La farmacovigilanza degli anticoagulanti orali Prof. Giovambattista De Sarro Dipartimento di Scienze della Salute Università degli Studi “Magna Graecia “ di Catanzaro
Dichiarazione di trasparenza/interessi* Le opinioni espresse in questa presentazione sono personali e non impegnano in alcun modo l’AIFA Interessi nell’industria farmaceutica
NO
Attualmente
Precedenti 2 anni
Da oltre 2 a 5 anni precedenti
Oltre 5 anni precedenti (facoltativo)
Interessi diretti:
Impiego in una società
x
Consulenza per una società
x
Consulente strategico per una società
x
Interessi finanziari
x
Titolarità di un brevetto
x
Interessi indiretti: Sperimentatore principale
x
Sperimentatore
x
X
Sovvenzioni o altri fondi finanziari
x
X
* Giovambattista De Sarro, secondo il regolamento sul Conflitto di Interessi approvato dal CdA AIFA in data 26.01.2012 e pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del 20.03.2012 in accordo con la policy 0044 EMA/513078/2010 sulla gestione del conflitto di interessi dei membri dei Comitati Scientifici e degli esperti.
N.B. Per questo intervento non ricevo alcun compenso
1968: nascita “WHO International Drug Monitoring Programme”
Diabetes
Glycemia
Iatrogenic disease
Pharmacovigilance
Clinical-Therapeutic Approach
A new era of anticoagulation? A new era of anticoagulation?
Diener H-C et al. Int J of Stroke: Vol 7, February 2012, 139–141
Limitazioni della terapia con VKA Risposta imprevedibile
Finestra terapeutica ristretta (INR 2,0–3,0)
Azione a lenta insorgenza/cessazione
La terapia VKA presenta parecchie limitazioni che la rendono difficile da usare nella pratica clinica 50% dei pazienti non ha un trattamento adeguato
Monitoraggio routinario della coagulazione
Numerose interazioni con il cibo
Numerose interazioni con i farmaci
Farmaco-resistenza
Frequenti aggiustamenti di dose
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.
5% of all hospital admissions are due to an ADR 5% of all hospital patients suffer an ADR ADRs are the 5th most common cause of hospital death It is estimated that 197,000 deaths per year in the EU are caused by ADRs • 50-70% are preventable • Average costs of 1 ADR treatment estimated at € 22501 (DE) • The total cost to society of ADRs in the EU is €79 billion • • • •
Even small improvements in the pharmacovigilance system will have a major impact on public health and society Source: Annex 2 of the Report on the impact assessment of strengthening and rationalising EU Pharmacovigilance - COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES Sept 2008 1. Rottenkolber D et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:626-34
5-7% dei ricoveri ospedalieri da Warfarin dovuto ad ADR
Warfarin è metabolizzato dai CYP2C19/CYP2C9, farmaci metabolizzati da questo citocromo possono inibire in modo competitivo il metabolismo del warfarin, portando ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di warfarin, al prolungamento dell’INR e a fenomeni di sanguinamento, con possibili gravi conseguenze per la vita/qualità di vita del soggetto. Di fatto, in un rapporto pubblicato da Stepherd e coll. su Annals of Pharmacotherapy 2012 relativo alle ADR che hanno provocato la morte del soggetto negli USA fra il 1999 ed il 2006, gli anticoagulanti rappresentano la classe terapeutica più frequentemente associata a ADR. In Italia, si stima che il 57% dei ricoveri ospedalieri avvenga per ADR (IX volume della collana "Quaderni del Ministro della Salute", dedicato alle malattie digestive, edito in maggio-giugno 2011, disponibile al seguent link http://www.quadernidellasalute.it/archivioquaderni/9-maggio-giugno-2011.php).
IPP e CYP
Il citocromo CYP2C19 è responsabile del metabolismo di IPP mentre il CYP3A4 risulta prevalentemente coinvolto nel metabolismo di lansoprazolo (Horn AP&T 2006). Uno studio (Kodaira JCP marzo 2011) ha dimostrato che il rabeprazolo non inibisce l’attività citocromiale mentre ciò accade con omeprazolo e lansoprazolo. Lo stesso lavoro raccomanda di prestare attenzione alle interazioni farmaco-farmaco quando si utilizza omeprazolo e lansoprazolo. Per rabeprazolo, la via
metabolica prevalente è un meccanismo non enzimatico di riduzione a composto tioetere, con un basso coinvolgimento di CYP3A4 e CYP2C19. Gli Enti regolatori (EMA ed AIFA) sconsigliano l’associazione d’uso con omeprazolo ed esomeprazolo.
I trial clinici pre-marketing sono capaci di prevedere che un farmaco, al momento dell’ AIC, abbia un profilo rischio beneficio accettabile?
NO
Harder S, Graff J. Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:1617-33.European medicines agency, science medicines health. Eliquis, apixaban.
Dabigatran
FA Studi di fase 3 Rivaroxaban Rivaroxaban
RE-LY Pubblicato 2009
2009
ENGAGE AF In corso Risulati attesi per il 2014
ROCKET Pubblicato 2011
2010
AVERROES Pubblicato 2011
Edoxaban
2011
ARISTOTLE Pubblicato 2011
Apixaban
2012
RE-LY®: il primo studio clinico in cui il gigante (warfarin) esce “ridimensionato dopo 50 anni” W vs placebo W vs W bassa dose W vs ASA W vs ASA + clopidogrel
W vs ximelagatran W vs dabigatran 150 0
0.3
0.6
Meglio Warfarin Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009.
0.9
1.2
1.5 1.8 2.0
Meglio altro trattamento
RE-LY
Le emorragie intracraniche ROCKET
ARISTOTLE
Outcome di efficacia in RELY, ROCKET-AF e ARISTOTLE Nuovo Anticoagulante meglio
%annue Dabigatran 110 mg1
D 0.82 W 0.64
1.29 (0.961.75) p=0.09
Dabigatran 150 mg1
D 0.81 W 0.64
1.27 (0.941.71) p=0.12
n2
R 0.91 W 1.12
Infarto Miocardic o Acuto Rivaroxaba
Apixaban3
A 0.53 W 0.61
Dabigatran 110 mg1
D 3.75 W 4.13
Dabigatran Morte per 150 mg1
D 3.64 W 4.13
ogni causa
Warfarin meglio
Rivaroxaba n2
R 1.87 W 2.21
Apixaban3
A 3.52 W 3.94
0.81 (0.63-1.06) p=0.121 0.88 (0.66-1.17) p=0.37 0.91 (0.80-1.03) p=0.13 0.88 (0.77-1.00) p=0.051 0.85 (0.70-1.02) p=0.073 0.89 (0.80-0.99) p=0.047
0,1 1. Dabigatran 110 mg bid [N*=6015], 150mg bid [N*=6076] vs.warfarin [N=6022]
1 2. Rivaroxaban (20 or 15mg qd) [N*=7061 or 7081] vs. warfarin [N*=7082 or 7090]
10 3. Apixaban (5 or 2.5mg bid) [N*=9120] vs.warfarin [9,081]
*Tutti i risultati di dabigatran e apixaban e i risultati relativi di ictus o embolia sistemica per rivaroxaban sono basati su analisi intention to treat, tutti gli altri valori per rivaroxaban sono basati su analisi on treatment population
•
Differenze Dabigatran (dati da RE-LY trial): – – – –
efficace e sicuro in associazione a clopidogrel e/o ASA (unico con dati) meglio di Warfarin su ictus ischemico (unico) efficace e sicuro nella cardioversione (unico con dati) due dosaggi: 150 mgx2 (maggior efficacia) e 110 mgx2 (maggior sicurezza), randomizzazione 1:1 ai due dosaggi
• Rivaroxaban (dati da ROCKET-AF trial): – mono somministrazione (unico con dati) – dose ridotta di ¼ (a 15 mg) in pazienti con insufficienza renale moderata (ClCr 30-49 ml): 21 % del totale dei pazienti
• Apixaban (dati da ARISTOTLE trial): – unico che ha direttamente dimostrato superiorità ad ASA (AVERROES trial) – meglio di W come efficacia (ictus) e sicurezza (emorragie maggiori) – ridurre a metà dose (2,5 mg x2) in pazienti con 2 fra età ≥ 80, peso<60 kg, Cr ≥1.5 mg/dl): 4.6 % del totale dei pazienti
Dabigatran etexilato • • • • •
Profarmaco orale, trasformato in dabigatran, un DTI potente e reversibile Emi-vita pari a 12–14 ore Rapida insorgenza d’azione Effetto anticoagulante prevedibile e costante
Nessuna necessità di monitoraggio routinario della coagulazione • ~ 80% viene escreto per via renale
Dabigatran etexilato è in sviluppo clinico e non è approvato per l’uso terapeutico per prevenire l’ictus nei pazienti con fibrillazione atriale. Stangier J, et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292-303. Sorbera LA, et al. Drugs Future 2005;30:877-885. Blech S, et al. Drug Metab Dispos 2008;36:386-399.
Dabigatran etexilato Funzione renale prima di iniziare la terapia
Cellule intestinali Dabigatran
P-gp
Livelli plasmatici di Dabigatran Metab
Lume Gastrointestinale
Circolzione sanguigna
J Lin Adv Drug Deliv Rev 2003; 55:53
Dabigatran etexilate and glicoprotein-P Quercetin Rutin Diosmin
(P-gp inductor) (P-gp inductor) (P-gp inductor)
Verapamil (strong inhibitor P-gp) Dronedarone (strong inhibitor P-gp) Quinidine (strong inhibitor P-gp) Clarithromycin (strong inhibitor P-gp) Amiodarone •
(mild inhibitor P-gp)
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation in certain countries. Please check local prescribing information for further details.
DDI = drug–drug interaction; P-gp = P-glycoprotein
Dec 2011
Dabigatran etexilato CONTROINDICAZIONE
• KETONAZOLO ev • CICLOSPORINA
• TACROLIMUS
•Anticorpo monoclonale contro il Dabigatran (DABI-FAB) •Ha conformazione simile alla trombina •Elevatissima affinità (350 vv vs trombina) •Non interagisce con l’attività coagulativa spontanea •Ha dimostrato una reversibilità potente ed immediata (1 minuto) dell’anticoagulazione da Dabigatran, in vivo sui ratti
Blood. 2013 May 2;121(18):3554-62.
Inibitori del CYP3A4 • • • • • • • •
Ketoconazole, Itraconazole, Fluconazole Cimetidine Clarithromycin, Erythromycin, Diosmin (metronidazole, diclofenac, chlorzoxazone) Rutin Quercetin (digoxin) Escin flavonoids of grapefruit juice, pomegranate and blueberry
Induttori del CYP3A4 • • • • • • • •
Carbamazepine Rifampicin Rifabutin Ritonavir St. John’s wort Ginkgo biloba Eucalyptol Alcohol
Reduction of Cyclosporin, Nilotinib plasma levels
LIMITI:i NAO sono sicuri? Criteri di esclusione applicati negli studi che impediscono di avere dati affidabili in : • pazienti anziani con comorbilità e politerapia • pz con grave compromissione della funzionalità renale, epatopatie gravi o con doppia antiaggregazione o con insufficienza renale o • Mancano studi di confronto diretto tra i diversi nuovi anticoagulanti orali Inoltre poiché l’esperienza a lungo termine dei nuovi anticoagulanti orali è a oggi ancora limitata, alcune ADR gravi che si manifestano con un’incidenza molto bassa, come quelle a carico del fegato, potrebbero non essere emerse negli studi clinici registrativi 2006 Ritiro ximelagatran per grave rischio epatotossicità (Keisu M, Andersson TB. Drug-induced liver injury in humans: the case of ximelagatran. Handb Exp Pharmacol 2010;196:407–418.)
Analisi intention-to-treat
Trattare 1000 pazienti per 1 anno con APIXABAN (5 mg bid) vs ASPIRINA
Significa prevenire: - 33 Ospedalizzazioni per cause cardiovascolari - 21 Ictus o embolie sistemiche - 9 Morti Al costo di:
2 eventi emorragici maggiori Connolly S et al. NEJM 2011; 364: 806-817
Modello canadese di costo efficacia DE vs RIV: eventi clinici, LY, QALY Dabigatran è associato ad una maggiore riduzione del numero di eventi rispetto a rivaroxaban. I pazienti trattati con dabigatran hanno avuto un numero maggiore di anni di vita salvati (LY) e di anni di vita salvati ponderati per la qualità (QALY). Eventi per 100 Pazienti Eventi DE
RIV
Ictus ischemico
3,40
3,96
Emorragia Intracranica
0,33
0,71
Emorragia extracranica
2,99
3,51
LY
8,85
8,68
QALY
6,167
6,015
Adattamento da Kansal AR, et al. Thrombosis and Haemostasis 108.4/2012
Svantaggi dei nuovi anticoagulanti orali non Vit K antagonisti • Necessità di nuovi test di laboratorio in caso di eventi emorragici o trombotici? • Difficoltà di valutare l’aderenza alla terapia • Mancanza di antidoto? • Costo elevato
The advent of new medications improves
prognosis, but a good prescription, given by the balance between the
technical qualities of a drug and the needs of the individual patient, it is the greatest benefit Barber N. Qual Saf Health Care 2004: 13: 450-4
Thank you for your attention
