AGGIORNAMENTI SULLA PARESI SPASTICA DEL BOVINO Gentile A. Dipartimento Clinico Veterinario - Università degli Studi di Bologna - Italia
Riassunto Con Paresi Spastica s’intende una malattia neuromuscolare della specie bovina, a carattere sporadico, che può colpire soggetti sia maschi sia femmine praticamente di tutte le razze, da un’età di circa 3-6 mesi. L’elemento clinico dominante è rappresentato dall’iperestensione degli arti posteriori („garretto dritto“), i quali si presentano spostati indietro e, nei casi più gravi e monolaterali, anche completamente sollevati dal terreno. L’estensione dell’arto colpito è dovuta ad uno stato contratturale dei muscoli estensori del piede, in particolare del muscolo gastrocnemio. Nel tempo la malattia porta ad uno scarso accrescimento o addirittura dimagramento, penalizzando con ciò in maniera netta le performance produttive. Alla base dello stato contratturale dei muscoli coinvolti, vi sarebbe un’anomalia in eccesso del c.d. riflesso da stiramento (”stretch reflex“), riflesso spinale sul quale si basa la regolazione del tono muscolare e quindi la propriocezione. La responsabilità primaria di tale disturbo neuromotorio sarebbe da assegnarsi ai gamma-motoneuroni. Allo stato attuale delle conoscenze, tuttavia, non è noto se il difetto sia dovuto ad una lesione intrinseca dei gamma-motoneuroni o ad un difetto da parte dei centri di controllo extrapiramidale (nucleo rosso e/o nucleo vestibolare), nel senso d’aumentata eccitazione o viceversa di ridotta inibizione. Per quanto riguarda l'eziologia si può affermare che la paresi spastica si basa su di una predisposizione genetica alla malattia, che diventa clinicamente manifesta in determinate, ma per ora poco chiarite, condizioni di tipo ambientale (pascolo su terreni carenti in microelementi), nutrizionale (carenza di vit. A, manganese), od individuale. L’ipotesi ereditaria più accreditata si fonda su di un carattere monogenico, autosomico, recessivo, a penetranza incompleta, anche se non mancano studi che propongono un’ereditarietà di tipo più complesso. Nonostante siano state proposte terapie di tipo conservativo, dal punto di vista pratico il trattamento è esclusivamente di tipo chirurgico.
Summary UPDATE ON THE BOVINE SPASTIC PARESIS Spastic Paresis is a sporadic neuromuscular disease of cattle clinically characterized by an hyperextension of the rear limbs (“straight hock”) due to a spastic contraction of the muscles which form the Achilles tendon (above all the gastrocnemius). Though this disease is relatively old (it was first described in the 1920’s), both pathogenesis and ethiology are still not definitively known. The contracture of the muscles seems to be caused by an overactive activity of the myotatic reflex - an important mecchanism which regulates the muscular tone and therefore the proprioception. In this context it was assumed that the gamma-pathway is primarily responsible for the disturbance. Regarding the ethiology, it seems that genetic factors are implicated, with strong interaction between the genotype and other environmental or nutritional factors. There are two main types of surgical technique: gastrocnemius tenectomy and tibial neurectomy. Corrected animals should however not be used for breeding purposes.
Introduzione Il ripetersi di segnalazioni di Paresi Spastica in soggetti di razza Romagnola ha rappresentato negli ultimi anni motivo di crescente preoccupazione per l’Associazione Nazionale Allevatori Bovini Italiani da Carne (ANABIC), ente cui spetta la gestione del Libro Genealogico Nazionale e la determinazione dei criteri e degli indirizzi per il miglioramento genetico. Non potendo sfuggire all’ANABIC la sospetta natura ereditaria della malattia, né la consapevolezza del limitato “bacino di riserva” cui attinge la variabilità genetica della razza in questione (la popolazione consta complessivamente di circa 14000 soggetti), essa ha intravisto nella Paresi Spastica un temibile ostacolo alla valorizzazione e diffusione di una delle più importanti razze autoctone italiane. Sollecitata dalla stessa associazione, un’indagine svolta a cavallo fra il 2000 ed il 2001 nelle province di Bologna e Ravenna, e che ha contemplato 3220 capi (72,6% della popolazione presente sul territorio), ha evidenziato una prevalenza della malattia pari allo 0,59% (19 su 3220; Gentile e coll., 2002). Il mancato riscontro di patologia in animali adulti (i 19 soggetti infermi erano tutti maschi e d’età inferiore ai 2 anni), attribuibile al precoce allontanamento dei malati dalle aziende, ha reso sottostimato il dato ottenuto; a nostro parere, la reale presenza della malattia andava letta, infatti, all’interno della categoria “maschi al di sotto dei due anni d’età”, per la quale la prevalenza è risultata pari al 3,0% (19 su 625 soggetti). Validati i sospetti della gravità della situazione, le apprensioni del mondo allevatoriale sono state fatte proprie da un gruppo di ricercatori1 che, grazie al sostegno di un finanziamento della Regione Emilia Romagna, ha avviato un progetto di ricerca “a 360 gradi” sulla “Paresi spastica” (riproduzione sperimentale della malattia; valutazione istopatologica, istoenzimatica ed immunoistologica del sistema nervoso centrale e dell’apparato muscolare; studio dell’espressione fenotipica molecolare del motoneurone; individuazione d’eventuali linee genetiche sospette; ricerca di marcatori genetici della malattia attraverso tecniche di mappatura genetica; studio d’espressione d’eventuali geni candidati, ….)
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Dipartimento Clinico Veterinario della Università degli Studi di Bologna; Dipartimento di Morfofisiologia e Produzione Animale (DIMORFIPA) della Università degli Studi di Bologna; Centro di Fisiopatologia del Sistema Nervoso, Hesperia Hospital di Modena; Istituto Nazionale di Fecondazione Artificiale della Università degli Studi di Bologna; Associazione Nazionale Allevatori Bovini Italiani da Carne (ANABIC) di Perugia; Istituto di Zootecnica della Università ''Cattolica'' di Piacenza; Istituto di Zootecnia della Università ''La Tuscia'' di Viterbo.
Nell’attesa dei risultati di queste ricerche, questa nota vuole riproporre le conoscenze cliniche, eziopatogenetiche e terapeutiche disponibili al momento attuale in letteratura e che hanno costituito il punto di partenza per l’iniziativa di ricerca sopra accennata.
Descrizione del quadro dismorfico (tra gli altri: Cheli, 1959; Empel e coll., 1977; Gentile 2000; Dirksen, 2002) La malattia, con un andamento progressivo, manifesta i primi segni clinici da un’età di 3-8 mesi; più rari sono i casi ad insorgenza tardiva (2-3 anni, forma tardiva). La malattia può presentarsi con carattere monolaterale o, più frequentemente, bilaterale; in questi casi, tuttavia, la bilateralità d’interessamento può venire mascherata dalla maggiore accentuazione dei sintomi a carico di un’arto rispetto a quello controlaterale. L’elemento clinico dominante è rappresentato dalla iperestensione del piede. Nelle forme meno gravi si nota solamente una maggiore apertura dell’angolo tibio-tarsico («garretto dritto»). Con l’aumentare dell’intensità della malattia la maggiore estensione del piede si traduce in uno spostamento in senso posteriore dell’arto; esso poggia solo sulla punta degli unghioni e, nelle forme di gravità estrema, può mantenersi persino completamente staccato dal suolo. In questo caso non rara è l’osservazione di movimenti oscillatori longitudinali dell’arto. In caso d’affezione bilaterale d’eguale grado, il soggetto alterna il carico degli arti, spostando continuamente l’appoggio da un piede all’altro. Tutto quanto sopra è particolarmente accentuato dopo che l’animale si è alzato, mentre è completamente assente in decubito. Un’increspatura della pelle all’altezza della corda del garretto, conferma l’avvicinamento patologico della tuberosità calcaneale alla tibia. Il reperto palpatorio di sodezza e rigidità della corda del garretto, e di quanto palpabile a livello di muscolo gastrocnemio, testimoniano uno stato contratturale tonico dei muscoli estensori del piede; accentuazioni spastiche del tono muscolare sono denunciate dall’ulteriore indurimento delle strutture muscolo-tendinee coinvolte, e da un temporaneo rafforzamento della sintomatologia, con ulteriore spinta verso l’indietro dell’arto. Nonostante la contrattura, l’arto può essere passivamente flesso senza provocare particolare resistenza. L’andatura è condizionata dall’entità dello stato spastico, ma comunque sempre evidentemente «impacciata».
Nelle forme a gravità estrema il soggetto malato rimane a lungo in decubito, e mostra difficoltà ad alzarsi. Seppure senza rapporto diretto, la malattia può portare, nel tempo, ad uno scarso accrescimento o addirittura dimagramento, penalizzando con ciò le performance produttive. Fra le classificazioni proposte nel tempo per la descrizione del quadro clinico (Empel e coll. 1977; Arnault, 1983), per le nostre indagini ci siamo conformati a quella proposta da Empel e coll. (1977), e che riportiamo qui nel prospetto 1:
Prospetto 1: Gradi di gravità della Paresi Spastica (Empel e coll., 1977) 1° grado
2° grado 3° grado
4° grado
Garretto dritto senza ripercussioni evidenti durante l’andatura; contrazioni dei muscoli estensori del piede solo quando l’animale passa dal decubito alla stazione quadrupedale Garretto dritto con evidenti contrazioni muscolari dei muscoli estensori del piede, sia in stazione sia durante l’andatura Garretto dritto e piede spostato verso l’indietro; l’unghione poggia con la punta e può talvolta essere sollevato all’indietro; muscoli estensori del piede costantemente contratti; evidente compromissione della locomozione Garretto dritto e piede completamente sollevato da terra e spostato in senso caudale; frequenti movimenti oscillatori longitudinali dell’arto; muscoli estensori del piede costantemente contratti e con frequenti rinforzi spastici; andatura a tre gambe
Patogenesi Alla base della turba funzionale si pone lo stato contratturale dei muscoli estensori del piede, in particolare del muscolo gastrocnemio e del muscolo flessore superficiale delle dita anche
se
altri
muscoli
dell’arto
posteriore
(bicipite
femorale,
semitendinoso,
semimembranoso, quadricipite, mm. adduttori) possono sinergicamente mostrarsi ipertonici. Sulla scorta di quanto disponibile in letteratura, lo stato contratturale del gastrocnemio, del flessore superficiale delle dita e degli altri muscoli di volta in volta eventualmente coinvolti, sarebbe dovuto ad un’anomalia in eccesso del c.d. riflesso da stiramento («stretch reflex»; prospetto n. 2), riflesso spinale sul quale si basa la regolazione del tono muscolare e quindi la propriocezione. A favore del ruolo centrale di questo meccanismo si pongono i ripetuti studi di De Ley e De Moor (vedi avanti). Questi ricercatori, infatti, dopo avere evidenziato una diminuzione dell’acido omovanilico2 nel liquido cefalo-rachidiano di vitelli affetti da paresi spastica (De Ley e De 2
Acido omovanilico = principale metabolita del neurotrasmettitore centrale dopamina
Moor, 1975), attraverso la resezione chirurgica delle vie afferenti spinali dorsali provenienti dal muscolo gastrocnemio («desafferentazione selettiva»3) riuscirono ad ottenere la scomparsa dello stato contratturale muscolare (De Ley e De Moor, 1977). Nel contesto del riflesso da stiramento gli stessi ricercatori belgi evidenziarono inoltre il ruolo centrale dei gamma-motoneuroni; dalla loro anomala attivazione deriverebbe la contrazione delle fibre intrafusali, e di conseguenza l’avvio del riflesso. La risoluzione dello stato contratturale attraverso il blocco selettivo con procaina delle fibre efferenti gamma (De Ley e De Moor, 1980) fornisce il supporto a tale ipotesi. Allo stato attuale delle conoscenze, tuttavia, non è noto se il difetto sia dovuto ad una perturbazione intrinseca dei gamma-motoneuroni o ad un difetto da parte dei centri di controllo extrapiramidale (nucleo rosso, nucleo vestibolare, sostanza reticolare), nel senso d’aumentata eccitazione o viceversa di ridotta inibizione. Si tratterebbe pertanto di un disturbo neuromotorio extrapiramidale a livello di regolazione spinale della propriocezione, con responsabilità primaria dei gamma-motoneuroni Sulla scorta del rinvenimento di fenomeni degenerativi (vacuolizzazione e picnosi) a carico del nucleo rosso dell’encefalo e della sostanza reticolare del midollo spinale, Chomiak e coll. (1971) ipotizzarono una riduzione dell’efficacia inibitrice dei centri superiori sugli alfae gamma-motoneuroni; l’azione del tratto vestibolo spinale, eccitatoria sui gammamotoneuroni, risulterebbe in tale maniera incontrastata, ed esiterebbe nell’esagerata eccitazione del fuso neuromuscolare (Chomiak e coll., 1971). In merito a queste osservazioni Fankhauser e coll. (1972) assunsero una posizione scettica; essi, infatti, riscontrato lesioni analoghe in soggetti normali, ed assegnatole ad artefatti, esclusero possibili correlazioni con la Paresi Spastica.
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La desafferentazione, impiegata dagli autori citati per fini diagnostco-speculativi, è differente dalla denervazione del muscolo gastrocnemio utilizzata per finalità terapeutiche. Infatti la denervazione periferica prevede l’interruzione sia delle fibre nervose afferenti che di quelle efferenti (alfa e gamma-motoneuroni). Con la resezione delle sole fibre afferenti, invece, gli autori hanno eliminato il riflesso spinale della tensione, senza denervare il muscolo, lasciando intatte così le fibre alfa e gamma.
.Prospetto 2: Riflesso da stiramento: “circuito gamma” Componenti:
Fuso neuromuscolare (muscle spindle) = organo tensiocettoriale posto all’interno della massa muscolare parallelamente alle fibre muscolari extrafusali. Fibre intrafusali = ciascuna fibra intrafusale (normalmente da due a dodici per ciascun fuso) consiste di una componente non contrattile equatoriale e di una componente contrattile polare, alle due estremità della fibra. La regione equatoriale è controllata da tensiocettori afferenti; la regione polare è innervata dalle fibre efferenti dei gamma-motoneuroni. Gamma-motoneuroni = regolano la sensibilità del fuso neuromuscolare attraverso la determinazione della lunghezza iniziale delle fibre intrafusali, sulle quali agiscono a livello di regione polare. Via afferente dorsale = trasmette le informazioni sensoriali captate dai tensiocettori intrafusali direttamente al midollo spinale. Gli impulsi vengono convogliati dalle corna dorsali a quelle ventrali, dove stimolano gli alfamotoneuroni dello stesso muscolo d’origine. Alfa-motoneuroni = agiscono direttamente sulle fibre muscolari striate.
Funzionamento: I gamma-motoneuroni, situati nel corno ventrale del midollo spinale, regolano l’attività contrattile delle fibre muscolari intrafusali. I recettori posizionati a livello equatoriale avvertono il grado di tensione delle fibre e ne inviano la relativa informazione al midollo spinale, lungo la via afferente dorsale. Gli impulsi afferenti, giunti a livello di midollo spinale vengono convogliati, per connessione monosinaptica, direttamente agli alfa-motoneuroni delle corna ventrali. L’attivazione degli alfa-motoneuroni induce la contrazione delle fibre extrafusali dello stesso muscolo dove si è svolto il “circuito gamma”.
Eziologia Varie sono state nel tempo le interpretazioni eziologiche proposte; nessuna di esse, tuttavia, si giova al momento attuale di validazione definitiva. Prima ad essere avanzata, la responsabilità genetica gode dei maggiori favori; significativi a tale proposito sono stati i contributi di van Huffel e coll. (1986a e 1986b) i quali, incrociando soggetti portatori di paresi spastica ottennero una quota parte di discendenza colpita dalla malattia. La componente ereditaria tuttavia non agirebbe in termini diretti, bensì attraverso un’azione
predisponente
od
aggravante,
laddove
altre
situazioni
di
natura
nutrizionale/carenziale, ambientale od anche semplicemente individuali, svolgerebbero un ruolo di corresponsabilità. Hanset (1993) riassume in questa maniera le potenziali modalità d’intervento genetico nella comparsa della malattia: 1) gene unico a penetranza incompleta; 2) gene unico responsabile di una maggiore suscettibilità alla malattia in caso d’esposizione a particolari fattori ambientali; 3) eredità poligenica con variazione continua della suscettibilità ad una causa esogena.
Per quanto riguarda gli altri fattori che di volta in volta sono stati chiamati in causa come condizionanti o favorenti la sindrome, pur nel contrasto delle diverse opinioni, citiamo: •
la carenza di manganese4,
•
l’assunzione per lungo tempo di latte materno rispetto al latte ricostituito, per carenza, in quello, di microelementi come il manganese (Van Huffel e coll., 1986b)
•
il pascolo su terreni simili al granito carenti di Ca, P, Cu, Zn, Co, I, Se (Arnault, 1983)
•
disturbi del metabolismo rame/zinco (Arnault, 1983)
•
carenza di vitamina A durante il primo mese di gravidanza (!) (Stegenga, 1970)
Come finale delle considerazioni sulla eziologia della malattia si può affermare che, allo stato attuale delle conoscenze, la paresi spastica si basa su di una predisposizione genetica alla malattia, che diventa clinicamente manifesta in determinate, ma per ora sconosciute, condizioni di tipo ambientale, nutrizionale od individuale.
Trattamento Seppure in letteratura vengano riportati successi terapeutici sperimentali utilizzando gluconato di litio (4g/100 kg p.v./die, i.m., per 10-30 giorni; Arnault, 1983), e vengano riferiti miglioramenti ricorrendo all’agopuntura (Altug e coll., 1999), da un punto di vista pratico l’unica possibilità d’intervento è di tipo chirurgico. La risoluzione della malattia non va vista comunque come soluzione definitiva del problema, ma solo come un provvedimento volto a consentire all’animale di raggiungere un adeguato peso di macellazione. Per quanto riguarda la terapia chirurgica, esulando questo capitolo dalla nostra competenza specifica, inviamo alla letteratura relativa (tra l’altro: Weaver, 1991; Bouckaert e De Moor, 1966; Vlaminck e coll., 2000; Bouisset, 2001; Dirksen, 2002) e ci limitiamo a ricordare che i metodi utilizzabili sono: 1) la tenotomia : a) porzione superficiale e profonda del tendine del gastrocnemio e metà del tendine
del flessore superficiale delle dita (la zona di
resezione è posta circa 8-12 cm sopra la tuberosità calcaneale, laddove i gastrocnemio gira intorno al flessore) (metodo classico di Goetze). In alternativa si può lasciare intatta la porzione profonda del gastrocnemio.
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Esperimenti su topi lattanti hanno mostrato come il manganese svolga un ruolo essenziale nella maturazione dell’apparato dopaminergico del cervello.
b) porzione superficiale e profonda del tendine del gastrocnemio, con risparmio del tendine del flessore superficiale delle dita. 2) e la nevrectomia tibiale.
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