Forelæsning i Farmakologi
Oversigt:
7. Semester Medikamenter med virkning på knoglemarven
1) Behandling med hæmatopoietiske vækstfaktorer 2) Behandling med jernpræparater 3) Behandling med B12 vitamin 4) Behandling med folsyre
Hvad er hæmatopoietiske vækstfaktorer
Behandling med vækstfaktorer
Naturligt forekommende soluble glykoproteiner
Stamcelle factor (SCF)
Binder til membranreceptorer på knoglemarvsceller
Interleukin 3
Regulerer knoglemarvens produktion af blodceller
Granulocyt-makrofag-coloni-stimulerende faktor (G-M-CSF) Granulocyt-coloni-stimulerende faktor (G-CSF) Erythropoietin Trombopoietin
Virkningen af vækstfaktorer på hæmatopoiesen
Erythropoietinmolekylet
Hematology in Clinical Practice ed. S Hillman 2005
1
Signaltransduktion via EPO receptoren
Klinisk anvendelse af EPO
Præparater:
Epoetin α (Eprex®) Epoietin β (NeoRecormon®) Darbepoietin α (Aranesp®)
t 1/2 = 6-8 timer t 1/2 = 6-8 timer t 1/2 = 25 timer
Indikationer: Anæmi ved kronisk nyreinsufficiens Myelodysplastiske syndromer Anæmi ved kronisk sygdom Anæmi ved cancersygdom Dosering:
Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005
Afhængig af indikationen, gives s.c. eller i.v.
Bivirkninger: Meget sjældene: influenzasymptomer, hypertension, trombose, trombocytose, pure red cell aplasia (Eprex s.c), fremmer EPO cancerudvikling??
Klinisk anvendelse af G-CSF
Klinisk effekt: Kraftig ekspansion af granulopoiese, ledsaget af udsivning af stamceller til perifert blod
Baggrunden for anvendelse af perifere blodstamceller (PBS) ved autolog knoglemarvstransplantation Virkningen af kemoterapi på maligne blodsygdomme er dosisafhængig
Indikationer: 1) Behandling af neutropeni: a) Behandling af kompliceret neutropen feber b) Afkortning af neutropenifase efter kemoterapi 2) Mobilisering og efterfølgende høst af blodstamceller mhp. autolog eller allogen knoglemarvstransplantation
Opnåelse af komplet remission kræver ofte anvendelse af høj-dosis kemoterapi (HDT) HDT medfører langvarig (30-40 dage) knoglemarvssuppression/aplasi PBS høstet før HDT og infunderet umiddelbart efter HDT afkorter regenerationsfasen af knoglemarven til 15-20 dage Den kortere penifase reducerer den behandlingsrelaterede mortalitet
Mobilisering af perifere CD34+ blodstamceller med G-CSF Klinisk anvendelse af G-CSF
Præparater:
Lenograstim (Granocyte®) Filgrastim (Neupogen®) Pegfilgrastim (Neulasta®)
t 1/2 = 90 min t 1/2 = 210 min t 1/2 = 30 timer
Bivirkninger: Feber, knogle-muskelsmerter (paracetamolfølsom) capillary leak syndrom (sjælden)
Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005
2
Klinisk anvendelse af Romiplostim Klinisk effekt: Øget produktion af blodplader via stimulation af TPO receptor
Behandling med jernpræparater
Indikationer: Kronisk idiopatisk trombocytopeni hos splenektomerede patienter, som er behandlingsrefraktære Præparater:
Nplate®, plasma T1/2= 1-34 dage (median 3.5 dage) subkutan injektion 1-10 µg/kg/uge dosis afhængig af trombocyttal
Bivirkninger: Influenzalignende symptomer gastrointestinale symptomer knoglemarvsfibrose (retikulin)
Iron absorption by DMT1 (as Fe(II)) or via HCP1 (haem)
Jern
Facts
Fe(II)
LUMEN
Fe(III ) Haem
duodenum
Kemiske egnskaber: To stabile oxidationsniveauer (Fe2+, Fe3+) Tendens til komplexdannelse (Fe3+, pH afhængig) Toxisk (Fe2+, frie radikaler)
Dcyb
DMT1 HCP1 Haem
HO Ferritin LCI
Mængder: 50/40 mg/kg (M/K) Ferroportin
PLASMA
Fe(II)
Hephaestin Transferrin receptor
Fe(III)
Transferrin
HCP = haem carrier protein; HO = haem oxygenase; RME = receptor-mediated endocytosis.
Faktorer med virkning på jernabsorption fra tarmen Kost faktorer : Indholdet af hæm jern, Fe2+ /Fe3+ jernsalte, animalsk føde (hæm)
Jernabsorption (mængder i mg daglig):
Luminal factor:
Indhold i normal vestlig føde cirka 15 mg Fe
Syreproduktion, Opløslige komplexdannere (vitamin c, sukker, aminosyrer) Uopløselige komplexdannere (phytater, tannater i te)
Cirka halvdelen er i en absorberbar form
Systemiske faktorer:
Cirka 1 mg (5-10%) optages i portal blodet
Jernstatus Aktivitet af erythropoiese Graviditet Hypoxi Inflammation
Cirka 3 mg optages i tarmepiteliet
Optagelsen øges maksimalt til 3-4 mg ved svær jernmangel
3
Symptomer på jernmangel
Konsekvenser af negativ jernbalance: Træthed Anæmi symptomer Normale jerndepoter
Latent jernmangel
Jernmangelanæmi
Glossitis Cheilitis
Ingen symptomer
+/- symptomer
+ symptomer
Normal Hb, og MCV
Normal Hb, lav MCV
Lav Hb og MCV
Fe-depot: 1000 - 800 mg
--->
S-ferritin: 200-50 µg/L
--->
300 mg ---> 200 mg ---> 20 µg/L
--->
0 mg <12 µg/L
Synkebesvær Skenegle Pica
Årsager til jernmangel Gynækologisk:
Menorrhagi, postmenopausal blødning, fødsel
Gastrointestinalt:
Ulcus, øsophagusvaricer, hiatus hernie, inflammatorisk tarmsygdom, ventikelcancer, angiodysplasier, Meckels divertikel, diverticulosis, hæmorider, Aspirin, A-K behandling, hageorm, etc.
Kurativ behandling af jernmangel/jernmangelanæmi:
Optimal dosis 200 mg daglig til voksne fordelt på 2 doser Retikulocytose efter 5-10 dage Stigning i Hb cirka med 0.5 mmol/uge
Nyre/ urinveje:
Nyre/blære læioner, PNH
Lunger:
Lungercancer
Normalisering af Hb efter 4-8 uger
Hæmostasis:
Hæmofili, Glanzman, etc
Behandlingsvarighed 3 mdr. efter normalisering af Hb
Malabsorption:
Cøliaci, gastrektomi, atrofisk gastrit
Dietary:
Vegetar
Dagligt jernbehov
optimalt indtag (mg)
Profylaktisk jernbehandling Kun til personer med et kronisk øget behov (>15 mg jern dgl):
Mænd og ikke menstruerende kvinder
10
Menstruerende kvinder (30 ml blod = 15 mg jern)
20
Gravide
40-50
Diegivende
20-40
Småbørn indtil 12 år
5-10
Børn i pubertet (12-20 år)
10-20
Øget behov: Børn, graviditet, bloddonor Øget tab: Kraftig menstruation, angiodysplasier, magnyl, AK-beh Kompromitteret absorption: ventrikel- tarmlidelser, medikamina
4
Profylaktisk jernbehandling Perorale jernpræparater: Depotpræparat (Ferroduretter®) 100 mg Fe Matriksen udskilles uomdannet
SST anbefaling (marts 2007):
Jernpræparat tilsat laksans (Ferroplex Frangula ®) 56 mg Fe
Børn: Behandles med ferroglycindråber (Glycifer® 30mg/ml) Børn (6-12 mdr): 8 mg jern (5 dr) dagligt medmindre > 400 ml modermælkerstatning dgl
Jernpræparat i flydende form (Glycifer®) 30 mg/ml
Præmature børn (gestationsalder < 37 uge): 4-12 mdr: 8 mg jern dagligt
Jernpræparat tilsat C-vitamin i enterokapsel (Niferex®) 100 mg Fe
Voksne: Gravide: 40-50 mg ferrojern fra 10. fosteruge (senest 18. uge)
Brusetablet opløst i et glas vand (Fexin®) 80.5 mg Fe
Ved påvist sideropeni: max. 100 mg ferrojern fordelt på to daglige doser Håndkøbspræparater 15-27 mg Fe
Bivirkinger til jernbehandling:
Håndkøbspræparater: Gravijern
27 mg jern/tabl
100 tbl
Aminojern
25 mg jern/tbl
100 tbl 169 kr
x4-8
Hæmojern
9 mg jern/tbl
100 tbl
70 kr
x10
Kräuterblut
1 mg jern/ml
500 ml
185 kr
x37
Ferroduretter 100 mg/tbl
85 kr
100 tbl 80 kr
x4
Kvalme, diare, obstipation (dosisreduktion, gradvis øgning af dosis) Sortfarvning af afføring Sortfarvning af tænder Hæmokromatose
x1
Interaktioner: Jernbehandling nedsætter absorption af: Fluoquinoloner (ciprofloxacin 50%) Mycophenolsyre Levodopa Methyldopa Levothyroxin Penicillinamin Jernabsorption nedsættes af: Antacida Alendronat Captopril Tetracyclin
Akut jernforgiftning Farlig dosis: 30-50 mg ferrisalt per kg hos voksne 20 mg pr kg hos børn Symptomer : Mavesmerte, kvalme, blodig diare Biokemi: Metabolisk acidose. Hyperglykæmi, elektrolytforskydninger I svære tilfælde: Akut multiorgansvigt Behandling: Indlæggelse til ventrikeltøming, antidotbehandling (desferrioxamin)
Mindst to timer mellem jernindtagelse og foroven anførte stoffer
5
Parenteral jernbehandling: Indikation: Når peroral behandling ikke kan gennemføres Kroniske tarmsygdomme Malabsorption Præparater: Ferri-dextran (Cosmofer®); Ferri-sacharose (Venofer®) Ferri-carboxymaltose (Ferinject®)
Behandling med B 12 vitamin
Bivirkninger: Gastrointestinalt (kvalme) Hud: Kløe misfarvning Cirkulatorisk (hypotension) Anafylaktoide reaktioner (sjældent) Forsinkede reaktioner (efter 2-4 dage): feber artralgi, myalgi
Facta om B 12
B12 vitamin (cobalamin)
Syntetiseres udelukkende i mikroorganismer Optages med føden Forekomst i kød, æg, mælk, men ikke i frugt eller grønt Er resistent mod kogning Dagligt behov 5 µg Normal nordisk kost indeholder 5-10 µg B12 depot indeholder 4-5 mg (nok til 3-4 år)
Postgraduate Haematology ed. A.V. Hoffbrand 2005
Årsager til cobalaminmangel medførende megaloblastær anæmi B12 Absorption
Ernæringsbetinget:
Veganer, vegetar
Autoantistofdannelse:
Anæmia perniciosa
Gastrisk årsag:
Medfødt mangel, gastrectomi
Intestinal årsag:
Intestinal stagnant loop syndrome: diverticulose i jejunum, ileocøcal fistel anatomisk blind loop Ileal resection Crohns sygdom Transcobalaminmangel
Hvas et al Haematologica 2006, 91: 1507
Fiskebændelorm
6
Årsager til cobalaminmalabsorption som ikke normalt giver anledning til megaloblastær anæmi: Gastrisk:
Simpel atrofisk gastritis gastrisk bypass op protonpumpehæmmer
Intestinal:
Gluten intolerance svær pancreatitis HIV infektion radioterapi af ileum graft-versus-host disease cobalamin-, folinsyremangel alkohol
Medikamina: Phenytoin H2 blokkere metformin
B12 mangel følgetilstande Spænder fra fatal sygdom til biokemisk abnormitet:
Makrocytær anæmi, og evt. trombo- og leukopeni Depigmentering af huden Slimhindepåvirking: Glossitis, diaré Neuropati: Parestesier, nedsat vibrationssans og stillingssans, demens
Behandling af B 12 mangel Behov for depotpræparater (cyanocobalamin) pga. hurtig udskillelse Intramuskulær behandling: Anbefales fortsat 1000 µg cyanocobalamin ugentlig (4 uger) efterfølgende hver 3. måned
Peroral behandling:
Behandling med folsyre
1000 µg cyanokobalamin daglig (Sverige) tilstrækkelig ved hæmatologiske manifestioner ved neurologiske manifestationer uafklaret kan anvendes til vedligeholdelsesbehandling Veganer: 5 µg cyanokobalamin daglig
Folsyre (folinsyre)
Folinsyre
Optagelse og fordeling
Forekomst i frugt og grønsager som polyglutamater Omsættes til og absorberes som monoglutamater i tyndtarmen ved aktiv transport Hepar og erytrocytter har depotfunktion (10 mg, nok til 3-4 mdr) Udskilles renalt og bilært (enterohepatisk kredsløb) Tab med tarmepithel (diaré) Højeste koncentrationer findes i lever, gær, spinat og andet grønt. Vestlig kost indeholder 250µg. Folat nedbrydes under kogning. Dagligt behov for voksen person 100 µg
7
Folatmangel
Årsager
Kost: Høj alder, barndom, psykisk sygdom, alkoholisme
Behandling af folinsyremangel
Malabsorption: Glutenintolerance, Mb Crohn, hjerteinsufficiens Øget tab eller forbrug: Fysiologisk: Graviditet, laktation Hæmatologisk sygdom: Kronisk hæmolyse Malign sygdom: Karcinom, lymfom, leukæmi Inflammatorisk sygdom: Mb. Crohn, psoriasis, kronisk infektion Kraftigt tab: Incomp cordis, aktiv leversygdom Medikamentelt: Antiepileptica (ukendt mekanisme) Metotrexat (hæmmer dihydrofolat reduktase) Trimetoprim (sammen med sulfamethoxazol)
Manifest folinsyremangel: 5 mg dgl i 4 mdr
Opstart efter årsag er erkendt
Vedligeholdelsesbehandling: Såfremt årsagen ikke kan korrigeres 0.1-0.5 mg dgl Profylakse: 0.5 mg dgl 5 mg dgl
Ved konstatering af graviditet Ved brug af antiepileptika
Folsyreantagonistbehandling: 24 timer efter afsluttet højdosis MTX (Folininsyre 5-10 mg/kg i.v)
Medikamentel påvirkning af det hæmatopietiske system Medikamentel påvirkning af hæmatopoiesen
Påvirkning af KM:
Megaloblastære forandringer Aplasi (2-5 /år i DK)
Påvirkning af PB:
Leukocytose Neutropeni (agraulocytose <0.5 mia/L) Trombocytopeni Hæmolyse
Medikamentel påvirkning af hæmopoiese Aplasi:
NSAID præparater Sulfonamider Antiepileptika Guldpræparater
Agranulocytose:
Antithyroide stoffer Psychofarmaka NSAID præparater Sulfonamider, Dapson Antiepileptika Guldpræparater
Trombocytopeni:
NSAID præparater Sulfonamider Antiepileptika Diuretica Guldpræparater
Hæmolyse:
Methyldopa Sulfonamider, Dapson
8
