v‘ tn ctnctti ,
Hæmostase og trombose Disposition • Det hæmostatiske system • Diagnostik af hæmostaseforstyrrelser • Arvelige blødersygdomme (hæmofihi og von Willebrands sygdom) • Venøs tromboemboli (trombofili ) • Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC ) 28-01-2002
Koagulation-studenterunderv .
Det hæmostatiske syste m Funktion og dysfunktion • Systemets funktion er standsning a f blodtab fra karbanen efter vævsskad e • Forstyrrelser af systemet medføre r —Blødning (hæmorragisk diatese ) —Blodpropdannelse (trombose ) —Blødning og blodpropdannels e 28-01-2002
Koagulation-studenterunderv.
2
•1
Primær og sekundær hæmostase Før kad
28-01-2002
Efter vævsskade
LØS
Stabiliseret blodnladerron blodniad
Koagulation-studenterundere.
3
,o+o
~l~ • 1,~'3 u
DEN PRIMÆRE H/EMOSTASE Før vævsskade
• von Willebrand
fakto r
0 Fibrinogen ~ Thrombocy
42
t
0 Karendotel
Subendote l Kollagen
Efter vævsskade
Thrombocytadhæsio n 0
Tromboxan AZ ADP Serotonin Faktor V Fibrinogen von Wi etrend fakto r
Thrombocytagg regat io n
•
28-01-2002
Koagulation-studenterundere .
4
von Willebrand Fakto r Betydning for thrombocytadhæsio n +
==,1A-,.
y,.a,2„2:,,az
^,:rv:t ::fK.iFTEME
SUBENDOTHELIU M Koagulation-studenterunderv .
28-01-2002
5
KOAGULATIONSSYSTEM ET In
vita aktiverin g
In vivo aktivering Overfladekontakt Veevsskade VF ~
FVII
FVlla
VF
FXII, PK, K FM
FXIa ~ FIX a FIX FVIIIa 4--- FVII I _ FX
FXa FVa j FV
FXII I -'
Prothrombi n
Fibrinogen
28-01-2002
1
Thrombin - FXllla
Koagulation-studenterunderv .
Fibrin
Fibri n (krydsbundet ) 7
•1
Struktur af vitamin K-afhængige hæmostase roteine r p
~e "aik%i~3amir ,fi~'ik$s~4o"$l~v~ 1':~;Ti3"fi:~i`",:'
Propeptid
r
Gla-domæne
K Vitamin K-afhænglg K arboxylase . ghh
A
4f
Pntlaeaåln
'4►.3i,~:x`:'sSåa° .'i.z. r.k3°`~ ;iwl~
~ '~ .^
r: :Cf::'iå
K
FakeerYll
Karboxylg I utamyl reste r
FaktorIX
.YYYYY FØ X
Protein C
K
Protein S
Koagulation-studenterunderv.
28-01-2002
Aktivering af faktor Mode l
4~L1`~r~r~
28-01-2002
~
`"
8
X
•~: :rY~ .L4 .0 ru~iJ~i.'~!r ~~i; .k.,c,~.~' ~~~ti~7~
Koagulation-studenterunderv .
9
.
1
~ ~`r,
.
,
,
a. ,
~
r
~ ~,
I
,~~~
.
7i
'WRq~ ~~~'•,
P
S
'•
Koagulation
5y~t~" '!~±
I
.~:~
fi~,;
•~~
/-
FX
r ~ °";i~ , „,~r'a, ~,, z~ ~
o
~;;
,. . . ~ ..,”. •-
i..
.
~~; , ~
m ~
`i. r ~f . i. - r
;d. ~'. ,
.
Antikoagulation Thrombi n Trom bomoduli n
FIXa F
,~
..
~
y
► FVIII i
Protein Ca Protein S
* FXa FVa
Protein C
<2tltithrombin-H S Prothrombin Thrombi ~Antithrombin-H S J Fibrinogen Fi rin Fibrin nedbrydningsprodukte r Plasm in inhibito r
Jasmin
Plasminogen
PA I -1~
Vævs-plasminogen aktivator ~
28-01-2002
Koagulation-studenterundere.
Fibrinolys e 12
.
,
Screening af de n hæmostatiske funktio n GRUNDIG ANAMNES E • Objektive symptomer og familiær dispositio n til blødnings- eller trombosetendens • Medicin (trombocythæmmende farmaka, K vitamin-antagonist, heparin ) KLINISK UNDERSØGELS E • Blødning fra hud eller slimhinde r • Posttrombotiske senfølger, varice r 28-01-2002
13
Koagulation-studentenmderv.
Klinik ved blødningstenden s KLINIK Petekkier Ekkymoser
PRIMÆR SEKUNDÆ R HÆMOSTASE HÆMOSTASE DEFEKT DEFEKT (thrombocytopeni) Ja
Led/muskelblødning
Nej Ja
Nej
Ja
Slimhindeblodning
Spontan
Ved traume
Postoperativ eller posttraumatisk blødning
Straks
Forsinket
28-01-2002
Koagulation-studentenmderv .
14
Screeningsundersøgelse r for blødningstenden s • P-Koagulation, intern+fælles vej (APTT) • P-Koagulationsfaktor II+VII+X (INR) • B-Thrombocytter
28-01-2002
Koeg ulation-studenterunderv.
15
•1
APTT er forlænget ved : • Nedsat funktion af en eller flere koagulationsfaktorer til under ca . 30% af middelnormalværdien • Heparinbehandlin g • Lupus antikoagulan s 28-01-2002
APPT
Screener den totale aktivitet af alle faktorer i interne reaktionsvej ,.~ .~
Koagulation-etudenterunderv .
18
Koagulationsfaktor ll+VlI+ X Analyseprinci p
n..
Intern
Ekstern
OverfadcltonØt
Baseret på aktivering af koagulationsprocessen i plasm a med vævsfaktor og Ca 2♦ efterfulgt af måling af koagulationstide n
XIIa
XII XI
XI~
.
X
~ IX . . IXaVllla ~ .,~ . . Va Prothrombin-O Thrombin 28-01.2002
Roagulation•sdrdentcnmderv.
17
28-01 .2002
Koagulation•atudentØnderv.
19
•1
Koagulationsfaktor II+VII+ X
Screener den totale aktivitet af alle faktorer i eksterne reaktionsvej Ekstern
Intern Overfadekonblct
' xr""t i
XII~ xII,
XIa
IX
. .
•
.
TX~ VIII.
VII(a) •= V
I 28-01-2002
TF
Xi ' Va
INR-begrebet • INR = International Normalized Rati o • INR er indført af WHO for at standardisere kontrol af AK-behandlin g • INR er et mål for hvor meget koagulationstiden af patient-plasm a forlænges i forhold til koagulationstiden af normal-plasma (relativ tid ) • INR stiger ved øgning af Warfarindosis
Prothrombin--~0 Throtnbin
Ko.guLation-shdentenØerv.
20
28-01-2002
Koagulationsfaktor II+VII+X • Kontrol af AK-behandling med Warfari n og andre vitamin K-antagoniste r • Screening for blødningstenden s • Diagnostik og kontrol af leverinsufficiens • Mistanke om vitamin K-mange l
Koegul.tØ-swdactoruoderv .
22
AK-behandlin g
Indikatio n
28-01-2002
Koagulation-studentemnderv .
21
Ca. 50 000 er i længerevarende AKbehandling i Danmark . Hyppigste årsager: • Kronisk atrieflimren (>60 år) • Mekaniske hjerteklappe r • Venøs trombose og lungeembol i • Antifosfolipid Syndro m 28-01-2002
Koagulation-.dente nnderv.
23
•1
AK-behandlin g
Arvelige blødersygdomm e
Terapeutisk interva l
Incidens per 100 .00 0
SYGDOM
Mekaniske hjerteklapper : 2,0-3,0 eller 2,5-3,5 afhængig a f klaptype og —positio n
sygdom
Alle andre indikationer: 2,0-3,0 IN R 28-01-2002
KoagulatØ-studenterunderv .
24
28-01-2002
• Von Willebrands sygdo m
Hæmofili A
8
Hæmofili B
3
Koagulation-atudentaundrn.
26
• Type 1(>70%): Delvis mangel på normal vWf og faktor VIII - milde til moderate symptome r • Type II (15-20%) : Tilstedeværelse af vWf med abnorm struktur/funktion og ofte mange l på faktor VIII - milde til moderate symptome r • Type Ill (2-5%): Næsten komplet mangel på vWf og faktor VIII - svære symptome r
—Mangel på von Willebrand-fakto r —Autosomal dominant arvegang • HæmofiliA og B —Mangel på faktor VIII (A) og IX (B ) — Recessiv X-bundet arvegan g
Koagulation-stud.taunderv .
100
Klassifikation af vo n Willebrands sygdom
Hyppigste blødersygdomm e
28-01-2002
INCIDENS
Von Willebrands
25
28-01-2002
Koagulation-studaiterunderv .
27
.2
Venøs tromboembolis k sygdo m
Klassifikation af hæmofil i • Sværform (ca . 50%) : < 1% af normal aktivitet • Moderatform : 2 - 5% af normal aktivite t • Mild form : > 5% af normal aktivitet • Gendiagnostik er et vigtigt supplement ved klassifikation af sværhedsgra d
• Årlig incidens per 10 00 0 Akut venøs tromboemboli : 1 0 Fatal lungeemboli : 2 • Prævalens per 10 000 Posttrombotisk syndrom : 20 0
28-01-2002
28-01 .2002
Koagulation-studentenaderv .
28
Sygdomsdebut af blødersygdom —Første leveår med spontane blødninger o g blødning efter minimale traume r
• Moderat til mild blødersygdom —Tidlig barnealder til voksenalder me d blødning efter minimale traume r
Koagulation-studen
.
30
Venøs versus arteriel trombos e
• Svær blødersygdo m
28-01-2002
Koagulation-atudenterunderv .
29
Fællestræk • Multifaktorielt betinget Forskelle • Arteriel trombose opstår primært pga . inflammatoriske forandringer i karvægge n (atherosclerose ) • Venøs trombose opstår primært pga . hyperkoagulabilitet kombineret med ændred e flowforhold i blodet 28-01-2002
Koagulation-eWdentemoderv.
31
.3
Venøs versus arteriel trombos e
DVT i underekstremiteterne
• Genetiske abnormiteter af hæmostaseproteiner bidrager væsentligt til de n venøse tromboses patogenese (i ca . 30% af tilfældene) . • Der er ikke evidens for at abnormitete r af hæmostaseproteiner spiller en kritisk rolle for den atherosklerotiske proces , men arteriel trombose bidrage r væsentligt til dens symptomatolog i
• Opstår som regel i lægmuskulaturens vene r (distal eller crus-DVT) • Ca . 20% spreder sig til proksimale dyb e vener inden for en uge (proksimal DVT ) • Kliniske symptomer optræder som regel først efter proksimal spredning • Proksimal spredning medfører risikoøgning for klinisk manifest lungeemboli fra < 2% ti l ca . 30 %
28-01-2002
Koagulation-studentøundety.
32
Koagulation-studøtaunderv.
28-01-2002
34
Venøs tromboembol i
Lokalisation af DVT
Risikofaktore r
• Underekstremiteterne : 90 % • Overekstremiteterne : 8% • Usædvanlige steder : 2%
Genetiske
Erhverved e
– Viscerale vener (fx mesenterial-, portal- , lever-, milt-, nyrevener ) – Cerebrale vener (sinus sagitalis )
Venøs tromboembol i 28-01-2002
Koagulation-studenteronde v .
33
28-01 .2002
KosguWiØdudeØauodav.
35
•4
Incidens af venøs tromboemboli versus alde r
28-01•2002
Ko~Bulåion•~dåeØenmdav.
Medfødt trombofil i Genetiske defekter : Mangel på antithrombin , protein C og protein S, Faktor V Leide n (Arg506G1n) og prothrombin G20210A Arvegang : Autosomal dominant — lav klinisk penetran s Sygdomsdebut : Som regel efter pubertete n Klinik : Venøs tromboemboli opstår spontant eller efter minimal provokatio n 36
Erhvervede risikofaktorer fo r venøs tromboembol i Risikofaktor Graviditet
28-01-2002
Koagulation-studenternnderv .
KoaBulalion-studentaunderv .
38
Prævalens og risikoøgning ved genetisk e risikofaktorer for venøs trombofil i
Risikoøgning
Puerperium Oral kontraception Postmenopausal hormonsubstitution Immobilisation /hospitalisering Kirurgi/traume Tidligere DVT Cancer
28-01-2002
4 14 4 3 10 10 8 5
Risikofaktorer
Almene Befolkning
(%) V Arg506G1n Leide n - heterozygote - homozygote Prothrombin G20210A Antithrombin- mangel
6,5 0,1 2
- type 1 defekt - type 2 defekt Protein C-mangel Protein S-mangel
0,02 0,1 0,3 0,2
1 . gangs tromboemboli (%)
Relativ
risikoegning (% )
Faktor
37
28-01-2002
Koagulation-aWdenterunderv .
18 1,5 7 1
3 2
5 50 3 35 6 7 11 40
•1
Varighed af AK-behandling efter akut venøs tromboembol i
Diagnostik af akut venø s trombose og lungeembol i • Kun ca .25% med symptomer på DV T eller lungeemboli får verificere t diagnosen med objektiv metodi k • Baseret på kombination af billeddiagnostik (ultralyd, perfusions/ventilationsscintigrafi) måling af fibri n D-dimer og klinisk sandsynlighed 28-01-2002
KoaguktØ-studentaunderv.
1 . tilfælde, reversible risikofaktorer Recidiv eller 1 . tilfælde, spontant opstået me d eller uden vedvarend e risikofaktorer 41
Behandling
6 måneder-livslang
Koagulation-Mudenterunderv .
43
• Definition : Syndrom karakteriseret ved udbredt intravaskulær koagulation forårsage t af prokoagulante substanser dannet i eller ti l ført blodet udefra . • Konsekvens : Dannelse af okklusive tromber i mikrocirkulationen, iskæmi og blødning . • Mortalitet: 15-25% .
• Antitrombotisk behandling med heparin (virker straks) og warfari n (fuld virkning i løbet af en uge)
• Tidlig mobiliserin g • T.E.D .- støttestrømpe r Koagulation-etudenterunderv .
28-01-2002
6 uger-6 månede r
Dissemineret intravaskulær koagulation (DIC)
Venøs tromboembol i
28-01-2002
Varighe d
Risikogruppe
42
28-0 I-2002
Koagulation-atudenterundav .
44
.1
DIC
DI C Arsag
Udløsningsmekanism e
• Vævsfaktor-betinget massi v trombindannelse i blode t • Nedregulation/svigt af det antikoagulante beredskab (antithrombin , protein C) og det fibrinolytiske syste m
28-01-2002
KoagulatØ-studenterunderv.
45
• Nedbrydning af barrieren mellem blo d og vævsfaktor-holdige cellerlvæv ve d – beskadigelse af vævsfaktor-holdige væv, f x traumer, forbrændinger og placentaløsning – vævsfaktor-holdigt materiale trænger ind i blodbanen, fx i form af amnionvæske embolier og cancercelle r 28-01-2002
DI C Udløsningsmekanism e
– nedregulering af karendohlets antikoagulante funktio n – hæmning af fibrinolysen p.g .a . stimulation af karendotehlets PAI-1 sekretion . Koagulation-studentaunderv .
47
DIC
• Systemisk Inflammatorisk Respons Syndro m (SIRS), fx ved sepsis, traumer og forbrændinger. • SIRS medfører cytokin-medieret gensidi g aktivering og interaktion mellem karendothel , monocytter, granulocytter samt thrombocytter o g udløser – opregulering af VF på monocyttemes overflad e
28-01-2002
Koagulation-etudenteruadorv .
46
Fremmede faktore r • Shock • Acidose • Hypoksæm i • Vaskulær stase • Dehydrering • Nedsat funktion af RES (eliminerer trombogene substanser) • Oxygenradikale r 28-01 .2002
Koagulation-stu daiterunderv.
48
•2
DIC flowdiagra m SIRS/Nedb rydning af vævsfaktor-blodbarriere n
l
Hæmostatisk systemaktiverin g
I
Fibrinolys e mikrocirkulationen
Cirkulerend e fibrinnedbrydningsprodukter
Klinisk : Mikrovaskulæ r trombos e 28-01-2002
Forbrug af thrombocytter o g koagulationsfaktorer
Klinisk: Blødning Koagulation-studenterunderv .
49
Tilstande kompliceret med akut DIC
• Sepsis • Massiv vævsskade ved traumer , forbrændinger, akut levernekrose og kirurg i • Akutte obstetriske komplikationer, såso m placentaløsning og amnionvæske embolie r • Inkompatible blodtransfusioner med hæmolyse • Komplikation til kemoterapi ved cance r 28-0 1-2002
Koagul ati on-studente run derv .
50
•1
Tilstande kompliceret me d subakut eller kronisk DI C
DIC Klini k BLØDNING
• Cancer-især solide tumore r (adenocarcinomer) og hæmatologisk cance r (akut promyelocyt leukæmi ) • Intrauterin fosterdø d • Levercirrhose • Aorta aneurisme r • Hæmangiome r 28-01-2002
Koagulation-atudø►tenmderv.
• • • • • 51
28-01-2002
Koagulation-studentcrunderv .
53
DIC
DIC
Klini k
Laboratoriediagnostikl-kontrol • Primær hæmostase
MIKROVASKULÆR TROMBOS E • CNS : Delirium, com a Fokal iskæmi og blødning , • Hud : superficiel gangræ n • Nyrer : Uræmi, oligouri, kortikal nekrose • Lunger : Respiratory distress syndrom e • Mave-tarm : Ulcerationer 28-01-2002
CNS : Intracerebral hæmorag i Hud : Petekkier, ekkymoser Nyrer: Hæmatur i Slimhinder : Epistaxis, gingival blødning Mave-tarm : Blødnin g
Koagulation-stadenterunderv,
- B-Thrombocytter (1 )
• Koagulante proteine r – P-Koagulation, intern+fælles vej (APTT)
(t )
– P-Koagulationsfaktor II+VII+X (INR) ( f) – P-Fibrinogen(funktionel) (1 )
• Antikoaqulant protei n - P-Antithrombin (1 )
• Markør af hæmostatisk systemaktiverin q – P-Fibrin D-dimer ( t) 52
28-01-2002
Koagulation-studenterunderv .
54
•1
DIC
Kronisk DI C
Behandling - generel t
Behandling
• Elimination af udløsende faktorer – antibiotika, reponering af fakturer, fjernelse a f nekrotisk væv og uterusindhold (fosterdød ) • Opretholde væske- og elektrolytbalance • Korrigere shock og organsvigt (fx respirations- og nyreinsufficiens )
• Ofte inge n • Profylaktiske doser af ufraktionere t hepari n • Acetylsalicylsyre
28-01 .2002
28-01-2002
Koagulation-etudenterundcrv.
55
Koagulation-studenterunderv.
57
AKUT DI C
Substitution med blodkomponente r • SAG-M, thrombocytkoncentrat, fris k frosset plasm a • Antithrombin ved subnormalt antithrombinniveau med massivt trombotisk moment o g forventet høj mortalitet • Protein C ved sepsis og dysfunktion af flere organer 28-01-2002
Koagulation-atudentennderv.
56
•2
