiquement les cellules souches cancéreuses, il est indispensable de comprendre leur fonctionnement biologique. Notre groupe a contribué à la connaissance des cellules souches des gliomes en développant une méthode efficace pour les isoler. Ceci

nous permet d’étudier leurs caractéristiques cellulaires mais aussi leur contribution à l’organisation et à l’architecture tissulaire de la tumeur. Ce projet de recherche est divisé en deux axes à la fois distincts mais complémentaires et qui s’inscrivent dans la suite logique de notre voie de recherche et d’expérience. Une des caractéristiques majeures des tumeurs est la capacité de recruter de nouveaux vaisseaux pour assurer un apport efficace d’oxygène et d’éléments nutritifs aux cellules tumorales. Ce phénomène appelé angiogenèse est associé à la progression maligne des gliomes mais l’interaction des cellules souches tumorales avec les vaisseaux du tissu nerveux et leur dépendance de l’angiogenèse est mal connue. Dans notre premier objectif de recherche, nous étudierons spécifiquement cet aspect de la biologie des gliomes et nous espérons à long terme que nos résultats permettront de constituer une connaissance de base indispensable à une stratégie de traitement ciblé des cellules souches tumorales des gliomes et de l’angiogenèse. Etant donné que notre groupe est spécialisé dans l’isolation et la caractérisation de ces cellules, nous espérons utiliser la technologie que nous avons développée pour isoler et caractériser des cellules initiatrices d’autres types de tumeurs. Nous nous concentrerons ici sur l’étude du mélanome pour les raisons suivantes: premièrement, le mélanome malin métastatique fait partie des cancers les plus agressifs, le pronostic vital d’un patient atteint de ce type de cancer demeurant extrêmement faible. Deuxièmement, lors du développement embryonnaire, les cellules de la crête neurale sont à l’origine des cellules gliales et mélanocytaires. De par cet ancêtre commun, nous émettons l’hypothèse que les cellules à l’origine du gliome et du mélanome peuvent partager des propriétés physiologiques, phénotypiques et moléculaires très proches. Pour ces raisons, nous proposons que le second objectif de recherche consiste à isoler les cellules initiatrices de mélanomes à partir de tissu tumoral de patients humains, de définir les caractéristiques spécifiques à ces cellules pouvant constituer une nouvelle cible thérapeutique, afin de pouvoir développer une nouvelle approche dans le traitement des mélanomes malins métastatiques en se basant sur notre technologie développée dans le gliome.

Cohen Marie | Nouvelles approches thérapeutiques contre la récidive du cancer de l’ovaire Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Novel therapeutic approaches against ovarian cancer recurrence Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014 Le cancer de l’ovaire affecte 600 à 700 femmes chaque année en Suisse. Il représente la principale cause de décès parmi les cancers gynécologiques. La plupart des cancers de l’ovaire est diagnostiquée à un stade avancé, lorsque le taux de survie est très faible. A un stade avancé de la maladie, la thérapie standard est la chirurgie cytoréductrice, suivie de chimiothérapie. Suite à cela, la plupart des patientes présentera une rémission; malheureusement, la majorité d’entre elles rechutera. Une des stratégies pour diminuer la mortalité liée au cancer de l’ovaire serait donc de raréfier les rechutes en utilisant une thérapie ciblée après le traitement standard.

La «glucose-related protein 78» (GRP78) est une protéine chaperone impliquée dans le repliement des protéines, nécessaire à la survie des cellules stressées comme les cellules cancéreuses. La GRP78 est suspectée d’induire l’invasion des cellules tumorales et semble jouer un rôle critique dans la résistance de certaines cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Cette protéine est localisée dans le réticulum endoplasmique, mais elle est également observée à la surface des cellules cancéreuses et deviendrait ainsi un «antigène associé aux tumeurs». Nous avons d’ailleurs récemment montré la présence d’auto-anticorps anti-GRP78 dans le sérum de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire. Ces anticorps favorisent l’apoptose et diminuent l’invasivité des cellules de cancer de l’ovaire. La localisation membranaire de la GRP78 spécifique des cellules cancéreuses suggère qu’elle pourrait également représenter une cible thérapeutique. C’est pourquoi nous proposons de développer une thérapie ciblée combinant traitements photodynamique, chimiothérapie et immunothérapie pour lutter contre les récidives du cancer de l’ovaire. A ces fins, nous utiliserons des vecteurs chargés en principe actif anti-cancéreux et /ou des photosensibilisateurs recouverts d’anticorps reconnaissant le même épitope que les anticorps purifiés de sérum de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire dans lesquels seront encapsulés les drogues et /ou les photosensibilisateurs.

Dietrich Pierre-Yves | L’identification et la validation d’antigènes de gliome: vers une immunothérapie des cancers du cerveau Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Identification and validation of glioma antigens: towards immunotherapies for brain tumours Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013 Depuis plus de 10 ans, les objectifs de notre recherche sont de mieux comprendre comment notre système immunitaire peut nous défendre contre le développement des tumeurs dans le cerveau et, sur cette base, de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques de type immunothérapies. Déclencher une réponse immunitaire efficace et utiliser les lymphocytes comme «cellules tueuses» des cellules tumorales semble maintenant réaliste, mais il est capital que cette action soit sélective, c’est-à-dire que les lymphocytes n’attaquent que les cellules tumorales, tout en respectant les cellules normales du cerveau. Jusqu’à présent, cette sélectivité semblait impossible, en l’absence de structures (appelées antigènes) exprimées sélectivement par les cellules tumorales (et pas ou peu par les cellules normales). Cet obstacle semble levé. En effet, grâce à une collaboration avec une spin-off de l’Université de Tübingen (Immatics), nous avons pu identifier 10 antigènes de gliome qui semblent particulièrement intéressants. L’objectif de ce projet est de caractériser ces antigènes, afin de s’assurer qu’ils sont (1) hyper-exprimés par les cellules tumorales (leur quasi absence d’expression sur les cellules normales devrait fortement diminuer le risque d’auto-immunité et de toxicité); (2) immunogéniques, c’est-à-dire capables de déclencher une réponse du système immunitaire, non seulement chez les individus sains,

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mais également chez les patients souffrant de gliome; (3) exprimés par les cellules souches de gliome, qui jouent un rôle essentiel dans la résistance de ces cancers aux traitements conventionnels (radiothérapie, chimiothérapie). Nous espérons ainsi confirmer que ces antigènes de gliome sont des cibles idéales pour les futures immunothérapies, tant dans les stratégies vaccinales, que dans les stratégies de thérapie cellulaire.

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Irminger Irmgard | Régulation des isoformes pro­ oncogéniques du suppresseur de tumeurs BARD1 dans les cancers par les microARN et l’ARN non­codant Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Regulation of the oncogenic isoforms of the tumour suppressor BARD1 in cancer by microRNAs and non-coding RNAs Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2013 BARD1 est le partenaire principal de BRCA1 dont certaines mutations prédisposent au cancer du sein. L’activité ubiquitine-ligase de BARD1-BRCA1 joue un rôle dans de nombreuses fonctions onco-suppressives notamment au niveau du cycle cellulaire, de la régulation de la transcription et de la répartition de l’ADN endommagé. L’expression de différentes isoformes de BARD1, résultant d’épissage alternatif, est impliquée dans les cancers du sein, du côlon et du poumon. L’étude des mécanismes régulant l’expression de BARD1 est donc particulièrement importante. Nos résultats préliminaires ont montré que le microARN miR-203 régule l’expression de BARD1 dans les cellules cancéreuses. Les microARN sont considérés comme d’importants régulateurs de la carcinogenèse et peuvent être utilisés en clinique comme biomarqueurs et agents ou cibles thérapeutiques. Nous avons découvert une nouvelle isoforme non-codante de BARD1 (9’L) exprimée dans les cellules cancéreuses. Son expression est corrélée à l’expression d’autres isoformes de BARD1 et elle est surexprimée de manière significative dans les tissus cancéreux. Nous suggérons donc que l’ARN 9’L inhibe les microARN suppresseurs de tumeurs et induit l’expression d’isoformes oncogéniques de BARD1. Ce mécanisme de régulation des microARN par des «ARN leurres» n’a été décrit que récemment et semble jouer un rôle significatif dans la carcinogenèse. Dans ce projet, nous proposons d’évaluer plus en détails le rôle de miR-203 et d’autres microARN dans la régulation de BARD1. Nous confirmerons les propriétés d’ARN leurre de 9’L et nous évaluerons ses fonctions dans la régulation de BARD1 et des microARN. Nous évaluerons également l’intérêt de 9’L et de miR-203 pour le diagnostic chez le patient dans une large cohorte. Enfin, nous traduirons nos recherches dans un système test pour une application clinique. La recherche proposée ici a donc non seulement une valeur scientifique fondamentale pour la biologie des cancers mais permettra aussi l’utilisation de ses résultats vers des méthodes cliniques innovantes.

Kruithof Egbert | Régulation épigénétique de facteurs tissulaires et d’activateur du plasminogène dans les cellules de leucémie promyélocytaire aiguë Faculté de médecine, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Epigenetic regulation of tissue factor and plasminogen activator in acute promyelocytic leukaemia cells Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012 La leucémie promyélocytaire aiguë présentait, encore récemment, une mortalité élevée. Normalement, les cellules promyélocytaires se différencient en cellules matures. Dans la leucémie promyélocytaire, il y a fusion entre deux gènes PML et le gène du récepteur de l’acide rétinoïque (RAR). La protéine résultante (PML-RAR) empêche la différenciation des cellules promyélocytaires, induite par des concentrations normales de l’acide rétinoïque (vitamine A). Ceci entraîne une expansion du nombre de ces cellules empêchant la formation d’autres cellules du sang. Des problèmes, souvent mortels, d’anémie, de défense contre les pathogènes et saignements surviennent alors. Un traitement à hautes doses d’acide rétinoïque permet de forcer les cellules leucémiques promyélocytaires à se différencier et à la formule sanguine de se rétablir. Une complication de la leucémie et du traitement à l’acide rétinoïque est la coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD), ce qui a pour effet d’épuiser les facteurs de coagulation, conduisant à des saignements souvent mortels. L’acide rétinoïque forme un complexe avec les RAR qui se fixe à l’ADN. Ceci induit un changement dans l’environnement de l’ADN avec des effets positifs comme la différenciation de cellules leucémiques et des effets négatifs comme sur la coagulation sanguine. Ces modifications de l’environnement de l’ADN sans qu’il y ait modification de la séquence de l’ADN appartiennent aux «modifications épigénétiques». Nous avons récemment montré dans d’autres types cellulaires que la production de divers facteurs de coagulation était modifiée par certains modulateurs épigénétiques. Une meilleure compréhension des mécanismes épigénétiques qui régulent l’expression des facteurs de coagulation par les cellules leucémiques promyélocytaires et la différenciation de ces cellules pourrait améliorer la prise en charge de patients leucémiques.

Mandriota Stefano | Evaluation de la cancérogénicité du chlorure d’aluminium dans les cellules épithéliales humaines des glandes mammaires Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève Assessment of the carcinogenicity of aluminium chloride in human mammary gland epithelial cells Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012 Les sels d’aluminium, présents dans les déodorants à des concentrations élevées, sont suspectés depuis longtemps d’être carcinogènes pour le sein, suite à l’absorption et au drainage lymphatique à partir de la peau. Cependant, à ce jour, aucune donnée épidémiologique ou expérimentale ne permet de tirer de conclusions à ce sujet. Dans notre laboratoire, en utilisant des modèles de cellules épithéliales humaines mammaires normales, nous avons constaté que les sels d’aluminium, à des concentrations jusqu’à 100 000 fois inférieures à celles présentes dans les déodorants, induisent des changements morphologiques et fonctionnels

typiques de la transformation maligne, que ce projet propose d’étudier en détail en vue de leur impact potentiel sur les mécanismes de la carcinogenèse du sein et la santé publique.

Mandriota Stefano | La voie de signalisation ATM / p53 dans la régulation de la sénescence cellulaire Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève The ATM /p53 signalling pathway in the regulation of cellular senescence Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014 La protéine suppresseur de tumeur p53 joue un rôle clé dans l’induction de la sénescence cellulaire, un obstacle important au développement du cancer. Cependant, très peu de choses sont connues concernant les médiateurs de la sénescence cellulaire induite par p53. CEACAM1 est un membre de la superfamille des immunoglobulines dont l’expression est souvent perdue dans les tumeurs humaines et qui présente plusieurs caractéristiques des suppresseurs de tumeurs dans plusieurs systèmes expérimentaux, y compris chez les souris n’exprimant plus CEACAM1 (knock-out). Nous savons peu de choses sur les mécanismes par lesquels CEACAM1 exerce sa fonction de suppresseur de tumeur. Nous avons récemment constaté que CEACAM1 est fortement régulée à la hausse au cours de la réponse cellulaire aux cassures double brin de l’ADN et que la régulation positive est médiée par la voie de signalisation ATM (ataxia telangiectasia mutated) / p53. Le silençage stable de CEACAM1 a montré que CEACAM1 est requis pour l’induction de la sénescence cellulaire par p53 en réponse aux dommages de l’ADN. Ces résultats montrent que CEACAM1 est un élément clé de la réponse cellulaire aux dommages à l’ADN médiée par ATM/p53. De plus, cela fait de CEACAM1 le premier gène suppresseur de tumeur établi jouant un rôle dans la sénescence cellulaire en aval de p53. Nos travaux sont détaillés dans un manuscrit en cours de révision pour Cell Death and Differentiation. Dans ce projet, nous proposons d’élucider le rôle de CEACAM1 dans l’induction de la sénescence cellulaire. Compte tenu de la nouveauté de l’identification de CEACAM1 comme composant de la voie de signalisation ATM/ p53 en réponse aux dommages de l’ADN et des caractéristiques bien définies de CEACAM1 comme suppresseur de tumeur, nous croyons fermement que le projet apportera des nouvelles perspectives dans le rôle de p53 et de CEACAM1 en tant que suppresseurs de tumeur et dans la régulation de la sénescence cellulaire.

Reith Walter | Identification des fonctions cellulaires et gènes régulés par le microARN oncogénique miR­155 Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between microRNA-155 and cancer Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014 Les microARN forment une classe de petits ARN simple brin non-codants et très conservés. En s’appariant à des ARN messagers cibles, ils entraînent leur dégradation ou la répression de leur traduction en protéines. La régulation

post-transcriptionnelle par ces microARN est impliquée dans un grand nombre de fonctions physiologiques essentielles ainsi que dans plusieurs maladies, en particulier, dans l’apparition et le développement du cancer. Le microARN-155 (miR-155) a été impliqué dans le développement du cancer, mais les gènes cibles de ce microARN n’ont pas encore été identifiés. L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le lien entre le miR-155 et le cancer en élucidant ses fonctions biologiques ainsi que ses gènes cibles dans les cellules dendritiques (DC). Nous avons récemment entrepris des études sur le rôle des microARN dans la différentiation, la maturation et la fonction des DC. Nous avons démontré que l’activation du miR-155 est une caractéristique générale et conservée de la maturation des DC. De plus, l’analyse des DC de souris knock-out pour le miR-155 ont démontré que l’induction du miR-155 est nécessaire à la maturation des DC. A l’aide d’approches fonctionnelles et d’analyses génomiques, nous avons montré que le facteur de transcription c-Fos représente une cible directe du miR155 et que la répression de son expression est nécessaire à la maturation des DC. Dans de futures expériences, nous proposons d’étudier en détail l’expression, l’activité enzymatique et la régulation d’une nouvelle cible potentielle du miR-155, l’arginase 2. Etant donné le rôle connu de l’arginase dans la progression et le développement des tumeurs, nous explorerons les conséquences de la dérégulation de son expression, en particulier sur l’activation et la prolifération des cellules T. Ces études devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes contrôlés par le miR-155 dans le développement des tumeurs.

Thore Stéphane | Une nouvelle cible pour moduler la réponse hormonale dans les cellules cancéreuses Département de biologie moléculaire, Faculté des sciences, Université de Genève, Genève Steroid receptor RNA activator: a new target for modulating the hormonal response in cancer cells Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013 Les cancers spécifiques de certains organes comme ceux touchant le sein, le pancréas ou le côlon ont en commun le fait que leur croissance et leur dangerosité dépendent étroitement de la présence de certaines hormones. L’étude de l’impact de ces hormones sur la physiologie de la cellule, qu’elle soit saine ou cancéreuse, est donc primordiale. Ces études nous permettront de mettre au point des traitements qui cibleront les mécanismes biologiques identifiés comme dépendant des hormones et ainsi de pouvoir mieux éliminer les cellules cancéreuses. Durant les dix années écoulées, il a été montré que la régulation de la transcription par les récepteurs aux hormones était un des mécanismes fondamentaux liés aux hormones. Lors de l’étude de la régulation de la transcription par les hormones, un ARN dénommé «Steroid Receptor RNA Activator (SRA RNA)» s’est avéré jouer un rôle de modulateur capable d’amplifier ou d’inhiber l’action des hormones sur la transcription. Cet ARN est le premier en son genre qui démontre une action de ce type, et représente à lui seul un nouveau niveau de régulation des voies d’activation par les hormones.

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L’obtention de modèles moléculaires décrivant l’association spécifique du SRA RNA avec certains récepteurs nucléaires aux hormones ou des partenaires impliqués dans la réponse cellulaire aux hormones est essentielle à notre compréhension de son action. De plus, ces modèles atomiques pourront être utilisés pour identifier et/ou mettre au point des molécules capables de modifier son action. Grâce à ces recherches, nous disposerons de plus de possibilités pour lutter contre les cancers positifs aux hormones. Nous pourrons utiliser les molécules nouvellement identifiées seules ou en combinaison ce qui limitera d’autant les possibilités pour les cellules cancéreuses de développer des capacités de résistance, un problème récurrent dans le traitement des cancers.

et des techniques optiques et acoustiques permet d’accéder au niveau moléculaire. En second lieu, le développement des outils moléculaires: radiomarquage, traceurs et sondes optiques, magnétiques, acoustiques, bénéficie désormais de la puissance de l’ingénierie moléculaire. Les promesses de l’imagerie moléculaire sont considérables en sciences fondamentales: pouvoir enfin étudier le vivant, explorer de façon longitudinale migration cellulaire, différentiation, sénescence, réponse aux facteurs environnementaux. En médecine expérimentale, l’imagerie moléculaire est incontournable pour identifier les déterminants moléculaires des processus pathologiques in situ, évaluer les nouvelles thérapies moléculaires comme la thérapie génique, accélérer le développement des médicaments (délivrance des principes actifs, mesure de l’efficacité des vecteurs), etc.

Tille Jean-Christophe | Rôle des héparans sulfates anticoagulants dans l’angiogenèse tumorale dans le carcinome endométrioïde de l’utérus Département de pathologie clinique, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Role of heparan sulfate in endometrioid carcinoma: tissue remodelling, angiogenesis and lymphangiogenesis Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013

Ce projet propose de développer les outils hardware et logiciels permettant de réaliser une imagerie multimodale haute résolution dédiée à la recherche sur le cancer. Un principe novateur et original pour la conception d’un tomographe TEP est proposé pour l’exploration de la sphère ORL. Le développement d’outils logiciels permettant la fusion et l’analyse des images ainsi obtenues fait aussi partie de cette proposition. Ce modèle sera d’abord validé avant son application en clinique.

L’angiogenèse et la lymphangiogenèse permettent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphatiques dans l’endomètre suivant un processus physiologique lors du cycle ovarien et pathologique dans la croissance tumorale. Les héparans sulfates anticoagulants lient et activent l’antithrombine comme l’héparine. Ils sont présents dans la membrane basale endothéliale et confèrent des propriétés antithrombotiques à l’endothélium sain. La distribution et la modulation des héparans sulfates anticoagulants durant la plasticité tissulaire n’est pas connue. Ils semblent être diminués dans des conditions pathophysiologiques permissives à l’invasion cellulaire des tissus. Nous étudions la fonction des héparans sulfates anticoagulants dans la plasticité vasculaire et tissulaire durant l’invasion tumorale de l’endomètre in vivo et in vitro. Les données obtenues dans cette étude permettront d’évaluer le potentiel thérapeutique des héparans sulfates anticoagulants comme modulateurs de l’invasion tissulaire dans le cancer de l’endomètre.

Zaïdi Habib | Imagerie moléculaire multi­traceurs du métabolisme tumoral, prolifération cellulaire et hypoxie: un pas vers le traitement ciblé personnalisé Département de radiologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Multitracer molecular imaging of tumour metabolism, cell proliferation and hypoxia: a pathway to personalized targeted therapy Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012 L’imagerie moléculaire est une nouvelle discipline qui visualise le fonctionnement des cellules et les processus moléculaires sur le vivant. L’émergence de l’imagerie moléculaire est d’abord la conséquence des progrès remarquables des techniques d’imagerie non invasive. L’amélioration de la résolution spatiale en tomographie d’émission de positrons (TEP) ou de simples photons (SPECT) permet aujourd’hui l’exploration des rongeurs de laboratoire, alors que la sensibilité de détection de la résonance magnétique

Krebsliga Graubünden von Moos Roger | Patientenmanagement­Unter­ suchung: Telefon­Follow­up bezüglich neuer Symp­ tome bei der Therapie mit Fluoropyrimidin per oral Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur Patient management study: telephone follow-up regarding new symptoms during treatment with oral fluoro pyrimidine Laufzeit: 01. 09. 2011 – 31. 12. 2012 Mit diesem Forschungsprojekt werden die folgenden Ziele verfolgt: Die Nebenwirkungen von Capecitabine sollen früher erkannt werden. Auf diese Weise kann die Beratung über die zu treffenden Massnahmen zur Linderung der Nebenwirkungen möglichst früh stattfinden. Die Patienten lernen mit den Nebenwirkungen umzugehen und wissen, was sie dagegen unternehmen können. Dadurch können Therapieabbrüche und Therapiepausen vermieden werden. Die Patienten fühlen sich während der Behandlung betreut und unterstützt und werden in ihrem Selbstmanagement gefördert.

Ligue neuchâteloise contre le cancer Registre neuchâtelois des tumeurs Le registre neuchâtelois des tumeurs existe depuis 1972. Il est géré par un comité technique et scientifique. Le financement est assuré en partie par l’Etat (subvention fixe de 115 000 francs par an) et par la Ligue neuchâteloise contre le cancer.

Krebsliga Ostschweiz Böhm Steffen | Interleukin­6 beim hochgradig­serösen Ovarialkarzinom Zielort: Centre for Cancer & Inflammation, Queen Mary University, London, United Kingdom Interleukin-6 in high-grade serous ovarian cancer Laufzeit: 01. 05. 2012 – 30. 04. 2013 Ziel dieses Projekts ist es, die Behandlung einer häufigen Form von Eierstockkrebs zu verbessern. Eierstocktumoren bestehen wie viele andere Tumorarten nicht nur aus Krebszellen. Etwa 50 % des Krebsgewebes werden durch normale Zellen gebildet. Diese Zellen werden durch die Krebszellen angelockt und umprogrammiert, indem die Krebszellen chemische Signale aussenden, insbesondere sogenannte Zytokine. In unserem Labor konnte gezeigt werden, dass eines dieser Zytokine – Interleukin-6 (IL-6) – für diese Rekrutierung besonders wichtig ist. Und es wurden Medikamente studiert, die IL-6 blockieren. Diese haben auch eine Wirkung bei Patientinnen mit Eierstockkrebs gezeigt. Allerdings wirken diese Medikamente wahrscheinlich bei jenen Patientinnen am besten, deren Tumoren die grösste Menge IL-6 produzieren, sowie in Kombination mit einer Chemotherapie. Dieses Projekt zielt darauf ab, einen Bluttest zu entwickeln, mit dem sich abschätzen lässt, wie viel IL-6 ein Tumor produziert. Zudem soll die beste Kombination von Anti-IL-6-Antikörper und der Chemotherapie gefunden werden.

Ludewig Burkhard | Molekulare Charakterisierung der Mikroumgebung in Lungentumoren Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen Systems biology approach to molecularly characterize the lung cancer microenvironment Laufzeit: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2015 Neben den eigentlichen Tumorzellen, die unterschiedliche genetische Veränderungen aufweisen, finden sich in allen Tumoren auch normale Zellen der Mikroumgebung, die entartete Tumorzellen mit Nährstoffen und Überlebensfaktoren versorgen. Das Ziel dieses Projekts ist es, neue Erkenntnisse über die Mikroumgebung in Lungentumoren zu gewinnen. Am Kantonsspital St. Gallen wurden entsprechende Modellsysteme und Analysemethoden entwickelt, um Tumorstromazellen in Lungentumoren zu markieren und zu charakterisieren und um zu testen, ob eine gezielte Schädigung dieser Zellen einen therapeutischen Vorteil mit sich bringt. Wir erwarten, dass die Definition von einzigartigen Zielstrukturen auf Tumorstromazellen die Entwicklung von verbesserten therapeutischen Ansätzen und genaueren Diagnosemethoden fördert.

Thurgauische Krebsliga Kodex­Stiftung Kodex ist ein dreistufiges Programm zur SuchtmittelPrävention für Jugendliche. Es wird von der politisch und konfessionell neutralen Kodex-Stiftung sowie von lokalen Kodex-Vereinen oder Stützpunkten durchgeführt und finanziert. Diese haben gemeinnützigen Charakter und sind keine Abstinenten-Organisationen.

Krebsregister Thurgau Um eine effektive evidenzbasierte Prävention, Früherkennung, Forschung und Therapie, aber auch Pflege, Palliation, Psychoonkologie und Rehabilitation zu betreiben, benötigen wir Daten und Grundlagen. Epidemiologische und klinische Krebsregister liefern uns diese.

Lega ticinese contro il cancro (Fondazione ticinese per la ricerca sul cancro) Bertoni Francesco | Le méthylome du lymphome de la zone marginale splénique: intégration de l’épigénétique, la génétique et données cliniques Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona The methylome of splenic marginal zone lymphoma: an integration of epigenetic, genetic and clinical data Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012 Le projet cherche à clarifier, au niveau de la biologie moléculaire, les caractéristiques d’un type particulier de lymphome de la rate, afin d’être en mesure d’offrir des traitements plus ciblés.

Frattini Milo | Enquête sur le rôle de NEU3 dans la carcinogenèse colorectale et dans la prédiction de l’efficacité des thérapies ciblant EGFR Istituto cantonale di patologia, Locarno Investigation of the role of NEU3 in colorectal carcinogenesis and in the prediction of efficacy of EGFR targeted therapies Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013 Il s’agit d’une analyse d’un certain nombre de protéines interagissant directement avec EGFR, un récepteur cellulaire cible de thérapies spécifiques des cancers colorectaux et du poumon, ayant pour but d’identifier les patients qui pourraient bénéficier de ces traitements.

Grassi Fabio | Signalisation purinergique dans la physiopathologie de l’infiltration du système nerveux central dans les leucémies à cellules T Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona Purinergic signalling in the pathophysiology of central nervous system infiltration in T-cell leukaemia Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013 Le projet cherche à analyser l’interaction de certains activateurs et du gène NOTCH qui est important pour le développement de certains types de leucémies. Ces résultats pourraient facilement conduire à la mise au point de nouvelles techniques thérapeutiques dans cette leucémie, typique en particulier chez les enfants.

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Thelen Markus | Etude détaillée des interactions et de la distribution subcellulaire du récepteur de chimiokine tumorigène CXCR7/RDC1 dans les lymphocytes Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona Detailed study of the interactions and subcellular distribution of the tumourigenic chemokine receptor CXCR7/RDC1 in lymphocytes Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013

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Les chimiokines sont de petites protéines secrétées par les cellules. Certaines chimiokines contrôlent les cellules du système immunitaire, en particulier les globules blancs. Des défauts au niveau des chimiokines pourraient conduire à une prolifération anormale du système lymphatique et représentent donc une des causes possibles de certains lymphomes.

Krebsliga Zentralschweiz Diebold Joachim | Führen die neuen Möglichkeiten der zielgerichteten Therapie bei fortgeschrittenen Lungen­ karzinomen zu einer Verbesserung der Überlebensraten bei Lungenkrebspatienten in der Zentralschweiz? Zentralschweizer Krebsregister, Luzerner Kantonsspital, Luzern Do the new possibilities for targeted therapy lead to an improvement in survival rates of advanced lung cancer patients in central Switzerland? Laufzeit: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013 Aufgrund der Zahlen des Zentralschweizer Krebsregisters soll der Frage nachgegangen werden, bei wie vielen Patienten die neuen Therapien grundsätzlich infrage kommen, bei wie vielen Patienten die neuen Medikamente effektiv eingesetzt werden und ob die neuen Therapieansätze zu einer Verbesserung der Überlebenschancen auch im klinisch-onkologischen Alltag führen. Hierbei werden durch die Korrelation der Krebsregisterdaten mit den histopathologischen Befunden und den genetischen Analysen auch neue Informationen gewonnen, die in Zukunft das Einsatzgebiet der neuen zielgerichteten Therapien und die Prognose der Patienten besser definieren lassen.

Heinimann Karl | Genetische Analyse von Dickdarm­ krebs beim Lynch­Syndrom Forschungsgruppe Humangenetik, Universität Basel, Basel Comprehensive genetic analysis of Lynch syndrome colorectal cancers by exome-wide sequencing Laufzeit: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012 Das Lynch-Syndrom, auch als hereditäres Non-PolyposisColi-Syndrome HNPPC bekannt, ist die häufigste Erbanlage, die zu Krebs führen kann. Die Patienten und Patientinnen erkranken vor allem an Dickdarm- und Gebärmutterkrebs. Durch die Analyse des Genoms von Dickdarmkrebs bei Lynch-Syndrom-Patienten werden die Entstehungsmechanismen von Dickdarmkrebs beim Lynch-Syndrom aufgeklärt und wertvolle allgemeine Hinweise zur intestinalen Karzinogenese gewonnen.

Krebsliga Zürich Bernasconi Michele | Die Rolle von Proprotein­ Konvertasen in pädiatrischen Sarkomen: nützliche therapeutische Zielstrukturen? Experimentelle Infektiologie und Krebsforschung, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich Role of proprotein convertases in paediatric sarcomas: useful theragnostic targets? Die Behandlung von Tumorerkrankungen bei Kindern erfolgt anhand spezifischer Bedürfnisse, da der übermässige Einsatz von Chemotherapeutika und vor allem der Radiotherapie zu erheblichen Spätfolgen führen kann. Nebst der Entwicklung von neuartigen Therapiemöglichkeiten ist es daher ein Ziel unserer Forschungsarbeiten, neue Therapieziele zu identifizieren. Wir haben eine Familie von Proteasen (proteolytische Enzyme) identifiziert, die eine wichtige Rolle beim Wachstum von pädiatrischen Sarkomen spielt. Wir werden die Funktion dieser Proteasen in pädiatrischen Sarkomen genauer untersuchen, um sie als Ziel für neue Therapien einsetzen zu können. In diesem Projekt erhoffen wir uns, neue Protokolle zur Behandlung von pädiatrischen Sarkomen mit weniger Nebenwirkungen gewinnen zu können.

Bornhauser Beat | Identifizierung neuer Zielstrukturen bei refraktären Leukämien mittels gross angelegter Bestimmung des Ansprechprofils auf Medikamente Forschungsgruppe Leukämie /Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich Large scale drug response profiling to identify new targets in refractory leukaemia Die Behandlung von Rückfällen bei Kindern mit einer Leukämie stellt eine grosse Herausforderung dar. Mithilfe einer mikroskopiebasierten Analyseplattform erfassen wir systematisch das Ansprechen von Proben von Leukämiepatienten auf eine Vielzahl von neuen therapeutischen Substanzen und vergleichen diese Profile mit der genetischen Information, um spezifische Muster zu erkennen. Wir hoffen aufgrund der Resultate, neue Therapieansätze zur Behandlung von Rezidivpatienten entwickeln zu können.

Cancer Network Zurich | Beitrag an Symposium 2012 Universität Zürich, Zürich Das Symposium 2012 des Cancer Network Zurich wurde in Zusammenarbeit mit der Krebsliga Zürich im Anschluss an deren jährliche Mitgliederversammlung am 24. Mai im Festsaal des Alterszentrums Hottingen unter dem Titel «Vielversprechende Krebsforschungsprojekte im Kanton Zürich» als öffentlicher Vortragsabend durchgeführt. Unter der Moderation von Prof. Dr. med. Miklos Pless stellten drei Forscher ihre von der Krebsliga Zürich finanzierten Forschungsprojekte vor. Prof. Dr. med. Adriano Fontana ging der Ursache der Müdigkeit bei Krebsleiden nach. Prof. Dr. med. Holger Moch setzte sich mit der Problematik auseinander, dass Krebs aus unterschiedlichen Zellen zusammengesetzt ist. Schlussendlich zeigte Prof. Dr. Anne Müller anhand ihrer Studie über Impfungen bei Krebs am Beispiel Magenkrebs, wie aufgrund von unerwarteten Ergebnissen vollständig neue Erkenntnisse gewonnen wer-

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den können. Allen Referenten ist es gelungen, ihre Projekte in allgemein verständlicher Sprache zu präsentieren, sodass sich die Zuhörer einen Überblick über die hohe Qualität und Originalität der Krebsforschung in Zürich sowie über das Engagement der Forscher verschaffen konnten.

Raineteau Olivier | E­Proteine als therapeutische Ziele bei Hirntumoren Zentrum für Neurowissenschaften Zürich, Universität Zürich und ETH Zürich, Zürich E proteins as transcriptional targets in experimental gliomas

Dedes Konstantin | Screening nach neuen Kombina­ tionstherapien zur Behandlung von Gebärmutterkrebs Klinik für Gynäkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich Screening for novel synthetic lethal treatment approaches in endometrial cancer: a drug library based approach

Hirntumoren beinhalten Stammzellen. Diese Zellen sind resistent gegen klassische Behandlungen wie Chemo- und Radiotherapie und sind deshalb für das Wiederauftreten von Tumoren nach einer Behandlung mitverantwortlich. Unser Ziel ist es, unsere Kenntnisse über neurale Stammzellen auf Tumorstammzellen zu übertragen, um neue therapeutische Ansätze zu entwickeln, basierend auf der Manipulation von (b)HLH-Transkriptionsfaktoren, den E-Proteinen.

Ziel des Projekts ist es, neue zielgerichtete Kombinationstherapien für PARP-Inhibitoren beim Gebärmutterkrebs zu entdecken. Mithilfe eines Medikamenten-Array-Screenings, welches Hunderte von unterschiedlichen In hibitoren umfasst, werden die aussichtreichsten Kombinationen an verschiedenen Gebärmutterkrebs-Zelllinien untersucht.

Renner Christoph | Umprogrammierung von T­Zellen mit Antikörpern Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere Medizin-Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich Boosting of NY-ESO-1 specific re-directed T-cells Durch das Einschleusen von monoklonalen Antikörpern in T-Zellen können diese umprogrammiert und damit gezielt gegen Tumorzellen gerichtet werden. Die Effektivität dieses neuen immuntherapeutischen Ansatzes soll in sogenannten humanisierten Mäusen, das heisst Mäusen mit einem menschlichen Immunsystem, getestet werden.

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Riediger Thomas | Neue Behandlungsansätze zur Therapie des Anorexie­Kachexie­Syndroms Institut für Veterinärphysiologie, Vetsuisse-Fakultät, Universität Zürich, Zürich Pharmacological inhibition of inflammatory nuclear factor k B signalling as a possible treatment approach against the cancer anorexia/cachexia syndrome Die krebsbedingte Hemmung der Nahrungsaufnahme (Anorexie) und der damit verbundene Körpergewichtsverlust (Kachexie) stellen ein schwerwiegendes klinisches Problem bei Krebspatienten dar und haben negative Auswirkungen auf den Behandlungserfolg. Das Signalmolekül Nuclear Factor Kappa B (NF- kB) ist vermutlich an der Entstehung der Anorexie beteiligt, die durch das Gehirn vermittelt wird. In tierexperimentellen Studien testen wir, ob die pharmakologische Hemmung von NF-kB das Anorexie-Kachexie-Syndrom abschwächt. Ein weiteres Ziel ist es, die Gehirnstrukturen und Nervenzellen zu identifizieren, die an der Hemmung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Dies könnte zur Entwicklung weiterer Behandlungsansätze beitragen.

Sartori Alessandro A. | Die Rolle des Proteins CtIP bei der DNA­Reparatur und der Krebsentstehung Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich MicroRNA-mediated repression of CtIP implications for genomic instability and lymphomagenesis Mutationen in der DNA, der Trägersubstanz der Erbinformation, können zur Entstehung von Krebs führen. Da der Mensch ständig mutagenen Substanzen ausgesetzt ist, sind unsere Zellen mit verschiedenen DNA-Reparatursystemen ausgerüstet. Das Protein CtIP spielt eine wichtige Rolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen, und ungenügende Mengen von CtIP führen im Mausmodell zur Entstehung von Tumoren (Lymphomen). In diesem Projekt untersuchen wir, ob die Proteinmenge von CtIP durch microRNAs kontrolliert wird und ob die Deregulierung von microRNAs einen Mangel an CtIP zur Folge hat, was wiederum die Entstehung von Krebs begünstigen kann.

Schäfer Beat | Regulation des Gens PAX3 / FOXO1 mittels Fenretinid Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, UniversitätsKinderkliniken, Zürich Transcriptional repression of PAX3 / FOXO1 by fenretinide Vitamin-A-Derivate werden aktuell intensiv auf eine mögliche Anwendung als neue Krebsmedikamente getestet. Über ihren genauen Wirkungsmechanismus gibt es allerdings unterschiedliche Theorien. Wir untersuchen in diesem Projekt auf molekularer Ebene die Auswirkungen einer Behandlung mit Fenretinid auf das Rhabdomyosarkom, einen Tumor bei Kindern. Neue Erkenntnisse erwarten wir dabei insbesondere durch die Untersuchung der transkriptionellen Regulation des für diesen Tumor wichtigen Fusionsgens PAX3/ FOXO1.

Programmes de recherche : encouragement de la recherche translationnelle et clinique

57 Pendant la période 2002 – 2012, la fondation Re-

Au total, 10,1 millions de francs sont allés à six CCRP.

cherche suisse contre le cancer (autrefois Oncosuisse)

Le dernier projet a été achevé en 2012. Compte tenu

a soutenu la recherche translationnelle et clinique

de l’ampleur des fonds engagés à long terme dans les

dans le cadre de deux programmes d’encouragement

CCRP, ceux-ci ont été abandonnés en 2011 au profit

particuliers : «Collaborative Cancer Research Pro-

du soutien de travaux de recherche translationnels au

jects» (CCRP) et «International Clinical Cancer Re-

sein des projets de recherche indépendants.

search Groups» (ICP). Les travaux des deux derniers ICP ont été achevés en 2011. Ils ont été remplacés en 2009 par un soutien financier à des institutions de recherche clinique par le biais de conventions de prestations (voir à ce sujet l’article sur les organisations de recherche, pages 14 – 17). Les Collaborative Cancer Research Projects (CCRP) Les CCRP permettaient de soutenir des collaborations de recherche multidisciplinaires pendant une durée de cinq ans au maximum. Ils étaient focalisés sur l’encouragement de la recherche translationnelle, qui vise à raccourcir le trajet «du laboratoire au chevet du malade» et à accélérer ainsi l’application médicale des découvertes de la recherche fondamentale au bénéfice des patients. Les CCRP étaient des projets complexes, caractérisés par la réalisation simultanée de plusieurs sous-projets dans différents instituts. Le but visé était que des spécialistes de différentes disciplines scientifiques et médicales poursuivent un objectif commun, échangent mutuellement leurs idées, leur savoir-faire et les résultats de leurs travaux, de manière à améliorer et à accélérer l’acquisition de nouvelles connaissances.

Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat. Chargé de communication du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, et de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne

Collaborative Cancer Research Projects (CCRP) Projet de recherche achevé

Sommer Lukas et al. | CCRP OCS 01972-12-2006 | CHF 1 898 500.– Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie, Anatomisches Institut, Universität Zürich, Zürich Neural crest-derived cancer stem cells in melanoma: their role in initiation, progression and therapeutic response

58 Le projet de recherche achevé en bref Texte dans la langue originale Sommer Lukas et al. | Neuralleistenstammzellen in der Tumorbiologie des Melanoms: ihre Rolle in Tumor­ entstehung und Therapie Neural crest-derived cancer stem cells in melanoma: their role in initiation, progression and therapeutic response CCRP OCS 01972-12-2006 Laufzeit: 01. 01. 2008 – 31. 12. 2012 CHF 1 898 500.– Der schwarze Hautkrebs, auch Melanom genannt, ist besonders aggressiv und kommt in der Schweiz immer häufiger vor. Bis vor Kurzem ging man davon aus, dass ein Tumor aus vielen gleichwertigen Zellen besteht, die sich alle bösartig vermehren und so zum Tumorwachstum beitragen können. Laut einer neueren Hypothese könnte ein Tumor aber auch aus bösartigen Krebsstammzellen und anderen, weniger aggressiven Tumorzellen zusammengesetzt sein. Normalerweise sind Stammzellen für den Aufbau von Organen zuständig. Ganz ähnlich können sich Krebsstammzellen teilen und sich zu anderen Tumorzellen entwickeln, um so den Tumor zu bilden. Vieles deutet darauf hin, dass herkömmliche therapeutische Strategien diese zentrale Zellpopulation nur ungenügend erreichen. Eine effiziente Tumortherapie müsste somit vor allem Krebsstammzellen bekämpfen. Melanomzellen sind entartete Hautpigmentzellen, die während der Embryonalentwicklung aus sogenannten Neuralleistenstammzellen entstehen. Deshalb haben wir in diesem kollaborativen Projekt untersucht, ob in menschlichem Tumorgewebe Zellen mit Merkmalen dieser besonderen Stammzellen vorhanden sind. Ausgehend von der Annahme, dass auch das Melanom aus Krebsstammzellen entstehen kann, haben wir in Biopsien von Melanompatienten Zellen mit eindeutigen Merkmalen von Neuralleistenstammzellen nachgewiesen. Experimentell konnten wir dann zeigen, dass vor allem in Metastasen Melanomstammzellen vorhanden sind, die einen Tumor hervorbringen können und für das kontinuierliche Tumorwachstum verantwortlich sind. Interessanterweise ist zudem in allen untersuchten Tumorgeweben ein Gen besonders aktiv, das in normalen Zellen das Stammzellprogramm steuert. Dieses «Sox10» genannte Gen ist für die Zellteilung und das Überleben

von Stammzellen essenziell. In Studien mit aus Tumorbiopsien gewonnenen Melanomzellen stellten wir fest, dass dieses Gen auch in Krebszellen ein Stammzellprogramm kontrolliert und für die Zellteilung benötigt wird. Um diese Befunde in einem lebenden Organismus zu festigen, benutzten wir schliesslich eine Maus, die ähnliche genetische Mutationen in sich trägt, wie man sie im menschlichen Melanom findet und deshalb spontan schwarzen Hautkrebs entwickelt. Erstaunlicherweise verhinderte die Unterdrückung von Sox10 in diesem Tiermodell die Bildung wie auch die Verbreitung von Krebs vollständig. Unsere Forschungsarbeit zeigt auf, dass ein Tumor vermutlich therapiert werden könnte, indem man sein Stammzellprogramm bekämpft. Darum untersuchen wir zurzeit, welche Faktoren Sox10 regulieren bzw. von Sox10 reguliert werden. Die Kenntnis solcher Stammzellregulatoren wird uns als Grundlage für die Entwicklung von neuartigen Therapien dienen können. Tatsächlich konnten wir bereits chemische Komponenten identifizieren, die die Teilung von Tumorstammzellen verhindern und zumindest im Tiermodell der Tumorbildung entgegenwirken. Unsere Ergebnisse verdeutlichen auch, dass solche Untersuchungen vor allem durch die enge Zusammenarbeit und die bewusst genutzten Synergien zwischen Stammzellforschern, Dermatologen, Pathologen und Pharmazeuten zum Erfolg führen können. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Lukas Sommer Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie Anatomisches Institut Universität Zürich CH-8057 Zürich [email protected] In Zusammenarbeit mit: – Prof. Dr. Michael Detmar, Institut für Pharmazeutische Wissenschaften, ETH Zürich, Zürich – Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich, Zürich

Recherche biomédicale fondamentale

61

Du diagnostic personnalisé au traitement individualisé

Au cours des dernières décennies, grâce à de mul­

Objectifs d’une médecine du cancer orientée

tiples progrès techniques et à une meilleure compré­

vers le patient

hension de la biologie tumorale, le diagnostic et le

L’échec ou le succès d’un traitement du cancer

traitement du cancer ont connu des transformations

dépend de manière décisive des spécificités de la

considérables. En même temps que, pendant des

tumeur et des caractéristiques du patient. Chez le

siècles, l’examen physique et l’anamnèse personnelle

patient, des conditions physiques telles que l’âge, les

et familiale représentaient la base du diagnostic de

antécédents de maladies et la comédication, mais

tumeur, le traitement se limitait largement à atténuer

aussi des facteurs sociaux, psychiques et idéolo­

les symptômes. Dans quelques cas seulement, en gé­

giques influencent le traitement du cancer à un degré

néral pour des tumeurs externes affectant la peau, on

plus ou moins conscient ou inconscient. Pour ce qui

utilisait des méthodes chirurgicales. Mais la médecine

est de la tumeur, ce sont ses spécificités biologiques

devenant une discipline orientée vers les sciences de

qu’il faut caractériser pour pouvoir aboutir à une

la nature, les bases et les conceptions du diagnostic

médecine du cancer dite « personnalisée » ou encore

et du traitement du cancer se sont elles aussi trans­

« stratifiée » ou « individualisée ».

formées. A cet effet, on étudie certaines caractéristiques biologiques des cellules tumorales appelées bio­ marqueurs au niveau des gènes (ADN), des produits primaires de l’ADN (ARN) et des protéines. En fonc­

Prof. Dr med. Holger Moch Directeur de l’Institut de pathologie clinique, Hôpital universitaire de Zurich Dr med. Matthias Rössle Chef de clinique à l’Institut de pathologie clinique, Hôpital universitaire de Zurich

62 tion des biomarqueurs, leur identification permet :

tochimique, ont permis de représenter les tumeurs et

– de faire des énoncés pronostiques sur le déroule­

leurs caractéristiques cellulaires et subcellulaires spé­

ment probable de la maladie, par exemple sur le

cifiques de manière de plus en plus précise. Au cours

risque de récidives et de métastases ;

des 20 à 30 dernières années, d’autres techniques

– de faire des énoncés prédictifs permettant

sont venues s’y ajouter, par exemple la cytométrie en

de choisir le traitement le plus prometteur en

flux, l’hybridation fluorescente in situ ou l’hybrida­

fonction des résultats escomptés ;

tion génomique comparative, qui permettent de dé­

– et de faire des énoncés pharmacodynamiques sur l’efficacité et les effets secondaires des

terminer des modifications chromosomiques jouant un rôle dans la genèse du cancer.

médicaments. Des examens diagnostiques tenant compte dans la

Développement du diagnostic moderne du cancer

mesure du possible de toutes ces modifications molé­

Le décryptage du génome humain réalisé il y a plus

culaires des cellules tumorales sont la base d’un trai­

de dix ans et l’élaboration de nouvelles techniques

tement optimisé. Les substances actives de dernière

permettent aujourd’hui une analyse de plus en plus

génération jouent à cet égard un rôle particulière­

rapide et de plus en plus complète de tous les gènes

ment important car elles atteignent une efficacité

(génome), produits des gènes (transcriptome), pro­

particulièrement élevée et ciblée tout en réduisant

téines (protéome) ainsi que des produits et voies mé­

les effets secondaires indésirables.

taboliques (métabolome) des cellules. Les premiers tests de ce type ont été ceux mesurant l’expression

Bases du diagnostic morphologique du cancer

de gènes par PCR (p. ex. EndoPredict ou Oncotype

La pathologie cellulaire, particulièrement influencée

DX) pour évaluer le risque de récidive et la probabi­

par Robert Remak et Rudolf Virchow, part du prin­

lité de réponse au traitement du cancer du sein. Pour

cipe que toutes les maladies trouvent leur origine au

déterminer le traitement le plus adéquat, on a sur­

niveau cellulaire (« omnis cellula e cellula ») et a révo­

tout étudié jusqu’à présent des mutations géniques

lutionné le diagnostic du cancer. Depuis la deuxième

ou chromosomiques individuelles. Des exemples en

moitié du XIX siècle, on vérifie pratiquement tout

sont la présence du gène KRAS dans sa variante

soupçon de cancer de manière morphologique au

normale en tant que condition à un traitement par

niveau des tissus et /ou des cellules. Curieusement,

l’anticorps cetuximab en cas de cancer du côlon

Rudolf Virchow lui­même estimait encore en 1860

métastatique ou encore la présence surnuméraire du

dans un article de fond que la microscopie n’était pas

gène HER 2 en tant que condition à un traitement

indispensable pour le diagnostic de tumeur.1 Il pen­

par l’anticorps trastuzumab en cas de cancer du sein.

e

sait que les carcinomes cutanés n’avaient pas leur origine dans l’épithélium de revêtement mais dans les

Aujourd’hui, de nouvelles techniques de séquençage

tissus conjonctifs. (En réalité, les carcinomes ont leur

d’ADN, dites « de nouvelle génération », utilisées en

origine dans les cellules épithéliales, les couches cel­

particulier dans la recherche sur les tumeurs et de plus

lulaires supérieures de la peau et des muqueuses.)

en plus souvent aussi dans le diagnostic de celles­ci, permettent de décrypter le génome complet de plus

Des progrès dans les techniques de microscopie et

en plus rapidement et à un prix de plus en plus bas.

de coloration, en particulier l’élaboration de diverses

Bien souvent, on n’effectue le séquençage que sur les

méthodes de coloration histochimique et immunohis­

63 portions de gènes qui codent pour les protéines. Ces

Diverses questions sont encore en suspens : quelles

portions renferment la plupart des mutations patho­

sont les conditions qu’un échantillon tumoral doit

gènes connues, mais elles ne représentent qu’environ

remplir pour pouvoir être considéré comme représen­

1% de l’ensemble de l’information génétique d’un

tatif ? Suffit­il de prélever quelques cellules d’une

organisme. De premiers exemples de cas ont permis

tumeur par biopsie à l’aiguille fine échoguidée pour

de démontrer la pertinence de l’application de telles

déterminer des biomarqueurs prédictifs, pronos­

techniques au quotidien en oncologie. 2

tiques et pharmacodynamiques ? L’examen de l’hété­ rogénéité de la tumeur primaire permet­il de tirer des

Un avantage capital de ces technologies est le fait

conclusions sur les caractéristiques de métastases

qu’un seul examen permet d’étudier un grand nombre

nouvellement découvertes ou faut­il faire de nou­

de modifications génétiques du tissu de la tumeur.

velles analyses de celles­ci ?

Par exemple, le matériel prélevé sur un adénocarci­ nome du poumon dans les bronches du patient peut

Bien que ces examens modernes permettent en prin­

être analysé de manière à mettre en évidence plu­

cipe d’utiliser du matériel cellulaire et tissulaire prélevé

sieurs mutations et translocations (interversions de

et fixé comme à l’accoutumée, il est apparu que la

segments de gènes complets) à la fois. Ce faisant, on

qualité des résultats diffère en fonction de la quantité

peut non seulement établir assez rapidement quelles

de matériel et du type de traitement. 3 Le problème est

mutations génétiques spécifiques au cancer sont pré­

qu’il n’existe pas encore de protocoles standardisés et

sentes, mais aussi dans quelle mesure celles­ci sont

certifiés pour ces processus. De même, une assurance

hétérogènes au sein des diverses cellules de l’échan­

qualité couvrant toutes les institutions, par exemple

tillon tumoral. Ces analyses permettent de décider

des essais interlaboratoires (round­robin tests), n’est

quels traitements chirurgicaux, radiothérapeutiques

pas encore établie pour les nouvelles méthodes de

et médicamenteux entrent en ligne de compte et

séquençage.

quelle combinaison de ces traitements mise en œuvre dans quel ordre permet d’escompter la meilleure effi­

En même temps, l’énorme potentiel des outils mo­

cacité.

dernes de diagnostic du cancer est patent. Grâce au séquençage de l’ensemble du génome de la tumeur

Chances et défis

ou de toutes les portions d’ADN codant pour des pro­

L’un des grands défis posés par l’utilisation des tech­

téines, on pourra à l’avenir mettre en évidence, dans

niques moléculaires modernes telles que le séquen­

une tumeur individuelle, non seulement deux à huit

çage « de nouvelle génération » est le manque d’ex­

mutations en moyenne de type « conducteur », prin­

périence dont on dispose sur la manière d’utiliser

cipales responsables de l’évolution maligne des cel­

médicalement les informations générées. En particu­

lules, mais aussi d’autres mutations génétiques moins

lier lorsque des mutations génétiques ne sont décou­

pertinentes pour l’évolution du cancer.4 Ces muta­

vertes que dans quelques cellules tumorales (voire

tions dites « passagers » n’étaient pas encore recher­

dans une seule), la pertinence du résultat diagnos­

chées jusqu’à présent bien que leur présence puisse

tique pour l’évolution de la maladie et son traitement

avoir des conséquences thérapeutiques importantes.

n’est pas encore claire. On a donc encore besoin de recherche dans ce domaine, en particulier dans le cadre d’études cliniques prospectives.

64 Pertinence croissante de la pathologie Pour le pathologiste, ces évolutions signifient d’une part qu’il devra à l’avenir mieux impliquer les clini­ ciens au stade pré­analytique, par exemple en ma­ tière de choix et de conservation des échantillons. D’autre part, sur la base de son expérience en mor­ phologie, il devra décider quelles proportions des échantillons contiennent suffisamment de matériel cellulaire tumoral pour effectuer les analyses ulté­ rieures. Un autre élément capital est qu’il devra non seulement présenter les résultats des examens au médecin traitant, mais aussi les commenter et les évaluer de manière critique, en tenant compte des autres examens diagnostiques, par exemple au sein d’une conférence interdisciplinaire (tumorboard). Pour la pathologie en tant que discipline scienti­ fique, cela signifie qu’elle évolue de plus en plus en direction d’une partie de la médecine pertinente du point de vue clinico­thérapeutique et qu’elle devra jouer un rôle plus actif dans la recherche et les soins oncologiques.

Références bibliographiques 1. Virchow R. Die Kritiker der Cellularpathologie. Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin. 1860; 18(1– 2): 1–14. 2. Roychowdhury S, Iyer MK, et al. Personalized oncology through integrative high­throughput sequencing: a pilot study. Sci Transl Med. 2011; 3(111): 111ra121. 3. Teichman A, Storz M, et al. Whole genome and transcriptome amplification: practicable tools for sustainable tissue biobanking ? Virchows Archiv. 2012; 461(5): 571– 80. 4. Vogelstein B, Papadopoulos N, et al. Cancer Genome Landscapes. Science. 2013; 339(6127): 1546 – 58.

Prof. Dr med. Holger Moch Holger Moch a accompli ses études de médecine à l’Université Humboldt de Berlin. De 1988 à 1990, il a été médecin assistant en pathologie à l’Hôpital uni­ versitaire Charité de Berlin. Il a ensuite passé trois ans en tant que médecin assistant à l’Univer­ sité de Bâle, avant d’effectuer des séjours de recherche aux Etats­Unis à la University of California à San Francisco et à la Harvard Medical School à Boston. En 2001, il est devenu chef de service à l’Hôpital universitaire de Bâle, avant d’entrer trois ans plus tard à l’Hôpital universitaire de Zurich. En 2004, il a été nommé Professeur ordinaire de pathologie à l’Uni­ versité de Zurich et il dirige depuis l’Institut de patholo­ gie clinique de l’Hôpital universitaire de Zurich. Il est membre de la Commission scientifique de la Ligue suisse contre le cancer et de la Recherche suisse contre le cancer ainsi que de la Commission cantonale zurichoise sur le cancer. Tél. +41 44 255 25 00 holger.moch @ usz.ch www.klinische­pathologie.usz.ch

Dr med. Matthias Rössle Matthias Rössle a effectué ses études de médecine à l’Université de Regensburg et à l’Université Ludwig Maximilian à Munich. Après son doctorat en 2001, il a été médecin assistant à l’Institut de pathologie à Munich pendant deux ans. En 2003, son chemin professionnel le mène en Suisse, à l’Institut de pathologie de l’Hôpital cantonal de Lu­ cerne et de l’Hôpital cantonal de Saint­Gall. Matthias Rössle est titulaire du titre de médecin spécialiste en pa­ thologie et a suivi des formations complémentaires en cytopathologie et en échographie de la tête et du cou. Depuis 2010, il est chef de clinique à l’Institut de patho­ logie clinique de l’Hôpital universitaire de Zurich, dans l’équipe de Holger Moch. Tél. +41 44 255 96 86 matthias.roessle @ usz.ch www.klinische­pathologie.usz.ch

Recherche biomédicale fondamentale

Liste des projets de recherche achevés en 2012 Ballmer-Hofer Kurt | OCS 02100­08­2007 | CHF 205 700.– Labor für Biomolekulare Forschung, Paul Scherrer Institut (PSI), Villigen Structural and functional analysis of ligand-mediated activation of VEGF receptor 2; identification and characterization of structural motifs for the development of new receptor inhibitory drugs for anti-vascular tumour therapy Basler Konrad | KFS 02443­08­2009 | CHF 169 400.– Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich, Zürich Characterization of the role of histone binding by the Wnt signalling components Pygo2 in murine models of breast cancer and colon cancer Becher Burkhard | KFS 02441­08­2009 | CHF 203 000.– Institut für Experimentelle Immunologie, Departement Pathologie, Universität Zürich, Zürich Cellular and molecular characterization of IL-12-mediated tumour suppression Donda Alena | OCS 02248­08­2008 | CHF 138 300.– Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Epalinges CD1d-anti-tumour antibody bifunctional molecules to redirect the innate and adaptive immune responses to the tumour site Dotto Gian-Paolo | OCS 02361­02­2009 | CHF 314 350.– Département de biochimie, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Epalinges Tumour-suppressing function of calcineurin/NFAT in keratinocytes Gönczy Pierre | KLS 02160­02­2008 | CHF 187 800.– Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne Uncovering novel mechanisms regulating cell division timing using C. elegans Hottiger Michael | KLS 02396­02­2009 | CHF 261 700.– Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie, Universität Zürich, Zürich Multiplex analysis of the ionizing radiation induced signalling network at the single cell level Hynes Nancy | KFS 02528­02­2010 | CHF 183 100.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor tyrosine kinases: implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast tumour cells Imhof Beat A. | OCS 02260­08­2008 | CHF 307 100.– Département de pathologie et immunologie, Faculté de médecine, Centre médical universitaire (CMU), Genève Blocking tumour angiogenesis and invasion Knuth Alexander | KLS 02740­02­2011 | CHF 53 200.– Klinik und Poliklinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich The mechanism underlying Coley’s Fluid-mediated control of cancer Martinou Jean-Claude | KLS 02370­02­2009 | CHF 209 100.– Département de biologie cellulaire, Faculté des sciences, Université de Genève, Genève Studies on the role of TRAIL as a tumour metastasis promoter Nardelli Haefliger Denise | OCS 02304­08­2008 | CHF 360 400.– Unité de recherche du service d’urologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne Combination of vaccination and administration of topical immunostimulants as immunotherapeutic approaches against early uro-genital cancers Radtke Freddy | KLS 02387­02­2009 | CHF 316 700.– Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne The role of Notch and TSLPR signalling during skin cancer

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Thoma Nicolas | OCS 02365­02­2009 | CHF 186 300.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel The molecular basis of the defence against skin cancer: structural studies of the DDB1-DDB2-XPC /Rad23 UV-damage handover complex Tschan Mario P. | KFS 02486­08­2009 | CHF 262 500.– Experimentelle Pathologie, Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern The importance of autophagy in normal and leukaemic myelopoiesis

66 Recherche biomédicale fondamentale

Présentation des projets de recherche achevés en 2012 Textes dans la langue originale

Ballmer­Hofer Kurt | Struktur- und Funktionsanalyse angiogener Zellrezeptoren (OCS 02100­08­2007) Structural and functional analysis of ligand-mediated activation of VEGF receptor 2; identification and characterization of structural motifs for the development of new receptor inhibitory drugs for anti-vascular tumour therapy Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist einer der wichtigsten Botenstoffe, der das Verhalten von Endo­ thelzellen steuert und so die Bildung und den Erhalt von Blut­ und Lymphgefässen regelt. Wir suchen neue Wege zur Blockierung der von VEGF aktivierten Signalüber­ tragungsketten. Dazu bestimmten wir die Struktur der VEGF­gebundenen Rezeptordomänen mithilfe der Elek­ tronenmikroskopie, der Kleinwinkelstreuung und der Röntgenkristallografie. Wir konnten zeigen, dass VEGF­ Bindung zur Ausbildung stabiler Rezeptordimere in der Zellmembran führt. Die dadurch ausgelöste Änderung der Rezeptorstruktur aktiviert die intrazelluläre Rezeptor­ kinasedomäne und löst damit Signale aus, die zur Zell­ migration, zur Zellvermehrung und schliesslich zur Neu­ bildung von Gefässen führen. Diese Kenntnisse der Struktur der VEGF­Rezeptoren er­ möglichten die Entwicklung neuer antikörperähnlicher Moleküle, die an die Aussenseite der Rezeptoren binden und deren Struktur in bisher unbekannter Weise verän­ dern und damit die Rezeptoraktivierung verhindern. Diese sogenannte allosterische Rezeptorinhibition werden wir in Zukunft anwenden, um VEGF­Signale zu unterdrü­ cken und dadurch die krankhafte Ausbildung von Blutge­ fässen zu unterbinden. In einem ersten Tiermodell bilden wir die Tumorvaskulatur mit radioaktiv markierten Inhibi­ toren ab und versuchen gleichzeitig deren weitere Ausbil­ dung zu blockieren. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Kurt Ballmer­Hofer Labor für Biomolekulare Forschung Paul Scherrer Institut (PSI) CH­5232 Villigen kurt.ballmer @ psi.ch

Basler Konrad | Untersuchungen zu den Ursachen von Dickdarm- und Brustkrebs: Welche Rolle spielt der Wnt-Signalweg? (KFS 02443­08­2009) Characterization of the role of histone binding by the Wnt signalling component Pygo2 in murine models of breast cancer and colon cancer Die Wnt­Signalkaskade ist einer der wenigen wichtigen Signalwege, die das Schicksal von Zellen in komplexen Organismen bestimmen. Sie kann genetische Programme aktivieren, was essenziell für die Kontrolle der Zellprolife­ ration ist. Bei Missregulation kann die Wnt­Signalkaskade Krebs verursachen. Die wichtigsten Beispiele sind zwei der aggressivsten Tumoren, der Darm­ und der Brustkrebs. Wir konzentrierten uns bei dieser Studie auf eine Kompo­ nente des Wnt­Signalwegs, namentlich auf das Protein Pygopus. Pygopus ist im Zellkern lokalisiert, wo es die Wnt­Zielgene reguliert. Es bestehen zwei Möglichkeiten, wie Pygopus dies an­ stellt. Es kann einerseits Proteinkomplexe rekrutieren und dadurch das Wnt­Signalkaskade­spezifische Programm einleiten oder es kann andererseits als Dekodiermaschine arbeiten, wobei es die Histonmodifikationen liest. Histone bilden zusammen mit der DNA das Chromatin. In den letzten Jahren wurde ersichtlich, dass die Dekodierung der Information, die auf Histonen gefunden wird, essenziell ist, um festzustellen, welche Gene aktiviert oder repri­ miert werden sollen. Pygopus hat diese Fähigkeit, und mehrere neue Studien weisen darauf hin, dass diese Fä­ higkeit eine Rolle in der Bildung von Brustkrebs spielt. In unserem Projekt wollten wir die Relevanz von Pygopus als potenziellem Effektor in der Regulation von Wnt­Ziel­ genen testen, die bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen. Um dies zu untersuchen, verwendeten wir ein Mausmodell: Wir stellten einen genetisch modifizierten Mausstamm her, bei dem endogenes Pygopus durch eine Variante ersetzt wurde, die keine Histone binden kann. Wir studierten den Einfluss dieser Histonbindungsfähigkeit während der Embryonalentwicklung und in erwachsenen Mäusen. Unsere Forschung förderte überraschenderweise zutage, dass die Ausschaltung der Histoncode­Lesefähig­ keit von Pygopus zu keinen grösseren Defekten in der Embryonalentwicklung führt.

Trotzdem sehen wir die Möglichkeit, dass die Störung der Funktion von Pygopus, ohne die normale Homeostase zu beeinflussen, zu subtilen Defekten in gewissen krebs­ relevanten Wnt­Zielgenen führt. Zusätzliche Studien sind allerdings erforderlich, um den spezifischen Beitrag von Pygopus in der Krebsentstehung und der Metastasen­ bildung zu ergründen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Konrad Basler Institut für Molekulare Biologie Universität Zürich CH­8057 Zürich konrad.basler @ imls.uzh.ch

Becher Burkhard | Molekulare Charakterisierung der Interleukin-12-vermittelten Tumorsuppression (KFS 02441­08­2009) Cellular and molecular characterization of IL-12mediated tumour suppression Immunzellen können miteinander kommunizieren, indem sie Eiweisse (sog. Zytokine) ausschütten. Zytokinrezepto­ ren auf der «Empfängerzelle» nehmen dieses Zytokin wahr und die Zelle wird aktiviert bzw. unterdrückt. Einer dieser Botenstoffe, das Interleukin­12 (IL­12), kann das Wachs­ tum von Tumoren unterdrücken. Wie dieses Eiweiss aller­

dings das Krebswachstum unterbinden kann, ist bislang recht unklar. Es gibt verschiedene Immunzelltypen, die durch IL­12 aktiviert bzw. unterdrückt werden können. In diesem Projekt untersuchten wir den Mechanismus, durch den IL­12 das Krebswachstum in einem Mausmodell für das maligne Melanom unterdrückt. Wir haben dabei eine bislang unbekannte Population von Immunzellen, die sogenannten «Innate Lymphocytes» (ILCs) entdeckt, die durch IL­12 aktiviert werden und infolgedessen die Tumorblutgefässe verändern. Auch konnten wir zeigen, dass IL­12 direkt im Tumor die optimale Aktivität entfaltet und nicht unbedingt ins Blut gelangen muss. Während neue immunmodulatorische Therapien in der Regel inner­ halb des Tumors an Wirkung verlieren, könnte die Mani­ pulation von Krebsgeschwüren durch IL­12 eine aktivie­ rende Immunantwort unterstützen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Burkhard Becher Institut für Experimentelle Immunologie Universität Zürich CH­8057 Zürich becher @ immunology.uzh.ch

Donda Alena | Protéines de fusion CD1d-anticorps capables de rediriger la réponse immunitaire contre la tumeur (OCS 02248­08­2008) CD1d-anti-tumour antibody bifunctional molecules to redirect the innate and adaptive immune responses to the tumour site

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Lors de leur activation par la protéine CD1d exprimée sur les cellules présentatrices d’antigène, les lymphocytes iNKT sont capables de stimuler la réponse immunitaire innée (lymphocytes NK et cellules dendritiques) et adap­ tative (lymphocytes T CD4, CD8 et B), et l’effet anti­ tumeur résultant est bien démontré. Lors de la première phase de ce projet nous avons démontré que la fusion du CD1d avec un fragment d’anticorps anti­tumeur HER2 ou CEA entraînait une inhibition de croissance de tumeur surexprimant respectivement le HER2 ou le CEA. Cet ef­ fet anti­tumeur obtenu dans des modèles de souris était associé à l’infiltration du tissu tumoral par des lympho­ cytes iNKT, NK et T ayant tous la capacité de tuer les cel­ lules cancéreuses. Plus récemment, nous avons confirmé le ciblage des mo­ lécules CD1d­anti­tumeur sur des cellules tumorales hu­ maines surexprimant ces mêmes antigènes HER2 et CEA, entraînant leur destruction par des lymphocytes iNKT iso­ lés de donneurs sains. Les protéines de fusion CD1d­anti­ tumeur sont très efficaces pour induire la prolifération et la production de cytokines des cellules iNKT humaines, et surtout elles entraînent une cytotoxicité directe contre les cellules tumorales, au contraire de l’activation des iNKT par des cellules dendritiques. Dans ce dernier cas, ce sont les cellules dendritiques elles­mêmes qui sont préférentiel­ lement tuées et non pas les cellules tumorales. Ces derniers résultats ont renforcé l’importance du ciblage de la tu­ meur. La fusion du CD1d avec des fragments d’anticorps spécifiques d’autres antigènes tumoraux permettra de ci­ bler un plus grand nombre de tumeurs. De plus en plus souvent, les traitements anti­cancer les plus prometteurs associent différentes approches de manière à attaquer la tumeur sur plusieurs fronts. Dans ce cadre, les propriétés immuno­régulatrices des lymphocytes iNKT offrent plu­ sieurs combinaisons possibles permettant de promouvoir la réponse innée et adaptative au site tumoral. En l’occurrence, nos résultats récents impliquant la combi­ naison des protéines de fusion CD1d­anti­tumeur avec un vaccin thérapeutique contre un antigène tumoral montrent une inhibition de croissance tumorale synergique associée avec l’infiltration de la tumeur non seulement par des lym­ phocytes NK mais aussi par des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. La puissante inhibition de croissance obte­ nue sur des tumeurs établies suggère que cette approche combinée permettra d’établir une immunité anti­tumeur à long terme, efficace notamment contre des cellules can­ céreuses résiduelles après chirurgie. Responsable de l’étude Dr Alena Donda Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer Université de Lausanne CH­1066 Epalinges alena.donda @ unil.ch

Dotto Gian­Paolo | Fonction suppresseur de tumeur de la calcineurine /NFAT dans les kératinocytes (OCS 02361­02­2009) Tumour-suppressing function of calcineurin /NFAT in keratinocytes Le carcinome spinocellulaire (SCC) de la peau est une complication majeure et la cause de décès de nombreux receveurs de greffes d’organes, dû au traitement anti­ rejet utilisant des inhibiteurs de la calcineurine comme la cyclosporine A (CsA). Les effets tumorigènes des médi­ caments inhibiteurs de calcineurine sont généralement attribués à l’inhibition du système immunitaire et, en par­ ticulier de la fonction des cellules T. Cependant, bien que le risque de SCC cutanés chez les patients traités à la CsA soit de 65 à 100 fois plus élevé que dans la population normale, l’incidence d’autres tumeurs de la peau, comme le carcinome basocellulaire (BCC) et le mélanome, ainsi que celle des tumeurs malignes internes, augmente dans une moindre mesure. Dans notre projet de recherche, nous avons testé la possi­ bilité que la calcineurine /NFAT joue un rôle intrinsèque de suppresseur de tumeur dans les kératinocytes, empêchant la formation de SCC cutanés. Les preuves génétiques et pharmacologiques que nous avons obtenues appuient for­ tement cette possibilité et ouvrent des perspectives pour le développement de nouvelles thérapies ou l’amélioration de la prévention et /ou le traitement des patients trans­ plantés. Dans une première série d’expériences, nous avons constaté que les souris, dont la calcineurine est inactivée spécifiquement dans les kératinocytes, ont une suscepti­ bilité accrue à la carcinogenèse de la peau induite chimi­ quement, avec une incidence plus élevée de tumeurs et de conversion maligne. Dans une deuxième série d’études sur des cellules humaines fraîchement isolées de la peau de patients, nous avons constaté que la suppression géné­ tique et pharmacologique de l’activité de la calcineurine améliore considérablement la sensibilité de ces cellules à la conversion maligne et qu’elles forment des SCC après retransplantation chez la souris. Dans d’autres études visant à explorer les mécanismes sous­jacents, nous avons constaté que la voie de signali­ sation de la calcineurine inhibe l’expression d’un facteur de transcription, ATF3, qui fonctionne comme un régula­ teur négatif d’un gène suppresseur de tumeur clé, p53. Par conséquent, nous avons montré que dans les cellules et les patients traités avec des inhibiteurs de la calcineu­ rine, les niveaux d’expression d’ATF3 sont sensiblement augmentés, tandis que ceux de p53 sont en baisse. Dans ces conditions, il y a une expansion des cellules souches cancéreuses qui sont responsables de la formation des tu­ meurs agressives. Responsable de l’étude Prof. Dr med. Gian­Paolo Dotto Département de biochimie Faculté de biologie et de médecine Université de Lausanne CH­1066 Epalinges gian­paolo.dotto @ unil.ch

Gönczy Pierre | Découvrir de nouveaux mécanismes contrôlant la division cellulaire en utilisant C. elegans (KLS 02160­02­2008) Uncovering novel mechanisms regulating cell division timing using C. elegans

primären menschlichen Fibroblasten zu analysieren. Die Resultate dieser Studie offenbaren neue Erkenntnisse über molekulare Mechanismen und zeigen, wie die untersuch­ ten Zellen eine Schädigung durch ionisierende Strahlung verhindern.

La mitose est un moment crucial dans le cycle cellulaire et permet notamment d’assurer une distribution fidèle des chromosomes aux cellules filles. Les cellules cancéreuses ont fréquemment des défauts dans les mécanismes ré­ gulant la mitose. A titre d’exemple, les protéines kinases Polo­like kinase 1 (PLK 1) et Aurora­A, qui contribuent normalement à déclencher la mitose, sont surexprimées dans de nombreuses tumeurs. Des médicaments promet­ teurs qui interfèrent avec l’activité de PLK 1 ou Aurora­A sont entrés dans les premières phases d’essais cliniques.

Studienziel Es war das Ziel dieses Projekts, alle zellulären Signalwege zu identifizieren, die primären menschlichen Fibroblasten ermöglichen, hohen Dosen ionisierender Strahlung zu wi­ derstehen.

Cependant, les potentiels thérapeutiques offerts par de tels médicaments sont limités notamment par la compré­ hension incomplète des mécanismes sous­jacents. Notre recherche visait à améliorer cette compréhension en utili­ sant notamment les atouts d’un organisme modèle parti­ culièrement approprié pour examiner cette question: le ver Caenorhabditis elegans (C. elegans). Nous avons uti­ lisé un faisceau d’approches cellulaires, moléculaires et génomiques afin de disséquer chez cet organisme les mé­ canismes déclenchant la mitose, avec une emphase parti­ culière sur les homologues de PLK 1 et Aurora­A (appelés PLK 1 et AIR­1). Nous avons notamment démontré que PLK 1 joue un rôle primordial pour moduler le moment auquel les deux cel­ lules filles se divisent dans l’embryon précoce de C. elegans. Par ailleurs, nous avons exécuté un criblage de génomique fonctionnelle visant à identifier de nouvelles protéines qui contribuent à la fonction d’AIR­1. Ces études devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes régulant la prolifération des cellules, y compris les cellules humaines. Par ce biais, notre recherche devrait permettre, à terme, de découvrir de nouveaux outils thérapeutiques au bénéfice du patient. Responsable de l’étude Prof. Dr Pierre Gönczy Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) EPF de Lausanne CH­1015 Lausanne pierre.gonczy @ epfl.ch

Hottiger Michael | Strahlungsinduzierte Signalnetzwerke in menschlichen Zellen (KLS 02396­02­2009) Multiplex analysis of the ionizing radiation-induced signalling network at the single cell level

Studienskizze Jede Zelle ist DNA­schädigenden Stressen wie Strahlung oder Chemikalien ausgesetzt, die zu Mutationen im Ge­ nom führen können. Als Schutz besitzen Zellen ein fein abgestimmtes Signalnetzwerk, um DNA­Schäden zu er­ kennen und zu reparieren. Die Aktivierung solcher Netz­ werke trägt somit zur Genomstabilität bei und verhindert die Tumorbildung. Bis anhin haben technische und prakti­ sche Limitierungen eine umfassende Analyse von solchen regulatorischen Signalnetzwerken verunmöglicht. In die­ sem Projekt haben wir eine neue Technologie angewandt, um den Status aller zellulären Signalwege in bestrahlten

Methode und Vorgehen Wir haben Protein­Arrays entwickelt und angewandt, um Hunderte von Proteinen, die in die genotoxische Stress­ antwort involviert sind, simultan zu quantifizieren. Men­ schliche Zellen wurden ionisierender Strahlung ausgesetzt und die Änderungen im Proteom wurden mit spezifischen Antikörpern quantifiziert. Resultate In dieser Analyse wurden neue Erkenntnisse über strah­ lungsinduzierte Signalnetzwerke in menschlichen Zellen gewonnen sowie bekannte Komponenten der Antwort auf DNA­Schäden und Marker für das Zellüberleben und den Zelltod identifiziert. Proteine der PKC­Familie wurden sehr früh nach der Bestrahlung aktiviert, was auf eine regulato­ rische Funktion in der Antwort auf ionisierende Strahlung hindeutet. Inhibition oder Verminderung von PKC­Protei­ nen führte zu strahlungsabhängiger Reduktion von Überle­ bensfaktoren und anti­apoptotischen Markern und somit zu einem Wachstumsstopp und zum Zelltod. Unsere Ana­ lysen zeigen, dass die zytoplasmatische PKC­Signalkas­ kade bestrahlte Fibroblasten konditioniert und dadurch den Zelltod verhindert. Relevanz für die Krebsforschung Diese Resultate tragen erheblich zu unserem Verständnis der zellulären Antwort auf eine Bestrahlung bei und könn­ ten längerfristig die Effizienz der Strahlentherapie verbes­ sern sowie helfen, die Bestrahlungsresistenz von Tumoren zu überwinden. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. vet. Michael Hottiger Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie Universität Zürich CH­8057 Zürich hottiger @ vetbio.uzh.ch

Hynes Nancy | Le rôle de la protéine serpinE2 /PN-1 dans le microenvironnement des tumeurs du sein et les métastases (KFS 02528­02­2010) Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor tyrosine kinases: implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast tumour cells Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes. Malgré la suppression chirurgicale souvent cou­ ronnée de succès des tumeurs primaires du sein, de nom­ breuses patientes meurent de métastases. La métastase est un processus complexe par lequel les cellules tumo­ rales acquièrent des propriétés invasives, leur permettant de coloniser des sites distants. PN­1 est une protéine for­ tement sécrétée par les cellules tumorales, et dont le taux

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d’expression plus élevée est corrélé avec des cancers du sein agressifs de mauvais pronostic. Précédemment, nous avons montré que la liaison de PN­1 à son récepteur LRP1 active des signaux intracellulaires conduisant à la produc­ tion de la protéine matrice métalloprotéinase­9 (MMP9), une actrice connue des tumeurs invasives. Lorsque l’ex­ pression de PN­1 est réduite dans les cellules tumorales, les niveaux de MMP9 sont diminués et les cellules ont une capacité métastatique réduite. Le sauvetage du phéno­ type métastatique a lieu lorsque l’expression de MMP9 est rétablie, ce qui suggère que la prévention de l’interac­ tion de PN­1 avec son récepteur pourrait être une nouvelle stratégie pour la prévention des métastases.

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Pour tester cette hypothèse, nous avons produit un anti­ corps bloquant PN­1, celui­ci a un impact fort sur la dissé­ mination métastatique in vivo en combinaison avec un in­ hibiteur de FGFR (un récepteur aux facteurs de croissance). En utilisant l’imagerie intravitale multiphotonique, nous avons montré que le microenvironnement des tumeurs mammaires des souris traitées avec l’anticorps bloquant PN­1 est modifié par rapport à celui des souris contrôles. Les effets les plus marquants ont été observés sur la den­ sité de la matrice extracellulaire de collagène dans ces tumeurs, ce qui pourrait contribuer à la diminution du nombre de cellules tumorales circulantes et la diminution des métastases pulmonaires chez les animaux traités. Ces effets étaient encore plus frappants chez les souris traitées avec une combinaison de l’anticorps bloquant PN­1 et de l’inhibiteur de FGFR. L’interaction entre les cellules tumorales et différentes cel­ lules hôtes influence la malignité de ces cellules tumorales. Nous étudions si cette interaction est modifiée par le blo­ cage de PN­1 et de l’activation de son récepteur LRP1 dans le microenvironnement tumoral. Nous allons définir plus précisément le rôle de MMP9 dans la modification du microenvironnement dans un contexte PN­1/LRP1 dépen­ dant, et si d’autres voies de signalisation jouent un rôle dans ce processus. PN­1 joue de multiples rôles dans la modulation du microenvironnement tumoral métasta­ tique, et nos données in vivo suggèrent qu’une nouvelle approche thérapeutique serait de cibler conjointement PN­1 en combinaison avec FGFR dans le traitement de tumeurs du sein.

werden können. Unsere Arbeitsgruppe identifizierte vor einigen Jahren das vaskuläre Adhäsionsmolekül JAM­C und konnte zeigen, dass dessen Hemmung mit Antikör­ pern die Tumorangiogenese hemmt. Nun haben wir diese Arbeiten fortgesetzt und festgestellt, dass JAM­B, der Ligand für JAM­C, auch an der Angiogenese beteiligt ist. Ferner haben wir gefunden, dass NOX 1, ein Molekül, das physiologische Funktionen und oxidativen Stress von En­ dothelzellen kontrolliert, an der Angiogenese beteiligt ist. Beide, JAM­B und NOX 1, greifen in die Signalkaskaden von VEGF und dessen Rezeptor ein. Interessanterweise erreichen wir durch Blockierung von JAM­B und dem Re­ zeptor für VEGF mit Antikörpern synergistische Effekte beim Verhindern der Tumorangiogenese. Gleiches gilt für NOX 1. Den Effekt der Blockierung von NOX 1 konnten wir damit erklären, dass er über PPARa in die Genregulation des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF und anderer angiogenetischer Faktoren eingreift. Mit diesen Arbeiten haben wir neue Zielmoleküle identifi­ ziert, über deren Blockierung wir die Tumorangiogenese, Invasion und Metastasenbildung besser verhindern kön­ nen als mit Antikörpern gegen den VEGF­Rezeptor allein. Wir sind überzeugt, dass kombinatorische Krebsthera­ pien, die gegen mehrere Moleküle gleichzeitig gerichtet sind, effizienter und zukunftsweisend sein werden. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Beat A. Imhof Département de pathologie et immunologie Faculté de médecine Centre médical universitaire (CMU) CH­1211 Genève 4 beat.imhof @ unige.ch

Knuth Alexander | Tumorkontrollierende Mechanismen von Coley’s Toxin (KLS 02740­02­2011) The mechanism underlying Coley’s Fluid-mediated control of cancer

Imhof Beat A. | Blockierung der Tumorangiogenese und der Tumorzellinvasion (OCS 02260­08­2008) Blocking tumour angiogenesis and invasion

Studienskizze und Studienziel Das Immunsystem erkennt Krebszellen und kann diese eliminieren. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass sich Krebszellen ein Umfeld schaffen, das die Immunab­ wehr schwächt. Eine Aktivierung des Immunsystems kann daher therapeutisch genutzt werden (Immuntherapie). William Coley (1862 – 1936) hat wahrscheinlich als Erster eine Immuntherapie klinisch eingesetzt, jedoch ohne ge­ nauere Kenntnis der zugrunde liegenden Pathophysio­ logie. Klinisch hat er die Beobachtung, dass schwere sys­ temische Infektionen zu einer Rückbildung von Krebs führen können, systematisch verfolgt und herausgefun­ den, dass sich der Tumor bei einem Teil seiner Krebspati­ enten nach Injektion mit einer Mischung aus abgetöteten Bakterien (das sogenannte Coley’s Toxin) zurückbildete und einige auch geheilt werden konnten.

Das Wachstum eines Tumors hängt davon ab, ob er mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt wird, die von neuge­ bildeten Blutgefässen in den Tumor transportiert werden. Neue Blutgefässe entstehen durch sogenannte Angio­ genese, die durch den Wachstumsfaktor VEGF induziert wird.

Unsere Arbeitshypothese ist, dass Coley’s Toxin das ange­ borene Immunsystem aktiviert. Diese Aktivierung ist eine Voraussetzung für die Induktion einer spezifischen Immun­ antwort. Für Krebspatienten könnte dies bedeuten, dass eine Behandlung mit Coley’s Toxin die tumorspezifische Immunabwehr stimuliert und so zur Krebskontrolle führt.

Unser Ziel war es, neue Moleküle und Mechanismen zu finden, die essenziell zur Angiogenese beitragen und durch Antikörper oder pharmazeutische Intervention gehemmt

Methode und Vorgehen Wir haben die Effekte von Coley’s Toxin auf die angebo­ rene und adaptive Immunantwort in Mäusen untersucht.

Responsable de l’étude Prof. Dr Nancy Hynes Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI) CH­4058 Basel nancy.hynes @ fmi.ch

Weiter haben wir Behandlungsprotokolle entwickelt, die zur Melanomkontrolle im Mausmodell führen können.

Resultate Die Injektion von Coley’s Toxin in Mäuse resultiert in der Aktivierung von dendritischen Zellen, Lymphozyten und dem Inflammasom und hat die Produktion von pro­ inflammatorischen Zytokinen zur Folge. Zudem haben wir herausgefunden, dass wiederholte Behandlungen von Mäusen mit einem Tumor die tumorspezifische Immun­ antwort stimulieren und zur Tumorkontrolle führen. Wir versuchen zurzeit, die Effizienz der Behandlung mit Coley’s Toxin durch zusätzliche immunstimulierende Massnahmen zu verbessern. Relevanz Die Wirkung von Coley’s Toxin ist bis heute nicht vollstän­ dig geklärt. Einzelberichte über günstige klinische Verläufe von Krebserkrankungen nach schweren Infektionen haben unser wissenschaftliches Interesse geweckt. Angesichts jüngster Entwicklungen in der Immuntherapie maligner Tumoren hoffen wir, die pathophysiologische Grundlage für eine kontrollierte Anwendung von Coley’s Toxin als Teil multimodaler Therapiekonzepte erarbeiten zu können. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Alexander Knuth Klinik und Poliklinik für Onkologie Universitätsspital Zürich CH­8091 Zürich alexander.knuth @ usz.ch

Martinou Jean­Claude | Rôle de TRAIL dans la migration de cellules cancéreuses (KLS 02370­02­2009) Studies on the role of TRAIL as a tumour metastasis promoter TRAIL est un ligand de la famille du TNF­a (Tumor Necro­ sis Factor) qui engage l’apoptose en se liant à un récepteur spécifique. TRAIL présente l’avantage d’induire l’apoptose uniquement dans des cellules tumorales alors qu’il épargne les cellules saines, d’où son intérêt dans le traitement des cancers. Les cellules HCT116, isolées à partir d’un cancer humain du côlon, sont particulièrement sensibles à TRAIL: en culture, elles se détachent de leur substrat et meurent par apoptose. Au contraire, des cellules HCT116 n’expri­ mant pas la protéine pro­apoptotique Bax sont résistantes à TRAIL. Sans Bax, la voie intrinsèque de l’apoptose, qui implique la mitochondrie, n’est pas fonctionnelle. Nous avons observé que, suite au traitement par TRAIL, les cel­ lules déficientes en Bax se détachent également de leur substrat mais contrairement aux cellules possédant Bax, elles ne meurent pas, migrent, s’attachent de nouveau à leur substrat et prolifèrent. Cette propension de ces cel­ lules tumorales à se détacher et à migrer est due à l’activa­ tion de la protéine ROCK. Par ailleurs, nous avons montré que la combinaison TRAIL avec un inhibiteur du protéa­ some permettait d’induire la mort de cellules HCT116 déficientes en Bax. En conclusion, nos résultats suggèrent que le traitement de tumeurs ayant une voie intrinsèque de l’apoptose dé­ fectueuse avec TRAIL pourrait favoriser la formation de métastases. Par contre, la combinaison TRAIL et inhibi­ teur du protéasome pourrait se révéler intéressante, y compris dans les cas de cellules tumorales ayant une voie intrinsèque de l’apoptose altérée.

Responsable de l’étude Prof. Dr Jean­Claude Martinou Département de biologie cellulaire Faculté des sciences Université de Genève CH­1211 Genève 4 jean­claude.martinou @ unige.ch

Nardelli Haefliger Denise | Stratégies immunothérapeutiques contre les cancers uro-génitaux (OCS 02304­08­2008) Combination of vaccination and administration of topical immunostimulants as immunotherapeutic approaches against early uro-genital cancers

Courte esquisse de l’étude La vaccination pour induire une réponse anti­tumorale est une stratégie très prometteuse pour traiter le cancer, bien qu’à ce jour son efficacité en clinique se soit montrée limi­ tée. Dans le cas de tumeurs situées dans des muqueuses, comme le cancer du col utérin ou le cancer de la vessie, des stratégies adaptées sont nécessaires pour induire des réponses immunitaires efficaces sur le site de la tumeur. Objectif de l’étude Dans ce projet, nous avons testé une nouvelle méthode d’immunothérapie qui combine la vaccination contre des antigènes de la tumeur avec l’application d’immunostimu­ lants directement sur le site de la tumeur dans la muqueuse génitale ou dans la vessie. Méthode et procédé Des modèles précliniques de cancer du col utérin et de cancer de la vessie ont été établis chez la souris. Ces souris reçoivent une vaccination, suivie de l’instillation intra­ vaginale ou intra­vésicale (selon le cas) d’un immunosti­ mulant (des molécules synthétiques ou des bactéries). On analyse par la suite, soit la présence de cellules immuni­ taires anti­tumorales (cellules T tueuses) dans la mu­ queuse, soit l’effet du traitement sur la tumeur. Résultats de l’étude Nos résultats montrent que l’immunostimulation locale permet d’augmenter le nombre de cellules T tueuses dans la muqueuse génitale ou dans la vessie. De plus, ce traite­ ment combiné est capable de faire régresser de manière efficace des tumeurs génitales qui résistent à la vaccina­ tion seule. Bénéfices potentiels pour les patients Cette stratégie est prometteuse pour traiter des cancers uro­génitaux. En particulier, il serait intéressant de tester si la réponse anti­tumorale induite par un vaccin pourrait être augmentée par l’instillation intra­vésicale de bacté­ ries (BCG), qui est le traitement standard pour des patients souffrant de cancer de la vessie non­musculo­invasif à risque de progression. Responsable de l’étude PD Dr Denise Nardelli Haefliger Unité de recherche du service d’urologie Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) CH­1011 Lausanne denise.nardelli­haefliger @ chuv.ch

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Radtke Freddy | Notch- und TSLP-Rezeptor-induzierte Entzündungsreaktionen bei Hautkrebs (KLS 02387­02­2009) The role of Notch and TSLPR signalling during skin cancer

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Studienskizze Notch­Rezeptoren sind an der Zell­Zell­Kommunikation beteiligt, vergleichbar mit einer Antenne, die Signale von aussen ins Zellinnere überträgt. Die Notch­Aktivierung reguliert das Zellverhalten wie beispielsweise Wachstum, Migration oder Differenzierung. Die Haut besitzt meh­ rere dieser Rezeptoren (Notch 1– 3). In der Vergangenheit konnten wir zeigen, dass die spezifische Inaktivierung von Notch 1 in der Haut langfristig zu Hautkrebs führt. Notch 1 fungiert also als Tumorsuppressor in der Haut. Das zu­ sätzliche Ausschalten des Notch 2­Rezeptors (gleichzei­ tige Inaktivierung von Notch 1 und Notch 2) führte nicht wie erwartet zu einer schnelleren Entstehung von Haut­ krebs, sondern zu einer massiven Entzündungsreaktion der Haut, die beim Menschen als atopische Dermatitis oder Ekzem bekannt ist. Diese Entzündungsreaktion wird durch die Ausschüttung des in der Haut produzierten Bo­ tenstoffs TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) hervor­ gerufen. Studienziel Entzündungsreaktionen können das Krebswachstum be­ einflussen. Je nach Art der Entzündungsreaktion kann diese den Krebs bekämpfen oder auch fördern. Das Ziel dieser Studie war, herauszufinden, ob und wie die TSLP­ induzierte Entzündungsreaktion den Hautkrebs fördert oder ihn vielleicht sogar bekämpft. Methode und Vorgehen Wir haben verschiedene Mausmodelle verwendet und kombiniert, die es erlauben, Notch­Rezeptoren spezifisch in der Haut zu inaktivieren. Mithilfe von Knochenmark­ transplantationen haben wir das Blutsystem dieser Mäuse mit Blutzellen, die nicht mehr auf die Ausschüttung des B otenstoffs TSLP reagieren können, ersetzt. Anhand dieser Methode kann man feststellen, ob und wie sich die Ent­ zündungsreaktion in der Haut ändert und ob dies einen Einfluss auf die Krebsentstehung hat. Resultate Unsere Experimente haben gezeigt, dass die TSLP­indu­ zierte Entzündungsreaktion in der Haut die T­Zellen des Immunsystems aktiviert und dadurch den Hautkrebs be­ kämpft. Hingegen gelangen bei einer Unterdrückung die­ ser spezifischen Entzündungsreaktion die T­Zellen nicht mehr an den Ort der Krebsentstehung. Darüber hinaus ändert sich die zelluläre Zusammensetzung der Entzün­ dungsreaktion. Diese Veränderung führt nun zu einer Ent­ zündungsreaktion, die das Krebswachstum fördert. Relevanz Unsere Untersuchungen haben zum ersten Mal gezeigt, dass eine TSLP­induzierte Entzündungsreaktion, die zu einem Ekzem führt, die T­Zellen des Immunsystems akti­ viert und dadurch Hautkrebs bekämpfen kann. Ein Ekzem ist demnach nicht notwendigerweise schlecht, sondern könnte im Falle von Hautkrebs auch künstlich induziert werden, um der Krebsentwicklung entgegenzuwirken.

Projektverantwortlicher Prof. Dr. Freddy Radtke Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) EPF de Lausanne CH­1015 Lausanne freddy.radtke @ epfl.ch

Thoma Nicolas | Die Struktur des DDB1-DDB2-XPC/ Rad23-UV-DNA-Komplexes (OCS 02365­02­2009) The molecular basis of the defence against skin cancer: structural studies of the DDB1-DDB2-XPC /Rad23 UV-damage handover complex Genetische Instabilität ist eine zentrale molekularpatho­ logische Eigenschaft der Krebszelle, die nicht nur für die Entstehung, sondern auch für den weiteren Fortschritt des neoplastischen Wachstums verantwortlich ist. Bei Sonnenbestrahlung ist die DNA der Hautzellen UV­Licht­ induzierten Schäden ausgesetzt. Diese Schäden müssen zunächst erkannt werden und die Reparaturmaschinerie muss dann rekrutiert und zum Schaden geschickt werden. Die Forschungsarbeit beschäftigt sich mit der molekula­ ren Charakterisierung des DDB1­DDB2­ und XPC /Rad23­ Komplexes, der an der Schnittstelle zwischen Schaden­ erkennung und Reparatur wirkt. Mutationen in beiden Proteinkomplexen führen zur Unfähigkeit der Zellen, UV­ DNA­Schäden effektiv zu erkennen, und somit zu erhöh­ tem Krebsaufkommen. Wir benutzen Röntgenkristallo­ grafie, um zu verstehen, wie Proteine DNA­Schäden erkennen und reparieren. Die Struktur des DDB1­DDB2­ Cul4­Komplexes wurde bestimmt und es wurde molekular aufgeklärt, wie DNA­Schäden den Komplex aktivieren. Projektverantwortlicher Dr. Nicolas Thoma Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI) CH­4058 Basel nicolas.thoma @ fmi.ch

Tschan Mario P. | Die Bedeutung der Autophagie in der normalen und leukämischen Myelopoese (KFS 02486­08­2009) The importance of autophagy in normal and leukaemic myelopoiesis

Studienskizze Die Autophagie, wortwörtlich das Selbstfressen, erlaubt unseren Zellen, eigene Zellbausteine, darunter Zellorganel­ len und langlebige Proteine, abzubauen und dem zellulä­ ren Recycling zuzuführen. Die Ausbildung eines zellulären Vesikels, des sogenannten Autophagosoms, ist charakte­ ristisch für diesen Prozess. Autophagie dient in gesunden Zellen der Erhaltung der Homöostase und in Stresssitua­ tionen, zum Beispiel bei Nährstoffmangel, der Energie­ kompensation. Fehlerhafte Autophagie kann Demenz­ erkrankungen, Herzkrankheiten oder Krebs zur Folge haben. Der basalen Autophagie konnte eine Tumorsup­ pressorfunktion zugeordnet werden, da sie die Ansamm­ lung von defekten Organellen oder mutierten Proteinen verhindern kann. Andererseits können Krebszellen die Autophagie nutzen, um den durch Krebstherapien zuge­ führten «Stress» zu überleben. In akuten myeloischen Leukämien (AML), die sich durch eine Ansammlung

­ nreifer, nicht voll funktionsfähiger weisser Blutzellen u auszeichnen, wurde die Funktion der Autophagie bisher noch nicht genauer untersucht.

Studienziel Die funktionelle Analyse des Autophagie-Prozesses in der AML-Pathologie. Methode und Vorgehen Ein bestehender Therapieansatz für eine AML-Unter­ gruppe ist die orale Behandlung des Patienten mit Retin­ säure, was zur neutrophilen Differenzierung der Leu­ kämiezellen führt. Wir inhibierten die Autophagie in AML-Zellen mittels pharmakologischer Substanzen oder mittels RNA-Interferenz. Weiter untersuchten wir die E xpression der Autophagie-Gene in klinischen AML-­ ­ Patientenproben. Resultate Die Blockierung der Autophagie verhinderte die Retin­ säure-induzierte Differenzierung der AML-Zellen. Inte­ ressanterweise sind wir erstmals auf eine neue Form der ­Autophagie, die reifungsassoziierte Autophagie, ge­ stossen, die sich grundsätzlich von der durch mangelnde Nährstoffe ausgelösten Autophagie unterscheidet. Eine Kombination von Retinsäure mit Substanzen, die die

­ utophagie aktivieren, führte zu einer signifikanten Ver­ A besserung der neutrophilen Differenzierung in AMLZellen. Generell konnten wir zeigen, dass die Mehrzahl der Autophagie-Gene in AML eine verminderte Expres­ sion zeigen.

Nutzen für Patienten Unsere Resultate lassen die Schlussfolgerung zu, dass eine Aktivierung der Autophagie die Differenzierungstherapie in AML verbessern könnte. Einige Krebstherapien verwen­ den Medikamente mit einer negativen Wirkung auf die Autophagie, was eventuell negative Auswirkungen auf die neutrophile Differenzierung hat. Projektverantwortlicher PD Dr. Mario P. Tschan Experimentelle Pathologie Institut für Pathologie Universität Bern CH-3010 Bern mario.tschan @ pathology.unibe.ch

Recherche biomédicale fondamentale

Liste des projets de recherche acceptés en 2012 Total des fonds accordés: CHF 7 190 300.– Aguet Michel | KFS 03022­08­2012 | CHF 255 300.– Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne Role of BCL9 proteins in regulating WNT-mediated stem cell maintenance in WNT-activated human colorectal cancer

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Ballmer-Hofer Kurt | KFS 02895­02­2012 | CHF 203 400.– Labor für Biomolekulare Forschung, Paul Scherrer Institut (PSI), Villigen Role of VEGF/VEGF receptor signalling in primary and metastatic tumour growth and pre-clinical evaluation of novel allosteric VEGFR-2 inhibitors Becher Burkhard | KFS 02981­08­2012 | CHF 234 900.– Institut für Experimentelle Immunologie, Departement Pathologie, Universität Zürich, Zürich Using IL-12 in combination immunotherapy against late-stage glioblastoma Bentires-Alj Mohamed | KFS 03029­08­2012 | CHF 183 100.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel Oncogenic signalling networks downstream of PIK3CA mutations in breast cancer Bodenmiller Bernd | KFS 03034­08­2012 | CHF 363 400.– Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich, Zürich Single-cell signatures and signalling states during the epithelial-mesenchymal transition and their relevance for breast cancer metastasis Bourquin Carole | KFS 02910­02­2012 | CHF 109 700.– Département de médecine, Université de Fribourg, Fribourg Enhancing anti-cancer immunity through sequential stimulation of innate immune pathways Chiquet-Ehrismann Ruth | KFS 02980­08­2012 | CHF 183 100.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel Discovery of novel genes and pathways important for cancer progression and metastasis De Palma Michele | KFS 03007­08­2012 | CHF 222 700.– Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne Anti-angiogenic therapy for breast cancer: role of macrophages and microRNAs as effectors and biomarkers of tumour responses Gasser Susan M. | KFS 03062­08­2012 | CHF 305 100.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel New approaches for targeting the S-phase checkpoint kinase ATR Hanahan Douglas | KFS 03031­08­2012 | CHF 265 300.– Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne Elucidating the role of tumour microenvironment in adaptive /evasive resistance and regrowth of residual disease after B-Raf driver oncogene inhibition in a mouse model of melanoma, and assessing the potential of angiogenesis and c-Met inhibitors to restrain such relapse Hynes Nancy | KFS 03000­08­2012 | CHF 191 200.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor tyrosine kinases: implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast cancer cells Imhof Beat A. | KFS 02914­02­2012 | CHF 237 900.– Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Novel molecules for tumour treatment: angiogenesis, lymphangiogenesis, pericytes and immune cells Katanaev Vladimir | KFS 02978­08­2012 | CHF 207 100.– Département de pharmacologie et de toxicologie, Université de Lausanne, Lausanne Antagonists of FZD7 as anti-triple negative breast cancer agents

Kaufmann Thomas | KFS 03014­08­2012 | CHF 203 800.– Institut für Pharmakologie, Universität Bern, Bern Investigating the role of the Bcl-2 family member BOK in tumourigenesis Locher Kaspar | KFS 03004­08­2012 | CHF 226 000.– Institut für Molekularbiologie und Biophysik, ETH Zürich, Zürich Structural basis of inhibition of multidrug transporter ABCB1 by monoclonal antibodies Lopes Massimo | KFS 03028­08­2012 | CHF 198 900.– Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich Mechanistic insight into oncogene-induced DNA replication stress Ludewig Burkhard | KLS 02880­02­2012 | CHF 186 400.– Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen Systems biology approach to molecularly characterize the lung cancer microenvironment Meylan Etienne | KLS 02885­02­2012 | CHF 339 200.– Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne Role of the antiviral innate response in the development of non-small cell lung cancer Moreno Eduardo | KFS 03015­08­2012 | CHF 232 100.– Institut für Zellbiologie, Universität Bern, Bern FLOWER Lose -activated p 53 and FLOWER Ubi-activated NF- k B determine the fate of cell-competition in solid tumours Ochsenbein Adrian F. | KFS 02879­02­2012 | CHF 355 200.– Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern TRAF-binding TNF receptor signalling in leukaemia stem cells Peter Matthias | KLS 02906­02­2012 | CHF 243 100.– Institut für Biochemie, ETH Zürich, Zürich Characterization of the human MMS22L-TONSL complex in maintenance of genome stability and prevention of carcinogenesis Reith Walter | KFS 02888­02­2012 | CHF 179 700.– Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between microRNA-155 and cancer Ruiz i Altaba Ariel | KLS 02912­02­2012 | CHF 140 900.– Département de génétique médicale et de développement, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève Small molecule inhibition of WNT-TCF signalling in colon cancer Sartori Alessandro A. | KFS 03025­08­2012 | CHF 160 100.– Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich Identification of synthetic genetic interactions with the CtIP tumour susceptibility gene through functional RNAi screening Schwaller Jürg | KFS 03019­08­2012 | CHF 227 400.– Forschungsgruppe Kinderleukämie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel Modelling and targeting of aggressive human acute leukaemia driven by epigenetic regulators Skoda Radek C. | KLS 02950­02­2012 | CHF 344 500.– Forschungsgruppe Experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel The pathogenesis of myeloproliferative disorders Sommer Lukas | KFS 02897­02­2012 | CHF 234 300.– Abteilung Zell­ und Entwicklungsbiologie, Anatomisches Institut, Universität Zürich, Zürich Control of melanoma formation in vivo Thelen Marcus | KFS 02891­02­2012 | CHF 199 800.– Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona Role of CXCR7 in B-cell lymphoma

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Thoma Nicolas | KFS 02986­08­2012 | CHF 183 100.– Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel The TopoIIIa-BLM-RMI1-RMI2 dissolvasome: towards a molecular understanding of a central gatekeeper of genome stability Walter Martin | KFS 02903­02­2012 | CHF 346 200.– Universitätsklinik für Nuklearmedizin, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern A multifunctional nanoparticle platform for combined radiotherapy and targeted delivery of sirolimus Zeller Rolf | KFS 03067­08­2012 | CHF 227 400.– Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel Functional analysis of hedgehog pathway modulation during formation of medulloblastomas: a mechanistic study with clinical relevance

76 Bourses accordées en 2012 Total des fonds accordés: CHF 446 319.– Degrauwe Nils | MD PhD 03075­06­2012 | CHF 180 534.– Deregulation of microRNA biogenesis in the emergence of cancer stem cells in sarcoma Destination: Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne Meylan Patrick | MD PhD 03074­06­2012 | CHF 125 370.– Are PPARs novel therapeutic targets for melanoma treatment? Destination: Centre intégratif de génomique (CIG), Université de Lausanne, Lausanne Tschuor Christoph | MD PhD 03073­06­2012 | CHF 140 415.– Mitigation of the small-for-size syndrome through hepatic hyperplasia induced by constitutive androstane receptor agonism Destination: Klinik für Viszeral­ und Transplantationschirurgie, Universitätsspital Zürich, Zürich

Recherche biomédicale fondamentale

Présentation des projets de recherche acceptés en 2012 Textes dans la langue originale

Aguet Michel | Präklinische Erprobung einer neuen Strategie zur Unterdrückung von Tumorstammzellen bei Dickdarmkrebs (KFS 03022­08­2012) Role of BCL9 proteins in regulating WNT-mediated stem cell maintenance in WNT-activated human colorectal cancer Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015 Es wird zunehmend erkannt, dass zusätzlich zu geneti­ schen Unterschieden nicht genetische Mechanismen zur phänotypischen Heterogenität von Tumoren beitragen. So werden zum Beispiel Darmkrebstumoren zumindest teilweise durch Prozesse kontrolliert, die auch im gesun­ den Organismus die Erneuerung der normalen Darm­ schleimhaut regulieren. Diesem Modell nach bringt eine relativ kleine Anzahl undifferenzierter Stammzellen eine grössere Zahl differenzierter Tumorzellen hervor, die dann die Hauptmasse des Tumors bilden. Neuere Forschungs­ ergebnisse zeigen, dass solche Krebsstammzellen oft nicht von herkömmlichen Therapien erreicht werden und daher für das spätere erneute Auswachsen des Tumors verant­ wortlich sind. Die Vernichtung solcher Krebsstammzellen gilt daher als eine vielversprechende therapeutische Stra­ tegie. Wir haben in Mausdarmkrebstumoren eine therapeuti­ sche Strategie identifiziert, die es uns erlaubt, die Ausdif­ ferenzierung von Krebsstammzellen durch Hemmung ei­ nes spezifischen Proteins stark zu beschleunigen. Tumoren, in denen dieser Eiweissstoff blockiert worden war, hatten Stammzell­ sowie weitere Eigenschaften verloren, die bei menschlichem Darmkrebs mit einer schlechten Prognose verbunden sind. Das Projekt zielt darauf ab, unsere Stu­ dien an menschlichen Darmtumorzellkulturen auszuwei­ ten, um den potenziellen Nutzen unseres neuen Therapie­ ansatzes zu untermauern. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Michel Aguet Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) EPF de Lausanne CH­1011 Lausanne michel.aguet @ epfl.ch

Ballmer­Hofer Kurt | Entwicklung neuer allosterischer Inhibitoren der Tumorangiogenese (KFS 02895­02­2012) Role of VEGF /VEGF receptor signalling in primary and metastatic tumour growth and pre-clinical evaluation of novel allosteric VEGFR-2 inhibitors Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015 Blut­ und Lymphgefässe gewährleisten die Versorgung eines Organismus mit Sauerstoff und Nährstoffen. Viele Krankheiten wie Degenerationserkrankungen des Auges, der Gefässe oder der Gelenke sowie das Wachstum von Tumoren sind von erhöhter Produktion gefässbildender Wachstumsfaktoren wie dem Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) begleitet. VEGF bindet und aktiviert Re­

zeptoren auf den die Gefässe auskleidenden Endothel­ zellen. Blockieren des VEGF bzw. der VEGF­Rezeptoren kann krankhaftes Gefässwachstum verhindern. Wir untersuchen die Struktur der VEGF­Rezeptoren und den molekularen Mechanismus ihrer Aktivierung. Wir konnten zeigen, dass die Ligandbindung zur Rezeptor­ dimerisierung und zur Änderung der Rezeptorstruktur und damit zur Aktivierung der intrazellulären Rezeptordomäne führt. Das löst eine Vielzahl intrazellulärer Signale aus. Unser anwendungsnahes Forschungsprojekt macht sich diese neuen Kenntnisse zunutze. Ausgehend von kürzlich entwickelten, neuartigen rezeptorspezifischen Inhibitoren studieren wir die Blockierung VEGF­aktivierter Signal­ pfade im Tiermodell. Die Lokalisation und die biologische Wirkung der Inhibitoren werden mit einer Spezialkamera, einem SPECT­Imager, an anästhesierten lebenden Mäu­ sen untersucht. Im Weiteren werden wir unsere Inhibi­ toren für die therapeutische Behandlung von Krebs im Anfangsstadium und in metastasierenden Tumoren in Mausmodellen testen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Kurt Ballmer­Hofer Labor für Biomolekulare Forschung Paul Scherrer Institut (PSI) CH­5232 Villigen kurt.ballmer @ psi.ch

Becher Burkhard | Immuntherapie von Hirntumoren (KFS 02981­08­2012) Using IL-12 in combination immunotherapy against late-stage glioblastoma Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Hirntumoren gehören zu den gefährlichsten Arten von Krebs, sowohl als Primärerkrankung, aber auch als Meta­ stasen von anderen Krebsarten. Glioblastoma ist ein un­ heilbarer Krebs, der bei den meisten Patienten bereits drei Monate nach Diagnose zum Tod führt. Selbst aggressive chirurgische Resektion, Radio­ und Chemotherapie füh­ ren lediglich zu einem durchschnittlichen Überleben von 12 bis 15 Monaten. Mithilfe des körpereigenen Immun­ systems ist es Forschern bereits gelungen, Labortiere so zu behandeln, dass ihr Immunsystem einen anschliessend eingebrachten Tumor erkennt und eliminiert. Leider sind derartige therapeutische Interventionen in bereits etab­ lierten Erkrankungen (Spätstadien) fehlgeschlagen. Wir haben eine Methode entwickelt, bei der verschiedene Immunsignale so kombiniert werden, dass Tumorzellen vom Immunsystem erkannt und erfolgreich eliminiert werden. Diese Methode funktioniert nicht nur in frühen Stadien eines Hirntumors in Mäusen, sondern auch, wenn bereits grosse Krebsläsionen ausgeprägt sind. Wir wollen nun unsere ersten Ergebnisse in weiteren transplantierba­ ren murinen Hirntumor­Modellen testen und gleichzeitig das menschliche Gegenstück zu den Maus­Botenstoffen

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entwickeln. Die Tatsache, dass die von uns entwickelte Intervention zu einer Heilung von Hirntumoren im Spät­ stadium führt, veranlasst zur Hoffnung, auch Patienten in der Klinik auf diese Weise behandeln zu können. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Burkhard Becher Institut für Experimentelle Immunologie Departement Pathologie Universität Zürich CH­8057 Zürich becher @ immunology.uzh.ch

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Bentires­Alj Mohamed | Identification des changements dans les voies de signalisation en aval des mutations de la PI3K dans le cancer du sein (KFS 03029­08­2012) Oncogenic signalling networks downstream of PIK3CA mutations in breast cancer Durée: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015 Chaque année, le cancer du sein est diagnostiqué chez plus d’un million de femmes dans le monde et plus de 450 000 patientes succombent à cette maladie. De nouvelles thé­ rapies émergeront d’une meilleure compréhension des modifications des voies de signalisation dans les cellules cancéreuses. La phosphatidylinositol 3­kinase (PI3K) est une kinase lipidique composée d’une sous­unité cataly­ tique et d’une sous­unité régulatrice. La voie de signalisa­ tion PI3K est fréquemment mutée dans le cancer. Par exemple, PIK3CA, le gène encodant l’unité catalytique, est muté dans 30 % des cancers du sein où il résulte en l’activation de la kinase AKT. Les changements dans les voies de signalisation causés par les mutants de PIK3CA restent mal connus. Nos objectifs sont: (1) l’identification et la caractérisation de l’isoforme de AKT qui est requis en aval des mutations PIK3CA in vitro et in vivo; (2) l’analyse globale du phos­ phoprotéome afin d’identifier les voies de signalisation oncogéniques induites par les mutations PIK3CA dans le cancer du sein. Ces travaux vont identifier la cartographie des voies de signalisation oncogéniques induites par les mutations PIK3CA. Les résultats de nos recherches de­ vront participer à l’implémentation et /ou au développe­ ment rationnel de thérapies ciblées et à une amélioration de la prise en charge thérapeutique des patientes ayant un cancer du sein. Responsable de l’étude Dr Mohamed Bentires­Alj Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI) CH­4058 Basel bentires @ fmi.ch

Bodenmiller Bernd | Zelluläre Biomarker-Signaturen während des epithelial-mesenchymalen Übergangs und ihre Relevanz für die Metastasierung von Brustkrebs (KFS 03034­08­2012) Single-cell signatures and signalling states during the epithelial-mesenchymal transition and their relevance for breast cancer metastasis Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015 Tumormetastasen sind die häufigste Todesursache bei Krebspatientinnen und ­patienten. Ein Prozess namens epithelial­mesenchymaler Übergang (EMT) ist ein wichti­ ger Faktor der Metastasenbildung. EMT erzeugt beweg­ liche Zellen, die sich im Körper ausbreiten und zu Meta­ stasen werden können. Für viele Krebsarten, darunter auch Brustkrebs, ist noch immer unklar, wann und in wel­ cher Form EMT­Zellen vorhanden sind, da umfassende Biomarker­Signaturen zur Beschreibung der zellulären Zustände während des EMT unbekannt sind. Hier schlagen wir vor, quantitative zeitaufgelöste Biomar­ ker­Signaturen des EMT auf der Ebene einzelner Zellen zu bestimmen, um das Vorhandensein und den Zustand des EMT in Brustkrebs zu erforschen. Dafür werden zeitauf­ gelöste Messungen der Transkripte, Proteine und zellu­ lären Informationsverarbeitung des EMT in Zellsystemen durchgeführt. Danach setzen wir Massen­Zytometrie, eine Technologie, die eine präzise und gleichzeitige Mes­ sung von bis zu 100 Biomarkern auf der Einzelzellebene erlaubt, ein, um EMT in Brustkrebs in verschiedenen Sta­ dien zu studieren. Diese Messungen werden einen umfassenden und sensi­ tiven Nachweis von EMT­Zellen in Brustkrebs­Subtypen ermöglichen. Die Korrelation dieser Daten zum Tumorsta­ dium und zu den klinischen Informationen wird aufzeigen, zu welchem Zeitpunkt der EMT auftritt und was die Rele­ vanz des EMT für die Tumorentstehung und den Krank­ heitsverlauf ist. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Bernd Bodenmiller Institut für Molekulare Biologie Universität Zürich CH­8057 Zürich bernd.bodenmiller @ imls.uzh.ch

Bourquin Carole | Verbesserung der Antikrebsimmunität durch sequenzielle Stimulation von Signalwegen der angeborenen Immunität (KFS 02910­02­2012) Enhancing anti-cancer immunity through sequential stimulation of innate immune pathways Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014 Ein vielversprechender Ansatz zur Krebsbehandlung ist die Immuntherapie. Dabei soll das körpereigene Abwehrsys­ tem genutzt und gegen Krebszellen gerichtet werden. Die Stimulation von Rezeptoren der angeborenen Immunität steht im Fokus unserer therapeutischen Arbeiten. Wir konnten zeigen, dass bestimmte Stimuli bei häufigerer Anwendung zu einer Rezeptortoleranz führen und somit keine weitere Immunaktivierung stattfindet. Es vermitteln jedoch nicht alle Rezeptoren eine vergleichbare Toleranz. Wir konnten zudem zeigen, dass die sequenzielle Gabe von bestimmten Aktivatoren eine Toleranz auslöst, aber

andere Kombinationen zur Verstärkung der Immunant­ wort führen. Dieses sogenannte «Priming» kann erfolg­ reich zur Therapie von experimentellen Tumoren verwen­ det werden. In diesem Projekt untersuchen wir die Mechanismen hin­ ter dieser gesteigerten therapeutischen Effizienz. Dazu werden immunologische Analysen in dendritischen Zellen und Makrophagen durchgeführt, um die Veränderungen der Signalvermittlung innerhalb dieser Zellen nach Stimu­ lation mit pharmakologischen Substanzen festzustellen. Die in unseren Arbeiten verwendeten Substanzen wurden bereits klinisch angewendet. Hierdurch wären Erkennt­ nisse aus dieser Studie direkt auf die Konzipierung von kli­ nischen Studien übertragbar, um das Patientenwohl durch gesteigerte Effizienz oder geringere Toxizität positiv zu beeinflussen. Projektverantwortliche Prof. Dr. med. et Dr. Carole Bourquin Département de médecine Université de Fribourg CH­1700 Fribourg carole.bourquin @ unifr.ch

Chiquet­Ehrismann Ruth | Wie entstehen Metastasen? (KFS 02980­08­2012) Discovery of novel genes and pathways important for cancer progression and metastasis Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015 Viele Krebspatientinnen und ­patienten können geheilt werden, solange sich die Krebszellen noch nicht im Körper verteilt haben. Sobald der Tumor jedoch Ableger (Metas­ tasen) in weiteren Organen gebildet hat, wird die Behand­ lung erschwert, da diese Metastasen nicht mehr operativ entfernt werden können. Um die Metastasenbildung zu verhindern, müssen wir zunächst einmal die Entstehungs­ vorgänge erforschen, bevor wir gezielt eingreifen können. Dabei haben wir herausgefunden, dass Proteine der ext­ razellulären Matrix, der Substanz, die unsere Zellen zu­ sammenhält, eine wichtige Rolle spielen. Das Protein Te­ nascin­C ist zum Beispiel stark in Tumoren angereichert und je mehr Tenascin­C ein Tumor enthält, desto wahr­ scheinlicher ist es, dass Metastasen entstehen. Natürlich ist Tenascin­C nicht der einzige wichtige Faktor, und die Identifizierung zusätzlicher Genprodukte, die bei der Me­ tastasierung eine Rolle spielen, hilft uns, weitere Aspekte der Tumorausbreitung im Körper zu verstehen. Dies bietet die Grundlage, um neue Medikamente zu entwickeln, die gezielt in diesen Vorgang eingreifen und dabei die Metastasierung verhindern oder zumindest reduzieren können. Unser Projekt ist darauf ausgelegt, neue Proteine und Signalwege zu entdecken, die an der Metastasierung beteiligt sind, und ihre Wirkungsweisen zu entschlüsseln. Projektverantwortliche Prof. Dr. Ruth Chiquet­Ehrismann Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI) CH­4058 Basel chiquet @ fmi.ch

De Palma Michele | Vaincre la résistance du cancer du sein à la thérapie anti-angiogénique (KFS 03007­08­2012) Anti-angiogenic therapy for breast cancer: role of macrophages and microRNAs as effectors and biomarkers of tumour responses Durée: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Le cancer du sein affecte chaque année 1,5 million de femmes et est une importante cause de mortalité. L’inhi­ bition de la vascularisation des tumeurs, ou anti­angioge­ nèse, est une stratégie anti­cancéreuse prometteuse. Ce­ pendant, le cancer du sein est résistant aux médicaments anti­angiogéniques cliniquement approuvés. A cet égard, il a été démontré que des cellules immunitaires, appelées macrophages, infiltrent les tumeurs et limitent l’efficacité de ces thérapies. Avec ce projet, nous voulons comprendre les bases biologiques de ce phénomène et identifier des biomarqueurs qui aideront à reconnaître les signes de ré­ sistance. Le but ultime sera l’élaboration de meilleurs trai­ tements anti­angiogéniques en exploitant ces nouvelles connaissances. Nous utiliserons des modèles murins de cancer du sein qui reproduisent la maladie humaine. Le premier but sera l’élaboration de stratégies qui ciblent les macrophages afin de réduire la résistance aux médicaments. Puis, nous nous concentrerons sur des molécules appelées micro­ ARNs et caractériserons leur expression dans les tumeurs et le sang de souris avant et après le traitement, afin d’identifier des biomarqueurs de l’activité du médicament ou de la résistance. La force de ce projet est la capacité de traduire les résultats du laboratoire rapidement à la cli­ nique, puisque ces médicaments sont déjà testés chez les patientes. Responsable de l’étude Prof. Dr Michele De Palma Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) EPF de Lausanne CH­1015 Lausanne michele.depalma @ epfl.ch

Gasser Susan M. | Kontrollpunkt-Kinasen der Zellteilung im Fokus der Krebstherapie (KFS 03062­08­2012) New approaches for targeting the S-phase checkpoint kinase ATR Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015 Das Erbgut von Krebszellen ist instabil, was zu einer An­ häufung von DNA­Schäden führt. Diese Instabilität kann normale Zellen in krebsauslösende mutierte Zellen ver­ wandeln. Alle höheren Lebewesen, von der Hefezelle bis hin zum Menschen, haben ähnliche zelluläre Abläufe ent­ wickelt, um die Zelle vor dieser genetischen Instabilität zu schützen. Diese Prozesse werden von mehreren Kontroll­ punkt­Kinasen gesteuert, die bei Schäden des Erbguts aktiviert werden. Die Kinase ATR ist ein besonders wert­ voller Beschützer unseres Erbmaterials, da sie die Repara­ tur von beschädigtem Erbgut kontrolliert, die Zellteilung im Falle von Schäden stoppt, den Replikationsapparat stabilisiert und damit das Überleben der Zelle sicherstellt. Paradoxerweise werden Moleküle, die diese Kinasen blo­ ckieren, in neuen Chemotherapieansätzen in Kombination

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mit erbgutschädigenden Substanzen benutzt. Da Krebs­ zellen oft spezielle Proteine, die die Zellteilung kontrollie­ ren (z. B. c­Myc) oder Schäden im Erbgut reparieren (z. B. BRCA1), verloren haben, sind sie sehr anfällig auf Beschä­ digungen des Erbguts, die während der Verdoppelung ihrer DNA auftreten. Das Ziel unserer Forschung ist es, neue Faktoren zu finden, welche die S­Phasen­Kontroll­ punkt­Kinase ATR beeinflussen, und deren Struktur im Komplex zu bestimmen.

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Projektverantwortliche Prof. Dr. Susan M. Gasser Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI) CH­4058 Basel susan.gasser @ fmi.ch

Hanahan Douglas | Développement de thérapies combinées contre le mélanome malin ciblant le microenvironnement de la tumeur (KFS 03031­08­2012) Elucidating the role of tumour microenvironment in adaptive/evasive resistance and regrowth of residual disease after B-Raf driver oncogene inhibition in a mouse model of melanoma, and assessing the potential of angiogenesis and c-Met inhibitors to restrain such relapse Durée: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015 Le mélanome malin est le cancer dont l’augmentation de l’incidence a été la plus élevée au cours de la dernière décennie. Récemment, des inhibiteurs ont été développés contre la protéine B­Raf qui est présente dans 60 % des mélanomes. Vemurafenib est le premier traitement à mon­ trer une amélioration de la survie des patients atteints de mélanome métastatique. Cette efficacité, cependant, est limitée: en 12 mois de traitement, la quasi­totalité des patients rechutent. Cet effet transitoire est en contraste avec les effets de l’inhibition génétique de B­Raf dans des modèles murins de mélanome qui permet une rémission à long terme. Les mécanismes sous­jacents de cette diffé­ rence ne sont pas connus. Notre hypothèse est que le microenvironnement tumoral joue un rôle dans cette résistance. Objectifs: (1) définir le profil du microenvironnement de la tumeur en réponse à l’inhibition génétique ou pharmacologique de l’oncogène RafV600E; (2) comparaison du profil du microenvironne­ ment de la tumeur lors de la rechute faisant suite à la phase de réponse; (3) effectuer des essais précliniques ci­ blant le microenvironnement en combinaison avec l’inhi­ biteur de B­Raf. Notre but ultime est le développement des études cliniques. Responsable de l’étude Prof. Dr Douglas Hanahan Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) EPF de Lausanne CH­1015 Lausanne dh @ epfl.ch

Hynes Nancy | Prévention des métastases du cancer du sein grâce à l’utilisation d’un nouvel anticorps (KFS 03000­08­2012) Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor tyrosine kinases: implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast cancer cells Durée: 01. 12. 2012 – 30. 11. 2014 Le cancer du sein est la principale cause de décès par can­ cer chez les femmes à travers le monde. Les dernières dé­ cennies ont vu des progrès importants dans le combat contre le cancer du sein grâce à des innovations en chirur­ gie, ainsi qu’au niveau du dépistage et de la thérapie. Ces progrès ont eu un impact énorme sur la survie des pa­ tientes. Actuellement, 86 % des patientes diagnostiquées avec un cancer du sein seront encore en vie 5 ans plus tard et si la tumeur ne s’est pas propagée, leur taux de survie est de 98 %. Comme de nos jours les tumeurs pri­ maires sont excisées avec succès, les améliorations du trai­ tement des patientes se focalisent sur l’augmentation des options thérapeutiques et l’inhibition de la formation de métastases. Malheureusement, le risque de métastases augmente en cas de tumeur invasive au moment du dia­ gnostic. Les métastases dans différents tissus sont res­ ponsables des issues fatales. Sur la base de nos travaux, nous avons proposé une stratégie d’inhibition de la formation de métastases en empêchant une protéine appelée PN­1 d’interagir avec son récepteur sur les cellules tumorales du sein, via l’utilisation d’un anticorps bloquant. L’anticorps peut être administré par injection dans la circulation sanguine et devrait atteindre PN­1 qui est exprimée au niveau de la tumeur. Nos résultats préliminaires montrent que l’anti­ corps bloque la formation de métastases. De plus, nous observons un impact important sur le microenvironne­ ment tumoral. L’objectif de notre nouvelle requête est de tester dans d’autres modèles les effets de cet anticorps sur les métastases. Responsable de l’étude Prof. Dr Nancy Hynes Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI) CH­4058 Basel nancy.hynes @ fmi.ch

Imhof Beat A. | Neue molekulare Ansätze für die Tumorbehandlung (KFS 02914­02­2012) Novel molecules for tumour treatment: angiogenesis, lymphangiogenesis, pericytes and immune cells Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015 Ohne das Wachstum von neuen Blutgefässen aus der be­ stehenden Vaskulatur in den Tumor (Angiogenese) kön­ nen Tumorzellen nicht wachsen. Ein Netzwerk, bestehend aus verschiedenen normalen Zellen und Matrixmolekülen im Tumorgewebe, verstärkt das pathologische Wachstum von Blutgefässen im Tumor. Eines dieser Moleküle ist Ol­ factomedin­like 3 (Olfml3). Es ist ein sezerniertes Protein, das an den vaskulären Wachstumsfaktor BMP4 bindet und von angiogenetischen Endothelzellen und Perizyten gebildet wird. Unsere in Zellen der Maus und des Men­ schen hergestellten Antikörper gegen Olfml3 blockieren

in schnell wachsenden Tumoren bei Mäusen die Angioge­ nese und die Stabilisierung der neuen Blutgefässe durch Perizyten. Ein zweites Molekül, bei dem wir herausgefunden haben, dass es die Tumorangiogenese hemmt, ist NOX 1, eine Untereinheit von NADPH. Dieses Molekül ist für den oxidativen Stress von Zellen verantwortlich und wird von angiogenetischen, aber nicht von etablierten Blutgefässen gebildet. Inhibitoren für NOX 1 und defekte NOX 1­Gene führen zur Blockierung der Tumorangiogenese in schnell wachsenden Tumoren. Um langsames Tumorwachstum beim Menschen im Tier abzubilden, verwenden wir nun spezielle Mausmodelle. Wir werden dafür kombinierte Tu­ mortherapien mit Inhibitoren gegen beide der genannten Moleküle anwenden. Das Ziel ist es herauszufinden, ob diese Art der Therapie der Behandlung mit VEGF­Inhibitoren überlegen ist. Um dies zu analysieren, haben wir eine Mikroskopiemethode, die mit Bioinformatik kombiniert wird, entwickelt. Sie er­ laubt es, den ganzen Tumor in 3D abzubilden. Dies wird uns helfen, die Auswirkung der Therapie auf die Tumor­ angiogenese, das Tumorwachstum, das invasive Verhal­ ten des Tumors, die Metastasierung und die Nebeneffekte der Therapie zu studieren.

Projektverantwortlicher Prof. Dr. Beat A. Imhof Département de pathologie et d’immunologie Faculté de médecine Université de Genève CH­1211 Genève 4 beat.imhof @ unige.ch

Katanaev Vladimir | Les molécules contre le cancer du sein triple négatif (KFS 02978­08­2012) Antagonists of FZD7 as anti-triple negative breast cancer agents Durée: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015 Bien que le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente environ 15 % des cas de cancers du sein, son taux de mor­ talité est disproportionnellement élevé. Le CSTN ne ré­ pond pas aux traitements habituels ciblés pour les cancers du sein. Le développement de nouvelles thérapies est ab­ solument indispensable pour combattre le CSTN. Comme dans de nombreux autres cancers, le CSTN implique une signalisation excessive causée par les facteurs de crois­ sance de la famille Wnt. FZD7, l’un des récepteurs de Wnt,

est surexprimé dans le CSTN provoquant la carcinoge­ nèse. Ce projet est basé sur des recherches préliminaires de mon laboratoire qui a identifié le changement dans la voie de signalisation Wnt comme facteur causal probable dans la progression du CSTN dépendant de FZD7.

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Le but de cette requête est d’étudier la possibilité du ren­ versement de ce changement pour supprimer la proliféra­ tion cellulaire dans le CSTN. Nous allons atteindre ce but par la réintroduction des Wnts non canoniques, ainsi que par le développement des antagonistes spécifiques de FZD7. Les antagonistes de FZD7, capables de supprimer la croissance du CSTN, deviendront les premiers médica­ ments candidats pour les analyses suivantes précliniques et cliniques. Les recherches proposées ici préparent le ter­ rain pour de nouveaux médicaments anti­CSTN promet­ teurs. Responsable de l’étude Prof. Dr Vladimir L. Katanaev Département de pharmacologie et de toxicologie Université de Lausanne CH­1005 Lausanne vladimir.katanaev @ unil.ch

Kaufmann Thomas | Die Rolle des BOK-Gens bei der Verhinderung von Krebs (KFS 03014­08­2012) Investigating the role of the Bcl-2 family member BOK in tumourigenesis Laufzeit: 01. 05. 2013 – 30. 04. 2015 Durch ein «Selbstmordprogramm» (Apoptose) werden im Körper alte, überflüssige oder von Krankheitserregern befallene Zellen auf sichere Weise eliminiert. Die Apop­ tose verhindert auch, dass im Erbgut stark beschädigte Zellen (z. B. nach zu hoher UV­Dosis) transformieren und zu Krebszellen mutieren können. Krebszellen finden oft Wege, ihr Apoptoseprogramm zu inaktivieren, und wer­ den so resistent gegenüber Strahlen­ oder Chemothera­ pie. Wir interessieren uns für die Mitglieder der Zelltod­ regulierenden BCL­2­Familie. Das BCL­2­Protein BOK kann in der Zelle Apoptose auslösen und ist in Krebs­ zellen häufig herunterreguliert. In diesem Projekt wollen wir herausfinden, ob BOK ein so­ genanntes Tumorsuppressor­Gen ist, das heisst ein «Wäch­ ter­Gen», das die Entstehung von Krebs verhindern kann. Mithilfe unserer kürzlich entwickelten BOK­«Knockout»­ Maus, der das BOK­Gen fehlt, werden wir untersuchen, ob das Fehlen von BOK die Entstehung von Krebs begüns­ tigt. Der Schwerpunkt des Projekts liegt auf Leberkrebs, Dickdarmkrebs und akuter myeloider Leukämie, basierend auf unseren Vorarbeiten und etablierten Kollaborationen. Zudem wollen wir besser verstehen, wie genau Krebs­ zellen die BOK­Expression herunterregulieren und ob (Re­)Aktivierung von BOK in Krebszellen eine mögliche the rapeutische Strategie darstellen könnte, um Krebs­ zellen effizienter abzutöten. Projektverantwortlicher PD Dr. Thomas Kaufmann Institut für Pharmakologie Universität Bern CH­3010 Bern thomas.kaufmann @ pki.unibe.ch

Locher Kaspar | Inhibitionsmechanismus von Membrantransportproteinen, die Resistenz in Krebszellen verursachen (KFS 03004­08­2012) Structural basis of inhibition of multidrug transporter ABCB1 by monoclonal antibodies Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015 Resistenz gegen Chemotherapeutika ist ein schwerwie­ gendes Problem in der Krebsbehandlung. Dabei spielen Transportproteine der ABC­Transporter­Klasse eine wich­ tige Rolle. Die Überexpression des Transportproteins ABCB1 (auch P­Glykoprotein genannt) in den Zellen ver­ schiedener Tumoren korreliert mit einer schlechten Pro­ gnose für die Patientinnen und Patienten. In unserem Forschungsprojekt werden wir die Röntgenkristallografie anwenden, um die hoch aufgelöste dreidimensionale Struktur von ABCB1 im Komplex mit hemmenden Anti­ körperfragmenten zu studieren. Die Strukturinformation kann eine Achillesferse von ABCB1 offenbaren und so die Herstellung neuer Bindeproteine ermöglichen, die ABCB1 spezifisch erkennen. Solche Bindeproteine können in der Krebsdiagnose oder ­therapie hilfreich sein, da sie mit zusätzlichen Eigenschaften ausgestattet werden können. Zum Beispiel können Farb­ oder Fluoreszenzmarkierungen die Erkennung von ABCB1­produzierenden Zellen erleich­ tern oder es können Chemotherapeutika gezielt in die Nähe solcher Zellen gebracht werden, wodurch sich deren Effektivität steigern liesse. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Kaspar Locher Institut für Molekularbiologie und Biophysik ETH Zürich CH­8093 Zürich locher @ mol.biol.ethz.ch

Lopes Massimo | Untersuchung der Mechanismen und pathologischen Konsequenzen onkogen-induzierter DNA-Replikation in Krebszellen (KFS 03028­08­2012) Mechanistic insight into oncogene-induced DNA replication stress Laufzeit: 01. 03. 2013 – 29. 02. 2016 Obwohl onkogen­induzierte Störungen der DNA­Repli­ kation, sogenannter «Replikationsstress», und daraus re­ sultierende Schädigungen der Erbsubstanz am Anfang der Krebsentstehung stehen, sind die zugrunde liegenden Vorgänge weitestgehend unbekannt. Bei Untersuchun­ gen der Wirkung von Chemotherapeutika haben wir vor Kurzem eine DNA­Struktur identifiziert, bei der die nor­ male Replikationsgabel mit drei DNA­Strängen in eine Struktur mit vier Strängen, ähnlich einem «Hühnerfuss», umgebaut wird. Überraschenderweise führt onkogen­ induzierter Replikationsstress zur Bildung genau der glei­ chen Struktur. Diese Struktur wird enzymatisch gespal­ ten, wodurch die DNA beschädigt wird. Auf diesen Daten aufbauend, untersuchen wir weitere zelluläre Faktoren, die an der Bildung der «Hühnerfuss»­ Strukturen und ihrer enzymatischen Spaltung beteiligt sind. Ausserdem untersuchen wir eine weitere Form des Replikationsstresses, die sogenannte Re­Replikation. Da­ bei wird ein Teil der DNA nicht nur einmal dupliziert, wie in einer normalen Zellteilung, sondern mehrmals, was charakteristisch für Krebs ist. Für unsere Analysen nutzen wir klassische molekular­ und zellbiologische Methoden sowie spezialisierte Fluoreszenz­ und Elektronenmikro­

skopie. Dieser Ansatz hat sich bei der Untersuchung verschiedenster Vorgänge während der DNA­Replikation bereits als überaus informativ erwiesen, und wir sind zuversichtlich, einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Krebsentstehung leisten zu können. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Massimo Lopes Institut für Molekulare Krebsforschung Universität Zürich CH­8057 Zürich lopes @ imcr.uzh.ch

Ludewig Burkhard | Systembiologische Untersuchungen zur molekularen Charakterisierung der Mikroumgebung in Lungentumoren (KLS 02880­02­2012) Systems biology approach to molecularly characterize the lung cancer microenvironment Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Nebst den eigentlichen Tumorzellen, die unterschiedliche genetische Veränderungen aufweisen, finden sich in allen Tumoren auch normale Zellen der Mikroumgebung, die entartete Tumorzellen mit Nährstoffen und Überlebens­ faktoren versorgen. Das Ziel dieses Projekts ist es, neue Erkenntnisse über die Mikroumgebung in Lungentumoren zu gewinnen. Am Kantonsspital St. Gallen wurden ent­ sprechende Modellsysteme und Analysemethoden ent­ wickelt, um Tumorstromazellen in Lungentumoren zu markieren und zu charakterisieren und um zu testen, ob eine gezielte Schädigung dieser Zellen einen therapeu­ tischen Vorteil mit sich bringt. Wir erwarten, dass die Definition von einzigartigen Zielstrukturen auf Tumor­ stromazellen die Entwicklung von verbesserten thera­ peutischen Ansätzen und genauere Diagnosemethoden fördert. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Burkhard Ludewig Institut für Immunbiologie Kantonsspital St. Gallen CH­9007 St. Gallen burkhard.ludewig @ kssg.ch

Meylan Etienne | Rôle de la réponse antivirale innée dans le développement du cancer du poumon (KLS 02885­02­2012) Role of the antiviral innate response in the development of non-small cell lung cancer Durée: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2016 Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer dans le monde, chez les hommes et chez les femmes. Une réponse limitée aux chimiothérapies conven­ tionnelles, un nombre restreint d’options de traitement et un diagnostic à un état avancé sont des caractéristiques de cette maladie. Ainsi, une meilleure compréhension du cancer du poumon est urgente. Les réponses antivirales innées sont activées dans l’organisme afin de se défendre contre des agents infectieux viraux. Les caractéristiques de ces réponses – inhibition de la croissance cellulaire, voire mort cellulaire, induction de réponses immunitaires – sont toutes intéressantes dans le contexte de la réponse anti­tumorale.

Dans ce projet de recherche, nous voulons induire des ré­ ponses ressemblant aux réponses antivirales, directement dans des tumeurs pulmonaires murines in vivo, afin de comprendre leur fonction dans la réponse anti­tumorale. Nous étudierons également comment des cellules tumo­ rales pulmonaires d’origine humaine, cultivées in vitro dans le laboratoire, répondent à l’activation de ces voies antivirales. Nous espérons que notre projet illuminera la compréhension du rôle des réponses antivirales, lorsqu’elles sont déclenchées directement dans la tumeur, et qu’il sera le point de départ à l’élaboration de nouveaux traitements pour soigner les patients atteints de cette maladie dévastatrice. Responsable de l’étude Prof. Dr Etienne Meylan Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) EPF de Lausanne CH­1015 Lausanne etienne.meylan @ epfl.ch

Moreno Eduardo | Flower Lose -aktiviertes p53 und Flower Ubi-aktiviertes NF-kB entscheiden über das Resultat der Zellkompetition bei Krebs (KFS 03015­08­2012) FLOWER Lose -activated p53 and FLOWER Ubi-activated NF- k B determine the fate of cell-competition in solid tumours Laufzeit: 01. 12. 2012 – 30. 11. 2014 Zellkompetition ist ein Phänomen, das für die Entstehung von Krebs und die Vermehrung von Krebszellen im mensch­ lichen Körper verantwortlich ist. Vor Kurzem konnte ge­ zeigt werden, dass die Isoformen Flower Ubi und Flower Lose des Flower­Proteins, das Kalziumkanäle bildet, in der Re­ gulierung der Zellkompetition von Drosophila melanogaster (schwarzbäuchige Taufliege) eine wichtige Rolle spielen. Auch beim Menschen besteht ein homologes Gen zum Flower­Gen, aber dessen Funktion in der Regulierung der Zellkompetition ist bis anhin unbekannt. Ebenfalls ungeklärt ist, wie die Flower Ubi­Isoform die Krebszellen am Leben erhält und wie die Flower Lose­Exprimierung die Apoptose in gesunden Zellen auslöst. Basierend auf unseren ersten Ergebnissen nehmen wir an, dass die Flower Ubi­ und Flower Lose ­Isoformen unter­ schiedlich viel extrazelluläres Kalzium aufnehmen kön­ nen. Kalzium ist das extrazelluläre Signal und die Quelle der Zellkompetition. In der Tat konnten wir zeigen, dass der Kalziumgehalt im Zytoplasma von Flower Ubi­Isofor­ men sechs Mal höher ist als in jenem von Flower Lose ­ Isoformen. Der unterschiedliche Kalziumgehalt im Zyto­ plasma führt zur Aktivierung eines NF­kB­abhängigen Anti­Apoptose­Signalwegs in Flower Ubi­Isoformen, wo­ hingegen Flower Lose ­Isoformen einen p53­abhängigen Apoptose­Signalweg aktivieren. Das grundlegende Ver­ ständnis dieser Signalwege könnte zur Entwicklung neuer Krebstherapien führen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Eduardo Moreno Institut für Zellbiologie Universität Bern CH­3012 Bern eduardo.moreno @ izb.unibe.ch

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Ochsenbein Adrian F. | TNF-Rezeptor-Signaltransduktion in Leukämie-Stammzellen (KFS 02879­02­2012) TRAF-binding TNF receptor signalling in leukaemia stem cells Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015

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Trotz intensiver Chemotherapie kommt es bei vielen Pati­ entinnen und Patienten mit Leukämie zu einem Rezidiv. Der Ursprung einer Leukämie ist die Leukämie­Stamm­ zelle. Leider ist diese gegen Chemotherapie und Strahlen­ therapie sehr resistent. Wir untersuchen seit mehreren Jahren die Rolle des Immunsystems in der Leukämie­ kontrolle. Unsere bisherigen Experimente in einem Maus­ modell für eine chronisch myeloische Leukämie (CML) ergaben, dass das Immunsystem via CD27­Signaltrans­ duktion zu einer Progression der Leukämie führt. Durch die Blockierung von CD27 konnte die Leukämie erfolg­ reich therapiert werden. Dies ist interessant, weil die Blo­ ckierung von CD27 direkt auf die Leukämie­Stammzelle wirkt. Im aktuellen Projekt werden wir nun weitere Interaktio­ nen des Immunsystems mit der Leukämie­Stammzelle untersuchen. Dies beinhaltet vor allem bekannte T­Zell­ Kostimulationsmoleküle der Tumor­Nekrose­Faktor­Re­ zeptor(TNFR)­Familie, die den gleichen Signaltransduk­ tionsweg benutzen wie CD27. Zudem werden wir die Rolle dieser Signaltransduktion für die akute myeloische Leukä­ mie (AML) untersuchen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Adrian F. Ochsenbein Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Inselspital, Universitätsspital Bern CH­3010 Bern adrian.ochsenbein @ insel.ch

Reith Walter | Identification des fonctions cellulaires et gènes régulés par le microARN oncogénique, miR-155 (KFS 02888­02­2012) Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between microRNA-155 and cancer Durée: 01. 09. 2012 – 31. 08. 2015 Les microARNs (miARNs) forment une classe de petits ARNs simple brin non­codants et très conservés. En s’ap­ pariant à des ARNs messagers cibles, ils entraînent leur dé­ gradation ou la répression de leur traduction en protéines. La régulation post­transcriptionnelle par ces miARNs est impliquée dans un grand nombre de fonctions physio­ logiques essentielles ainsi que dans plusieurs maladies, en particulier, dans l’apparition et le développement des cancers. Il a été démontré que le miARN­155 (miR­155) est impliqué dans le développement du cancer. L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le lien entre le miR­155 et le cancer en élucidant ses fonctions biologiques ainsi que ses gènes cibles dans les cellules dendritiques (DCs). Nous avons démontré que l’activation du miR­155 est une caractéristique générale et conservée de la maturation des DCs. A l’aide d’approches fonction­ nelles et d’analyses génomiques, nous avons identifié l’ar­ ginase 2 comme une cible directe du miR­155. Etant donné le rôle connu de l’arginase dans la progression et le déve­ loppement des tumeurs, nous explorerons dans de futures

expériences les conséquences de la dérégulation de son expression, en particulier sur l’activation et la prolifération des cellules T. Ces études devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes contrôlés par le miR­ 155 dans le développement des tumeurs. Responsable de l’étude Prof. Dr Walter Reith Département de pathologie et d’immunologie Faculté de médecine Université de Genève CH­1211 Genève walter.reith @ unige.ch

Ruiz i Altaba Ariel | Inhibition du cancer du côlon par des petites molécules (KLS 02912­02­2012) Small molecule inhibition of WNT-TCF signalling in colon cancer Durée: 01. 11. 2012 – 31. 10. 2015 Notre but est d’éradiquer les cellules tumorales en ciblant des mécanismes génétiques clés que les cancers utilisent de manière inappropriée. Par exemple, la voie de signali­ sation intercellulaire WNT­TCF est suractivée dans diffé­ rents cancers. Ce projet fait suite à notre découverte de petites molécules capables d’inhiber de façon spécifique la voie de signalisation WNT­TCF, et par là même de bloquer in vitro la prolifération de cellules humaines de cancer du côlon. Dans ce projet, nous proposons de faire la démons­ tration in vivo chez l’animal de l’efficacité de ces compo­ sés contre le cancer du côlon. Les résultats ainsi obtenus devraient permettre d’engager par la suite ces molécules dans des essais cliniques. De plus, l’efficacité de ces molé­ cules sera également testée sur d’autres types de cancers dépendant (au moins en partie) de l’activité de la voie de signalisation WNT, tels que les cancers du cerveau (gliomes), de la peau (mélanomes) ou de la prostate. Nos résultats sont d’ores et déjà très prometteurs. Responsable de l’étude Prof. Dr Ariel Ruiz i Altaba Département de génétique médicale et de développement Faculté de médecine Université de Genève CH­1211 Genève ariel.ruizaltaba @ unige.ch

Sartori Alessandro A. | RNAi-Screening zur Identifikation synthetischer genetischer Interaktionen mit dem CtIP-Tumorsuppressor-Gen (KFS 03025­08­2012) Identification of synthetic genetic interactions with the CtIP tumour susceptibility gene through functional RNAi screening Laufzeit: 01. 03. 2013 – 31. 08. 2015 Krebs entsteht, wenn die Funktion bestimmter Gene durch Mutationen so weit beeinträchtigt ist, dass eine gesunde Zelle zu einer unkontrolliert wachsenden Tumorzelle wird. Es existieren jedoch Strategien, um diesen Prozess mög­ lichst zu vermeiden. In diesem Zusammenhang wurde das CtIP­Protein ursprünglich als Interaktionspartner von drei bekannten Tumorsuppressoren (CtBP, RB1 und BRCA1) entdeckt. Obwohl man relativ wenig über die Funktion dieser Partnerschaften weiss, wurde gezeigt, dass CtIP sowohl die Transkription als auch den Zellzyklus regulie­

ren kann. Darüber hinaus ist CtIP für die Reparatur von DNA­Doppelstrangbrüchen zuständig, ein Prozess, der entscheidend für die Stabilität der DNA einer Zelle ist. Eine fehlerhafte DNA­Reparatur kann zu Mutationen füh­ ren und somit Krebs auslösen. Es gilt heute als bewiesen, dass Zellen, die nur sehr wenig CtIP exprimieren, äusserst empfindlich auf die Behandlung mit DNA­schädigenden Chemotherapeutika reagieren. Interessanterweise entwi­ ckeln Mäuse, die eine heterozygote Deletion des CtIP­ Gens aufweisen, häufig Lymphome. Unser Forschungsprojekt hat zum Ziel, mithilfe von RNA­ Interferenz­Screenings die Funktionen von CtIP zu unter­ suchen und genetische Netzwerke, in denen CtIP eine Rolle spielt, zu beschreiben. Unsere Resultate sollen zu einem detaillierteren Verständnis der Bedeutung von CtIP in der Tumorentstehung und ­progression führen und so­ mit zu verbesserten Krebstherapien beitragen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Alessandro A. Sartori Institut für Molekulare Krebsforschung Universität Zürich CH­8057 Zürich sartori @ imcr.uzh.ch

Schwaller Jürg | Modelle und Therapiekonzepte der aggressiven «epigenetischen» akuten Leukämie (KFS 03019­08­2012) Modelling and targeting of aggressive human acute leukaemia driven by epigenetic regulators Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Leukämien sind bösartige Krebserkrankungen des Bluts und das Produkt von mehreren Genmutationen. Mutatio­ nen in epigenetischen Regulatoren wie MLL1 oder NSD1 sind oft mit einer schlechten Prognose verbunden. Wir ha­ ben konditionale transgene Mausmodelle für diese Leu­ kämieformen etabliert und gezeigt, dass die Ursprungszelle einen kritischen Einfluss auf die Biologie der Krankheit hat. Unerwarteterweise fanden wir, dass die gezielte In­ aktivierung eines epigenetischen Regulators im blutbil­ denden System der Maus zu einer Krankheit führte, die der akuten erythroiden Leukämie (AEL) des Menschen sehr ähnlich ist. AEL ist eine seltene, aber sehr aggressive Leukämieform, deren auslösende Genmutationen unbe­ kannt sind. In unserem Projekt werden wir (1) die Rolle von epigene­ tischen Regulatoren in der AEL des Menschen untersu­ chen; (2) die molekularen Mechanismen dieser Leukä­ mien im Mausmodell und in menschlichen Zellen studieren und (3) nach neuen Prinzipien molekular­gezielter Thera­ pieansätze suchen. Um diese Ziele zu erreichen, verbin­ den wir moderne Molekulargenetik in leukämischen Zel­ len von Patienten und verschiedenen Mausmodellen. Unsere Erkenntnisse liefern die Grundlage zur Entwick­ lung neuer Therapien für diese seltenen, aber sehr aggres­ siven Leukämieformen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Jürg Schwaller Forschungsgruppe Kinderleukämie Departement Biomedizin Universitätsspital Basel CH­4031 Basel j.schwaller @ unibas.ch

Skoda Radek C. | Pathogenese von myeloproliferativen Erkrankungen (KLS 02950­02­2012) The pathogenesis of myeloproliferative disorders Laufzeit: 01. 10. 2012 – 30. 09. 2015 Ziel unserer Untersuchungen ist es, die Ursachen und die Entstehungsweise der myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) auf molekularer Ebene zu verstehen. MPN sind Blutkrankheiten, die mit einer Vermehrung von weissen und roten Blutzellen sowie von Blutplättchen einhergehen und in Leukämie übergehen können. Bei rund drei Viertel der Patienten mit solchen Erkrankungen haben wir in den blutbildenden Stammzellen eine somatische Mutation im signalübermittelnden Enzym Janus­Kinase 2 (JAK2) ent­ deckt. Diese Mutation erhöht die enzymatische Aktivität von JAK2, was zur erhöhten Empfindlichkeit der Blutzellen für Wachstumssignale führt und damit kausal an der Ent­ stehung der Krankheit beteiligt ist. Wir haben inzwischen Hinweise darauf, dass zusätzliche Mutationen in anderen Genen vorkommen, die mit JAK2 bei der Entstehung von MPN zusammenarbeiten. Unser Forschungsprojekt zielt darauf ab, die Bedeutung dieser Mutationen bei der Krankheitsentstehung genauer zu verstehen. Bei einem Teilprojekt werden familiär ver­ erbte Formen von MPN mit genetischen Methoden analy­ siert. Die so gefundenen Mutationen werden dann funk­ tionell in Zellkultur untersucht. Dabei messen wir die Veränderungen in der Signalübertragung und im Zell­ wachstum. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen un­ ser Verständnis der Entstehung der MPN verbessern und uns erlauben werden, schrittweise wirksamere Behand­ lungsmethoden für MPN zu entwickeln. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Radek C. Skoda Experimentelle Hämatologie Departement Biomedizin Universitätsspital Basel CH­4031 Basel radek.skoda @ unibas.ch

Sommer Lukas | Kontrollmechanismen der Melanomentstehung (KFS 02897­02­2012) Control of melanoma formation in vivo Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015 Um neue Krebstherapien entwickeln zu können, ist es un­ erlässlich, die Prozesse der Tumorentstehung zu erfor­ schen und zu verstehen. Viele Faktoren, von denen man annimmt, dass sie die Entwicklung und Verbreitung von Krebs beeinflussen, wurden mittels Zellkulturexperimen­ ten untersucht. Diese lassen aber die komplexe Situation, wie sie sich im lebenden Körper präsentiert, ausser Acht. Deshalb kann in der Krebsforschung nicht auf Tiermodelle verzichtet werden, in denen die Entstehung eines Tumors beobachtet und mit geeigneten Methoden bekämpft wer­ den kann. In unserem Projekt benutzen wir ein Mausmodell zur Erforschung des schwarzen Hautkrebses, eine der ag­ gressivsten Krebsarten überhaupt. Mit diesem Modell konnten wir bereits Hinweise sammeln, dass bestimmte Signalfaktoren wie zum Beispiel der Transforming Growth Factor beta (TGFb) die Entstehung und Verbreitung von

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Hautkrebs entscheidend beeinflussen. Die so gewonne­ nen Erkenntnisse über die Tumorentstehung und Metas­ tasenbildung im lebenden Organismus hätten mit Zellkul­ turstudien nicht erbracht werden können. Möglicherweise lassen sich aufgrund unserer Studien neue Biomarker für eine klinische Prognose beim Patienten finden und neue therapeutische Ansätze entwickeln.

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Projektverantwortlicher Prof. Dr. Lukas Sommer Abteilung Zell­ und Entwicklungsbiologie Anatomisches Institut Universität Zürich CH­8057 Zürich lukas.sommer @ anatom.uzh.ch

Thelen Marcus | Die Rolle von CXCR7 in B-ZellLymphomen (KFS 02891­02­2012) Role of CXCR7 in B-cell lymphoma Laufzeit: 01. 08. 2012 – 31. 07. 2015 Lymphome nehmen einen hohen Stellenwert in der häma­ tologischen Onkologie ein. Die Häufigkeit von aggressi­ ven Lymphomen bei Primärdiagnosen liegt bei ca. 40 %. Dabei sind die sogenannten «Diffuse Large B­cell Lym­ phomas» (DLBCL) die häufigsten. Die Tumoren entstehen bei der Differenzierung der B­Zellen in den Keimzentren der Lymphfollikel. Es gibt einige Strategien, mit denen die Lymphome erfolgreich bekämpft werden. Es gibt aber auch einen gewissen Prozentsatz an resistenten Tumoren und eine nicht zu vernachlässigende Rückfallquote, die häufig mit Resistenz gegen die Ersttherapie verbunden ist. Die Suche nach neuen Therapieansätzen ist daher not­ wendig. In den Keimzentren finden die entscheidenden Reifeprozesse der B­Zellen statt. Es ist bekannt, dass Tumoren zum Teil die Eigenschaften der Zellen der Keim­ zentren beibehalten und sie für ihre Expansion nutzen. In diesem Projekt soll der atypische Chemokinrezeptor CXCR7 untersucht werden, der bei der B­Zelldifferenzie­ rung in den Keimzentren hochreguliert wird. Es wird ange­ nommen, dass CXCR7 die Signalübertragung von CXCR4, des funktionellen Rezeptors für CXCL12, massgeblich be­ einflusst. Es soll untersucht werden, ob die Expression von CXCR7 als Marker für bestimmte Subtypen der DLBCL geeignet ist. Ferner sollen Untersuchungen zeigen, ob CXCR7 eventuell ein geeignetes Zielmolekül für therapeu­ tische Zwecke darstellt. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Marcus Thelen Istituto di ricerca in biomedicina (IRB) CH­6500 Bellinzona marcus.thelen @ irb.usi.ch

Thoma Nicolas | Der BLM-TopoIIIa-RMI1-Komplex bewahrt das Genom vor Instabilität und Krebs (KFS 02986­08­2012) The TopoIIIa-BLM-RMI1-RMI2 dissolvasome: towards a molecular understanding of a central gatekeeper of genome stability Laufzeit: 01. 12. 2012 – 30. 11. 2014 Genetische Instabilität ist eine zentrale molekularpatho­ logische Eigenschaft der Krebszelle, die nicht nur für die Entstehung, sondern auch für den weiteren Fortschritt des neoplastischen Wachstums verantwortlich ist. RecQ­ Helikasen sind evolutionär hoch konservierte Enzyme, die an der Erhaltung der Genomstabilität wesentlich beteiligt sind. In drei der menschlichen RecQ­Helikasen wurden Mutationen der korrespondierenden Gene beobachtet, die sich allesamt in genetischer Instabilität und erhöhter Krebsprädisposition manifestieren. Sollte die Replika­ tionsmaschinerie während der Verdoppelung der Erbin­ formation auf verschiedenartige Hindernisse treffen oder kommt es zu Problemen bei der DNA­Reparatur durch ho­ mologe Rekombination, so kann sich dies in genetischer Instabilität manifestieren. Ziel dieser Studie ist es, zu ver­ stehen, wie der BLM­TopoIIIa­RMI1­Komplex das Genom vor Instabilität bewahrt. Projektverantwortlicher Dr. Nicolas Thoma Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI) CH­4058 Basel nicolas.thoma @ fmi.ch

Walter Martin | Multifunktionale Nanopartikel für eine kombinierte Radiotherapie und gezielte Behandlung mit Sirolimus (KFS 02903­02­2012) A multifunctional nanoparticle platform for combined radiotherapy and targeted delivery of sirolimus Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015 Neue Ansätze bei der Behandlung fortgeschrittener neu­ roendokriner Tumoren sind Rezeptor­bindende Radio­ peptide sowie Proteinkinase­Inhibitoren, wie z. B. Siroli­ mus (Rapamycin). Als Nebeneffekt des Sirolimus wird eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strah­ lung beobachtet. Deshalb planen wir, radioaktive Nano­ partikel zu entwickeln, die zielgerichtet an Rezeptoren auf den Krebszellen andocken, diese bestrahlen und den Wirk­ stoff Sirolimus tragen, um den Tumor für die Bestrahlung zu sensibilisieren. Die vorgeschlagenen Nanopartikel besit­ zen vier grundsätzliche Funktionalitäten: (1) die variable Partikelgrösse, die die Bioverteilung beeinflusst, (2) die Oberflächenmodifikation, die das Nanopartikel zielgerich­ tet an Rezeptor­tragende Tumoren andocken lässt, (3) die radioaktive Ladung, die den Tumor bestrahlt, und (4) der Wirkstoff Sirolimus, der den Tumor gegenüber radio­ aktiver Strahlung sensibilisiert. Der modulare Aufbau der Nanopartikel erlaubt durch einfache Veränderung der An­ dockfunktion auch eine Übertragung des Therapieansatzes auf andere Tumoren. Projektverantwortlicher PD Dr. med. Martin Walter Universitätsklinik für Nuklearmedizin Inselspital, Universitätsspital Bern CH­3010 Bern m.a.walter @ gmx.net

Zeller Rolf | Kindliche Medulloblastome: Erforschung des therapeutischen Potenzials von Signalmodulatoren in Mausmodellen (KFS 03067­08­2012) Functional analysis of hedgehog pathway modulation during formation of medulloblastomas: a mechanistic study with clinical relevance Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Medulloblastome des Kleinhirns gehören zu den aggres­ sivsten kindlichen Gehirntumoren. Die beste Therapie be­ steht aus einer Kombination von Chirurgie mit Bestrahlung und /oder Chemotherapie, was jedoch oft zu Langzeit­ schäden führt, da die kindliche Gehirnentwicklung noch im Gange ist. Es bestehen mehrere Medulloblastoma­Maus­ modelle, insbesondere die sogenannten Ptch1­heterozy­ goten Mäuse, die die Identifikation und Charakterisierung der molekularen Veränderungen ermöglichen, die einem der häufigsten Tumortypen zugrunde liegen. Wir haben gezeigt, dass zwei natürliche Signalmodulato­ ren von Medulloblastomzellen in abnormal grossen Men­ gen produziert werden, und studieren jetzt, wie dies die

normale Entwicklung stört. Insbesondere interessiert uns, wie diese zwei Faktoren, der Protease­Inhibitor SerpinE2/ PN­1 und der BMP­Signalinhibitor Gremlin1, die Medul­ loblastombildung in Ptch1­Mäusen fördern. Zusätzlich haben wir auch Zellkulturmodelle entwickelt, um die mo­ lekularen Mechanismen und Interaktionen zu studieren. Die Kombination von funktionellen Analysen in Mäusen und Zellen mit Humanbiopsien soll uns Einblicke in die Entstehung der Tumoren geben und uns helfen, Ansätze für die molekulare Hemmung dieser extrazellulären Fak­ toren zu finden. Wir hoffen, durch gleichzeitige Hem­ mung dieser Faktoren die Tumorentwicklung zu stören, ohne eine Resistenz von Tumorzellen zu induzieren. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Rolf Zeller Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik Departement Biomedizin Universität Basel CH­4058 Basel rolf.zeller @ unibas.ch

Autre projet de recherche accepté en 2012 Peter Matthias | KLS 02906­02­2012 | CHF 243 100.– Institut für Biochemie, ETH Zürich, Zürich Characterization of the human MMS22L-TONSL complex in maintenance of genome stability and prevention of carcinogenesis

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Recherche clinique

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Tendances de la recherche en radiothérapie

Le 8 novembre 1895, Wilhelm Conrad Röntgen dé­

Par la suite, de nombreux travaux scientifiques furent

couvre ce qu’il appelle alors les « rayons X », plus tard

effectués dans le domaine de la radiobiologie et de la

appelés en son honneur en allemand « rayons de Rönt­

radiophysique, donnant lieu à des découvertes révo­

gen ». La publication d’un article de Leopold Freund

lutionnaires. Parallèlement, le développement tech­

le 6 mars 1897 dans la revue médicale Wiener Medi-

nique connut un essor extraordinaire : tubes à rayons

zinische Wochenschrift (« Ein mit Röntgen­Strahlen

X puissants, appareils de télécobalt, accélérateurs

behandelter Fall von Naevus pigmentosus piliferus »)

circulaires permettant à terme de soigner des modi­

sur le traitement d’une lésion cutanée (nævus) repré­

fications tissulaires se trouvant plus en profondeur

sente l’avènement de la radiothérapie en tant que

dans le corps. Ceci représentait la base au traitement

nouvelle discipline scientifique. Fin 1896 à Vienne,

des tumeurs malignes par rayonnement, tandis que

Freund avait soigné un nævus pileux (lésion cutanée

le traitement des tumeurs bénignes (c’est­à­dire des

bénigne de grande taille, de couleur brune) chez une

tumeurs qui prennent la place de tissus environnants,

fillette de cinq ans dans le cadre de trois séances de

mais sans y pénétrer pour former des métastases)

traitement, apportant ainsi la preuve de l’efficacité

perdait peu à peu de l’importance. On se rendit

biologique des rayons X. Dès 1903, Freund publie le

compte également très tôt des dangers potentiels

premier manuel médical au monde entièrement dédié

du rayonnement, par exemple toxicité aiguë dépen­

à la radiothérapie (« Grundriss der gesamten Radio­

dant de la dose et du volume pour les tissus soumis

therapie für praktische Ärzte »).

aux rayonnements (inflammations), séquelles éven­ tuelles à long terme (cicatrices) ainsi que le risque de générer des tumeurs secondaires par le biais du traitement.

PD Dr med. (A) Günther Gruber Président de la Société suisse de radio-oncologie (SSRO), directeur de l’Institut de radiothérapie, Clinique Hirslanden, Zurich

90 Traitement des tumeurs par électrons ou

que les électrons. Plus l’énergie des photons est

par photons

grande, plus les rayons peuvent pénétrer profondé­

Actuellement, la radiothérapie transcutanée (c’est­à­

ment dans le corps (figure 1). Les rayons à haute

dire rayonnement de l’extérieur vers l’intérieur, à tra­

énergie endommagent les biomolécules cellulaires,

vers la peau) utilise en Suisse presque uniquement ce

en particulier le matériel génétique (ADN). Si les cel­

que l’on appelle des accélérateurs linéaires. Un fila­

lules ne parviennent pas à réparer ces dommages,

ment chauffé produit des électrons et les accélère

elles meurent ou cessent de proliférer.

dans un tube à vide à une vitesse proche de celle de la lumière. Ils sont soit utilisés directement pour le

Bien que le rayonnement n’agisse que sur les parties

traitement des pathologies peu profondes, soit proje­

du corps soumises localement à l’irradiation, il ne

tés sur une cible métallique en tungstène. Les élec­

touche pas seulement les cellules cancéreuses, mais

trons sont ainsi freinés, ce qui génère des photons X

aussi des tissus sains. Les cellules saines ont en géné­

(rayonnement de freinage ou « Bremsstrahlung » en

ral de meilleurs mécanismes de réparation leur per­

allemand), capables de pénétrer plus profondément

mettant de se régénérer après l’irradiation. Pour uti­

Figure 1 Courbes de dose en profondeur: différence de profondeur de pénétration des photons (4 MeV; 20 MeV), des électrons (4 MeV) et des protons (150 MeV) dans les tissus (© 2008 Free Software Foundation)

Intensité en pour cent 100

Electrons (4 MeV)

90

Rayonnement de freinage (4 MeV)

80

Rayonnement de freinage (20 MeV)

70

Protons (150 MeV)

60 50 40 30 20 10 0 0

2

4

6

8

10

12

14

Profondeur du tissu en cm

91 liser ces propriétés, on étale souvent l’irradiation des

Nouveaux dispositifs de positionnement

zones du corps concernées en petites portions suc­

L’irradiation du sein féminin a normalement lieu en

cessives (fractionnement). Le plan de traitement

position allongée sur le dos avec des champs qui

détermine quelle dose et quel type d’irradiation

frôlent juste le corps. Il n’est souvent pas possible

(c’est­à­dire le nombre et l’orientation des champs

d’épargner totalement une frange du poumon et une

d’irradiation) seront utilisés. Ce faisant, il faut tou­

petite partie du cœur. Certains instituts ont com­

jours tenir compte de ce que l’on appelle la dose de

mencé à irradier les patientes en position allongée

tolérance des structures saines avoisinantes.

sur le ventre. Le sein à soigner est placé dans un ori­ fice prévu à cet effet de sorte qu’il pend en raison de

Effet maximum, dommages minimum

l’apesanteur. La disposition des champs en position

Certains centres peuvent pratiquer en outre la bra­

ventrale permet souvent de moins toucher le pou­

chythérapie ou curiethérapie, traitement interne qui

mon et le cœur.1 D’après les expériences que nous

consiste à implanter des sources radioactives directe­

avons faites dans notre institut, cette méthode

ment dans la tumeur ou au voisinage de celle­ci.

convient particulièrement aux femmes dotées d’une

L’irradiation agit dans ce cas de l’intérieur vers l’ex­

forte poitrine.

térieur. L’idée est de mieux préserver les tissus sains avoisinants qui subissent toujours au moins une faible

Processus d’imagerie pour la planification et

dose de rayons lors de la radiothérapie. En raison de

le contrôle de l’irradiation

son rayonnement très localisé, ce type de radiothéra­

Avec la possibilité de réaliser l’irradiation à une pré­

pie ne peut être utilisé que dans certains cas bien

cision inférieure au millimètre, il devient nécessaire

précis. Un exemple sont les grains d’iode radioactifs

de représenter la forme de la tumeur (volume cible)

utilisés pour soigner le cancer de la prostate.

et de la déterminer pour le plan de traitement aussi précisément que possible. Des processus hautement

On pourra retenir que plus la dose de rayons appli­

complexes d’imagerie médicale sont employés à cet

quée aux tissus cancéreux est élevée, plus l’effet de

effet. Citons l’imagerie par résonance magnétique

destruction de la tumeur est grand. Et plus la dose

(IRM) et la spectroscopie RMN (résonance magné­

s’exerçant sur les tissus sains avoisinants est élevée,

tique nucléaire), mais aussi de plus en plus souvent

plus le risque d’effets secondaires graves est grand.

la tomographie par émissions de positons (TEP) et la

Plus le rayonnement est appliqué avec précision et

TEP couplée à la tomodensitométrie (scanner) (TEP/

donc les tissus sains épargnés, plus on peut réduire

TDM). L’intégration de ces processus permet de

ce risque. Ainsi, il est éventuellement possible d’ac­

délimiter exactement le volume de la tumeur par

croître les fractions individuelles de rayonnement, de

rapport aux tissus sains. De plus, cela permet d’uni­

réduire la durée totale du traitement et donc d’amé­

formiser la zone à irradier car les radio­oncologues

liorer la qualité de vie des patients.

la définissent souvent avec de petites différences. Le processus par TEP fournit en outre des informations

C’est sur ces réflexions que se base une bonne partie

détaillées sur la biologie tumorale, ce qui permet de

des tendances actuelles de la recherche en radiothé­

surveiller la réponse au traitement et d’adapter le cas

rapie dont quelques­unes sont présentées ci­dessous.

échéant la dose de rayons au comportement biolo­ gique de la tumeur. 2 Nombre d’activités de recherche

92 portent sur ces processus et étudient diverses subs­

exemple au niveau de la tête et du cou ou dans le cas

tances radioactives de marquage (traceurs) pour dif­

du cancer de la prostate, ce processus fait partie du

férentes tumeurs.

quotidien clinique de nombreux instituts depuis déjà assez longtemps. L’Arcthérapie avec modulation d’in­

Des méthodes complexes pour une irradiation

tensité volumétrique est un perfectionnement de ce

plus précise

principe dans lequel la modulation a lieu au cours

La radiothérapie conformationnelle avec modulation

de la rotation de l’accélérateur linéaire. Ceci permet

d’intensité (RCMI) consiste à moduler la dose de

d’adapter la dose encore plus précisément au volume

rayons à l’intérieur du champ d’irradiation, c’est­à­dire

cible (figure 2). 3 Il en va de même de la tomothérapie.

à la rendre volontairement inhomogène. En alignant

Des recherches intensives ont actuellement lieu sur

plusieurs de ces champs, la RCMI permet d’irradier

les avantages concrets que présentent ces nouvelles

des structures de forme compliquée, même si elles se

méthodes d’irradiation pour les patients.

situent au voisinage immédiat d’organes à risque sains et sensibles. Pour certains types d’irradiation, par

Figure 2 Arcthérapie avec modulation d’intensité volumétrique: irradiation de haute précision, dont l’intensité est modulée pendant la rotation La figure montre la distribution transversale de la dose lors de l’irradiation de ganglions lymphatiques atteints, situés à proximité d’organes à risque sensibles, dans le bassin

Dose en pour cent 107 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10

R

A

93 De nouveaux types de rayons tels que protons

naison avec les rayonnements ionisants. Le défi est

et ions lourds

de faire le bon choix pour poursuivre le développe­

Les protons sont des particules du noyau atomique

ment en application clinique. Identifier des facteurs

portant une charge positive qui peuvent aussi être

permettant de prédire l’effet des rayons aurait une

utilisés en radiothérapie. Une installation de proton­

importance capitale dans la perspective d’une radio­

thérapie est nettement plus lourde et plus coûteuse

thérapie individualisée et personnalisée. 5 Une autre

qu’une installation délivrant des faisceaux de pho­

méthode visant à sensibiliser la tumeur consiste à

tons ou d’électrons. L’avantage des protons tient à

surchauffer les tissus à irradier. La recherche espère

leurs propriétés physiques : les protons déploient l’es­

obtenir des résultats prometteurs en combinant

sentiel de leur effet dans les profondeurs du corps

l’hyperthermie et les rayons.

avec une chute rapide de la dose en direction des tissus voisins sains (figure 1). La protonthérapie est

Désensibilisation aux rayons des tissus sains

donc indiquée pour certains types de tumeurs tels

Une autre approche consiste à rendre les tissus sains

que le mélanome malin de la choroïde (cancer de

moins sensibles aux rayons. On emploie par exemple

l’œil). En Suisse, l’Institut Paul Scherrer (PSI) est l’un

l’amifostine pour protéger la glande parotide des

des centres de protonthérapie les plus réputés au

rayonnements ou le sélénium pour prévenir les in­

monde. Des études cliniques devront montrer si la

flammations de l’intestin grêle lors de radiothérapies

protonthérapie présente des avantages thérapeu­

de tumeurs gynécologiques. De nombreux patients

tiques pour le traitement de tumeurs fréquentes par

prennent des antioxydants (ou « piégeurs de radi­

rapport à la radiothérapie utilisant les photons. Des

caux ») pour protéger les cellules saines. Cependant,

résultats d’étude publiés récemment n’ont pas mon­

les radio­oncologues sont sceptiques car ils craignent

tré d’avantages de la protonthérapie par rapport à la

que cela protège éventuellement aussi les cellules

RCMI pour le traitement du cancer de la prostate

cancéreuses.

4

non métastasé. Par ailleurs, les ions lourds (p. ex. ions carbone 12C), dont l’efficacité biologique est

Rayonnement pendant l’opération chirurgicale

supérieure à celle des photons et des protons, sont

La radiothérapie peropératoire est complexe et n’a

également intéressants pour la recherche en radio­

jusqu’à présent été réalisée que dans quelques cen­

thérapie. La seule institution de recherche au monde

tres, par exemple pour soigner certains cancers du

dans laquelle les patients peuvent être soignés aussi

pancréas, des muscles, des os ou des tissus conjonc­

bien aux protons qu’à l’hélium, aux ions oxygène ou

tifs ou en cas de récidive de cancer rectal. Mais cette

aux ions carbone a été ouverte en 2009 à Heidelberg

méthode a connu un nouvel essor grâce à son utilisa­

(Allemagne).

tion pour le traitement du cancer du sein. Chez cer­ taines patientes, l’irradiation unique pratiquée à l’in­

Sensibilisation aux rayons du tissu tumoral

térieur du sein après ablation de la tumeur, c’est­à­dire

La plupart des activités de recherche portent sur la

pendant l’intervention chirurgicale, pourrait rempla­

question suivante : comment rendre le tissu tumoral

cer la radiothérapie post­opératoire qui dure plusieurs

plus sensible aux rayons ? Toute une gamme de struc­

semaines. Après des résultats comparables au début,

tures cibles envisageables (targets) et d’agents à

des études actuelles montrent une légère recrudes­

action ciblée sont actuellement à l’étude en combi­

cence des récidives locales après radiothérapie pero­ pératoire seule.6 Il faut attendre d’autres résultats.

94 Radiochirurgie

ser et d’harmoniser dans une certaine mesure les mé­

Le nombre de publications scientifiques sur la radio­

thodes s’accroît, y compris au sein des centres suisses

chirurgie a nettement augmenté depuis quelques an­

de radiothérapie, sans pour autant perdre de vue la

nées. La radiochirurgie permet la plus grande préci­

situation individuelle de chaque patient atteint d’un

sion et une augmentation parfois considérable de la

cancer. C’est en particulier la Société suisse de radio­

dose. Une seule irradiation hautement dosée imite en

oncologie qui doit s’y attacher.

quelque sorte une opération. Dans l’idéal, la tumeur est très nettement délimitée, ce qui est malheureuse­ ment rare. Cette méthode parfois robotisée peut être utilisée de manière fractionnée, y compris à l’exté­ rieur du cerveau. C’est ce que l’on appelle en lan­ gage spécialisé la radiothérapie stéréotaxique extra­ crânienne. De nouvelles données montrent que les résultats obtenus jusqu’à présent par radiochirurgie/ radiothérapie stéréotaxique extra­crânienne sont comparables à ceux d’une intervention chirurgicale, par exemple dans le cas de petits cancers du pou­ mon.7 Cette méthode s’est également établie en cas de réirradiation. 8 Standardisation des méthodes On peut espérer que les tendances actuelles de re­ cherche dans le domaine de la radiothérapie vont contribuer à perfectionner la destruction locale des tumeurs et donc à améliorer le taux de survie de nom­ breux patients. Nombre de progrès techniques men­ tionnés avaient et ont pour but de réduire les effets secondaires et d’améliorer ainsi la qualité de vie des personnes touchées. En tant que radio­oncologues, nous avons à cœur de mettre ces nouveautés au ser­ vice des patients, même si les études cliniques com­ paratives font défaut. Il est hélas de plus en plus dif­ ficile de réaliser de tels travaux de recherche car le soutien financier de projets purement radio­oncolo­ giques est souvent considéré comme non prioritaire. Avec les nouvelles possibilités de radiothérapie assis­ tée par l’imagerie et les techniques d’application de plus en plus sophistiquées, la nécessité de standardi­

PD Dr med. (A) Günther Gruber Günther Gruber a accompli ses études de médecine à l’Université d’Innsbruck (Autriche). De 1994 à 2000, il a été médecin assistant en chirurgie générale à l’Hôpital de district de Brugg ainsi qu’en radio­oncologie à l’Hôpital can­ tonal d’Aarau et à l’Hôpital de l’Ile à Berne. Il est resté à Berne jusqu’au début de l’année 2005, tout d’abord en tant que chef de clinique suppléant, puis chef de clinique, avant de devenir médecin­adjoint en radio­oncologie à l’Hôpital cantonal d’Aarau. Deux ans plus tard, il a pris la direction de l’Institut de radiothérapie de Zurich du groupe de cliniques privées Hirslanden. Günther Gruber s’engage depuis longtemps activement dans la recherche clinique, en particulier dans le but d’optimiser la radio­ thérapie chez les patientes atteintes de cancer du sein. Depuis 2008, il est président de la Société suisse de radio­oncologie (SSRO). Tél. +41 44 387 25 50 guenther.gruber @ hirslanden.ch www.bestrahlung.ch www.sro­ssro.org

95 Références bibliographiques 1. Lymberis SC, de Wyngaert JK, Parhar P, et al. Pros­ pective assessment of optimal individual position (prone versus supine) for breast radiotherapy: volumetric and dosimetric correlations in 100 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 84: 902–9. 2. Price PM, Green MM. Positron emission tomography imaging approaches for external beam radiation therapies: current status and future developments. The British Journal of Radiology. 2011; 84: 19–34. 3. Holt A, Van Gestel D, Arends MP, et al. Multi­institu­ tional comparison of volumetric modulated arc the­ rapy vs. intensity­modulated radiation therapy for head­and­neck cancer: a planning study. Radiation Oncology. 2013; 8: 26. 4. Sheets NC, Goldin GH, Meyer A­M, et al. Intensity­ modulated radiation therapy, proton therapy, or con­ formal radiation therapy and morbidity and disease control in localized prostate cancer. JAMA. 2012; 307: 1611–20. 5. Lin SH, George TJ, Ben­Josef E, et al. Opportunities and challenges in the era of molecularly targeted agents and radiation therapy. J Natl Cancer Inst. 2013, Mar 15. [Epub ahead of print]. 6. Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M, et al. Targeted intra­ operative radiotherapy for early breast cancer: TARGIT­A trial­ updated analysis of local recurrence and first analysis of survival. Cancer Res. 2012; 72(24 Suppl.) Abstract nr S4–2. 7. Palma D, Lagerwaard F, Rodrigues G, et al. Curative treatment of Stage I non­small­cell lung cancer in patients with severe COPD: stereotactic radiotherapy outcomes and systematic review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82(3): 1149–56. 8. Mantel F, Flentje M, Guckenberger M. Stereotactic body radiation therapy in the re­irradiation situation – a review. Radiat Oncol. 2013; 8: 7.

Recherche clinique

Liste des projets de recherche achevés en 2012 Anderle Pedone Pascale | OCS 02303­08­2008 | CHF 195 000.– Institut für Biochemie und Molekulare Medizin, Universität Bern, Bern Exploiting transporters in the tumour-stroma interface to aim for a more efficient chemotherapy Baudis Michael | KLS 02179­02­2008 | CHF 170 800.– Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich, Zürich Oncogenomic pattern detection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas for pathway description and disease classification

96

Bourquin Jean-Pierre | KFS 02453­08­2009 | CHF 125 500.– Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich Pre-clinical evaluation of a new pharmacological approach using obatoclax for chemosensitization of drug resistant childhood acute lymphoblastic leukaemia Bourquin Jean-Pierre | KFS 02583­02­2010 | CHF 238 000.– Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich Comprehensive analysis of the cell surface proteome of childhood refractory ALL for identification of new diagnostic and therapeutic targets Dirnhofer Stephan | OCS 02072­04­2007 | CHF 240 400.– Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel Prognostic and predictive significance of recurrent genetic aberrations and cellular differentiation and cell cycle control markers in diffuse large B-cell lymphomas (translational research of the SAKK 38 /07 study) Gautschi Oliver | KLS 02164­02­2008 | CHF 218 200.– Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern Regulation of lD1 expression by Src in cancer: clinical implications Heim Markus Hermann | KLS 02522­02­2010 | CHF 218 300.– Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C Heinimann Karl | KFS 02489­08­2009 | CHF 133 000.– Forschungsgruppe Humangenetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel miRNA expression profiling in Lynch syndrome-associated colorectal cancer Nadal David | KLS 02375­02­2009 | CHF 227 900.– Abteilung Infektiologie und Spitalhygiene, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich Is endemic Burkitt’s lymphoma really promoted by chronic innate immunity triggering by malaria infection? Renevey Philippe | KFS 02681­08­2010 | CHF 138 400.– Centre suisse d’électronique et microtechnique (CSEM), Neuchâtel Automatic vocal aid system for laryngectomees with improved voice quality Resink Thérèse | KFS 02447­08­2009 | CHF 343 000.– Labor für Signaltransduktion, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel T-cadherin: a functional determinant and early prognostic marker for malignant transformation of squamous cell carcinomas Rothermundt Christian | KFS 02641­08­2010 | CHF 76 500.– Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen Metformin in castration-resistant prostate cancer: a multicentre phase II trial conducted by the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK 08/09)

Skoda Radek C. | KLS 02398­02­2009 | CHF 324 100.– Experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel The pathogenesis of myeloproliferative disorders Zeller Rolf | OCS 02368­02­2009 | CHF 360 350.– Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel Functional analysis of modulators of SHH pathway activity during the formation of medulloblastomas: a mechanistic study with clinical relevance

97 Recherche clinique

Présentation des projets de recherche achevés en 2012 Textes dans la langue originale

Anderle Pedone Pascale | Nutzen von Membrantransportern am Übergang von Tumor und Stroma für eine effizientere Chemotherapie (OCS 02303­08­2008) Exploiting transporters in the tumour-stroma interface to aim for a more efficient chemotherapy Tumorzellen desselben Karzinoms sind sehr heterogen und tragen auf verschiedene Weise zum Fortschreiten des Tumors bei. Einige tragen vor allem zum Wachstum des Tumors bei, andere sind für die Verbreitung in die umliegenden Gewebe verantwortlich. Es zeigte sich in den letzten Jahren, dass das Tumorverhalten nicht aus­ schliesslich durch den Tumor selbst, sondern auch durch die Interaktion mit dem umliegenden Gewebe bestimmt wird. Allerdings ist noch wenig bekannt, wie Tumorzellen auf ihre Mikroumgebung reagieren. Ein besseres Ver­ ständnis der zugrunde liegenden Prozesse könnte zu verbesserten Therapien führen. In diesem Projekt wurden die Expression und die Funktion von Membrantransporterproteinen untersucht, von de­ nen bekannt ist, dass sie ziemlich sicher am Fortschreiten des Tumors beteiligt sind, und die eine Rolle beim Trans­ port bestimmter Chemotherapeutika spielen könnten. Zu diesem Zweck wurden mittels mikroskopischer Laser­Dis­ sektion entsprechende Gewebe aus unbehandelten, frisch operierten menschlichen kolorektalen Karzinomen ge­ wonnen, RNA­Proben extrahiert und Genexpressions­ profile ermittelt. Expressionsdaten wurden mittels quan­ titativer PCR und Immunohistochemie in Tumorschnitten überprüft. Aufgrund der Übereinstimmung der Expression von Transporterproteinen mit jener im Tumorgewebe wurden Zelllinien ausgewählt und auf ihre Chemosensi­ tivität und ­resistenz untersucht. Zusätzlich wurde auch der direkte Effekt dieser Transpor­ terproteine auf die Tumorzelle untersucht. Tumorzellen haben einen speziellen Metabolismus und einen erhöhten Bedarf an Nährstoffen. Eine Blockierung des Nährstoff­ transports in die Zellen könnte zu Wachstumseinschrän­ kungen der Tumorzellen führen. Tatsächlich konnten wir beobachten, dass eine Reduktion der Expression von Transportern einen Einfluss auf die Zellvermehrung hatte. Dieses Projekt ist insofern neu und von potenzieller klini­ scher Bedeutung, als die Expressionsmuster dieser Trans­

porterproteine innerhalb eines Tumors und des umliegen­ den Stromagewebes sowie die Rolle, die sie zur Minderung oder Steigerung der Effizienz bestimmter Chemotherapeu­ tika spielen können, noch weitgehend unerforscht sind. Unsere Resultate könnten dazu beitragen, aufzuklären, inwiefern verschiedene Bereiche innerhalb eines Tumors unterschiedlich auf bestimmte Chemotherapeutika an­ sprechen, was als Grundlage für die Selektion chemoresis­ tenter Tumorrezidive dienen könnte. Projektverantwortliche Dr. Pascale Anderle Pedone Institut für Biochemie und Molekulare Medizin Universität Bern Bühlstrasse 28 CH­3000 Bern 9 pascale.anderle @ ibmm.unibe.ch

Baudis Michael | Charakterisierung genomischer Aberrationsmuster in malignen B-Zell-Non-HodgkinLymphomen zur Aufklärung genetischer Interaktionen und als Hilfe bei der Krankheitsklassifikation (KLS 02179­02­2008) Oncogenomic pattern detection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas for pathway description and disease classification Maligne B­Zell­Lymphome gehören zu den Krebserkran­ kungen mit der am schnellsten steigenden Inzidenz und mit bis anhin unbekannten Ursachen. In den letzten Jahr­ zehnten hat die Therapie einiger Lymphomerkrankungen erfreuliche Fortschritte gemacht. Zum einen ist das auf die Einführung fortschrittlicher Chemotherapieschemata und zum anderen aber auch auf verbesserte unterstützende Massnahmen zurückzuführen. Zudem werden neuerdings bei manchen Typen maligner Lymphome regelmässig adju­ vante Therapieverfahren angewendet, die zum Beispiel auf zelltypspezifischen Antikörpern basieren. Die letzten Jahre haben jedoch auch gezeigt, dass therapeutische Erfolge in manchen Lymphomtypen weiterhin beschränkt sind und für weitere Verbesserungen ein tieferes Verständnis der Krankheitsbiologie benötigt wird. Die bösartige Entwicklung von Zellen des menschlichen Körpers wird immer über eine Ansammlung genetischer Mutationen vermittelt, die über die Selektion von für die

Zellvermehrung günstigen Veränderungen zur Krebsent­ stehung führen kann. Mittlerweile beginnen wir zu verstehen, dass bestimmte Mutationen mit spezifischen Tumortypen in Verbindung gebracht werden können, aber auch, dass die Mutationsprofile individueller Tumo­ ren zu einer besseren Einordnung hinsichtlich der Diag­ nose und auch der klinischen Prognose herangezogen werden können. Zum Verständnis dieser komplexen Zu­ sammenhänge werden aber grosse Mengen genetischer Daten und zu deren Analyse geeignete bioinformatische Methoden benötigt.

98

Im Rahmen unseres Projekts konnten wir eine Sammlung von Genomprofilen von gegenwärtig mehr als 5300 mali­ gnen B­Zell­Lymphomen aufbauen. Des Weiteren konn­ ten wir die neue bioinformatische Methode «CDCOCA» entwickeln, die die statistische Bedeutung gemeinsam auftretender genetischer Veränderungen in individuellen Tumoren anhand der Genomprofile grosser Datensamm­ lungen abschätzen kann. Mit dieser Methode konnten wir zeigen, dass zum Beispiel die TNF­a­ und TCR­Signalkas­ kaden mögliche Ziele spezifischer Mutationen in Mantel­ zelllymphomen sind. In einer weit über die Analyse von Lymphomdaten hinausgehenden Untersuchung konnten wir zeigen, dass spezifische regionale Genomduplikatio­ nen und Gendeletionen mit bestimmten Typen von Krebs­ erkrankungen assoziiert sind. Diese Ergebnisse – und insbesondere die ihnen zugrunde liegende Datensammlung und die neu entwickelten Me­ thoden – stellen wichtige Fortschritte für das Verständnis der Biologie von B­Zell­Lymphomen sowie anderer Krebs­ erkrankungen dar. Die von uns zusammengestellten Ge­ nomprofile und assoziierten klinischen Daten sind über unsere «Progenetix»­Datenbank (www.progenetix.org) für interessierte Wissenschaftler und Kliniker nutzbar. Projektverantwortlicher Dr. Michael Baudis Institut für Molekulare Biologie Universität Zürich CH­8057 Zürich michael.baudis @ imls.uzh.ch

Bourquin Jean­Pierre | Präklinische Evaluation eines neuen pharmakologischen Ansatzes mit Obatoclax zur Chemosensitisierung von resistenter akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter (KFS 02453­08­2009) Pre-clinical evaluation of a new pharmacological approach using obatoclax for chemosensitization of drug resistant childhood acute lymphoblastic leukaemia

Studienziel Die Behandlung von Rückfällen der akuten lymphoblasti­ schen Leukämie (ALL) im Kindesalter stellt weiterhin eine grosse Herausforderung dar. Um die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zu beschleunigen, haben wir ein präklinisches Model etabliert, mit dem neue Therapie­ ansätze effizienter getestet werden können. Methode und Vorgehen In Zusammenarbeit mit der klinischen europäischen Ar­ beitsgruppe Berlin­Frankfurt­Münster (BFM) haben wir eine Plattform entwickelt, um neue Substanzen direkt in relevanten Proben von therapieresistenten Patientinnen und Patienten zu testen.

Resultate Wir konnten zeigen, dass ein kleines Molekül namens Obatoclax – es greift in Mechanismen ein, die den pro­ grammierten Zelltod regulieren – die Resistenz gegen gängige anti­leukämische Medikamente aufheben kann. Dabei haben wir charakteristische Wirkungsmechanismen beschrieben und die Wirksamkeit der Kombination von Obatoclax mit dem gängigen anti­leukämischen Medika­ ment Dexamethason in vivo im Leukämie­Xenograft­ Modell nachweisen können. Interessanterweise löste die Kombination von Obatoclax und Dexamethason in resis­ tenten Zellen einen neuartigen programmierten Zelltod aus (Nekroptose). In Kombination mit anderen anti­leukä­ mischen Medikamenten aktivierte Obatoclax einen klas­ sischen Apoptose­Mechanismus. Wir haben nun eine automatisierte Mikroskopie­Platt­ form aufgebaut, um die Wirkung von Substanzen rasch und effektiv in Leukämiezellen von Patienten evaluieren zu können. Wir konnten in Vorläufern von B­Zell­ALL kei­ nen einzigen Fall finden, der in vitro nicht auf die Kombi­ nation von Obatoclax und Dexamethason ansprach. Da­ gegen waren mehrere Fälle in der T­Zell­ALL resistent. Das Ansprechen auf diese Kombination war in allen Fällen mit einer Inhibierung der Aktivität der zentralen Kinase mTOR assoziiert. Im Xenograft­Modell konnten wir zeigen, dass diese Inhibition von mTOR mit sensitiven Methoden im peripheren Blut gemessen werden kann und mit einer Antwort auf Chemosensitisierung korreliert. Solche Un­ tersuchungen sind in der Klinik ein wichtiger Aspekt für die Dosisfindung.

Klinische Relevanz Wir konnten eine präklinische Plattform entwickeln, die es uns erlauben wird, Therapiekombinationen individueller zu testen. Auf der Basis unserer Daten haben wir eine kli­ nische Studie vorgeschlagen. Wir werden die komplexen molekularen Mechanismen weiter studieren, die dieser in­ teressanten Wirkung zugrunde liegen. Diese Studie zeigt, wie eine solche Plattform dazu eingesetzt werden kann, um neue Therapien zu evaluieren. Wir hoffen mit diesem Ansatz die schlechte Prognose bei refraktären Patienten verbessern zu können. Projektverantwortlicher PD Dr. med. et Dr. nat. Jean­Pierre Bourquin Abteilung Onkologie Kinderspital Zürich Universitäts­Kinderkliniken CH­8032 Zürich jean­pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch

Bourquin Jean­Pierre | Atlas der Zelloberfläche zur Identifikation neuer diagnostischer und therapeutischer Marker (KFS 02583­02­2010) Comprehensive analysis of the cell surface proteome of childhood refractory ALL for identification of new diagnostic and therapeutic targets

Studienziel Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häu­ figste Krebserkrankung bei Kindern. Trotz intensiver Che­ motherapie erleidet ein Fünftel dieser Kinder einen Rück­ fall. Die Behandlung ist dann oft nicht mehr erfolgreich. Diese Hochrisiko­Patientinnen und ­Patienten benötigen dringend neue Therapieansätze. Für eine optimale Anpas­ sung der Therapie ist es notwendig, möglichst früh eine

Risikoeinteilung vornehmen zu können. Leider ist es mit den heutigen Methoden immer noch nicht möglich, dies schon bei der Diagnose zu machen. Aufgrund ihrer leich­ ten Erreichbarkeit stellt die Zelloberfläche ein gutes Ziel für diagnostische und auch für therapeutische Zwecke dar. Wir haben eine verlässliche Methode entwickelt, um primäre Patientenzellen zu expandieren, damit wir bio­ medizinische Studien durchführen können, die früher aufgrund der beschränkten Verfügbarkeit von Patienten­ zellen nicht möglich waren.

Methode und Vorgehen In Zusammenarbeit mit dem Institut für Molekulare Sys­ tembiologie der ETH Zürich haben wir die Proteine be­ schrieben, die auf der Zelloberfläche von Leukämiezellen vorhanden sind. Eingeschlossen waren Zellen sowohl von Hochrisiko- als auch von Standardrisiko-Patienten. Unser hochauflösendes proteomisches Verfahren basiert auf dem selektiven Markieren von Zelloberflächenproteinen aufgrund ihrer assoziierten Zuckermoleküle. Kurze Peptid­ sequenzen werden aufgereinigt und im Massenspektro­ meter analysiert. Resultate Wir konnten mit dieser Methode das Muster von leukä­ miespezifischen Zelloberflächenmarkern, wie es zurzeit bei der Diagnose mit der Durchflusszytometrie erstellt wird, komplett rekapitulieren. Unter diesen Markern fin­ den wir gehäuft Merkmale, die in sehr frühen normalen Vorläuferzellen im Knochenmark auch detektiert werden.

Wir konnten zudem zeigen, dass solche Marker für die ­Erkennung von Leukämiezellen im Knochenmark verwen­ det werden können. Weiter haben wir durch den Ver­ gleich von Zelloberflächenmarkern von Leukämien, die sehr resistent auf die Therapie waren, und solchen, die sehr gut ansprechen, einen Marker identifiziert, der mit er­ höhtem Risiko für einen Rückfall der Erkrankung in einer ­Untergruppe der ALL einhergeht. Wir erforschen nun die biologische Funktion dieses Oberflächenproteins, um zu verstehen, wie es zur Progression der Erkrankung bei­ tragen könnte. Wir suchen auch nach der genetischen Ursache in dieser Untergruppe von Leukämien.

Klinische Relevanz Die Kombination unseres Modells der ALL mit modernen proteomischen Methoden hat uns erlaubt, eine bisher nie da gewesene Sicht auf die Zelloberfläche der Leukämie­ zellen zu erhalten. Dabei konnten wir Kandidaten identifi­ zieren, deren weitere Charakterisierung neue Einsichten in die Leukämie-Biologie ermöglichen wird. Die Identifi­ zierung einer neuen Untergruppe mit einer ungünstigen Prognose hat relevante klinische Implikationen. Projektverantwortlicher PD Dr. med. et Dr. nat. Jean-Pierre Bourquin Abteilung Onkologie Kinderspital Zürich Universitäts-Kinderkliniken CH-8032 Zürich jean-pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch

Dirnhofer Stephan | Prognostische und prädiktive Biomarker beim diffus grosszelligen B-Zell-Lymphom (OCS 02072­04­2007) Prognostic and predictive significance of recurrent genetic aberrations and cellular differentiation and cell cycle control markers in diffuse large B-cell lymphomas (translational research of the SAKK 38/07 study)

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Das diffus grosszellige B­Zell­Lymphom (DLBCL) ist das häufigste Lymphom des Menschen. Mit der gegenwärtig bestmöglichen Therapie können etwa 60 % aller Patien­ tinnen und Patienten geheilt werden. Leider ist es bisher jedoch nicht möglich, aufgrund spezifischer biologischer Merkmale der Tumorzellen (Biomarker) vorherzusagen, wie sich ein individueller Tumor klinisch verhält (Prog­ nose) bzw. auf welche Therapie er am besten anspricht (Prädiktion). Wir untersuchten ein Patientenkollektiv mit DLBCL, das in einer klinischen Studie behandelt wurde (prospektive Untersuchung der prognostischen Bedeu­ tung des PET bei Patienten mit DLBCL, die mit R­CHOP­14 behandelt wurden, SAKK 38 /07).

Studienziel Unser primäres Studienziel war die Identifikation von Bio­ markern zur Prognose und Prädiktion des DLBCL. Der pri­ märe Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) nach 24 Monaten. Methoden und Vorgehen Bei 123 Patienten mit DLBCL haben wir prospektiv die Expression verschiedener Biomarker in situ auf Ebene der Einzelzellen mittels Immunhistochemie untersucht. Zu­ sätzlich wurden genetische Veränderungen (BCL2­Gen und C­MYC­Gen) in den Tumorzellen mittels Fluoreszenz­ in-situ­Hybridisierung (FISH) untersucht. Diese Ergeb­ nisse wurden mit anderen klinisch­pathologischen Para­ metern sowie dem Patientenverlauf korreliert. Studienresultate Das durchschnittliche Patientenalter war 59 Jahre, 68 der 123 berücksichtigten Patienten waren männlich. DNA­ Strangbrüche des BCL2­Gens wurden in 9 % der Fälle identifiziert und Brüche des C­MYC­Gens wurden in 8 % der Fälle identifiziert. Davon wiesen nur ein Drittel C­ MYC/IgH­Fusionen auf. Es fanden sich keine sogenann­ ten «Double­Hit­Lymphome». Bei einer medianen Beob­ achtungszeit von 33 Monaten wurde das mediane EFS nicht erreicht (EFS nach 24 Monaten 56 %). Molekulare Faktoren (Biomarker), die mit dem EFS korrelierten, waren CD5­ und Cyclin­E­Positivität sowie der Nachweis einer BCL2­ oder C­MYC­Gen­Translokation. Nutzen für die Patienten Trotz grosser Fortschritte in der systemischen Therapie des DLBCL mittels Immuno­Chemotherapie erleiden noch immer bis zu 40 % der Patienten ein Rezidiv mit entspre­ chend schlechter Prognose. Es ist daher wichtig, diese Patienten bereits bei Diagnosestellung zu identifizieren, um die Therapie von Anfang an entsprechend anzupas­ sen. Nebst klinischen Faktoren sind tumorspezifische Biomarker in diesem Zusammenhang erfolgversprechend. Durch unsere Untersuchung konnten wir vier Biomarker identifizieren (Expression von CD5 und Cyclin E sowie Translokationen des BCL2­ oder C­MYC­Gens), die mit einem schlechten Verlauf unter Standardtherapie verbun­ den sind.

Projektverantwortlicher Prof. Dr. Stephan Dirnhofer Institut für Pathologie Universitätsspital Basel CH­4031 Basel sdirnhofer @ uhbs.ch

Gautschi Oliver | Regulation der ID1-Expression durch Src bei Krebs: klinische Implikationen (KLS 02164­02­2008) Regulation of lD1 expression by Src in cancer: clinical implications Die Studie befasste sich mit molekularbiologischen Fakto­ ren, die es ermöglichen, dass Krebszellen in das umge­ bende Gewebe eindringen (Invasion) und Ableger bilden (Metastasierung). Speziell wurde nach Faktoren gesucht, welche die Wirkung von neuen Medikamenten modulie­ ren und als Biomarker dienen könnten.

Studienziel Invasion und Metastasierung definieren die Krankheit Krebs und stellen potenzielle Angriffspunkte für neue Therapien dar. Zwei Signalwege spielen für die Regulie­ rung von Invasion und Metastasierung eine wichtige Rolle: der TGF­Signalweg (TGF: transformierender Wachs­ tumsfaktor) und der Src­Kinase­Signalweg. Src­Kinase­ Inhibitoren befinden sich zwar in klinischer Entwicklung, aber es ist noch nicht klar, welche Patienten mit welchen Tumorerkrankungen von diesen Medikamenten profi­ tieren. Frühere Arbeiten des Projektverantwortlichen an der University of California (USA) zeigten, dass die TGF­ und Src­Signalwege in der Regulation des Stammzellgens ID1 konvergieren. Die aktuelle Studie ging der Frage nach, wie ID1 durch Src reguliert wird und ob ID1 ein Biomarker für Src­Inhibitoren sein könnte. Methode und Vorgehen Im Rahmen dieser Studie befasste sich unsere Gruppe im Onkologie­Labor am Universitätsspital Bern mit dem Src­ID1­Signalweg bei Lungenkrebs. Zunächst wurden ar­ chivierte Lungentumoren mittels Immunhistochemie auf die Expression von ID1 und Src untersucht. Dann wurden Mikrochip­Arrays eingesetzt, um die Regulation von ID1 auf der microRNA(miR)­Ebene zu untersuchen. Poten­ zielle miRs wurden mittels Lentiviren in Krebszellen einge­ schleust und der Effekt auf die Invasion und die Wirkung von Src­Inhibitoren wurde anhand von Zelllinien und ers­ ten Tierexperimenten untersucht. Resultate Von den untersuchten Lungentumoren zeigten viele eine hohe Expression von ID1, was mit einer ungünstigen Prognose in Zusammenhang stand. Die Zellkulturexperi­ mente zeigten, dass ID1 direkt durch miR­29 und miR­381 reguliert wird. MiR­29 und miR­381 konnten aus Lungen­ tumoren von Patienten isoliert werden und korrelierten invers mit der Expression von ID1. In Zellkulturen beein­ flussten diese miRs den Myc­Signalweg und die krebs­ hemmende Wirkung von Src­Kinase­Inhibitoren in vitro. Resultate aus ersten Tierversuchen deuteten an, dass dieser Effekt auch in vivo relevant sein könnte.

Empfehlungen Die vorliegenden Resultate rechtfertigen weitere Studien mit dem Ziel, dass Patienten mit Krebserkrankungen un­ ter Verwendung von neuen Biomarkern gezielt und er­ folgreich mit Src­Kinase­Inhibitoren behandelt werden können. Projektverantwortlicher PD Dr. med. Oliver Gautschi Medizinische Onkologie Departement Innere Medizin Luzerner Kantonsspital CH­6000 Luzern oliver.gautschi @ luks.ch

Heinimann Karl | Ausprägung von microRNAs bei erblichem Dickdarmkrebs (KFS 02489­08­2009) miRNA expression profiling in Lynch syndromeassociated colorectal cancer Dickdarmkrebs stellt eine der häufigsten Krebsarten der westlichen Welt dar. Bis zu 20 % aller Darmkrebserkran­ kungen sind erblich bedingt, wobei das Lynch­Syndrom die häufigste Krebsveranlagung weltweit darstellt. Ob­ wohl die genetische Basis des Lynch­Syndroms (LS) be­ kannt ist, gestaltet sich die medizinische Betreuung der Anlageträger punkto Krankheitsausprägung /­verlauf und medizinischer Vorsorgemassnahmen oft sehr schwierig. In unserer Studie haben wir untersucht, inwiefern die Ent­ wicklung von Dickdarmkrebs beim LS durch die Ausprä­ gung von microRNA­Molekülen (miRNAs) im Tumor be­ einflusst wird. miRNAs sind kurze RNA­Moleküle, die die Ausprägung von etwa 30 % aller Gene beim Menschen kontrollieren. Nach aufwendiger Standardisierung konn­ ten wir unter Verwendung neuester molekulargenetischer Analysemethoden 703 miRNAs identifizieren, die in LS­ Tumoren im Vergleich zu sporadischen Darmtumoren unterschiedlich ausgeprägt werden. Die zehn vielverspre­ chendsten miRNAs – darunter solche, die in die Regula­ tion von oxidativem Stress und Zellzyklus involviert sind – werden derzeit an 145 LS­Tumorproben durch zusätz­ liche Abklärungen verifiziert und ihre Wirkung auf die betroffenen Signalwege im Tumorgewebe wird untersucht. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. et phil. Karl Heinimann Forschungsgruppe Humangenetik Departement Biomedizin Universität Basel CH­4058 Basel karl.heinimann @ unibas.ch

Nadal David | Begünstigt Malaria die Entstehung des endemischen Burkitt-Lymphoms? (KLS 02375­02­2009) Is endemic Burkitt’s lymphoma really promoted by chronic innate immunity triggering by malaria infection? Das endemische Burkitt­Lymphom (BL) ist eine Art von Lymphdrüsenkrebs, die besonders in Afrika auftritt. Die Krebszellen enthalten das Epstein­Barr­Virus (EBV), das über 90 % der Kinder und Jugendlichen infiziert und

danach im Körper verbleibt. Das BL tritt dort auf, wo Malaria vorkommt. Daher wird vermutet, dass Malaria die Entstehung des BL begünstigt.

Studienskizze Wir wollten unsere Voruntersuchungen weiterführen und vertiefen. Dabei hatten wir gezeigt, dass die Stimulierung der angeborenen Immunabwehr, ähnlich wie es Malaria tut, das EBV in eine Form drängt, die Lymphdrüsenzellen unbegrenzt vermehren lässt. Studienziel Untersucht wurden drei essenzielle Schritte in der Entste­ hung von Krebs mit EBV: die Auswirkung der chronischen Stimulierung der angeborenen Immunabwehr (1) auf den Erhalt der Form von EBV, die Zellen überleben lässt (laten­ tes EBV), (2) auf das von EBV gesteuerte Überleben von Zellen und (3) auf die von EBV angetriebene Zellvermeh­ rung. Methode und Vorgehen Wir stimulierten die angeborene Immunabwehr von Zel­ len von endemischen (mit EBV) und nicht endemischen (ohne EBV) Burkitt­Lymphomen, vergleichbar wie bei ei­ ner Malariainfektion, und verfolgten das Verhalten von EBV und der Krebszellen mit und ohne Virus. Zudem er­ zeugten wir Zellen mit Teilen von EBV, um die beteiligten Strukturen zu identifizieren. Resultate Wir konnten zeigen, dass in der Tat ähnlich wie bei Mala­ ria die Stimulierung der Krebszelle das EBV in der Form erhält, die das Überleben von Zellen begünstigt. Zudem entschlüsselten wir die Änderung der Verpackung des EBV­Erbguts als dafür verantwortlichen Mechanismus, ermittelten den unerlässlichen Teil von EBV und beschrie­ ben einen Teil des beteiligten Signalpfads in der Zelle nach deren Stimulierung. Auch zeigten wir, dass bereits in Stu­ dien verwendete Stimulanzien der angeborenen Immun­ abwehr zur erfolgreicheren Krebstherapie unterschied­ liche und nicht vorhersehbare Auswirkungen auf das Überleben von Lymphomzellen (mit und ohne EBV) ha­ ben, wenn sie die Zellen ähnlich wie Malaria stimulieren. Nutzen für die Patienten Die Entzifferung der Wechselwirkung zwischen der Stimu­ lierung der angeborenen Immunabwehr und dem Verhal­ ten EBV­infizierter Zellen bei der Krebsentwicklung sind Grundlage zur Entwicklung neuartiger Methoden der Pro­ phylaxe und Therapie von Lymphdrüsenkrebs mit EBV. Die Auswirkungen von Stimulanzien der angeborenen Im­ munabwehr auf die Tumorzellen der Patienten sollen vor deren Verabreichung getestet werden. Projektverantwortlicher Prof. Dr. David Nadal Abteilung Infektiologie und Spitalhygiene Kinderspital Zürich Universitäts­Kinderkliniken CH­8032 Zürich david.nadal @ kispi.uzh.ch

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Renevey Philippe | Système d’aide vocale pour laryngectomisés offrant une amélioration de la qualité de parole (KFS 02681­08­2010) Automatic vocal aid system for laryngectomees with improved voice quality

Resink Thérèse | Dem hellen Hautkrebs auf der Spur (KFS 02447­08­2009) T-cadherin: a functional determinant and early prognostic marker for malignant transformation of squamous cell carcinomas

La réhabilitation médicale permet aux personnes laryn­ gectomisées de retrouver partiellement l’usage de leur voix après l’opération mais avec une dégradation signifi­ cative de la qualité et de l’intensité. Le cadre de ce projet est la construction d’un système permettant d’enregistrer la voix de ces personnes, de la traiter, et d’en reproduire en temps réel une version restaurée. Le but final étant d’améliorer la qualité de vie et les interactions sociales des patients.

Hautkrebs lässt sich in zwei Haupttypen unterteilen: das Melanom und der weisse bzw. helle Hautkrebs (nicht­ melanozytärer Hautkrebs). Zum hellen Hautkrebs zählt unter anderem das Plattenepithelzellkarzinom (Squamous Cell Carcinoma, SCC), das der zweithäufigste bösartige Hautkrebstyp ist. Häufige Sonnenexposition ist einer der Risikofaktoren, die zu SCC führen können. Durch SCC wird das betroffene Gewebe zerstört und es kann zu schlimmen körperlichen Verunstaltungen führen. Die Er­ krankungs­ und Sterblichkeitsraten werden vor allem auf einen gefährlichen Subtyp des risikoreichen SCC zurückge­ führt. Dieser Subtyp wird von einer malignen Transfor­ mation begleitet, die zur Metastasierung in die Lymph­ knoten und /oder in die Lunge führt. Deshalb ist eine Früherkennung und Behandlung derjenigen Patienten nötig, die an diesem risikoreichen Subtyp des SCC leiden.

Les méthodes actuelles de traitement des signaux per­ mettent, depuis un enregistrement, de séparer le signal d’excitation (la vibration des cordes vocales) des réso­ nances du conduit vocal produites par les mouvements des différents articulateurs (les mâchoires, la langue et les lèvres). Dans le cas des voix pathologiques seule la source d’excitation est affectée par l’opération chirurgicale. Afin d’améliorer la qualité, ce signal peut être traité afin de se rapprocher des caractéristiques d’une voix saine et ensuite être combiné avec les paramètres articulatoires afin de synthétiser une voix qui préserve autant que possible les spécificités de la voix originale (avant l’opération). Les méthodes classiques, basées sur un modèle de voix saine, donnent de piètres performances quand elles sont appliquées à des voix après laryngectomie. L’objectif prin­ cipal de ce projet est donc l’amélioration des méthodes existantes ainsi que le développement de nouvelles mé­ thodes qui prennent en compte les spécificités des voix pathologiques. Cette étude se focalise sur le problème de la décomposition du signal, qui est un des points clés pour obtenir une bonne qualité de restauration de la voix. Les résultats obtenus ont montré une amélioration signifi­ cative des performances par rapport aux méthodes clas­ siques. Il faut cependant préciser que ces performances sont dépendantes de la qualité de la voix résiduelle après l’opération. De bonnes performances sont obtenues avec des voix résultant de laryngectomies partielles. Par contre, les voix de substitution acquises après une laryngectomie totale ne permettent pas d’obtenir des résultats satis­ faisants pour le moment. Cette étude a permis le développement de nouvelles mé­ thodes permettant de mieux comprendre et traiter les spécificités des voix pathologiques. Cela représente un pas significatif vers l’application de ces méthodes à des problèmes pratiques. Il reste cependant un nombre im­ portant de difficultés à résoudre. Responsable de l’étude Dr Philippe Renevey Centre suisse d’électronique et microtechnique (CSEM) CH­2007 Neuchâtel philippe.renevey @ csem.ch

Cadherine stellen eine der Hauptklassen der Zellober­ flächenadhäsionsmoleküle dar, deren Hauptfunktion die Vermittlung der Zell­zu­Zell­Wechselwirkung ist. In der Haut spielen sie eine fundamentale Rolle sowohl bei der Oberhauterneuerung als auch bei der Homöostase. Ihrer abnormen Expression und Funktion liegen viele Haut­ erkrankungen zugrunde. Unser Projekt untersuchte die Rolle von T­Cadherin bei der malignen Transformation des SCC. An Hautproben von Patienten mit SCC konnte gezeigt werden, dass der Expressionsverlust von T­Cadherin als potenzielle prog­ nostische Information zum malignen und metastatischen Tumorverhalten genutzt werden kann. Funktionelle Stu­ dien in Zellkulturen zeigten, dass der Verlust der T­Cad­ herin­Expression das maligne Verhalten der Tumorzellen fördert. Die molekularen Mechanismen, die dieses Ver­ halten untermauern, involvieren eine Veränderung der Signaltransduktion des epidermalen Wachstumsfaktor­ Rezeptors (EGFR). Tumortransplantationsmodelle in vivo bestätigten, dass eine veränderte T­Cadherin­Expression des SCC für das kanzerogene, invasive und /oder metas­ tatische Potenzial relevant ist. Anhand dieser Studie wurde die wichtige Funktion von T­Cadherin für die Hautintegrität gezeigt. Die Studie hat damit die Möglichkeiten einer Früherkennung gefährli­ cher Hautkrebsläsionen erweitert. Projektverantwortliche Prof. Dr. Thérèse Resink Labor für Signaltransduktion Departement Biomedizin Universitätsspital Basel CH­4031 Basel therese­j.resink @ unibas.ch

Rothermundt Christian | Das Diabetes-Medikament Metformin im Einsatz gegen das Fortschreiten des Prostatakarzinoms: eine Studie der SAKK (KFS 02641­08­2010) Metformin in castration-resistant prostate cancer: a multicentre phase II trial conducted by the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK 08 /09)

Studienziel Ziel der multizentrischen Phase­II­Studie war es, Wirksam­ keit und Verträglichkeit von Metformin bei Patienten mit langsam fortschreitendem kastrationsresistentem Prosta­ takarzinom (CRPC) zu untersuchen. Bei dieser Behandlung stehen die Stabilisierung der Erkrankung und ihrer Symp­ tome im Vordergrund. Als Zusatzprojekte wurden Stoff­ wechselveränderungen durch Metformin analysiert. Met­ formin ist ein Biguanid und wird zur Therapie des Diabetes mellitus eingesetzt. Es handelt sich um ein kostengünstiges und nebenwirkungsarmes Medikament. Metformin kann einen inhibierenden Effekt auf die Zellproliferation aus­ üben und die negativen Effekte der Hormonentzugsthe­ rapie beim metastasierten Prostatakarzinom rückgängig machen. Methode und Vorgehen An der Studie konnten Patienten mit metastasiertem Pro­ statakarzinom und nachgewiesener Krankheitsprogredienz unter mindestens einer Hormontherapie (Orchiektomie oder LHRH­Agonist) sowie langsamer Krankheitsdynamik teilnehmen. Die Weiterführung der LHRH­Agonisten­ Therapie bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten war vorgeschrieben. Die Patienten erhielten Metformin konti­ nuierlich in einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 12 Wochen. Resultate Insgesamt wurden 44 Patienten zwischen Dezember 2010 bis Dezember 2011 in die Studie eingeschlossen. Es wur­ den 206 4­Wochen­Zyklen Metformin verabreicht, Me­ dian 3,5 (1– 13). Sechzehn Patienten (36,4 %, 95 % CI: 22,4 %–52,2 %) hatten nach 12 Wochen eine stabile Er­ krankung. Vier Patienten (9,1 %, 95 % CI: 2,5 %– 21,7 %) waren progressionsfrei nach 24 Wochen. Das mediane PFS betrug 2,79 Monate (0,3 – 12,5). Nutzen für die Patienten Metformin hat eine moderate Aktivität bei Patienten mit CRPC und weist nur geringe Toxizität auf. Bei der Mehr­ zahl der Patienten kommt es zu einer Verlangsamung des PSA­Anstiegs. Bei den metabolischen Analysen zeigt sich eine diskrete Abnahme der Glukose, des Insulins und von IGF­1 nach 12 Wochen Therapie mit Metformin. Metfor­ min kann aufgrund dieser Daten nicht als alleinige Thera­ pie des CRPC empfohlen werden. Geplant ist aber eine Studie zur Evaluation des Einsatzes von Metformin in einem früheren Erkrankungsstadium. Projektverantwortlicher Dr. med. Christian Rothermundt Fachbereich Onkologie /Hämatologie Kantonsspital St. Gallen CH­9007 St. Gallen christian.rothermundt @ kssg.ch

Skoda Radek C. | Die Pathogenese von myeloproli ferativen Erkrankungen (KLS 02398­02­2009) The pathogenesis of myeloproliferative disorders Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind Blutkrank­ heiten, die mit einer Vermehrung von weissen und roten Blutzellen sowie von Blutplättchen einhergehen und sich zu einer akuten Leukämie entwickeln können. Bei rund drei Viertel der Patienten mit MPN haben wir in den blut­ bildenden Stammzellen eine somatische Mutation im Gen für das signalübermittelnde Enzym Janus­Kinase 2 (JAK2) entdeckt. Diese Mutation erhöht die enzymatische Aktivität von JAK2, was zur erhöhten Empfindlichkeit der Blutzellen gegenüber Wachstumssignalen führt. Sie ist damit kausal an der Entstehung der Krankheit beteiligt. Gegen das mutierte JAK2­Protein konnten Hemmstoffe entwickelt werden, die heute als Medikamente zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden. Der Effekt dieser JAK2­Inhibitoren kann aber die MPN­Krankheit nicht heilen. In dieser Studie haben wir ein Mausmodell für MPN entwickelt, dem die gleiche JAK2­Mutation zu­ grunde liegt, die auch bei Menschen MPN verursacht. In diesem vorklinischen MPN­Modell können wir jetzt JAK2­Inhibitoren sowie Kombinationen mit anderen The­ rapien untersuchen. Dies ermöglicht es, die Suche nach effizienteren Therapieansätzen zu beschleunigen und die richtigen Kombinationen für klinische Tests auszusuchen. Zusätzlich haben wir bei einer familiär vererbten Form von MPN eine neue Genmutation gefunden, die eine Prä­ disposition für MPN darstellt. Diese Mutation wird in ei­ nem Folgeprojekt weiter untersucht. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Radek C. Skoda Experimentelle Hämatologie Departement Biomedizin Universitätsspital Basel CH­4031 Basel radek.skoda @ unibas.ch

Zeller Rolf | Analyse der Signalregulation während des Medulloblastom-Wachstums (OCS 02368­02­2009) Functional analysis of modulators of SHH pathway activity during the formation of medulloblastomas: a mechanistic study with clinical relevance

Studienskizze Medulloblastome des Kleinhirns gehören zu den häufigs­ ten und aggressivsten Gehirntumoren bei Kindern. Die einzig mögliche Therapie besteht aus operativer Entfer­ nung des Tumors in Kombination mit Bestrahlungs­ und / oder Chemotherapie. Aber selbst erfolgreiche Operatio­ nen führen häufig zu Langzeitschäden. Wir haben ge­ zeigt, dass etwa 90 % aller Biopsien von menschlichen Medulloblastomen (MB) einen natürlich vorkommenden Proteaseinhibitor, SerpinE2 /PN­1, in abnormal grossen Mengen produzieren. Diese PN­1­Überexpression korre­ liert mit dem humanen SHH­MB­Subtyp. PN­1 wird auch im SHH­MB­Mausmodell, der sogenannten Ptch1­hetero­ zygoten Maus, in abnormal grossen Mengen produziert. Daher haben wir untersucht, ob und wann SerpinE2 /PN­1 für die Medulloblastombildung nötig ist, und ob dieser extrazelluläre Faktor ein mögliches Zielprotein zur Ent­ wicklung von neuen molekularen Therapien sein könnte.

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Methode und Vorgehen Unsere molekulargenetischen Studien haben wir mit Ptch1­heterozygoten Mäusen durchgeführt; sie wurden durch siRNA­Inhibitionsexperimente mit einer menschli­ chen MB­Zelllinie (DAOY) komplementiert. Vor Kurzem haben wir auch Vorläuferzelllinien aus Mäusen zum ver­ tieften Studium der molekularen Grundlagen entwickelt.

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Resultate und Ausblick Die genetische Reduktion von SerpinE2 /PN­1 reicht, um die Medulloblastombildung im Ptch1­Mausmodell um mehr als 50 % zu reduzieren. Funktionelle morphologi­ sche und molekulare Analysen zeigen, dass die Inaktivie­ rung eines PN­1­Allels ausreicht, um das Tumorwachs­ tum zu behindern. Dies zeigt, dass die PN­1­Überexpression für die Überaktivierung des SHH­Signalpfads und der Zell­ teilung wichtig ist. In menschlichen MB­Biopsien ist PN­1 in Regionen mit hoher Zellproliferation überexprimiert, und die Inhibierung der PN­1­Synthese in einer humanen MB­Zelllinie mittels siRNA reduziert die Proliferation sig­ nifikant. Diese Resultate lassen hoffen, dass ein PN­1­ Inhibitor in Kombination mit SHH­Inhibitoren das Wachs­ tum von Medulloblastomen verlangsamen oder sogar stoppen könnte. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Rolf Zeller Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik Departement Biomedizin Universität Basel CH­4058 Basel rolf.zeller @ unibas.ch

Autre projet de recherche achevé en 2012 Heim Markus Hermann | KLS 02522­02­2010 | CHF 218 300.– Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C

Recherche clinique

Liste des projets de recherche acceptés en 2012 Total des fonds accordés: CHF 4 145 600.– Ammann Roland A. | KFS 02933­02­2012 | CHF 63 300.– Abteilung für Hämatologie /Onkologie, Universitätsklinik für Kinderheilkunde, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern The impact of lowering fever limits on the rate of fever in chemotherapy induced neutropenia (FN): a prospective single-centre observational study in children and adolescents with cancer (Paediatric FN Definition 2012 Bern) Bach Cuadra Meritxell | KFS 02937­02­2012 | CHF 157 500.– Département de radiologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Université de Lausanne, Lausanne Towards robust and highly accurate computer assisted treatment planning for intraocular tumours: advanced image processing in a multi-modal framework Beck Popovic Maja | KFS 02886­02­2012 | CHF 176 800.– Service et laboratoire d’hématologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne SPOG-RB-2011: treatment of recurrent or progressive intraocular retinoblastoma. A national phase II study of the Swiss Paediatric Oncology Group

Beerenwinkel Niko | KLS 02892­02­2012 | CHF 263 000.– Departement Biosysteme, ETH Zürich, Basel Comparative sequencing of primary renal cell carcinoma: towards a quantitative understanding of tumour diversity and evolution Bourquin Jean-Pierre | KFS 02920­02­2012 | CHF 248 300.– Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich Identification of critical determinants of the microenvironmental support for acute lymphoblastic leukaemia Brisken Cathrin | KLS 02907­02­2012 | CHF 339 200.– Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne Mechanisms triggering cell proliferation in ER + breast cancers in novel preclinical models

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Citi Sandra | KLS 02878­02­2012 | CHF 201 700.– Département de biologie cellulaire, Université de Genève, Genève The role of the new adherens junction protein PLEKHA7 in cancer and signalling Dotto Gian-Paolo | KLS 02922­02­2012 | CHF 202 500.– Département de biochimie, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Epalinges MicroRNAs as determinants of squamous cell carcinoma development in immune-suppressed patients Fey Martin F. | KFS 02919­02­2012 | CHF 274 700.– Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern HOVON 102 AML /SAKK 30/09: randomized study with a run-in feasibility phase to assess the added value of clofarabine in combination with standard remission-induction chemotherapy in patients aged 18– 65 years with previously untreated acute myeloid leukaemia (AML) or myelodysplasia (MDS) Gautschi Oliver | KLS 02943­02­2012 | CHF 154 800.– Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern SAKK 19 /09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin, or erlotinib and bevacizumab for advanced non-squamous NSCLC stratified by EGFR mutation status. A multicentre phase II trial including biopsy at progression (BIO-PRO trial) Hegi Monika | KFS 02949­02­2012 | CHF 306 700.– Laboratoire de biologie et génétique des tumeurs, Service de neurochirurgie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne The methylome of low grade glioma: identification of novel therapeutic targets and biomarkers for response to treatment Heinzelmann-Schwarz Viola | KFS 03013­08­2012 | CHF 200 600.– Klinik für Operative Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel Detection of anti-glycan antibodies in ovarian cancer long-term survivors Michalik Liliane | KFS 02900­02­2012 | CHF 202 500.– Centre intégratif de génomique (CIG), Université de Lausanne, Lausanne PPARg ligands: an emerging therapeutic strategy to treat malignant melanoma Nikolaev Sergey | KLS 02939­02­2012 | CHF 200 000.– Département de médecine génétique et de développement, Université de Genève, Genève Basal cell carcinoma: an integrative approach to detect somatically acquired sequence variants that identify genes involved in carcinogenesis Rentsch Cyrill A. | KFS 03059­08­2012 | CHF 230 600.– Urologische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel Identification of genomic correlates of cancer immunoediting in responders and non-responders to Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy in bladder cancer Rimoldi Donata | KFS 03056­08­2012 | CHF 209 900.– Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Epalinges Investigating somatic variants in cutaneous melanoma Romero Pedro | KFS 03064­08­2012 | CHF 204 600.– Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Epalinges Dissecting the complexity of antigen-specific CD4 T-cell responses in cancer patients

Soltermann Alex | KFS 02984­08­2012 | CHF 185 800.– Institut für Klinische Pathologie, Universitätsspital Zürich, Zürich Desmoplastic stroma of lung squamous cell carcinoma – relevance for targeted therapy and drug resistance Stern Martin | KFS 03030­08­2012 | CHF 120 600.– Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Basel, Basel Role of activating killer cell immunoglobulin-like receptors in natural killer cell cytotoxicity against leukaemic cells Wolfer Anita | KFS 02935­02­2012 | CHF 202 500.– Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePo), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne The role of MYC in cancer cell invasion and metastasis

Bourses accordées en 2012 Total des fonds accordés: CHF 472 150.– Böhm Steffen | BIL KLS 02883­02­2012 | CHF 58 400.– The inflammatory cytokine Interleukin-6 as a therapeutic target in ovarian cancer Destination: Centre for Cancer & Inflammation, Queen Mary University, London, United Kingdom Gamondi Claudia | BIL KLS 02942­02­2012 | CHF 38 750.– Extended visit to the international observatory on end of life care Destination: Division of Health Research, Faculty of Health & Medicine, Lancaster University, Lancaster, United Kingdom Hermanns Thomas | BIL KFS 03036­08­2012 | CHF 136 000.– A non-invasive personalized urinary biomarker panel for the early diagnosis of bladder cancer Destination: Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, Canada Kollár Attila | BIL KFS 02989­08­2012 | CHF 57 200.– Translational study of pre-operative pazopanib in patients with resectable soft tissue sarcomas Destination: Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom Meyer Sara Christina | BIL KFS 03005­08­2012 | CHF 47 100.– Genetic and functional insights into the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms Destination: Memorial Sloan­Kettering Cancer Center, New York, USA Morand Grégoire | BIL KFS 03002­08­2012 | CHF 41 400.– Clinicopathological implications of EMT relevant genes in oral cancer Destination: Segal Cancer Center, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Canada Volorio Angela | BIL KFS 02995­08­2012 | CHF 93 300.– Transcriptomic-, proteomic-, and genomic-based prognostic and treatment-predictive biomarker discovery in the TEACH clinical trial Destination: Center for Cancer Research, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Charlestown, USA

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Recherche clinique

Présentation des projets de recherche acceptés en 2012 Textes dans la langue originale

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Ammann Roland A. | Einfluss einer Senkung der Fiebergrenze auf die Diagnosehäufigkeit von Fieber in chemotherapiebedingter Neutropenie bei Kindern und Jugendlichen mit Krebs (KFS 02933­02­2012) The impact of lowering fever limits on the rate of fever in chemotherapy induced neutropenia (FN): a prospective single-centre observational study in children and adolescents with cancer (Paediatric FN Definition 2012 Bern) Laufzeit: 01. 07. 2012 – 31. 12. 2013 Die häufigste potenziell tödliche Nebenwirkung der Che­ motherapie bei Krebserkrankungen ist Fieber in Neutro­ penie (FN), einem Mangel an weissen Abwehr­Blutkör­ perchen. Dank Notfallhospitalisation und sofortigem Start von intravenösen Breitbandantibiotika sterben heute we­ niger als 1 % der Kinder mit dieser Komplikation. Jedoch werden bakterielle Infektionen nur bei rund einem Viertel der FN nachgewiesen. Entsprechend werden rund drei Viertel aller FN übertherapiert mit unnötigen Hospitali­ sationen, Antibiotikatherapien sowie hohen Kosten. Ein Ansatz zur Reduktion dieser Übertherapie ist, durch eine höhere Fiebergrenze die Diagnose FN seltener zu stellen. Diese Grenze variiert heute in der Kinderonkologie zwi­ schen 37,5 °C und 39,0 °C. Es ist jedoch unbekannt, ob hö­ here Temperaturgrenzen wirksam (Reduktion der Anzahl diagnostizierter FN) und sicher sind (kein höheres Kompli­ kationsrisiko wegen verspäteter Diagnose und verspäte­ tem Therapiebeginn). In Bern wird die höchste Tempera­ turgrenze von ≥ 39,0 °C angewandt. Hier kann deshalb der Einfluss einer hypothetischen Senkung der Fiebergrenze auf die Häufigkeit von FN­Diagnosen untersucht werden, ohne in der Realität Diagnose und Behandlung von FN zu ändern. Die hier vorgestellte Studie kann so die Wirksam­ keit höherer Temperaturgrenzen untersuchen und auch Planungsgrundlagen liefern für eine nachfolgende inter­ ventionelle Studie zur Untersuchung der Sicherheit. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Roland A. Ammann Abteilung für Hämatologie/Onkologie Universitätsklinik für Kinderheilkunde Inselspital, Universitätsspital Bern CH­3010 Bern roland.ammann @ insel.ch

Bach Cuadra Meritxell | Entwicklung eines computergestützten Behandlungsplanungssystems für intraokulare Tumore unter Verwendung von neuen multimodalen Bildverarbeitungsalgorithmen (KFS 02937­02­2012) Towards robust and highly accurate computer assisted treatment planning for intraocular tumours: advanced image processing in a multi-modal framework Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015 Die Tumorbehandlung am Auge stellt eine grosse Heraus­ forderung für die Radioonkologie dar. Das Auge als wich­ tigstes Sinnesorgan trägt massgeblich zu unserer Orien­ tierungsfähigkeit bei. Sehstörungen werden von uns als

besonders einschränkend empfunden. Verzögerte oder unterlassene Behandlungen haben meist fatale Folgen für die Sehleistung und können zu lebensbedrohlichen Situa­ tionen führen. Da die anatomischen Strukturen am Auge sehr komplex sind, ist eine präzise Behandlungsplanung erforderlich, die sowohl den Tumor erfolgreich bestrahlt als auch das gesunde Gewebe schont. Moderne bildge­ bende Systeme können bestimmte anatomische Struktu­ ren gezielt darstellen. Heute werden diese Bildmodalitäten isoliert betrachtet und der Radioonkologe muss diese mental zu einem Gesamtbild der Tumorerkrankung kombi­ nieren. Hier können moderne Bildverarbeitungsalgorithmen hel­ fen, ein umfassendes und objektives Bild der Erkrankung zu erzeugen. Das ist eine notwendige Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlungsplanung. Um eine Planung effizient und sicher während der Behandlung umsetzen zu können, ist eine genaue Positionsbestimmung des Auges zum Behandlungsgerät zentral. Sowohl für die Behand­ lungsplanung als auch für die sichere Umsetzung werden in diesem Projekt Lösungen entwickelt, die zu einer nach­ haltigen Verbesserung im Management von Augentumo­ ren führen werden. Projektverantwortliche Dr. Meritxell Bach Cuadra Département de radiologie Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) CH­1011 Lausanne meritxell.bachcuadra @ unil.ch

Beerenwinkel Niko | Vergleichende Sequenzierung von primären Nierenzellkarzinomen für ein quantitatives Verständnis der Diversität und Evolution von Tumoren (KLS 02892­02­2012) Comparative sequencing of primary renal cell carcinoma: towards a quantitative understanding of tumour diversity and evolution Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014 Die Tumorentstehung ist ein dynamischer Prozess, der gekennzeichnet ist durch Wachstum und die Entstehung und Akkumulation von Mutationen in der Tumorzellpopu­ lation. Die Tumorentwicklung ist ein somatischer Evolu­ tionsprozess, der mit den Methoden der Evolutionstheorie beschrieben werden kann. Die genetische Vielfalt von Tu­ moren ist extrem gross, sowohl bei histologisch gleichen Tumoren verschiedener Patienten als auch innerhalb ein­ zelner Tumoren. Die letztere genetische Tumorvariabilität ist massgeblich verantwortlich für die Entstehung von Medikamentenresistenzen. Wir untersuchen genomische Veränderungen in Nieren­ karzinomen mittels moderner Hochdurchsatz­Sequenzier­ techniken. Unser Ziel ist es, diejenigen Mutationen zu fin­ den, die für die Entstehung des Primärtumors und die Bildung von Metastasen verantwortlich sind. Dazu wer­ den die Genome aus Biopsien des Primärtumors einzelner Patienten sequenziert und miteinander verglichen. Diese extrem grossen DNA­Datenmengen werden mit speziel­

len Methoden der Statistik und Bioinformatik ausgewer­ tet. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden es uns erlauben, ein quantitatives Bild der Tumorevolution zu zeichnen und ein prädiktives Modell der Krebsentstehung zu entwerfen. Ein solches Verständnis der Diversität und Progressionsdynamik von Tumoren ist die Grundlage für verbesserte diagnostische Verfahren und Krebstherapien. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Niko Beerenwinkel Departement Biosysteme ETH Zürich CH­4058 Basel niko.beerenwinkel @ bsse.ethz.ch

Bourquin Jean­Pierre | Identifizierung von kritischen Determinanten der Unterstützung von Leukämiezellen aus der Knochenmarksnische (KFS 02920­02­2012) Identification of critical determinants of the microenvironmental support for acute lymphoblastic leukaemia Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Trotz grosser Fortschritte in der Behandlung von Patien­ ten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) gibt es immer noch viele Rückfälle. Deshalb müssen dringend neue Therapieansätze entwickelt werden. Die Gründe für schlechtes Therapieansprechen sind heute noch weit­ gehend unbekannt. Mithilfe eines Zellkulturmodells der Leukämienische versuchen wir protektive Interaktionen zwischen Leukämie­ und Stromazellen zu identifizieren. Wir haben dazu ein Zellkulturmodell der Leukämiekno­ chenmarksnische erarbeitet. Unter Einsatz von Stromazel­ len, welche aus dem Knochenmark abgeleitet sind, können Leukämiezellen in Zellkultur erhalten werden, während sie ohne solche Unterstützung rasch absterben würden. Wir konnten mit einem automatisierten Mikroskopieverfahren aus einer Vielzahl von Kandidaten gut ein Dutzend solcher protektiver Signale identifizieren, die das Überleben der Leukämiezellen auf Stromazellen modulieren. Hier schla­ gen wir vor, die Funktion dieser Kandidaten in der gene­ tisch äusserst heterogenen Gruppe von ALL­Patienten genauer zu untersuchen. Wir hoffen, mit dieser Arbeit protektive Signale der Knochenmarksnische zu identi­ fizieren und kritische Interaktionen zwischen Leukämie­ zellen und deren Umgebung zu charakterisieren. Projektverantwortlicher PD Dr. med. et Dr. nat. Jean­Pierre Bourquin Abteilung Onkologie Kinderspital Zürich Universitäts­Kinderkliniken CH­8032 Zürich jean­pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch

Brisken Cathrin | Mécanismes de prolifération cellulaire dans le cancer du sein ER + dans de nouveaux modèles précliniques (KLS 02907­02­2012) Mechanisms triggering cell proliferation in ER + breast cancers in novel preclinical models Durée: 01. 09. 2012 – 31. 08. 2015 Deux tiers des cancers du sein sont positifs aux récepteurs à œstrogène (ER +). Malgré un taux de survie à cinq ans supérieur chez les patientes avec une tumeur ER + – en regard de celles avec une tumeur ER – –, un tiers de ces

tumeurs devient résistant aux thérapies hormonales et certaines resurgissent après des décennies. Ce phéno­ mène est mal compris et les modèles permettant l’étude in vivo manquent. Ainsi, nous développons de nouveaux modèles, plus pertinents au niveau clinique. Plus précisé­ ment, nous injectons des cellules de cancer du sein ER + humaines dans les canaux lactifères de souris par le téton. Les lésions formées par celles­ci ressemblent aux carci­ nomes humains in situ et évoluent en une forme invasive. Par cette approche nous étudierons l’influence des œstro­ gènes sur la croissance tumorale avec l’hypothèse que, sous l’influence des œstrogènes, les cellules tumorales ER + sécrètent des facteurs stimulant les cellules avoisinantes. Ces facteurs sont d’excellentes cibles pour un nouveau type de traitement, les anticorps humanisés. De tels anti­ corps sont déjà utilisés (Denosumab) contre un de ces fac­ teurs, RANKL, lors de maladies osseuses. Nous comptons déterminer si les patientes atteintes d’un cancer du sein peuvent bénéficier de ces traitements car la possibilité d’interférer avec la signalisation des ER peut être efficace contre les tumeurs devenues hormono­résistantes. Responsable de l’étude Prof. Dr Cathrin Brisken Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) EPF de Lausanne CH­1015 Lausanne cathrin.brisken @ epfl.ch

Citi Sandra | Le rôle de PLEKHA7 dans le cancer (KLS 02878­02­2012) The role of the new adherens junction protein PLEKHA7 in cancer and signalling Durée: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015 La majorité des cancers dérive de cellules épithéliales qui couvrent les cavités et surfaces du corps et forment les organes glandulaires. Dans le cancer, les cellules peuvent perdre leur capacité à bien adhérer l’une avec l’autre, et deviennent plus aptes à migrer et à se déplacer dans le corps, ce qui peut porter à la formation des métastases. Des structures spécialisées, appelées «jonctions adhé­ rentes», contrôlent l’adhésion entre les cellules épithé­ liales, et sont également impliquées dans la régulation de la prolifération cellulaire et la migration. Nous étudions une nouvelle protéine des jonctions adhé­ rentes, PLEKHA7, qui lie ces jonctions au cytosquelette. Le but de notre recherche est de comprendre comment PLEKHA7 est impliqué dans la régulation de l’adhésion, la prolifération, la migration, et les voies de signalisation. Nous étudierons l’expression de PLEKHA7 dans les can­ cers humains, et nous en modifierons artificiellement les niveaux d’expression dans des cellules en culture pour étudier les conséquences de la perte ou de la surex­ pression de PLEKHA7 sur la prolifération, la migration, l’expression de gènes et la barrière épithéliale. Ce projet de recherche est tout particulièrement novateur, car PLEKHA7 a été découvert très récemment, et il permettra de faire avancer nos connaissances sur les mécanismes cellulaires à la base des cancers épithéliaux.

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Responsable de l’étude Dr Sandra Citi Département de biologie cellulaire Université de Genève CH­1205 Genève sandra.citi @ unige.ch

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Dotto Gian­Paolo | MicroRNAs als bestimmender Faktor in der Entstehung von spinozellulären Karzinomen bei Organtransplantierten (KLS 02922­02­2012) MicroRNAs as determinants of squamous cell carcinoma development in immune-suppressed patients Laufzeit: 01. 10. 2012 – 30. 09. 2015 Empfänger eines Spenderorgans wie Herz, Lunge, Leber oder Niere können heute lange Überlebenszeiten errei­ chen. Dieser Erfolg muss allerdings mit lebenslanger Unterdrückung der Immunabwehr durch Medikamente erkauft werden. Ein gravierendes Problem dabei ist die Häufung von Krebserkrankungen, wobei der Stachelzell­ krebs der Haut an erster Stelle steht. Die Entwicklung des Stachelzellkrebses, gerade bei Empfängern solider Or­ gane, durch den Einfluss der Medikamente, die eingesetzt werden müssen, um eine Abstossung des gespendeten Organs zu verhindern, ist in den letzten Jahren immer bes­ ser verstanden worden. Jedoch bleiben viele Fragen offen. Eine in diesem Zusammenhang wichtige Frage der Grund­ lagenforschung ist diejenige nach der Rolle von micro­ RNAs, einer jüngst neu beschriebenen Klasse von Mole­ külen, die die Krebsentstehung zu beeinflussen vermögen. Wir haben mehrere microRNAs gefunden, die besonders bei Patienten mit transplantierten Organen eine grund­ legende Rolle in der Entstehung und Prognose von Haut­ krebs spielen können. Diese Einflüsse möchten wir in unserem Projekt näher ergründen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Gian­Paolo Dotto Département de biochimie Faculté de biologie et de médecine Université de Lausanne CH­1066 Epalinges paolo.dotto @ unil.ch

Fey Martin F. | Klinische Studie zum Stellenwert des Medikaments Clofarabin, kombiniert mit einer Standardbehandlung mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie oder Myelodysplasie bei Patienten im Alter von 18– 65 Jahren (KFS 02919­02­2012) HOVON 102 AML /SAKK 30 /09: randomized study with a run-in feasibility phase to assess the added value of clofarabine in combination with standard remissioninduction chemotherapy in patients aged 18– 65 years with previously untreated acute myeloid leukaemia (AML) or myelodysplasia (MDS) Laufzeit: 01. 02. 2012 – 31. 01. 2014 Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebs­ erkrankung der weissen Blutkörperchen. Dabei stören die im Knochenmark beheimateten Krebszellen die normale Blutbildung. Sie sind für den Körper nutzlos, da sie die Funktionen der weissen Blutkörperchen (z. B. Infektab­ wehr) selber nicht leisten. Seit Jahrzehnten ist es möglich, diese Patienten mit intensiven Chemotherapien zu be­ handeln und einen Teil von ihnen zu heilen. Leider ist das

Risiko recht hoch, dass die Patienten nach Jahren einen Rückfall, ein Rezidiv der Leukämie, erleiden. Dies und die Belastung des Körpers durch die Chemotherapien illust­ rieren den Bedarf für eine Verbesserung unserer gegen­ wärtigen Behandlungsstandards. Diese Studie basiert auf einer Zusammenarbeit zwischen der niederländischen Leukämiestudiengruppe HOVON und der Leukämiestudiengruppe der Schweizerischen Ar­ beitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK). Sie untersucht, ob das neue Arzneimittel Clofarabin mit einer Standardchemotherapie die Ansprechrate und das Überleben verbessert. Ein Teil der Patienten mit Leukämie erhält die Kombination Standardchemotherapie plus Clofarabin, ein anderer Teil nur die Standardtherapie. Die Studie wurde durch die zuständige schweizerische und niederländische Ethikkommission genehmigt. Die Studie empfing in der Schweiz am 22. September 2010 den ersten Patienten. Insgesamt nahmen bis heute 176 Schweizer Patienten mit AML teil. Die Durchführung einer klinischen Studie erfordert eine sorgfältige Betreuung durch geschultes Personal. Gerade die SAKK ist hoch­ qualifiziert, um derartige Studien in internationaler Zu­ sammenarbeit erfolgreich durchzuführen. In der Schweiz ist der verantwortliche wissenschaftliche Studienleiter Prof. Dr. med. Thomas Pabst, Leitender Arzt Medizinische Onkologie, Inselspital, CH­3010 Bern, thomas.pabst@ insel.ch. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Martin F. Fey Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Inselspital, Universitätsspital Bern CH­3010 Bern martin.fey @ insel.ch

Hegi Monika | Das Methylom von niedriggradigen Gliomen – Biomarker zur Entwickung von neuen zielgerichteten Therapien (KFS 02949­02­2012) The methylome of low grade glioma: identification of novel therapeutic targets and biomarkers for response to treatment Laufzeit: 01. 08. 2012 – 31. 07. 2015 Die Behandlung von niedriggradigen Gliomen, einer seltenen Hirntumorart, die junge Erwachsene trifft, ist schwierig. Aufgrund des invasiven Wachstums, das eine komplette Resektion verunmöglicht, rezidiviert der Tu­ mor innert weniger Jahre. Neue Erkenntnisse weisen dar­ auf hin, dass epigenetische Veränderungen als treibende Mechanismen für die Entstehung dieser Gliome verant­ wortlich sind. Diese Art von Genveränderungen betrifft nicht die Abfolge der Genbausteine (DNA­Sequenz), sondern kleine Modifizierungen der DNA­Moleküle mit Methylgruppen, wodurch die Regulation der betroffenen Gene gestört wird. Das Ziel dieses Projekts ist es, diese krebsbedingten Ver­ änderungen der DNA­Methylierung, das Methylom der niedriggradigen Gliomen, zu analysieren und neue An­ griffspunkte für zielgerichtete Therapien zu finden. Iden­ tifizierte krankhafte Veränderungen sollen als «Achilles­ ferse» des Tumors dazu genutzt werden, um den Tumor für bestimmte Therapien zu sensibilisieren. Dazu wird das Methylom einer Serie von niedriggradigen Gliomen von homogen behandelten Patienten einer grossen europä­ ischen klinischen Studie genomweit analysiert. Die Korre­

lation mit den klinischen Daten der Patienten wie das Ansprechen auf die Therapie sollte besonders krebsrele­ vante epigenetische Veränderungen identifizieren, die als mögliche therapeutische Angriffspunkte dienen könnten. Projektverantwortliche Prof. Dr. Monika Hegi Laboratoire de biologie et génétique des tumeurs Service de neurochirurgie Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) CH­1011 Lausanne monika.hegi @ chuv.ch

Heinzelmann­Schwarz Viola | Bestimmung von AntiGlykan-Antikörper-Profilen zur Identifizierung von langzeitüberlebenden Ovarialkarzinom-Patientinnen (KFS 03013­08­2012) Detection of anti-glycan antibodies in ovarian cancer long-term survivors Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2016 Das Ovarialkarzinom hat die höchste Mortalitätsrate aller gynäkologischen Tumoren mit einer 5­Jahre­Überlebens­ rate von nur 20 %. Hauptursache für diese Rate ist der hoch aggressive Subtyp des serösen Ovarialkarzinoms,

der mit einer Chemotherapie­Resistenz einhergeht. In einer vorhergehenden Studie konnten wir im Blut von 250 Schweizer Patientinnen Antikörper identifizieren und mittels einer neuen Array­Technologie zwischen Patien­ tinnen mit einem aggressiven klinischen Verlauf und sol­ chen mit einem langen Gesamtüberleben unterscheiden. Diese Antikörper­Profile wollen wir nun in einer zweiten unabhängigen und viel grösseren australischen Kohorte von 100 Langzeitüberlebenden mittels verschiedener an­ derer Methoden validieren und die funktionelle Bedeu­ tung der Antikörper studieren. Projektverantwortliche Prof. Dr. med. Viola Heinzelmann­Schwarz Klinik für Operative Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitätsspital Basel CH­4031 Basel vheinzelmann @ uhbs.ch

Michalik Liliane | Les ligands de PPARg: une stratégie émergeante pour le traitement du mélanome (KFS 02900­02­2012) PPARg ligands: an emerging therapeutic strategy to treat malignant melanoma Durée: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015

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Le mélanome métastatique est une forme dévastatrice de cancer qui reste réfractaire aux traitements. Le dévelop­ pement récent de nouvelles molécules a permis une per­ cée clinique réelle. Cependant, ces nouveaux traitements ne sont efficaces que chez un nombre restreint de pa­ tients, et le développement de résistance aux traitements limite considérablement leur efficacité. Le mélanome reste donc un défi médical majeur. Les avancées récentes en recherche suggèrent que l’efficacité de la lutte contre ce cancer augmentera avec une meilleure connaissance des diverses familles de mélanomes permettant un dia­ gnostic plus précis, combinée avec l’utilisation de trai­ tements variés et personnalisés. Dans ce contexte, la protéine PPARg représente une cible de recherche très prometteuse. Nous proposons d’évaluer son potentiel comme outil diagnostic ou comme cible thérapeutique pour le déve­ loppement de stratégies thérapeutiques alternatives, qui permettraient de traiter un plus grand nombre de pa­ tients, et de gérer la résistance aux traitements. Ce projet profitera à la recherche clinique en examinant de nou­ velles stratégies d’amélioration du diagnostic et du traite­ ment du mélanome. Responsable de l’étude Dr Liliane Michalik Centre intégratif de génomique (CIG) Université de Lausanne CH­1015 Lausanne liliane.michalik @ unil.ch

Nikolaev Sergey | Carcinomes baso-cellulaires: une approche intégrée pour l’identification de variants et de cibles géniques cruciales pour l’oncogénèse (KLS 02939­02­2012) Basal cell carcinoma: an integrative approach to detect somatically acquired sequence variants that identify genes involved in carcinogenesis Durée: 01. 07. 2012 – 28. 02. 2015 Les Basal Cell Carcinoma (BCC) ou carcinomes baso­cellu­ laires sont des tumeurs malignes cutanées, dues essentiel­ lement à l’exposition au soleil. Leur fréquence s’est forte­ ment accrue en Europe et en Amérique du Nord (1,6 M de cas aux USA en 2006), ce qui en fait la première cause de cancer chez l’humain. La connaissance des mécanismes génétiques expliquant le développement des tumeurs ma­ lignes est devenue un objectif prioritaire dans le dévelop­ pement de traitements ciblés. La recherche de mutations dans l’ADN est effectuée à l’échelle de tout le génome. Ceci nous permettra d’établir un catalogue des mutations présentes dans les tissus affectés qui identifiera les gènes cruciaux pour le développement de la tumeur. Notre projet veut déterminer le profil mutationnel des BCC. L’Université de Genève (Département de génétique médicale) a récemment identifié, en collaboration avec l’Université de Lausanne et l’Institut Ludwig, des muta­

tions importantes dans le développement d’un autre cancer de la peau, le mélanome. Nous avons un outil ayant fait la preuve de sa performance pour réaliser des analyses similaires sur les BCC. Nous souhaitons collecter quelques centaines de BCC et analyser leur ADN. Le rôle précis des gènes ainsi détectés dans le processus d’onco­ genèse sera établi grâce à des essais fonctionnels. Ces résultats permettront une meilleure compréhension pour prévenir les cancers de la peau et ouvriront la voie à de nouvelles thérapies. Responsable de l’étude Dr Sergey Nikolaev Département de médecine génétique et de développement Université de Genève CH­1211 Genève sergey.nikolaev @ unige.ch

Rentsch Cyrill A. | Wie Krebsgene das aktivierte Immunsystem ausspielen (KFS 03059­08­2012) Identification of genomic correlates of cancer immunoediting in responders and non-responders to Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy in bladder cancer Laufzeit: 01. 11. 2012 – 31. 10. 2015 Wir interessieren uns für die Mechanismen, die Krebszel­ len im Kampf gegen das Immunsystem ins Feld führen. Wir möchten die genetischen Veränderungen in der Krebszelle vor und nach einer Immuntherapie genauer verstehen. Blasenkrebs eignet sich zur Beantwortung dieser Frage besonders, da dieser Krebs häufig wieder­ kehrt, der Zugang zum Tumor über die Harnröhre einfach ist und für diesen Tumor eine etablierte, gut wirkende Im­ muntherapie existiert. Die Analyse von Tumoren vom gleichen Patienten vor und nach dieser Therapie (Rezi­ dive) könnte in Kombination mit den neusten genetischen Analysemöglichkeiten die Frage beantworten, wie sich der Krebs dem Immunsystem entzieht. Dies hätte weitrei­ chenden Einfluss auf das Verständnis der krebsgerichteten Immuntherapie und auf die Auswahl von Patienten mit Blasenkrebs für die Immuntherapie. Projektverantwortlicher Dr. med. Cyrill A. Rentsch Urologische Klinik Universitätsspital Basel CH­4031 Basel crentsch @ uhbs.ch

Rimoldi Donata | Rôle des mutations somatiques dans le mélanome cutané (KFS 03056­08­2012) Investigating somatic variants in cutaneous melanoma Durée: 01. 04. 2012 – 31. 03.2014 Le mélanome cutané est le cancer le plus agressif de la peau. Il y a dix ans, des études génomiques ont montré la présence d’une mutation dans un gène, appelé BRAF, dans la moitié de ces tumeurs. La protéine BRAF mutée fabriquée par les cellules de mélanome cause la «suracti­ vation» d’une voie de signalisation cellulaire (appelée MAPK), contribuant ainsi à la formation du cancer. Cette découverte a conduit au développement d’un traitement anti­BRAF ciblé. Des technologies de séquençage d’ADN dites «de nouvelle génération» permettent désormais

d’obtenir le catalogue entier des mutations présentes dans l’ADN des cellules cancéreuses. En employant ces tech­ niques, nous avons identifié de nouvelles mutations qui pourraient jouer un rôle dans le développement du méla­ nome. Notamment, nous avons décelé des mutations dans un gène appelé MEK, qui est aussi impliqué dans la voie MAPK. Le but principal de ce projet est de déterminer si, et com­ ment, les protéines MEK «suractivées» qui résultent de ces mutations peuvent contribuer à la malignité de la tumeur et influencer la réponse aux traitements anti­BRAF. Pour cela, nous allons utiliser des cellules de mélanome mani­ pulées en laboratoire et dans lesquelles nous pouvons mo­ duler la production de protéines MEK mutées. Grâce à ce projet, nous espérons mieux comprendre le rôle de diffé­ rentes mutations qui touchent la voie MAPK dans le mé­ lanome. Responsable de l’étude Dr Donata Rimoldi Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer Université de Lausanne CH­1066 Epalinges donata.rimoldi @ unil.ch

Romero Pedro | Analyse des réponses de lymphocytes T CD4 chez les patients atteints de cancer (KFS 03064­08­2012) Dissecting the complexity of antigen-specific CD4 T-cell responses in cancer patients Durée: 03. 02. 2013 – 02. 02. 2016 Dans ce projet, nous proposons d’effectuer une analyse en profondeur des réponses de lymphocytes T CD4 spéci­ fiques qui ont lieu chez les patients atteints de mélanome métastatique, une tumeur agressive de la peau qui est à la hausse dans les pays développés et pour laquelle il existe peu d’options thérapeutiques. Les cellules T CD4 ont le po­ tentiel d’orchestrer la réponse immunitaire dirigée contre la tumeur et sont essentielles pour une élimination efficace des cellules tumorales. Nous allons d’abord analyser les réponses des cellules T CD4 qui se produisent chez les patients atteints de tu­ meurs en progression. Plus concrètement, nous visons à caractériser les lymphocytes T CD4 spécifiques pour des antigènes tumoraux et à évaluer l’effet des immunothéra­ pies anti­tumorales sur ces sous­populations cellulaires. Pour ce faire, nous allons adapter de récents progrès tech­ niques dans le domaine qui incluent (1) ce que l’on appelle les bibliothèques de lymphocytes T en utilisant des cel­ lules T CD4 purifiées à partir du sang périphérique des pa­ tients, (2) des multimères fluorescents de CMH de classe II /peptide pour l’identification directe et l’isolement de lymphocytes T CD4 spécifiques d’un antigène, et (3) la PCR à l’échelle unicellulaire. Nous allons ensuite étudier des cohortes de patients trai­ tés avec des vaccins thérapeutiques contre le cancer. Cela permettra d’obtenir une description complète des ré­ ponses de lymphocytes T CD4 contre certains antigènes tumoraux à mesure qu’ils surviennent au cours de la pro­ gression tumorale ainsi que lorsqu’ils sont modifiés par la vaccination. Nous déterminerons la quantité de chacune des cellules T spécifiques, leur compétence fonctionnelle,

en particulier leur capacité de reconnaître les tumeurs et d’orchestrer les réponses anti­tumorales du système im­ munitaire, la modulation de ces deux paramètres par les vaccins et leur distribution géographique dans le patient portant une tumeur. Responsable de l’étude Prof. Dr Pedro Romero Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer Université de Lausanne CH­1066 Epalinges pedro.romero @ unil.ch

Soltermann Alex | Das desmoplastische Stroma des Lungen-Plattenepithelkarzinoms – Bedeutung für zielgerichtete Chemotherapie und Zytostatika-Resistenz (KFS 02984­08­2012) Desmoplastic stroma of lung squamous cell carcinoma – relevance for targeted therapy and drug resistance Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2016 Das Plattenepithelkarzinom der Lunge bildet um sich he­ rum viel desmoplastisches Stroma, in das die Tumorzellen als kleine Kohorten oder grössere Verbände infiltrieren. An der Invasionsfront erkennt man eine epitheliale­mes­ enchymale Transition (EMT), die die Zellen mittels Hoch­ regulation von EMT­Proteinen wie Periostin und L1CAM sowie Verlust von E­Cadherin beweglicher macht. Wir detektierten Periostin massenspektrometrisch in Lungen­ krebs­Pleuraergüssen und fanden eine Korrelation mit schlechterem Überleben. In dieser Studie wollen wir das desmoplastische Stroma quantitativ und qualitativ erforschen. Der Vergleich vor und nach einer Chemotherapie sowie kleine versus grosse Tumoren soll uns Aufschluss geben, welche Stroma­Cha­ rakteristika prognostisch sind und welcher Tumorteil am stärksten Chemotherapie­resistent ist. Wir werden das Verhältnis von Tumorepithelien zu Stroma morphome­ trisch bestimmen auf Gewebechip­Stanzen und Gross­ schnitten mittels pan­Cytokeratin­Immunhistochemie (IHC). Plattenepithelkarzinome von Lunge und Hals­ Nasen­Ohren­Region werden verglichen. Prognostische architektonische Parameter werden mit Sequenzierungs­ daten, insbesondere onkogenen Veränderungen wie «Discoidin Domain Rezeptor 2 Mutationen» korreliert. Die Expression von EMT­Proteinen an der Invasionsfront wird mikro­immunhistochemisch mittels der Microfluidic­ Probe (MFP, IBM Research) analysiert. Projektverantwortlicher PD Dr. med. Alex Soltermann Institut für Klinische Pathologie Universitätsspital Zürich CH­8091 Zürich alex.soltermann @ usz.ch

113

Stern Martin | Die Rolle von aktivierenden KIR-Rezeptoren nach Stammzelltransplantation für Leukämie (KFS 03030­08­2012) Role of activating killer cell immunoglobulin-like receptors in natural killer cell cytotoxicity against leukaemic cells Laufzeit: 02. 01. 2013 – 01. 01. 2015

114

Patienten mit akuter Leukämie werden mittels intensiver Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation behan­ delt. Dank wachsender Spenderregister können häufig mehrere kompatible Spender pro Patient identifiziert werden. Genetische Eigenschaften der Spender helfen möglicherweise vorherzusagen, welche Transplantationen günstig verlaufen. So wurde beschrieben, dass Gene, welche für die Killerzell­Immunoglobulin­like­Rezepto­ ren (KIR) kodieren, das Rückfallrisiko beeinflussen. KIR­Rezeptoren sind auf natürlichen Killerzellen (einer Untergruppe der weissen Blutkörperchen) vorhandene Eiweisse und können eingeteilt werden in aktivierende und hemmende Rezeptoren. Je mehr aktivierende KIR­ Gene ein Spender trägt, desto kleiner ist das Risiko eines Rückfalls nach der Transplantation. Die laufende Studie soll klären, ob durch Berücksichtigung der KIR­Gene das Transplantations­Outcome verbessert wird. Ungeklärt sind die biologischen Mechanismen, die zu einer redu­ zierten Rückfallrate führen. Möglicherweise erkennen aktivierende KIR­Rezeptoren auf Leukämiezellen ein spezifisches Molekül, wodurch die Immunzellen des Spenders besser aktiviert werden können und dadurch zur Krankheitselimination beitragen. Diese Hypothese wird im laufenden Forschungsvorhaben untersucht. Hier­ für werden aktivierende KIR­Rezeptoren synthetisch her­ gestellt und so verändert, dass deren Bindung an Leukä­ miezellen im Reagenzglas untersucht werden kann. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Martin Stern Klinik für Hämatologie Universitätsspital Basel CH­4031 Basel martin.stern @ usb.ch

Wolfer Anita | Le rôle de MYC dans l’invasion de cellules cancéreuses et la formation de métastases (KFS 02935­02­2012) The role of MYC in cancer cell invasion and metastasis Durée: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015 Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde. La grande majorité des patients qui succombent à cette maladie meurt du développement de métastases. Des mé­ tastases sont des tumeurs secondaires qui prennent leur origine dans des cellules cancéreuses qui se détachent de la tumeur originale et qui voyagent dans le sang ou dans la lymphe pour se loger ailleurs dans le corps. De nouvelles méthodes moléculaires ont permis l’analyse extrêmement précise de différentes tumeurs humaines au niveau de tous les gènes (> 20 000 gènes) des cellules cancéreuses. En analysant toute une série d’études sur différentes tu­ meurs qui ont utilisé cette technique pour identifier des gènes impliqués dans la croissance de métastases, j’ai ré­ cemment trouvé un groupe de vingt gènes qui interagis­ sent tous avec un seul gène, MYC, qui est bien connu pour pouvoir induire le cancer (ce qu’on appelle un oncogène). Lors de l’inactivation de MYC dans un modèle de cancer du sein chez la souris, nous avons pu observer une dimi­ nution importante de métastases au niveau des poumons. Ce projet propose d’étudier plus en détail ces vingt gènes regroupés autour de MYC en utilisant des lignées cellu­ laires humaines de cancer du sein et des modèles de souris pour mieux comprendre leur rôle dans le dévelop­ pement de métastases. Une meilleure compréhension des mécanismes régulant la métastatisation est nécessaire pour développer des traitements plus efficaces. Responsable de l’étude Dr med. et Dr sc. nat. Anita Wolfer Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO) Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) CH­1011 Lausanne anita.wolfer @ chuv.ch

Autres projets de recherche acceptés en 2012 Beck Popovic Maja | KFS 02886­02­2012 | CHF 176 800.– Service et laboratoire d’hématologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne SPOG-RB-2011: treatment of recurrent or progressive intraocular retinoblastoma. A national phase II study of the Swiss Paediatric Oncology Group Gautschi Oliver | KLS 02943­02­2012 | CHF 154 800.– Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern SAKK 19/09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin, or erlotinib and bevacizumab for advanced non-squamous NSCLC stratified by EGFR mutation status. A multicentre phase II trial including biopsy at progression (BIO-PRO trial)

Recherche psychosociale

117

Application des résultats de recherche psycho-oncologique à la pratique clinique

Les questions étudiées par la recherche psycho-

La qualité de vie au premier plan

oncologique suivent deux axes différents : il s’agit

La recherche psycho-oncologique a à cœur d’amélio-

d’étudier d’une part les conséquences psychiques et

rer ou tout au moins de conserver la qualité de vie des

sociales du cancer pour les personnes touchées et

personnes touchées et de leurs proches. Avant que

leurs proches, d’autre part l’influence éventuelle de

cette recherche ne soit mise au point, c’était surtout

facteurs psychologiques et sociaux sur la genèse et

des critères psychiatriques qui servaient d’indication

l’évolution du cancer. La recherche psycho-oncolo-

à une intervention psychosociale ou psychothérapeu-

gique couvre donc un large éventail de recherche, qui

tique. Au cours d’un cancer, des troubles psychia-

s’étend du dépistage précoce à l’accompagnement du

triques classables apparaissent chez environ 25 à

décès et du deuil. L’utilité de cette recherche pour

30 % des patients, avec de fortes variations en fonc-

l’accompagnement des personnes atteintes d’un can-

tion du diagnostic, du stade de la maladie et de la

cer et de leurs proches est incontestable. En revanche,

méthode de relevé des troubles. Mais les questions

son utilité pour le personnel médical et infirmier saute

portant sur la gestion des limitations et des charges

moins aux yeux. La réponse à la question de savoir

induites par la maladie et le traitement sont beaucoup

dans quelle mesure des connaissances psycho-onco-

trop complexes et subtiles pour pouvoir être relevées

logiques existantes ont leur place dans la pratique

uniquement à l’aide de critères psychiatriques. Ainsi

clinique varie en fonction de la question posée.

les questions existentielles et les thèmes biographiques sont-ils souvent à l’origine d’un soutien psycho-oncologique.

Prof. Dr phil. Jürg Bernhard Directeur du Service psycho-oncologique de la Clinique universitaire d’oncologie médicale, Hôpital de l’Ile, Hôpital universitaire de Berne

118 Dans le cadre de la recherche psycho-oncologique,

personnes atteintes de cancer. Si le personnel soi-

les personnes atteintes d’un cancer évaluent elles-

gnant parvient à leur transmettre la perspective d’un

mêmes des aspects de leur qualité de vie de leur

tel déplacement des valeurs, cela peut revêtir une

propre point de vue et racontent leurs expériences

grande importance pour les patients, en particulier

personnelles. Cette approche a amené une décou-

lors d’un traitement pénible ou lorsque la maladie

verte décisive : la manière dont les personnes tou-

progresse.

chées ressentent « subjectivement » les charges liées à la maladie et au traitement ne coïncide souvent pas

L’attention portée aux expériences personnelles ac-

avec ce que le personnel soignant perçoit. C’est ainsi

croît aussi la sensibilité vis-à-vis des modifications

que des limitations cognitives telles que troubles de

qui ont lieu dans l’organisme et donc du processus

la mémoire, entraînées par la chimiothérapie et le

pathologique qui les sous-tend. Des études ont mon-

traitement hormonal chez les patientes atteintes de

tré que l’autoévaluation d’aspects de la qualité de

cancer du sein, peuvent dans certains cas être mises

vie, en particulier du bien-être physique, est l’un des

en évidence par des tests neuropsychologiques, par-

meilleurs facteurs pronostiques pour nombre de can-

1

fois des années encore après la fin du traitement.

cers à un stade avancé, y compris par comparaison

Mais lorsque les personnes touchées évaluent elles-

statistique avec des facteurs pronostiques biomédi-

mêmes leurs limitations cognitives à l’aide d’une

caux connus. 3 Ce résultat confirme la validité de

échelle, le rapport avec les résultats de tests « objec-

l’autoévaluation et l’importance de la perception de

tifs » est souvent absent ou faible. Cette inadéqua-

soi pour la prise de décisions, par exemple poursuite

tion est due entre autres aux charges émotionnelles.

ou interruption du traitement d’un cancer à un stade

2

avancé. Lorsque les valeurs se déplacent Même si de tels résultats sont surprenants pour le

Interventions psycho-oncologiques chez

personnel soignant, cela ne remet pas en question la

les patients

validité de l’autoévaluation des patients, mais pose

L’élément décisif pour la pratique est de ne pas se

de nouvelles questions. Au cours de l’évolution de

contenter de relever la qualité de vie dans le cadre

la maladie, les personnes atteintes d’un cancer font

d’études, mais d’appliquer les découvertes et leurs

face à des défis considérables d’adaptation à de nou-

conséquences dans le traitement et le suivi. En prin-

velles conditions de gestion de leur vie quotidienne,

cipe, il existe deux types d’interventions psycho-on-

par exemple en raison de leur faiblesse physique. Ce

cologiques complémentaires. Au contact direct avec

tour de force fait que leur perception se déplace : leur

les patients et leurs proches, il s’agit de diagnostics,

représentation de ce qu’est le « bien-être » n’est plus

de conseils, d’interventions courtes, souvent com-

la même que chez les personnes en bonne santé. Ce

portementales, ainsi que d’accompagnement et de

déplacement des normes individuelles (p. ex. pour ce

psychothérapie de longue durée, portant principale-

qui est de la perception de la douleur) et des besoins

ment sur la gestion de la maladie et le contrôle des

et préférences personnels peut rendre les charges et

symptômes (p. ex. gestion des incertitudes). Les in-

les limitations dues à la maladie plus supportables.

terventions s’adressant aux professionnels tels que

Ce processus est bien documenté dans des récits de

médecins, infirmiers, travailleurs sociaux et autres recouvrent des supervisions, des formations complémentaires et continues portant principalement

119 sur la communication (p. ex. comment communiquer

je sois triste car c’est mauvais pour mon système im-

de mauvaises nouvelles) et la transmission de connais-

munitaire et l’empêche de lutter contre la maladie »

sances psycho-oncologiques.

n’a pas de fondement scientifique. Ces questions étant complexes du point de vue méthodologique,

L’efficacité de nombreuses interventions psycho-on-

les interactions bio-psychosociales sont aujourd’hui

cologiques au contact avec les personnes atteintes

moins étudiées de manière globale que du point de

d’un cancer et leurs proches est bien démontrée, en

vue de facteurs spécifiques, par exemple la pertur-

particulier pour ce qui est de la réduction de l’an-

bation du rythme circadien (l’horloge biologique

goisse et des dépressions.4,5 Les résultats de traite-

interne) en raison du stress.

ment obtenus dans le cadre d’études varient fortement : le succès du traitement dépend largement

Interventions psycho-oncologiques chez

de l’adaptation de l’intervention à l’intensité de la

le personnel soignant

charge. Ainsi l’effet de l’intervention est-il en général

Les offres psycho-oncologiques destinées au person-

nettement plus fort chez les patients qui ont une

nel médical et infirmier comprennent surtout des

lourde charge à supporter que chez ceux qui sup-

cours de communication avec les patients. L’effica-

portent une charge légère.5 Ce résultat est non seu-

cité de l’entraînement à la communication chez le

lement plausible du point de vue clinique, mais

personnel soignant a été moins souvent étudiée que

confirme également l’expérience qu’il est indispen-

celle des interventions chez les personnes atteintes

sable de suivre le patient individuellement, y compris

d’un cancer. Des aspects importants sont cependant

dans le cadre d’interventions standardisées, inté-

bien démontrés.6,7 Il s’agit en premier lieu de la pro-

grées à la prise en charge oncologique. L’effet théra-

motion d’un comportement orienté vers le patient,

peutique des interventions psycho-oncologiques va-

par exemple le fait pour le personnel soignant d’abor-

rie également en fonction du type de cancer et du

der la thématique des émotions. Ce comportement

stade de la maladie, mais ces différences n’ont pas

est assez facilement applicable dans la pratique cli-

encore été étudiées de manière approfondie.

nique et il aide à soulager les patients. Les interventions chez le personnel soignant peuvent aussi avoir

La question psycho-oncologique « classique » sur les

un effet positif sur l’adaptation psychosociale des

facteurs de risque de morbidité et de mortalité a été

personnes atteintes d’un cancer. C’est ainsi qu’une

relativisée ces dernières années. Les études d’inter-

bonne préparation à une intervention chirurgicale in-

vention psycho-oncologiques récentes qui ont étudié

vasive permet de réduire la charge émotionnelle et

l’influence sur l’évolution de la maladie ont pu mon-

d’améliorer la réadaptation psychosociale et parfois

trer une amélioration du bien-être et de la qualité de

aussi physique. On ne sait en revanche pas encore

vie, mais dans la plupart des cas aucun effet sur la

comment modifier le comportement du personnel

durée de survie. Ces résultats sont eux aussi signifi-

soignant non seulement à court et moyen terme à

catifs pour la pratique car ils aident les médecins et

l’aide de cours, mais aussi à long terme.

le personnel soignant à transmettre aux patients une orientation claire et à démystifier des conceptions répandues dans l’opinion publique mais empiriquement réfutées. C’est ainsi que la supposition souvent émise par les personnes touchées « Il ne faut pas que

120 Compréhension intégrative de la maladie Un traitement et un suivi globaux, y compris au niveau psychosocial, ne doivent pas dépendre de preuves générales d’efficacité des interventions psycho-oncologiques. L’important pour la pratique est de déterminer les besoins des personnes touchées de manière nuancée. De plus, les offres psycho-oncologiques doivent être à la hauteur de l’évolution de l’oncologie. Des lignes directrices de psycho-oncologie, actuellement en cours d’élaboration en Suisse et dans d’autres pays, sont une étape importante en vue de l’intégration de ces offres dans la prise en charge oncologique. 8 Il faudrait par conséquent accorder dans les prochaines années plus d’importance à la recherche sur les services de santé dans ce domaine. La question de la tolérance « subjective » et des mesures de soutien se pose aussi dans le cadre de schémas thérapeutiques nouveaux, souvent complexes. En raison de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les cancers à un stade avancé, la prise de décision et la communication sont de plus en plus délicates, tant pour les patients atteints d’un cancer que pour le personnel médical et soignant. Ces questions requièrent elles aussi une compréhension globale de la maladie et donc une approche intégrée qui ouvriront la voie à des résultats pertinents au niveau clinique.

Prof. Dr phil. Jürg Bernhard Jürg Bernhard a suivi des études de psychologie clinique et de psychopathologie à l’Université de Zurich et a accompli une formation de psychothérapeute. Il a suivi une formation en psycho-oncologie au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York. Il est professeur associé de médecine psychosociale et de psycho-oncologie à la Faculté de médecine de l’Université de Berne. Il dirige le service psychooncologique de la Clinique universitaire d’oncologie médicale de l’Hôpital de l’Ile à Berne. En plus de son travail clinique, Jürg Bernhard est également chercheur en psycho-oncologie. Ses grands axes de recherche actuels sont les conséquences des traitements du cancer pour la qualité de vie et les fonctions cognitives ainsi que la prise de décision dans la communication entre médecin et patient. Il s’engage en outre pour la psycho-oncologie dans le cadre du Programme national contre le cancer 2011– 2015. Tél. +41 31 632 41 14 juerg.bernhard @ insel.ch www.onkologie.insel.ch

121 Références bibliographiques 1. Jim HS, Phillips KM, Chait S, et al. Meta-analysis of cognitive functioning in breast cancer survivors previously treated with standard-dose chemotherapy. J Clin Oncol. 2012; 30: 3578– 87. 2. Pullens MJ, De Vries J, Roukema JA. Subjective cognitive dysfunction in breast cancer patients: a systematic review. Psychooncology. 2010; 19: 1127– 38. 3. Montazeri A. Quality of life data as prognostic indicators of survival in cancer patients: an overview of the literature from 1982 to 2008. Health and Quality of Life Outcomes. 2009; 7: 102. 4. Jacobsen PB, Jim HS. Psychosocial interventions for anxiety and depression in adult cancer patients: achievements and challenges. CA Cancer J Clin. 2008; 58: 214 – 30. 5. Linden W, Girgis A. Psychological treatment outcomes for cancer patients: what do meta-analyses tell us about distress reduction ? Psychooncology. 2012; 21: 343 – 50. 6. Rao JK, Anderson LA, Inui TS, Frankel RM. Communication interventions make a difference in conversations between physicians and patients: a systematic review of the evidence. Med Care. 2007; 45: 340 – 9. 7. Barth J, Lannen P. Efficacy of communication skills training courses in oncology: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2011; 22: 1030 – 40. 8. Grassi L, Watson M; IPOS Federation of Psycho-Oncology Societies’ co-authors. Psychosocial care in cancer: an overview of psychosocial programmes and national cancer plans of countries within the International Federation of Psycho-Oncology Societies. Psychooncology. 2012; 21: 1027– 33.

Recherche psychosociale

Liste des projets de recherche achevés en 2012 Bernhard Jürg | OCS 02232-04-2008 | CHF 158 600.– Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Erythropoiesis-stimulating factors and quality of life in cancer patients: individual patient data meta-analysis based on randomized controlled trials

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Kiss Alexander | OCS 02400-02-2009 | CHF 187 200.– Abteilung für Psychosomatik, Departement Innere Medizin, Universitätsspital Basel, Basel A cognitive-behavioural mindfulness intervention to improve health-related quality of life, depression and fatigue among long-term haematopoietic stem cell transplant survivors Lehr Hans-Anton | KFS 02775-02-2011 | CHF 79 000.– Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne Biomedical research on human tissues: in the twilight zone between autonomy and data protection. What do health professionals, patients and lay persons think about issues of consent and transparency in medical research, teaching, and quality control? Mueller Michael D. | KFS 02456-08-2009 | CHF 116 500.– Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Creating and validating a patient-pertinent instrument to assess symptoms experienced related to surgical wounds in women with vulvar neoplasms – a mixed methods study (WOMAN-PRO) Tschudin Sibil | KLS 02577-02-2010 | CHF 62 800.– Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik, Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel Fertility preservation in young female cancer patients – assessment of needs regarding decision-making and development of a decision-aid

Recherche psychosociale

Présentation des projets de recherche achevés en 2012 Textes dans la langue originale

Bernhard Jürg | Erythropoiese-stimulierende Agenzien und Lebensqualität bei Krebskranken (OCS 02232-04-2008) Erythropoiesis-stimulating agents and quality of life in cancer patients: individual patient data meta-analysis based on randomized controlled trials

Studienziel Erythropoiese-stimulierende Agenzien (ESA) reduzieren den Bedarf an Transfusionen von roten Blutkörperchen und können die Lebensqualität von Krebskranken verbessern. ESA erhöhen allerdings das Risiko für thromboembolische Ereignisse und die Sterblichkeit während der aktiven Behandlungsphase. Es gibt zudem Hinweise, dass sie auch die Überlebenszeit verkürzen. Bisherige MetaAnalysen haben gezeigt, dass ESA tatsächlich müdigkeitsbezogene Symptome reduzieren. Diese Meta-Analysen basierten allerdings auf wenigen veröffentlichten Studien. Unveröffentlichte Daten wurden nicht berücksichtigt, sodass eine zu positive Darstellung der Wirkung der ESA auf die Lebensqualität nicht ausgeschlossen werden kann. Wir wollten mit einer Meta-Analyse individueller Patientendaten aus veröffentlichten und unveröffentlichten randomisiert-kontrollierten Studien die Wirkung von ESA auf die Lebensqualität von Krebskranken umfassend kritisch beurteilen und quantifizieren. Methoden Wir schlossen randomisiert-kontrollierte Studien ein, welche die Wirkung von ESA auf die Lebensqualität von Krebskranken untersuchten. Die Studien wurden mit der Durchsicht elektronischer Datenbanken identifiziert (bis Januar 2011). Wir führten Meta-Analysen von müdigkeits- und anämiebezogenen Symptomen durch, wie sie von Patienten anhand der Subskalen FACT-Fatigue und FACT-Anemia (primäre Ergebnisse) oder anderer validierter Skalen eingeschätzt wurden. Wir erhielten keine Erlaubnis, individuelle Patientendaten zu benützen. Stattdessen analysierten wir die Daten auf Gruppenebene. Wir schlossen publizierte und unpublizierte Daten von klinischen Studienberichten mit ein. Resultate Wir berücksichtigten 37 Studien mit 10 581 randomisierten Patienten. Für FACT-Fatigue (23 Studien, n = 6108) war die Wirkung der ESA statistisch signifikant, jedoch unter dem Schwellenwert für einen klinisch bedeutenden Unterschied. Die Resultate für FACT-Anemia (14 Studien, n=2765) zeigten eine positive, statistisch signifikante und klinisch bedeutende Wirkung von ESA auf anämiebezogene Symptome. Wir stellten ein selektives Berichten von FACT-Anemia-Ergebnissen fest: Unpublizierte Daten, die aus klinischen Studienberichten stammten, zeigten – verglichen mit publizierten Daten – im Durchschnitt kleinere Behandlungseffekte. Bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, war der Unterschied aufgrund von ESA unterhalb des Schwellenwerts für einen klinisch bedeutenden Unterschied für FACT-Fatigue und oberhalb für FACT-Anemia (beide statistisch signifikant).

Schlussfolgerung Bei Krebskranken, besonders bei denjenigen, die eine Chemotherapie erhielten, fanden wir, dass ESA eine kleine, jedoch klinisch bedeutende Verbesserung von anämiebezogenen Symptomen bewirken. Für müdigkeitsbezogene Symptome erreichte die Wirkung den Schwellenwert für einen klinisch bedeutenden Unterschied insgesamt nicht. Bei Patienten, die mit einem kurativen Ansatz behandelt werden, ist es unwahrscheinlich, dass der beobachtete Nutzen die negativen Auswirkungen von ESA (erhöhte Sterblichkeit und vermehrt thromboembolische Ereignisse) aufwiegt. Projektverantwortlicher Prof. Dr. Jürg Bernhard Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Inselspital, Universitätsspital Bern CH-3010 Bern juerg.bernhard @ insel.ch

Kiss Alexander | Eine achtsamkeitsbasierte kognitive Verhaltensintervention zur Verbesserung der Lebensqualität bei Depression und Fatigue von Patienten nach Stammzelltransplantation (OCS 02400-02-2009) A cognitive-behavioural mindfulness intervention to improve health-related quality of life, depression and fatigue among long-term haematopoietic stem cell transplant survivors Die achtsamkeitsbasierte Intervention (MindfulnessBased Intervention, MBI) ist ein achtwöchiges Gruppenprogramm zur Verbesserung der Lebensqualität, das sich bei Patientinnen und Patienten mit chronischen Krankheiten bewährt hat. Mit dieser Studie haben wir untersucht, ob MBI bei Patienten, die vor mindestens sechs Monaten eine Stammzelltransplantation (HSCT) hatten, machbar ist und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Leistungsvermögen, positive und negative Stimmungen, Kontaktvermögen, Fähigkeit das Leben zu geniessen) verbessern und Depression, Fatigue und Angst lindern kann. Die 65 Patienten, die an der Studie teilnehmen konnten, wählten zwischen der experimentellen Intervention (MBI) und «Augmented Optimal Medical Care» (AOMC), die als Kontrolle diente. Studienteilnehmer ohne Behandlungspräferenz wurden einer der beiden Behandlungen randomisiert zugeteilt. Die AOMC beinhaltete nebst einer optimalen medizinischen Regelversorgung zusätzlich 15 bis 30 Minuten telefonische psychosoziale Beratung durch eine Psychoonkologin, zweimal monatlich während der achtwöchigen Interventionsphase. Messungen wurden vor (T1), nach (T2) sowie drei Monate nach der Intervention (T3) durchgeführt. Der primäre Endpunkt war T2. Unsere Resultate zeigen positive Auswirkungen von MBI auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, Angst und Depression zum Zeitpunkt T2, während AOMC keinen Effekt hatte. Fatigue wurde durch keine der beiden Interventionen beeinflusst. Zum Zeitpunkt T3 zeigten sich po-

123

sitive Auswirkungen von MBI auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und Angst, nicht aber auf Depression. Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass MBI die gesundheitsbezogene Lebensqualität von HSCT-Patienten verbessert, Symptome von Fatigue aber nicht reduziert.

124

Diese «Patient-Preference-Trial»-Studie sollte als Pilotstudie betrachtet werden. Sie ist die erste Studie dieser Art überhaupt mit HSCT-Patienten. Die Stichprobe ist jedoch klein. Die Studie wurde nicht zur Untersuchung langfristiger Auswirkungen (über drei Monate) konzipiert. Dennoch stellt MBI einen der wenigen evidenzbasierten Ansätze zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit schweren chronischen Leiden dar. MBI sollte für HSCTPatienten in Betracht gezogen werden, die unter schlechter Lebensqualität, Angst oder Depression leiden. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Alexander Kiss Abteilung für Psychosomatik Departement Innere Medizin Universitätsspital Basel CH-4031 Basel alexander.kiss @ usb.ch

Mueller Michael D. | Entwicklung und Validierung eines Instruments für Frauen mit vulvären Neoplasien zur Beschreibung ihrer Symptomerfahrung (WOMANPRO) (KFS 02456-08-2009) Creating and validating a patient-pertinent instrument to assess symptoms experienced related to surgical wounds in women with vulvar neoplasms – a mixed methods study (WOMAN-PRO)

Studienskizze Das Forscherteam entwickelte und validierte ein Instrument zur Selbsteinschätzung postoperativer Symptome nach vulvären chirurgischen Eingriffen. Postoperative Komplikationen bei Patientinnen mit vulvären Neoplasien (vulväre intraepitheliale Neoplasien und Vulvakarzinome) treten auch heute mit 20 – 70 % noch häufig auf. Zu Beginn des Projekts fehlte zudem ein Instrument zur Erfassung von Symptomen, die auf postoperative Komplikationen hinweisen können. Studienziel Die Mixed-Methods-Studie diente der Entwicklung und Validierung eines postoperativen Assessmentinstruments für Frauen mit vulvären Neoplasien (Clinical Trial ID: NCT01300663). Methode und Vorgehen In diesem Projekt wurden 20 Patientinnen interviewt, ein WOMAN-PRO-Instrument entwickelt und die Inhaltsvalidität durch sechs Fachpersonen und zehn Patientinnen getestet. In einer Querschnittsstudie in den Universitätskliniken München, Freiburg im Breisgau, Berlin, Düsseldorf, Zürich, Basel und Bern sowie dem Kantonsspital St. Gallen wurden die psychometrischen Eigenschaften des Instruments und die Symptomprävalenz bei 65 Patientinnen untersucht.

Resultate Unser neu entwickeltes Instrument umfasst 31 Symptome, die nach einem vulvären chirurgischen Eingriff auftreten: 15 wundbezogene Symptome, fünf Schwierigkeiten im täglichen Leben und elf psychosoziale Aspekte, zu denen nach veränderten Gefühlen, Gedanken oder Aktivitäten gefragt wird. Wir testeten ebenfalls die Reliabilität des Instruments mittels Cronbachs Alpha. Für wundbezogene Symptome war a 0,81, für Schwierigkeiten im täglichen Leben 0,74 und für psychosoziale Aspekte 0,90. Das Instrument erlaubt, Symptome und die symptombedingte Belastung aus der Perspektive der Frauen zu erfassen. Im Durchschnitt erlebte jede Frau in der ersten Woche nach der Entlassung fünf bis 31 Symptome (Mittelwert: 20,2, Standardabweichung 5,77). Nutzen für die Patientinnen Die Studienresultate zeigten eine hohe Anzahl Symptome. Diese Ergebnisse zeigen den Bedarf für ein umfassendes Symptomassessment und können die Identifizierung relevanter Themen für das Symptommanagement unterstützen. In einer zukünftigen Interventionsstudie (WOMANPRO II) soll das Symptomassessment zur Förderung der Symptomfrüherkennung und -behandlung standardmässig in der Klinik und Forschung implementiert werden. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Michael D. Mueller Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitätsklinik für Frauenheilkunde Inselspital, Universitätsspital Bern CH-3010 Bern michael.mueller @ insel.ch

Tschudin Sibil | Fruchtbarkeitserhaltung nach Krebs – Bedürfniserhebung und Entwicklung eines Beratungsinstruments (KLS 02577-02-2010) Fertility preservation in young female cancer patients – assessment of needs regarding decision-making and development of a decision-aid

Studienskizze Viele junge Krebspatientinnen sind mit einer Beeinträchtigung der Fertilität als Folge der Krebsbehandlung konfrontiert. Falls fertilitätserhaltende Massnahmen durchgeführt werden, müssen diese in der kurzen Zeitspanne zwischen Diagnosestellung und Therapiebeginn eingeleitet werden. Eine gute Beratung und Unterstützung der Betroffenen ist deshalb von grosser Bedeutung. Studienziel Das Ziel der Studie war, vertiefte Erkenntnisse über die Motive, Prioritäten und Konflikte beim Entscheidungsprozess im Zusammenhang mit fruchtbarkeitserhaltenden Massnahmen zu gewinnen. Zudem zielte die Studie darauf ab, die Grundlagen für die Entwicklung einer Entscheidungshilfe für die Patientinnen und ihre Ärztinnen und Ärzte zu schaffen. Methode und Vorgehen Die Studie setzte sich aus zwei Teilen zusammen: Der erste Teil bestand aus einer anonymen Online-Befragung von aktuellen und ehemaligen jungen Krebspatientinnen. Der zweite Teil verfolgte einen qualitativen Ansatz, bei dem unter psychologischer Leitung nach standardisiertem Verfahren Fokusgruppen mit ehemaligen Krebspatientinnen durchgeführt wurden.

Resultate Die Online-Umfrage (n = 155) ergab, dass die Kenntnisse über die Fruchtbarkeitserhaltung beschränkt sind, die Einstellung gegenüber fruchtbarkeitserhaltenden Massnahmen aber überwiegend positiv ist. Die Verfügbarkeit hilfreicher Informationen wurde als gering eingestuft. Nebst den Partnern sind Ärztinnen und Ärzte die wichtigsten ­A nsprechpersonen für Information und Unterstützung im Entscheidungsprozess.

Nutzen für die Patientinnen Für die komplexe und ethisch anspruchsvolle Beratung sind die gewonnenen Erkenntnisse sehr wertvoll und unterstützen unser weiteres Vorhaben, eine Entscheidungshilfe für Krebspatientinnen, bei denen fruchtbarkeitserhaltende Massnahmen zur Diskussion stehen, und für deren betreuende Ärztinnen und Ärzte zu entwickeln. Die klinische Anwendung dieses Instruments soll in einem Nach­ folgeprojekt überprüft werden.

Die vier Fokusgruppen ergaben, dass Fertilitätserhaltung einerseits für die Lebensqualität entscheidend ist, andererseits mit schmerzhaften Prozeduren und ethischen wie religiösen Bedenken verbunden sein kann. Erschwerend bei der Entscheidungsfindung sind die Informationsmenge, der Zeitdruck, die allgemeine Überforderung in der ohnedies schon schwierigen Situation und die Mitbelastung des Umfelds. Intensivere Begleitung durch Fachpersonal sowie Entscheidungshilfen wie zum Beispiel Checklisten wären sehr erwünscht.

Projektverantwortliche PD Dr. med. Sibil Tschudin Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik Frauenklinik Universitätsspital Basel CH-4031 Basel stschudin @ uhbs.ch

Autre projet de recherche achevé en 2012 Lehr Hans-Anton | KFS 02775-02-2011 | CHF 79 000.– Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne Biomedical research on human tissues: in the twilight zone between autonomy and data protection. What do health professionals, patients and lay persons think about issues of consent and transparency in medical research, teaching, and quality control?

126 Recherche psychosociale

Liste des projets de recherche acceptés en 2012 Total des fonds accordés: CHF 693 600.– Alder Judith | KFS 02894-02-2012 | CHF 239 400.– Abteilung für Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik, Universitätsspital Basel, Basel Web-based counselling for families with parental cancer: a randomized controlled intervention study Bergsträsser Eva | KFS 03008-08-2012 | CHF 189 000.– Pädiatrische Onkologie und Pädiatrische Palliative Care, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich Paediatric end-of-life care needs in Switzerland (PELICAN) study Rosemann Thomas | KLS 02934-02-2012 | CHF 80 000.– Institut für Hausarztmedizin, Universitätsspital Zürich, Zürich Palliative care education in primary care Schwappach David | KFS 02974-08-2012 | CHF 130 700.– Stiftung für Patientensicherheit, Zürich When silence is dangerous: «speaking up» about safety concerns in oncology Zanetti Dällenbach Rosanna | KLS 02940-02-2012 | CHF 54 500.– Klinik für Operative Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel Empathy and standard diagnostic procedures in an outpatient breast clinic might not be enough

Recherche psychosociale

Présentation des projets de recherche acceptés en 2012 Textes dans la langue originale

Alder Judith | Web-basiertes Beratungsangebot für Familien mit einer elterlichen Krebserkrankung: eine randomisierte, kontrollierte Interventionsstudie (KFS 02894-02-2012) Web-based counselling for families with parental cancer: a randomized controlled intervention study Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015 Durch eine Krebserkrankung bei einem Elternteil können sich familiäre Stabilität, innerfamiliäre Beziehungen und Lebensqualität massgeblich verändern. Reaktiv auf die Erkrankung entwickeln ca. 30 % der Patienten und der Partner klinisch relevante psychische Symptome. Kinder krebskranker Eltern weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Verhaltensauffälligkeiten auf, insbesondere dann, wenn das Kind mit der Einschätzung bezüglich der Bedeutung der Krankheit alleine gelassen wird, es nur über wenig Bewältigungsstrategien verfügt, die Eltern psychisch belastet sind sowie bei einer ungünstigen Kommunikation innerhalb der Familie. Laut verschiedenen Studien beeinflussen Unterstützungsangebote, die eine gemeinsame Bewältigung fördern, die emotionale Anpassung positiv. Internetbasierte Angebote erweisen sich in anderen psychologischen Bereichen als vergleichbar wirksam wie Angebote mit direktem Kontakt. Sie wurden in diesem Kontext bisher jedoch kaum genutzt. Dieses Projekt untersucht die Umsetzbarkeit und Wirksamkeit eines internetbasierten, interaktiven und multimedialen Beratungsangebots für betroffene Familien. Es beinhaltet Informationen zum Thema Krebs und dessen Auswirkungen auf den Familienalltag für Kinder von drei bis 18 Jahren sowie für deren Eltern. Es werden Bewältigungsstrategien eingeübt und damit an den oben genannten Risikofaktoren für eine ungünstige Anpassung angesetzt. Projektverantwortliche PD Dr. Judith Alder Abteilung für Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik Universitätsspital Basel CH-4031 Basel jalder @ uhbs.ch

Bergsträsser Eva | Bedürfnisse von krebskranken Kindern am Lebensende und deren Familie (KFS 03008-08-2012) Paediatric end-of-life care needs in Switzerland (PELICAN) study Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 05. 2015 Noch immer verstirbt eine beträchtliche Anzahl Kinder an einer unheilbaren Tumorerkrankung. Das schweizweit geplante Studienprojekt PELICAN verfolgt das Ziel, umfassende Informationen und ein vertieftes Verständnis über die aktuell in der Schweiz stattfindende Betreuung von Kindern am Lebensende zu gewinnen und damit notwen-

dige Schritte zur Verbesserung dieser Betreuung zu bewirken. Wie und wo sterben die Kinder – zu Hause oder im Spital? Welche Probleme und Bedürfnisse haben sie, und wie erleben und empfinden dies ihre Eltern und die betreuenden Fachpersonen? Zur Beantwortung dieser Fragen werden (1) Krankengeschichten von Kindern (0 – 18 Jahre), die 2011 und 2012 verstorben sind, untersucht und (2) die Eltern dieser Kinder mittels eines Fragebogens zu ihren Erfahrungen und Bedürfnissen befragt. Zusätzlich werden (3) Fachpersonen in Fokusgruppen interviewt. Die damit gewonnenen Informationen sind dringend notwendig, um ein auf die Bedürfnisse von Kindern und deren Familien abgestimmtes Konzept erarbeiten und umsetzen zu können. Projektverantwortliche Dr. med. Eva Bergsträsser Pädiatrische Onkologie und Pädiatrische Palliative Care Kinderspital Zürich Universitäts-Kinderkliniken CH-8032 Zürich eva.bergstraesser @ kispi.uzh.ch

Rosemann Thomas | Palliative Care: Kompetenzenförderung der Hausärzte (KLS 02934-02-2012) Palliative care education in primary care Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Trotz zahlreicher Anstrengungen die Palliative Care in der Schweiz zu fördern, leiden immer noch viele Patientinnen und Patienten am Lebensende unter Schmerzen und eingeschränkter Lebensqualität. Als Ursachen werden eine mangelnde Koordination der verschiedenen betreuenden Dienste (Hausarzt, Onkologe, Spitex, Palliativdienste) sowie ein nicht immer ausreichendes Wissen mancher Hausärzte in der Schmerztherapie angenommen. Haben Patienten, die von einem Hausarzt mit spezifischen Kompetenzen in Palliative Care behandelt werden, weniger Schmerzen und eine höhere Lebensqualität in den letzten Monaten ihres Lebens? In einem ersten Schritt werden im Rahmen eines Gruppeninterviews Palliative-Care-Expertinnen und -Experten sowie Hausärzte befragt, welches Barrieren und welches begünstigende Faktoren für eine «gute» Palliativversorgung und -koordination zu Hause sind. Darauf basierend werden dann Inhalt und Umfang der Interventionen festgelegt (z. B. Weiterbildung der Hausärzte, Anpassung der Koordination der Dienste usw.). Die Wirksamkeit wird überprüft, indem wir zwei Gruppen von je 20 Ärzten bilden und über einen längeren Zeitraum Lebensqualität und Schmerzen der von speziell geschulten Hausärzten betreuten Patienten vergleichen mit jener von Patienten, deren Hausarzt keine Schulung hatte. Wir erwarten,

127

dass die Patienten in der Interventionsgruppe an weniger Schmerzen leiden und eine bessere Lebensqualität haben. Wenn wir in unserer Studie den oben beschriebenen Effekt zeigen können, wird es möglich sein, durch gezielte Massnahmen und Angebote die Versorgung der Patienten zu Hause zu verbessern. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. et Dr. Thomas Rosemann Institut für Hausarztmedizin Universitätsspital Zürich CH-8091 Zürich thomas.rosemann @ usz.ch

128

Schwappach David | «Wenn Schweigen gefährlich ist»: Kommunizieren über Sicherheitsbedenken in der Onkologie (KFS 02974-08-2012) When silence is dangerous: «speaking up» about safety concerns in oncology Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 03. 2014 Auch in der Onkologie stellen unerwünschte Ereignisse in der Behandlung ein Risiko für die Patientinnen und Patienten dar. Um Fehler zu vermeiden, ist die Kommunikation zwischen Fachpersonen zentral. Die Studie befasst sich mit der Kommunikation in onkologischen Teams. Es geht darum, ob und wie Teammitglieder konkrete Sicherheitsbedenken äussern («speak up»). Fehlermeldesysteme zeigen, dass Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter häufig Situationen erleben, in denen sie Fehler oder übergangene Sicherheitsregeln im Team bemerken. Meist sind dies Situationen, die für Patienten ohne Folgen bleiben. Gleichwohl stellen sie ein Risiko dar. Das Aussprechen von Sicherheitsbedenken ist notwendig, um Schaden von Patienten abzuwenden und um daraus zu lernen. Das Ziel der Untersuchung ist, Barrieren und unterstützende Faktoren zu identifizieren, die das Einstehen für die Patientensicherheit beeinflussen. Mithilfe von Interviews und einer schriftlichen Befragung wird untersucht, wie häufig und in welcher Form Ärztinnen, Ärzte und Pflegefachpersonen in der Onkologie ihre Sicherheitsbedenken (nicht) aussprechen und welche Faktoren dies erklären. Das Wissen darüber, warum und wie Fachpersonen in der Onkologie sich für die Patientensicherheit einsetzen, ist notwendig, um Lernpotenzial aufzuzeigen und eine Sicherheitskultur zu etablieren. Nur wenn Fehler und riskante Verhaltensweisen in onkologischen Teams offen angesprochen werden, können Verbesserungen für die Patientensicherheit erzielt werden. Projektverantwortlicher Prof. Dr. David Schwappach Stiftung für Patientensicherheit CH-8032 Zürich schwappach @ patientensicherheit.ch

Zanetti Dällenbach Rosanna | Sind standardisierte Diagnostiken in Brustzentren ausreichend? (KLS 02940-02-2012) Empathy and standard diagnostic procedures in an outpatient breast clinic might not be enough Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015 Patientinnen, die sich aufgrund eines verdächtigen Befundes in der Brust einer Brustbiopsie unterziehen müssen, haben verständlicherweise Angst. Zum einen vor der Biopsie selbst und zum andern vor der Diagnose Brustkrebs. Die von den Patientinnen empfundene Angst vor einer Brustbiopsie ist deutlich stärker als jene vor einer risikoreicheren Abklärung oder Operation. Obwohl in Brustzentren die Behandelnden den Betroffenen mit Empathie und Verständnis gegenübertreten, sind wir der Überzeugung, dass die Betreuung der Patientinnen hinsichtlich einer Angstreduktion optimiert werden sollte. Im Rahmen dieses Projekts möchten wir die Betroffenen mithilfe einer Broschüre noch besser über die Brustbiopsie informieren. Darüber hinaus sollen alle Ärztinnen und Ärzte, die Brustbiopsien durchführen, eine psychologische Schulung erhalten, um vermehrt auf die Betroffenen und ihre Ängste eingehen zu können. Die Studie ist in zwei Phasen unterteilt: In der ersten Phase werden alle Frauen mit einem abklärungswürdigen Befund in der Brust in der herkömmlichen Weise betreut. In der zweiten Studienphase wird den Frauen vor der Biopsie eine Broschüre ausgehändigt, in der verschiedenste Aspekte der Brustbiopsie erläutert werden. Die Aufklärung über die Brustbiopsie und die Biopsie selbst werden von einem psychologisch geschulten Arzt durchgeführt. Mithilfe von Fragebogen, unter anderem einer gut erprobten Skala zur Erfassung von Angst («State-Trait Anxiety Inventory»), wird während beiden Studienphasen die Angst der Patientinnen gemessen und miteinander verglichen. Erweist sich anhand der Resultate, dass durch die genannte Intervention die Angst in Zusammenhang mit der Brustbiopsie deutlich gesenkt werden kann, so ist diese Intervention problemlos und unverzüglich in den klinischen Alltag integrierbar. Projektverantwortliche PD Dr. med. Rosanna Zanetti Dällenbach Klinik für Operative Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitätsspital Basel CH-4031 Basel rosanna.zanetti @ usb.ch

Recherche épidémiologique

131

Etude des séquelles à long terme des cancers chez l’enfant

Fort heureusement, les cancers sont rares chez les

Types de cancers chez l’enfant

enfants et les adolescents. Seuls 1% des cas se ma-

Les enfants sont atteints d’autres tumeurs que les

nifestent avant l’âge de 21 ans, soit environ 300

adultes. Chez l’adulte, ce sont les carcinomes qui do-

nouveaux cas par an en Suisse. Néanmoins, le cancer

minent: cancer du sein, du poumon, de la prostate,

est la deuxième cause de mortalité chez les enfants,

du col de l’utérus, du côlon et de la peau. Les enfants

après les accidents. En raison de la précocité de la

en revanche contractent des leucémies et des tu-

maladie, de nombreuses années potentielles de vie

meurs des ganglions lymphatiques, des tumeurs céré-

sont touchées. Par conséquent, l’oncologie pédia-

brales, des sarcomes des os et des tissus mous ainsi

trique doit avoir pour but, non seulement d’aboutir

que des tumeurs des tissus embryonnaires imma-

à une guérison des enfants et des adolescents concer-

tures: rétinoblastomes, neuroblastomes, néphro-

nés, mais aussi de leur assurer une vie sans séquelles

blastomes, hépatoblastomes et tumeurs germinales

à long terme, dans laquelle ils se développent norma-

(figure 1). Le traitement est lui aussi différent. D’un

lement, suivent une scolarité normale et ont accès à

côté, les enfants supportent de plus fortes doses de

la vie professionnelle et familiale qu’ils souhaitent.

certains médicaments utilisés en chimiothérapie que les adultes, de l’autre, il faut protéger tout particulièrement les organes immatures, encore en cours de développement (p. ex. le cerveau et les organes reproducteurs).

Prof. Dr med. Claudia E. Kuehni Directrice du Registre suisse du cancer de l’enfant et directrice de groupes de recherche à l’Institut de médecine sociale et préventive, Université de Berne Dr Corina S. Rueegg Directrice de projet de la Swiss Childhood Cancer Survivor Study à l’Institut de médecine sociale et préventive, Université de Berne

132 En raison du grand nombre de tumeurs différentes et

Séquelles à long terme malgré un traitement réussi

de la rareté des cancers chez l’enfant, le personnel

Grâce aux progrès thérapeutiques et diagnostiques

médical doit être très expérimenté pour être en me-

réalisés, en particulier aux traitements standardisés

sure d’assurer un diagnostic, un traitement et une

pour presque tous les patients dans le cadre d’études

documentation corrects. C’est la raison pour laquelle

internationales d’optimisation thérapeutique, on par-

tous les médecins traitants sont étroitement reliés

vient aujourd’hui à guérir plus de 80 % des enfants,

au sein du Groupe d’oncologie pédiatrique suisse

contre moins de 60 % dans les années 1970 (figure

(GOPS) et toutes les données des enfants atteints

2). Mais des études à long terme réalisées aux Etats-

d’un cancer sont relevées depuis près de 40 ans à

Unis et en Grande-Bretagne ont montré qu’environ

l’échelon national dans le Registre suisse du cancer

deux tiers des enfants guéris développent des com-

de l’enfant.

plications tardives telles que tumeurs secondaires,

1

troubles endocriniens, surdité, cécité, troubles de la fertilité, maladies cardio-vasculaires et pulmonaires, troubles psychiques. Ces complications tardives peuvent se manifester des années, voire des dizaines d’années après un traitement réussi. C’est pourquoi il est important que l’observation clinique et la recherche ne s’arrêtent pas cinq ou dix ans après la fin du traitement. Il faut s’efforcer de détecter le plus tôt possible les séquelles à long terme et de les soigner, mais aussi de les prévenir dans la mesure

Figure 1 Fréquence relative de différents types de tumeurs chez l’enfant Rétinoblastomes Tumeurs germinales

Tumeurs hépatiques Autres Anderes

Histiocytoses langerhansiennes Tumeurs osseuses Tumeurs rénales Sarcomes des tissus mous Neuroblastomes

Leucémies

Lebertumore Retinoblastome Keimzelltumore

Langerhanszell-Histiozystosen Knochentumore

Lymphomes

Tumeurs cérébrales Nierentumore Weichteilsarkome Neuroblastome Lymphome

133 du possible. C’est pourquoi le Registre du cancer de

Etat actuel de l’étude

l’enfant est utilisé pour un suivi pendant toute la vie

La première tranche de la SCCSS a été achevée avec

et des recherches intensives sur les résultats à long

succès et les données recueillies sont analysées et

terme.

publiées en permanence. Au total, 3377 anciens patients remplissaient les critères d’inclusion. Il a été

L’étude Swiss Childhood Cancer Survivor Study

possible d’envoyer un questionnaire à 2962 d’entre

La Swiss Childhood Cancer Survivor Study (SCCSS)

eux et 2192 l’ont rempli (74 %), dont 1274 adultes,

est une étude du Registre suisse du cancer de l’enfant

458 adolescents et 460 enfants. De plus, 827 frères

et du Groupe d’oncologie pédiatrique suisse héber-

et sœurs ayant reçu un questionnaire nous l’ont

gée par l’Institut de médecine sociale et préventive de

retourné rempli (54 %). Jusqu’à présent, les analyses

l’Université de Berne. Elle porte sur les complications

ont surtout porté sur les survivants adolescents et

tardives du cancer de l’enfant et leurs facteurs de

adultes car les plus jeunes participants ont été

risque. Ses résultats contribuent à améliorer en per-

contactés en dernier. La liste de toutes les publica-

manence le traitement et le suivi des jeunes patients.

tions se trouve sur le site web du Registre suisse du cancer de l’enfant (www.registretumeursenfants.ch).

Sont inclus dans l’étude tous les enfants de 0 à 15 ans ayant contracté un cancer en Suisse depuis 1976 et y

Majorité de survivants en bonne santé

ayant survécu au moins cinq ans (« Survivors » = sur-

Il est heureux de constater que la plupart des anciens

vivants). Tous reçoivent un courrier d’information

patients se portent bien. Par exemple, la qualité de

de l’hôpital où ils ont été soignés ainsi qu’un ques-

vie subjective des survivants (relevée à l’aide du test

tionnaire détaillé en allemand, en français ou en ita-

Short form-36 [SF-36]) est comparable à celle de la

lien. Celui-ci comprend des questions sur la qualité

population normale, 3 y compris chez les enfants qui

de vie, la santé physique et le comportement vis-à-

ont connu une récidive de leucémie et ont donc subi

vis de la santé, les médicaments et les consultations

un traitement particulièrement long et intensif.4 Les

médicales, la santé psychique, les expériences avec la

survivants ont des scores inférieurs uniquement dans

maladie, la formation, l’emploi, la fertilité et la fon-

les domaines fonctionnalités physiques au quotidien

dation d’une famille. Certaines parties du question-

(marcher, monter les escaliers, s’habiller et se laver,

naire varient en fonction de l’âge des participants

etc.) et perception générale de leur santé. 3-5 Ils

(enfants, adolescents, adultes). Pour permettre des

prennent souvent un peu de retard dans leur scola-

comparaisons, le questionnaire est également en-

rité et leur formation professionnelle en raison de

voyé à un échantillon de frères et sœurs.

traitements intensifs de longue durée, mais au bout

2

du compte, ils atteignent un niveau de formation comparable à celui du groupe témoin en bonne santé.6 En moyenne, les survivants n’ont pas plus souvent des problèmes psychiques que les personnes du même âge ou que leurs frères et sœurs n’ayant pas contracté de cancer.7,8

134 Groupes présentant un risque élevé

Etant donné qu’un mode de vie sain et un traitement

de complications tardives

précoce peuvent atténuer nombre de séquelles à

En dépit de ces résultats réjouissants, il y a en Suisse

long terme, voire les prévenir, il est particulièrement

des groupes présentant un risque élevé de séquelles

important pour tous les survivants d’adopter un

à long terme et de maladies chroniques telles que

mode de vie favorable à la santé. L’activité physique

troubles de la vue, problèmes musculo-squelettiques

des participants à l’étude était comparable à celle de

et neurologiques, surcharge pondérale ou troubles

la population normale, mais de même que les jeunes

de la mémoire. Tel est le cas en particulier des sur-

du même âge en bonne santé, seuls 50 % des sur-

vivants de tumeurs cérébrales, osseuses et oculaires

vivants atteignaient un degré d’activité physique tel

(rétinoblastomes). Ces troubles fonctionnels s’ac-

qu’il est recommandé par l’Office fédéral du sport.9

compagnaient d’une qualité de vie amoindrie, de li-

Elément positif: les survivants fument moins que la

mitations au quotidien et d’un surcroît de problèmes

moyenne suisse, mais les adolescents et les jeunes

psychiques.

adultes boivent en revanche plus souvent à l’excès

3-8

(« binge drinking »).10,11

Figure 2 Modification du taux de survie des enfants atteints de cancer en Suisse depuis 1976 (année du diagnostic [Dx] 1976 – 2011)

Taux de survie en pour cent 100

Dx 2002–2011 Dx 1992–2001

90

Dx 1982–1991 Dx 1976–1981

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

5

10

15

20

25

30

35

Temps depuis le diagnostic en années

135 Mise en œuvre des résultats au bénéfice des personnes touchées La SCCSS a montré quels progrès ont été accomplis en Suisse depuis quarante ans en termes d’optimisation des chances de guérison et de réduction des séquelles à long terme du cancer de l’enfant. Les facteurs de risque mis en évidence permettront d’améliorer encore le traitement et le suivi des patients à l’avenir. Pour certains groupes de patients définis, particulièrement vulnérables, des suivis plus étroits sont indiqués. Grâce à la coopération étroite entre le Registre suisse du cancer de l’enfant, le Groupe d’oncologie pédiatrique suisse et les organisations de patients dans cette étude sur les complications tardives, les résultats de recherche peuvent être mis en œuvre immédiatement dans la pratique clinique et donc au bénéfice des personnes touchées. Un suivi adapté au risque, tel qu’il est recommandé

Prof. Dr med. Claudia E. Kuehni Claudia Kuehni a suivi ses études de médecine à Berne, puis sa formation de médecin spécialiste en pédiatrie et en pneumologie pédiatrique à Saint-Gall, Delémont, Leicester (UK) et Berne. Parallèlement, elle a débuté ses travaux scientifiques en épidémiologie pédiatrique. En 1998, elle a obtenu un Master en épidémiologie à Londres (UK). Depuis 2002, elle travaille en tant que directrice de groupe de recherche et enseignante ainsi que directrice du Registre suisse du cancer de l’enfant à l’Institut de médecine sociale et préventive de l’Université de Berne. En 2011, elle a été nommée professeure associée à l’Université de Berne. Elle dirige actuellement un vaste programme de recherche sur les causes, le traitement et les thérapies de maladies chez les enfants atteints en particulier de maladies pulmonaires et de cancers. Tél. +41 31 631 35 07 [email protected] www.ispm.ch

dans les directives internationales, peut contribuer à réduire les séquelles à long terme chez les enfants atteints d’un cancer. Actuellement en Suisse, seuls 23 % des survivants adultes et 56 % des adolescents se rendent régulièrement aux examens de contrôle.12,13 La raison mentionnée était souvent que les survivants ne comprennent pas bien à quoi servent les examens de contrôle.14 Les résultats de ce projet de recherche et d’autres sur le suivi des enfants atteints d’un cancer, y compris à l’âge adulte, contribuent concrètement à l’élaboration d’un concept de suivi national pour la Suisse.

Dr Corina S. Rueegg Corina Rueegg a accompli des études de sciences du sport dans les domaines prévention et réadaptation à l’Université de Bâle. En 2012, elle a obtenu son doctorat en épidémiologie et biostatistique à l’Institut de médecine sociale et préventive de l’Université de Berne. Sa thèse portait sur l’activité physique et la fonctionnalité d’anciens patients ayant eu un cancer pendant l’enfance. Depuis 2009, elle est responsable de projet de la Swiss Childhood Cancer Survivor Study. Dans le cadre de cette étude de longue durée, elle aborde différentes questions, en particulier sur l’activité physique, le poids corporel et la qualité de vie. Tél. +41 31 631 33 47 [email protected] www.ispm.ch

136 Références bibliographiques 1. Kuehni CE, Michel G, Egger M, et al. Das Schweizer Kinderkrebsregister: Erfahrungen als nationales Krebsregister. Schweizerische Ärztezeitung. 2013; 94(9): 327–31. 2. Kuehni CE, Rueegg CS, Michel G, et al. Cohort profile: The Swiss Childhood Cancer Survivor Study. Int J Epidemiol. 2012; 41(6): 1553–64. 3. Rueegg CS, Gianinazzi ME, Rischewski J, et al. Health-related quality of life in survivors of childhood cancer: the role of chronic health problems. J Cancer Surviv. 2013. [Epub ahead of print] 4. Essig S, von der Weid NX, Strippoli M-PF, et al. Health-related quality of life in long-term survivors of relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. PLoS One. 2012; 7(5): e38015. 5. Rueegg CS, Michel G, Wengenroth L, et al. Physical performance limitations in adolescent and adult survivors of childhood cancer and their siblings. PLoS One. 2012; 7(10): e47944. 6. Kuehni CE, Strippoli M-PF, Rueegg CS, et al. Educational achievement in Swiss childhood cancer survivors compared with the general population. Cancer. 2012; 118(5): 1439–49. 7. Gianinazzi ME, Rueegg CS, Wengenroth L, et al. Adolescent survivors of childhood cancer: are they vulnerable for psychological distress ? Psychooncology. 2013; 22(9): 2051– 8. 8. Michel G, Rebholz CE, von der Weid NX, Bergstraesser E, Kuehni CE. Psychological distress in adult survivors of childhood cancer: The Swiss Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2010; 28(10): 1740 –8. 9. Rueegg CS, von der Weid NX, Rebholz CE, et al. Daily physical activities and sports in adult survivors of childhood cancer and healthy controls: A populationbased questionnaire survey. PLoS One. 2012; 7(4): e34930. 10. Rebholz CE, Rueegg CS, Michel G, et al. Clustering of health behaviours in adult survivors of childhood cancer and the general population. Br J Cancer. 2012; 107(2): 234 –42.

11. Rebholz CE, Kuehni CE, Strippoli M-PF, et al. Alcohol consumption and binge drinking in young adult childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer. 2012; 58(2): 256–64. 12. Rebholz CE, von der Weid NX, Michel G, Niggli FK, Kuehni CE. Follow-up care amongst long-term childhood cancer survivors: A report from the Swiss Childhood Cancer Survivor Study. Eur J Cancer. 2011; 47(2): 221–9. 13. Lupatsch JE, Wengenroth L, Rueegg CS, et al. Follow-up care of adolescent cancer survivors: the role of health-beliefs. J Cancer Surviv. 2013. Manuscript submitted for publication. 14. Michel G, Kuehni CE, Rebholz CE, et al. Can health beliefs help in explaining attendance to follow-up care ? The Swiss Childhood Cancer Survivor Study. Psychooncology. 2011; 20(10): 1034–43.

Recherche épidémiologique

Liste des projets de recherche achevés en 2012 Bouchardy-Magnin Christine | OCS 02070-04-2007 | CHF 342 900.– Registre genevois des tumeurs, Institut de médecine sociale et préventive, Université de Genève, Genève Epidemiological research on the impact of genetic factors in breast cancer occurrence, treatment and outcomes in Geneva using population-based data from the first Familial Breast Cancer Registry in Switzerland Levi Fabio | KFS 02437-08-2009 | CHF 270 000.– Unité d’épidémiologie du cancer, Institut universitaire de médecine sociale et préventive Lausanne, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne Modelling, interpretation and forecasting of cancer mortality in Europe Meier Christoph | KLS 02737-02-2011 | CHF 88 000.– Spital-Pharmazie, Universitätsspital Basel, Basel Use of metformin and the risk of colorectal, pancreatic, ovarian, and lung cancer Mullis Primus | KLS 02586-02-2010 | CHF 184 300.– Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Kinderheilkunde, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Risk of cancer and long-term mortality in children treated with growth hormone: Swiss participation in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment in Europe» (SAGhE) Pestalozzi Bernhard | KLS 02738-02-2011 | CHF 127 100.– Klinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich End-of-life delivery of care patterns in cancer patients in Switzerland Vounatsou Penelope | KLS 02393-02-2009 | CHF 215 850.– Biostatistics Unit, Departement für Epidemiologie und Public Health, Schweizerisches Tropenund Public Health-Institut, Basel Spatio-temporal patterns and forecasting of gender-specific lung and other tobacco-related cancer mortality and morbidity rates in Switzerland

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Recherche épidémiologique

Présentation des projets de recherche achevés en 2012 Textes dans la langue originale

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Bouchardy-Magnin Christine | Impact des facteurs génétiques sur la survenue, la présentation, le traitement et le pronostic du cancer du sein (OCS 02070-04-2007) Epidemiological research on the impact of genetic factors in breast cancer occurrence, treatment and outcomes in Geneva using population-based data from the first Familial Breast Cancer Registry in Switzerland Le cancer du sein est une priorité de santé publique. Les cantons romands présentent un des risques de développer un cancer du sein parmi les plus élevés au monde. Les antécédents de cancer du sein dans la famille constituent un des facteurs de risque les mieux caractérisés. En effet, près de 10 % de ces cancers sont d’origine héréditaire. En 2001, pour la première fois en Suisse, un Registre familial du cancer du sein a été créé au sein du Registre genevois des tumeurs grâce aux subventions des Ligues suisse et genevoise contre le cancer. Il constitue une base de données unique permettant de nombreuses recherches sur le rôle de l’atteinte familiale sur le cancer du sein.

Objectif de l’étude Les principaux objectifs étaient de déterminer l’impact de l’atteinte familiale sur le mode de découverte, le traitement, le pronostic et le risque de second cancer après un cancer du sein. Méthode et procédé Depuis 1990, pour chaque patiente atteinte d’un cancer du sein dans la population genevoise, en plus des données sur la méthode de découverte, les caractéristiques de la tumeur, le traitement et la survie, des informations supplémentaires ont été collectées sur les cancers survenus dans la famille. Le Registre familial inclut plus de 7000 patientes. Nous avons ainsi pu comparer les données des patientes dont la famille était indemne de cancer du sein avec celles des patientes issues d’une famille à haut risque. Résultats de l’étude Ce registre nous a permis d’effectuer de nombreuses recherches entre 2008 et 2012, et nous avons pu ainsi montrer que les femmes issues de familles à haut risque de cancer du sein avaient plus souvent des tumeurs détectées précocement et des traitements plus agressifs. Nous avons également observé que ces femmes ont un risque plus important de développer un second cancer du sein et mis en évidence les facteurs pouvant influencer cet excès de risque. De plus, nous avons pu mettre en évidence pour la première fois que le pronostic du cancer du sein pourrait aussi avoir une composante héréditaire indépendante des caractéristiques de la tumeur et des traitements reçus.

Bénéfices pour les patientes Ces projets de recherche novateurs ont permis de déterminer non seulement l’impact de l’hérédité sur la maladie, mais aussi de mieux appréhender les mécanismes génétiques pouvant influencer le pronostic et le risque de second cancer. Ces recherches et d’autres qui vont en découler vont pouvoir, à terme, améliorer la qualité de la surveillance et la prise en charge des femmes à haut risque familial de cancer du sein. Responsable de l’étude Prof. Dr med. et phil. Christine Bouchardy-Magnin Registre genevois des tumeurs Institut de médecine sociale et préventive Université de Genève CH-1211 Genève christine.bouchardymagnin @ unige.ch

Levi Fabio | Modélisation, interprétation et prévision de la mortalité par cancer en Europe (KFS 02437-08-2009) Modelling, interpretation and forecasting of cancer mortality in Europe L’objectif principal de ce projet, qui a débuté en 1993, est de maintenir et d’améliorer le système intégré pour l’analyse, la modélisation et l’interprétation des statistiques de mortalité en Europe, créé par notre groupe collaboratif international à partir de la base de données de mortalité de l’Organisation mondiale de la santé (OMS). Les tendances de la mortalité pour l’ensemble des cancers continuent d’évoluer favorablement, bien qu’à un degré variable, dans les plus grands pays européens, ainsi qu’en Suisse. Les déterminants majeurs de ces tendances favorables sont la baisse des cancers du poumon et des autres cancers liés au tabac chez les hommes, les baisses persistantes du cancer gastrique, et celles plus récentes du cancer colorectal. Chez les femmes, des contributions notables viennent de la baisse du cancer du col de l’utérus et des récentes diminutions de la mortalité par cancer du sein, particulièrement au nord et à l’ouest de l’Europe. Selon les plus récentes projections, en 2015 le cancer du poumon pourrait devenir la principale cause de décès par cancer chez les femmes européennes. Ce programme n’est pas purement descriptif puisqu’un effort spécifique est consacré à l’interprétation des données observées, à la lumière des connaissances épidémiologiques, mettant en évidence l’information génératrice de nouvelles hypothèses sur l’étiologie et la prévention du cancer. Responsable de l’étude Prof. Dr Fabio Levi Unité d’épidémiologie du cancer Institut universitaire de médecine sociale et préventive Lausanne Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) CH-1010 Lausanne fabio.levi @ chuv.ch

Meier Christoph | Metformin und seine Assoziation mit malignen Tumoren von Bauchspeicheldrüse, Dickdarm, Eierstöcken oder Lunge (KLS 02737-02-2011) Use of metformin and the risk of colorectal, pancreatic, ovarian, and lung cancer

Studienziel und Methoden In Fallkontrollstudien untersuchten wir das Risiko, im Zusammenhang mit dem Gebrauch von Metformin an malignen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Dickdarms, der Eierstöcke oder der Lunge zu erkranken. Als Datengrundlage wurde die General Practice Research Database (GPRD) verwendet. Die Resultate werden als adjusted odds ratios (adj. ORs) mit 95 % Konfidenzintervallen (95 % CI) angegeben. Resultate Metformin und Kolorektalkarzinom Wir untersuchten 920 diabetische Patienten (Alter 70,2 ± 8,6 Jahre, 63,3 % Männer) mit neu diagnostiziertem Kolorektalkarzinom. Der Langzeitgebrauch von Metformin ( ≥ 50 Verschreibungen) war mit einem leicht erhöhten Risiko für kolorektale Karzinome assoziiert (adj. OR 1,43, 95 % CI 1,08–1,90). Weder der Langzeitgebrauch von Sulfonylharnstoffen (adj. OR 0,79, 95 % CI 0,60–1,03) noch Insulin (adj. OR 0,90, 95 % CI 0,63–1,28) waren mit einem erhöhten Risiko assoziiert.

Metformin und Pankreaskarzinom Wir untersuchten 2763 Patienten (Alter 69,5 ± 11,0 Jahre, 46,2 % Männer) mit neu diagnostiziertem Pankreaskarzinom. Der Langzeitgebrauch ( ≥ 30 Verschreibungen) von Metformin (adj. OR 0,87, 95 % CI 0,59–1,29) war nicht mit einem tieferen Risiko, derjenige von Sulfonylharnstoffen (adj. OR 1,90, 95 % CI 1,32–2,74) oder Insulin (adj. OR 2,29, 95 % CI 1,34–3,92) jedoch mit einem leicht erhöhten Risiko assoziiert. Metformin und Ovarialkarzinom Wir untersuchten 1611 Frauen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom (Alter 61,2 ± 13,1 Jahre). Der Gebrauch von ≥ 10 Verschreibungen von Metformin war, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen (adj. OR 1,26, 95 % CI 0,65– 2,44 für ≥ 30 Verschreibungen), mit einem tieferen Risiko für das Auftreten von Ovarialkarzinomen assoziiert (adj. OR 0,38, 95 % CI 0,18– 0,81). Der Langzeitgebrauch von Insulin war mit einem leicht erhöhten Risiko assoziiert (adj. OR 2,29, 95 % CI 1,13–4,65).

Metformin und Lungenkrebs Wir untersuchten 13 043 Patienten mit neu diagnostiziertem Lungenkrebs (Alter 69,0 ± 10,3 Jahre, 58,2 % Männer). Der Langzeitgebrauch ( ≥ 40 Verschreibungen) von Metformin war nicht mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko assoziiert (adj. OR 1,21, 95 % CI 0,97 – 1,50). Der Gebrauch von Sulfonylharnstoffen oder Insulin war nicht mit einem tieferen Risiko assoziiert.

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Projektverantwortlicher Prof. Dr. Christoph Meier Spital-Pharmazie Universitätsspital Basel CH-4031 Basel meierch @ uhbs.ch

Mullis Primus | Langzeitsicherheit nach Behandlung mit Wachstumshormon im Kindesalter: Schweizer Teilnahme an der europäischen SAGhE-Studie (KLS 02586-02-2011) Risk of cancer and long-term mortality in children treated with growth hormone: Swiss participation in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment in Europe» (SAGhE) Das Wachstumshormon (WH) ist für das Wachstum unabdingbar. Erkrankungen, die mit einem WH-Mangel einhergehen, können durch Hormonsubstitution behandelt werden. So können auch Kinder therapiert werden, die infolge einer Krebserkrankung kein WH mehr produzieren. Daten zur langfristigen Sicherheit der WH-Therapie fehlen. Dies soll im Rahmen einer europäischen Studie, an der auch die Schweiz teilnimmt, untersucht werden.

Studienziel Die Studie untersucht, welche Langzeitwirkung eine WHTherapie auf Körperendgrösse, Lebensqualität sowie Krebsund Sterblichkeitsrate hat. Methode und Vorgehen Medizinische Angaben wurden aus den Krankengeschichten extrahiert, die Lebensqualität und die gegenwärtige Gesundheit durch Patientenbefragungen erfasst. Mittels Datenvergleich mit Krebsregistern und der Mortalitätsstatistik des Bundesamtes für Statistik konnten wir Angaben zu Krebsinzidenz und Sterblichkeit erhalten. Resultate Wir haben 1684 Patienten identifiziert, die im Kindesalter mit Wachstumshormon behandelt wurden. 754 Patienten waren am 1. März 2011 älter als 18 Jahre und konnten somit in die SAGhE-Studie eingeschlossen werden. Für einen Grossteil dieser Patienten haben wir medizinische Daten erhoben. Von 639 kontaktierten Personen haben 383 (60 %) einen Fragebogen retourniert. Alle 14 Todesfälle wurden mit Todeszertifikaten des Bundesamtes für Statistik verifiziert. Wir haben unseren Datensatz mit dem Schweizer Kinderkrebsregister und zwei kantonalen Krebsregistern verlinkt und vier Patienten gefunden, die neu mit einer bösartigen Krebserkrankung diagnostiziert worden waren, nachdem sie mit der WH-Behandlung begonnen hatten. Die anonymisierten Daten wurden an das europäische SAGhE-Konsortium übermittelt. Eine Verlängerung des Projekts bis Dezember 2013 wurde genehmigt (KLS 02948-02-2012) und Publikationen werden für 2013 und 2014 erwartet.

Nutzen für die Patienten Die Resultate sollen helfen, die Behandlungsrichtlinien anzupassen, um die langfristige Sicherheit aller aktuellen und zukünftigen Patienten zu gewährleisten. Zudem können notwendige Vorsorgeuntersuchungen bei ehemaligen Patienten geplant werden. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Primus Mullis Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel Universitätsklinik für Kinderheilkunde Inselspital, Universitätsspital Bern CH-3010 Bern primus.mullis @ insel.ch

Pestalozzi Bernhard | Behandlungsmuster am Lebensende bei Krebspatienten in der Schweiz (KLS 02738-02-2011) End-of-life delivery of care patterns in cancer patients in Switzerland

Studienziel, Methode und Vorgehen Die Behandlungsmuster und die Behandlungsintensität, die Krebspatienten in der Schweiz in den letzten Monaten vor ihrem Tod erfahren, sind weitgehend unerforscht. Sie sollen durch diese Studie erstmals beschrieben werden. Allfällige Unterschiede nach Krebsart, aber auch nach Alter, Geschlecht oder Region sollen aufgezeigt werden. An diesem Vorhaben sind die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK), das Institut für Pharmazeutische Medizin (ECPM) der Universität Basel, die Krebsregister der Kantone Basel, Tessin, Wallis und Zürich unter dem Schirm des Nationalen Instituts für Krebsepidemiologie und -registrierung (NICER) sowie der Krankenversicherer Helsana beteiligt. Mithilfe der Krebsregisterdaten werden zwischen 2006 und 2008 verstorbene Patienten identifiziert. Deren Versorgungs- und Behandlungspfade werden dann analysiert. Resultate und Nutzen für die Patienten Ausgehend von den in den Jahren 2006–2008 verstorbenen versicherten Personen (n= 47 769) konnten über die Krebsregister 3873 verstorbene Krebspatienten identifiziert werden, davon BL /BS 378 (9,8%), TI 926 (23,8 %), VS 363 (9,4 %), ZH 2142 (55,3 %), andere Kantone 64 (1,7 %). Beim Tod waren 2640 (68,2 %) hospitalisiert. Davon waren 2086 Patienten (81 %) an der Krebskrankheit verstorben, 408 (16 %) unabhängig davon, und zu 73 Personen (2,8 %) gab es keine Information. Demografische Daten beinhalten Alter, Geschlecht, Hospitalisierung versus ambulante Behandlung, Art der Institution, Krebsdiagnose (Lunge, Kolon, Mamma, Prostata, andere). Wichtig sind die Daten zur Chemotherapie, Radiotherapie und Chirurgie in den letzten drei Lebensmonaten. Dank dieses grossen Datensatzes lässt sich vergleichend beschreiben, wo und wie Krebspatienten behandelt werden. So sind drei Monate vor dem Tod nur 10 % der Patienten im Akutspital, diese Zahl steigt kontinuierlich auf 54 % beim Eintritt des Todes. Etwa 10 % aller Patienten erhalten noch eine Chemotherapie im letzten Lebensmonat, wobei erhebliche geografische Unterschiede bestehen.

Solche und ähnliche Tatsachen wurden in der Schweiz bisher nicht empirisch erfasst. Unsere Studie bietet zudem eine Basis für Vergleiche mit anderen Ländern bzw. zukünftigen Untersuchungen. Wir wollen festhalten, dass wir anhand dieser Studie keinerlei Urteile abgeben können, ob diese Behandlungen indiziert oder «richtig» waren. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Bernhard Pestalozzi Klinik für Onkologie Universitätsspital Zürich CH-8091 Zürich bernhard.pestalozzi @ usz.ch

Vounatsou Penelope | Räumlich-zeitliche dynamische Abbildung und Vorhersage geschlechtsspezifischer Lungenkrebs-Mortalitätsraten und anderer tabakinduzierter Krebsarten in der Schweiz (KLS 02393-02-2009) Spatio-temporal patterns and forecasting of genderspecific lung and other tobacco-related cancer mortality and morbidity rates in Switzerland

Studienskizze Schätzungen zufolge sind rund 85– 90 % aller Lungenkrebstodesfälle auf aktiven oder passiven Tabakkonsum zurückzuführen. Lungenkrebs bei Männern ist für den grössten Anteil der gesamten Krebsmortalität in der Schweiz verantwortlich. Diese Position wird bei den Frauen von Brustkrebs, gefolgt von Lungenkrebs, eingenommen. In diesem Projekt wurden tabakbedingte Krebsdaten in der Schweiz mittels Bayes’schen räumlich-zeitlichen Modellen analysiert. Sowohl vergangene Trends als auch Zukunftsentwicklungen wurden berücksichtigt. Zudem wurde die Inzidenz für Kantone ohne Krebsregister geschätzt. Des Weiteren wurden indirekte Schätzungen für die räumliche Verteilung der Tabakprävalenz entwickelt. Studienziel Das Ziel dieser Arbeit war es, (1) landesweite geglättete Karten tabakbedingter Krebsmortalität seit 1969 zu erstellen; (2) Einblicke in geschlechtsspezifische Unterschiede der Krebssterblichkeitsraten zwischen Sprach- und Urbanisierungsregionen zu geben; (3) geografische Muster tabakbedingter Krebsmortalität bis 2018 abzuschätzen; (4) kantonale Inzidenzen flächendeckend zu schätzen; (5) die landesweite Raucherprävalenz indirekt zu ermitteln. Methode und Vorgehen Die tabakbedingte Krebsmortalität nach Alter und Geschlecht in der Schweiz wurde mittels Bayes’schen räumlich-zeitlichen Modellen geschätzt. Des Weiteren wurde die tabakbedingte Krebsmortalität auf kantonaler und nationaler Ebene sowie für die Sprachregionen Deutschschweiz, Westschweiz und Tessin mittels Bayes’schen Alter-Periode-Kohorte(APC)-Modellen prognostiziert. Es wurden Rückrechnungsmodelle entwickelt, mit denen anhand gegebener Mortalitätsdaten und geschätzter Überlebenszeit die Inzidenz hergeleitet werden konnte. Weiterhin wurden räumliche negativ-binomiale Regressionsmodelle auf Daten der Lungenkrebsmortalität angewandt, um das räumliche Rauchverhalten anzunähern.

Resultate Landesweite geglättete Karten seit 1969 weisen zeitliche und räumliche geschlechtsspezifische Unterschiede auf (hohe Mortalität für Frauen in urbanen Gebieten, Mortalität der Männer räumlich eher homogen). Die landesweite Inzidenz wurde durch entwickelte und validierte Modelle geschätzt. Für Frauen wurde eine steigende tabakbedingte Krebsmortalität bis 2018 ermittelt. Nutzen für die Patienten Erstellte Karten der landesweiten Krebsmortalität bieten einen intuitiven Einblick in dessen räumliche Verteilung und sind hilfreich im Rahmen von Interventionsprogrammen, wie dem Nationalen Programm Tabak. Die geschätzte Lungenkrebsinzidenz bietet Zahlen für Kantone ohne Krebsregister sowie für vergangene Jahrzehnte. Zukunftsprognosen, welche ansteigende Mortalitätsraten (wie bei der weiblichen Schweizer Bevölkerung) vorhersagen, können eine sensibilisierende Wirkung haben. Projektverantwortliche Dr. Penelope Vounatsou Biostatistics Unit Departement für Epidemiologie und Public Health Schweizerisches Tropen- und Public Health-Institut CH-4002 Basel penelope.vounatsou @ unibas.ch

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Recherche épidémiologique

Liste des projets de recherche acceptés en 2012 Total des fonds accordés: CHF 2 133 700.– Bodmer Michael | KFS 02990-08-2012 | CHF 84 100.– Abteilung für Pharmakoepidemiologie, Spital-Pharmazie, Universitätsspital Basel, Basel Use of metformin and other anti-diabetic drugs and the risk of endometrial, thyroid, and head and neck cancer

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Bouchardy-Magnin Christine | KFS 02946-02-2012 | CHF 302 500.– Registre genevois des tumeurs, Institut de médecine sociale et préventive, Université de Genève, Genève Impact of genetic and familial factors on breast and other cancers occurrence, treatment, and outcomes. Studies from the first population-based Familial Breast Cancer Registry in Switzerland Bucher Heiner C. | KFS 03039-08-2012 | CHF 151 900.– Institut für Klinische Epidemiologie und Biostatistik, Universität Basel, Basel Chronic hepatitis B and C co-infection and risk for the development of non-Hodgkin’s lymphoma in HIV-infected patients: a multinational cohort study Clough-Gorr Kerri | KLS 02936-02-2012 | CHF 250 400.– Nationales Institut für Krebsepidemiologie und -registrierung (NICER), Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Zürich, Zürich Patterns of care study (POC): a comprehensive national examination of prostate cancer in Switzerland 2006–2010 Egger Matthias | KFS 02997-08-2012 | CHF 249 900.– Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Bern, Bern Screening for anal cancer in HIV-infected homosexual men in Switzerland? Mathematical modelling study Keiser Olivia | KFS 02938-02-2012 | CHF 249 900.– Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Bern, Bern Screening and treatment for hepatitis C and hepatocellular carcinoma: individual-based simulation model Misselwitz Benjamin | KFS 02977-08-2012 | CHF 250 500.– Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich, Zürich Microsimulation and mathematical modelling of the natural history of colorectal cancer for optimal screening strategies Mullis Primus | KLS 02948-02-2012 | CHF 165 000.– Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Kinderheilkunde, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern Risk of cancer and long-term mortality in children treated with growth hormone: Swiss participation in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment in Europe» (SAGhE) Rohrmann Sabine | KFS 03048-08-2012 | CHF 262 000.– Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Zürich, Zürich Modifiable risk and protective factors of cancer – a population based approach in Switzerland Spycher Ben D. | KFS 03049-08-2012 | CHF 167 500.– Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Bern, Bern The role of population mixing and exposure to infections in the aetiology of childhood leukaemia: a national cohort study

Recherche épidémiologique

Présentation des projets de recherche acceptés en 2012 Textes dans la langue originale

Bodmer Michael | Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von Metformin und der Entstehung von bösartigen Tumoren der Gebärmutter, der Schilddrüse sowie des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs (KFS 02990-08-2012) Use of metformin and other anti-diabetic drugs and the risk of endometrial, thyroid, and head and neck cancer Laufzeit: 01. 10. 2012 – 31. 03. 2014 Viele Forschungsergebnisse der letzten Jahre weisen darauf hin, dass Metformin die Entstehung und das Wachstum verschiedener Krebsarten hemmen kann. Trotz des Vorliegens einiger ermutigender Resultate aus Grundlagenstudien sind aktuell keine Daten aus Beobachtungsstudien verfügbar, die den Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von Metformin und der Entwicklung von bösartigen Tumoren der Gebärmutter, der Schilddrüse sowie des Hals-Nasen-Ohren (HNO)-Bereichs untersucht haben.

Methoden und Studienziel Wir nutzen die bekannte General Practice Research Database (GPRD) aus Grossbritannien und werden eine Reihe von Fallkontrollstudien durchführen, um den Zusammenhang zwischen der Einnahme von Metformin, Insulin und anderen Antidiabetika und der Entstehung von bösartigen Tumoren der Gebärmutter, der Schilddrüse sowie des HNO-Bereichs zu untersuchen. Sollten unsere Studien einen protektiven Effekt von Metformin aufzeigen, könnte dieses Medikament in weiteren klinischen Studien für die Prävention oder Therapie getestet werden. Projektverantwortlicher PD Dr. med. Michael Bodmer Abteilung für Pharmakoepidemiologie Spital-Pharmazie Universitätsspital Basel CH-4031 Basel michael.bodmer @ usb.ch

Bouchardy-Magnin Christine | Impact des facteurs génétiques et familiaux sur la survenue, le traitement et le pronostic du cancer du sein et d’autres types de cancers (KFS 02946-02-2012) Impact of genetic and familial factors on breast and other cancers occurrence, treatment and outcomes. Studies from the first population-based Familial Breast Cancer Registry in Switzerland Durée: 01. 08. 2012 – 31. 07. 2014 Nos projets de recherche en cours pour la période 2012 –2014 visent notamment à déterminer combien de femmes à risque bénéficient d’une consultation génétique et les effets d’une telle consultation sur la prise en charge, le traitement et le pronostic. Nous voulons de plus rechercher si les effets des traitements ainsi que les facteurs pronostiques peuvent être modifiés par l’histoire familiale, et si l’efficacité de ces traitements est la même pour les femmes issues ou non d’une famille à haut risque. Nous rechercherons également quels sont les risques de

cancer du sein et d’autres cancers chez les apparentés du premier degré. Finalement, nous déterminerons si les facteurs familiaux influencent aussi la maladie chez les rares hommes touchés par le cancer du sein. Nous allons analyser les données supplémentaires pour d’autres types de cancer au sein de l’histoire familiale. Nous allons également fusionner notre base de données avec l’ensemble de données des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) et l’Office cantonal de la population (OCP) afin d’obtenir des informations sur les consultations oncogénétiques et les liens de parenté. Nous examinerons les données chez les hommes atteints pour déterminer l’impact de leur histoire familiale. Nous établirons finalement quel est le risque de cancer chez les apparentés du premier degré des femmes atteintes par rapport à celui observé dans la population générale. Ces projets de recherche fascinants permettront de compléter nos connaissances sur l’impact de l’hérédité sur la maladie et de mieux comprendre les facteurs génétiques qui peuvent modifier son pronostic, avec toujours le même objectif à terme d’améliorer la surveillance et la prise en charge des femmes et des hommes à haut risque de cancer du sein. Ce projet accepté est la prolongation des projets achevés OCS 02070-04-2007 et KFS 02544-02-2010. Responsable de l’étude Prof. Dr med. et phil. Christine Bouchardy-Magnin Registre genevois des tumeurs Institut de médecine sociale et préventive Université de Genève CH-1205 Genève christine.bouchardymagnin @ unige.ch

Bucher Heiner C. | Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome bei HIV-infizierten Patienten mit chronischer Hepatitis B und C (KFS 03039-08-2012) Chronic hepatitis B and C co-infection and risk for the development of non-Hodgkin lymphoma in HIVinfected patients: a multinational cohort study Laufzeit: 01. 03. 2013 – 28. 02. 2015 Trotz des Erfolgs der antiretroviralen HIV-Therapie bleibt das Non-Hodgkin-Lymphom die häufigste und bedeutsamste Aids-definierende Krankheit. Das Risiko von HIVInfizierten, daran zu erkranken, ist gegenüber nicht HIVInfizierten vergleichbaren Alters erhöht. Eine Ursache könnte eine chronische Stimulation des Immunsystems durch eine chronische Hepatitis-B- und -C-Infektion sein, die bei HIV-Infizierten – aufgrund des gleichen Übertragungswegs wie beim HI-Virus – gehäuft ist. Studien bei nicht HIV-Infizierten zeigen einen Zusammenhang zwischen chronischer Hepatitis B und Hepatitis C und dem Non-Hodgkin-Lymphom. Im Rahmen eines internationalen Forschungsprojekts soll anhand von grossen Verlaufsstudien in Europa und Nordamerika der Zusammenhang zwischen einer chronischen Hepatitis-B- und -C-Infektion und dem Risiko für ein Non-Hodgkin-Lymphom untersucht werden. Die Erkenntnisse aus dieser Studie sind

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wichtig für die Entwicklung von optimalen Behandlungsstrategien für HIV-infizierte Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Die Ergebnisse dieser Studie sollen auch epidemiologische Grundlagen für eine Strategieentwicklung liefern, mit dem Ziel, die häufigste Aids-definierende Krankheit, das Non-Hodgkin-Lymphom, zu reduzieren.

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Projektverantwortlicher Prof. Dr. Heiner C. Bucher Institut für Klinische Epidemiologie und Biostatistik Universität Basel CH-4031 Basel heiner.bucher @ usb.ch

Clough-Gorr Kerri | Eine umfassende Untersuchung von Prostatakrebs in der Schweiz 2006 – 2010 (KLS 02936-02-2012) Patterns of care study (POC): a comprehensive national examination of prostate cancer in Switzerland 2006 – 2010 Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014 Von 1980 bis 2008 lag die Mortalität durch Prostatakrebs bei Männern in der Schweiz nach Lungenkrebs an zweiter Stelle, die altersstandardisierte Rate von 83,8 pro 100 000 Einwohner war eine der höchsten Inzidenzraten für Prostatakrebs weltweit. Ziel des Projekts ist die Entwicklung des ersten nationalen bevölkerungsbasierten Behandlungsnachweises für Prostatakrebs in der Schweiz. In dieser retrospektiven bevölkerungsbasierten Patternsof-Care-Studie zu Prostatakrebs mit bis zu fünfjähriger Beobachtung wird die Verbreitung der Behandlungsweisen, die Unterschiede in der Pflege, die Wirkung der Behandlung sowie das Kurzzeitüberleben untersucht. Folgende Analysen werden durchgeführt: (1) Evaluierung der ein- bis fünfjährigen Gesamt- und Prostatakrebsspezifischen Mortalität durch Untersuchung bekannter Einflussfaktoren auf die Überlebensrate; (2) Identifizierung von im Zusammenhang mit Behandlungen stehenden Patienten-, Tumor- und systemischen Merkmalen; (3) Vergleich der Wirksamkeit aktiver Behandlung vs. engmaschiger Überwachung zur Prävention von früh auftretendem schlechtem Therapie-Ansprechen, bereinigt um Ko-Morbidität, Tumormerkmale, Sprachregion und demografische Merkmale. Die Studie wird Antworten auf Fragen zu Behandlungsunterschieden liefern und bei Medizinern und politischen Entscheidungsträgern zum Verständnis des aktuellen Stands der Prostatakrebstherapie sowie zur Verbesserung der künftigen Behandlung in der Schweiz beitragen. Projektverantwortliche Dr. Kerri Clough-Gorr Nationales Institut für Krebsepidemiologie und -registrierung (NICER) Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM) Universität Zürich CH-8001 Zürich kc @ nicer.org

Egger Matthias | Analkrebs bei HIV-infizierten homosexuellen Männern: Sind Vorsorgeuntersuchungen sinnvoll? (KFS 02997-08-2012) Screening for anal cancer in HIV-infected homosexual men in Switzerland? Mathematical modelling study Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 HIV-infizierte homosexuelle Männer haben ein erhöhtes Risiko, an Krebs im Analbereich zu erkranken. Der wichtigste Risikofaktor ist die Infektion mit Herpesviren und eine fortgeschrittene und lang anhaltende Immunschwäche aufgrund der HIV-Infektion. Mittels unterschiedlichen Screeningtests können Vorstufen der Analkrebserkrankung frühzeitig diagnostiziert werden, und eine frühe Behandlung kann die Weiterentwicklung zum Analkrebs verhindern. Die Durchführbarkeit, die Auswirkungen und die Kosten von möglichen Screeningprogrammen bei homosexuellen Männern sind zurzeit unklar. Diese Studie wird mithilfe eines mathematischen Modells das Auftreten von Analkrebs bei HIV-infizierten homosexuellen Männern in der Schweiz modellieren und den Nutzen, den Schaden und die Kosten von unterschiedlichen Screening- und Behandlungsstrategien vergleichen. Die Studienergebnisse werden dazu beitragen, evidenzbasierte Entscheidungen im Zusammenhang mit der allfälligen Einführung eines Screeningprogramms bei HIVinfizierten homosexuellen Männern zu treffen. Wir werden, unter Verwendung der Daten einer grossen Langzeitstudie HIV-infizierter Patienten, der Schweizerischen HIVKohortenstudie (SHKS), ein «stochastisches Simulationsmodell» entwickeln. Die SHKS ist weltweit eine der am längsten laufenden HIV-Studien. Die SHKS dokumentierte insgesamt 70 Fälle von Analkrebs. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Matthias Egger Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM) Universität Bern CH-3012 Bern egger @ ispm.unibe.ch

Keiser Olivia | Therapie und Screening für Hepatitis C und Leberzellkarzinom: mathematisches Modell (KFS 02938-02-2012) Screening and treatment for hepatitis C and hepatocellular carcinoma: individual-based simulation model Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015 Hepatitis C ist die Hauptursache von Leberkrebs in der Schweiz. Die Anzahl Leberkrebsfälle hat in den letzten Jahren in der Schweiz stark zugenommen, und zwischen 1984 und 2008 sind über 8000 Personen daran gestorben. Mögliche Massnahmen zur Reduktion der Krebserkrankung sind häufigeres Testen und frühere Behandlung von Hepatitis C. Seit Kurzem sind neue Medikamente gegen Hepatitis C auf dem Markt, die einen wesentlich besseren Behandlungserfolg erzielen. Ziel dieses Projekts ist es, mittels eines mathematischen Simulationsmodells den Einfluss der Therapien auf das Auftreten von Leberkrebs abzuschätzen. Mathematische Modelle ergänzen und erweitern die Resultate von empirischen Studien. Sie sind zeit- und kosteneffizient und ermöglichen, eine Vielzahl von verschiedenen Massnahmen zu testen, die man auf andere Weise nicht untersuchen könnte.

Das Modell wird mit Daten der Schweizerischen Hepatitis-C-Kohortenstudie (SCCS), die detaillierte Informationen zu Risikofaktoren und Verlauf von Hepatitis C und Leberkrebs enthält, parametrisiert. Indem wir den Krankheitsverlauf von individuellen Patienten möglichst genau simulieren, wird das erste Modell entstehen, mit dem die Entwicklung von Leberkrebs und mögliche Interventionen (inkl. der damit verbundenen Kosten) genau untersucht werden können. Projektverantwortliche Dr. Olivia Keiser Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM) Universität Bern CH-3012 Bern okeiser @ ispm.unibe.ch

Misselwitz Benjamin | Eine Computersimulation für Darmkrebs-Vorsorgeuntersuchungen (KFS 02977-08-2012) Microsimulation and mathematical modelling of the natural history of colorectal cancer for optimal screening strategies Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2016 Darmkrebs ist der dritthäufigste tödliche Tumor in der Schweiz, kann jedoch durch eine Krebsvorsorge verhindert werden. Als Vorsorgemöglichkeit gibt es zum Beispiel die Darmspiegelung (Koloskopie). Während der Darmspiegelung können Krebsvorstufen (Adenome) entfernt und deren Weiterentwicklung zu Krebs verhindert werden. Wie die Darmkrebsvorsorge am besten gestaltet werden sollte, ist jedoch unklar. Wir haben daher mit der Entwicklung einer detaillierten Computersimulation der Darmkrebsentstehung begonnen und möchten die Simulation als «Tool» öffentlich verfügbar machen. In einem parallelen Ansatz werden wir ein einfaches mathematisches Modell der Darmkrebsentstehung entwickeln und systematisch die Komplexität erhöhen. Wir werden unsere Modelle an die Epidemiologie des Darmkrebses in der Schweiz und in den USA anpassen.

Für die Schweiz werden wir die Einführung eines öffentlich finanzierten Krebsvorsorgeprogramms simulieren und so versuchen, einen Beitrag zur aktuellen politischen Debatte zu leisten. Ausserdem möchten wir mit unserem Modell für Patienten und Ärzte relevante Fragen beantworten: Welches ist der beste Zeitpunkt für Vorsorgekoloskopien während der Lebenszeit eines Menschen? Wie sollte eine optimale Nachsorge nach Entfernen eines Adenoms gestaltet werden? Auf welche Aspekte der Koloskopie sollte sich ein Programm zur Qualitätssicherung konzentrieren, und welche Kosten könnten mit einem solchen Programm eingespart werden?

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Projektverantwortlicher Dr. Benjamin Misselwitz Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsspital Zürich CH-8091 Zürich benjamin.misselwitz @ usz.ch

Mullis Primus | Langzeitsicherheit nach Behandlung mit dem Wachstumshormon im Kindesalter – Schweizer Teilnahme an der europäischen SAGhE-Studie (KLS 02948-02-2012) Risk of cancer and long-term mortality in children treated with growth hormone: Swiss participation in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment in Europe» (SAGhE) Laufzeit: 01. 07. 2012 – 31. 12. 2013 Das Wachstumshormon (WH) ist für das Wachstum unabdingbar. Erkrankungen, die mit einem WH-Mangel einhergehen, können durch Hormonsubstitution behandelt werden. So können auch Kinder therapiert werden, die infolge einer Krebserkrankung kein WH mehr produzieren. Daten zur langfristigen Sicherheit der WH-Therapie fehlen. Dies soll im Rahmen einer europäischen Studie, an der auch die Schweiz teilnimmt, untersucht werden. Die Studie untersucht, welche Langzeitwirkung eine WH-Therapie auf Körperendgrösse, Lebensqualität sowie Krebsund Sterblichkeitsrate hat. Medizinische Angaben werden aus den Krankengeschichten extrahiert, die Lebensqualität und die gegenwärtige Gesundheit durch Patientenbefragungen erfasst. Mittels Datenvergleich mit Krebsregistern und Mortalitätsstatistik des Bundesamtes für Statistik ist es möglich, Angaben zu Krebsinzidenz und Sterblichkeit zu erhalten. Die Resultate sollen helfen, die Behandlungsrichtlinien anzupassen, um die langfristige Sicherheit aller aktuellen und künftigen Patienten zu gewährleisten sowie notwendige Vorsorgeuntersuchungen bei ehemaligen Patienten zu planen. Projektverantwortlicher Prof. Dr. med. Primus Mullis Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel Universitätsklinik für Kinderheilkunde Inselspital, Universitätsspital Bern CH-3010 Bern primus.mullis @ insel.ch

Rohrmann Sabine | Beeinflussbare Risiko- und Schutzfaktoren von Krebs in der Schweiz (KFS 03048-08-2012) Modifiable risk and protective factors of cancer – a population based approach in Switzerland Laufzeit: 01. 08. 2013 – 30. 07. 2016 In der Schweiz ist Krebs eine häufige Ursache von Krankheit und Tod. Ein bedeutender Teil der Krebsfälle wäre vermeidbar. Im Rahmen dieser Studie wird untersucht, welche Faktoren mit einer verringerten Krebsmortalität assoziiert sind. Neben etablierten Risikofaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum und Adipositas werden auch Einflussgrössen wie die selbst eingeschätzte Gesundheit, soziokulturelle und Umweltfaktoren auf ihren Zusammenhang mit Krebs untersucht. Grundlage für diese Studie bildet die Swiss National Cohort (SNC), die anonymisierte Individualdaten des Sterberegisters, von Volkszählungen und Gesundheitstudien miteinander verknüpft und Informationen zu gesundheitsrelevanten Einflussfaktoren erschliesst. Mit dieser Datenbasis werden Berechnungen der Überlebenszeit und der Sterberisiken unter Schweizer Gegebenheiten ebenso möglich wie die Ableitung von Krebs-RisikoScores. Die erwarteten Resultate liefern Public-Health-Fachleuten entscheidende Informationen zur Abschätzung der Bedeutung einzelner und kombinierter Risikofaktoren. Dieses Wissen erlaubt es, Präventionsstrategien effizienter zu planen und umzusetzen, bietet aber auch Kliniken und besonders den Grundversorgern eine Grundlage für die Beurteilung der Risikomuster ihrer Patientinnen und Patienten. Projektverantwortliche Prof. Dr. Sabine Rohrmann Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM) Universität Zürich CH-8001 Zürich sabine.rohrmann @ ifspm.uzh.ch

Spycher Ben D. | Wird Leukämie im Kindesalter durch Infektionen ausgelöst? (KFS 03049-08-2012) The role of population mixing and exposure to infections in the aetiology of childhood leukaemia: a national cohort study Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014 Leukämie ist die häufigste Krebsart bei Kindern. Ihre Ursachen sind jedoch weitgehend unbekannt. Es wird vermutet, dass Infektionen eine Rolle spielen könnten. Eine Annahme geht davon aus, dass die Leukämie als Komplikation einer gewöhnlichen, noch nicht identifizierten Infektion entstehen könnte. Bei Epidemien der betreffenden Infektion, ausgelöst zum Beispiel durch einen starken Bevölkerungzustrom in einer ländlichen Gemeinde, wäre folglich eine Häufung von Leukämiefällen zu erwarten. Eine andere Hypothese besagt, dass das verspätete Auftreten von frühkindlichen Infektionen das Leukämierisiko bei Kindern erhöht.

Beide Hypothesen möchten wir in diesem Projekt unter­ suchen. Dazu werden wir Masszahlen von Bevölkerungszuströmen und des frühkindlichen Infektionsrisikos berechnen. Wir werden alle Kinder, die zwischen 1985 und 2012 in der Schweiz gelebt haben, einschliessen. Die Daten zu Leukämieerkrankungen stammen aus dem Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR). Kenntnisse über die Rolle von Infektionen bei der Entstehung von Leukämien bei Kindern könnten Wege zur Prävention öffnen. Bisher gibt es nur wenige Studien auf diesem Gebiet, die die gesamte Bevölkerung eines Landes einschliessen konnten. Projektverantwortlicher Dr. Ben D. Spycher Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM) Universität Bern CH-3012 Bern bspycher @ ispm.unibe.ch

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