Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionale

Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionale Volume 3 Indice L’associazione fra bendamustina e anticorpo monoclonale anti-CD20 è altamente efficace nella leucemia linfatica cronica con importante interessamento extranodale

2

A. Cuneo, E. Lista

Leucemia linfatica cronica insorta in paziente di 84 anni affetto da insufficienza renale cronica

4

C.G. Giannitto, G. Caputo, S. Condorelli, F. Spinnato, C. Di Rosa

Bendamustina e rituximab in paziente anziano con leucemia linfatica cronica multitrattata

7

M. Maccaferri, E. Colaci, L. Faglioni, F. Soci, G. Leonardi, M. Luppi, R. Marasca

Terapia con bendamustina in un paziente affetto da leucemia linfatica cronica, refrattario a trattamento con PCR (pentostatina, ciclofosfamide e rituximab) e alemtuzumab

9

M. Sassone, F. Rossini, E.M. Pogliani

Sicurezza ed efficacia di bendamustina e rituximab in un caso di leucemia linfatica cronica in progressione

11

R. Scalone

Efficacia del regime di combinazione rituximab e bendamustina nel linfoma indolente resistente al trattamento di prima linea: presentazione di un caso clinico

13

G. Quintini, C. Maugeri

L’associazione di bendamustina e bortezomib è efficace e tollerata in un caso di linfoma mantellare recidivato

15

A. Fragasso

La bendamustina come possibile terapia di salvataggio nel linfoma di Hodgkin refrattario

18

F. Castagna, S. Impera, U. Consoli

Un caso di linfoma mantellare “indolente” in un paziente anziano “fragile”

21

M. Montanari

La bendamustina funziona anche nelle leucemie acute? G. Musuraca, D. Cangini, M. Ceccolini, M.B. Giannini, A. Lucchesi, S. Ronconi, G. Poletti, A. Valenti, M. Tonelli, P. Fattori

23

L’associazione fra bendamustina e anticorpo monoclonale anti-CD20 è altamente efficace nella leucemia linfatica cronica con importante interessamento extranodale A. Cuneo, E. Lista Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Questo report si riferisce a un uomo di 54 anni in buone condizioni cliniche (ECOG 0), senza comorbidità, con pregressa epatite B. La diagnosi di leucemia linfatica cronica (LLC) era stata posta nel 2000, in seguito al riscontro occasionale di linfocitosi con morfologia e immunofenotipo caratteristici, stadio II/B secondo Rai e Binet, categoria di rischio bassa per la contemporanea presenza di CD38 negatività, cariotipo normale, TP53 non mutato, stato mutato dei geni IgVH. Il paziente, asintomatico, veniva sottoposto a visite periodiche di follow-up. Nel 2006 si osservava la progressione della linfocitosi con febbricola, splenomegalia (19 cm alla TC) e diffuso infiltrato linfocitario midollare; il paziente veniva quindi trattato con fludarabina 25 mg/m2/die e ciclofosfamide 250 mg/m 2/die per 3 giorni, per un totale di 6 cicli con ottenimento di risposta completa (RC). Nel Settembre del 2011 si osservava un incremento della linfocitosi (14.230/µl) con CD38 negatività, comparsa di delezione 13q14 isolata, piastrinopenia (82.000/µl) e disfagia ingravescente.

2

Approccio terapeutico, valutazione a distanza e aggiustamenti terapeutici Alla ristadiazione di malattia una TC total body evidenziava una marcata ipertrofia tonsillare bilaterale simmetrica, con netta riduzione del lume faringeo, linfoadenopatie sovra- e sottodiaframmatiche fino a 26 mm, splenomegalia di 17 cm, mentre la biopsia osteomidollare mostrava un infiltrato linfocitario pari all’80% della cellularità. Una visita ORL deponeva per la natura linfomatosa della tumefazione tonsillare e il paziente è stato trattato con l’associazione di bendamustina e ofatumumab per 6 cicli di 28 giorni, nell’ambito di un protocollo GIMEMA. Al 1° ciclo sono stati somministrati bendamustina (75 mg/m2 giorni 1-2) e ofatumumab (300 mg giorno 1 e 1000 mg giorno 8); il ciclo chemioimmunoterapico prevedeva, inoltre, una terapia ipouricemizzante con allopurinolo, profilassi antimicrobica con trimetoprim/sulfametossazolo, aciclovir e lamivudina; è stata effetuata una premedicazione di ofatumumab con paracetamolo, metilprednisolone e clorfenamina maleato. La comparsa di neutropenia di grado III ha richiesto la somministrazione

di G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor). Dal 2° ciclo, la cui somministrazione è stata rimandata di 4 settimane, il dosaggio della bendamustina è stato ridotto del 25%, mentre ofatumumab è stato mantenuto alla dose prevista di 1000 mg al giorno 1; la terapia è proseguita per il totale dei 6 cicli previsti, senza ulteriori ritardi e senza effetti collaterali significativi. La ristadiazione, al termine del trattamento, ha mostrato un quadro di RC secondo i criteri NCI, con scomparsa della linfocitosi periferica (640/µl), normalizzazione della cellularità midollare, negativizzazione della TC e scomparsa delle voluminose masse tonsillari; 4 mesi dopo il completamento della terapia compariva una neutropenia di grado IV (120/µl), in assenza di infiltrato patologico midollare; la conta neutrofila si è poi normalizzata spontaneamente dopo 2 mesi in assenza di complicanze infettive. Il quadro di RC ottenuto si è mantenuto a 15 mesi dall’inizio del trattamento.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche La recidiva di malattia presentava caratteristiche diverse rispetto

L’ASSOCIAZIONE FRA BENDAMUSTINA E ANTICORPO MONOCLONALE ANTI-CD20 È ALTAMENTE EFFICACE NELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA CON IMPORTANTE INTERESSAMENTO EXTRANODALE

all’esordio, poiché prevaleva la componente extranodale, con coinvolgimento tonsillare e importante stenosi faringea sintomatica; era quindi necessario iniziare, con urgenza, un trattamento di 2ª linea. Per questi motivi, nonostante la prima RC si fosse mantenuta per 5 anni, si è scelto di cambiare regime terapeutico utilizzando l’anticorpo monoclonale antiCD20 ofatumumab e associandolo a bendamustina. Il risultato, ottenuto sulle lesioni tonsillari, è

degno di nota poiché non vi sono dati, in letteratura, sulla risposta alla terapia delle localizzazioni extranodali nella LLC. Meritevoli di commento sono anche la comparsa e l’evoluzione spontanea favorevole della “late onset neutropenia” (LON) osservata in questo paziente: casi di LON sono stati infatti riportati in un 20-30% dei casi in seguito all’utilizzo dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 associato a fludarabina e ciclofosfamide (1), si verificano

da 38 a 175 giorni dopo la somministrazione del farmaco e hanno una durata variabile da 5 a 77 giorni (2). Il meccanismo patogenetico è ignoto poiché la tossicità diretta sembra improbabile; si è osservata un’associazione con un polimorfismo di FCGR3A, che è un recettore Fc implicato nella citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (3). Uno studio suggerisce, infine, che la LON possa essere considerata un fattore prognostico favorevole per il raggiungimento della RC (4).

ment of diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-containing therapy. Leuk Lymphoma 2012;53(10):1945-1948. 3. Weng WK, Negrin RS, Lavori P, Horning SJ. Immunoglobulin G Fc receptor FcgammaRIIIa 158 V/F polymorphism correlates with rituximab-induced neutrope-

nia after autologous transplantation in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2010;28(2):279-284. 4. Hincks I, Woodcock BE, Thachil J. Is rituximab-induced late-onset neutropenia a good prognostic indicator in lymphoproliferatve disorders? Br J Haematol 2011;153(3):411-413.

Bibliografia 1. Tam CS, O’Brien S, Wierda W et al. Longterm results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;112(4):975-980. 2. Rozman S, Sonc M, Novakovic BJ. Lateonset neutropenia following primary treat-

3

Leucemia linfatica cronica insorta in paziente di 84 anni affetto da insufficienza renale cronica C.G. Giannitto, G. Caputo, S. Condorelli, F. Spinnato, C. Di Rosa S. C. di Oncologia Medica, Ospedale Gravina, Caltagirone

Presentazione del caso Paziente, anamnesi

Si descrive il caso clinico di un paziente affetto da insufficienza renale cronica, giunto alla nostra osservazione nel mese di Giugno 2011, inviato dal reparto di otorinolaringoiatria dove era stato sottoposto a biopsia di linfoadenopatia laterocervicale sinistra con esito di “tessuto fibroadiposo infiltrato da elementi linfoidi di piccola e media taglia atipici”. L’immuno istochimica era CD20++, CD5++, CD23+-, CD10--, bcl2--, ciclina D1---. Il quadro morfologico e l’algoritmo immunoistochimico erano coerenti con LLC/LSL (leucemia linfatica cronica/leucemia di sindrome di linfoma); il paziente esibiva, inoltre, una TAC torace senza mezzo di contrasto, che evidenziava una formazione solida in sede laterocervicale sinistra dai diametri di 65x27x50 mm con estensione in sede retrosternale, da riferire a colata linfonodale; si evidenziava anche la presenza di un nodulo millimetrico al segmento basale laterale del lobo polmonare inferiore sinistro e di un ulteriore millimetrico no dulo nel segmento anteromediale dello stesso lobo. Riscontro di anemia con HgB pari a 8 mg/dl, leucocitosi con globuli

4

bianchi pari a 30.000/mm3 e linfocitosi assoluta con linfociti pari a 10.000 linfociti/mm 3. Ri lievo di insufficienza renale con creatinina pari a 2,9 mg/dl, azotemia di 88 mg/dl e clearance della creatinina pari a 20 ml/min. Il paziente veniva quindi sottoposto a PET, con evidenza di patologica concentrazione del probe glucidico nella colata linfonodale laterocervicale e retrosternale sinistra, evidente alla CT (computed tomography) di correzione, con SUV (standardized uptake value) massimo di 16,2; lo stesso comportamento metabolico, ma con minore uptake, presentava linfoadenopatia retroclaveare controlaterale con SUV massimo di 5,6. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

All’esame obiettivo si riscontravano una voluminosa linfadenopatia laterocervicale sinistra di diametro trasverso massimo pari a circa 10 cm, una splenomegalia con organo debordante 4 cm dall’arcata costale; inoltre, come comorbilità, si rilevava un’insufficienza renale cronica presente da circa 10 anni, in trattamento con dieta ipoproteica. Il 20/6/2011 il paziente eseguiva una biopsia osteomidollare con rapporto midollo/tessuto adiposo 1/2; erano presenti 4 aggregati

linfoidi costituiti da elementi di piccola taglia monomorfi a cellule B. CD20++ CD3-- glicoforina+ mieloperossidasi++ CD5-+ CD34-CD10-- ciclina D1--. Compatibile con LLC-LSL. Alla citofluorimetria emergeva la presenza di una popolazione linfocitaria CD20+ CD10- CD5+ CD23+ FCM 7--. Si concludeva per LLC, allo stadio IV di Rai in paziente anziano con insufficienza renale cronica di grado moderato.

Approccio terapeutico Il paziente veniva sottoposto a chemioimmunoterapia con schedula rituximab-bendamustina (la bendamustina veniva somministrata al dosaggio di 70 mg/m2 nei giorni 1 e 2 ogni 28, mentre il rituximab veniva somministrato alla dose di 500 mg/m2 al giorno 1 ogni 28) e venivano eseguiti 3 cicli di trattamento. Il 12/09/2011 il paziente era sottoposto a TAC-PET di rivalutazione che indicava che ”l’odierno controllo evidenzia un significativo decremento dell’uptake di probe glucidico nell’adenopatia laterocervicale e retrostrernale sinistra (SUV massimo di 4,5) apprezzandosi peraltro una riduzione volumetrica della stessa alla TC di correzione”. Venivano

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA INSORTA IN PAZIENTE DI 84 ANNI AFFETTO DA INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

effettuati poi ulteriori 3 cicli di chemioimmunoterapia e la PET del 13/12/11 indicava che “l’odierno esame non documenta aree di patologico uptake del radio-farmaco”. Il 30/11/11 veniva ripetuta una biopsia osteomidollare: rappresentate le 3 serie cellulari, sparsi elementi linfoplasmacitoidi intorno al 2%.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche La schedula FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) costituisce la terapia elettiva per i pazienti fit affetti da LLC in assenza di alterazione della TP53. Il clorambucil rimane un’opzione di trattamento per i pazienti unfit; nondimeno la bendamustina rappresenta un farmaco molto promettente nella gestione di tali pazienti.

Uno studio di fase III (Knauf et al., 2009) ha evidenziato la superiorità della bendamustina, rispetto al clorambucil, sia in termini di risposta (68% versus 31%), che di remissione completa (31% versus 2%) e progression free survival (PFS) (22 mesi versus 8 mesi). La neutropenia G3-4 era pari al 23% nel braccio bendamustina rispetto all’11% del braccio clorambucil; inoltre la combinazione rituximab-bendamustina ha determinato una risposta obiettiva nel 59% (CR-risposta completa 9%) dei 78 pazienti arruolati nello studio di Fisher del 2011. L’età media dei pazienti trattati era di 67 anni (2 è il numero medio dei precedenti trattamenti cui i pazienti erano stati sottoposti) mentre la PFS è risultata pari a 15 mesi: ancora una volta veniva riscontrata una neutropenia G3-4 nel 23% dei pazienti trattati. Nel lavoro di Iannitto et al. del 2011 87 pazienti, trattati con la combinazione rituximab-bendamustina,

hanno ottenuto una risposta obiettiva pari al 70% (CR pari a 32%); la PFS è risultata pari a 16 mesi mentre la OS (overall survival) è stata valutata in 17 mesi. Per quel che riguarda i pazienti treatmentnaïve ancora Fisher et al. hanno evidenziato, con la combinazione rituximab-bendamustina, una risposta obiettiva pari al 91% in 117 pazienti affetti da LLC, di cui il 26% di età superiore a 70 anni; infine la combinazione rituximab-clorambucil ha prodotto una risposta obiettiva pari all’80%. Nonostante i dati relativi al trattamento ottimale in 1ª linea dei pazienti affetti da LLC e unfit siano sicuramente limitati, è possibile concludere che la combinazione di rituximab e bendamustina rappresenta una possibile opzione terapeutica. Nel caso da noi presentato un paziente di 84 anni, affetto da LLC, ha ottenuto una remissione completa di malattia e, a oggi, resta libero da progressione.

5

C.G. GIANNITTO, G. CAPUTO, S. CONDORELLI, F. SPINNATO, C. DI ROSA

Bibliografia • Fischer K, Cramer P, Bush R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29(26):3559-3566. • Fischer K, Cramer P, Stligenbauer S et al. Bendamustine combined with rituximab (BR) in first-line of therapy of advanced

6

CLL: a multicentre phase II trial of the German CLL study Group (GCLLSG). Blood 114, abstract 205. • Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide to patient s with chronic lymphocytic leukemia, a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-1174. • Iannitto E, Morabito F, Mancuso S et al.

Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chronic lymphocytic leukemia: an Italian retrospective study. Br J Haematol 2011;153(3):351-357. • Knauf WU, Lissichkov T, Aladaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with clorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27(26):4378-4384.

Bendamustina e rituximab in paziente anziano con leucemia linfatica cronica multitrattata M. Maccaferri, E. Colaci, L. Faglioni, F. Soci, G. Leonardi, M. Luppi, R. Marasca UO-C e Cattedra di Ematologia, AOU Policlinico di Modena

Presentazione del caso Paziente di 83 anni con diagnosi, nel 2002, di leucemia linfatica cronica (LLC) stadio II B di Rai e Binet. La caratterizzazione biologica ha mostrato uno stato non mutato di IgVH (catena pesante delle immunoglobuline), positività per CD38, negatività per ZAP70 e trisomia del cromosoma 12. Paziente, anamnesi, esame obiettivo e indagini diagnostiche

Il paziente è stato sottoposto, nel 2002, al trattamento con fludarabina per os alla dose di 40 mg/m2 per 5 giorni al mese ogni 28 giorni, per 6 mesi, ottenendo la remissione parziale. A Settembre del 2008, per progressiva linfocitosi, il paziente ha effettuato altri 7 cicli di fludarabina, ottenendo nuovamente la remissione parziale. Ad Agosto del 2009, per progressiva linfocitosi e splenomegalia, ha iniziato un trattamento con clorambucil (15 mg/m2 per 5 giorni), per un totale di 13 cicli (più 10 di rituximab), ottenendo la remissione parziale. A Dicembre del 2010 si è assistito a una progressiva linfocitosi e piastrinopenia e alla comparsa di linfoadenomegalie di 3 cm in sede ascellare e laterocervicale. La TC total body ha confermato la presenza di linfoadenomegalie di 3 cm in sede

sopra- e sottodiaframmatica, una colata pericavale estesa in senso longitudinale per 14,5 cm e splenomegalia di 19x13x17 cm.

Approccio terapeutico Per la progressione dell’emopatia, in considerazione delle buone condizioni cliniche generali, nonostante l’età e le precedenti linee terapeutiche, a Febbraio 2011, all’età di 82 anni, il paziente ha iniziato un trattamento con bendamustina 100 mg/m2 (gg 1 e 2) e rituximab 375 mg/m2 la 1ª somministrazione e 500 mg/m2 le successive; a tale trattamento è stata associata una profilassi antivirale con valacyclovir e anti-Pneumocystis carinii con trimetoprim/sulfametossazolo. Il paziente ha effettuato, in totale, 6 cicli (ciascuno della durata di 28 giorni) e il trattamento è stato complessivamente ben tollerato; si segnalano, inoltre, una tossicità ematologica (neutropenia) di grado IV (per cui si è reso necessario, più volte, il ricorso a una terapia di supporto con G-CSF-granulocyte colony-stimulating factor) e una tossicità infettiva di grado IV (quest’ultima è insorta dopo il 6° ciclo di trattamento ed è stata caratterizzata da una sepsi da Streptococcus gallolyticus e dalla comparsa di

addensamento polmonare basale destro). La TC total body, effettuata dopo 4 cicli di chemioterapia, mostrava inifine la risoluzione della splenomegalia e la scomparsa di tutte le linfoadenomegalie. Al termine del trattamento la TC total body confermava l’ottimo risultato, la tipizzazione su sangue periferico e midollare risultava negativa per linfociti B e la BOM (biopsia osteomidollare) non evidenziava la presenza di infiltrato linfocitario patologico. Gli esami ematochimici mostravano la parziale ripresa ematologica, con globuli bianchi 2000/mm 3, neutrofili 50%, emoglobina 12 g/dl e piastrine 110.000/mm3; si configurava pertanto un quadro di remissione completa e tale risposta si sta mantenendo per più di 16 mesi dal termine del trattamento.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Attualmente il trattamento con bendamustina, nei pazienti affetti da B-LLC (leucemia linfatica cronica a B cellule) è indicato in 1ª linea nei pazienti che, per età o copatologie, non sono candidabili ai trattamenti con fludarabina, in particolare allo schema FCR (fludarabi-

7

M. MACCAFERRI, E. COLACI, L. FAGLIONI, F. SOCI, G. LEONARDI, M. LUPPI, R. MARASCA

na, ciclofosfamide e rituximab); la bendamustina appare tuttavia anche molto efficace nei pazienti refrattari/recidivati, mantenendo una ORR (overall remission rate) attorno al 60% con una EFS (sopravvivenza libera da eventi) media di 14 mesi. Tale efficacia sembra mantenersi, anche se in misura minore, non solo nei pazienti già trattati con fludarabina (come il nostro paziente), ma anche in quelli refrattari; questo perché tale farmaco agisce sia come agente antimetabolita, sia come alchilante; generalmente il trattamento

con bendamustina è ben tollerato, e quindi proponibile, anche a pazienti anziani in buone condizioni cliniche generali. Le più comuni tossicità di grado severo (grado III e IV) sono quella ematologica, circa 20% (soprattutto neutropenia), più frequente se il paziente è stato già sottoposto a trattamento con fludarabina, e quella infettiva, con incidenza attorno al 10%. Da ricordare anche un 11% di riattivazione di Herpes zooster, percentuale che scende attorno allo 0%, se il paziente assume una profilassi antivirale; si

segnala infine che, attualmente, il dosaggio consigliato di bendamustina è inferiore a quello effettuato dal nostro paziente: in modo particolare si raccomandano 90 mg/m2 nei giorni 1-2 in 1ª linea e 70 mg/m2 nei casi di recidiva o refrattarietà. In conclusione il trattamento con bendamustina, se si escludono i pazienti con del17p, appare efficace e ben tollerato e rappresenta una valida opzione terapeutica, non solo nei pazienti giovani, ma anche nei pazienti anziani, in buone condizioni cliniche, senza copatologie di rilievo.

ticenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30(26):3209-3216. • Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al.; International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia:a randomised,open-label,phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-1174. • Iannitto E, Morabito F, Mancuso S et al. Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chronic lympho-

cytic leukaemia: an Italian retrospective study. Br J Haematol 2011;153(3):351-357. • Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br J Haematol 2012;159(1):67-77. • Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27(26):4378-4384.

Bibliografia • Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol 2009; 27(9):1492-1501. • Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29(26):3559-3566. • Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a mul-

8

Terapia con bendamustina in un paziente affetto da leucemia linfatica cronica, refrattario a trattamento con PCR (pentostatina, ciclofosfamide e rituximab) e alemtuzumab M. Sassone, F. Rossini, E.M. Pogliani Clinica Ematologica A.O. San Gerardo, Monza

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Presentiamo il caso di un uomo di 68 anni, giunto alla nostra osservazione nel Marzo del 2009 per riscontro, agli esami di controllo, di linfocitosi assoluta (38.000/mm3) associata a lieve piastrinopenia (85.000/m3, in calo rispetto agli esami di precedenti). Il paziente si presentava alla visita in discrete condizioni generali, asintomatico; in anamnesi si rivela un portatore occulto di epatite B e vengono riferiti frequenti episodi di infezioni delle vie aeree. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

All’esame obiettivo emergono adenopatie palpabili in tutte le stazioni superficiali, con diametro massimo di 3 cm a livello ascellare destro, non epatosplenomegalia. All’analisi dell’immunofenotipo, eseguito su sangue periferico, viene evidenziato un quadro compatibile con LLC (leucemia linfatica cronica) (CD5, CD19, CD20, CD23 positivi, FMC7 e CD38 negativi), con restrizione monoclonale per catene leggere κ. All’analisi FISH (fluorescence in situ hybridization) viene dimostrata la presenza di delcr(13) nel 70% dei nuclei; all’analisi dello stato mutazionale IgVH (regione variabile delle immunoglobuline),

viene dimostrata omologia completa. Alla TAC collo-torace-addome viene confermata la presenza di multiple adenopatie sovra- e sottodiaframmatiche, le maggiori in ambito addominale fino a 4 cm; si concludeva pertanto con diagnosi di LLC, stadio C secondo Binet, per cui si poneva indicazione a terapia di 1ª linea (1,2).

Approccio terapeutico Il paziente ha quindi iniziato un trattamento immunochemioterapico secondo lo schema PCR (pentostatina, rituximab, ciclofosfamide) a dosaggio standard (3). Al termine del 6° ciclo si è osservata la normalizzazione della crasi ematica, senza tuttavia variazioni delle adenopatie; si poneva quindi il paziente in follow-up clinico mensile, con sostanziale stabilità del quadro clinico e della crasi ematica. Al controllo a 5 mesi si verificava, tuttavia, la comparsa di astenia e di sudorazioni progressivamente ingravescenti; il paziente veniva quindi sottoposto a nuova rivalutazione radiologica con dimostrazione di aumento volumetrico di tutte le adenopatie, in particolare a livello mediastinico, dove si osservava una lieve compressione al III medio dell’esofago.

Agli esami la crasi ematica si manteneva nei limiti; il paziente veniva quindi sottoposto a terapia di 2ª linea con alemtuzumab, eseguito a dosaggio standard per 12 settimane, senza complicanze significative. Al termine del trattamento il paziente riferiva una riduzione delle sudorazioni e la crasi ematica si manteneva nella norma; alla rivalutazione della TAC veniva dimostrata, tuttavia, una progressione di malattia a livello addominale, con masse confluenti fino a 15 cm; il paziente è stato quindi avviato a trattamento di 3ª linea con bendamustina (90 mg/m2 gg 1-2) in associazione a rituximab (375 mg/m2 gg 1). Sono stati eseguiti in tutto 5 cicli; il previsto 6° ciclo non è stato somministrato per la persistenza di neutropenia di grado 3; non si sono verificate, comunque, complicanze febbrili e la crasi ematica si è normalizzata in 2 mesi. Alla valutazione radiologica è stata dimostrata una riduzione di tutte le adenopatie fino a un diametro di 2,5 cm; il paziente ha quindi iniziato un follow-up osservazionale clinicoradiologico, che confermava il quadro di remissione. Il paziente, a 18 mesi dal termine del trattamento, permane in remissione con ulteriore regressione delle adenopatie a 2 cm, dimostrata all’ultima ecografia dell’addome.

9

M. SASSONE, F. ROSSINI, E.M. POGLIANI

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche L’indicazione al trattamento di 1ª linea è stata posta per la progressiva riduzione della conta piastrinica e la presenza di multiple e voluminose adenopatie (1,2). La terapia più indicata sarebbe stata un trattamento secondo lo schema FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab) (4); tuttavia, vista l’età “borderline”, i frequenti episodi infettivi delle vie aeree e lo stato di portatore occulto del virus dell’epatite B, si è deciso di sostituire la fludarabina con la pentostatina, per ridurre il rischio infettivo (3). In considerazione della refratta-

rietà dimostrata a un regime contenente un analogo delle purine, le scelte per una terapia di 2ª linea consentite e disponibili all’epoca in cui il paziente è stato trattato, erano alemtuzumab e schemi di polichemioterapie tipo CVP (ciclofosfamide, vincristina, prednisone). Nonostante la presenza di masse linfoadenopatiche, la scelta è ricaduta sull’utilizzo dell’anticorpo monoclonale alemtuzumab, anche alla luce degli scarsi risultati ottenuti con la recente terapia contenente ciclofosfamide. Al momento dell’inizio della terapia di 3ª linea era disponibile la bendamustina, che si è deciso di utilizzare in combinazione con rituxi-

mab, sulla base dei dati disponibili in letteratura (5-7). L’unica tossicità verificatasi è stata ematologica; dal 3° ciclo è stato introdotto un supporto con G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor), che ha permesso di mantenere il timing del trattamento ogni 28 giorni, senza comunque la comparsa di eventi febbrili. Il previsto 6° ciclo non è stato somministrato per il persistere di neutropenia di grado G3. Nei 2 mesi successivi si è comunque assistito a una ripresa spontanea della conta dei neutrofili e non si sono verificati eventi infettivi. Il trattamento con bendamustina si è quindi dimostrato efficace e poco tossico, in un paziente over 65 refrattario a due linee di terapia.

3. Kay NE, Wenting Wu, Kabat B et al. Pentostatin and rituximab therapy for previously untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2010;116(9):2180-2187. 4. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al.; International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, openlabel, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747): 1164-1174. 5. Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with

chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase il trial of the German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30(26):3209-3216. 6. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol 2009;27(26):4378-4384. 7. Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29(26):3559-3566.

Bibliografia 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic lynmphocytic leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111(12):5446-5456. 2. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010; 10(1):21-27.

10

Sicurezza ed efficacia di bendamustina e rituximab in un caso di leucemia linfatica cronica in progressione R. Scalone U.O. di Oncoematologia e TMO, Dipartimento Oncologico di III livello, “La Maddalena”, Palermo

Presentazione del caso Paziente, anamnesi, esame obiettivo e indagini diagnostiche

Maschio di anni 59, con nessuna comorbidità. Nel Marzo del 2010 viene effettuata una diagnosi di LLC (leucemia linfatica cronica) stadio B: spiccata linfocitosi (230.000/mm 3 ), positività per CD38 e ZAP 70, presenza di delezione di 11q, linfoadenomegalie palpabili in sede laterocervicale, ascellare e inguinale bilaterale, con diametri compresi tra 3 e 5 cm, masse adenopatiche sottodiaframmatiche, con diametri fino a 10 cm, in sede retroperitoneale, omentale e lungo il legamento gastro-splenico, voluminosa splenomegalia con diametro longitudinale di 25 cm. Il paziente riceveva 12 cicli con clorambucil 10 mg/2/die per 7 giorni, ogni 28 giorni, più ofatumumab 1000 mg al 1° giorno di ogni ciclo. La rivalutazione della malattia, effettuata a un mese dal termine del programma terapeutico, documentava la scomparsa della linfocitosi, delle linfoadenomegalie, della splenomegalia, persistendo un infiltrato linfoide midollare pari al 25%. Nel Settembre del 2011 si verifica la ricomparsa della linfocitosi (75.000/mm3), delle linfoadeno-

megalie superficiali e profonde, con diametri compresi tra 2 e 4 cm, della splenomegalia, con diametro longitudinale di 20 cm, il mieloaspirato documentava una massiva infiltrazione linfoide CD5+, CD19+, CD20+.

Approccio terapeutico e valutazioni Nel Settembre del 2011 veniva iniziata un’immunochemioterapia di 2ª linea con associazione di bendamustina e rituximab (BR) secondo il seguente schema: bendamustina 70 mg/m2/die per 2 giorni, ogni 28 giorni, rituximab 375 mg/m2 al 1° giorno del 1° ciclo, 500 mg/m2 al 1° giorno dei successivi 5 cicli. Il paziente completava i previsti 6 cicli BR senza riportare alcuna tossicità extraematologica. Al giorno 1 del 2° ciclo BR si documentava la scomparsa della linfocitosi. Al giorno 1 del 3° ciclo BR non risultavano più palpabili i linfonodi e la milza. Nel corso dei 6 cicli BR non si riportavano tossicità ematologiche superiori al grado 2 (CTCAE - common terminology criteria for adverse eventsgrading v.3) e, in particolare, non si riportava una neutropenia maggiore di grado 2, pur non avendo adottato alcuna profilassi con G-CSF (granulocyte

colony-stimulating factor). A un mese dal termine del programma terapeutico il paziente veniva sottoposto a rivalutazione di malattia con TC di collo, torace e addome e osteomielobiopsia. La TC non evidenziava linfonodi con diametri superiori a 1 cm né epatosplenomegalia, mentre l’osteomielobiopsia documentava qualche piccolo aggregato linfoide nodulare costituito da linfociti ad habitus maturo. All’ultima valutazione di malattia, effettuata con esame clinico ed emocromo a 9 mesi dal termine del programma immunochemioterapico, non si documentavano linfoadenomegalie, epatosplenomegalia, linfocitosi, anemia o piastrinopenia.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Bendamustina si è dimostrata efficace e sicura nella terapia della LLC recidivata o refrattaria, sia come singolo agente (1), sia in associazione a rituximab (2), ottenendo in combinazione con l’anti-CD20, in pazienti pesantemente pretrattati, il 59% di RR, con il 9% di RC e una EFS (sopravvivenza libera da eventi) media-

11

R. SCALONE

na di 14,7 mesi (2). Sulla scorta di questi risultati, un panel di esperti (3) ha dato indicazione all’impiego di bendamustina nella LLC recidivata o refrattaria alla dose di 70 mg/m 2 per 2 giorni, sia come singolo agente, sia in associazione a rituximab, con possibilità di elevare la dose a 90 mg/m2, se ben tollerata. Oltre che sulla comprovata sicurezza dell’associazione BR nei pazienti con LLC recidivata, la scelta di questa combinazione, per il trattamento del paziente del caso sopra riportato, si è basata anche

sulla sua efficacia nei diversi sottogruppi genetici, del(11q) (RR 92,3%), trisomia del 12 (RR 100%), IgHV (immunoglobulin heavy chain variable) non-mutato (RR 58,7%), eccezion fatta per del(17p) (RR 7,1%) (2). Nel paziente qui presentato la tollerabilità al trattamento è stata elevata, riportandosi neutropenia di grado 2 (CTCAE v.3) soltanto nel 5° e 6° ciclo. Il completo recupero della conta dei neutrofili si è ottenuto spontaneamente a 40 giorni dall’ultima dose di bendamustina. Particolare attenzione deve essere

comunque riposta nell’impiego di rituximab 500 mg/m2. Infatti tale empirico incremento di dose, adottato negli studi di fase I/II con fludarabina e ciclofosfamide, che ne hanno dato indicazione nella terapia della LLC, potrebbe non essere necessario, in quanto evidenze pre-cliniche non dimostrerebbero la necessità di una completa saturazione dei CD20 come pre-requisito all’ottenimento della chemiosensibilizzazione (4). Di contro, rituximab 500 mg/m 2 espone il paziente a un maggior rischio di mielotossicità.

2. Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multi center phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29(26):3559-3566. 3. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al. Optimal use of bendamustine in chronic

lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consenus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(1):21-27. 4. Tam CS, Keating MJ. Selection of rituximab dosage in chronic lymphocytic leukemia: where is the evidence? Leuk Lymphoma 2012. [Epub ahead of print].

Bibliografia 1. Bergmann MA, Goebeler ME, Herold M, Emmerich B, Wilhelm M, Ruelfs C, Boening L, Hallek MJ; German CLL Study Group. Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study Group. Haematologica 2005; 90(10):1357-1364.

12

Efficacia del regime di combinazione rituximab e bendamustina nel linfoma indolente resistente al trattamento di prima linea: presentazione di un caso clinico G. Quintini, C. Maugeri UO Ematologia Policlinico “P. Giaccone”, Palermo

Presentazione del caso Paziente, anamnesi, esame obiettivo e indagini diagnostiche

Un uomo di 64 anni è giunto alla nostra osservazione nel Marzo del 2011 per sospetta neoplasia linfatica: a causa della comparsa di una neoformazione al cavo ascellare era infatti stata eseguita una TC, che aveva evidenziato la presenza di linfoadenomegalie in sede sottomentoniera e sottomandibolare bilateralmente (max 1,2 cm), in sede ascellare sinistra (max 4,2 cm) e destra, mediastinica sottocarenale (2,5 cm) e cardiofrenica destra (1,2 cm). Inoltre, a livello addominale, pacchetti linfonodali, in parte confluenti, erano presenti in sede celiaca (2,6 cm), ilare epatica (4,3 cm), paraortica (3 cm), interaortocavale (3 cm), iliaca comune ed esterna destra (4,5 cm), nell’adipe mesenteriale (3,5 cm) e inguinale bilateralmente (2,5 cm); fegato e milza erano invece nei limiti morfovolumetrici. Le principali indagini laboratoristiche, in particolare la lattato-deidrogenasi e l’emoglobina, erano nei limiti di norma e la diagnosi è stata posta su biopsia escissionale di un pacchetto linfonodale in sede ascellare sinistra. La diagnosi istologica era di linfoma non Hodgkin (LNH) follicolare, con pattern di crescita

nodulare, grado I-II WHO; la biopsia osteomidollare non mostrava evidenza di infiltrazione da linfoma e si concludeva, pertanto, per LNH follicolare, stadio III A, FLIPI 3.

Approccio terapeutico Nei linfomi a basso grado la malattia si presenta più spesso in stadio avanzato fin dal momento della diagnosi. Il trattamento di 1ª linea, per il linfoma follicolare e gli altri linfomi indolenti, è l’immunochemioterapia, che combina l’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab (R) con gli schemi di chemioterapia CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) o CVP (ciclofosfamide, vincristina, prednisone) o FM (fludarabina, novantrone). Per il paziente si è optato per il regime R-CHOPq21 (x 6). La TC finale ha evidenziato la persistenza (per quanto associata a una riduzione numerica e di mensionale) delle linfoadenomegalie segnalate al controllo precedente; il giudizio è stato, pertanto, di malattia resistente. Per tale motivo, nel Novembre del 2011, è stata avviata una terapia di 2ª linea con il regime di combinazione RBENDAq28 (bendamustina 90 mg/m2/die e.v. ai giorni +1 e +2 e rituximab 375 mg/m2 in perfusio-

ne venosa lenta al giorno +1); è stata praticata una profilassi antibiotica e antivirale e antiemetici. Dopo 6 cicli, condotti con buona tolleranza individuale e modesta tossicità ematologica o extraematologica ( WHO grado 0-1), il paziente è stato sottoposto a una nuova TC, che ha evidenziato la risoluzione, pressoché completa, delle multiple linfoadenomegalie descritte in precedenza in sede ascellare sinistra, mediastinica e addominale; il giudizio è stato di risposta completa. Nel Giugno del 2012 è stata avviata la terapia di mantenimento con il rituximab a cadenza bimestrale (ne sono previste 12 somministrazioni); al controllo più recente (Ottobre 2012) il paziente conserva uno stato di remissione.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Nonostante i risultati ottenuti dalla moderna chemioterapia dei linfomi indolenti, recentemente migliorati dalla combinazione con il rituximab, circa il 15% dei pazienti ha una malattia resistente; per tale categoria di pazienti è quindi necessario uno switch a un trattamento alternativo. Tra le opportu-

13

G. QUINTINI, C. MAUGERI

nità più promettenti vi è, senza dubbio, la bendamustina, farmaco citostatico di vecchia generazione recentemente rivalutato, con caratteristiche affini agli agenti alchilanti e agli analoghi purinici. Il suo meccanismo d’azione è unico, grazie alle proprietà di antimetabolita, che gli conferiscono una cross-resistenza solo parziale con gli altri farmaci alchilanti; negli studi clinici, condotti sui pazienti con linfoma indolente, la combinazione tra bendamustina e rituximab si è dimostrata sinergica ed

estremamente efficace in soggetti refrattari/recidivati dopo chemioimmunoterapia convenzionale, inducendo una remissione completa in oltre il 90% dei casi, con PFS (sopravvivenza libera da progressione) mediana di oltre 24 mesi. Il caso da noi descritto si pone in linea con tali osservazioni, confermando l’efficacia di tale farmaco in un paziente con linfoma follicolare refrattario al trattamento di 1ª linea. Un altro argomento, a favore di questa combinazione, è la modesta tossicità (il nostro

paziente ha potuto effettuare tutti i cicli nei tempi previsti e senza il ricorso ai fattori di crescita e/o alla trasfusione di emocomponenti) con la schedula di somministrazione da noi adottata e con la quale è stato approvato. Concludendo la bendamustina si propone come un farmaco estremamente efficace e ben tollerato nel trattamento dei linfomi indolenti refrattari/recidivati; la combinazione con il rituximab ne migliora l’efficacia senza aumentarne la tossicità.

ty of bendamustine in B-cell lymphoid malignancies. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012;8(11):1455-1468. • Ohmachi K, Ando K, Ogura M et al. Japanese bendamustine lymphoma study Group: multicenter phase II study of bendamustine for relapsed or refractory indolent B-cell non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma. Cancer Sci 2010;101(9):2059-2064. • Rigacci L, Puccini B, Cortelazzo S et al. Bendamustine with or without rituximab for the treatment of heavily pretreated non-Hodgkin’s lymphoma patients: a multicenter retrospective study on

behalf of the Italian Lymphoma Foundation (FIL). Ann Hematol 2012; 91(7):1013-1022. • Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23(15):3383-3389. • Vidal L, Gafter-Gvili A, Gurion R, Raanani P, Dreyling M, Shpilberg O. Bendamustine for patients with indolent B cell lymphoid malignancies including chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD009045.

Bibliografia • Cheson BD, Friedberg JW, Kahl BS, Van der Jagt RH, Tremmel L. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(6):452-457. • Hoy SM. Bendamustine: a review of its use in the management of chronic lymphocytic leukaemia, rituximab-refractory indolent non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma. Drugs 2012;72 (14):1929-1950. • Korycka-Wołowiec A, Robak T. Pharmacokinetic evaluation and therapeutic activi-

14

L’associazione di bendamustina e bortezomib è efficace e tollerata in un caso di linfoma mantellare recidivato A. Fragasso U.O. di Ematologia, Ospedale “Madonna delle Grazie”, ASM Matera

Presentazione del caso Paziente, anamnesi

Il paziente, maschio di 73 anni, si ricovera nel Marzo del 2012. All’anamnesi patologica remota emergono una gastroresezione relativa al 1975 e una colecistectomia nel 2002. Nell’Aprile del 2010 era pervenuto, alla nostra osservazione, per linfoma mantellare (MCL-mantle cell lymphoma), varietà polimorfa, stadio IV; dopo il trattamento chemioterapico con rituximab, antraciclina liposomiale, steroidi e vincristina (R-COMP) (6 cicli completati a Settembre del 2010), era stata evidenziata una risposta completa (RC). Esame obiettivo e indagini diagnostiche

Da circa 2 mesi il paziente accusa dispnea e marcata astenia, associate alla presenza di feci picee, mentre all’esame obiettivo presenta ottusità alla base polmonare sinistra, milza debordante 4 cm dall’arcata costale, toni cardiaci tachiaritmici; risultano nella norma la funzionalità epatorenale, mentre all’esame emocromocitometrico si evidenziano anemia (Hb 9,7 g/dL) con leucocitosi (GB 18,33x10 9 /L) e linfocitosi (12,46x109/L), PLT nei limiti (297x10 9 /L). Risultano aumentati LDH (lattato deidroge-

nasi) (343 UI/L) e beta2-microglobulina (8,99 mg/l), ridotte ferritina e sideremia; negativi i marker per HIV, HCV (Hepatitis C virus) e HBV (Hepatitis B virus). All’esofagogastroduodenoscopia si documenta una gastrite del moncone, mentre con la colonscopia virtuale si evidenzia un infiltrato sottomucoso a valle della valvola ileo-cecale. Alla TC total body si manifesta la presenza di linfoadenomegalie del mediastino (9 cm) e retroperitoneali (4 cm); si associano anche splenomegalia e massivo versamento pleurico sinistro. Alla biopsia osteomidollare è presente, invece, un infiltrato linfoide diffuso, coerente con localizzazione da MCL, mentre dall’ECG si manifesta una fibrillazione atriale e all’ecocuore la FE (frazione di iniezione) risulta del 55%, ma con disfunzione diastolica.

Approccio terapeutico Dopo aver eseguito un breve ciclo di terapia marziale per via e.v., con miglioramento della crasi ematica, il paziente inizia una terapia di salvataggio con bendamustina alla dose di 90 mg/m2 (giorni 1 e 4), associata a bortezomib alla dose di 1,3 mg/m2 (giorni 1, 4, 8, 11) con cicli della durata di 28 giorni; al 1°

ciclo si somministra anche rituximab alla dose di 375 mg/m2 (ma il paziente risulta intollerante per grave reazione con insufficienza respiratoria durante la prima infusione, per cui prosegue il trattamento solo con bendamustina e bortezomib) e si associano profilassi con sulfometossazolo, per 3 giorni alla settimana, e aciclovir alla dose di 400 mg x 2/die p.o., nonché digitale e diuretici. Dopo 2 cicli si registra un miglioramento soggettivo, con normalizzazione dell’emoglobina e riduzione del versamento pleurico; i cicli programmati vengono quindi completati ad Agosto del 2012 con discreta tolleranza. Dopo il 1° ciclo si manifestano febbre per 4-5 giorni, in assenza di infezioni evidenziabili, nonché astenia, disturbi dispeptici e costipazione di grado 2 per tutta la durata del trattamento; la tossicità è prevalentemente ematologica, con neutropenia di grado 4 dopo il 2° ciclo, in assenza di febbre e/o sepsi; è stata associata terapia con G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) dopo il 2° ciclo e profilassi con levofloxacina quando N<0,5x109/L. A Settembre del 2012 è stata effettuata la stadiazione con biopsia osteomidollare e TC total body, che hanno documentato una RC, mentre persiste la remissione a un breve follow-up di 3 mesi.

15

A. FRAGASSO

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Il MCL ha un decorso clinico spesso aggressivo, invariabilmente caratterizzato da recidive. La sopravvivenza è migliorata negli ultimi anni, grazie alle attuali terapie di combinazione e di supporto, ma l’esito è infausto: non esiste infatti, allo stato attuale, un trattamento standard sia alla diagnosi che nelle recidive (1). Nei pazienti non eleggibili a un trattamento ad alte dosi, con supporto di cellule staminali, in 2ª linea sono stati utilizzati sia il rituximab, più spesso in associazione con chemioterapia (ad es. RFCM-rituximab-fludarabina, ciclofosfamide e mitoxantrone) (2), sia il bortezomib in monoterapia (3) o in associazione con rituximab con schedula settimanale (4).

16

La bendamustina è un alchilante bifunzionale di recente utilizzo, anche se nato nel 1963, è stato approvato per il trattamento dei linfomi indolenti recidivati; in associazione con rituximab ha prodotto risultati rilevanti in pazienti con MCL recidivato (5,6) e la combinazione di bendamustina con bortezomib e rituximab è stata utilizzata in 7 pazienti con MCL, ampiamente pretrattati, alcuni refrattari, con risposte globali del 71% e PFS (progression free survival) a 2 anni del 47% (7). In questo studio la schedula era la seguente: bendamustina 90 mg/m2 (giorni 1 e 4); bortezomib 1,3 mg/m2 (giorni 1, 4, 8, 11), rituximab 375 mg/m2 (giorno 1); erano programmati 6 cicli di 28 giorni e su una popolazione di 30 pazienti (22 con linfoma follicolare) il 61% completava il trattamento previsto. Com ples sivamente si registravano eventi

avversi seri nel 26% dei casi. Nel nostro paziente abbiamo adottato la stessa schedula, anche se il rituximab non è stato utilizzato per intolleranza; tuttavia il trattamento è risultato efficace con tossicità accettabile, considerando la situazione complessa del paziente con anemizzazione importante, conseguente all’infiltrazione midollare e al sanguinamento digestivo, sia alla situazione cardiocircolatoria (fibrillazione atriale e versamento pleurico significativo). Per età e condizioni cliniche non era proponibile l’utilizzo di antracicline (in 1ª linea era stata utilizzata la formulazione liposomiale) né di trattamenti più aggressivi; per altro verso l’importanza della sintomatologia suggeriva l’opportunità di un trattamento di rapida efficacia e un più lungo follow-up è necessario quindi per valutare l’outcome a distanza.

L’ASSOCIAZIONE DI BENDAMUSTINA E BORTEZOMIB È EFFICACE E TOLLERATA IN UN CASO DI LINFOMA MANTELLARE RECIDIVATO

Bibliografia 1. McKay P, Leach M, Jackson R, Cook G, Rule S. Guidelines for the investigation and management of mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2012;159(4):405-426. 2. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R et al.; German Low-Grade Lymphoma Study Group. The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German LowGrade Lymphoma Study Group. Blood

2004;104(10):3064-3071. 3. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009;20(3):520-525. 4. Agathocleous A, Rohatiner A, Rule S et al. Weekly versus twice weekly bortezomib given in conjunction with rituximab, in patients with recurrent follicular lymphoma, mantle cell lymphoma and Waldenström macroglobulinaemia. Br J Haematol 2010;151(4):346-353. 5. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ et al. Bendamustine plus rituximab is effective

and has a favorable toxicity profile in the treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23(15):3383-3389. 6. Robinson KS, Williams ME, van der Jagt R et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2008;26(27):4473-4479. 7. Friedberg JW, Vose JM, Kelly JL et al. The combination of bendamustine, bortezomib, and rituximab for patients with relapsed/refractory indolent and mantle cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 2011;117(10):2807-2812.

17

La bendamustina come possibile terapia di salvataggio nel linfoma di Hodgkin refrattario F. Castagna, S. Impera, U. Consoli ARNAS Garibaldi Catania, P.O. Nesima, U.O.C. di Ematologia, Catania, Italia

Presentazione del caso Paziente

La paziente è una donna di 45 anni, con anamnesi negativa per altre patologie degne di nota. Anamnesi

La sintomatologia ha inizio nel Febbraio del 2007, con la comparsa di astenia, e la paziente viene quindi sottoposta a terapia multivitaminica ricostituente senza tuttavia ottenere un particolare beneficio. A Ottobre dello stesso anno si verifica la comparsa di linfoadenomegalia laterocervicale destra (del diametro di circa 3 cm), non dolente alla palpazione e si registra, inoltre, la presenza di febbricola, dolore osseo diffuso al rachide, sudorazione notturna, tosse secca e dimagrimento di circa 5 kg. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

Nell’ambito dell’inquadramento diagnostico la paziente effettua un esame TC, che evidenzia: • un cospicuo slargamento del mediastino superiore con margini marcatamente irregolari e segni di irregolare incremento densitometrico dopo contrasto; • la presenza di numerosi linfonodi delle stazioni laterocervicali di significato linfomatoso;

18

• una notevole ipertrofia del lobo destro della tiroide e linfonodi di dimensioni aumentate delle stazioni ilari e delle catene mammarie. All’esame bioptico del linfonodo laterocervicale viene posta quindi diagnosi di linfoma di Hodgkin (LH) a sclerosi nodulare, grado II, con ampie aree di necrosi. La diagnosi conclusiva è quella di LH a sclerosi nodulare, stadio IV-B. Al momento della diagnosi sono presenti leucocitosi (GB 10.300/mm3), anemia (11,4 g/dl), piastrinosi (PLT 708.000/mm3), incremento della VES (62), PCR e ipoalbuminemia.

Approccio terapeutico Il programma terapeutico ha previsto una polichemioterapia antiblastica di 1ª linea secondo lo schema ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) per un totale di 6 cicli. Dopo il 2° ciclo di terapia è stata effettuata una rivalutazione ad interim PET (Febbraio 2008), che ha documentato la scomparsa delle plurime aree di aumentata fissazione del tracciante metabolico, descritte nella precedente immagine in sede mediastinica, linfonodale sovra- e sottodiaframmatica, splenica e scheletrica; non è più evidenziabile, invece, il versamento pleurico sinistro. Dopo il 6° ciclo di terapia è stata effettuata una

rivalutazione TC (Maggio 2008), che ha mostrato la regressione delle tumefazioni linfonodali e la persistenza del tessuto mediastinico, anche se in evidente regressione volumetrica rispetto all’esame precedente; viene quindi classificata come risposta parziale e avviata a programma di follow-up. Nel mese di Luglio del 2008 (un mese dalla remissione parziale) si verifica la comparsa di tumefazione linfonodale laterocervicale destra, che viene sottoposta a escissione chirurgica ed esame bioptico, sul quale viene posta diagnosi di recidiva linfonodale di LH sclerosi nodulare. La paziente viene sottoposta a ulteriore staging diagnostico e avviata a terapia di 2ª linea secondo lo schema DHAP (desametasone, cisplatino, Ara-C, prednisone) per 3 cicli, con raccolta di cellule staminali emopoietiche (CSE) autologhe. Nel Settembre del 2008, prima dell’autotrapianto, effettua una rivalutazione di malattia tramite PET, che documenta la scomparsa di accumuli patologici. A Ottobre del 2008 viene effettuato un trapianto autologo di CSE periferiche (condizionamento con FEAM- fotemustina più etoposide, citarabina e melfalan) e si registra una remissione completa alla

LA BENDAMUSTINA COME POSSIBILE TERAPIA DI SALVATAGGIO NEL LINFOMA DI HODGKIN REFRATTARIO

rivalutazione post-trapianto. Nel Febbraio del 2009 si verifica la ricomparsa di linfoadenomegalie laterocervicali, sulle quali viene posta diagnosi di recidiva di malattia linfonodale; la paziente, quindi, viene avviata a polichemioterapia antiblastica di 3ª linea secondo lo schema BEACOPP (bleomicina, etoposide, adriamicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina, prednisone) intensificato per un totale di 6 cicli, da Marzo a Ottobre del 2009. Alla valutazione TC/PET post-trattamento, la paziente ottiene la remissione completa. Nel Marzo del 2010 la paziente viene sottoposta a trapianto di CSE allogeniche da cordone ombelicale e nel Luglio del 2011, per la comparsa di linfoadenomegalie e addensamenti polmonari, vengono effettuati prelievi bioptici, che documentano una ricaduta di LH (CD20-/CD30+) con importante fibrosi. La paziente rifiuta ulteriori cicli di polichemioterapia aggressiva ma, alla luce della prospettata buona tollerabilità e del profilo di tossicità di bendamustina, accetta una proposta di trattamento di salvataggio post-allotrapianto con bendamustina (90 mg/m2 per 2 giorni consecutivi ogni 28 giorni per 6 cicli). Da Marzo ad Agosto

del 2012 vengono praticati 6 cicli di bendamustina; a una rivalutazione intermedia, dopo 3 cicli, viene documentata un’iniziale regressione delle linfoadenomegalie e delle dimensioni delle lesioni polmonari, con negatività del quadro PET. Alla rivalutazione finale TAC post-trattamento, con 6 cicli di bendamustina, si registra un quadro di risposta completa PET e la remissione completa alla TAC; la paziente, allo stato attuale, è in programma per un ulteriore trattamento con brentuximab.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche I risultati terapeutici, conseguiti nel LH, costituiscono uno dei principali successi della medicina oncoematologica e la maggior parte dei pazienti, che oggi si ammala di tale patologia, può ragionevolmente sperare in una guarigione; nonostante ciò, alcune problematiche restano aperte, come l’approccio terapeutico ottimale per i pazienti refrattari o con ricaduta dopo trapianto di CSE; infatti, ad oggi, aldilà della terapia con alte dosi e autotrapianto con CSE, non vi è una terapia di salvataggio standard; esistono tuttavia dei nuovi farma-

ci, come il brentuximab vedotin, i cui risultati sono incoraggianti ma il cui impiego, al momento nella pratica clinica, è ristretto a un numero esiguo di pazienti (1). Le altre opzioni terapeutiche, nel LH refrattario, sono rappresentate da diversi farmaci, facilmente disponibili, che hanno dimostrato di avere una qualche efficacia clinica. Tra questi vi è il rituximab (nel LH a predominanza linfocitaria), la lenalidomide, il bortezomib e la bendamustina (2-4). Diverse segnalazioni dimostrano che la bendamustina, utilizzata da sola o in associazione al rituximab, in pazienti affetti da LH in ricaduta, ha mostrato buoni risultati in termini di risposta alla terapia e a fronte di una bassa tossicità (4,5). Il caso clinico descritto, insieme ai dati presenti in letteratura, rafforza l’idea che, in pazienti estremamente fragili, la cui terapia ha già previsto varie linee di trattamento, la bendamustina possa rappresentare una valida opzione terapeutica in termini di rapporto tra efficacia e bassa tossicità; ci sembra giusto, dunque, ipotizzare un ruolo della bendamustina nella strategia terapeutica da mettere in atto nella difficile gestione dei pazienti con LH sottoposti a terapia di salvataggio.

19

F. CASTAGNA, S. IMPERA, U. CONSOLI

Bibliografia 1. Gopal AK, Ramchandren R, O’Connor OA. Safety and efficacy of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma recurring after allogeneic stem cell transplantation Blood 2012;120(3):560-568. 2. Jona A, Younes A. Novel treatment strategies for patients with relapsed classical Hodgkin lymphoma. Blood Rev

20

2010;24(6):233-238. 3. Mendler JH, Kelly J, Voci S et al. Bortezomib and gemcitabine in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology 2008;19(10):1759-1764. 4. Magyari F, Simon Z, Barna S, Udvardy M, Varoczy L, Illes A. Successful administration of rituximab-bendamustine regimen in the

relapse of Hodgkin lymphoma after autologous hemopoietic stem cell transplantation. Hematol Oncol 2012;30(2):98-100. 5. Mian M, Farsad M, Pescosa N et al. Bendamustine salvage for the treatment of relapsed Hodgkin’s lymphoma after allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol 2012;92(1):121-123.

Un caso di linfoma mantellare “indolente” in un paziente anziano “fragile” M. Montanari Clinica di Ematologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Ancona

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Nell’Aprile del 2010 giunge, alla nostra attenzione, un paziente di 67 anni, per il riscontro di una modesta linfocitosi ( WBC 14.350/mm 3 , L=65%), persistente da almeno 2 anni in assenza di sintomi B. L’esame obiettivo mostra un’epatomegalia di 1° grado e i restanti esami ematochimici risultavano nella norma. In anamnesi patologica remota si segnalano malattia diverticolare intestinale, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) moderata, cardiopatia ischemica cronica, diabete mellito di tipo II. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

Il work-up diagnostico include gli accertamenti di seguito indicati. • Tipizzazione linfocitaria: linfocitosi matura con fenotipo CD19+, CD20+, S-Ig lambda +, CD5+, CD22+, CD23-, CD38+. • Biopsia osteo-midollare: localizzazione midollare pari al 30-40% di linfoma non-Hodgkin (LNH) mantellare. • FISH su midollo: t (11; 14). • TAC torace-addome con mdc: non evidenza di linfoadenomegalie significative. Si conclude quindi per LNH mantellare stadio IV A.

Approccio terapeutico, valutazione a distanza e aggiustamenti terapeutici Il paziente viene avviato a followup clinico-laboratoristico, fino ad Aprile del 2011 quando, per l’incremento della linfocitosi (WBC 40.780/mm3; L 84%), viene sottoposto a terapia citoriduttiva con 6 cicli di clorambucil al dosaggio 10 mg/die per 10 giorni al mese, terminati, a Settembre del 2011, con l’ottenimento di una remissione parziale. Nel Marzo del 2012 si evidenzia una progressione di malattia con linfocitosi ( WBC 57.790/mm 3 e L 48.660/mm 3) e splenomegalia (17 cm) al controllo ecografico; il paziente viene quindi sottoposto a chemioterapia di 2ª linea secondo lo schema bendamustina-rituximab, di cui ha eseguito 6 cicli, terminati nel Settembre del 2012. La terapia è ben tollerata, ad eccezione di una transitoria tossicità epatica (ipertransaminasemia di grado 2 secondo il WHO), che determina il procrastinarsi del 2° ciclo di circa 15 giorni. La rivalutazione finale di malattia mostra una remissione completa della patologia linfomatosa e il paziente, pertanto, è stato avviato a follow-up clinicolaboratoristico.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Il LNH mantellare è, a tutt’oggi, una malattia incurabile con la chemioterapia convenzionale; studi recenti ne hanno evidenziato un’eterogeneità clinica (1) per la presenza di forme indolenti (2), che potrebbero beneficiare di un trattamento “light”, soprattutto nel caso di pazienti over 65 anni. Nel nostro caso il LNH mantellare è apparentemente indolente, per la presenza di una linfocitosi cronica ed esclusivo interessamento midollare, sebbene l’immunofenotipo non evidenzi una CD23 positività e una restrizione per le catene κ, associate in un recente studio (3) ad alcune forme non aggressive. Il decorso clinico indolente, l’età anagrafica e le significative co morbidità hanno suggerito un’iniziale fase di “wait and see”, seguita poi da una terapia con clorambucil con la finalità di contenere la linfocitosi e di non alterare la qualità di vita del paziente. La decisione circa la terapia di 2ª linea poteva invece rappresentare un problema clinico ben più significativo, in quanto le comorbidità avevano un ruolo fondamentale nell’influenzare la scelta

21

M. MONTANARI

del chemioterapico da associare al rituximab. Regimi CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone)-like erano controindicati da cardiotossicità delle antracicline, neurotossicità intestinale della vincristina, uso dello steroide nel

diabete. La bendamustina rappresentava il farmaco ideale in quanto monoterapia efficace (assenza di cross-resistenza con altri agenti alchilanti) (4) con moderata tossicità ematologica ed extra-ematologica. Il prolungarsi dell’aspettativa di

vita e l’età mediana di esordio del LNH mantellare determineranno una sempre maggiore frequenza di pazienti anziani affetti da questa patologia e con comorbidità associate, che richiederanno un approccio sistematico e omogeneo a questa problematica (5).

Indolent mantle cell leukemia: a clinicopathological variant characterized by isolated lymphocytosis, interstitial bone marrow involvement, kappa light chain restriction, and good prognosis. Haematologica 2011;96(8):1121-1127. 4. Warsch S, Hosein PJ, Maeda LS, Alizadeh AA, Lossos IS. A retrospective study evalu-

ating the efficacy and safety of bendamustine in the treatment of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2012;53(7): 1299-1305. 5. Vose JM. Mantle cell lymphoma: 2012 update on diagnosis, risk-stratification, and clinical management. Am J Hematol 2012;87(6):604-609.

Bibliografia 1. Shah BD, Martin P, Sotomayor EM. Mantle cell lymphoma: a clinically heterogeneous disease in need of tailored approaches. Cancer Control 2012;19(3):227-235. 2. Furtado M, Rule S. Indolent mantle cell lymphoma. Haematologica 2011;96(8): 1086-1088. 3. Ondrejka SL, Lai R, Smith SD, Hsi ED.

22

La bendamustina funziona anche nelle leucemie acute? G. Musuraca*, D. Cangini*, M. Ceccolini*, M.B. Giannini*, A. Lucchesi*, S. Ronconi*, G. Poletti**, A. Valenti**, M. Tonelli**, P. Fattori* *Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori IRCSS **Laboratorio Unico Area Vasta Romagna

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Paziente maschio di 76 anni, affetto da cardiopatia ischemica cronica e sindrome delle apnee notturne in terapia con CPAP (continuous positive airway pressure), seguito per un linfoma non Hodgkin (LNH) follicolare grado 3A e per una leucemia acuta mieloide (LAM) evoluta da displasia trilineare.

Approccio terapeutico L’esordio del linfoma è avvenuto nel 2004, in stadio III A, FLIPI intermedio (1); il paziente viene quindi sottoposto a chemioterapia con fludarabina-ciclofosfamide (6 cicli da Febbraio e a Luglio del 2004): la remissione completa (RC) è stata documentata attraverso una TAC e la recidiva di malattia si è verificata nel 2008, sempre tramite TAC. La biopsia confermava un LNH follicolare grado 3A e il paziente era in stadio III A FLIPI (follicular lymphoma international prognostic index) alto; inizia quindi una terapia con rituximab, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina liposomiale, prednisone (2) (AprileAgosto 2008), ottenendo II RC confermate dalla TAC.

A Ottobre-Novembre del 2008 si manifestano ripetuti episodi infettivi e con lo sviluppo di pancitopenia transitoria e si pone, quindi, la necessità di ricovero e di trattamenti antibiotici. Nel Dicembre del 2008 il paziente viene ricoverato in urgenza per la perforazione intestinale su ileite acuta ischemica e nuovo sviluppo di pancitopenia. L’aspirato midollare (BM) indicava anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 1 (RAEB1) (3), cariotipo normale, IPSS INT 1 (4). Dopo la dimissione proseguono i controlli e lento ma completo risulta il recupero dei valori dell’emocromo. Nel Dicembre del 2009 si presenta una recidiva di LNH, in stadio III. Il paziente viene sottoposto a rituximab in monoterapia (4 somministrazioni tra Dicembre e Gennaio del 2010), con una conseguente remissione parziale. Nel Febbraio del 2010 inizia il mantenimento con rituximab bimestrale e a Febbraio del 2011: III RC (TC e PET negative). Il paziente prosegue il mantenimento ma a Settembre 2011 si manifesta lo sviluppo di neutropenia persistente di grado III; il mantenimento viene a questo punto sospeso. A Ottobre del 2011 esegue un BM: emerge un quadro di LAM con alterazioni mielodispla-

stiche correlate, blasti 30%. Il cariotipo è normale. A Novembre del 2011 si manifesta una recidiva di linfoma (TC e PET positive), stadio II, ma il paziente è asintomatico; si decide pertanto di iniziare una terapia con 5 azacitidina (5) (Dicembre 2011) e, eseguiti 2 cicli, viene sospesa a Febbraio del 2012 per peggioramento dei valori ematici e progressione del linfoma. Inizia quindi una terapia con bendamustina-rituximab (6) (Febbraio-Agosto 2012) e si ottiene la IV RC (TC e PET negative). La pancitopenia migliora, inoltre, in corso di terapia. Esegue un BM (a Settembre del 2012) dove si evidenziano aspetti mielodisplastici a carico della mielopoiesi, con una riduzione della quota blastica attualmente <5%.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Il paziente permane, tutt’ora, in RC per il linfoma e mantiene valori dell’emocromo stabilmente all’interno dei limiti di norma, in assoluta assenza di necessità trasfusionali. La scelta di sottoporlo prima a una terapia con 5-azacitidina si rifaceva ad alcune segnalazioni di efficacia della terapia epigene-

23

G. MUSURACA, D. CANGINI, M. CECCOLINI, M.B. GIANNINI, A. LUCCHESI, S. RONCONI, G. POLETTI, A. VALENTI, M. TONELLI, P. FATTORI

tica anche in malattie linfomatose (5) oltre che nelle LAM e alla non sintomaticità del linfoma in quel momento; invece la successiva terapia con bendamustina e rituximab, che ha sicuramente comportato dei rischi, per i valori ematologici dovuti alla presenza della LAM, tuttavia in quel momento è sembrata la terapia che maggiormente presentava caratteristiche di scarsa tossicità, di efficacia antilinfoma ed eventualmente anche di possibile azione citoriduttiva nei confronti

della LAM (6). I sintomi principali del paziente difatti, in quel momento, erano dovuti alla progressione del linfoma piuttosto che alla LAM. La terapia epigenetica peraltro, se anche avesse potuto funzionare, avrebbe comunque verosimilmente impiegato vari mesi. L’esito del BM pre- e postterapia è stato valutato dallo stesso esaminatore, a conferma del dato e la risposta midollare si è confermata nel persistente mi glioramento dei valori ematici periferici, dopo il trattamento. Le

nostre osservazioni sono coerenti con le successive pubblicazioni, che hanno confermato il profilo di sicurezza/efficacia di bendamustina nelle LAM (7) e che suggeriscono ulteriori investigazioni del farmaco in questa patologia; abbiamo pertanto proposto un protocollo pilota che preveda l’uso di bendamustina in combinazione con ulteriori farmaci nel trattamento di pazienti con LAM. Tale proposta è attualmente in fase di valutazione da parte della casa farmaceutica.

aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma: a pilot study. Leuk Lymphoma 2008; 49(6):1081-1086. 3. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100(7):2292-2302. 4. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89(6):2079-2088. 5. D’Alò F, Leone G, Hohaus S. Response to 5-azacytidine in a patient with relapsed

Hodgkin lymphoma and a therapy-related myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 2011;154(1):141-143. 6. Strupp C, Knipp S, Hartmann J, Gattermann N, Haas R, Germing U. A pilot study of bendamustine in elderly patients with high-risk MDS and AML. Leuk Lymphoma 2007;48(6):1161-1166. 7. Chacar C, Jabbour E, Ravandi F. Phase I-II study of bendamustine in patients with acute leukemia and high risk myelodysplastic syndrome. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2012;12(3):197-200.

Bibliografia 1. Buske C, Hoster E, Dreyling M et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates highrisk from intermediate- or low-risk patients with advanced-stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood 2006;108(5): 1504-1508. 2. Visani G, Ferrara F, Alesiani F et al. RCOMP 21 for frail elderly patients with

24