Revlimid. Brev till hälso- och sjukvården

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013

Revlimid® Brev till hälso- och sjukvården

Sida 1 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 Brev till hälso- och sjukvården Innehållet i detta brev är överenskommet med kommittén för humanläkemedel (CHMP) och Läkemedelsverket 24 mars 2007 Ändrat 30 maj 2008 Ändrat 29 juni 2009 Ändrat 28 oktober 2009 Ändrat 9 november 2009 Ändrat 6 januari 2010 Ändrat 13 oktober 2010 Ändrat 12 september 2012 Ändrat 25 april 2013 Till hälso- och sjukvårdspersonal: I samråd med Europeiska läkemedelsmyndigheten och Läkemedelsverket vill Celgene Europe Ltd. informera om viktiga aspekter i den kliniska användningen av Revlimid® (lenalidomid) vilket nyligen har godkänts för: • behandling av patienter med transfusionsberoende anemi på grund av myelodysplastiskt syndrom (MDS) med låg eller intermediär-1-risk associerat med en isolerad del (5q) cytogenetisk avvikelse när andra terapeutiska alternativ är otillräckliga eller inadekvata. Revlimid® (lenalidomid) är också godkänt för: • behandling i kombination med dexametason av patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingsregim. Riskhanteringsplan Med tanke på den teratogena risken med Revlimid och dess säkerhetsprofil (dvs. myelosuppression, tromboembolihändelser, risk för progression till AML) begärdes riskminimeringsåtgärder av hälso- och sjukvårdsmyndigheterna och dessa pågår. I åtgärderna ingår i synnerhet en graviditetspreventionsplan, aktiviteter för övervakning av risker i samband med Revlimid® och spridning av information och utbildningsmaterial till hälso- och sjukvårdspersonal och patienter. Progression till akut myeloisk leukemi vid MDS med låg och int-1-risk • I en klinisk prövning påvisades en ökad risk för progression till AML hos patienter som är transfusionsberoende och hade komplex cytogenetik vid baslinjen jämfört med patienter som hade en isolerad del (5q)-avvikelse. Den beräknade 2-åriga kumulativa risken för progression till AML med en isolerad del (5q)-avvikelse var 13,8 % jämfört med 17,3 % för patienter med del (5q) och ytterligare en cytogenetisk avvikelse och 38,6 % för patienter med en komplex karyotyp. Nytta-riskkvoten för Revlimid är okänd när MDS associeras med del (5q) och komplex cytogenetik. Behandling med Revlimid är därför begränsad till

Sida 2 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 patienter med en isolerad del (5q) cytogenetisk avvikelse utan ytterligare cytogenetiska avvikelser som anses ha en lägre risk för progression till AML. • För att samla in säkerhetsdata om användningen av Revlimid® till MDS-patienter har en post authorisation safety study (PASS-studie) överenskommits med CHMP. Särskilda säkerhetsproblem innefattar progression till AML och riskfaktorer som associeras med denna progression. Rekrytering till PASS ska genomföras parallellt med den första förskrivningen av lenalidomid för MDS. Diskussion mellan Celgene och Läkemedelsverket pågår rörande nationell implementering av denna PASS-studie. Graviditetspreventionsprogram Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid vilket är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa. En djurstudie av embryofetal utveckling indikerade att lenalidomid framkallade missbildningar (korta extremiteter, böjda fingrar/tår, handleder och/eller svansar, övertaliga eller avsaknad av fingrar/tår) hos avkomman av honapor som fått läkemedlet under dräktigheten. Talidomid framkallade likartade typer av missbildningar i samma studie. Dessa resultat visar att lenalidomid är teratogent hos djur, på ett likartat sätt som talidomid, och förväntas vara teratogent hos människa. Därför är lenalidomid kontraindicerat för användning under graviditet. Det är också kontraindicerat till fertila kvinnor om inte alla villkor i graviditetspreventionsprogrammet för lenalidomid är uppfyllda. Vi vill uppmärksamma dig på villkoren i graviditetspreventionsprogrammet som måste vara uppfyllda i denna specifika patientpopulation. Alla fertila kvinnor måste: o få rådgivning om den förväntade teratogeniciteten för lenalidomid och behovet av att undvika graviditet o använda en effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandling, under behandling, under eventuella uppehåll i behandlingen och i 4 veckor efter avslutad behandling, om inte kvinnan förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. o ha ett medicinskt övervakat negativt graviditetstestresultat så snart hon har använt preventivmedel i 4 veckor, med 4-veckorsintervall under behandling och i 4 veckor efter avslutad behandling. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som är absolut och kontinuerligt avhållsamma. o Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder: o Implantat o Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system (IUS) o Depotformulering av medroxyprogesteronacetat o Tubarsterilisering o Samlag enbart med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser o Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)

Sida 3 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid och dexametason rekommenderas inte kombinations-ppiller. Graviditetstest, förskrivning och dispensering ska helst ske samma dag. Utlämning av lenalidomid ska ske inom högst 7 dagar efter förskrivningen. I avsnitt 4.4 i den bifogade produktresumén finns ytterligare vägledning om definitionen av en fertil kvinna, rådgivning, effektiva preventivmetoder och graviditetstest. Graviditetspreventionsprogrammet innehåller följande delar: • Algoritm för implementering av graviditetspreventionsprogram • Kontrollista för påbörjande av Revlimidbehandling för kvinnor med möjlighet till graviditet • Kontrollista för påbörjande av Revlimidbehandling för kvinnor utan möjlighet till graviditet • Kontrollista för påbörjande av Revlimidbehandling för män. • Formulär vid graviditet • Formulär för biverkningsrapportering • Patientkort, att förvaras i patientjournal och ges i uppdaterad kopia till patienten • Patientbroschyr • Information till sjukvårdspersonal • Produktresumé samt bipacksedel Celgene AB tillhandahåller informationsmaterial för sjukvårdspersonal som behandlar patienter med Revlimid Om din patient skulle bli gravid medan hon får lenalidomid måste behandlingen stoppas och patienten remitteras till en läkare som är specialist inom eller har erfarenhet av teratologi för utvärdering och rådgivning. En sådan händelse skall, liksom övriga allvarliga biverkningar, i enlighet med nationella riktlinjer rapporteras till; Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Telefon: 018-17 46 00 I händelse av att en kvinna som behandlas med Revlimid blir gravid måste Du även rapportera till Celgene Nordic Drug Safety, enligt kontaktuppgifter nedan. Celgeneformuläret för graviditetsrapportering finns i utbildningsmaterialet för hälso- och sjukvårdspersonal.Celgene kommer att följa upp ytterligare efter det att rapporten har erhållits. Män Lenalidomid utsöndras i sädesvätska. Manliga patienter ska därför använda kondom (även om mannen har genomgått vasektomi) under hela behandlingstiden, under Sida 4 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 doseringsavbrott och i 1 vecka efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en effektiv preventivmetod. Om en partner till en manlig patient som tar lenalidomid blir gravid, rekommenderas det att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare med specialkunskaper eller erfarenheter av teratologi för utvärdering och rådgivning. En sådan händelse skall, liksom övriga allvarliga biverkningar, i enlighet med nationella riktlinjer rapporteras till: adress och telefonnummer, se ovan. I händelse av att en kvinna som behandlas med Revlimid blir gravid måste Du även rapportera till Celgene Nordic Drug Safety på enligt kontaktuppgifter nedan. Celgeneformuläret för graviditetsrapportering finns i utbildningsmaterialet för hälso- och sjukvårdspersonal. Celgene kommer att följa upp ytterligare efter det att rapporten har erhållits. Alla patienter Patienter måste instrueras att aldrig ge lenalidomid till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket. Patienter får inte ge blod under behandlingen samt i 1 vecka efter det att behandlingen med lenalidomid har avslutats. Myelosuppression De viktigaste dosbegränsande toxiciteterna för lenalidomid är neutropeni och trombocytopeni. En fullständig blodbild, inklusive räkning och differentiering av vita blodkroppar, räkning av trombocyter, bestämning av hemoglobin och hematokrit ska tas vid baslinjen och varje vecka under de första 8 veckorna med behandling och därefter varje månad. Vägledning om dosreduktion finns avsnitt 4.2 i den bifogade produktresumén. Vid neutropeni ska läkaren överväga användningen av tillväxtfaktorer. Samtidig behandling med lenalidomid och andra myelosuppressiva medel bör ges med försiktighet. Hos patienter med multipelt myelom I de pivotala fas III-studierna uppkom neutropeni av grad 4 hos 5,1 % av lenalidomid/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,6 % av placebo/dexametasonbehandlade patienter. Episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades infrekvent (0,6 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos placebo/dexametasonbehandlade patienter).

Sida 5 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 Trombocytopeni av grad 3 och grad 4 uppkom hos 9,9 % respektive 1,4 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 2,3 % respektive 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter. Hos patienter med myelodysplastiskt syndrom I en klinisk fas III-studie på patienter med MDS associerades lenalidomid med en högre incidens av neutropeni av grad 3 eller 4 jämfört med placebo (74,6 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 14,9 % hos patienter som får placebo). Episoder med febril neutropeni av grad 3 eller 4 observerades hos 2,2 % av lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos patienter som får placebo. Lenalidomid associeras med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 eller 4 (37 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 1,5 % hos patienter som får placebo). Venösa och arteriella tromboemboliska händelser Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason förenad med en ökad risk för venös och arteriell tromboembolism (företrädesvis djup ventrombos, lungembolism, hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse). En granskning av arteriella tromboemboliska händelser (ATEE) i Celgene-databasen för farmakovigilans till och med 26 december 2009 visade totalt 493 medicinskt bekräftade rapporter om ATEE. Den totala rapporteringsfrekvensen för ATEE var 0,5 % där de flesta ATEE:er gällde hjärthändelser (65,7 %, främst hjärtinfarkter med 319 rapporter). Ett orsakssamband mellan lenalidomid och ATEE:er kan därför inte uteslutas. Möjliga förklaringar och predisponerande faktorer återstår emellertid att fastställas, och mekanismerna som är involverade i fysiopatologin för hjärtinfarkter är fortfarande okänd. Användningen av tromboprofylax var inte dokumenterad för de flesta av patienterna med ATEE (> 60 %) och venösa TEE:er (> 80 %) medan riskfaktorer var identifierade för de flesta av patienterna med en medicinskt bekräftad tromboembolisk händelse. Även hos patienter med myelodysplastiskt syndrom associerades behandlingen med lenalidomid som monoterapi med en risk för venös tromboembolism (företrädesvis djup ventrombos och lungemboli), men i mindre omfattning än hos patienter med multipelt myelom. Profylaktiska, antitrombotiska läkemedel bör rekommenderas, särskilt hos patienter med flera trombotiska riskfaktorer. Om patienten får en tromboembolisk händelse måste behandlingen avbrytas och sedvanlig behandling med antikoagulantia inledas. När patienten har stabiliserats på antikoagulationsbehandlingen och eventuella komplikationer av tromboembolihändelsen har åtgärdats kan lenalidomidbehandlingen återinsättas vid den ursprungliga dosen efter en bedömning av risk-nytta. Patienten ska fortsätta med antikoagulationsbehandling under hela lenalidomidbehandlingen.

Sida 6 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 I avsnitt 4.4 i den bifogade produktresumén finns ytterligare information om specifika risker med lenalidomid. Initial dosering till patienter med njursvikt Lenalidomid utsöndras huvudsakligen via njurarna. Initiala startdoser ska reduceras till patienter med kreatininclearance under 50 ml/min. Vägledning om initial dosering till patienter med njursvikt finns i avsnitt 4.2 i den bifogade produktresumén. Hypotyreoidism Fall av hypotyreoidism har rapporterats och övervakning av sköldkörtelfunktionen ska övervägas. Perifer neuropati Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid som är känt för att orsaka svår perifer neuropati. Till dags dato kan lenalidomids neurotoxiska potential i samband med långtidsanvändning inte uteslutas. Tumörlyssyndrom Eftersom lenalidomid har antineoplastisk aktivitet kan tumörlyssyndrom förekomma. De patienter som löper risk att utveckla tumörlyssyndrom är de med stor tumörbörda före behandlingen. Dessa patienter ska övervakas noga och lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas. Allergiska reaktioner Fall av allergisk reaktion/överkänslighetsreaktioner har rapporterats. Patienter som tidigare haft allergiska reaktioner under behandling med talidomid ska övervakas noga, eftersom en möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen. Svåra hudreaktioner Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats. Behandlingen med lenalidomid måste avbrytas vid exfoliativt eller bullöst hudutslag, eller om SJS eller TEN misstänks, och behandlingen ska inte återupptas efter avbrottet för dessa reaktioner. Avbrott i eller utsättning av behandlingen med lenalidomid måste övervägas vid andra former av hudreaktioner beroende på deras svårighetsgrad. Patienter som tidigare haft svåra hudutslag i samband med talidomidbehandling ska inte få lenalidomid. Leversjukdomar Leversvikt, inklusive dödlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason: akut leversvikt och kolestas, cytolytisk hepatit, blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit och toxisk hepatit. Mekanismerna för

Sida 7 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 allvarlig läkemedelsinducerad hepatotoxicitet är fortfarande okända, även om befintlig viral leversjukdom, förhöjda utgångsvärden för leverenzymer och eventuellt antibiotikabehandling kan utgöra riskfaktorer. Onormala leverfunktionsvärden var vanligt förekommande. Dessa gav i allmänhet inga symtom och gick tillbaka efter dosavbrott. När parametrarna har återgått till utgångsvärdet kan behandling med en lägre dos övervägas. Lenalidomid utsöndras av njurarna. Det är viktigt att utföra dosjustering på patienter med nedsatt njurfunktion för att undvika plasmanivåer som kan öka risken för fler hematologiska biverkningar eller hepatotoxicitet. Övervakning av leverfunktionen rekommenderas, särskilt när det har funnits eller finns en virusinfektion i levern eller när lenalidomid kombineras med läkemedel som har konstaterats vara associerade med leverdysfunktion. Nya primära maligniteter En ökning av nya primära maligniteter (Second Primary Malignancies – SPM) har observerats i kliniska prövningar på tidigare behandlade myelompatienter som fått lenalidomid/dexametason (3,98 per 100 patientår) jämfört med kontroller (1,38 per 100 patientår). Icke-invasiva SPM består av basalcells- eller skivepitelcancer. Största delen av invasiva SPM var solida tumörer. I kliniska prövningar på patienter med nyligen diagnostiserat multipelt myelom har en 4faldigt ökad incidens av SPM observerats hos patienter som fått Revlimid (7,0 %) jämfört med kontroller (1,8 %). Bland invasiva SPM har fall av AML (akut myeloisk leukemi), MDS (myelodysplastiskt syndrom) och solida tumörer observerats hos patienter som fått Revlimid i kombination med melfalan eller omedelbart efter hög dos av melfalan och ASCT (autolog stamcellstransplantation). Fall av B-cellscancer (inklusive Hodgkins lymfom) observerades i de kliniska prövningar där patienterna fick Revlimid efter ASCT. Risken för uppkomst av SPM måste beaktas innan behandling med Revlimid inleds. Både före och under behandlingen bör läkare, med hjälp av sedvanlig cancerscreening, noga utvärdera patienter avseende förekomst av SPM. Adekvat behandling ska sättas in vid behov. Blodgivning Patienter får inte ge blod under behandlingen samt i en vecka efter det att behandlingen med Revlimid har avslutats. Rapporteringskrav Alla misstänkta biverkningar ska rapporteras i enlighet med gällande nationella föreskrifter till Läkemedelsverket (blankett och adresser finns på www.lakemedelsverket.se). Celgene Nordic Drug Safety Kista Science Tower

Sida 8 av 9

Revlimid DHPC – slutlig version 25 april 2013 Färögatan 33 164 51 Kista Tel: 08-703 16 00 Fax: 08-703 16 03 Email: [email protected] Kontakt med företaget Om du har ytterligare frågor, vill ha mer information eller om du vill beställa ett utbildningspaket för hälso- och sjukvårdspersonal för Revlimid®, är du välkommen att kontakta din lokala Celgene-representant på: Celgene AB Kista Science Tower 164 51 Kista Tel: 08-703 16 00 Fax: 08-703 16 01 Email: [email protected]

Med vänlig hälsning,

Bengt Gustavsson, Dr Med Sci, MSc Pharm Medical Director Celgene AB

Bilagor: Kopia av produktresumén för Revlimid® (lenalidomid) med spårade ändringar

Sida 9 av 9