Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionale

Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionale Volume 6 Indice R-bendamustina come terapia di prima linea in un paziente anziano affetto da leucemia linfatica cronica

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P. Sportoletti, F. Falzetti

Bendamustina in leucemia linfatica cronica recidivata dopo plurimi regimi di trattamento incluso ASCT

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C. Lambertini

Bendamustina in associazione a rituximab in una paziente con leucemia linfatica cronica “highest-risk” pluritrattata

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R. Rizzi, A. Mestice, C. Germano, G. Nardelli, A. Giordano, P. Curci, G. Specchia

Trattamento di prima linea con lo schema bendamustina-rituximab in un linfoma follicolare

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G. Gini, S. Trappolini, P. Leoni

Efficacia e tollerabilità della terapia con bendamustina-rituximab in prima linea in un paziente affetto da linfoma non-Hodgkin marginale

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S. Trappolini, G. Gini, P. Leoni

Efficacia del trattamento con bendamustina-rituximab in paziente con linfoma non-Hodgkin indolente

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E. Albi, C. Camerini, G. Casarola

Bendamustina è un farmaco sicuro ed efficace nel paziente affetto da linfoma di Hodgkin refrattario

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O. Soffritti, G.M. Rigolin, A. Cuneo

Bendamustina in paziente affetto da linfoma di Hodgkin con seconda recidiva

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M. Dell’Olio

Bendamustina nella terapia di salvataggio in un caso di linfoma di Hodgkin refrattario trattato in prima linea secondo una strategia “PET-risk adapted”

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A. Romano, A. Figuera

Immunocitoma e utilizzo off-label di bendamustina in una giovane paziente 24 A. Monti

R-bendamustina come terapia di prima linea in un paziente anziano affetto da leucemia linfatica cronica P. Sportoletti, F. Falzetti Istituto di Ematologia, Università degli Studi di Perugia

Presentazione del caso Paziente e anamnesi Paziente di sesso maschile di 81 anni, in discrete condizioni di salute, che giunge alla nostra attenzione in seguito al riscontro occasionale di linfocitosi e lieve piastrinopenia.

Esame obiettivo e indagini diagnostiche I l paziente presenta numerose adenopatie superficiali diffuse a tutti i distretti esplorabili con dimensioni massime di 4 cm in sede ascellare destra. L’emocromo mostra globuli bianchi pari a 16.950/mm3 con linfociti pari al 71%, emoglobina 14,7 g/dl, piastrine 119.000/mm3. Il quadro immunofenotipico su sangue periferico risulta compatibile con la diagnosi di leucemia linfatica cronica (LLC). I fattori prognostici analizzati mostrano negatività dello ZAP70 e CD38, stato non-mutato dei geni IgVH e delezione 13q14 non comprendente il gene RB1. Un’ecografia addome documenta, al retro peritoneo, la presenza di numerosissimi linfonodi patologici del diametro fino a 4 cm. Presenta linfoadenopatie voluminose in sede sottorenale bilatera-

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le che, a sinistra, determinano idronefrosi per inglobamento del tratto ureterale; non è presente splenomegalia.

Approccio terapeutico, valutazione a distanza e aggiustamenti terapeutici A fronte di questa diagnosi con quadro addominale a rischio di complicanze renali si decide di iniziare immediatamente una chemioterapia citoriduttiva. Il paziente è sottoposto a una terapia di 1ª linea comprendente bendamustina 70 mg/m2/die, per 2 giorni consecutivi (giorni 1 e 2 di ogni ciclo) e rituximab 375 mg/m2 al giorno 1, di cui esegue 3 cicli totali. L’intervallo tra i cicli è stato di 30 giorni e ha consentito di completare la terapia nel mese di Dicembre 2012. La tolleranza alla terapia è buona e il paziente non presenta alcuna tossicità d’organo né ematologica. Una rivalutazione ecografica, a distanza di un mese dall’ultimo ciclo di chemioimmunoterapia, mostra una completa scomparsa delle linfoadenomegalie addominali segnalate alla diagnosi. All’esame obiettivo non

sono più apprezzabili linfoadenomegalie superficiali.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche L’obiettivo terapeutico nella LLC è di ottimizzare le risposte, riducendo al minimo la tossicità e migliorando la qualità della vita. Nei pazienti anziani spesso risulta difficile utilizzare terapie aggressive basate sull’impiego della fludarabina, preferendo regimi meno tossici ma con una più modesta efficacia. La bendamustina è un farmaco ibrido con proprietà di agente alchilante e analogo delle purine, che mostra una significativa attività come singolo agente nel trattamento di diversi disordini linfoproliferativi. L’efficacia di bendamustina è stata dimostrata in studi di confronto con clorambucil e anche in trial clinici di immuno-chemioterapia con l’anticorpo monoclonale anti-CD20. Il presente report dimostra la sicurezza e l’efficacia di bendamustina in associazione ad anti-CD20 usata in 1ª linea nel paziente anziano. La somministrazione di bendamustina si è dimostrata

R-BENDAMUSTINA COME TERAPIA DI PRIMA LINEA IN UN PAZIENTE ANZIANO AFFETTO DA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

essere molto efficace anche in presenza di grosse masse adenopatiche profonde. Il dosaggio utilizzato ha consentito di ottenere la completa scomparsa delle

linfoadenomegalie in assenza di neutropenia severa e prolungata, che rappresenta l’evento avverso principale della terapia con bendamustina. In conclusione la

combinazione di bendamustina e rituximab rappresenta una strategia terapeutica sicura ed efficace nel trattamento di 1ª linea del paziente anziano affetto da LLC.

imab in patients with relapsed and/or refrac tor y chronic lymphoc ytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29(26):3559-3566. • Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud AJ et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil

in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27(26):4378-4384. • Leoni LM, Bailey B, Reifert J et al. Bendamustine (Treanda) displays a distinct pattern of cytotoxicity and unique mechanistic features compared with other alkylating agents. Clin Cancer Res 2008;14:309-317.

Bibliografia • Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10:21-27. • Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with ritux-

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Bendamustina in leucemia linfatica cronica recidivata dopo plurimi regimi di trattamento incluso ASCT C. Lambertini U.O. Ematologia e Centro Trapianti Midollo Osseo, Dipartimento Onco-Ematologico internistico, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

Presentazione del caso Paziente, anamnesi

Il presente articolo tratta il caso clinico di una paziente di 55 anni: nell’Ottobre del 2003 le viene effettuata una diagnosi di leucemia linfatica cronica (CLL) con stadio II secondo Rai e stadio B secondo Binet; nel Luglio del 2005 viene intrapresa, presso un altro centro, una terapia con clorambucile e prednisone, seguita da immuno-chemioterapia secondo lo schema FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) -5 cicli- e successivo trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT ) nell’Aprile 2007, con ottenimento di risposta completa. Nel Giugno del 2012 si verifica una ricaduta di malattia con il riscontro, all’esame obiettivo, di epatomegalia e adenomegalie superficiali in sede ascellare e laterocervicale, bilateralmente. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

Gli esami ematochimici evidenziano: emoglobina 13,8 g/dL, piastrine 179x109/L, leucociti 31,7x109/L con linfocitosi assoluta (23x109/L). La FISH (fluorescence in situ hybri-

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dization), eseguita su sangue periferico, evidenzia una delezione a livello di ATM (11q23). L’RX torace è nei limiti di norma. All’esame ecografico si evidenziano molteplici linfonodi, aumentati di volume in sede ascellare bilateralmente (massimo 5 cm a destra), piccoli linfonodi non superiori al centimetro in sede inguinale e a livello laterocervicale (massimo 1,5 cm), fegato aumentato di dimensioni, presenza di linfonodo ingrandito a livello dell’ilo epatico (3,4 cm) e altri linfonodi in sede periaortica.

Approccio terapeutico In relazione alla giovane età e alla recidiva di malattia, con rapida progressione della sindrome infiltrativa, in una paziente precedentemente sottoposta a diversi trattamenti immuno-chemioterapici e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, si è considerato il trattamento immunochemioterapico combinato con rituximab e bendamustina (BR) a fronte dell’evidenza dei promettenti risultati, in letteratura, in pazienti pluritrattati come nel nostro caso. Lo schema di trattamento tera-

peutico ha previsto la somministrazione di rituximab 375 mg/m2 al giorno 1 e bendamustina 90 mg/m 2 al giorno 2 e 3 (1); al termine del primo ciclo immuno-chemioterapico secondo lo schema BR, eseguito in regime di ricovero ospedaliero e risultato ben tollerato dalla paziente, l’esame emocromocitometrico mostrava i seguenti valori: emoglobina 12,9 g/dl, piastrine 173x10 9 /L, leucociti 6,7x10 9/L con normalizzazione della linfocitosi. All’esame obiettivo risultavano regredite le linfoadenomegalie superficiali apprezzabili e l’epatomegalia. Si decideva, pertanto, di proseguire con il medesimo schema ogni 28 giorni. Alla TC total body di rivalutazione, dopo 3 cicli terapeutici, si confermava il quadro di remissione completa di malattia. A distanza di 3 settimane dal termine del quarto ciclo, l’emocromo evidenziava emoglobina 11,8 g/dL, piastrine 200x109/L e leucociti 2,2x109/L con normalizzazione della formula leucocitaria (neutrofili 41%, linfociti 21%). A fronte della risposta completa si è deciso di proseguire l’iter terapeutico con ulteriori 2 cicli di mantenimento con BR.

BENDAMUSTINA IN LEUCEMIA LINFATICA CRONICA RECIDIVATA DOPO PLURIMI REGIMI DI TRATTAMENTO INCLUSO ASCT

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche In considerazione della storia (numerosi cicli di immuno-chemioterapia e recidiva dopo autotrapianto), della giovane età della paziente e dei crescenti dati di letteratura riguardanti l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza di benda-

mustina, nonché la provata azione sinergica con rituximab, è stato deciso un programma di trattamento immuno-chemioterapico secondo lo schema BR (2-4). Il doppio meccanismo d’azione alchilante e antimetabolita della bendamustina promette una buona efficacia terapeutica e consente, a differenza di altri chemioterapici, di ridurre notevolmente la tossicità,

sia ematologica che extraematologica, senza compromettere l’attività antitumorale (5,6). Nel nostro caso sono stati già effettuati i primi 4 cicli, con una completa tollerabilità senza la comparsa alcuna di effetti collaterali extra-midollari e nemmeno di alopecia; si sono così potuti evitare gli effetti psicologici negativi legati alla caduta dei capelli.

Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29(26):3559-3566. 3. Bergmann MA, Goebeler ME et al. German CLL Study Group. Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study Group. Haematologica 2005;90 (10):1357-1364. 4. Iannitto E, Morabito F, Mancuso S et al. Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chron-

ic lymphocytic leukemia: an Italian retrospective study. Br J Haematol 2011; 153(3):351-357. 5. Montillo M, Ricci F, Tedeschi A, Vismara E, Morra E. Bendamustine: new perspective for an old drug in lymphoproliferative disorders. Expert Rev Hematol 2010; 3 (2):131-148. 6. Vel Veliz M, Pinilla-Ibarz J. Treatment of Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancer Control 2012;19(1):37-53.

Bibliografia 1. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(1):21-27. 2. Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic

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Bendamustina in associazione a rituximab in una paziente con leucemia linfatica cronica “highest-risk” pluritrattata R. Rizzi, A. Mestice, C. Germano, G. Nardelli, A. Giordano, P. Curci, G. Specchia Sezione di Ematologia con Trapianto, Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti d’Organo (DETO), Università degli Studi di Bari

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Una paziente di 62 anni giungeva, alla nostra osservazione nel 2009 per leucocitosi (14.340) con linfocitosi (8.070), rilevata 6 mesi prima. All’anamnesi remota risultavano un’infezione da HBV (Hepatitis B virus), ipertensione arteriosa e obesità. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

Adenopatie di dimensioni comprese tra 2 e 4 cm erano presenti in sede laterocervicale, sottomandibolare, sovraclaveare, ascellare e inguinale, bilateralmente. La milza era palpabile 3 dita trasverse dall’arcata costale. La TAC confermava i dati dell’esame clinico e dimostrava adenopatie multiple e confluenti, di diametro variabile tra 2 e 6 cm nelle sedi addominali profonde e splenomegalia (diametro longitudinale 16 cm); inoltre il work-up diagnostico evidenziava: leucocitosi (51.600) con linfocitosi (47.000), piccoli linfociti e rarissimi prolinfociti nello striscio di sangue periferico, profilo immunofenotipico caratteristico della leucemia linfatica cronica (LLC) (CD5+/CD19+/CD23+), infiltrazione midollare linfoide dell’80%

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con pattern diffuso, stadio II Rai/B Binet, gene IgVH non mutato, positività di CD38 e ZAP-70, incremento della β2-microglobulina (3,3 g/ml), doubling time linfocitario <6 mesi, buona fitness fisica.

notipica si rivelavano T CD3+; il valore della β2-microglobulina era ridotto (2,6 g/ml).

Valutazione a distanza e aggiustamenti terapeutici

Approccio terapeutico Dopo aver definito la diagnosi di LLC II/B, lo stato di attività della malattia e la positività di parametri configuranti l’alto rischio prognostico, veniva iniziata una chemioimmunoterapia secondo lo schema RFC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamide); contemporaneamente era stata avviata la profilassi della riattivazione dell’HBV. La rivalutazione dello stato di malattia, dopo 6 cicli di RFC, dimostrava il conseguimento di una risposta parziale (RP), con pattern di infiltrazione midollare interstiziale e nodulare. Alla TAC di controllo le linfoadenopatie si presentavano ridotte in numero e volume; in particolare in sede paraortica sinistra i linfonodi avevano un diametro massimo di 2,5 cm e la splenomegalia era ridotta (diametro longitudinale 14 cm). I leucociti erano 4.620 con 1.130 linfociti), che all’analisi immunofe-

Meno di 6 mesi dopo il completamento dei cicli di RFC veniva evidenziata una progressione di malattia con la ricomparsa di adenopatie a localizzazione laterocervicale e ascellare bilaterale. Un’ulteriore TAC dimostrava, in sede addominale, la presenza di adenopatie polidistrettuali (di diametro fino a 3,8 cm) e splenomegalia (diametro longitudinale 15 cm). L’esame emocromocitometrico rivelava 8.660 leucociti con 4.270 linfociti; nello striscio di sangue periferico, oltre a piccoli linfociti e a qualche prolinfocito, si osservavano alcuni grandi linfociti e cellule clivate. Il 40% dei linfociti circolanti dimostrava un fenotipo CD5+/CD19+ e CD5+/CD23+; la β2-microglobulina era aumentata (3,1 g/ml); si procedeva quindi alla biopsia escissionale di un linfonodo laterocervicale, il cui esame istologico risultava coerente con la diagnosi di LLC/linfoma linfociti-

BENDAMUSTINA IN ASSOCIAZIONE A RITUXIMAB IN UNA PAZIENTE CON LEUCEMIA LINFATICA CRONICA “HIGHEST-RISK” PLURITRATTATA

co. Rilevata la progressione di malattia, la paziente riceveva una 2ª linea di chemioimmunoterapia con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) ogni 28 giorni; il trattamento veniva interrotto dopo 3 cicli per mancanza di risposta e tossicità epatica. L’analisi in FISH (fluorescence in situ hybridization) dimostrava la presenza di del11(q22) (54%); dopo il superamento della mielosoppressione post-terapia e della tossicità epatica, la conta linfocitaria raggiungeva, entro 2 mesi, il valore di 36.600, con neutropenia di grado lieve e nello striscio di sangue periferico si notava l’aumento di cellule clivate e prolinfociti. D’altra parte la TAC documentava la comparsa di nuove linfoadenopatie in sede mediastinica di dimensioni fino a 3,8 cm, mentre il diametro maggiore di quelle addominali superava i 4 cm; veniva pertanto intrapresa una chemioimmunoterapia di 3ª linea secondo lo schema BR (bendamustina, rituximab), che era protratta per 6 cicli con intervalli di 28 giorni. I dati clinici e la TAC di rivalutazione dimostravano una regressione sia delle linfoadenopatie in numero e dimensioni sia della splenomega-

lia. Si rilevavano anemia (Hb 9,8), leucopenia con neutropenia (GB 2520 con N 870, L 1350) e PLT 158.000; i linfociti circolanti erano T CD3+, i linfociti midollari rappresentavano il 15%. Tali risultati indicavano l’ottenimento di una risposta che, a causa dell’incompleto recupero midollare, poteva essere definita RPi. Il decorso clinico era successivamente complicato da un’infezione polmonare maggiore, con positività dell’espettorato per Klebsiella pneumoniae; l’infezione si risolveva con terapia antibiotica sistemica (tigeciclina) durante l’ospedalizzazione. La persistenza della neutropenia rendeva necessaria la somministrazione di G-CSF. Meno di 6 mesi dopo il completamento della terapia si manifestava la progressione di malattia con linfoadenopatie mediastiniche e addominali (>5 cm) sintomatiche.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Per la discussione del nostro caso di LLC, caratterizzata da IGVH (immunoglobulin variable heavy chain) non mutato, del(11q),

aumentata β2-microglobulina e refrattarietà a RFC, ci siamo riferiti alla valutazione del rischio in pazienti fit con LLC trattata con chemioimmunoterapia, recentemente considerata da Zenz et al. (1); poiché nella nostra paziente i marcatori biologici indicavano un alto rischio prognostico (“high-risk”), veniva intrapreso un trattamento di 1ª linea con 6 cicli della combinazione RFC. Dopo una RP di durata <6 mesi si manifestava una progressione di malattia con aggravamento del rischio, che dall’iniziale “high-risk” si modificava in “highest-risk” (1); si dava pertanto inizio a una 2ª linea con R-CHOP, anche in considerazione della presentazione clinica preminentemente nodale; la mancanza di risposta e la tossicità epatica rendevano però necessaria l’interruzione del trattamento dopo 3 cicli. Veniva quindi intrapresa una 3ª linea rappresentata dall’associazione BR (2-4); dopo 6 cicli si osservava una risposta definibile come RPi (5) che, senza la persistente citopenia, avrebbe invece soddisfatto i criteri della risposta completa (RC); la risposta si rivelava di durata comunque <6 mesi e gravata da infezione.

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M. RIZZI, A. MESTICE, C. GERMANO, G. NARDELLI, A. GIORDANO, P. CURCI, G. SPECCHIA

D’altra parte tale evoluzione escludeva “a posteriori” che essa potesse essere tradizionalmente classificata come RCi legata a tossicità della terapia (6). Alla luce dell’efficacia, sebbene

temporanea, dimostrata dalla bendamustina in combinazione con rituximab (già usato in 1ª e 2ª linea nella nostra paziente), si è portati a ipotizzare che un anticipato impiego della bendamusti-

na in 2ª linea avrebbe potuto consentire una risposta di più lunga durata, permettendo quindi l’utilizzazione di terapie alternative e/o maggiormente eradicanti (allo-SCT) (7).

phocytic leukaemia: an italian retrospective study. Br J Haematol 2011;153:351-357. 4. Vidal L, Gafter-Gvili A, Gurion R, Raanani P, Dreyling M, Shpilberg O. Bendamustine for patients with indolent B cell lymphoid malignancies including chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD009045. 5. Tam CS, O’Brien S, Wierda W et al. Longterm results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;112:975-980. 6. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al.

Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukaemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer InstistuteWorking Group 1996 guidelines. Blood 2008;111:5446-5456. 7. Mauro FR, Bandini G, Barosi G et al. Italian Society of Hematology; Società Italiana di Ematologia Sperimentale; Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo. SIE, SIES, GITMO updated clinical recommendations for the management of chronic lymphocytic leucemia. Leuk Res 2012;36:459-466.

Bibliografia 1. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Döhner H, Keating MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood 2012;119:4101-4107. 2. Fisher K, Cramer P, Busch R at al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011;29: 3559-3566. 3. Iannitto E, Morabito F, Mancuso S et al. Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chronic lym-

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Trattamento di prima linea con lo schema bendamustinarituximab in un linfoma follicolare G. Gini, S. Trappolini, P. Leoni Clinica di Ematologia, Ospedali Riuniti, Ancona

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

T.A., uomo, 57 anni. Il caso clinico si riferisce a un uomo di 57 anni, di cui segnaliamo, all’anamnesi patologica remota, un diabete mellito di tipo II in trattamento con ipoglicemizzanti orali associato a obesità severa. A Giugno del 2010, in occasione di un ricovero ospedaliero per colecistite acuta litiasica, il paziente eseguiva una TAC total body che documentava la presenza, nella porzione caudale della radice mesenterica del piccolo intestino, di una formazione ovalare solida di 8x6 cm di diametro, riferibile a linfoadenomegalie confluenti e parzialmente colliquate; si segnalava, inoltre, la presenza di multiple linfoadenomegalie diffuse su tutto il mesentere, in sede paraortica sinistra, e intercavoaortica di 3 cm di diametro; veniva quindi sottoposto a intervento chirurgico di colecistectomia e biopsia dei linfonodi mesenterici, ponendo diagnosi di linfoma B centrofollicolare con pattern nodulare di grado II. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

Presso il nostro centro il paziente eseguiva tutte le indagini per ter-

minare la stadiazione di malattia, come di seguito indicato. • Esami ematochimici: nella norma. • Biopsia osteomidollare: midollo indenne da localizzazione di malattia. • Indagine di biologia molecolare da sangue midollare: bcl2 positivo. • Indagine citogenetica: normale. • PET total body: voluminosa area di captazione in sede addominale mediana, in corrispondenza della massa mesenteriale visualizzata alla TC e riferibile a bulky addominale; ulteriore area di minori dimensioni in sede paramediana sinistra all’altezza di L3; piccole linfoadenomegalie in sede lomboaortica sinistra. La diagnosi definitiva è di linfoma follicolare grado II, stadio II, FLIPI 1.

rituximab finali di consolidamento, con bendamustina al dosaggio di 90 mg/m 2 nei giorni 1-2 e rituximab 375 mg/m2 al giorno 1; la terapia di supporto era costituita da fattore di crescita granulocitario pegilato, somministrato il giorno successivo alla chemioterapia e darbepoeitina 150 µg 1 fl a settimana, con profilassi antibiotica con chinolonico e cotrimossazolo e antivirale con valaciclovir. Il paziente ha iniziato il trattamento a Luglio 2010, terminandolo a Dicembre dello stesso anno, con buona tolleranza individuale e la sola tossicità extraematologica tipo neuropatia periferica di grado II.

Approccio terapeutico

Valutazione a distanza e aggiustamenti terapeutici

Nei linfomi a basso grado la malattia si presenta, più spesso, in stadio avanzato fin dal momento della diagnosi, come in questo caso in cui abbiamo un bulky addominale; si è deciso quindi di sottoporre il paziente all’efficace chemio-immunoterapia con bendamustina-rituximab (BR), per un totale di 6 cicli ogni 28 giorni + 2

Nonostante i risultati ottenuti dall’aggiunta del rituximab nei linfomi indolenti, migliorati anche con l’utilizzo della bendamustina, rimane sempre uno zoccolo duro di pazienti che ricadono dopo la 1ª linea di trattamento; anche il nostro paziente è andato incontro a una ricaduta a 15 mesi dal termine della terapia

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G. GINI, S. TRAPPOLINI, P. LEONI

con BR. La TAC total body, eseguita a Febbraio 2012, mostrava la comparsa di multiple linfoadenomegalie al cavo ascellare sinistro di 4 cm di diametro e multiple linfoadenomegalie nel contesto del tessuto adiposo mesenteriale, le maggiori del diametro di 50x36 mm; alla PET total body emergeva la comparsa di linfoadenomegalie ipermetaboliche in sede ascellare sinistra (SUV 9), aree di ipermetabolismo glucidico in corrispondenza delle formazioni linfonodali nel contesto del tessuto adiposo mesenteriale (SUV 6,9). La biopsia di un linfonodo confermava la ricaduta della malattia di base; anche alla recidiva la biopsia osteomidollare era risultata indenne da localizzazione di linfoma. La nuova diagnosi alla ricaduta evidenziava un linfoma follicolare grado II stadio IIIA FLIPI 2; il paziente iniziava così una terapia di 2ª linea con 6 CHOP-8RTX da Marzo 2012 fino a Dicembre 2012 senza

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alcun problema e ottenendo una remissione completa di malattia. Attualmente è in terapia di mantenimento con rituximab 375 mg/m2 ogni 2 mesi per un totale di 2 anni.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Rummel MJ ha recentemente pubblicato importanti risultati riguardanti lo schema immuno-chemioterapico BR in 1ª linea nei linfomi non-Hodgkin a basso grado di malignità (1), la progression-free survival era di circa 24 mesi con overall response rate del 90% e una complete remission rate (CR) del 60%. Successivamente si sono susseguiti molteplici studi riguardanti l’efficacia dell’utilizzo della bendamustina in 1ª linea nella leucemia linfatica cronica (LLC) (2-4) e nei pazienti anziani e fragili affetti da linfoma B grandi cellule (5); sono

molto numerose, inoltre, le esperienze in 2ª linea del suo utilizzo, sia nei linfomi indolenti, sia nella LLC (6). Recentemente è uscito anche uno studio retrospettivo della Fondazione Italiana Linfomi (FIL) che mette in luce, oltre all’efficacia, anche la sicurezza della bendamustina in pazienti pluritrattati (7). L’efficacia e la safety ci aveva quindi indotto alla scelta in 1ª linea dello schema BR, anche se non ancora indicato al tempo, anche in ragione delle comorbidità del paziente e quindi dell’opportunità di effettuare uno schema efficace privo dello steroide, che avrebbe peggiorato il suo diabete instabile, come in effetti è poi successo nella 2ª linea. Pertanto, nonostante la ricaduta del paziente, possiamo affermare che lo schema BR è efficace, sicuro e, a nostro avviso, un’ottima scelta di 1ª linea, in particolare in quei pazienti che possono presentare dei profili di rischio aumentati se sottoposti a terapia classica.

TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA CON LO SCHEMA BENDAMUSTINA-RITUXIMAB IN UN LINFOMA FOLLICOLARE

Bibliografia 1. Rummel MJ, Niederlin N, Maschneyer G et al. Study group indolent Lymphomas (StiL). Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381(9873):1203-1210. 2. Knauf WU, Lissichkov T, Aladaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with clotambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27(26):4378-4384. 3. Fischer K, Cramer P, Bush R et al. Bendamustine in combination with ritux-

imab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30(26):32093216. 4.Vidal L, Gafter-Gvili A, Gurion R et al. Bendamustine for patients with indolent B cell lymphoid malignancies including chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2012;9: CD009045. 5. Horn J, Kleber M, Hieke S et al. Treatment option of bendamustine in combination with rituximab in elderly and frail patients with aggressive B-nonHodgkin lymphoma: rational, efficacy,

and tolerance. Ann Hematol 2012;91(10): 1579-1586. 6. Cheson BD, Friedberg JW, Kahl BS et al. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(6): 452-457. 7. Rigacci L, Puccini B, Cortellazzo S et al. Bendamustine with or without rituximab for the treatment of heavily pretreated non-Hodgkin’s lymphoma patients : a multicenter retrospective study on behalf of the Italian Lymphoma Foundation (FIL). Ann Hematol 2012;91(7):1013-1022.

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Efficacia e tollerabilità della terapia con bendamustinarituximab in prima linea in un paziente affetto da linfoma non-Hodgkin marginale S.Trappolini, G. Gini, P. Leoni Clinica di Ematologia, Ospedali Riuniti, Ancona

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Presentiamo qui il caso di F.S., un paziente di 71 anni. All’anamnesi patologica remota non emerge nulla di rilevante. Ad Aprile del 2012, in occasione di un ricovero ospedaliero per una colica renale destra, associata a ureteroidronefrosi omolaterale con insufficienza renale acuta di lieve entità, si riscontra una componente monoclonale pari a 11,3 g/dl. Agli esami ematochimici completi: Hb 9,6 g/dl, PLT 123.000/mm3, WBC 19.000/mm3, β2-microglobulina 14,5 mg/l, proteinuria di Bence Jones positiva, elettroforesi urinaria tubulare con presenza di catene leggere libere monoclonali kappa e creatinina 1,78 mg/dl. Data l’importante entità della componente monoclonale e l’insufficienza renale, il paziente veniva sottoposto a 2 successive sedute di plasmaferesi. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

Nel Giugno del 2012 il paziente completava tutti gli esami di stadiazione comprendenti la risonanza magnetica total body, che mostrava una splenomegalia di 19

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cm e una biopsia osteomidollare, che vedeva un midollo con cellularità del 90%, sostituito per l’80% da infiltrato linfoide nodulare composto da piccoli linfociti con rari elementi blastici (infiltrato CD20+, CD79a+ monotipico per la catena IgM kappa). Il controllo della componente monoclonale, dopo plasmaferesi, vedeva una netta riduzione della stessa fino a 4 g/dl. La diagnosi definitiva indicava un linfoma marginale con componente monoclonale IgM/κ.

Approccio terapeutico In considerazione delle buone condizioni generali e dei risultati ottenuti in 1ª linea, in comparazione fra clorambucil-rituximab e bendamustina-rituximab (BR) (1) e le pregresse esperienze in questo setting di pazienti refrattari o ricaduti (2), si è deciso di sottoporre la paziente allo schema chemioterapico BR. Il suo programma avrebbe previsto la somministrazione di 6 cicli ogni 28 giorni con bendamustina al dosaggio di 90 mg/m2 nei giorni 1-2 e rituximab 375 mg/m2 nel giorno 1. La terapia di supporto era costituita da fattore di crescita granulocitario pegilato, som-

ministrato il giorno successivo alla chemioterapia, e darbepoeitina 150 µg 1 fl a settimana, con profilassi antibiotica con chinolonico e cotrimossazolo e antivirale con valaciclovir. Il paziente ha iniziato il trattamento a Giugno 2012.

Valutazione a distanza e aggiustamenti terapeutici ll paziente ha effettuato, senza particolari problemi, tutto il programma terapeutico completando l’ultimo ciclo BR a Novembre del 2012. La rivalutazione intermedia di malattia ha mostrato una netta riduzione della splenomegalia fino a 14 cm, permanendo però alta la componente monoclonale per la quale il paziente ha continuato a effettuare plasmaferesi settimanalmente. Gli esami di rivalutazione finale, condotti a Novembre con risonanza magnetica e biopsia osteomidollare, hanno mostrato la scomparsa della componente marginale, pur tuttavia persistendo una quota superiore alla norma di plasmacellule con una componente monoclonale IgM superiore ai 4 g/dl; pertanto abbiamo ritenuto opportuno

EFFICACIA E TOLLERABILITÀ DELLA TERAPIA CON BENDAMUSTINA-RITUXIMAB IN PRIMA LINEA IN UN PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA NON-HODGKIN MARGINALE

intraprendere una terapia di mantenimento con lenalinomide 15 mg 1 cp/die per 21 giorni al mese al fine di garantire la stabilità della malattia.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Benché la bendamustina non sia ancora considerata un farmaco da utilizzare in 1ª linea, per questa tipologia di malattie, abbiamo provveduto a sottoporre il paziente a questo regime in virtù delle molteplici esperienze con l’utilizzo di questo schema chemioterapico in pazienti con linfoma indo-

lente in 2ª linea e delle molteplici pubblicazioni che dimostrano una buona tollerabilità di questo schema chemioterapico nei pazienti anziani (1-3). Horn ha pubblicato, nel 2012, un abstract dove ha analizzato l’efficacia e la sicurezza di BR nei pazienti anziani e fragili affetti da linfoma B grandi cellule. I pazienti arruolati erano 20, la cui età mediana era di 72 anni, la mediana del Comorbidity Index secondo Charlson era 4. Otto pazienti avevano segni di insufficienza cardiaca; anche in questo caso veniva paragonato lo schema BR e l’R-CHOP. L’ORR (overall remission rate) era del 55% e nel braccio BR la terapia era molto ben tollerata con una mediana di

PFS (progression free survival) e di OS (overall survival) rispettivamente di 8,3 mesi e 19,4 mesi, dimostrando che lo schema BR è una valida opzione allo schema RCHOP, specialmente in questo gruppo di pazienti (4); inoltre una revisione effettuata da Vidal (5) ha preso in considerazione 5 studi con 1343 pazienti randomizzati con linfomi indolenti, che comparavano la PFS e la qualità di vita tra le diverse linee di terapia. Dall’analisi di questi studi è risultato una maggiore PFS e OS, ma anche una sovrapponibile tossicità di grado 3-4. Molto interessante sarà vedere gli effetti dei cicli contenenti bendamustina sulla qualità della vita.

non-Hodgkin lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(6):452-457. 3.Fischer K, Cramer P, Bush R et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of th German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2012;30(26):3209-3216. 4. Horn J, Kleber M, Hieke S et al. Treatment

option of bendamustine in combination with rituximab in elderly and frail patients with aggressive B-non-Hodgkin lymphoma: rational, efficacy, and tolerance. Ann Hematol 2012;91(10):1579-1586. 5.Vidal L, Gafter-Gvili A, Gurion R et al. Bendamustine for patients with indolent B cell lymphoid malignancies including chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD009045.

Bibliografia 1. Leblond V, Laribi K, Ilhan O et al. Rituximab in combination with bendamustine or chlorambucil for treating patients with chronic lymphocytic leukemia: interim results of a phase IIb Study (MaBle). ASH 2012. Abstract 2744. 2. Cheson BD, Friedberg JW, Kahl BS et al. Bendamustine produces durable responses with an acceptable safety profile in patients with rituximab-refractory indolent

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Efficacia del trattamento con bendamustina-rituximab in paziente con linfoma non-Hodgkin indolente E. Albi, C. Camerini, G. Casarola Ematologia e Immunologia Clinica, Perugia

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Nel Marzo del 2012 abbiamo valutato una paziente di sesso femminile di 65 anni. All’anamnesi patologica remota emergevano ipertensione arteriosa e sindrome ansioso-depressiva, all’anamnesi patologica prossima astenia ingravescente, per la quale la paziente aveva eseguito un emocromo, che evidenziava linfocitosi e anemia moderata. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

All’esame obiettivo si riscontrava splenomegalia moderata. La ripetizione dell’emocromo confermava linfocitosi (GB 26.760/mm3, L 60%) e anemia ipocromica microcitica (Hb 10,4 g/dl); si evidenziava, inoltre, una componente monoclonale sierica IgM/lambda pari a 3,4 g/l con proteinuria di Bence Jones debolmente positiva. L’immunofenotipo su sangue periferico risultava compatibile con un disordine linfoproliferativo cronico. L’ecografia confermava la presenza di splenomegalia (DL 15 cm) e assenza di linfoadenomegalie addominali o superficiali. L’RX torace risultava nella norma.

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La biopsia osteomidollare consentiva di formulare la diagnosi di linfoma di derivazione dai linfociti B periferici, indolente, probabile linfoma marginale splenico. All’esame citogenetico su aspirato midollare: trisomia della regione 3q23.

Approccio terapeutico e valutazione a distanza Inizialmente la paziente è stata inserita in un programma di watch and wait, ma nei 3 mesi successivi si è assistito a un notevole peggioramento dell’anemia (fino a valori di Hb di 7,7 g/dl), con necessità di supporto trasfusionale; consensualmente si è assistito a un incremento della linfocitosi (GB 46.450/mm3, L 66%) e a un aumento della LDH (lattato deidrogenasi) (inizialmente normale) e della componente monoclonale (IgM totali 2612 mg/dl, rispetto al valore di 950 mg/dl presente alla diagnosi); è stato pertanto deciso di procedere a un trattamento citoriduttivo. Tenendo conto della severa anemia e della sindrome ansioso-depressiva della paziente si è optato per un trattamento con bendamustina-rituximab (BR),

teoricamente gravato di minore tossicità rispetto ai protocolli RCHOP (rituximab-ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) like. A partire da Giugno 2012 sono stati somministrati 6 cicli di bendamustina al dosaggio di 90 mg/m2 (giorni 1-2) in associazione a rituximab (375 mg/m2 al giorno 1), seguiti da 2 ulteriori somministrazioni di rituximab (375 mg/m2 al giorno 1). I cicli sono stati ben tollerati e sono stati eseguiti regolarmente ogni 28 giorni. La tossicità ematologica è stata modesta, con neutropenia di grado II. Non si sono verificate alopecia chemioindotta, né mucosite orofaringea o gastroenterica. La risposta al trattamento è stata ottima: l’emocromo si è praticamente normalizzato dopo il 3° ciclo (GB 4670/mm3 con N 63%, L 19%, Hb 13,1 g/dl, PLT 140.000/mm3) e una rivalutazione ecografica, eseguita dopo il 4° ciclo, ha documentato la scomparsa della splenomegalia. Al termine del trattamento la rivalutazione midollare, l’ecografia di controllo e gli esami ematobiochimici hanno evidenziato una remissione completa di malattia, con scomparsa anche della componente monoclonale sierica e urinaria di accompagnamento. A 3

EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON BENDAMUSTINA-RITUXIMAB IN PAZIENTE CON LINFOMA NON-HODGKIN INDOLENTE

mesi dal termine della terapia la paziente è in persistente remissione completa.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Il trattamento standard di 1ª linea, per i linfomi indolenti avanzati, è rappresentato dall’associazione di chemioterapia e immunoterapia con rituximab. Dopo la dimostrazione dell’efficacia di bendamustina in ionoterapia, nel trattamento dei linfomi indolenti (4,5), bendamustina, in associazione a rituximab, si è confrontata favorevolmente in numerosi trial cli-

nici con la chemio-immunoterapia standard (R-CHOP-R like, FCRfludarabina, ciclofosfamide, rituximab) sia nella terapia dei linfomi indolenti refrattari o ricaduti che, del tutto recentemente, nella terapia di 1ª linea. In particolare, come dimostrato dagli studi pubblicati dal gruppo tedesco di Rummel, bendamustina, associata a rituximab, può essere ritenuta una valida alternativa nella terapia di 1° linea dei linfomi indolenti, di efficacia non inferiore rispetto a R-CHOP. L’autore sottolinea infatti l’ottenimento, nella sua casistica, di un incremento della progressione libera da malattia e il riscontro di minori effetti collaterali (1-3): in

par ticolare sono emersi una ridotta frequenza di alopecia, tossicità ematologica, infezioni, neuropatia periferica e stomatite con l’unico rilievo di maggiori reazioni cutanee nei pazienti trattati con bendamustina. Nel nostro caso la scelta terapeutica è stata dettata sia dalla severa anemia, presente all’inizio del trattamento, che dalla presenza di un’importante sindrome ansioso-depressiva; tali condizioni rendevano necessario sia ridurre la tossicità ematologica che minimizzare gli effetti collaterali. Il trattamento con BR è risultato effettivamente ben tollerato dalla paziente ed efficace.

CHOP plus rituximab as first line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas (MCL): updated results from the StilL NHL1 study. J Clin Oncol 2012. 3. Zhao J, Xu Z, Liu D, Lu Q. Rituximab and new regimens for indolent lymphoma: a brief update fort 2012 ASCO Annual Meeting. Cancer Cell Int 2012;12(1):38. 4. Hoy SM. Bendamustine: a review of its

use in the management of chronic lymphocytic leukaemia, rituximab/refractory indolent non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma. Drugs 2012;72(14): 1929-1950. 5. Vidal L, Gafter-Gvili A, Gurion R et al. Bendamustine for patients with indolent B cell lymphoid malignancies including chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD009045.

Bibliografia 1. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomized, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;pii: S0140-6736(12)617632. [Epub ahead of print]. 2. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamustine plus rituximab versus

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Bendamustina è un farmaco sicuro ed efficace nel paziente affetto da linfoma di Hodgkin refrattario O. Sofritti, G.M. Rigolin, A. Cuneo Sezione di Ematologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapie Avanzate, Università di Ferrara

Presentazione del caso Paziente, anamnesi

Presentiamo il caso di un paziente di 17 anni, giunto alla nostra attenzione nel Febbraio 2007 per la presenza di linfoadenomegalie laterocervicali. L’anamnesi patologica remota del paziente era sostanzialmente negativa, fatta eccezione per un intervento di chiusura del dotto di Botallo nel 2004; il ragazzo lamentava, inoltre, da circa 3 mesi, la presenza di sudorazione profusa e prurito diffuso. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

All’esame obiettivo si riscontrava una voluminosa tumefazione laterocervicale destra, in assenza di altre linfoadenomegalie superficiali palpabili; è stata quindi eseguita una TC toraco-addominale, che ha evidenziato la presenza di un grossolano pacchetto linfonodale laterocervicale destro del diametro di circa 11x5 cm e di ulteriori linfoadenomegalie mediastiniche di dimensioni inferiori. L’indagine PET evidenziava un iperaccumulo del radio-farmaco a livello laterocervicale destro e mediastinico e il paziente è stato pertanto sottoposto a biopsia linfonodale laterocer-

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vicale con diagnosi di linfoma di Hodgkin, variante sclerosi nodulare. La stadiazione è stata completata con la biopsia ossea, che ha escluso la presenza di coinvolgimento midollare e ha assegnato pertanto uno stadio IIB.

Approccio terapeutico Il paziente è stato trattato in 1ª linea con 6 cicli ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) seguiti da radioterapia, con ottenimento di una risposta parziale. Nella fase di ristadiazione è stata diagnosticata un’epatite cronica B attiva, che ha richiesto una terapia con antivirali. A un controllo dopo 3 mesi è stata osservata una progressione di malattia. Dopo conferma di diagnosi di linfoma di Hodgkin, mediante biopsia di linfonodo laterocervicale, è stata impostata una terapia di 2ª linea con gemcitabina e doxorubicina liposomiale. In fase neutropenica, dopo la somministrazione del 1° ciclo, il decorso è stato complicato dall’insorgenza di grave sepsi, evoluta in shock settico, che ha richiesto il ricovero in terapia intensiva. Sono stati somministrati 6 cicli totali. La terapia è stata tuttavia gravata da un’importante tossicità,

sia infettiva che ematologica, con altri 3 ricoveri per complicanze infettive maggiori e con un crescente ricorso al supporto trasfusionale; oltre a questo, a fronte di un’iniziale risposta parziale, documentata dopo 4 cicli, si è manifestata una progressione di malattia dopo il termine del 6° ciclo. A questo punto, di fronte a una malattia refrattaria a 2 linee di terapia e a un paziente compromesso e fragile, si è optato per un trattamento con bendamustina: sono stati somministrati 4 cicli di bendamustina al dosaggio di 70 mg/m2, ogni 28 giorni. Il trattamento è stato ottimamente tollerato, con minima tossicità ematologica (grado 2, nessun ricorso al supporto trasfusionale) e nessuna complicanza infettiva. È stata ottenuta una risposta parziale, mantenuta per 5 mesi, dopo i quali il paziente è nuovamente progredito e deceduto per complicanze infettive nel Dicembre 2010.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Nonostante il trattamento dei linfomi di Hodgkin vanti un’alta percentuale di successo con gli

BENDAMUSTINA È UN FARMACO SICURO ED EFFICACE NEL PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA DI HODGKIN REFRATTARIO

attuali regimi polichemioterapici, ancora il 20-30% dei pazienti presenta forme resistenti o recidivanti. In questa categoria di pazienti il trattamento di prima scelta è rappresentato da regimi chemioterapici intensivi, seguiti da trapianto autologo di cellule staminali (1). Nei casi non eleggibili o ricaduti dopo trapianto autologo e nei casi refrattari, le opzioni terapeutiche sono limitate. La sicurezza e l’efficacia di bendamustina è stata estensivamente documentata nei linfomi non-Hodgkin, nella leucemia linfatica cronica e nel mielo-

ma multiplo (2); solo più recentemente ne è stata valutata l’attività nei linfomi di Hodgkin. Bendamustina presenta analogie strutturali e funzionali sia con i farmaci alchilanti, che con gli antimetaboliti. Esperimenti in vitro hanno dimostrato che questa molecola ha un profilo farmacologico distinto rispetto agli altri agenti alchilanti, mostrando un’attività antitumorale anche in linee cellulari resistenti (3). Nel setting dei linfomi di Hodgkin refrattari o ricaduti bendamustina ha dimostrato di avere un buon profilo di sicurezza, con tossicità ematologi-

ca moderata, per lo più costituita da piastrinopenia, e una percentuale contenuta di complicanze infettive maggiori (4). Recenti studi di fase II hanno dimostrato, in questa categoria di pazienti, una percentuale di risposta di circa il 50% e una sopravvivenza libera da malattia attorno ai 5 mesi (5). Per queste caratteristiche, oltre che nell’ambito di regimi di condizionamento e come terapia “ponte” in attesa di trapianto (6), bendamustina può essere considerata una valida opzione terapeutica nel trattamento dei linfomi di Hodgkin refrattari.

3. Gandhi V. Metabolism and mechanisms of action of bendamustine: rationales for combination therapies. Semin Oncol 2002;29(4 Suppl 13):4-11. 4. Corazzelli G, Angrilli F, D’Arco A. Efficacy and safety of bendamustine for the treatment of patients with recurring Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 2013;160(2): 207-215. 5. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA.

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Bibliografia 1. Connors JM. State-of-the-art therapeutics: Hodgkin’s lymphoma J Clin Oncol 2005;23(26):6400-6488. 2. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010;10(1):21-27.

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Bendamustina in paziente affetto da linfoma di Hodgkin con seconda recidiva M. Dell’Olio Unità Trapianto di Midollo,U.O.C. di Ematologia, Casa Sollievo della Sofferenza, S. Giovanni Rotondo (FG)

Presentazione del caso

Approccio terapeutico

Paziente e anamnesi

Nel Marzo 2003 viene iniziato un trattamento di 1ª linea secondo lo schema ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina): vengono eseguiti 6 cicli di chemioterapia e, nell’Ottobre del 2003, la TAC total body evidenziava una remissione completa della malattia. Negli anni successivi il paziente esegue controlli periodici con TAC total body ed esami ematochimici, che confermano la remissione completa della malattia.

Nel Marzo del 2003 giunge, alla nostra osservazione, un uomo di 67 anni con una storia di astenia ingravescente e comparsa di linfoadenomegalie laterocervicali negli ultimi 3 mesi: non emergono patologie di rilievo né precedenti interventi chirurgici. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

All’esame obiettivo si evidenziano linfoadenopatie superficiali in sede laterocervicale bilateralmente e inguinale sinistra di circa 3 cm. Gli esami ematochimici risultano nella norma, la VES e il B2m (β2-microglobulina) elevati. La TAC total body referta linfoadenomegalie in sede lateocervicale bilateralmente (3 cm), mediastiniche (4 cm) e inguinale bilateralmente (2 cm); si decide, pertanto, di eseguire la biopsia di un linfonodo laterocervicale sinistro, il cui esame istologico permette di formulare una diagnosi di linfoma di Hodgkin (LH), variante classica tipo sclerosi nodulare. La biopsia ossea risulta negativa per infiltrazione linfomatosa e le conclusioni diagnostiche danno indicazione per LH CS (clinical staging) III.

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Prima recidiva

Nell’Ottobre del 2008 si verifica la comparsa di astenia, febbre serotina, dimagrimento. La TAC total body evidenzia linfoadenomegalie laterocervicali, ascellari, inguinali bilateralmente e mediastiniche. La biopsia ossea presenta un’infiltrazione linfomatosa di Hodgkin pari al 30% della cellularità totale. Gli esami ematochimici evidenziano un’anemia di grado 2, VES e B2m elevati; non viene pertanto eseguita una biopsia linfonodale e le conclusioni diagnostiche sono: LH CS IV B (mo +). Si eseguono nuovamente 6 cicli di chemioterapia secondo lo schema ABVD (essendo trascorsi 5 anni dalla prima somministrazione di

tale schema di terapia) con remissione completa della malattia nel Maggio 2009. Seconda recidiva

Nell’Ottobre del 2011 si verifica la comparsa di linfoadenomegalia in sede ascellare destra; non emergono sintomi sistemici, gli esami ematochimici sono nella norma, la VES e la B2m sono alterati; l’ECG è nei limiti e l’ecocardiogramma FE=48%. Viene eseguita una PET total body: aree di elevata captazione in linfoadenopatie a sede ascellare, interaortocavale (Suv 34), paraortica (Suv 8,0), iliaca e otturatoria (Suv 7,8) (Fig. 1). La TAC total body conferma le localizzazioni, la biopsia ossea l’assenza di infiltrazione linfomatosa; quella del linfonodo ascellare destra riconferma la diagnosi LH variante classica tipo sclerosi nodulare dell’esordio: LH CS III. Il paziente ha ora 75 anni, e inizia la chemioterapia con bendamustina 90 mg/m 2 giorno 1-2. Il ciclo di chemioterapia viene ripetuto ogni 28 giorni per 6 cicli complessivi. La PET total body, dopo il 3° ciclo (Febbraio 2012) e dopo il 6° ciclo (Maggio 2012) (Fig. 2) confermano la remissione completa della malattia; il controllo PET total body, del Novembre 2012, riconferma la remissione completa della malattia.

BENDAMUSTINA IN PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA DI HODGKIN CON SECONDA RECIDIVA

Figura 1. PET Ottobre 2011.

Figura 2. PET Maggio 2012. A

A

B

B

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche All’esordio della malattia il paziente non ha patologie con-

comitanti e pertanto è stato eseguito lo schema classico per l’LH, cioè l’ABVD. Alla prima recidiva, verificatasi dopo circa 5 anni, abbiamo ritenuto opportuno ripetere lo schema ABVD, sia perché era stato ben tollerato precedentemente, sia per la sua efficacia. Nella seconda recidiva,

in considerazione dell’età del paziente e della ridotta copliance cardiologica (FE=48%) abbiamo escluso lo schema ABVD e altri schemi di polichemioterapia tipo IGEV (ifosfamide, gemcitabina, vinorelbina), BEACOPP (bleomicina, etoposide, doxorubicina ciclofosfamide, vincristina, prednisone, procarbazina), VBM (vinblastina, bleomicina e metotrexato) per la loro elevata tossicità. La scelta di usare la bendamustina è derivata sia dalla nostra esperienza, consolidata nella terapia dei linfomi recidivati con eccellenti risultati e con ridotta tossicità, sia confortata dai più recenti risultati illustrati, in letteratura, dell’uso di tale farmaco anche nell’LH. La terapia con bendamustina, in questo paziente alla seconda recidiva, ha permesso di ottenere una remissione completa già dopo il 3° ciclo; tale terapia è stata ben tollerata e somministrata nei tempi previsti con il supporto di G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor). Non si è manifestata alcuna tossicità non ematologica.

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M. DELL’OLIO

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Bendamustina nella terapia di salvataggio in un caso di linfoma di Hodgkin refrattario trattato in prima linea secondo una strategia “PET-risk adapted” A. Romano, A. Figuera Divisione di Ematologia, Ospedale Ferrarotto, AOU Policlinico-OVE, Università di Catania

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Il sig. B.C., studente universitario di 23 anni, giunge alla nostra osservazione nel Novembre 2010 con diagnosi, posta presso altra sede, su biopsia di un linfonodo ascellare, confermata alla revisione istologica presso la nostra Anatomia Patologica, di linfoma di Hodgkin classico, ricco in linfociti, CD30+, CD15 positività puntiforme, PAX5+, MUM1+, CD20-, CD30-, EMA-. Dall’anamnesi familiare negativa per patologia oncologica, non emerge alcun disturbo di rilievo in passato. Da qualche mese riferisce la presenza di una tumefazione a livello laterocervicale, una consistente perdita di peso (13 kg in un anno), sudorazioni notturne e, negli ultimi 2 mesi, febbre serotina (max 38,5 °C). Esame obiettivo e indagini diagnostiche

All’obiettività clinica si confermava la presenza di una grossolana tumefazione a livello laterocervicale bilaterale e splenomegalia (3 cm al di sotto dell’arcata costale); veniva eseguita stadiazione di malattia con gli esami di seguito indicati.

TC: presenza di pacchetti linfonodali a livello sovra- e sottodiaframmatici (a livello ascellare e sovraclaveare sinistro max 35 mm, a livello subdiaframmatico, paraortico sinistro, ilo splenico, asse femorale comune di sinistra max 30 mm). Milza aumentata di volume (16 cm). PET: accumuli di tracciante nelle sedi evidenziate alla TC e a livello del corpo di D6-D7, L3, L5, ala iliaca sinistra, ischio bilaterale e ala sacrale destra. RMN colonna cervico-dorsolombare e bacino: lesioni ripetitive compatibili con localizzazione scheletrica di malattia a livello del corpo vertebrale di D6-D7, L3, L5, ala iliaca sinistra, ischio bilaterale e ala sacrale destra. Biopsia osteomidollare: negativa per localizzazione di malattia. Si concludeva per stadio IVB (localizzazione extranodale e splenica, febbricola, sudorazioni notturne, perdita di peso). Si completavano le indagini diagnostiche eseguendo ecocardiogramma, spirometria e valutazione dei marker virali (ndr). Data la giovane età si proponeva la cr iopreser vazione del liquido seminale che il paziente rifiutava.

Approccio terapeutico, valutazione a distanza e aggiustamenti terapeutici Il paziente veniva arruolato al protocollo nazionale HD0607 e avviato a chemioterapia di 1ª linea secondo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina). Alla rivalutazione precoce di malattia con interim-PET, eseguita entro 14 giorni dal termine del 2° ciclo, era ancora presente malattia a elevata attività metabolica. Pertanto, in accordo con il protocollo HD0607, veniva intrapreso un trattamento polichemioterapico secondo lo schema BEACOPP escalated (bleomicina, etoposide, adriamicina, vincristina, ciclofosfamide, prednisone, procarbazina) per 4 cicli, seguito da raccolta di cellule staminali (CD34+) da sangue periferico (PBSC) al termine del 1° ciclo. Si attivava, inoltre, la ricerca di un donatore HLA compatibile nella fratria. A Maggio 2011, l’ottenuta negatività dell’esame PET in un quadro TC di risposta parziale al trattamento inducevano a continuare con ulteriori 4 cicli secondo schema BEACOPP standard, in accordo con il protocollo HD0607. Al termine del trattamen-

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R. ROMANO, A. FIGUERA

to, a Giugno 2011, si concludeva per remissione completa di malattia e veniva intrapreso un followup a cadenza trimestrale. A Novembre del 2011 il paziente giungeva in ambulatorio in discrete condizioni generali, lamentando astenia e sudorazioni notturne, con evidenza di tumefazione a livello sovraclaveare sinistro. La biospia escissionale deponeva per la ripresa di malattia di Hodgkin. Veniva intrapresa terapia di salvataggio con 4 cicli di polichemioterapia secondo lo schema IGEV (ifosfamide, gemcitabina, vinorelbina, prednisolone), seguiti da autotrapianto, ottenendo remissione parziale di malattia. Poiché il paziente risultava essere aploidentico con la sorella veniva avviata la ricerca di un donatore non familiare, senza successo. Tuttavia le condizioni generali rimanevano alquanto mediocri per la presenza di dolori ossei diffusi determinati da multiple localizzazioni scheletriche di malattia, solo parzialmente responsivi alla terapia antidolorifica e a somministrazione mensile di bifosfonati. In attesa di individuare un donatore di midollo compatibile per un trapianto allogenico, si decideva di

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intraprendere un trattamento con bendamustina 120 mg/m2 per 2 giorni al mese per 4 mesi, ottenendo la remissione parziale di malattia documentata all’esame TC, e completa alla PET, ma permanendo le lesioni ossee alla RMN di colonna e bacino. Attualmente il paziente, in discrete condizioni generali, intraprenderà a fine mese una terapia con brentuximab quale approccio bridge-to-transplant in attesa di essere sottoposto a trapianto allogenico di midollo osseo.

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Circa il 20% dei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin con malattia avanzata all’esordio presentano malattia chemiorefrattaria allo schema ABVD. Fattori prognostici negativi, quali il sesso maschile, la linfopenia e l’anemia, che concorrono alla determinazione dello score di Hasenclever, non sono sufficientemente attendibili per intraprendere in 1ª linea trattamenti più aggressivi, quali il BEACOPP come tuttavia suggerito dalla scuola tedesca. Recentemente

un approccio terapeutico, guidato dall’esito della valutazione PET eseguita precocemente dopo i primi 2 cicli di terapia, ha mostrato essere efficace nel recuperare circa la metà dei pazienti garantendo una remissione completa a lungo termine. Questo non è avvenuto tuttavia nel caso del nostro paziente che, a dispetto di un’iniziale remissione completa dopo shift precoce al regime BEACOPP, è andato incontro a relapse di malattia, chemiorefrattaria al trattamento di 2ª linea e autotrapianto. È stata recentemente riportata una ridotta affidabilità dell’esito PET-2 nei pazienti con HL-classicovariante ricca in linfociti, essendo la PET-2 validata nell’ambito di HLSN. In attesa di individuare un donatore di midollo compatibile per un trapianto allogenico il trattamento con bendamustina è risultato essere un regime ben tollerato, non richiedendo terapia di supporto con fattore di crescita nonostante il paziente fosse stato pesantemente pretrattato, con beneficio soggettivo sui dolori ossei (permanendo incontrollabili tuttavia a livello lombare) e riduzione delle masse linfomatose.

BENDAMUSTINA NELLA TERAPIA DI SALVATAGGIO IN UN CASO DI LINFOMA DI HODGKIN REFRATTARIO TRATTATO IN PRIMA LINEA SECONDO UNA STRATEGIA “PET-RISK ADAPTED”

Bibliografia 1. Le Roux PY, Gastinne T, Le Gouill S et al. Prognostic value of interim FDG PET/CT in Hodgkin’s lymphoma patients treated with interim response-adapted strategy: comparison of International Harmonization Project (IHP), Gallamini and London criteria. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38(6): 1064-1071. 2. Gallamini A, Patti C, Viviani S et al. Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi (GITIL). Early chemotherapy intensification

with BEACOPP in advanced-stage Hodgkin lymphoma patients with a interim-PET positive after two ABVD courses. Br J Haematol 2011;152(5):551-560. 3. Gallamini A, Hutchings M, Avigdor A, Polliack A. Early interim PET scan in Hodgkin lymphoma: where do we stand? Leuk Lymphoma 2008;49(4):659-662. 4. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA et al. Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lym-

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Immunocitoma e utilizzo off-label di bendamustina in una giovane paziente A. Monti Ematologia e CTMO, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

Presentazione del caso Paziente e anamnesi

Viene qui presentato il caso clinico di una donna di 48 anni: all’anamnesi patologica remota non emerge nulla di significativo e, nel Novembre del 2012, si verifica il riscontro occasionale di anemia (emoglobina 5,2 g/dl), piastrinopenia (64x10 9 /l), leucocitosi (11,8x109/l) con linfocitosi assoluta (9,5x10 9/l) e presenza di elementi prolinfocitoidi allo striscio di sangue periferico. Esame obiettivo e indagini diagnostiche

L’obiettività è negativa, la protidemia totale è pari a 8,4 g/dl, IgG 709 mg/dl, IgA 39 mg/dl, IgM 4650 mg/dl. Componente monoclonale su siero IgM/κ, rapporto κ/λ 9,73; catene κ e λ urinarie 15,6 mg/dl e 0,4 mg/dl, rispettivamente; reticolociti 1,09%, il test di Coombs, diretto e indiretto, è negativo; ricerca di crioagglutinine negativa, tipizzazione linfocitaria periferica: proliferazione di linfociti B maturi CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, FMC7+/-, monotipici per la catena κ di superficie. La biopsia osteomidollare evidenzia una cellularità al 95%.

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Infiltrato linfoide diffuso (50% della cellularità) CD20+ e clonale per catena κ; presenza di plasmacellule, linfociti maturi, elementi linfoplasmocitari e immunoblasti; la granulo-eritropoiesi è ridotta, l’iperplasia megacariocitaria è moderata, la trama reticulinica infittita. All’agoaspirato midollare risulta l’espansione di linfociti B CD19+CD20+ (72% della cellularità totale). Il cariotipo è normale, la TC total body negativa; è presente una condizione da iperviscosità con emorragie retiniche, essudati cotonosi e apparato vascolare congesto al fondo oculare.

Approccio terapeutico e valutazione a distanza In considerazione della diagnosi di linfoma di derivazione dai linfociti B periferici a tipo linfoma linfoplasmocitico (immunocitoma), della giovane età della paziente e delle recenti pubblicazioni inerenti ai risultati di bendamustina in associazione a rituximab, utilizzata come schema immunochemioterapico di 1ª linea nei pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin (LNH), si è ritenuto opportuno utilizzare il

suddetto regime di trattamento con rituximab 375 mg/m2 al giorno 1 e bendamustina 90 mg/m2 al giorno 2 e 3 (1). Il 1° ciclo di trattamento, effettuato in regime di ricovero ospedaliero, è stato ben tollerato dalla paziente e ha consentito un rapido e discreto ripristino della crasi ematica con emoglobina pari a 9,5 g/dl, piastrine 69x10 9/l e leucociti 2,7x10 9/l; la paziente è stata in seguito sottoposta a ulteriori 2 cicli secondo il medesimo schema a distanza di 28 giorni l’uno dall’altro in regime di Day Hospital. A circa un mese dal termine del terzo ciclo l’esame emocromocitometrico mostrava un ulteriore miglioramento con emoglobina 12,8 g/dl; piastrine 175x10 9 /l; leucociti 2,1x109/l (neutrofili 1,3x10/l, linfociti 0,34x109/l). IgG 697 mg/dl, IgA 29 mg/dl, IgM 685 mg/dl. La componente monoclonale, su siero IgM/κ, è ridotta rispetto alla diagnosi, rapporto κ/λ =3,64. La rivalutazione ecografica confermava l’assenza di linfoadenopatie superficiali, profonde e organomegalia; netto il miglioramento del quadro oculare. In considerazione dell’ottima risposta al trattamento (ripresa della crasi ematica, riduzione della componente IgM e

IMMUNOCITOMA E UTILIZZO OFF-LABEL DI BENDAMUSTINA IN UNA GIOVANE PAZIENTE

assenza di sintomi sistemici) si decideva di iniziare il mantenimento con rituximab 375 mg/m2 ogni 3 mesi per 2 anni (2).

Discussione del caso e razionale delle scelte terapeutiche Per la giovane età della paziente, la sua buona aspettativa di vita e la peculiarità della sua malattia, è stato considerato un approccio terapeutico alternativo a schemi standard quali R-CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone più

rituximab) o R-CVP (rituximab, ciclofosfamide, vincristina, prednisone), con l’obbiettivo di minimizzare gli effetti tossici, compresi quelli a medio-lungo termine; la bendamustina è stata scelta in virtù della sua ben nota azione combinata alchilante e antimetabolita (3). Diversi recenti studi clinici hanno infatti confermato la validità dell’associazione immunochemioterapica rituximab-bendamustina (RB) nel trattamento dei LNH, persino nei soggetti ricaduti e refrattari (3,4). L’utilizzo in 1ª linea di RB ha dimostrato, inoltre, buona tollerabilità e un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressio-

ne di malattia rispetto al classico schema R-CHOP nei pazienti affetti da LNH (5), riuscendo a garantire gli stessi risultati con risposte durature a fronte di un miglior profilo di tossicità (5,6). Ulteriori dati di letteratura hanno evidenziato come l’utilizzo di BR in 1ª linea abbia migliorato anche i punteggi sulla qualità di vita rispetto a schemi immuno-chemioterapici quali R-CHOP o R-CVP (7). Il presente caso conferma l’efficacia del regime BR e l’assenza di tossicità; si sono inoltre potuti evitare gli effetti psicologici negativi dell’alopecia, effetto collaterale segnalato in letteratura raro con l’utilizzo di bendamustina (6).

Hodgkin’s lymphoma patients: a multicenter retrospective study on behalf of the Italian Lymphoma Foundation (FIL). Ann Hematol 2012 ;91(7):1013-1022. 4. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). ASH 2009 Abstract 405. J Clin Oncol 2012;30(suppl; abstr 3). 5. Rummel MJ. Bendamustine plus rituximab

(BR) versus CHOP plus rituximab (CHOP-R) as first-line treatment in patients with indolent and mantle cell lymphomas (MCL): updated results from the StiL NHL1 study. ASCO 2012 Abstract 3. 6. Garnock-Jones KP. Bendamustine: a review of its use in the management of indolent non-Hodgkin lymphoma and mantle cell lymphoma. Drugs 2010;70(13):1703-1718. 7. Burke JM, Van der Jagt RH, Kahl BS et al. Differences in quality of life between bendamustine plus rituximab compared with standard first-line treatments in patients with previously untreated advanced indolent non-Hodgkin’s lymphoma or mantle cell lymphoma. ASH 2012 Abstract.

Bibliografia 1. Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al. Optimal use of bendamustine in chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, and multiple myeloma: treatment recommendations from an international consensus panel. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 201010(1):21-27. 2. Salles G, Seymour JF, Offner F. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. The Lancet 2011:9759;42-51. 3. Rigacci L, Puccini B, Cortelazzo S. Bendamustine with or without rituximab for the treatment of heavily pretreated non-

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