I disturbi neurologici e neuropsichiatrici associati a malattie infettive e autoimmuni
Piero Pavone UOC di Pediatria e PS Pediatrico, Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico - Vittorio Emanuele, Catania
• Tre teorie patogenetiche: 1. Neuroinvasione diretta 2. Infezione che conduce ad una disfunzione immunologica 3. Produzione di Neurotossine
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa
Rapporto casuale agenti etiologici infettivi e patologia del SN • Azione diretta dell’agente infettivo sul SN • Azione indiretta tramite al formazione di anticorpi • Azione indiretta sospetta ma non dimostrata di agenti infettivi che agiscono con meccanismi autoimmuni
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche post-infettive: un’associazione controversa • Numerose patologie neurologiche riconoscono una patogenesi autoimmune o immunomediata che principalmente coinvolge una singola parte o più parti del SN • La gran parte delle affezioni neurologiche immuno-mediate sono complesse e multifattoriali con partecipazione di fattori genetici ed ambientali
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche postinfettive: un’associazione controversa Disordini dei gangli della base
• I gangli basali comprendono un gruppo di nuclei della sostanza grigia del cervello e comprendono lo striato (caudato e putamen), il globo pallido, subtalamo, e la sostanza nigra • Fanno parte del circuito cortico-striatotalamico che coinvolge corteccia e talamo • La lesione di queste strutture è causa di disordini del movimento e del comportamento
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche postinfettive: un’associazione controversa Patogenesi • Autoimmunità è un normale processo fisiologico • Nella normalità l’immunotolleranza previene l’espansione di linfociti auto-reattivi • Perdita dell’immunotolleranza per fattori diversi (infettivi o paraneoplastici) causa una risposta autoimmune “autoaggressiva” e/o dannosa per l’organo colpito • L’infezione con patogenesi di varia natura può scatenare la produzione di anticorpi con meccanismo di mimetismo molecolare
Manifestazioni neurologiche e psichiatriche postinfettive: un’associazione controversa Patogenesi • Il meccanismo patogenetico inizia al di fuori del cervello • I linfociti “attivati” possono attraversare la BEE intatta e quelli targati autoantigene possono raggiungere il parenchima cerebrale • Gli anticorpi( proteine) hanno scarso accesso al cervello ma se la BEE è alterata (come avviene nelle infezioni sistemiche) o in fase dinamica ( e non statica come ritenuta in passato) il passaggio di molecole e proteine attraverso l’endotelio nel parenchima cerebrale è reso possibile
Il principale ruolo del sistema immunitario è quello di proteggere l’organismo nella sua costante guerra contro i patogeni E‘probabilmente inevitabile, come in molte altre guerre, che un sistema con tali capacità e potenza citopatica possa a volte causare danno all’organismo stesso [… fuoco amico….] Trevor Owens Periferia Cellula immunitaria
Tessuto nervoso
Infiltrazione
Interazione cellulare
APC
Citochine
+ Cellule regolatrici
Citopatologia
X
Citochine regolatrici
Degenerazione
Malattie immuno-mediate del sistema nervoso Sistema nervoso periferico
Sistema nervoso centrale •
•
Malattie demielinizzanti
Sindrome di Guillain-Barrè (GBS) Sindrome di Miller-Fisher (MFS) Neuropatia assonale acuta motoria Neuropatia assonale acuta sensitivomotoria
Encefalomielite acuta disseminata (ADEM) Encefalomielite acuta emorragica necrotizzante Encefalite di Bikerstaff Sclerosi multipla (SM) Sclerosi multipla fulminante tipo Marburg Sclerosi concentrica di Balò Sclerosi diffusa di Schilder Neurite ottica (NO) Mielite trasversa Neuromielite ottica (NMO) Encefaliti ed encefalomieliti subacute e croniche PESS da anticorpi anti-NMDA Leucoencefalopatie (PML, HIV)
Poliradiculoneuropatie acute
• • •
Poliradiculoneuropatie croniche Sindromi neurologiche paraneoplastiche Polineuropatie in malattie sistemiche immuno-mediate Lupus eritematoso sistemico (LES) Sindrome di Sjogren Malattia celiaca
•
Polineuropatie in corso di vasculiti
•
Sindromi neurologiche paraneoplastiche
•
Encefalite di Rasmussen
Giunzione neuromuscolare
•
Vasculiti
•
Miastenia gravis (MG)
•
Manifestazioni neurologiche in corso di malattie sistemiche immuno-mediate
•
Miastenia neonatale transitoria
•
Sindrome miastenica di Lambert-Eaton
•
Neuromiotonia
M.Ruggieri 2012, 2016
Encefalomielite Acuta Disseminata
Affezione (generalmente acuta e monofasica) caratterizzata da lesioni demielinizzanti, multifocali, di tipo infiammatorio - a carico della sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC) [spesso secondaria ad episodi virali o a vaccinazione]
• 1° evento clinico • Esordio ACUTO o SUB-ACUTO • Causa presumibilmente DEMIELINIZZANTE • AREE MULTIPLE del SNC
demielinizzanti
multifocali
Pavone et al. Neuropediatrics 2011;41:246-255
Lesioni “anatomiche” multifocali “Segni / sintomi” neurologici multifocali
infiammatorie
Encefalomielite Acuta Disseminata demielinizzazione
infiammazione
multifocalità
SINTOMI - SEGNI • • •
• •
PRODROMI [febbre, malessere, cefalea, nausea, vomito --> segni meningei, irritabilità] Encefalopatia ad esordio acuto (rapido) --> segni neurologici multifocali SEGNI NEUROLOGICI esordio = segni piramidali (60-95%), emiplegia (75%), atassia (18-65%), paralisi nervi cranici (20-50%), neurite ottica (10-25%), convulsioni (15-35%), segni midollari (25%), parestesie (5%). Letargia --> coma Febbre, cefalea (bambino) - deficit sensitivi (adulto)
Krupp et al. Neurology 2007; 68; 7-12; Mult Scler J 2013;21:1261-1267
NEUROPATOLOGIA DELLA DEMIELINIZZAZIONE INFIAMMATORIA ADEM
NAA=N-acetil aspartato
demielinizzazione infiammatoria
Radicali liberi Degenerazione walleriana
M
Citochine ON
X
enzimi proteolitici
NAA
NAA SOSTANZA BIANCA NORMALE
FUNZIONE
X
Encefalomielite Acuta Disseminata demielinizzazione
infiammazione
multifocalità
TERAPIA [IPMSSG] --> nessuna terapia standard [COCHRANE] 1) STEROIDI -->
IV metilprednisolone [10-30 mg/Kg/die --> 1g/die] desametasone [1 mg/Kg] 3 - 5 gg. --> steroidi orali [4 - 6 settimane]
2) IMMUNOGLOBULINE e.v. --> 1 - 2 g/Kg [singola dose o 3 - 5 gg.] 3) PLASMAFERESI -->
2 - 20 sedute scambio [media 7 sedute]
4) IMMUNOMODULATORI -->
interferon-β
Encefalomielite Acuta Disseminata --> RICADUTE A) Gennaio 2005 Peduncolo cerebellare DX
BDEM = ADEM bifasica ARDEM = ADEM ricorrente Più episodi con caratteristiche e lesioni simili MDEM = ADEM multifasica Più episodi con caratteristiche e lesioni differenti Ponte DX
B) Giugno 2005
Peduncolo cerebellare SN
Sostanza bianca lobo temporale + capsula interna
C) Dicembre 2005 Ponte SN Peduncolo cerebellare SN
D) Aprile 2006
Ponte SN
Peduncolo cerebellare SN
MDEM
Sostanza bianca capsula interna Pavone et al. Neuropediatrics 2011;41:246-255
Sclerosi Multipla
Malattia demielinizzante cronica del giovane adulto: aree disseminate di demielinizzazione di tipo infiammatorio, non-vasculitico, della sostanza bianca encefalo e midollo spinale e da danno assonale.
• DUE o più episodi + evidenza clinica obiettiva di due o più lesioni [o di una lesione] • UN episodio + evidenza clinica obiettiva di due o più lesioni • UN episodio + evidenza clinica obiettiva di una lesione [SCI]
disseminazione nello SPAZIO e nel TEMPO
multifocali
Lesioni “anatomiche” multifocali “Segni / sintomi” neurologici multifocali
SCLEROSI MULTIPLA Danno infiammatorio acuto glia e assone
Riparazione strutturale ripresa funzionale
Gliosi post-infiammatoria neurodegenerazione
ATTIVAZIONE SISTEMA IMMUNITARIO
NEUROPATOLOGIA DELLA DEMIELINIZZAZIONE INFIAMMATORIA Sclerosi Multipla
NAA=N-acetil aspartato
demielinizzazione infiammatoria
Radicali liberi Degenerazione walleriana
M
Citochine ON enzimi proteolitici
NAA FASE ATTIVA
NAA SOSTANZA BIANCA NORMALE
FUNZIONE GLIOSI
Sclerosi Multipla 9 lesioni iperinternse in T2
ADEM 1 o più lesioni sottotentoriali
1 lesione captante gadolinio
ADEM
Sclerosi Multipla 3 o più lesioni periventricolari
ADEM
1 lesione midollare
1 o più lesioni juxtacorticali
Prevalenza (dati letteratura) [1/800 --> 0.12%] < 16 a. < 10 a.
= 3–5% dei casi di SM = 0.2 – 0.7 % dei casi di SM
[Sicilia] Catania 296.469 abitanti [SM = 0.12%] (64.295 bambini) [ISTAT 2011] PREVALENZA in età pediatrica = 0.001% (popolazione) in età pediatrica = 0.0046% (bambini) 1992 - 2004 = 127.1 / 100.000 [SM adulto] *** 1992 - 2009 = 0.98 / 100.000 [SM infantile] 0 - 4 a. = 0 / 20.018 5 - 9 a. = 1 / 20.621 (0.0048%) 10 - 14 a. = 2 / 23.656 (0.016%) = 3 / 64.295 (0.0046%) (< 14 anni) 2 bambini /398 casi SM *, **, *** = 0.50 % (< 10 anni) 1 bambino /398 casi SM *, **, *** = 0.25 %
INCIDENZA annuale 0.12 / 100.000 7 / 100.000
< 15 anni [7 bambini --> 1992-2009] adulti *** [398 adulti --> 1992-2004]
* Neurology 2001;56:62-66; ** Neurology 2005;65:1259-1263; *** Mult Scler 2010 Nov 11 [ Epub ahead of print]
--> Germania (nazionale) 1997-1999 (Eur J Pediatr 2007;166:405-412) < 10 anni = 0.1 / 100.000 [incidenza] 10-15 anni = 0.6 / 100.000
Saskatoon (Canada) 1969-2003 (Neurology 2007;69:1224-29) < 20 anni = 95/897 (10.5%) < 16 anni = 30/897 (3.3%)
Canada (sud-est / ovest) 1997-1999 (Neurology 2009;72:232-239) < 16 anni = 0.9 / 100.000 [incidenza] adulto = 11.4 / 100.000 [226.6] Quebec [0.6 /100.000] Saskatchewan [1.6 /100.000]
Nord-est (Boston, USA) 1980-2005 (Mult Scler 2009;15:627-631) < 18 anni = 3.06% 20-35 anni = 30.83%
Prefettura (Fukuoka, Giappone) incidenza 1998-2003 (Brain Dev 2010;32:454-62) [SM ] < 15 anni = 1.3 / 100.000
Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated wich Streptococcal infections
PANDAS: a clinical rebus Piero Pavone AUO Vittorio Emanuele-Policlinico di Catania UO Pediatria e Pronto Soccorso Pediatrico
PANDAS PANDAS è un’affezione caratterizzata da improvvisa comparsa ed esacerbazione di tics e/o disordini ossessivo-compulsivi in immediata relazione temporale con infezioni da streptococco beta emolitico di gruppo A
PANDAS • Criteri diagnostici • Presenza di disordini ossessivo-compulsivi e/o tic • Età di comparsa: 3 11 anni • Decorso episodico per la gravità dei sintomi • Rapporto temporale con le infezioni streptococciche • Associazione con movimenti coreiformi (opzionale)
PANDAS • Diagnosi clinica • Presenza di tic o disturbo ossessivocompulsivo • Esordio brusco con decorso ricorrenteremittente • Turbe neurologiche (corea, iperattività, tic durante l’esacerbazione) • Associazione temporale fra esacerbazione dei sintomi e infezioni streptococciche gruppo A (elevati livelli di TAS)
PANDAS È una definita entità clinica?
Considerazioni contro l’ipotesi PANDAS • Esame batteriologico del tampone faringeo nei bambini con PANDAS spesso negativo • Titolo antistreptolisinico (TAS) elevato non è di per sé significativo e non offre sufficienti informazioni su quando è avvenuta l’infezione streptococcica. • Il riscontro di anticorpi antineurone non ha un chiaro significato diagnostico. • Non esistono dati anatomo-patologici in pazienti PANDAS che dimostrino il rapporto con l’infezione streptococcica. • Il rapporto TIC-Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) con l’infezione streptococcica è possibile ma non dimostrato.
Elementi che convalidano l’ipotesi PANDAS • Somiglianza clinica di dati di laboratorio fra la PANDAS e la corea di Sydenham, quest’ultima di certa natura streptococcica. • Stretto rapporto temporale tra infezione streptococcica e esacerbazione dei disturbi TIC e DOC. • Il riscontro significativo di anticorpi antineurone nei soggetti PANDAS rispetto ai soggetti normali. • Un numero sempre crescente di affezioni neurologiche legate alle infezioni streptococciche
L’elemento più specifico per convalidare l’esistenza delle PANDAS è dato dal rapporto temporale tra esacerbazione dei sintomi e l’infezione streptococcica
I primi pazienti con PANDAS (50 bambini) furono riportati da Swedo e coll. nel 1998 nella rivista American journal of Psyichiatry
Am. Journal Psychiatry 1998;155:264-71
Sono stati stabiliti, per la diagnosi di PANDAS, 5 criteri: 1) Turbe neuropsichiatriche e in particolare TIC e DOC 2) Insorgenza in età pediatrica (3-14 anni) 3) Decorso oscillante con carattere di ricadute e remittenza 4) Associazione con l’infezione streptococcica del tipo A β−emolitico (GABHS) 5) Presenza di altre anomalie neurologiche (s.ipercinetiche, corea, s. Tourette)
TIC: movimenti stereotipati o emissioni vocali improvvisi, brevi e privi di proposito
DOC: pensieri, idee, comportamenti rituali persistenti e coercitivi
Meccanismi etiopatogenetici delle PANDAS Infezione streptococcica Età Suscettibilità genetica Abnorme risposta immunitaria
Susceptible host
GABHS
Abnormal Immune response
CNS & clinical manifestations
FATTORI PATOGENETICI ETA’
Prepuberale con picco fra 6-7 anni
GENETICA
Anamnesi familiare positiva per malattia reumatica e casi di TIC e DOC
ANOMALIE IMMUNITARIE
Locale, regionale sistemica
ANOMALIE IMMUNITARIE Su base Locale
Dimostrata presenza di anticorpi che cross-reagiscono con neuroni dei gangli basali (caudato, putamen, globus pallidus)
Su base regionale
Gangli basali aumentati di volume alle MRI
Su base sistemica
Efficacia del trattamento con IVIG e plasma exchange
Sono state di recente riportate diverse affezioni neurologiche associate alla infezione streptococcica • • • • • • • • • •
Corea di Sydenham Distonia Corea encefalopatica Discinesia parossistica Distonia coreo-atetosica S. di Tourette ADEM TIC cronico Mioclono Anoressia nervosa
Diagnostica differenziale tra PANDAS e Corea di Sydenham (CS) CS
PANDAS
Età di esordio
5 – 15 anni
6 – 9 anni
Ratio M/F
1:1
2-4:1
Durata
1 – 6 mesi
?
Forme croniche ricorrenti
si
si
Associazione con febbre reumatica
si
no
Associazione con cardite
frequente
rara
Associazione con artrite
frequente
rara
TIC
raro
caratteristica
DOC
frequente
caratteristica
Segni clinici, manovre del mungitore e lingua a dardo
si
30 – 40 %
CS
PANDAS frequente
TAS altamente positivo
Frequente
Titolo anti DNAasi
?
Anticorpi antineurone
Presente
Presente
Anticorpi GABHAS assorbibili Anticervello
Si
?
D8/17 positivi
Frequente
Movimenti anomali
con disturbi funzionali
frequente
si
senza disturbi funzionali
CS, PANDAS, ST si presentano con aspetti clinici diversi ma manifestano comuni disturbi che interessano il movimento e il comportamento: in particolare tic e disturbo ossessivo compulsivo
PANDAS: forme cliniche Classica
Corea di SidenhamPANDAS overlapping infantile Età di esordio adulta
PANDAS varianti Con quadri clinici particolari
PANDAS cronico
Distonica Mioclonica Achestatica Varie
- Con anomalie malformative - Con ADHD - Associata a danni cerebrali - Con necrosi striatale bilaterale- ADEM
PANDAS: linee guida • TIC e DOC ad insorgenza acuta: eseguire emocoltura. Se GABHS positivi trattare con antibiotici per 10 giorni • TIC e DOC insorti 4-6 settimane prima dell’infezione streptococcica: eseguire TAS e anti DNAasi B + tampone faringeo. Trattamento antibiotico inutile se vi è aumento soltanto del TAS • Ricadute: eseguire tampone faringeo in fase iniziale o TAS dopo 4-6 settimane • Iniziare profilassi antibiotica nei casi di PANDAS ove l’infezione streptococcica è in fase iniziale e chiaramente dimostrata. • Nei casi acuti con gravità dei sintomi eseguire terapia con immunomodulatori (plasma exchange e IVIG)
PANS Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome • Definizione: improvvisa comparsa e presenza simultanea di disordini neuropsichiatrici di varia natura, associati a infezioni (es. Streptococcus pyogenes, Mycoplasma Pneumoniae, Varicella, Influenza, Epstein-Barr Virus, Borrelia Burgdorferi)
PANS - Criteri diagnostici 1 – Improvvisa e drammatica comparsa di DOC o marcatamente selezionata introduzione di alimenti 2 – Concomitante presenza di ulteriori marcati sintomi NPI e con insorgenza acuta (almeno due dei seguenti sette): • Ansietà • Labilità emotiva e/o depressione • Irrequietezza, aggressività e/o marcato comportamento oppositivo • Regressione comportamentale • ADHD, disturbi mnemonici, turbe dell’apprendimento • Anomalie sensoriali o motorie • Turbe generiche come enuresi, turbe del sonno, pollachiuria 3 – Sintomi non correlati a noti disturbi neurologici. Chang K et al – JCAP 2015
PANS – Esami diagnostici • • • • • • •
Emocromo con formula leucocitaria, VES, PCR Tampone faringeo Titolo antistreptolisinico e/o Anti-DNAse B ANA e F-ANA Anticorpi anti-fosfolipidi Anticorpi anti-neuronali: • • • •
Anti-lisoganglioside Anti-tubulina Anti-recettore D1 o D2 della dopamina Anti-calcium calmodulin protein kinase II
Chang K et al – JCAP 2015
PANS Valutazione immunodeficienze • Emocromo completo con formula • IgA, IgG, IgM, IgE e sottoclassi IgG • Sottopopolazioni linfocitarie (T, B, Natural Killer) • Risposta vaccinale (pneumococco e tetano) [Immunità cellulo-mediata]
L’adeno-tonsillectomia non influenza la prognosi dei pazienti con PANDAS Piero Pavone, 2Salvatore Cocuzza, 3Francesco Nicita, 3Alberto Spalice, 1Michela Gristina 2Agostino Serra, 1Carmela Daniela Cicero, 1Giovanna Vitaliti, 1Raffaele Falsaperla •
Metodi: I partecipanti allo studio ( n = 89 , età media = 9,2 ± 2,4 ; 41 femmine , 48 maschi) con pandas sono stati reclutati come parte di una indagine prospettica di fenomeni neuropsichiatrici con associazione temporale con faringite streptococcica, esaminati dalla storia familiare , intervista diagnostica , esame fisico, revisione delle cartelle cliniche , test psicologici , gli anticorpi streptococco e suddivisi in due gruppi chirurgici o non chirurgici . Il gruppo chirurgico consisteva di bambini con tonsillectomia o adenotonsillectomia ( n = 39 ) . I restanti bambini sono stati classificati come non chirurgici ( n = 50 ) . Eseguito follow- up clinico ogni due mesi per più di 2 anni, valutati e confrontati tra i due gruppi anche i valori dei titoli anticorpali antistreptococco ,ed anticorpi neuronali. Risultati: Non vi sono state differenze significative , ne nel titolo anticorpale antistreptococco o negli anticorpi antineurone , ne nel decorso clinico tra i 2 gruppi. La chirurgia non ha influenzato la sintomatologia nè il decorso clinico dei sintomi neuropsichiatrici.
•
Confronti statistici sono stati effettuati utilizzando SPSS 17.0 ; analisi chi-quadrato e indipendent t -test sono stati calcolati per identificare differenze tra i gruppi per quanto riguarda la presenza di anticorpi e per confrontare la gravità e la progressione dei sintomi neuropsichiatrici sulla base di CY- BOCS e YGTSS tra gruppo chirurgico e gruppo non chirurgico .
•
Conclusioni : anticorpi streptococco ne sintomi clinici neuropsichiatrici non differiscono in base allo stato chirurgico . Da questi dati non possiamo sostenere che la tonsillectomia e di adenoidectomia sono suscettibili di avere un impatto positivo nel corso di DOC / tic o nelle concentrazioni anticorpali antistreptococco in pazienti con PANDAS. Contrariamente a quanto riportato in letteratura di sigoli casi clinici di PANDAS migliorati e/o con scomparsa della sintomatologia dopo intervento chirurgico di tonsillectomia, noi non abbiamo riscontrato nessuna differenza statisticamente significativa tra soggetti con intervento chirurgico e non chirurgico. La tonsillectomia dovrebbe in base ai nostri dati essere eseguita solamente in soggetti che necessitano realmente di intervento per alterazioni associate come le OSAS oppure abbiamo delle tonsille ipertrofiche e criptiche
• • • • • •
1)Alexander AA, Patel NJ, Southammakosane CA, Mortensen MM. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS): an indication for tonsillectomy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011; 75(6): p. 872-873. 2)Murphy TK, Lewin AB, Parker-Athill EC, Storch EA, Mutch PJ. Tonsillectomies and adenoidectomies do not prevent the onset of pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with group A streptococcus.Pediatr Infect Dis J. 2013 Aug;32(8):834-8. 3)Pavone P, Parano E, Rizzo R, Trifiletti RR. Autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection: Sydenham chorea, PANDAS, and PANDAS variants. J Child Neurol. 2006 Sep;21(9):727-36.
• • •
Studio Multicentrico sulle Pandas-Pans Trattate con Immuglobuline in Italia
• Abbiamo arruolato 35 pazienti (20 maschi e 15 femmine, età media 10,23+-1,33 mesi) ) provenienti da diversi centri italiani ed in studio retrospettivo in bambini con diagnosi di Pandas con patologie importante ed abbiamo visto una ottima risposta alle immunoglobuline nel 78% dei casi trattati. • LA maggior parte dei pazienti veniva sottoposta a tale trattamento perché presentava turbe marcate del comportamento tipo autolesionismo, e tendenza al suicidio e vari gradi di turbe alimentari
TRATTAMENTO DELLE FORME GRAVI
Plasma exchange
IVIG
Tonsillectomia
Dosaggio: 5-6 singoli volumi a giorni alterni per 2 settimane. Miglioramento dopo una settimana. Effetti collaterali: sonnolenza, nausea
1 gr/Kg per 2 giorni. Miglioramento dopo 3 settimane Effetti collaterali: nausea, cefalea, vomito
Non consigliabile
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
DOC
TIC
•Farmaci che bloccano il reuptake della serotonina. •Effetto parziale •Utili nel 75% dei casi
Neurolettici riducono la gravità dei tic ma non li eliminano
Caso A
Caso B
• Andrea 8 aa Febbre da qualche giorno Riduzione motilità aa sup. sn Balbuzia e farfugliamento • Ricovero UO Miglioramento sintomatologia Risponde adeguatamente alle domande Segni meningei assenti, ROT vivaci
• Salvatore 2 aa Da 12 gg febbre intermittente trattata con penicillina per os. Ieri vomito • Ricovero UO Letargia, Vomito ed ipotonia Segni meningei assenti, ROT ipo/a
PCR 3.8 G.B. 7.630 PLT 302.000 Na 134 Dopo 12 h Ripresa sintomatologia di sonnolenza e farfugliamento
PCR 3.6 G.B. 11.640 PLT 426.000 Na 139 Dopo 12 h Per il persistere e l’aggravarsi della sintomatologia
Caso A • RMN-encefalo Spiccata restrizione a carico sostanza bianca periventricolare, del corpo calloso e centri semiovale (leucodistrofia metacromatica ?)
Caso B • RMN-encefalo Iperintensità di segnale talami, corpi mammilari, e sottocorticale dx
Caso A
Caso B
• PL Liquor limpido Cellularità 23 pcm Glicorachia 58 Proteinorachia 78 PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2, Varicella, Enterovirus neg
• PL Liquor limpido Cellularità 13 pcm Glicorachia 75 Proteinorachia 17 PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2, Varicella, Enterovirus neg
• Siero: Ab TORCH neg Ab Micoplasma IgM 5.2
• Siero: Ab TORCH neg Ab Micoplasma IgM Ig G neg
Caso A
Caso B
• Esordio acuto neurologico con febbre e segni psichiatrici
• Esordio acuto neurologico con febbre e letargia ipo/iperiflessia
• Encefalite da Micoplasma pn
• Encefalite autoimmune ?
Encefalite Bickerstaff
Le prospettive presenti della Neurologia Pediatrica, e quelli futuri almeno per i prossimi anni, piuttosto che su aspetti innovativi, sono proiettate allo sviluppo e al potenziamento di conoscenze già acquisite : • Potenziamento dei mezzi di prevenzione • Sviluppo e diffusione di test genetici-molecolari per la diagnosi • Le nuove frontiere dei disordini neurologici immunomediati • Nuove metodiche di indagini strumentali • Strategie terapeutiche con nuovi farmaci, terapie geniche, cellule staminali e tecniche neurochirurgiche
Potenziamento dei mezzi di prevenzione
Potenziamento dei mezzi di prevenzione a) Diffusione delle apparecchiature per lo screening neonatale allargato b) Impiego e diffusione di nuovi vaccini c) Diagnosi e terapia precoce prima del coinvolgimento cerebrale
Screening neonatale allargato (spettrometria tandem mass) Evoluzione della tradizionale spettrofotometria. Mediante questa apparecchiatura è possibile individuare in età neonatale e in breve tempo da 30 a 40 malattie metaboliche congenite
Spettrometria tandem mass Si basa sulla tradizionale spettrometria che viene utilizzata in chimica per quantificare numerosi differenti metaboliti entro un certo numero di classi di molecole. Mediante questo processo, che ha la durata di circa 1-2 minuti per campione (ogni giorno si possono pertanto analizzare, in base alla configurazione dell’apparecchiatura e all’esigenze del centro di screening tra i 100 e i 1000 campioni) è possibile eseguire lo screening neonatale di numerose malattie metaboliche congenite.
Sviluppo e diffusione di test genetici-molecolari per la diagnosi
L’Analisi Genomica ha rivoluzionato la diagnosi di un notevole numero di malattie genetiche (sia note che ancora da individuare), consentendo di rilevare: - Stato di portatore e rischio per disordini mendeliani e per affezioni comuni: si potrà applicare per la diagnosi prenatale e gli screening prematrimoniali. - DNA microarray: questa metodica, già ampiamente applicata, consente di rilevare mutazioni di numerose malattie ereditarie e non ereditarie. Permette di individuare la predisposizione/ suscettibilità genica a comuni malattie e il polimorfismo farmacogenetico.
Nuove tecnologie • Array comparative genomic hybridation (CGH) e • Single Nucleotide-polymorphism (SNP) genotyping arrays Impiegati per evidenziare variazioni del numero di copie (delezioni o duplicazioni di parte del DNA)
Whole-Exome Sequencing: Analisi delle sequenze codificanti per proteine (1% di tutto il genoma!) Whole Genome sequencing: Analisi delle sequenze del DNA Mefford HC. NEJM 2012
Le nuove frontiere dei disturbi neurologici immuno-mediati
Perché Encefaliti ? • Outcome fatale • Danni “neurologici” permanenti e severi (Dist. Comportamentali e Encefalopatia epilettica)
Encefalite Insorgenza acuta di febbre + cambiamento dello stato mentale (confusione, disorientamento, coma, incapacità a parlare) e/o nuova insorgenza di crisi epilettiche
Definizione WHO 2008
Encefalite • 3.5-7.4 per 100.000 persone • + frequente bambini ed anziani • Eziologia: 100 patogeni differenti • Diagnosi: fino 85% etiologia sconosciuta • Trigger: tumori cerebrali, avvelenamento a farmaci
Infettiva Encefalite Infiammatoria
Infettiva
?
Encefalite Infiammatoria
Encefalite Bickerstaff • Oftalmoplegia • Atassia • Letargia
1951 Bickerstaff and Cloake
Encefalite Bickerstaff • Oftalmoplegia • Atassia • Areflessia OT
1956 Fischer
Encefalite Bickerstaff • Oftalmoplegia esterna simmetrica e progressiva associata ad atassia da 4 settimane • Disturbi della coscienza o iperiflessia
Al-Dine Brain 1982
Febbre Cefalea Malessere generale Sintomi influenzali Letargia
Caso A
Caso B
• Andrea 8 aa Riduzione motilità aa sup. sn Balbuzia e farfugliamento • Ricovero UO Miglioramento sintomatologia Risponde adeguatamente alle domande Segni meningei assenti, ROT vivaci
• Salvatore 2 aa Da 12 gg febbre intermittente trattata con penicillina per os. Ieri vomito • Ricovero UO Letargia, Vomito ed ipotonia Segni meningei assenti, ROT ipo/a
PCR 3.8 G.B. 7.630 PLT 302.000 Na 134 Dopo 12 h Ripresa sintomatologia di sonnolenza e farfugliamento
PCR 3.6 G.B. 11.640 PLT 426.000 Na 139 Dopo 12 h Per il persistere e l’aggravarsi della sintomatologia
Caso A • RMN-encefalo Spiccata restrizione a carico sostanza bianca periventricolare, del corpo calloso e centri semiovale (leucodistrofia metacromatica ?)
Caso B • RMN-encefalo Iperintensità di segnale talami, corpi mammilari, e sottocorticale dx
Caso A
Caso B
• PL Liquor limpido Cellularità 23 pcm Glicorachia 58 Proteinorachia 78 PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2, Varicella, Enterovirus neg
• PL Liquor limpido Cellularità 13 pcm Glicorachia 75 Proteinorachia 17 PCR CMV, EBV, HSV1, HSV2, Varicella, Enterovirus neg
• Siero: Ab TORCH neg Ab Micoplasma IgM 5.2
• Siero: Ab TORCH neg Ab Micoplasma IgM Ig G neg
• Tre teorie patogenetiche: 1. Neuroinvasione diretta 2. Infezione che condce ad una disfunzione immunologica 3. Produzione di Neurotossine
Caso A
Caso B
• Esordio acuto neurologico con febbre e segni psichiatrici
• Esordio acuto neurologico con febbre e letargia ipo/iperiflessia
• Encefalite da Micoplasma pn
• Encefalite autoimmune ?
Encefalite Bickerstaff
CONCLUSIONE
• Segni clinici di “allarme” Febbre (5 gg) e/o alterazioni sensorio • Diagnosi etiologica circa 25% • Reliquati neurologici invalidanti
