DIPARTIMENTO DI CARDIOSCIENZE Direttore: Dr. Marino Scherillo Centro Diagnosi e Cura Malattie Cardiovascolari Responsabile: Dr. Domenico Raucci
Le Statine ad alto dosaggio nelle SCA Dr. Domenico Raucci
VIII Congresso Regionale ARCA Campania Napoli 9 Ottobre 2009
Monascus Purpureus
La lunga storia delle statine • 1578 “Ben Cao Gang Mu” (compendium di Materia Medica) • 1970’ mevastatina da P. citrimum (Endo 1976) e P. brevicompactum•(Brown 1976) 800 a.C. Dinastia Tang • 1980 lovastatina (monacolina K) da A. Terreus (Alberts) • 1985 meccanismo ipocolesterolemizzante delle statine (Goldstein e Brown) • 1990’ i grandi studi clinici (4S, Woscop, Care, Lipid …) • 1990’ (fine) statine sintetiche (fluvastatina, atorvastatina)
I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341)
1 Tempo dell'evento coronarico indice
2
3
4
5
6
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.
Studi Osservazionali
Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA Studio
Pazienti (N)
Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%)
Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante
GRACE
15,481*
38†
Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P>.05
NRMI 4
148,106*
14.8†
Durante ospedalizzazione OR 0.23, P<.001
PRISM
1616
23†
30-giorni OR 0.49, P=.004
SYMPHONY & SYMPHONY II
12,365
47†
90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR 0.99
PURSUIT/ GUSTO IIb
20,809
18‡
6-mesi OR 0.48, P<.0001
OPUS-TIMI 16
10,288
38†
1-anno OR 0.58, P<.0001
Swedish Register (RIKS-HIA)
19,599
28†
1-anno OR 0.75, P=.001
GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration. *Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio.
Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.
GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE
VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.
NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Eventi clinici per uso di statina 30 *
300.823 pzi
Eventi clinici (%)
25
Continuavano statine: Iniziavano statine: Non ricevevano statine : Interrompevano statine:
*
20 *
15
SI/SI NO/SI NO/NO SI/NO
10 *
5* * *
0 Morte
Scompenso cardiaco
Si/Si
*
*
Rottura
No/Si
* *
* Shock
No/No
*
VT/VF
Reinfarto
Si/No
Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.
Conclusioni
Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di followfollow-up
In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associata a peggiori esiti clinici
Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.
I FATTI: Studi Controllati Randomizzati
MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA
4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086)
1 Tempo dell'evento coronarico indice
2
3
4
5
6
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.
TRIAL CLINICI CON STATINE IN SCA
MIRACL: disegno dello studio Caratteristiche pazienti • Uomini e donne ≥18 anni
Atorvastatina 80 mg (n=1538)
• UA o AMI 3086 pazienti
• TC ≤270 mg/dL
24-96 ore (mediana 63 ore)
• Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate
Placebo (n=1548) 16 settimane
Endpoint principale di efficacia
• Composto di morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero TC=colesterolo totale Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa Occorrenza dell'endpoint primario combinato*
Incidenza totale(%)
20
16% RRR nell'endpoint triplo combinato
Placebo n=1548
15
P=.048 RR: 0.84
Atorvastatina (80 mg) n=1538
10
5
Tendenza favorevole
0 0
4
8
12
16
Tempo dalla randomizzazione (settimane) *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
Incidenza totale (%)
MIRACL: ictus fatali e non fatali 2
Placebo
1.5 1
Atorvastatina
1.6%
0.8%
Rischio relativo= 0.50
0.5
⇓ 50%, p=0.045
0 0
4
8
12
16
Tempo dalla randomizzazione (settimane) Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
Tendenza favorevole
MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante le 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID
Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F
Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione intensiva dei lipidi con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) PROVE IT (N=4162)
1 Tempo dell'evento coronarico indice
2
3
4
5
6
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681-689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti • Uomini e donne ≥18 anni • Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio • TC ≤240 mg/dL
Atorvastatina 80 mg (n=2099) 4162 pazienti 10 giorni
• Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato
Pravastatina 40 mg (n=2063) 18-36 mesi
Endpoint principale di efficacia
• Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Randomizzazione a 30 giorni
Mese 6 fino a fine dello studio
5
12
3
n=2099 2
n=1752
10
P=.003
8 Patients (%)
Pazienti (%)
28% RRR endpoint triplo combinato P=.046
n=2063
4
28% RRR endpoint triplo combinato
n=1812
6 4 2
1
0
0 0
5
10
15
20
25
30
6
12
18
24
Mesi successivi alla randomizzazione
Giorni successivi alla randomizzazione Atorvastatina 80 mg
Pravastatina 40 mg
Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.
Severe adverse event rates for intensive vs moderate statin therapy (n. 27,548 pts) Cannon et al , J am Coll Cardiol 2006; 48:43848:438-45
Rhabdomyolysis
PROVE IT
CPK >10 xULN
AST/ALT >3 xULN
Standard dose
High dose
Standard dose
High dose
Standard dose
High dose
0%
0%
0.1%
0.1%
1.1%
3.3%
0%
0.13%
0.04%
0.4%
0.36%
0.84%
0.06%
0.04%
0%
0%
0.18%
1.2%
0.07%
0.05%
0%
0%
0.16%
1.37%
(n=4162)
A to Z TNT IDEAL
(n=4497)
(n=10001)
(n=8888)
I Fatti: Studi recenti ARMYDA ARMYDA--ACS
Studio
Trial
YUN et al.
ARMYDA-ACS Trial
580 pz esclusi per - 451 terpia con staine - 41 PTCA in urgenza - 43 EF <30% - 30 contraindicazioni a statine - 15 insuffucienza renale severa
ARMYDA-ACS trial: Study design 20 pts esclusi per indicazione : - terapia medica (N=8) - Intervento di BPAC (N=12)
771 pz con NSTE-ACS con indicazione di angiografia precoce (<48 hours) Jan ’05 - Dec ‘06
Randomizzzazione (N=191)
30 days Atorvastatina 80 mg 12 hrs prima della coro ulteriori 40 mg 2 hrs prima N=96
PCI atorvastatina N=86
atorvast
incidenza30 giorni ,morte, MI, rivascolariz
Coronarografia PCI placebo N=85
Placebo 12 hrs pre- coro ulteriore dose 2 hrs prima N=95
End Point Principale:
vaso target
1st campione emtico
2nd and 3rd campione ematico
(pre-PCI)
(8 and 24 hrs post-PCI)
CK-MB, troponin-I, myoglobin, PCR
ARMYDA-ACS trial: Study end points End points Primari : Incidenza di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE: morte, MI, Target Vessel Revascolarisation ) dalla procedura fino a 30 giorni. Definitione di IMA: - Se normale il valore basale di CK-MB: incremento post-procedurale di CK-MB > 2 volte il valore iniziale UNL, in accordo consensus statement of the Joint ESC/ACC Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction for clinical trials on coronary intervention) - Se elevato il livello basale di CK-MB: un conseguente aumento >2 volte della CK-MB dal valore basale iniziale.
End points Secondari : Ogni incremento post procedurale dei markers di danno miocardico (CK-MB, troponin-I, myoglobina) variazioni Post-PCI del valore basale di PCR nei due bracci .
ARMYDA--ACS : Conclusioni ARMYDA ARMYDA-ACS trial indica che, anche un pretrattamento breve con atorvastatina prima di una PCI, può migliorare il risultato in pazienti con UA/NSTEMI Il beneficio è prevalentemente sostenuto da una riduzione dell' IMA periprocedurale (70% di riduzione del rischio) Questo reperto può sostenere l’indicazione alla somminitrazione di alte dosi di statine “upstream” in pazienti con SCA trattati con precoce strategia invasiva
Studio Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)
Studio Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti) End--point Primario: incidenza di IMA peri End peri--procedurale
LE OPINIONI
Via di sintesi del Colesterolo e Isoprenoidi
Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)
EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)
Disfunzione/attivazione endoteliale Statine
Fegato Infiammazione/ attivazione immunologica
inibitorio
Coagulazione attivazione pistrinica
Statine inibitorio
Rottura della placca/ occlusione trombotica trombo Nucleo lipidico
Placca aterosclerotica ricca di lipidi Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
Sintesi colesterolo epatico
Alta dose di statina in SCA: Una ipotesi intrigante
I benefici a breve termine nei pazienti con SCA, in cui le cellule infiammatorie sono fortemente attivate, sono mediati dall’ effetto antinfiammatorio. I benefici a brevissimo termine, nel paziente sottoposto a PCI, sono mediati dall’effetto antianti-infiammatorio ed antianti-trombotico
Class Ia
LOE B
Class IIa
LOE B
