10 Giugno 2016
La Malattia di Parkinson Vincenzo Silani U.O. Neurologia e Lab. Neuroscienze Università degli tudi di Milano IRCCS Istituto Auxologico Italiano - Milano
Classificazione delle sindromi parkinsoniane nella comunità PD idiopatico ~ 85% di tutti i casi MSA-P ~ 2.5%
PSP ~ 2.0% Parkinsonismo iatrogeno (DIP) 7% 9% Parkinsonismo Vascolare~ 3% PD da MPTP, CO, Mn, traumi, tumori PEP
Sintomi Non-motori
Sintomi Cognitivo/ Comporta mentali
Sintomi Motori
Gangli della Base
Malattia di Parkinson’s Disease
SINDROMI PARKINSONIANE • Primary Parkinsonism Parkinson disease or PD (sporadic or familial)
• Secondary Parkinsonism
Drug-induced: dopamine antagonist and depletors Hemiatrophy-hemiparkinsonism Hydrocephalus: normal pressure hydrocephalus Hypoxia Infectious: postencephalitic Metabolic: parathyroid dysfunction Toxin: MN, CO, MPTP, cyanide Trauma Tumor Vascular: multiinfarct state
• Parkinson-plus Syndromes Cortico-basal ganglionic degeneration Dementia syndromes: Alzheimer disease, diffuse Lewy body disease frontotemporal dementia Lytico-Bodig (Guamanian Parkinson-dementia-ALS) Multiple system atrophy syndromes: striatonigral degeneration, ShyDrager syndrome, sporadic olivopontocerebellar degeneration (OPCA), motor neuron disease-parkinsonism Progressive pallidal atrophy Progressive sopanuclear palsy
• Familial Neurodegenerative Diseases
Hallervorden-Spatz disease Huntington’s disease Lubag (X-linked dystonia-parkinsonism) Mitochondrial cytopathies with striatal necrosis Neuroacanthocytosis Wilson disease
Sintomi Motori • • • •
Lentezza nei movimenti Tremore Rigidità Instabilità posturale
Segni/Sintomi: esordio
Lentezza dei movimenti • Ritardo inizio\rallentamento\diminuzione movimenti abituali (abbotonarsi la camicia, gesticolare nei dialoghi....camminare a piccoli passi) Inoltre • Ipomimia • Modificazioni della scrittura • Voce flebile, monotona • Perdita di saliva (sciallorea) PEGGIORA, INVALIDANTE, FREEZING (cadute)!
Il contar monete
Tremore • Esordio nel 70% dei pazienti, difficile da trattare, non necessariamente peggiora • A riposo, unilaterale, peggiora con lo stress • Meno invalidante della lentezza dei movimenti.
Malattia di Parkinson: segni e sintomi
Rigidità • Esordio ad un arto spesso unilaterale • Può presentarsi come dolore (diagnosi “errata” di patologia articolare) • Atteggiamento in flessione
Instabilità posturale • Dovuta alla perdità dei riflessi posturali • Possibilità di frattura (con freezing)
Sintomi non-Motori • Disturbi del sonno • Alterazioni regolazione PA • Alterazioni apparato urinario (poliuria, urgenza, nicturia difficoltà del mitto….) • Alterazioni gastrointestinali ( disfagia, stipsi diarrea alvo alternante, eccesso di salivazione…) • Alterata termoregolazione delle estremita’ Fenomeno di Raynaud • Demenza • Disturbi psichiatrici
PD – Patogenesi Depigmentazione e perdita neuronale nella Substantia Nigra (SN) Lewy bodies (inclusioni eosinofile) Pars compacta della SN (SNc) è la prima colpita: proietta al Putamen Perdita di dopamina (DA) Dal 60 all’ 85 % di perdita dei neuroni nigro-striatali prima dei sintomi Altri neurotrasmettitori coinvolti: acetilcolina, norepinefrina (modificazioni nel locus ceruleus) e serotonina (nel rafe dorsale) Meccanismo patogenetico non è noto
PD – Patogenesi
• Nessuna causa specifica identificata • Gli studi si sono concentrati su: – Tossine esogene:
- agente chimico MPTP - nessun fattore ambientale
– Tossine endogene:
- reazioni ossidative cellulari incremento di radicali liberi nei neuroni dopaminergici danno da stress ossidativo
– Fattori genetici:
- studi sui gemelli predisposizione genetica
PD – Geni associati • PARK 1
4q21
Dominante
α-sinuclein > 40 ( sinapsi, nuclei, corpi di
• PARK 2
6q25
Recessivo
parkin ( SN )
20-40
• PARK 3
2p13
Dominante
sconosciuta
tipico PD
• PARK 4
4q21
Dominante
triplicazione α-sinuclein
∼ 30
• PARK 5
4
Dominante
ubiquitin ligasi
• PARK 6
1
Recessivo
pink-1 (mitoc.)
• PARK 7
1
Recessivo
DJ-1 ( ? )
• PARK 8
12
Dominante
LRRK 2 (dardarina)
Lewi )
• . . . • . . . • PARK 11
{
esordio precoce
PD – Diagnosi Differenziale PARKINSONISMI EREDODEGENERATIVI Distonia-parkinsonismo giovanile ereditario Malattia dei Corpi di Lewi (autosomica dominante) Malattia di Huntington (HD) Malattia di Wilson (WD) Deficienza ereditaria di Ceruloplasmina Malattia di Hallervorden-Spatz (HSD) Degenerazione Olivopontocerebellare e Spinocerebellare (OPCA/SCA) Amiotrofia-demenzia-parkinsonismo familiare Complesso disinibizione-demenzia-parkinsonismo-amiotrofia Malattia di Gerstmann-Strausler-Scheinker Gliosi subcorticale progressiva familiare Lubag (distonia-parkinsonismo legata al cromosoma X) Calcificazione dei gangli basali familiare Citopatia mitocondriale con necrosi striatale Lipofuscinosi da ceroidi Parkinsonismo familiare con neuropatia periferica Sindome parkinsoniana-piramidale Neuroacantocitosi (NA) Emocromatosi ereditaria
Disturbi gastrointestinali Disfunzione gastrica: ritardo svuotamento stomaco (senso di pienezza). Alterazione motilità dell’intestino: stipsi da rallentato transito nel colon
Scarso/irregolare assorbimento di l-dopa: diminuito effetto dei farmaci !!
• Fare pasti frequenti e piccoli nel corso della giornata • Evitare cibi con alto contenuto di grassi, quali carni grasse, burro e panna. • Consumare fibre ed bere molta acqua • La caffeina può essere d’aiuto. Le bevande alcoliche devono essere consumate con attenzione per l’ipotensione • La levodopa deve essere assunta preferibilmente a stomaco vuoto, ma è necessario seguire sempre le indicazioni del medico.
Alterazioni PA A) Ipotensione ortostatica: - 14% dei PD già all’esordio (se molto severa indirizza ad altre patologie-MSA), molto frequente con il progredire della patologia. - Importante rischio di cadute traumatiche (prevenire le fratture!!). Uso di calze elastiche
Cautela nei passaggi posturali Frazionamento del pasto
Modificazione della pressione nella giornata: ipotensione diurna/ipertensione nottura
• Spesso non diagnosticata (MAP 24 ore) • Ipertensione anche severa/grave
Disturbi del Sonno
Parasonnie •
Restless Leg Syndrome (RLS) – Bisogno intenso ed irresistibile di muovere le gambe, associato a sintomi sensitivi (disestesie e parestesie) – Irrequietezza ed agitazione motoria che fornisce sollievo ai disturbi sensitivi ed al bisogno di muovere le gambe – Netta accentuazione dei sintomi con il riposo – Peggioramento serale; fascia oraria critica dalle 18.00 alle 4.00 – Prevalenza in Pz. dementi non nota (10%?) – Cautela nel trattamento con DA-agonisti (eccessiva sonnolenza diurna, allucinazioni, psicosi) – Ricerca e correzione carenza marziale – Caratteristiche cliniche di associazione • • • • • •
•
Presenza di movimenti periodici durante il sonno Difficoltà all’addormentamento Discinesie in veglia Familiarità Esordio a qualsiasi età Decorso cronico progressivo con occasionali remisssioni
Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) – Movimenti flessori stereotipati ripetitivi semiritmici ad intervalli di 20-40 sec fino al risveglio o sonno fragmentato – Generalmente accoppiati a RLS – Relativamente frequenti in Pz. dementi – Aggravamento ipersonnolenza diurna
•
REM Sleep Behavior Disorder (RBD) – Associazione con a-sinucleinopatie (DLB, PD,MSA) – Movimenti semplici o complessi degli arti con vocalizzazione durante la fase REM + aspetti comportamentali riproducenti il contenuto del sogno a paziente risvegliato ed interrogato (lesioni al coniuge) – RDB tende ridursi con l’ aggravarsi della malattia
Evoluzione della malattia
Evoluzione della malattia • Decorso cronico a causa della progressività delle lesioni anatomopatologiche.
Marcatori biochimici per PD DAT 18-F fluorodopa (FDOPA) PET
La presenza dei c. di Lewy non è limitata alla via nigrostriatale, ma interessa numerose aree non dopaminergiche, con una progressione ascendente che inizia in fase precoce (pre-sintomatica), a livello bulbare.
Malattia complessa: deficit dopaminergico sintomi motori: punta dell’iceberg
PD : Finalità del trattamento RIPRISTINARE LA CARENZA DI DA
Malattia di Parkinson: l’ esempio più felice, ma pur sempre una terapia sintomatica!
L-dopa
small intestine
BB
LNAA
LEVODOPA dopa-decarboxylase (DDC)
LEVODOPA DDC
DA inhibitors (carbidopa – benserazide)
MAOB
COMT
DOPAC
3-MT
COMT
MAOB
HVA
Diversa risposta alla L-DOPA Stadio iniziale
Assunzione terapia
Stadio intermedio Stadio avanzato
PD - Terapia • Levo-dopa: il trattamento più efficace • L’uso cronico è complicato da 2 problemi motori: • Fluttuazioni: irregolari, imprevedibili • Discinesie: involontarie, solitamente coreiche, distoniche • Nelle fasi iniziali le fluttuazioni bene correlano con i livelli plasmatici di levo-dopa (wearing off, end-of-dose, peak dose dyskinesia) • Nelle fasi più avanzate, fluttuazioni motorie “on-off”
PD – Terapia Farmaci Dopaminergici Levodopa Carbiodopa/Levodopa Levodopa Controlled Release Dopamino-agonisti Bromocriptine Pergolide Pramipexole Ropinirole Aphomorphine Inibitori della Monoamino oxidasi B Selegiline Agonisti indiretti Amantadine
PD – Terapia Inibitori della Catecolamina-O-metil transferasi Tolcapone Entacopone Altre classi di farmaci Anticolinergici Trihexiphenidyl Biperidin Nuovi neurolettici Clozapine Miscellanea Amitriptilina (per la frammentazione del sonno) Baclofene (per crampi distonici)
Complicanze motorie nelle fasi avanzate Progressione della malattia + effetti collaterali della terapia dopaminergica + difficoltà di assorbimento
• Fluttuazioni motorie = variazioni della risposta motoria al trattamento farmacologico con passaggi da momenti di buona motilità (on) a momenti di blocco (off) • Movimenti involontari (discinesie)
Complicanze motorie della terapia con L-Dopa FLUTTUAZIONI MOTORIE
DISCINESIE
Deterioramento di fine dose (wearing-off)
Discinesie di picco-dose (coreiche e distoniche)
Fluttuazioni motorie imprevedibili (fenomeno on-off)
Discinesie bifasiche (che compaiono all’inizio o alla fine dell’effetto di una singola dose di L-Dopa). Spesso le discinesie sono violente con caratteristiche coreo-balliche
Dosi inefficaci (on-ritardato)
Distonie in fase off (tipica la distonia in intrarotazione del piede)
Parkinsonismi Atipici (AP) • MSA, PSP, CBD, etc. • Riconosciuti negli anni ‘60 • AP hanno in comune caratteristiche di PD, progrediscono più rapidamente del PD, non respondono alla L-dopa, aspetti clinici addizionali • ASPETTI SUGGESTIVI DI AP: MOTORI DISAUTONOMICI OCULOMOTORI COGNITIVi e COMPORTAMENTALI
Classificazione per l’ aggregazione proteica Sinucleinopatie
Tauopathes
PD Demenza
PSP
Demenza con corpi di Lewy
Sindrome di Richardson
MSA MSA-P MSA-C
PSP-PD-ismo Acinesia pura CBS FTD Aprassia del linguaggio CBD FTD Afasia progressiva non fluente
Frequent clinical features in AP with diagnosed confirmed by postmortem examination PD MSA-P DLB 100 35 62
PSP 24
CBD 14
Akinesia
x
x
x
x
x
Rigidity
x
x
x
x
x
Tremor
x
x
L-Dopa response
x x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Gait unstdn
x
Falls Dysarhria
x
Dysphagia Gaze palsy Autonomic failure
x x
Dementia Apraxia
x
x x
X = discriminantig features X= > 70% cases
Colosimo et al., 2011
Parkinsonismi-Plus Malattie Neurodegenerative caratterizzate da:
aspetti clinici simili al PD segni / sintomi aggiuntivi non tipici in generale una prognosi peggiore scarsa risposta alla terapia anti-PD
PD – Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale (SND) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) Sindrome di Shy-Drager (SDS) PD-dementia-ALS complex di Guam Degenerazione Cortico-basale Atrofia Progressiva Pallidale
PD – Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica
- la più comune PD-Plus
- tremore raro (SND) Degenerazione Striatonigrale - rigidità assiale / acinetico Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) - instabilità posturale Sindrome di Shy-Drager (SDS) - frequenti cadute
PD-dementia-ALS complex di Guam
- freezing prominente
Degenerazione Cortico-basale - paralisi nella verticalità di sguardo Atrofia Progressiva Pallidale - demenza sottocorticale - T: rara risposta alla L-dopa
PD – Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica
Vari gradi di disfunzione
Degenerazione Striatonigrale (SND) - piramidale (+ anterocollo) - cerebellare (atassia) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA)
Sindrome di Shy-Drager (SDS) - atonomica (ipotensione
ortostatica, postprandiale; PD-dementia-ALS complex di Guam anidrosi; impotenza; costipazione; alterazioni Degenerazione Cortico-basale vescicali, etc) Atrofia Progressiva Pallidale - no tremore - T: rara risposta alla L-dopa
PD – Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale (SND) Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) Sindrome di Shy-Drager (SDS) PD-demenza-ALS complex di Guam Degenerazione Cortico-basale Atrofia Progressiva Pallidale
Semi di Cicas circinalis
PD – Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) dei neuroni - Acromaticità corticali frontoparietali (atrofia), degenerazione nigrale e striatale Degenerazione Striatonigrale (SND) (no corpi Lewi) Atrofia Olivopontocerebellare - PD +(OPCA) specifici segni corticali > 60 anni Sindrome di Shy-Drager - (SDS) - rigidità focale, asimmetrica PD-dementia-ALS complex di Guam - bradicinesia Degenerazione Cortico-basale - tremore posturale e d’azione - distonia (in un arto sup.) Atrofia Progressiva Pallidale - aprassia (arto alieno): 50%
Atrofia Multisistemica
- T: L-dopa o DA agonisti poco attivi
PD – Diagnosi Differenziale DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%
Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica Degenerazione Striatonigrale (SND) - Demenza progressiva con prominenti deficit attentivi e Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA) visuospaziali Sindrome di Shy-Drager (SDS)
- Allucinazioni visive + Parkinsonismo PD-dementia-ALS complex di Guam - Degenerazione neocorticale e Degenerazione Cortico-basale limbica con corpi di Lewi, anche nel tronco encefalico Atrofia Progressiva Pallidale - Spettro: LB dementia – PD dementia
Malattia da Corpi di Lewi diffusi (DLBD)
PD – Diagnosi Differenziale
PARKINSONISMO SECONDARIO (acquisito): 8% • VASCOLARE: - lacune (infarti) multiple nei gangli della base (BG) • FARMACO-INDOTTO: - bloccano i recettori D2 nello striato - malattia di Binswanger (fenotiazine e butirrofenoni) - deplezione di oDA nello striato (reserpina) - infarti più ampi ai BG nel territorio cerebr. ant • TOSSINE: - MPTP, CO, Mn, dell’a. Hg, metanolo, etanolo - stato cribriforme (nello striato) • TRAUMI: - encefalopatia pugilistica • INFEZIONI: - postencefalitico, AIDS, PESS, malattie da prioni • IDROCEFALO NORMOTESO • Altre cause: tumorali, paraneoplastiche, para- e ipo-tiroidismo
Equipe Multidisciplinare
Palliative care
TERAPIA
PD Italia
TEAM
RICERCA
Neurologo • • • • • • • • • • • • •
Neuroradiologo Neurochirurgo Neurofisiologo (Sonno) Neuropsicologo Psichiatra Nutrizionalista Fisiatra e Fisioterapista Ortopedico Logopedista PEG/NIV Prescrittori ausili Organizzazione segretariale Volontari / Associazioni
Complicanze ortopediche del PD • Deformità scheletriche simili all’ artrite reumatoide descritte già da Charcot (1877) 1. effetto diretto della malattia (movimenti discinetici) sul sistema muscolo-scheletrico (complicanze primarie) 2. effetti secondari (fratture ossee) per le frequenti cadute e traumi legati alla instabilità posturale ed alterazioni cognitive 3. fattori post-chirurgici complicanti legati al PD
Complicanze ortopediche primarie • deformità articolari e scheletriche indotte da rigidità e distonia (contrazione muscolare involontaria che induce anomalie posturali o movimenti ripetitivi) • distonie omolaterale ai primi sintomi, legate a difetto di terapia o a complicanze da L-DOPA • nel lungo termine inducono contrazioni muscolari fisse con posizionamento anomalo di ossa o articolazioni • in ultima istanza inducono deformità scheletriche quali mano/piede striatale, torcicolo severo, camptocormia, altre dismorfie spinali • 1/3 dei Pazienti fino al 70%, generalmente in L-DOPA (stadi avanzati di malattia più che valore causale)
Mano e piede striatale (cont.) • PIEDE STRIATALE: associato spesso a distonia con piede equinovaro, sintomatico e debilitante, PD giovanile e genetico, omolaterale ai primi sintomi. Talamotomia inefficace, DBS ?
Deformità assiali • CAPTOCORMIA: tipica manifestazione di distonia, anteroflessione del tronco che recede al raddrizzamento al muro, non L-DOPA sensibile, generalmente tardiva, associata ad alterazioni spondilotiche, associata a dolore, patogenesi ignota (distonia focale d’ azione centrale vs disordine muscolare periferico con miopatia m. docce dorsali e risposta agli steroidi), farmaci inefficaci ad eccezioie di botox, DBS ?
Deformità assiali • SCOLIOSI e SINDROME DI PISA: flessione laterale controlaterale al sito di esordio, negli stadi avanzati, 80% casi, > donne ?, con presentazione cronica o subacuta Talvolta similare alla SINDROME DI PISA: distonia assiale rara legata a terapia antipsicotica. Paziente spesso inconsapevole (legata a sbilanciamento farmacologico striatale), scarsamente rispondente alla L-DOPA: prevenzione della contrazione ipertonica anomala paraspinale. DBS? Chirurgia non risolutiva ma sospensione di possibili terapie causali
