IPERTRANSAMINASEMIA IN ETA’ PEDIATRICA
Dr. Fabrizio Comisi Direttore S.C. di Pediatria – P.O. Guzzardi - Vittoria
Gli indici di funzionalità epatica •Transminasi •Gamma GT •Fosfatasi Alcalina •Bilirubina •Albumina •Attività Attività Protrombinica •Acidi Biliari
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Le Transaminasi Enzimi intracellulari liberati nel sangue in caso di danno di membrana Alanina aminotransferasi (ALT / GPT) si trova in fegato e muscolo Aspartato aminotransferasi (AST / GOT) si trova in vari organi e tessuti
Indici sensibili di danno epatico, ma non discriminano fra le epatopatie Ragusa 33-4 aprile 2009
Altri indicatori Gamma GT – enzima microsomiale prodotto dal colangiocita
Fosfatasi Alcalina – versante canalicolare dell’epitelio biliare Bilirubina – totale (diretta/indiretta) Albumina – protidosintesi epatica, patologica <3,5 g/dl Attività protrombinica – sintesi fatt. coagulazione (II –VII – X – V)
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Bilancio epatico AST / ALT:
indici di citolisi
FA / Gamma GT/ Ac Biliari: danno biliare - colestasi Bilirubina: ↑ misto o diretta nel danno di parechima o biliare Albumina / PTT : capacità protidosintetica
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Ipertransaminasemia
Lieve Moderata Grave
<2N >2N <10N >10N
Persistente : se elevata in 2 determinazioni nell’ nell’arco di 3 mesi
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Cause maggiori di Ipertansaminasemia Infezioni HAV, HBV, HCV, HEV, HGV, TTV, EBV, CMV Brucellosi, Salmonellosi, TBC Leishmaniosi, Toxoplasmosi
Epatite autoimmune
Malattie metaboliche Deficit a1a1-antitripsina M. di Wilson Emocromatosi Galattosemia Fruttosemia Glicogenosi Deficit di OCT
Tipo 1 (ANA e/o SMA ) Tipo2 (LKM(LKM-1)
Patologie delle vie biliari
Cause extraepatiche
Ipertransaminasemia
Calcolosi Cisti del coledoco Malattia di Caroli Colangiti infettive Colangite sclerosante primitiva
Obesità Obesità Farmaci Celiachia Fibrosi cistica S. di Turner
Miopatie Miocardiopatie Disordini emolitici Pancreatopatie Nefropatie MacroMacro-AST
di altra natura
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Approccio clinico
Sindrome citolitica acuta “pura” Sindrome citolitica acuta “mista” Sindrome citolitica cronica “pura” Sindrome citolitica cronica “mista” Maggiore G: Approccio al bambino con enzimi epatici elevati – Pacini Ed. - 2008
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
•Generalmente sintomatica •Marcato aumento transaminasi (≥ (≥ 10 N) •Gamma GT N o ≤ 2N
Danno acuto isolato dell’ dell’epatocita, con possibile insufficienza DD con rabdomiolisi acuta Maggiore G: Approccio al bambino con enzimi epatici elevati – Pacini Ed. - 2008
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
Cause
•Virus epatotropi (A, B, C, D, E) •Malattie autoimmuni del fegato •Epatopatie metaboliche •Farmac e sost. Tossiche •Ischemia epatica
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
Cause Epatite A ormai rara in Italia, possibile evoluzione in colestatica (gamma GT) Rarissimo decorso fulminante (<0,1%) Diagnosi: IgM anti HAV Epatite B riscontro eccezionale (vaccinazione) Ridotta anche circolazione HDV, divenuto pressoché irrilevante Diagnosi: •HBsAg: HBsAg: infezione in atto (se > 6 mesi:cronica) •HBsAb: HBsAb: superamento dell’ dell’infezione •HBeAg: HBeAg: replicazione virale attiva •HBeAb: HBeAb: 3° mese -> anni dopo •HBcAb IgM: 2°-5° mese infezione attiva •HBcAb IgG: 2° mese -> anni dopo avvenuta infezione
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
Cause
Epatite C rara in età pediatrica, raro quadro acuto (di norma < 10N) Di solito contagio verticale Diagnosi: •Anti HCV: avvenuto contatto •HCVHCV-RNA qualitativo : infezione in atto
Epatite E sporadica, casi descritti in Sicilia
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Neonato da Madre HCV positiva L’epatite C in età età pediatrica dipende quasi esclusivamente dalla trasmissione verticale verticale del virus, influenzata dalla carica virale materna.
> 18 mesi
RNA negativo
ALT elevata
HCV--RNA HCV ALT
HCV--RNA ALT HCV
MADRE RNA +
ALT normale
HCVHCV-RNA negativo
HCVHCV-RNA positivo
anti--HCV ALT anti
MADRE RNA -
ALT N antianti-HCV -
HCVHCV-RNA negativo
NON INFETTO
9-12° 12° mese
ALT > N antianti-HCV -
HCVHCV-RNA positivo
antianti-HCV +
RNA positivo
INFETTO
3° mese
Persistenza di anti –HCV o HCVHCV-RNA + dopo il 18° 18° mese Position paper guidelines for the screening and follow-up of infants born to anti-HCV positive mothers M.Resti, F.Bortolotti, P.Vajro, G. Maggiore (on behalf of the Committee of Hepatology – SIGEP) Digestive and Liver Disease 2003;35:453-457
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
Cause Altri Virus •CMV: pauci/asintomatico, spesso scoperta occasionale •EBV: possibile epatocolangite, anche senza S. Mononucleosica •Adenovirus - Enterovirus: anitterica, asintomatica •Parvovirus B19: sotto i 5 anni possibile epatite acuta grave •Herpes Virus: occasionale, anche severa
Toxoplasma, Leishmania, Brucella: rare
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
Cause Malattie Autoimmuni epatiche •Possibile evoluzione fulminante; •Ipergammaglobulinemia (IgG) •Autoanticorpi (titolo almeno 1:100) •Tipo 1 : ANA, ASMA •Tipo 2: LKM, LC 1
Epatite gigantocellulare : rara forma del lattante con emolisi autoimmune coombs positiva Aumento delle gamma GT (quadro “misto”)
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
Cause Epatopatie metaboliche •Difetto di OCT •Fruttosemia •Glicogenosi •Wilson (dopo i 5 anni) • Rari difetti ossidazione ac. Grassi •Disturbi metabolismo mitocondriale
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “pura” pura”
Cause Farmaci / sost. tossiche •Isoniazide (st. in associazione con rifampicina e/o fenobarbitale) •Paracetamolo •Valproato •Cocaina, extasy, colle, solventi Ischemia epatica •Patologia acuta con insufficienza cardio respiratoria •Cardiopatie congenite •Mal di Budd-Chiari (ostruzione vene sovraepatiche) Leucemia - Linfoma
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “mista” mista”
•Generalmente sintomatica •Marcato aumento almeno una transaminasi (≥ (≥ 10 N) •Gamma GT ≥ 5 N
Danno marcato sia dell’ dell’epatocita che della componente colangiocellulare
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “mista” mista”
Cause Ostruzione dell’albero biliare
ECOGRAFIA
•Colelitiasi •Cisti del coledoco Virus •HAV •EBV •Adenovirus
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “mista” mista”
Cause Vasculiti all’esordio (raro – esordio viscerale) •Kawasaki •Schonlein Henoch Epatite gigantocellulare con anemia emolitica autoimmune Alcune glicogenosi per distorsione architettura
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Approccio clinico – S. Citolitica acuta “mista” mista”
Cause Colangite autoimmune (sclerosante) Processo infiammatorio fibrosante delle vie biliari intra ed extraepatiche, caratterizzato da restringimenti e dilatazioni irregolari dell'albero biliare ("corona di rosario"). •Evolve verso la cirrosi biliare •Possibile esordio neonatale Associazione frequente con MICI (CU 90%, MC 10%), Istiocitosi a cellule di Langerhans, Langerhans, epatite autoimmune, immunodeficienze. Possibile presenza di pp-ANCA, ANA, SMA, LKM Quasi sempre elevata la gammaGT. gammaGT. Diagnosi: Istologia (fibrosi periduttale a “bulbo di cipolla” cipolla”) ERCP Utile colangiocolangio-RMN nei bambini più più grandi.
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Approccio clinico – S. Citolitica cronica “pura” pura”
•Generalmente pauci / asintomatica •Aumento transaminasi fra 2 e 10 N •Gamma GT = N
Danno puro dell’ dell’epatocita che non tende alla risoluzione nel tempo
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Approccio clinico – S. Citolitica cronica “pura” pura”
Cause
Malattie muscolari o metaboliche •Duchenne (CPK) •Addison
Macro AST (aumenta solo AST – macrocomplesso con IgG / IgA)
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Approccio clinico – S. Citolitica cronica “pura” pura”
Cause Malattie epatobiliari •Epatite virale cronica (B, C, D) •Raro ep. Autoimmune •Steatoepatite •Celiachia (aTTG – EMA) •Wilson (ceruloplasmina, cupruria -> biopsia) •Glicogenosi •Mucopolisaccaridosi •Emocromatosi Ipertransaminasemia cronica idiopatica •Solo aumento AST e ALT , ≤ 5N, asintomatico, escluse altre cause Maggiore G: Approccio al bambino con enzimi epatici elevati – Pacini Ed. - 2008
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Ipertransaminasemia cronica idiopatica aumento isolato delle transaminasi riguarda entrambe le transaminasi e non supera 5 xN resiste a qualunque approccio diagnostico il paziente è assolutamente asintomatico Il quadro clinico è completamente silente Risoluzione spontanea nel 25% dei casi durante il periodo di osservazione osservazione Nei soggetti sottoposti a biopsia: 2020-30% istologia normale o alterazioni lievi e non significative Una minoranza presenta quadro grave (es. cirrosi conclamata) La rimanente parte presenta steatosi o steatoepatite con vari gradi di fibrosi, malattia infiammatoria criptogenetica moderata. Scarsi i dati sulla condizione, considerata benigna nella maggior maggior parte dei casi. Forse virus non ancora identificati sono causa dei quadri infiammatori. infiammatori. Ragusa 33-4 aprile 2009
Approccio clinico – S. Citolitica cronica “mista” mista”
•Rara, generalmente paucisintomatica •Epatomegalia di consistenza aumentata •Transaminasi fra 2 e 10 N •Gamma GT fra 2 e 10 N
Danno persistente misto
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Approccio clinico – S. Citolitica cronica “mista” mista”
Cause •Colangite sclerosante •Dilatazione cistica coledoco •Colestasi progressiva familiare tipo 3 •S. di Alagille •Deficit alfa-1-AT •Sarcoidosi •Fibrosi cistica •GVHD
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Ipertransaminasemia: che fare?
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Ipertransaminasemia Lieve Moderata Grave
<2N >2N <10N >10N
Persistente : se elevata in 2 determinazioni nell’ nell’arco di 3 mesi In corso di ipertransaminasemia severa o moderata, e persistente, valutare in primo luogo CPK , gamma-GT, Markers virali Quindi escludere malattie severe e/o curabili quali Ep. Autoimmune, M. di Wilson, Celiachia
Se aumenta solo AST, escludere Macro AST
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Ipertransaminasemia – Diagnostica ALT AST
NORMALE
NORMALE
CPK
GGT
AUMENTATO
AUMENTATO
MIOPATIA
COLESTASI
EPATOPATIA NON COLESTATICA
ANAMNESI FARMACOLOGICA E ALIMENTARE ECCESSO PONDERALE NORMALE
MIOSITE VIRALE O AUTOIMMUNE DISTROFIA MUSCOLARE MIOPATIA DISMETABOLICA MIOPATIA DA FARMACI
ECOGRAFIA
TEST INFETTIVOLOGICI TEST METABOLICI MARKER AUTOIMMUNITA’ AUTOIMMUNITA’ TEST CELIACHIA
CALCOLOSI
TEST DEL SUDORE
CISTI DEL COLEDOCO M. DI CAROLI Ragusa 33-4 aprile 2009
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Ipertransaminasemia – Diagnostica (2) Ipertransaminasemia
Anamnesi
Contesto clinico
Stato settico, insufficienza cardiaca, ipovolemia, ipovolemia, epatosplenomegalia, epatosplenomegalia, ittero, anemia, obesità obesità, malnutrizione, facies, debolezza muscolare
Test infettivologici
Emocromo, Emocromo, VES,PCR, anti HAV IgM, HBsAg, HBsAg, HBcAb IgM, anti HCV, CMV IgM, anti EBV etc.
Markers autoimmunità autoimmunità
Protidogramma, Protidogramma, Ig, Ig, ANA, ASMA,, LKM, LCLC-1, pp-ANCA
Markers celiachia
AGA, htTG, htTG, EMA, biopsia duodeno, HLA
Test metabolici Altri test
AlfaAlfa-1-antitripsina, ceruloplasmina, cupremia, cupremia, cupruria, stato del ferro, glicemia, azotemia, ammoniemia, ammoniemia, es.urine, clinitest, clinitest, clinistix, clinistix, EAB, ac. ac. Lattico, aminoacidemia, aminoacidemia, aminoaciduria Test sudore, ECG, ecocardiografia, ecocardiografia, TC, ERCP, indagini genetiche, Biopsia epatica, biopsia muscolare, EMG, PEG test, etc. Ragusa 33-4 aprile 2009
Indicazioni alla biopsia epatica La biopsia epatica non è di solito utile nella diagnostica, poiché poiché nella maggior parte dei casi insulti diversi determinano lo stesso quadro istologico. Le principali indicazioni sono: •M. Di Wilson (determinazione rame epatico) •Epatite autoimmune (valutazione del danno e dell’ dell’infiltrato) •Stadiazione del danno (infiammazione, fibrosi, cirrosi) •Ricerca di segni specifici nelle colestasi non definite •Ricerca di segni specifici nelle epatopatie non definite
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Conclusioni Un’ Un’ipertransaminasemia lievelieve-moderata può occorrere nel contesto di malattie infettive acute, e si risolve alla conclusione del processo processo infettivo. Se una ipertransaminasemia isolata persiste nel tempo (3(3-6 mesi) è necessario indagare. Una ipertransaminasemia severa, accompagnata o meno da sintomi sistemici, sistemici, richiede sempre approfondimenti diagnostici che è opportuno eseguire in ambiente ospedaliero. La presenza di ipoalbuminemia e/o ipoprotrombinemia è indice probabile di insufficienza epatica: il ricovero è mandatorio. mandatorio. L’associazione di ipertransaminasemia di qualunque grado e sintomi sistemici importanti (febbre, astenia, segni neurologici, insufficienza insufficienza d’organo, etc.) è indicazione al ricovero ospedaliero. La biopsia epatica NON è un esame diagnostico di routine.
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