Diabetes och njuren (=njurskada vid diabetes)
Maria Svensson Docent/Överläkare Njurmedicinska kliniken Sahlgrenska universitetssjukhuset
[email protected]
Exempel på kostnader: S-kreatinin S-Cystatin C (med beräknat GFR) U-albumin U-kreatinin U-alb/krea 51Cr-EDTA-clearance Iohexolclearance
15 SEK 100 SEK 70 SEK 15 SEK 70 SEK 1 000 SEK 350-700 SEK
Peritonealdialys, per år
250 000-400 000 SEK
Hemodialys, per år
410 000-600 000 SEK
Diabetes är vanligaste orsaken till behov av dialys eller transplantation i Sverige
SNR rapport 2011
Varför ökar antalet patienter med typ 2-diabetes i aktiv uremivård? 2012-09-06
• Äldre befolkning med ökad förekomst av diabetes (=fler som har diabetes och risk att utveckla njursvikt) • Förbättrad behandling av andra akuta och kroniska diabeteskomplikationer (lever längre, ”friskare”=fler patienter blir aktuella för dialysstart) Men också… • Ökad tillgänglighet, ”vidgade dialys-indikationer” (=fler kan erbjudas behandling) • Bättre dialysbehandling (=allt äldre och sjukare patienter kan tolerera dialysbehandling) 4
Maria Svensson
Agenda
• Vad är diabetes? • Hur behandlar vi diabetes? • Vad är diabetesnefropati? • Hur behandlar vi diabetiska njurskador?
Vad är diabetes? Diabetes =förhöjt blodsocker Kapillärt (mmol/L) FP-glukos och/eller ≥7.0 2 tim efter OGTT Diabetes ≥12.2
Venöst (mmol/L) ≥7.0 ≥11.1
Nedsatt Glukostolerans (IGT)
<7.0 7.8-11.0
=förhöjt blodsocker <7.0 8.9-12.1
Vilka symptom kan man ha vid diabetesdebuten? Och var söker man? • Muntorrhet, ökad törst och dricker mycket (polydipsi) • Kissar mycket (polyuri) • Viktnedgång, uttorkning
Akutmottagning Barnklinik Medicinklinik
• • • •
Vårdcentral Hudläkare Optiker, Ögonklinik Gynekolog Infektionsklinik
Trötthet, ”mår inte bra” Hudklåda Nedsatt synskärpa Infektioner (t ex svamp)
Olika typer av diabetes • Typ 1 • Typ 2 • ”LADA”
• Graviditetsdiabetes • Andra typer av diabetes
Hur skiljer man kliniskt på typ 1- och typ 2-diabetes? • • • •
Typ 1-diabetes
Yngre (<30 år) Mager Snabbt förlopp Tendens att bilda ketoner (=insulinbrist)
• Associerad till andra autoimmuna sjukdomar (t ex hypo/hyperthyreos, celiaki, Mb Addison) • Låg ärftlighet • Diabetesantikroppar pos • C-peptid låg (liten egen insulinproduktion)
Typ 2-diabetes • • • •
Äldre (>40 år) Överviktig Smygande debut Ej tendens att bilda ketoner
• Ofta högt blodtryck, hjärt-kärlsjukdom, blodfettsrubbningar, ”Metabola syndromet” • Hög ärftlighet • Diabetesantikroppar saknas • C-peptid ofta normal eller hög (normal eller ökad egen insulinproduktion)
Hur behandlar vi typ 1-diabetes? Typ 1 –diabetes innebär ett absolut behov av insulin
• Insulin eller insulinanaloger ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫
Direktverkande 0,5-1 tim (Humalog, NovoRapid, Apidra) Kortverkande 2 tim (Actrapid) Medellångverkande 4-10 tim (Insulatard, Levemir) Långverkande upptill 24 tim (Lantus) Tvåfas (”bland” eller ”mix”) insuliner Insulinpump (oftast direktverkande insulin)
• Transplantation av ö-celler/bukspottkörtel i samband med njurtransplantation
Exempel på 4-dos insulinbehandling Frukost Lunch
Middag Normal insulinnivå
Insulin (mU/l)
70 60
Måltid 50 40
•Basinsulin
30
•Måltidsinsulin
20 10 0 06.00
09.00
12.00
15.00
18.00
21.00
24.00
03.00
06.00
Tidpunkt Polonsky et al. 1988
Hur behandlar vi typ 2-diabetes? Kost och fysisk aktivtet är basen i all behandling vid typ 2-diabetes men “kostbehandlad diabetes” finns inte längre! Bukspottskörtel Insulinfrisättning
Muskel/Fett Perifert glukosupptag
Lever Glukosproduktion B-glukos
Viktreduktion
Tarm Kolhydratabsorption
Kroniska diabeteskomplikationer • Mikrovaskulära = förändringar i små blodkärl ”diabetesspecifika” ▫ Nefropati (njurar) ▫ Retinopati (ögonbotten) ▫ Neuropati (nerver) Perifer neuropati Autonom neuropati (gastropares)
• Makrovaskulära = förändringar i stora blodkärl ” accelererad arterioskleros” ▫ Stroke ▫ Hjärtinfarkt ▫ Diabetiska foten
Njurkomplikationer typ 1- vs typ 2 diabetes Samma typ av njurkomplikationer se men patienterna skiljer: • Ålder • Diabetesduration • Andra orsaker till nedsatt njurfunktion • Samtidiga (njur)sjukdomar • Komplikationer från urinvägarna • Andel som utvecklar terminal njursvikt • Överväganden inför dialysbehandling och transplantation
Hur vanligt är diabetesnefropati (epidemiologi)? Typ 1-diabetes • Risken att insjukna är högst efter 25–30 år och har minskat till <2% per år • Förekomsten av terminal njursvikt är nu bara 8 % 30 år efter diabetesdebuten • För dem som inte får tecken till njurskada under de första 30 åren är risken sedan markant lägre, men den upphör aldrig helt…. • Typ 2-diabetes • Ca 50% utvecklar någon grad av njurpåverkan under sin livstid • 20-25% av alla har någon grad av albuminuri redan vid diabetesdiagnos (3-5% har makroalbuminuri).
Olika stadier av diabetesnefropati (typ 1-diabetes)
• I Initial fas med hyperfunktion • II Tyst fas • III Incipient nefropati • IV Manifest nefropati • V Terminal njursvikt
Fötlust av njurfunktion och utveckling av njursvikt hos patienter med typ 2-diabetes
Albuminuria (µg/min)
2000 Overt nefropati
Δ GFR 4-20 ml/min/år
Mikroalbuminuri
Δ GFR 1-4 ml/min/år
Normoalbuminuri
Δ GFR 1 ml/min/år
200
20
2 Tid
Anpassad efter Giuseppe Remuzzi, et al. NEJM; 2002; 346:1145-1151
Kombinationen av nedsatt njurfunktion och albuminuri ökar risken för både hjärt-kärlhändelser och njursvikt
Levey et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report Kidney International advance online publication, 8 December 2010; doi:10.1038/ki.2010.483
The cardiorenal syndromes-poor cardiovascular and renal outcomes are linked1 CKD stage 1–2 Glomerular/ interstitial damage
CKD stage 3–4
Smoking Obesity Hypertension Dyslipidemia Homocysteinemia Chronic inflammation
Genetic risk factors Acquired risk factors Primary nephropathy Diabetes mellitus
Anemia; uremic toxins; Ca2+ and (PO4)– abnormalities; nutritional status; BMI; Na+ and H2O overload; chronic inflammation
Sclerosis – fibrosis
CKD stage 5 – dialysis
Cardiac remodelling
Anemia and malnutrition; Ca2+ and (PO4)– abnormalities; soft-tissue calcification; Na+ and H2O overload; EPO resistance; uremic toxins Chronic Monocyte inflammation stimulation
Artificial surfaces, contaminated fluids
Biomarkers of cardiac tissue changes
Cytokine production
Adipocytokine production
Endothelial changes Muscle Appetite Acute phase Bone reactants remodelling metabolism
1. Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39.
Insulin resistance
Hur definierar vi albuminuri? DEFINITION DYGNSSAMLING TIDSSAMLING ALBUMIN/KREATININ TYP AV URINPROV (MG/24 TIM) (µG/MIN) (G ALB/MOL KREA) * Normoalbuminuri < 30
< 20
Mikroalbuminuri 30–300 Makroalbuminuri > 300
20–200 > 200
< 3.0 (morgonprov) < 5.0 (slumpprov) 3.0–30 > 30
Diffus diabetesnefropati (njurbiopsi)
•Ökat mesangiellt matrix •Förtjockade basalmembran •Arterioskleros av afferenta och efferenta arterioler
Nodulär diabetesnefropati (njurbiopsi)
•Mesangiella noduli (Kimmelstiel-Wilson) •Kraftig förtjockning av glomerulära basalmembranet
Hur ställer vi diagnosen diabetesnefropati? • DIABETESSJUKDOM OCH FÖREKOMST AV ALBUMINURI ▫ vid typ 1 diabetes ej diabetesnefropati före 5-10 års diabetesduration • SAMTIDIGA ANDRA DIABETESKOMPLIKATIONER T EX RETINOPATI
• EV BEGYNNANDE HYPERTONI OCH MINSKANDE NJURFUNKTION (GFR) • OM TECKEN PÅ ANNAN NJURSJUKDOM Snabb progress av proteinuri och njurfunktionsnedsättning Hematuri Symptom från njurarna Inflammatoriska symptom DIAGNOSTISK NJURBIOPSI
Vilka patienter utvecklar diabetesnefropati? ETT FÖRHÖJT BLODSOCKER ÄR NÖDVÄNDIGT FÖR ATT UTVECKLA DIABETESNEFROPATI, MEN INTE TILLRÄCKLIGT….
Riskfaktorer för att utveckla diabetesnefropati • Högt blodsockerläge • Högt blodtryck • Höga blodfetter • Rökning • Insulinresistens • Genetiska faktorer • ”Kvarstående” glomerulär hyperfiltration • Perinatal faktorer
Vilka mål har vi vid behandling av diabetes?
• Symptomfri • Förhindra/fördröja • Tidigt upptäcka • Behandla/lindra God livskvalité på kort och på lång sikt…
Behandlingsmål vid diabetesnefropati -symptomfri -normoalbuminuri -stabil njurfunktion • ”Tillfredsställande” metabol kontroll ▫ HbA1c < 60 mmol/mol, eller lägre (http://icd.internetmedicin.se/HbA1c)
• • • • •
Stabil eller helst minskande albuminuri Stabil njurfunktion Blodtryck 120-130/75-80 mmHg Normala lipider Rökfrihet
Diabetesläkemedel vid nedsatt njurfunktion Metformin
DPP-4hämmare
GLP-1agonist
SU
Glinid
Glitazon
α-glukoshämmare
Insulin
Risk eller indikation vid nedsatt njurfunktion Allvarlig risk för laktatacidos Kontraindicerat vid eCrCl <60 ml/min/1,73 m2 enl FASS (eGFR <45 ml/min/1,73 m2, reducera dosen, stabil njurfunktion, tätare kontroller)
Dosreduktion enl FASS
Använd med försiktighet
Ökad risk för hypoglykemi
Njurmonitorering
Begränsad erfarenhet
Dosjustering Njurmonitorering
(undantag linagliptin)
Ökad risk för hypoglykemi med repaglinid
Ingen dosjustering, men ökad risk för vätskeretention, hjärtsvikt, viktuppgång och benfrakturer
Kontraindicerat vid allvarligt nedsatt njurfunktion
Ökad risk för hypoglykemi Förändring i farmakodynamiken av insulin Dosbehovet kan både öka och minska Dosjustering
Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009; 15: 540–59. 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007; 49 (suppl 2): S1–S179. 3. Onglyza (saxagliptin) [förskrivningsinformation]. Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb 2009. 4. Victoza (liraglutid) [förskrivningsinformation]. Princeton, NJ: Novo Nordisk; 2010. 5. Byetta (exenatid) injektion [förskrivningsinformation]. San Diego, CA; Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2009.
Ökad risk för hypoglykemier vid nedsatt njurfunktion • Förändrad omsättningen av insulin1 och andra glukossänkande läkemedel • Minskad glukoneogenes2 • Insulinkänsligheten förändras • Försämrad eller förändrad “hypoglycemia awareness” • Äldre • Lång diabetes duration • Samtidig hjärt-kärlsjukdom • Andra samtidiga diabeteskomplikationer t ex autonom neuropati (gastropares) • Bristande glukos kontroll under lång tid och ntensiv glukossänkning ökar risken för hypoglykemier
Obs! Hypoglykemier 1. Zelmanovitz T, et al. Diabetol Metab Syndr 2009;1:10. 2. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S62–S73. 3. Choudhary P, Amiel A. Postgrad Med J 2011, e-publication. http://pmj.bmj.com/content/early/2011/02/04/pgmj.2008.068197.abstract. Accessed 9 March 2011.
Hypertonibehandling vid diabetes ACE-I eller ARB ▫ förstahandsbehandling och redan vid mikroalbuminuri och normalt blodtryck Loop-diuretika • Kombinerar pga Na-retention och övervätskning) • ej tiazid vid nedsatt njurfunktion Manifest albuminuri • ACE-I och ARB kombineras eller ARB i hög dos • tillägg av spironolakton vid ”normalt” GFR Kalciumblockerare ▫
tillägg
Selektiva ß-blockerare Om samtidig koronarsjukdom
Antihypertensiv behandling till patienter med nedsatt njurfunktion – vad säger riktlinjer? •
Icke farmakologiska åtgärder (särskilt viktreduktion, rökstopp och eventuellt minskat saltintag)
•
Blodtrycket bör sänkas till <130/80 mm Hg med individuell bedömning
•
Vid diabetesnefropati finns data som talar för att det lönar sig att sänka blodtrycket lägre; till 120/80mmHg
•
För optimal minskning av proteinuri ska behandlingen inkludera ACE-hämmare, AII-antagonist eller kombination av dessa
•
För att nå målblodtryck krävs ofta kombinationsbehandling av flera typer av blodtrycksmediciner
Riktlinjer för omhändertagande av patienter med njursvikt; Svensk Njurmedicinsk förening 2007, sid 10-12
”Lathund” för ACE-hämmare/AII-antagonist behandling 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
Vid enbart hypertoni (alltså inte samtidig hjärtsvikt) behöver man inte starta med lågdos Vid både hjärtsvikt och njursvikt börjar man med lågdos som sakta titreras upp Vid GFR<20 ml/min insättning i samråd med njurmedicinare Alltid ACE-hämmare/AII-antagonist vid diabetes Kaliumstegring ses alltid. Uppemot 5.6 kan tolereras innan dossänkning. Undvik samtidig kaliumsparande behandling i början. Undvik samtidig behandling med NSAID ACE-hämmare är njurskyddande trots kreastegring, - ett kvitto på effekt. Vid kreastegring över 50umol/Lit enheter eller stegring med mer än 30% om utgångsvärdet är >200 så bör man halvera dosen och kontrollera igen om 1v. Kontrollera blodtryck, kreatinin och elektrolyter vid doshöjning efter 1-2 veckor, sedan var 3-12 månad. Gärna med hjälp av sköterskemott. Informera patienten att sänka dos vid intorkning (tex diarré)
www.läkemedelsboken.se, november 2011, läkemedelsboken 2011–2012 sid 455
Nedsatt njurfunktion och lipidprofil TC
LDL
APO B
LDL partikel storlek
HDL
TG
•
Sammantaget har de flesta patienter med CKD 3-4 en lipidprofil som vid kombinerad dyslipidemi
•
Denna lipidprofil är höggradigt aterogen
The Task force for the management of dyslipedaemias of the European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society; Atherosclerosis 217S(2011) S1-S44 www.diabeteshandboken.se , njuren, november 2011, sid 4
SHARP-design Primär endpoint Tid till första större kardiovaskulära händelse (kardiell död, icke fatal hjärtinfarkt, fatal eller icke fatal stroke eller revaskularisering.
Patienter med kronisk njurinsjukdom (N=9438) 6257 predialys och 3181 dialys
Placebo (4191 patienter)
Placebo 439 pat
Placebo
Simvastatin 20 mg (1054 patienter)
Placebo
1 år 457 pat
Ezetimib 10/ Simva 20 mg (4193 patienter)
Eze/Simvastatin Eze/Simvastatin 3+ år
6 veckor run-in
Medianuppföjningstid 4,9 år
Dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie på patienter med kronisk njursjukdom i stadie 3-5. Inklusionskriterier var patienter >40 års ålder patienter som ej var i dialys kreatinin ≥1.7 mg/dL(150 μmol/L) för män och ≥1.5 mg/dL (130 μmol/L)för kvinnor vid två tillfällen, patienten i peritoneal eller hemodialys. Patienter med anamnes på hjärtinfarkt, revaskularisering eller där LDL-C sänkande behandling bedömdes som absolut kontraindicerat exkluderades från deltagande i studien. Medel LDL-C vid studiens start var 2,8 mmol/l.
Baigent C et al, ClinicalTrials.gov, Sharp Collaborative Groupe 2010;1:1-20
SHARP Större aterosklerotiska händelser Andel med aterosklerotisk händelse (%)
25
p=0.0010 Risk ratio 0.83 (0.74 – 0.94) 17% risk reduktion Logrank 2P=0.0022
20
Placebo
15
Eze/simv 10
5 Resultat för primär endpoint major cardiovascular event: eze/sim 15,2% pacebo 17,9%, RR 0.84 95% CI 0.75 – 0.93; p=0.0010
0 0
Baigent C et al Lancet 2011; 377: 2181-92
1
2 3 År av uppföljning
4
5
Blodfettsbehandling vid diabetesnefropati Blodfettsrubbningar är vanliga vid diabetes, särskilt vid typ 2-diabetes ▫ måttligt förhöjda triglyceridnivåer ▫ sänkta nivåer av HDL-kolesterol ▫ höga nivåer av små, täta apo-B-innehållande LDL-partiklar. Vid nedsatt njurfunktion blir blodfettsrubbningarna alltmer tydliga Optimera blodsockerkontrollen + basal laboratorieutredning (thyroidea, lever) Förhöjda lipider (totalkolesterol >4,5 mmol/L eller LDL-kolesterol >2,5 mmol/L) skall behandlas aktivt med dietistkontakt och, i första hand, statiner (t ex simvastatin) och vid kvarstående höga LDL-nivåer byts till atorvastatin eller rosuvastatin). ▫ minskar kraftigt risken att insjukna i hjärt–kärlsjukdom vid nedsatt njurfunktion (SHARP) men inte dialysbehandling (4D, AURORA)
Andra viktiga njurkomplikationer vid diabetes • Vid typ 2-diabetes är njurartärstenos ”inte ovanligt”, och diagnosen bör övervägas vid svårbehandlad hypertoni, oklar njurfunktionsförsämring och kraftig serumkreatininstegring (> 30 %) vid insättning av RAAS-blockad • Autonom neuropati/neurogen blåsrubbning ▫ som kan leda till blåstömningssvårigheter och urinretention, som i sin tur kan försämra njurfunktionen scanner och RIK • Asymptomatisk bakteruri ▫ Skall inte automatiskt behandlas…-bakomliggande orsak?, ▫ Urologkonsult vid ovanliga bakterier ▫ CRP, tidigare genomgången pyelonefrit • Ökad risk för akut njursvikt i samband med operationer, trauma, sepsis, röntgenkontrast, obs! metformin
Andra viktiga komplikationer vid diabetesnefropati • Hjärt-kärlsjukdom är mycket vanligare vid diabetesnefropati än hos diabetiker utan njurskada. Hypertoni och övervätskning leder till vänsterkammarhypertrofi, med ökad risk för hjärtdöd och vänsterkammarsvikt • Renal anemi ses ofta tidigare i sjukdomsförloppet vid diabetesnefropati än vid andra njursjukdomar. Behandling med ACE-hämmare/ARB kan bidra • Proliferativ retinopati förekommer hos så gott som alla patienter typ 1-diabetes och klinisk nefropati. Sambandet mellan nefropati och retinopati är mindre förutsägbart hos patienter med typ 2-diabetes. Ögonbottenkontroller måste ske regelbundet • Fotstatus avspeglar förekomsten av andra komplikationer och är därför viktigt att undersöka. Både sensibilitetsnedsättning och perifer cirkulationsinsufficiens på basis av makro- och mikroangiopati är vanliga. Avsaknad av palpabel fotpuls är enkelt att påvisa, och har stor prognostisk betydelse. Risken är ökad för sår och gangrän. Förebyggande fotvård är mycket viktig • Allmän kondition och muskelstyrka är ofta nedsatta, bl.a. pga. autonom neuropati och tilltagande symtom på njursvikt. Patienterna måste uppmuntras till fysisk aktivitet och kan behöva hjälp av sjukgymnast.
Diabetes är vanligaste orsaken till njursvikt men… • Effektivare screening för mikroalbuminuri (=tidigare upptäckt) och behandling av samtliga riskfaktorer • Intensifierad diabetesbehandling och aggressivare blodtrycksbehandling …kan ändra kraftigt förbättra prognosen!
