Demenze secondarie e Demenze rare
Orso Bugiani Lamezia 2015
con l’aiuto di Marjo S. van der Knaap, Marianna Bugiani, Davide Pareyson, Jim Powers, e Internet
Demenze Classificazione in base alla struttura e/o alla sequenza dei sintomi • Degenerative, primarie e associate –Primarie, discendenti. Il deterioramento cognitivo e/o comportamentale costituisce il sintomo che predomina nel quadro clinico fin dall’esordio, e precede la comparsa dei sintomi motori –Associate, ascendenti. Sequenza inversa: la disfunzione progressiva dei meccanismi posturali precede il deterioramento cognitivo • Non degenerative: secondarie a malattia –Vascolare, infiammatoria, immunomediata, metabolica, etc. • Miste: la demenza è l’effetto cumulativo di due o più malattie –Alzheimer, encefalopatia multiinfartuale con/senza leucoaraiosi, idrocefalo etc
Demenze, classificazione (Bugiani e Marcon, 2004) • Primarie –Alzheimer, Frontotemporale, a corpi di Lewy, Leucodistrofie tardive, da Prioni … • Associate –Parkinson, Huntington, Corticobasale, PSP, da Prioni, Alzheimer, Frontotemporale … • Secondarie –Encefalopatia multiinfartuale, Encefaliti e malattie immunomediate, Encefalopatie tossiche/carenziali/endocrine, Encefalopatia postraumatica, Tumori, Idrocefalo, Encefalopatia metabolica … • Miste –Alzheimer e Encefalopatia multiinfartuale, etc.
(Schuster et al 2009)
Caso # 1 F 79 Es. neuropsicologico: deficit mnesico selettivo. Da due anni, vescica iperattiva con incontinenza occasionale. Da un anno è insicura nel camminare per equilibrio precario, gambe legnose, e testa vuota. RM lieve idrocefalo, leucoaraiosi. CSF stroke volume 120 μL/sec e 190 dopo 1 anno (vn 40-70). Tilt-test: ipotensione ortostatica tardiva. DatScan normale.
Evans Ratio (ER): maximal ventricular width divided by the largest biparietal distance. ER > 0.30 = hydrocephalus.
PET/MRI fusion parametric images of quantitative 11C-raclopride BP in an iNPH patient before and after shunting. Teiji Nakayama et al. J Nucl Med 2007;48:1981-1986
(c) Copyright 2014 SNMMI; all rights reserved
Caso # 2 M 78 Sempre più confuso da tre anni, ma soggettivamente migliora molto da sdraiato. NPS: lieve calo in tutti i domini cognitivi. “Flutter atriale in coronaropatico già rivascolarizzato per via percutanea e portatore di PM definitivo”, ipertensione, ipertrofia prostatica. Terapie sintomatiche. Ipotensione ortostatica precoce e tardiva con iperreflessia senocarotidea.
RM encefalopatia multiinfartuale, leucoaraiosi.
Amenza (Cap. VII Trattato delle Malattie mentali 1905 di E. Tanzi)
"Si chiama amenza (Meynert) […] una psicosi acuta, non sempre afebbrile, di varia origine, caratterizzata da una specie di atassia mentale, che sconvolge i processi della percezione e dell'ideazione*, e […] può sospenderli totalmente fino all'incoscienza. [...] Le cause […] risalgono a perturbazioni organiche talvolta gravi ed evidenti, talvolta lievi ed oscure, in ogni modo assai diverse per natura e per sede […]. Questa pluralità d'origini [suggerisce] che l'amenza non sia una malattia a sé, ma una sindrome […]. I diversi disturbi somatici […] ne provocano lo scoppio […] perché convergono in un'azione comune, che si esercita di preferenza sulle funzioni percettive ed associative del cervello […]”. *I sintomi che Tanzi elenca e descrive sono "il disorientamento di luogo e di tempo, di persone e di cose", le allucinazioni, la "decomposizione delle parole", l'agitazione o il suo opposto, il delirio, i disturbi del sonno e della temperatura corporea.
Encefalopatia metabolica secondaria dell’anziano • Fisiopatologia: meno riserva metabolica e funzionale rispetto al giovane per –perdita dell’autoregolazione del circolo cerebrale –più permeabilità della barriera ematoencefalica –minor rendimento della catena respiratoria –meno sinapsi • Sintomi –confusione (amenza, delirium), coma
• Cause –ipossia, ipossiemia, oligoemia, da carenza di substrato –comorbilità tossica/infettiva/carenziale/disendocrina/autoimmune –iperosmolarità plasmatica/liquorale
• Conseguenze –più neurodegenerazione
Leukoaraiosis
W. Scholz 1952
HCHwA, Bugiani et al 2010
CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Headache, stroke, and cognitive decline. Onset in the 40s
Smith et al 2002
Heterozygous mutations in NOTCH3 (19p13.12). NOTCH3 is a transmembrane protein that activates transcription factors
CARASIL Cerebral Autonomic Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy Alopecia, spondilosis, spasticity and finally dementia Onset in the 40s Mutations in HTRA1 (10q26.3), which prevent regulation of TGF-β, particularly at the level of small vessels
Hara et al 2009
Sundal et al 2012
Caso # 3 Donna forse senza familiarità di demenza o disturbi del comportamento.
Età 34. Esordio di impulsività, comportamento infantile, aggressività, bulimia. Licenziata per mancanza di rendimento. 41. Ricovero in RSA. Peso +15 kg. Ingestibile senza neurolettici.
45. Epilessia GM. 46. Diventa mutacica e inerte. Muore.
(Mascalchi et al 2006)
MAPT P301S (Bugiani et al 1999)
40X
Myelin
Cholesterol esters
MAPT P301S (Bugiani et al 1999)
40X
Myelin
Cholesterol esters
FTLD, Ptau+ glial inclusions plaquelike
coiled
tufted
globular
Klüver Barrera
H. Spatz (1952) La maladie de Pick
Toluidine
SMI31
Axon swellings Neurofilaments
NIFID Neuronal Intermediate Filament Inclusion Disease FTD MND FTD-MND Cairns et al, 2003, 2004
AJNR 2006
Klüver Barrera
Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia (ALSP, CSF1R mutations) and
Nasu-Hakola disease (NHD, TREM2 & TYROPB mutations)
CSF1R • Colony Stimulating Factor 1 Receptor –Cell-membrane protein encoded by CSF1R (5q32). • Function –Receptor for a cytokine that controls the production, differentiation, and activity of macrophages. • Clinical role. Mutations associated with –chronic myelomonocytic leukemia –type M4 acute myeloblastic leukemia –(mammary gland carcinogenesis) –leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia.
severe ALSP (FLAIR)
mild ALSP (T2-wi)
Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia (ALSP)
FTLD
Age 57
58
59
60
61
Leukoencephalopathy with neuroaxonal spheroids and pigmented glia (ALSP, CSF1R)
Normal
ALSP
Nasu-Hakola
NHD Nasu-Hakola (PLOSL, osteodisplasia lipomembranosa policistica con leucoencefalopatia sclerosante)
Clinica • < 1/1,000,000 (più in Finlandia e Giappone) • Decorso –Stadio latente: infanzia normale –S. osseo: esordio a 20-30 aa con dolori a polsi/mani, caviglie/piedi, poi fratture su aree policistiche –S. neurologico precoce: sindrome frontale –S. neurologico avanzato: demenza, epilessia GM
• Diagnosi –Cisti nelle ossa lunghe, declino comportamentale e cognitivo, leucodistrofia, calcificazioni nei nuclei della base.
Biologia • Trasmissione autosomica recessiva • Mutazioni di –TYROPB (DAP-12), TYRO protein tyrosine kinase-binding protein, Ch 19 –TREM2 triggering receptor expressed on myeloid cells 2, Ch 6
• Funzione delle proteine –Parte di un complesso di segnalazione implicato in regolazione delle risposte immunitarie, differenziazione di cellule dendritiche e osteoblasti, attività fagocitica della microglia.
???
PSG
Caso # 4 F 72
FDG-Pet
70: Eminegligenza spaziale sn 72: Sindrome di Balint Familiarità: padre e due sorelle
Sindrome di Balint • Per lesione bilaterale della corteccia a cavallo fra lobo parietale e lobo occipitale • Quattro sintomi –Aprassia dello sguardo: il pz non riesce a fare i movimenti degli occhi necessari per seguire un bersaglio che si muove –Atassia ottica o visuo-motoria: marcata imprecisione o impossibilità di prendere oggetti che si trovano nel suo campo visivo –Deficit dell’attenzione: il pz non fa attenzione a oggetti che non sono quello che sta fissando o che si trovano nella metà sinistra del campo visivo –Deficit di valutazione delle distanze: il pz non sa dire quale fra due oggetti sia il più vicino oppure non sa valutare la distanza fra due oggetti
MRI leukodystrophy patterns vs. normal
normal
Neuroimaging & the diagnosis of a leukodystrophy: MR imaging pattern recognition • diffuse (confluent, bilateral and symmetric) vs. multifocal signal abnormalities • distribution:
deep and/or subcortical white matter anterior/posterior vs. lobe predominance ± corpus callosum, ± internal/external capsulae ± brainstem/cerebellar/spinal cord
• white matter cavitations (vacuolization, cysts) • disturbance of myelination as predominant finding • gray matter involvement (brainstem, basal nuclei), cortical dysplasia • cortical/subcortical atrophy • calcifications • contrast enhancement (M. Bugiani 2015, modified from M. van der Knaap 1999)
(Ahmed et al 2014)
MLD & Krabbe
KRABBE
MLD
Metachromatic Leukodystrophy
Normal T2-wi
MLD T2-wi
MLD Klüver-PAS
Toluidina acida MLD Pas
MLD nerve toluidine
Globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease)
Klüver
Globoid cell leukodystrophy, infantile Autosomal recessive, 14q24.3 – q32.1 GALC, galactocerebroside β galactosidase Three subtypes: (early and late) infantile, juvenile, adolescent-adult Ethnic mutations Fairly good genotype-phenotype correlations (e.g., homozygous deletion = infantile)
GCL Pas
GCL Klüver-PAS
Adult-onset Krabbe disease
GCLD (Krabbe) and MLD • Incidence 1/100,000 • Forms: infantile, juvenile, adult (1/1,000,000) • Mutations, autosomal recessive –GALC (14q31)
• Protein –galactosylceramidase
• Load –galactosylceramide –psychosine
• WM involvement –periventricular –hemispheric posterior –cerebellar –pyramidal tracts in adult form
• Incidence 1/100,000 • Forms: late infantile, juvenile, adult (1/500,000) • Mutations, autosomal recessive –ARSA (22q13.33)
• Protein –arylsulfatase A
• Load –sulphatide
• WM involvement –frontal –periventricular
APBD Adult Polyglucosan Body Disease (Malattia di Andersen) • Esordio a 40 anni, morte a 70 • Sintomi –vescica iperattiva –paraparesi spastica –parestesie, atassia sensoriale –deficit di attenzione e memoria, demenza
• Trasmissione autosomica recessiva • Mutazioni di GBE (3p12.2) • Glycogen binding enzyme
Alexander -
≈ 500 cases reported GFAP 17q21 Glial fibrillary acidic protein Forms: infantile, juvenile, adult
Normal
Alexander disease
H&E
H&E
GFAP αB-crystallin (hsp27)
Alexander, infantile
H&E
Alexander, adult (Pareyson et al 2008)
VWM -
≈ 300 cases up to 2006 Autosomal recessive EIF2B 1-5 (ch 1,2,3,12,14) Proteins involved in protein biosynthesis Prenatal to adult
Vanishing White Matter (and eIF2B-related leukoencephalopathies) Cre e Fatal infantile
Prenata l Age (y)
0
glia ovary, lens liver/spleen pancreas/kidney
glia
microcephaly epilepsy bulbar + RF
no myelination WM oedema atrophy pallidum-thalami
leuko WM oedema diffuse cavitat basal nn - thal
R195H
glia
ataxia spasticity (epilepsy) mental retard
leuko diffuse cavitat
Dementia
Ovario-LD 5-6
1-2
spasticity epilepsy bulbar + RF microcephaly artrogriposis
% G200V/P291S
VWM
> 25 glia ovary
glia
asymtomatic ± ataxia ± spasticity ± dementia
dementia psychiatric dis ± ataxia ± spasticity
leuko anterior cavitat
leuko anterior cavitat atrophy
% R113H-E213G
% R113H
Vanishing White Matter
H&E / Luxol fast blue
White matter, H&E, normal and VWM
childhood-onset VWM
Vanishing White Matter
FLAIR
T2-wi
FLAIR
FLAIR (end stage)
normal control
adult-onset VWM
T2-wi
T2-wi
VWM, adult form, natural history (Labauge at al, 2009)
• Inclusion criteria –pathogenic mutation
• 1 pt asymptomatic • Symptoms at onset
–age > 16 yrs
–neurologic, motor (n=11)
• 16 pts from 14 families
–psychiatric, frontal (n=2)
• Male/female 3/13
–ovarian failure (n=2)
• Mean age at onset 31.1 yrs (range 16-62) • Follow-up 11.2 (2-22) yrs • Mutations in families –EIF2B5 (79% p.Arg113His) in 13 –EIF2B2 (p.Glu213Gly) in 1
• Onset precipitated by –minor head trauma, delivery, stress • 2 pts died during the follow-up • 14 survivors –63% cognitive decline –79% motor decline • MRI : cerebral atrophy, cystic leukoencephalopathy (81%), T2w hyperintensities in corpus callosum (69%) and cerebellum (38%)
X-linked AdrenoLeukoDystrophy
Normal
X-ALD
X-ALD -
X-ALD, cerebral AMN, adrenomyeloneuropathy 1/20,000, recessive, X-linked Early and very severe in hemizygous males, Late and slowly progressing in heterozygous females - >1200 mutations in ABCD1 (xq28) - ALDP, a protein carrying very long chain fatty acids thru peroxisomal membrane
Phenotype
Total ALD (%)
Onset (y)
Symptoms / signs
Misdiagnosed as
Asymptomatic (normal MRI)
Increasing
0 - >10
--
--
Asymptomatic (abnormal MRI)
Increasing
2 - >10
-- (normal cognition)
Other WM disorders
Addison only (normal MRI)
20
0 - >10
Primary adrenocortical insufficiency
Other causes of Addison
Addison only (abnormal MRI)
1
0 - >10
Primary adrenocortical insufficiency
Other causes of Addison
Cerebral, mild
45
3 - 10
Behaviour changes, school failure, dementia, audiovisual
ADHD, autism, Asperger
Cerebral, severe
2-3
5 - adulthood
Dementia, psychosis, paralysis, bulbar Other degenerative palsy, loss of vision, epilepsy diseases, tumors, epilepsy, psychiatric
Pure AMN
35
28 (sd 9)
Paraparesis, sphincter and sensory disturbances, incoordination, pain, impotence
MS, progressive spastic paraparesis, ALS
Cerebral AMN
15
28 (sd 9)
Pure AMN + dementia, behavioural disturbances, psychosis, epilepsy, aphasia, visual loss, bulbar palsy
Other dementias or degenerative diseases, tumor, psychiatric, cerebrovascular, drug abuse, alcoholism
Cerebellar
2-3
Childhood adolescence
Ataxia, brain stem disfunction
OPCA
Asymptomatic heterozygous
50 (est.)
Any age
--
--
Symptomatic heterozygous
50 (est.)
Usually > 30
Paraparesis, sphincter and sensory disturbances, pain, incoordination, fatigue
MS, spastic paraparesis, peripheral neuropathy
X-ALD: MRI and Tractography
T2-wi
T1-wi with contrast normal
X-ALD: advancing demyelinating edge
Oil red O
Addison-Schilder, Bugiani & Balestreri 1971
Woelcke-Heidenhain
Nissl
AMN Adrenomyeloneuropathy
Magnetization transfer
Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms (ADLD) - Autosomal dominant (31 families worldwide, 5 in Italy) - LMNB1, LMNB1 lamin B1, a protein related to the nuclear lamina, acting on nuclear stability, chromatin structure, gene expression - LMNB1 duplications. Onset: 4th-6th decade - Symptoms - Orthostatic hypotension, bladder/bowel/erectile dysfuncion - Ataxia, spasticity
Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms (ADLD)
Normal
ADL D
Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms (LMNB1)
H&E
LBSL Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation -
Autosomal recessive, 3p21.3 DARS2, mitochondrial aspartyl-tRNA syntase Ataxia, spasticity Subtypes: infantile, juvenile, adult High lactate levels
LBSL, leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and high lactate (Scheper et al 2006)
CLCN2-related leukoencephalopathy - Autosomal recessive - Mutations in CLCN2 (3q27.1) encoding CIC-2, a chloride channel for brain ion and water homeostasis - Idiopathic generalized epilepsy - Leukoencephalopathy with ataxia
CLCN2-related leukoencephalopathy
T2-wi
diffusion-wi
Apparent Diffusion
Leukodystrophies presenting in adulthood (Ahmed et al 2014) • X-ALD, AMN
• Cerebrotendineous Xanthomatosis
• CADASIL, CARASIL
• Mitochondrial disorders
• Krabbe
• GM2-gangliosidosis
• Metachromatic Leukodystrophy
• Megalencephalic leukoenc w/ cysts
• Leukoencephalopathy w/ spheroids
• MTHFR deficiency
• Adult polyglucosan body disease
• α-Mannosidosis
• Alexander
• Mucolipidosis type IV
• ADLD w/ autonomic symptoms
• Adult sialidosis
• VWM
• Organic acidurias (Canavan etc.)
• LBSL w/ lactate elevation
• Pelizaeus-Merzbacher
• Nasu-Hakola
• Recessive hypomyelinating disease
• CLCN2-related leukoencephalopathy*
• Cockayne syndrome
Adult-onset leukodystrophies (Salsano & Pareyson 2015)
Age at onset >20 Main symptoms – Spasticity, ataxia – Extrapyramidal signs – Behavioral/cognitive decline – Autonomic failure – Other –Hypotonia/Paresthesias –Headache –Amenorrhoea
Prevalence ≈5/100,000 Diagnosis – MRI, DNA, Nerve
Differential vs. –Vascular –Inflammatory –Tumoral
No therapy Prognosis –Relentless progression
