Demenze metboliche e tossiche
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• Il termine di encefalopatie è riservato alle sofferenze cerebrali diffuse che si traducono con disturbi neurologici non focali, le cui espressioni più frequenti sono: Confusione mentale o disturbi del comportamento di tipo psichiatrico; Disturbi della vigilanza (dall’ (dall’obnubilazione al coma); Mioclonie ed episodi comiziali • L’esordio di questa sintomatologia è di tipo acuto o subacuto. • La diffusione dei segni clinici è evocatrice, ma l’orientamento nella diagnosi etiologica è di difficoltà variabile; in assenza di contesto patologico, conviene sempre scartare l’ipotesi di una patologia vascolare cerebrale, in prima istanza. • Infine non è raro che un disordine metabolico, o un’intossicazione appaia in un paziente affetto da altra patologia neurologica, p.e. disturbi idro-elettrolitici in un demente. In questo caso l’imputabilità non può essere giudicata che dopo la correzione del disturbo. 2 WWW.SUNHOPE.IT
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Principali encefalopatie metaboliche con deterioramento cognitivo: • Epatica • Uremica • Ipossica • Ipoglicemica
Tracciato EEG constituito da bouffées di onde lente delta generalizzate, più ampie WWW.SUNHOPE.IT
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CriteriWWW.SUNHOPE.IT diagnostici
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Encefalopatia Epatica Acuta e Cronica
Insufficienza epatica acuta
Encefalopatia porto-sistemica
Storia
Infezione virale/overdose di farmaci
+
Esordio
Cirrosi epatica
Usualmente acuto No
Generalmente sì
Fattori precipitanti
Infezione virale/epatotossine
Emorragia gastro-intestinale, proteine esogene, farmaci, uremia
Sintomi
Insufficienza epatica acuta
Encefalopatia porto-sistemica
Insidioso/sub-acuto
Storia di epatopatia
Nausea, vomito
Comune
Inusuale
Dolore addominale
Comune
Inusuale
Stato nutrizionale
Normale
Cachettico
Circoli collaterali
Assenti
Presenti
Ascite
Assente
Spesso presente
Transaminasi
Molto elevate
Normali/lievemente elevate
Coagulopatia
Presente
Spesso presente
Segni
Sindrome encefalopatica a rapida evoluzione: •Progressiva alterazione della coscienza fino al coma
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Sindrome encefalopatica a lenta evoluzione: •Modificazioni comportamentali •Disturbi del sonno •Incoordinazione motoria •Asterixis 5 •Stupor e coma
Laboratorio
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Demenze metboliche e tossiche
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Il metabolismo dell’ammoniaca nell’uomo: effetti dell’insufficienza epatica
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Fisiopatologia
(adattata da AH Lockwood et al. J Clin Invest. 1979)
Accumulo di sostanze neurotossiche: • Ammoniaca con conseguente inibizione postsinaptica da incremento Cl- endoneurale e ridotta efficienza del recettore glutammatergico • Altre ? Squilibrio neurotrasmettitoriale • Aumento del tono benzodiazepinico • Riduzione di Glutammato ed Aspartato 7
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Terapia
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Diagnosi
E’ mirata alla riduzione dell’iperammoniemia:
Agevole in un contesto di patologia epatica conclamata, in caso contrario si basa su:
• Dieta ipoproteica
• riscontro delle alterazioni chimico-clinico tipiche di insufficienza epatica
• Lattulosio per os ad alte dosi
• rilievo di iperammoniemia (ammoniemia v.r.: 0.8-1.1mg/l o 47-65 µmol/l) nel sangue arterioso
• Sterilizzazione antibiotica dell’apparato digerente
• riscontro EEgrafico (utile soprattutto per la valutazione del grado di compromissione e della prognosi) RM: talvolta iperintensità di segnale nel nucleo pallido
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Di supporto: • Infusione endovena di aa. ramificati • Antagonisti recettoriali delle benzodiazepine (Flumazenil) (?) • Farmaci dopaminergici presinaptici (L-DOPA) e postsinaptici (bromocriptina) (?) 10
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Fisiopatologia della Encefalopatia Renale
Encefalopatia Renale Presentazione cinica
Si instaura quando: •Esordio acuto/sub-acuto di:
• creatininemia > 5 mg/dl • clearance renale < 10% E’ provocata da:
Segni di depressione del SNC
•sostanze di basso peso molecolare dializzabili diverse dall’urea che non è neurotossica E’ prevenuta e curata mediante: • emodialisi Eventi patologici correlati: • alterazione della barriera emato-encefalica • aumento osmolarità plasmatica, liquorale e tissutale • aumento concentrazione WWW.SUNHOPE.IT
di paratormone e Ca++ nel SNC
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Segni di ipereccitabilità neuronale
• Apatia
• Irritabilità
• Obnubilamento
• Allucinazioni
• Letargia • Sopore
• Mioclonie • Crisi epilettiche
• Coma • Paresi (mono-, di-, emifrequentemente alternanti)
• Tremore • Asterixis
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Demenze metboliche e tossiche
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Encefalopatia Renale
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Criteri diagnostici • Dimostrazione di insufficienza renale in fase di scompenso
Eziopatogenesi Ipoemica o ipossiemica
• Riscontro EEgrafico di sofferenza/irritazione di grado variabile (utile soprattutto per la valutazione del grado di compromissione e della prognosi) • Rilievo incostante di pleiocitosi ed iperproteinorrachia con segni di rottura della BEE Terapia
• Infarto del miocardio
•Insufficienza respiratoria
• Aritmie ventricolari
• Insufficienza ventilatoria (GuillainBarrè, SLA, miastenia gravis, DMD etc.)
• Ipovolemia • Anemie
E’ patogenetica
• Intossicazione da monossido di carbonio
EMODIALISI
Quando l’insufficienza è irreversibile
TRAPIANTO RENALE 13
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Arresto cardiaco
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Encefalopatia Ipoemica e/o Ipossiemica
Encefalopatia Ipossiemica Presentazione clinica
Fisiopatologia
Ipossia lieve:
Ipotensione sistemica
Ipossiemia Grave ipossia/anossia:
Infarti incompleti nelle aree di confine
Lieve: danno neuroni ippocampali e cellule di Purkinje cerebellari Grave: danno neuroni corticali cerebrali e cerebellari e dei nuclei della base
Il fattore TEMPO è fondamentale !
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- disturbi dell’attenzione - scarsa capacità di giudizio - incoordinazione motoria - perdita di coscienza in pochi secondi
Sindromi postpost-ipossiche: • Stato comatoso o stuporoso persistente • Mioclonie d’azione • Demenza • Sindrome parkinsoniana con deterioramento cognitivo (da CO) • Sindrome di Korsakoff • Coreo-atetosi • Atassia cerebellare
CauseWWW.SUNHOPE.IT di ipoglicemia
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Encefalopatia Ipossiemica
Ipoglicemia post-prandiale svuotamento gastrico rapido intolleranza al fruttosio Galattosemia intolleranza alla leucina
Terapia • Terapia intensiva cardio-respiratoria
Ipoglicemia a digiuno - Livelli elevati di insulina insulina esogena disordini cellule insulari (adenoma nesidioblastoma, cancro) eccessiva funzione cellule insulari (prediabete, obesità) anticorpi anti insulina endogena
• Ipotermia • Barbiturici (?)
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Encefalopatia Ipoglicemica Ridotta produzione di glucosio - deficit ormonali - disordini enzimatici metabolismo del glicogeno metabolismo degli esosi glicolisi, ciclo di Krebs Alcol ed altre droghe
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- Livelli normali o bassi di insulina ipoglicemia chetotica stato ipermetabolico (sepsi) WWW.SUNHOPE.IT deficienza di carnitina
Malattie epatiche Malnutrizione severa
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Demenze metboliche e tossiche
WWW.SUNHOPE.IT Disordini Cognitivi nelle Encefalopatie Metaboliche e nella Demenza di Alzheimer
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Encefalopatia Ipoglicemica Presentazione clinica
Encefalopatia
Ipoglicemia “acuta”
Epatica
Uremica
Ipo/Iper Ipossica AD glicemica
Glicemia tra 30 e 60 mg/dl : irrequietezza, fame, sudorazione profusa, cefalea, tremore, stato d’ansia
Deficit memoria
++
+
+
-
+++
Glicemia tre 30 e 10 mg/dl : stato confuso-agitato e convulsioni
Dist. Comport.
+
+
/
+
++
Glicemia < 10 mg/dl : coma profondo con suzione forzata, prensione involontaria, rigidità da decerebrazione
Dist. Linguaggio
+*
+*
+*
+*
++
Funzioni attentive
+++
+++
++
+++
+/-
Ipoglicemia “cronica”
Allucinaz/Deliri
+++
+++
-
-
+/-
Obnubilamento sensorio
+++
+++
+++
+++
-
Fluttuazioni cliniche
+++
++
++
++
-
graduale deterioramento delle funzioni cognitive Terapia: correzione dell’ipoglicemia e se possibile del meccanismo patogeneticamente rilevante 19
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Alcolismo
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• Intossicazione acuta • Sindrome da sospensione acuta in soggetti che hanno sviluppato una dipendenza fisica da alcool • Un gruppo vario di disordini neurologici potenzialmente irreversibili secondari all’abuso prolungato di alcool
* Linguaggio incoerente 20
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WWW.SUNHOPE.IT Demenze alcoliche
Intossicazione acuta Sindrome da sospensione acuta Euforia, disforia, disinibizione, aggressività à aggressivit Ipereccitabilità del SNC o delirium tremens In non alcolisti: 5050-150
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mg/dl Tremore generalizzato, insonnia, agitazione, delirio, allucinazioni A concentrazioni sieriche visive più o ùuditive, od altri stupore, disturbi alte, letargia, pi percettivi coma od anche morte da depressione respiratoria Sintomi suddescritti, spesso ed ipotensione accompagnati da iperattività autonomica, come tachicardia, Il livello sierico letale varia profusainsudorazione, ipertensione rapporto all’ cronico ed all’uso ipertermia Stato di male epilettico
WWW.SUNHOPE.IT Da esposizione professionale Da esposizione accidentale Da tentato suicidio
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Encefalopatia Encefalopatia da Monossido Monossido da di carbonio di carbonio
Forma acuta: - ipo-anossia cerebrale diffusa, di gravità variabile fino alla morte
• Encefalopatia di Wernicke
Encefalopatia di Wernicke
Sindrome di Korsakoff Disorientamento, sonnolenza, letargia Amnesia retrograda Malattia di Marchiafava-Bignami paralisi RaroNistagmo, ben documentato ma Amnesia anterograda • Demenza alcolica primaria Demenza alcolica primaria dell’abducente o dello sguardo disordine Confabulazione coniugato Sindrome da degenerazione Sindrome demenziale del corpo calloso moderata, parzialmente Diversi fattori possono contribuire allo sviluppo di demenza: Atassia della marcia Sintomatologia varia: reversibile • Effetto tossico diretto (etanolo ed acetaldeide) rallentamento psicomotorio, MRIincontinenza, e CT: atrofiasegni corticodi • Carenze nutrizionali Deficit di Tiamina sottocorticale disinibizione frontale, andatura • Predisposizione genetica a base allargata Ma anche: disartria, • Degenerazione epato-cerebrale emiparesi, aprassia o afasia • Traumi cranici ripetuti Occasionalmente: stupore e coma • Crisi epilettiche con anossia 22 MRI o CT: lesioni nel corpo calloso WWW.SUNHOPE.IT e nella commissura anteriore • Sindrome di Korsakoff
• Malattia di Marchiafava-Bignami
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Alluminio
Principale responsabile di demenza in corso di emodialisi Negli anni ’70: 600 casi su 100.000 pz. dializzati in Europa Oggi: quasi scomparsa (Maalox nel dializzato)
Clinica Sindrome a decorso progressivo sub-acuto caratterizzata da:
- segni precoci: dispnea, confusione, vertigini, obnubilamento
Disartria (esitazione e balbuzie)
Forma cronica:
Disfasia e talvolta aprassia del linguaggio
- latenza di giorni o settimane dall’intossicazione
Mioclonie (faciali e poi generalizzate)
- deterioramento delle funzioni cognitive con deficit mnesici, disorientamento temporo-spaziale, apatia, parkinsonismo
Crisi epilettiche
- leucoencefalopatia diffusa sottocorticale, lesioni bilaterali di pallido e putamen 23
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Alterazioni personalità e comportamento Declino delle facoltà intellettive WWW.SUNHOPE.IT
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Demenze metboliche e tossiche
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Alluminio
Diagnosi
Alluminio
La concentrazione sierica di alluminio ha un valore diagnostico limitato:
Implicato nella etiopatogenesi della malattia di Alzheimer
• 0-15 µg/l range fisiologico • da 15 a >100 µg/l valori compatibili con sindrome demenziale
Meccanismi
• < 50 µg/l demenza infrequente EEG: precocemente alterato (può precedere la sintomatologia neurologica)
Degenerazione neurofibrillare
1) Formazione di proteina TAU anomala
Liquor e RM: sempre negativi 2) Formazione di beta-amiloide
Terapia Il trattamento è con agenti chelanti: desferroxamina (che lega l’alluminio in complessi di 600d, facilmente rimuovibili dalla dialisi)
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Placche amiloidi
3) Induzione risposta immune a livello del SNC
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Malattia di Wilson • Una degenerazione dei nuclei della base, associata ad una degenerazione epatolenticolare con cirrosi, per accumulo anormale di rame determina le manifestazioni cliniche maggiori della malattia di Wilson, d’eredità AR e legata al cromosoma 13ql4-q21. • Il transfert anormale del rame è dovuto ad una mutazione del gene ATP7B, che codifica per una ATPase rame dipendente. • Per la localizzazione mitocondriale di questa proteina e l’esistenza di una bassa attività del complesso IV della catena respiratoria, che possiede un citocromo rame, si classifica questa malattia tra le affezioni mitocondriali. WWW.SUNHOPE.IT
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NEUROPATIE PERIFERICHE: sintomi e segni.
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Tipo di fibre
Sintomi e segni irritativi deficitari
Motorie
fascicolazioni
paresi atrofia muscolare ipotonia ipo-areflessia
Sensitive
parestesie disestesie dolori
ipo-anestesia
ulcere trofiche
Autonomiche
iperidrosi
ipo-anidrosi
ulcere trofiche
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Esiti anchilosi contratture muscolari
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Demenze metboliche e tossiche
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Neuropatie dismetaboliche acquisite
• Neuropatia diabetica • Neuropatia renale • Neuropatia demielinizzante nella malattia epatica cronica • Polineuropatia demielinizzante ed epatiti virali • Neuropatia sensitiva con cirrosi biliare primaria 31
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• Circa il 60% dei pz con IRC presenta polineuropatia • È molto più frequente nei maschi • Si correla con il grado e la durata del danno renale • È sensitivo-motoria, distale e simmetrica, coinvolge prevalentemente gli arti inferiori • Crampi muscolari e sindrome delle gambe senza riposo si osservano frequentemente
Neuropatia Uremica Fisiopatologia
• Nell’insufficienza renale cronica, il rallentamento della conduzione nervosa inizia quando la clearance della creatinina è circa il 10% del normale Alla base c’è una inibizione tossica della pompa Na+K+ di membrana assonale, per l’accumulo di metaboliti uremici. È un processo reversibile che non altera la morfologia del nervo
• Degenerazione assonale • Demielinizzazione segmentaria secondaria • Rimielinizzazione
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Neuropatia Uremica Neuropatologia
Neuropatia Uremica
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• La polineuropatia clinicamente manifesta è imprevedibile nell’esordio e nel decorso Sequenza eventi: atrofia assonale sollevamento e retrazione della mielina paranodale demielinizzazione rimielinizzazione WWW.SUNHOPE.IT
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Disordini epatici e neuropatie
Neuropatia Uremica Terapia
• Neuropatia demielinizzante nella malattia epatica cronica: si presenta generalmente in forma molto lieve o infraclinica; non si conosce il meccanismo responsabile, ma alcuni studi sottolineano l’importanza dello shunt portosistemico
• Emodialisi: stabilizza la neuropatia
• Polineuropatia demielinizzante ed epatiti virali: fenotipo simile alla Guillain-Barrè o CIDP, appare essere mediata da immunocomplessi circolanti, prodotti in corso di infezione da virus epatite B
• Trapianto renale: migliora e talora guarisce la neuropatia
• Neuropatia sensitiva con cirrosi biliare primaria: clinicamente connotata da parestesie ed iperestesie delle estremità distali, neuropatologicamente è caratterizzata da infiltrati lipidici nel perinevrio e nell’epinevrio WWW.SUNHOPE.IT
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Demenze metboliche e tossiche
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• Nei paesi occidentali, l'alcool rappresenta la 2° causa di polineuropatia. • La controversia etiopatogenetica: etiopatogenetica: – La neuropatia è legata ad una tossicità diretta dell’alcool? – Alla malnutrizione? – Ad una combinazione delle due? • Numerosi AA hanno privilegiato il fattore nutrizionale nella genesi della neuropatia alcolica. D’altra parte, lavori clinici ed istologici dimostrano che non esistono significative differenze tra la neuropatia dell’alcolista denutrito e quella dell’alcolista ben nutrito. • I risultati rimangono equivoci, tuttavia è certo che il deficit vitaminico, non è sufficiente per generare una neuropatia alcolica, dal momento che la supplementazione vitaminica non è efficace nella maggior parte dei pazienti. • In ogni caso, la diagnosi di neuropatia alcolica sarà posta dopo esclusione di altra potenziale causa etiologica. 37
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• 10-50% degli alcolisti • Primi sintomi a carattere progressivo: – agli arti inferiori, in maniera simmetrica, con parestesie e dolori (sensazione di piedi freddi, dolori urenti, dolori lancinanti….)
• Ed anche: – crampi e faticabilità nella marcia; – Instabilità nella marcia (per coinvolgimento della sensibilità profonda e per degenerazione cerebellare). 38
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Neuropatia diabetica
Neuropatia diabetica Fattori di Rischio
• Prevalenza di diabete mellito
• Età Età – il rischio di sviluppare neuropatia diabetica aumenta con
- 60.000/milione di persone
l’aumentare dell’età.
• Prevalenza delle neuropatie in generale
• Cattivo controllo della glicemia – peggiore è il controllo della glicemia, maggiore è il rischio di neuropatia.
- 80000/milione di persone
• Prevalenza di neuropatia in diabete mellito - All’esordio: 7.5%
• Durata del diabete – il rischio aumenta con la durata di malattia.. • Anormale metabolismo lipidico – il rischio è maggiore nei pz con bassi livelli di HDL.
- 25 anni dall’esordio: 50% - Overall: 30% - 37,5% di tutte le neuropatie
•Fumo di sigarette 39
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ETIOPATOGENESI WWW.SUNHOPE.IT Alterazioni microangiopatiche
Ipossia endoneurale Trasporto assonale
ATROFIA ASSONALE Disgiunzione assoasso-gliale
IPERGLICEMIA
Attività Attività della via dei polioli
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Oxidative stress and apoptosis in diabetic neuropathy
WWW.SUNHOPE.IT Glicosilazione non enzimatica delle proteine
Mioinositolo tissutale
Alterazione dei fosfoinositidi
Attività Attività Na+ -K + ATPasi
Influsso di Na+
Demielinizzazione paranodale
DEMIELINIZZAZIONE SEGMENTARIA WWW.SUNHOPE.IT
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Blocco canali Na+
Velocità Velocità di conduzione
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Demenze metboliche e tossiche
Neuropatia diabetica:Classificazione e stadiazione WWW.SUNHOPE.IT
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Classe I: neuropatia subsub-clinica Tests elettrofisiologici patologici
Neuropatia diabetica
1. 2.
Ridotta velocità di conduzione del nervo Ridotta ampiezza dei pot. evocati del muscolo o del nervo
Modalità Modalità sensoriali quantitativamente anomali
La neuropatia diabetica può coinvolgere un nervo (mononeuropatia) o diversi nervi (mononeuropatie multiple). Più frequentemente la neuropatia diabetica è diffusa e simmetrica (polineuropatia distale simmetrica)
1. 2. 3.
Vibratoria/tattile Termica Altre
Tests autonomici patologici 1. 2. 3.
Ridotta funzione sudomotoria Aumentata latenza pupillare Ridotta aritmia sinusale
Classe II: neuropatia clinica Neuropatia diffusa 1 Polineuropatia simmetrica- distale a.. neuropatia primariamente delle piccole fibre b. neuropatia primariamente delle grandi fibre c. mista
2.
Neuropatia autonomica a. funzione pupillare anormale b. disfunzione sudomotoria c. neuropatia autonomica genito-urinaria d. neuropatia autonomica gastro-intestinale e. neuropatia autonomica cardiovascolare
Neuropatia focale
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1. Mononeuropatia 2. Mononeuropatia multipla 3. Plessopatia 4. Radicolopatia 5. Neuropatia cranica
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Classificazione della neuropatia diabetica WWW.SUNHOPE.IT
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• Polineuropatia distale simmetrica (DPN) • Neuropatia autonomica diabetica • Poliradicolopatia diabetica • • • •
1 CONTROLLO DELL’ DELL’IPERGLICEMIA – Dieta e insulina
Radici L-2, L-3, L-4: amiotrofia diabetica Radici da T-4 a T-12: radicolopatia toracica diabetica Radici L-5, S-1(S-2) Radici C-5, C-6 (C-7 a T-1)
• Poliradicolopatia diabetica più DPN • Mononeuropatia cranica diabetica • Mononeuropatia diabetica degli arti • Mononeuropatia degli arti superiori • Mononeuropatia degli arti inferiori
• Mononeuropatia diabetica multipla
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III paio di n.c. IV e VI paio di n.c. oDolore orbitario VII meno frequente all’ all’esordio(50%)
2 PREVENZIONE DELLA NEUROPATIA – Inibitori dell’aldoso-reduttasi
oDiplopia e ptosi oRisparmio della 45 pupilla
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• Tramadolo
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Neuropatia autonomica:Terapia WWW.SUNHOPE.ITautonomica:
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– Antidepressivi • Gli antidepressivi triciclici, bloccando il reuptake della norepinefrina, sono frequentemente utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico. Farmaci come la Amitriptilina hanno dimostrato una certa efficacia nel 67 %, la Maprotilina nel 42 %, la Imipramina nel 58 %, il Trazodone nel 60-80 %. Talvolta hanno dimostrato una certa efficacia gli SSRI (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina). – Antiepilettici • La Carbamazepina (CBZ) o la Difenilidantoina (DPH) sono stati utilizzati senza grandi risultati. Attualmente Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato sono in fase di studio. – Antiaritmici • La Mexiletina (analogo della Lidocaina) bloccando i canali del sodio delle piccole fibre nervose mieliniche le rende incapaci di depolarizzarsi e di trasmettere i segnali dolorosi. – Terapia topica • Capsaicina, il cui meccanismo d’azione è legato alla riduzione della sostanza P, si è dimostrata capace di ridurre il dolore neuropatico. – Analgesici WWW.SUNHOPE.IT
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•
•
•
Gastroparesi Antagonisti dei Rec. H2 (Ranitidina) ad alte dosi sono indicati per il controllo dell’acidità gastrica in caso di reflusso conseguente alla gastroparesi. In caso di insuccesso sono indicati inibitori della pompa protonica (Omeprazolo, Lansoprazolo). La perdita di motilità gastrica può beneficiare dell’utilizzo di farmaci procinetici (Domperidone, Metoclopramide) Disfunzioni sessuali Auto-iniezione intrapene di Prostaglandine è un’opportunità terapeutica per questo disturbo. La recente introduzione in commercio di Sildenafil (Viagra) ha incrementato l’utilizzo di terapia orale per il trattamento dell’impotenza. Lubrificanti vaginali, come creme agli Estrogeni, sono un grosso aiuto per le disfunzioni sessuali nelle donne con diabete. Complicanze cardiocardio-vascolari L’Idrocortisone succinato sodico (Flebocortid) è utilizzato per la sua efficacia nell’aumentare la sensibilità alle catecolamine ed aumentare così il volume plasmatico. Gli Alfa-2 agonisti (Midodrina cloridrato- Gutron) appaiono particolarmente utili per il trattamento dell’ipotensione ortostatica nella neuropatia diabetica. Un importante aiuto per prevenzione e trattamento delle ulcere del piede diabetico è offerto dalla Pentossifillina per la sua azione sulla microcircolazione. WWW.SUNHOPE.IT
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Demenze metboliche e tossiche
POLINEUROPATIE AMILOIDOSICHE FAMILIARI WWW.SUNHOPE.IT
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PORFIRIE Acuta intermittente Coproporfiria ereditaria Variegata Deficit della deidrasi dell’ Ac. Aminolevulinico (AR)
Porfirie
DISORDINI DEL METABOLISMO LIPIDICO
oooooooo
Leucodistrofie Metacromatica (AR) Krabbe (Cellule globoidi) (AR) Adrenoleucomieloneuropatia (X-legata, recessiva) Malattie da accumulo di Ac. fitanico Refsum classica (AR) Deficit di lipoproteine Deficit di HDL (Tangier) (AR) Abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig) (AR) Deficit di α-galattosidasi (Fabry) (X-legata recessiva) Colestanolosi (Xantomatosi cerebro-tendinea) Lipidosi sfingomielinica (Niemann-Pick)
DISORDINI DA DIFETTOSA RIPARAZIONE DEL DNA Xeroderma pigmentoso (AR) Sindrome di Cokayne (AR) (AR)
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WWW.SUNHOPE.IT Atassia teleangectasia
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WWW.SUNHOPE.IT Trasmissione
Disordini del Trasmissione Gene e meatabolismo cromosoma lipidico
Funzione biochimica deficitaria
Esordio
Marker sierico e/o urinario (sostanza di accumulo)
Neuropatia
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Gene e cromosoma
Funzione biochimica deficitaria
Esordio
Marker sierico e/o urinario (sostanza di accumulo)
Neuropatia
Neuropatologia SNC
NeuroSNC patologia
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Difettosa riparazione del DNA
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Funzione biochimica deficitaria
Esordio
Marker sierico e/o urinario (sostanza di accumulo)
Neuropatia
Caso clinico
Neuropatologia SNC
Maschio di 3 anni Genitori consanguinei di II grado; Anamnesi familiare negativa per patologie geneticamente determinate Nato a termine da parto operatorio: peso 3,100 kg. Primi atti fisiologici e condizioni neonatali nella norma: controllo del capo a 4 mesi; posizione seduta a 6 mesi; stazione eretta a 12 mesi con sostegno; gattonamento o deambulazione con doppio sostegno a 12 mesi; lallazione a 3-4 mesi; prime parole a 12 mesi. A 2 anni regressione delle acquisizioni, soprattutto motorie Ricovero WWW.SUNHOPE.IT
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Demenze metboliche e tossiche
Caso clinico: osservazione a 2 anni e 2 mesi
Caso clinico: osservazione a 2 anni e 8 mesi
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Indici auxologici: altezza 84,2 cm (5° percentile); peso 13 kg (50° percentile); circonferenza cranica 50,5 cm (50°-75° percentile); Esame neurologico: bozze frontali prominenti; passaggio dalla posizione seduta a quella eretta solo con aiuto, deambulazione possibile solo con doppio sostegno; ipotonia e ipotrofia arti inferiori; ipo-areflessia osteo-tendinea diffusa; pronuncia pochi vocaboli; EEG: attività diffusamente disregolata e rallentata per l’età; EMG/ENG: (tibiale anteriore; peroneale dx, mediano sin.) sofferenza neurogena; velocità di conduzione motoria ridotte; Esami ematochimici ed urinari: parametri di routine, oligo test, aminocidemia, aminoaciduria, oligosaccaridi urinari, nei limiti fisiologici; ECG e RX torace: assenza di modificazioni patologiche. 55
Indici auxologici: altezza 87 cm (<5° percentile); peso 13 kg (25° percentile); circonferenza cranica 51 cm (75°-90° percentile); Esame neurologico: capo non controllato; nistagmo; fondo oculare nella norma; ipoacusia; ipotrofia muscolare ai 4 arti; areflessia osteo-tendinea; tetraparesi spastica; Babinski bilaterale; atteggiamento cifotico; pianto indotto dal toccamento; EEG: modeste anomalie irritative (salve di elementi aguzzi e qualche complesso punta onda) diffuse ma prevalenti in bi-occipitale; BSAP: ipoacusia neurosensoriale bilaterale, medio grave; RMN encefalica: iperintensità diffusa in T2 della sostanza bianca biemisferica; Biopsia nervo surale: riduzione del numero delle fibre mieliniche (2000/mm2), istogramma di distribuzione dei diametri con picco unimodale a 3-4 µm; demielinizzazione, accumuli metacromatici nelle c. di Schwann e in macrofagi; Arilsulfatasi A(leucociti: p-nitro-catecol-solfato): 112 nmol/h/mg (v.n. 80-200); β -Galattosidasi (leucociti: metil-umbelliferone): 136 nmol/h/mg (v.n.80-220); Sulfatidi urinari: elevati
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Leucodistrofia metacromatica
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Causata da deficit sia dell’ dell’arylaryl-sulfatase A o dal suo attivatore sfingolipidico, sfingolipidico, la protein B (saposin (saposin B); B); entrambi formano cerebroside sulfatase. sulfatase. Trasmissione AR, il gene mutato è stato clonato sul cromosoma 17 Tipo
Età di esordio (anni)
Infan tile
0,5- 4
G iovanile precoce
4-6
G iovanile tardiva
6 - 16
Adulto
> 16
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C linica
D iso rdini a nd atura; R O T ip o ; regress io ne m en tale; perd ita lin gu agg io; atrofia ottica; atass ia; tetrap ares i spa stic a. D istu rbi an da tura e p os tura; turb e c om p ortam ento ; atrofia ottica; ata ssia ; tetra pare si sp astica p rog re ssiva. An om alie co m p ortam en to; scarso ren dim en to sco la stico ; regress io ne lin gu agg io; distu rb i an da tura; tetrap aresi sp astica p rog re ssiva. R egress io ne m en tale ; distu rb i p sic hiatrici; inco ntine nza; tetrapa re si sp astica len tam en te pro gressiva
P roteine C SF
V elocità di conduzione
Sulfatidi urinari
elevate
ridotte
elevati
elevate
ridotte
elevati
elevate
ridotte
elevati
norm ali o elevate
ridotte
elevati 57
•• L’energetica L’energeticamuscolare muscolareed ediisuoi suoisubstrati substrativariano variano essenzialmente essenzialmentein infunzione funzionedel deltipo tipodell’intensità dell’intensitàeedella della durata dell’esercizio, ma anche in funzione durata dell’esercizio, ma anche in funzionedell’allenamento dell’allenamento fisico. fisico. •• AAriposo, riposo,ililmuscolo muscoloutilizza utilizzaessenzialmente essenzialmenteacidi acidigrassi. grassi. •• All’opposto, All’opposto, l‘energia l‘energiaper perun unesercizio eserciziointenso, intenso,prossimo prossimoalal consumo consumomassimo massimoin in ossigeno ossigeno(VO2max), (VO2max),all’atto all’attodi diun un esercizio eserciziodinamico, dinamico, oodi disviluppo sviluppodi diuna unaforza forzamassimale massimale isometrica, proviene dalla glicolisi anaerobia, isometrica, proviene dalla glicolisi anaerobia, particolarmente particolarmentequando quandol’attività l’attivitàèèbrutale brutaleeel’accelerazione l’accelerazione massimale. massimale. •• Per Perun unesercizio eserciziosotto-massimale, sotto-massimale, l’energia l’energiautilizzata utilizzata dipende dipendedall’intensità dall’intensitàdell’esercizio: dell’esercizio:
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–– Per Peruna unadebole deboleintensità intensità alal50 50% %del delVO2max, VO2max,lalasorgente sorgente essenziale essenzialeèèililglucosio glucosiosanguigno sanguignoeegli gliacidi acidigrassi. grassi. –– Ad Aduna unaintensità intensitàpiù piùelevata, elevata,lalaproporzione proporzioned’energia d’energia proveniente provenientedall’ossidazione dall’ossidazionedei deicarboidrati carboidratiaumenta aumentaed edilil glicogeno diviene la sorgente energetica più importante. glicogeno diviene la sorgente energetica più importante. –– AA70-80 % del VO2max, il glicogeno è essenziale e la 70-80 % del VO2max, il glicogeno è essenziale e lafatica fatica 59 compare comparequando quandonon nonèèpiù piùdisponibile. disponibile. WWW.SUNHOPE.IT
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sono dovute ad una incapacità della cellula muscolare a produrre l‘energia sufficiente all’attività meccanica del ciclo associazione/dissociazione actinamiosina responsabile della contrazione. In altri termini, le miopatie metaboliche sono la traduzione di una inadeguatezza tra la disponibilità e capacità a produrre dell'adenosina trifosfato (ATP) e la domanda locale in energia chimica trasformabile in energia meccanica. Questa inadeguatezza può essere legata ad un abbassamento delle capacità intrinseche per deficit genetico di vie metaboliche o ad un elemento estrinseco che ne riduce il funzionamento.
•
•
Questo deficit può essere totale ed esprimersi dalle fasi precoci della vita attraverso una ipotonia della muscolatura scheletrica e del diaframma in un contesto di défaillance multitissutale, od essere parziale e non esprimersi che all’adolescenza o nell’adulto all’occasione di sforzi fisici o di digiuno, attraverso un episodio acuto con contratture muscolari dolorose, necrosi muscolari intense e brutali (rabdomiolisi) Altrimenti, infine, la sofferenza cronica conduce ad un quadro miopatico progressivo. 58
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• Deficits causa di episodi ricorrenti d'intolleranza all'esercizio con rabdomiolisi e possibilmente mioglobinuria Glicogenosi : déficit en phosphorylase kinase (glycogénose type VIII) déficit en myophosphorylase (glycogénose type V, maladie de McArdle) déficit en phosphofructokinase (glycogénose type VII, Maladie de Tarui) déficit en phosphoglycérate kinase (glycogénose type IX) déficit en phosphoglycérate mutase (glycogénose type X) déficit en lacticodéshydrogénase WWW.SUNHOPE.IT (glycogénose type XI)
Malattie del metabolismo lipidico: déficit en CPT II déficit de la
β -oxydation
Deficits della catena respiratoria mitocondriale : déficits en complexes I, III, IV déficits en CoQ10 Autre déficit : déficit en AMPD 60
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• Deficits causa di un quadro clinico di tipo miopatico cronico
WWW.SUNHOPE.IT A,B,C. Malattia di MCArdle Accumulo di materiale PAS + negli spazi sotto-sarcalemmali e nel settore intermiofibrillare corrisondenti a deposito di glicogeno
Glicogenosi : déficit en maltase acide (glycogénose type II, maladie de Pompe)
Malattie del metabolismo dei lipidi: déficit du transporteur carnitine
déficit en enzyme débranchante (glycogénose type III, maladie de CoriForbe) déficit en branchante (glycogénose type IV, maladie d'Andersen) déficit en aldolase (glycogénose type XII)
déficit de la β -oxydation déficit en ETF et ETF CoQ surcharge en triglycérides Deficits della catena respiratoria mitocondriale : Délétion du génome mitochondrial (CPEO/KSS)
CPT = carnitine palmityl transfé transférase ; CoQ = coenzyme Q ; ETF = flavoproté flavoprotéine transporteur d'é d'électrons ; CPEO = ophtalmoplé ophtalmoplégie progressive ; KKS = syndrome de 61 Kearns et Sayre ; AMPD = adé adénylate désaminase WWW.SUNHOPE.IT
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D. Deficit in maltasi acida: espressione puntiforme che rivela il carattere lisosomiale di una miopatia vacuolare
Disordini Mitocondriali
G, H. Tagli seriati (× 400) G. Tricromica di Gomori rivela 2 fibre ragged-red per accumulo sotto-sarcolemmale di mitocondri anormali. H. Colorazione istochimica per la citocromoossidasi: le fibre ragged-red sono negative per questa colorazione obiettivando un deficit 63 segmentario in citocromo ossidasi. WWW.SUNHOPE.IT
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• I mitocondri sono organelli cellulari coinvolti nella produzione e utilizzazione di energia • Hanno il proprio DNA; i disordini risultano da difetti del mtDNA o del DNA nucleare • I disordini sono numerosi e vari – Coinvolgimento neurologico: miopatie ed encefalopatie
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I mitocondri, d'estrema abbondanza nei tessuti ricchi in energia, sono presenti nel citoplasma di tutte le cellule dei mammiferi, (da qualche decina a varie centinaia), secondo il tipo. 65
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I mitocondri sono le sorgenti del potere cellulare
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F. ME (× 28 000) : mitocondrio anormale a creste anulari e inclusioni paracristalline dovute all’accumulo di CK
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E. Miopatia lipidica: colorazione Soudan nero (× 1000) evidenza di inclusioni lipidiche sottosarcolemmali in una fibra di tipo I.
I mitocondri contengono due membrane che delimitano due compartimenti di taglia ineguale: uno spazio intermembranario e la matrice.
La matrice appare moderatamente densa e vi si possono ritrovare strands di DNA, ribosomi, ribosomi, o piccoli granuli.
I mitocondri sono abili a codificare per parte delle loro proteine con questi tools molecolari. WWW.SUNHOPE.IT
La matrice è lo spazio richiuso dalla membrana interna.
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Wiley-Liss, Inc.
Mitochondrial carnitine system. The enzyme carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I) is located in the outer mitochondrial membrane and catalyzes the transfer of acyl groups from acyl-CoA to carnitine to synthesize acylcarnitine and to produce free CoA. The enzyme carnitine/acylcarnitine translocase (CACT) is located in the inner mitochondrial membrane and exchanges cytoplasmic acylcarnitine for mitochondrial free carnitine. The enzyme carnitine palmitoyltransferase II (CPT-II), is located on the matrix side of the inner mitochondrial membrane and reconverts acylcarnitine to acyl-CoA while67 free WWW.SUNHOPE.IT carnitine is produced.
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• Questa organizzazione strutturale permette al mitocondrio di assicurare differenti funzioni metaboliche. • La matrice è la sede di numerose funzioni dei metabolismi intermedi, come la beta-ossidazione degli ac.grassi, il ciclo di Krebs, o ancora il ciclo dell’urea nelle cellule epatiche. • L'organizzazione con un sistema di doppia membrana interna impermeabile e di struttura plissée esterna permeabile assicura i meccanismi della fosforilazione ossidativa che accoppiano alle reazioni d'ossidazione-riduzione della membrana interna (la respirazione cellulare), la fosforilazione dell'ATP, sempre nella membrana interna, ma attraverso il recupero dei protoni pompati fuori della matrice all’atto di queste reazioni e che non hanno potuto diffondersi liberamente fuori dello spazio intermembranario. 69
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L'acetil-coenzima A, prodotto comune del metabolismo intramitocondriale, è ossidato dalle reazioni che si producono nel ciclo di Krebs, fino a quando non si libera NADH-H+ le (nicotinamide-adenina-dinucleotide idrogenato) e FADH-H + (flavina-adenina-dinucleotide idrogenato). Così, il ciclo citrico di Krebs è la via finale comune, ed è nella matrice che si svolge l’ossidazione dell'acetil-coenzima A, risultato di tre vie metaboliche, glucidica, proteica, lipidica. Ed è allora che il NADH-H + e il FADH-H +, liberati dall’ossidazione degli zuccheri e dei grassi, devono essere in permanenza riossidati, entrando nella catena respiratoria dei mitocondri.
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WWW.SUNHOPE.IT Il mitocondrio gioca egualmente differenti ruoli nella detossificazione delle cellule, in particolare nello stress ossidativo con eliminazione dei radicali liberi, nella regolazione delle concentrazioni del Ca++ e permette un’amplificazione dei meccanismi effettori del'apoptosi attivando le cascate delle caspasi.
OXIDATIVE STRESS
Le tappe del metabolismo mitocondriale si svolgono schematicamente in 5 fasi : - passaggio attivo di metaboliti attraverso la membrana; - ossidazione dei metaboliti nella matrice; - produzione di un metabolita comune, l'acetil-coenzima A che è ossidato nel ciclo di Krebs ; - passaggio di prodotti ridotti attraverso la catena respiratoria dove si svolgono una serie di reazioni nelle quali l’accettore di H+ è l’ossigeno, ciò che produce H2O ; - l’energia liberata in questa sequenza di riduzioni ed ossidazioni è destinata alla70 WWW.SUNHOPE.IT pompa a protoni transmembranaria e serve alla produzione di ATP.
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In conclusione…….
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Mitochondrial proton gradient and uncoupling protein (UCP) involvement in proton leaks. To synthesize ATP from ADP, substrates such as fat, carbohydrate, and proteins are metabolized, resulting in the production of NADH and FADH2. NADH and FADH2 can be oxidized to NAD+, FAD, and H+ in the respiratory chain. The protons are transported to the cytosolic side of the inner mitochondrial membrane a mechanism that generates a proton gradient across the membrane by fourenzyme complex: Complex I (NADH-ubiquinone reductase), Complex II (succinate-ubiquinone reductase), Complex III (ubiquinol-cytochrome reductase), Complex IV (cytochrome oxidize). The proton gradient causes protons to flow back across the inner mitochondrial membrane through a F0F1-complex (Complex V: ATPase). The energy thus generated is used by ATPase to transform ADP into ATP. The proton gradient can be reduced by so-called proton leaks, thereby dissipating 68 energy WWW.SUNHOPE.IT
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Dal momento che le differenti proteine della catena mitocondriale sono codificate in parte dal genoma mitocondriale e in parte dai geni nucleari, un deficit della fosforilazione ossidativa può avere un’ un’origine sia mitocondriale, mitocondriale, sia nucleare. WWW.SUNHOPE.IT
Doppia origine genetica della catena respiratoria. CI, CII, CIII, CIV, CV : complessi della catena respiratoria; DNAmt : acido desossiribonucleico mitocondriale. mitocondriale. 72
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• Schematicamente queste anomalie complesse si possono ricondurre a: – insufficienza del trasporto di molecole energetiche all’interno del mitocondrio (p.e. deficit in CPT all’origine di certe mioglobinurie da sforzo) ; – difetto di utilizzazione di substrati come il piruvato, all’origine di certi casi d’encefalite necrosante di Leigh; – anomalie del ciclo di Krebs, d'espressione soprattutto neonatale ; – e principalmente difetti dei 5 complessi della catena respiratoria che costituiscono ormai il nucleo delle encefalomiopatie mitocondriali. 73
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Classificazione a
mtDNA
Sindrome di Kearns-Sayre (KSS) Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO) Sindrome di Pearson Mutazioni puntiformi: Geni codificanti
Geni per tRNA
b
nDNA a b
Geni nucleari
• E associazione, secondo i casi a: – – – – –
sintomi)
Sindrome di Kearns e Sayre
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• La sindrome pancreas-midollo osseo di Pearson è una malattia del neonato, caratterizzata da: – – – –
– episodi di coma , un diabete, un’ipoparatiroidismo, una demenza.
• L’EEG non è specifico. La TC mostra aspetti d’ipodensità della sostanza bianca e calcificazioni in caso d'ipoparatiroidismo. • La biopsia muscolare mostra delle RRF e un numero variabile di fibre COX negative. La prognosi è, nell’insieme sfavorevole, malgrado l’applicazione di pacemaker. La morte si verifica, abitualmente, tra 20 e 30 anni. 75
NARP o sindrome da mutazione dell'ATPasi 6 WWW.SUNHOPE.IT
• In questa varietà rara, chiamata anche « complesso atassia-retinite pigmentosa-demenza », i pazienti sono portatori di una semeiologia complessa : retinite pigmentosa, atassia, epilessia, demenza, deficit muscolare prossimale, neuropatia sensitiva, ritardo di sviluppo. • La biopsia muscolare non comporta anomalie.
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citopatia mitocondriale
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Syndrome de Pearson
• Talora:
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Oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (AD-PEO)
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blocco cardiaco; una sindrome cerebellare; una proteinorrachia elevata; iposomia; una sordità neurosensoriale;
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Debolezza neurogenica, atassia e retinite pigmentosa (NARP) Sindrome di Leigh Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LOHN) Encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica ed episodi "stroke-like" (MELAS) Epilessia mioclonica con fibre rosse raggiate (MERRF)
DNA mitocondriale Presentazione clinica estremamente variabile Associazione multiviscerale (associazione illegittima dei DNA nucleare
• E’abitualmente definita da una triade: – esordio prima dei 20 anni; – oftalmoplegia progressiva; – retinite pigmentosa;
Sindromi cliniche
Riarrangiamenti:
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un’anemia sideroblastica refrattaria, vacuolizzazione delle cellule progenitrici del midollo, un’acidosi lattica e un coinvolgimento del pancreas esocrino.
• Come per le miopatie oculari, la delezione varia di taglia e di sede, secondo i casi. La morte sopravviene in generale, per infezione nella prima infanzia, dovuta a granulopenia. Certi pazienti sopravvivono e sviluppano una sindrome di Kearns e Sayre. • Che si tratti di miopatia oculare o di sindrome di Pearson, i pazienti hanno abitualmente una delezione isolata, spesso estesa, gigante, spesso su 4977 paia di basi, del gene dell'ATPasi al gene ND5 della NADH deidrogenasi. WWW.SUNHOPE.IT
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Syndrome de Fukuhara
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• Più sovente denominata MERRF syndrome, è un’epilessia mioclonica familiare. Le mioclonie prevalenti si associano a delle crisi epilettiche generalizzate, con punte focali o diffuse sull’EEG e ad un’atassia cerebellare. Inoltre, tremore e sordità si associano a demenza, atrofia ottica, spasticità, neuropatia periferica con areflessia. • La TC mostra un’atrofia cerebrale e cerebellare e spesso calcificazioni. • La nozione di eredità materna è importante per la diagnosi, ma la malattia si esprime spesso solo in pochi membri della famiglia, essendo gli altri asintomatici od oligosintomatici. • Il punto di mutazione più specifico, ma non esclusivo, è situato in 8344 sul gene dell'ARNtLys con una mutazione d'adenina in guanina. 78
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Sindrome MELAS
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M I My Ca ou MIMAC
• E’ una vasculopatia cerebrale mitocondriale. Spesso familiare, la malattia esordisce tra 3 e 11 anni, con un ritardo di crescita, spesso crisi epilettiche focali o generalizzate, accessi emicranici con vomito recidivanti. I soggetti sono piccoli di statura. Episodi recidivanti d’emiparesi, emianopsia, cecità corticali appaiono prima di 40 anni. Essi evolvono verso la demenza e la morte sopravviene in qualche anno. La proteinorrachia è spesso elevata. La TC cerebrale mostra aspetti d’ipodensità e talora calcificazioni. Le lesioni sono costituite da zone multiple di necrosi ischemica, soprattutto corticale, con necrosi pseudolaminare e gliosi. • Multipli mitocondri sono accumulati nella cellula muscolare liscia delle arteriole cerebrali. Calcificazioni vascolari si ritrovano nel pallido e nel nucleo dentato. • I limiti nosologici tra le due sindromi non sono assoluti, poiché episodi vascolari cerebrali sopravvengono talora nella sindrome di Fukuhara. WWW.SUNHOPE.IT
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• Questo acronimo proviene da maternally-inherited adult onset myopathy and cardiomyopathy. Riunisce casi ad eredità materna che associano una miopatia mitocondriale, una cardiomiopatia ipertrofica e un deficit in complessi I e IV. • Come la sindrome MELAS, questa sindrome è legata ad una mutazione eteroplasmica di A in G del gene dell'ARNt (ARNtLeu (UUR)). Tuttavia la mutazione è in 3260. La gravità è proporzionale al grado di mutazione. • Delle mutazioni di 3254 di C in G, in 3303 di C in T sono recentemente segnalate egualmente su ARNtLeu (UUR). 80
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Miopatia da azidotimidina (AZT) WWW.SUNHOPE.IT
Correlazione genotipo-fenotipo ? • Nessuna correlazione tra la clinica ed i dati molecolari è possibile. • In effetti una stessa delezione del DNAmt può determinare quadri clinici molto differenti (come la sindrome di Kearns-Sayre e la sindrome di Pearson), o uno stesso quadro clinico può essere dovuto a più deficit molecolari (è il caso della sindrome di Leigh che può essere legata ad una mutazione del DNAmt o ad una mutazione di più geni nucleari (SURF1, SDH...), delle associazioni diabete-sordità (mutazioni NARP, MELAS, delezioni del DNA mitocondriale, o mutazioni del genoma nucleare). 81 WWW.SUNHOPE.IT
• Un trattamento antiretrovirale con la zidovudina o AZT induce talora una miopatia mitocondriale reversibile. • L'AZT è in effetti un analogo della timidina; è pertanto incorporato nel DNA in corso di sintesi e ne interrompe l’allungamento, dal momento che è incapace di formare un legame con il nucleotide successivo. • Inoltre inibisce, oltre alla DNA polimerasi virale anche la DNA polimerasi mitocondriale presente nella matrice. Questo fenomeno è all’origine della mancata replicazione del DNAmt. • Il quadro clinico associa, nei pazienti AIDS trattati per molti mesi, mialgie importanti, ad una debolezza muscolare prossimale, un tasso elevato di CK sierica, un EMG miogeno. • La biopsia muscolare mette in evidenza delle RRF con deficit in COX. Le RRF sono atrofiche, s'associano a qualche segno infiammatorio, a una perdita in miofibrille e ad un sovraccarico lipidico. 82 • WWW.SUNHOPE.IT I segni regrediscono con la fine del trattamento.
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Miopatia acuta o cronica da alcool • Sindrome ad evoluzione cronica da debolezza ed affaticamento muscolare prossimale, non dolente • Come manifestazione meno comune, sindrome ad esordio acuto con dolore muscolare severo, debolezza muscolare e levelli elevati di CK • La rabdomiolisi e la mioglobinuria, se severe, possono determinare iperkaliemia e danno renale secondario WWW.SUNHOPE.IT
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