Demenze e malattie neurogenetiche: cause rare di una patologia comune Maria Teresa Dotti Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neurochirurgiche e del Comportamento Università di Siena
Malattia di Niemann-Pick tipo C (NPC) • Malattia neurogenetica • Sottostimata • Trattabile
• Analogie con la malattia di Alzheimer • Modello
Malattia di Niemann-Pick tipo C (NPC) • Malattia lisosomiale neurodegenerativa da accumulo di lipidi in molti organi incluso cervello NPC1 • Ereditarieta’ 95% 18q11 autosomico recessiva NPC2 5% 14q24.3 • Incidenza 1:120.000 nati
NPC1 Proteina di membrana 1252 aminoacidi
NPC2
Funzione
Proteina idrosolubile lisosomiale 132 aminoacidi
non ancora chiarita
ENTRAMBE SAREBBERO IMPLICATE
NELL’EFFLUSSO DEL COLESTEROLO DAL COMPARTO LISOSOMA/ENDOSOMA TARDIVO
PATTERN METABOLICO DEL COLESTEROLO 1.SINTESI ENDOGENA ,“de novo” •
2. SORGENTE ESOGENA TRAMITE RECETTORE PER LDL
•
ENTRA NEI LISOSOMI/ENDOSOMI TARDIVI
•
INSIEME ALLE LDL VENGONO IDROLIZZATI DALLE LIPASI ACIDE
•
COLESTEROLO LIBERO O NON ESTERIFICATO VIENTE TRASPORTATO VERSO LE MEMBRANE CELLULARI ED IL RETICOLO ENDOPLASMICO (ER)
•
ER FUNZIONA COME “SENSORE” PER REGOLARE SINTESI E UPTAKE DEL COLESTEROLO
Pattern metabolico/NPC IL COLESTEROLO RESTA SEQUESTRATO NEL COMPARTO L/LE NON VIENE “SENTITO” DAI METABOLIZZATORI DELLA MOLECOLA
INAPPROPRIATA SINTESI ENDOGENA DI COLESTEROLO
AUMENTATA ESPRESSIONE RECETTORE LDL
ACCUMULO DI COLESTEROLO
SFINGOMIELINA
GANGLIOSIDI (GM2 E GM3)
In brain, more specifically in neurons the dominant lipid accumulation is of GM2 and GM3 gangliosides
Colesterolo Filipin: D normale E accumulo
GM2: A normale B e C accumulo
F: accumuloGM3 Cervello umano
NPC/Caratteristiche cliniche • ESTREMEMENTE ETEROGENEA, NEURO-VISCERALE
• ETA’ D’ ESORDIO: PERINATALE /ETA’ ADULTA (VII DECADE) • SOPRAVVIVENZA: DA POCHI GIORNI SINO A 60 ANNI • NELLA MAGGIORANZA DEI CASI MORTE TRA 10 E 25 ANNI DI ETA’
PATOLOGIA NEUROVISCERALE
FEGATO (epatomegalia)
MILZA (splenomegalia)
POLMONE (secrezioni bronchiali tosse)
INFANTILE PRECOCE (2 mesi-2 anni) 1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA 2) EPATOSPLENOMEGALIA DAI PRIMI GIORNI DI VITA DOPO 8-9 MESI DI ETA’ REGRESSIONE MOTORIA E GRAVE IPOTONO (la maggior parte dei bambini non impara a camminare)
AD 1-2 ANNI DI VITA PERDITA ABILITA’ MOTORIE E MENTALI SEGUITA DA COMPARSA DI GRAVE SPASTICITA’ NON VI SONO GENERALMENTE NE’ UNA PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO, NE’ CRISI COMIZIALI LA MAGGIOR PARTE DEI BAMBINI MUORE ENTRO I 5 ANNI DI ETA’
INFANTILE TARDIVA (2-6 anni) 1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O SPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP NEUROPEDIATRA 2) EPATOSPLENOMEGALIA COSTANTEMENTE PRESENTE ACCOMPAGNATA DA UNA COMPROMISSIONE DEL LINGUAGGIO E DELLA DEAMBULAZIONE • CADUTE FREQUENTI ED INCOORDINAZIONE MOTORIA SECONDARIE ALL’ATASSIA
IPOACUSIA, CATAPLESSIA ED EPILESSIA (a volte farmacoresistente e causa di morte) EVOLUZIONE CON DISFAGIA (PEG), DISARTRIA, SPASTICITA’ E DEMENZA FREQUENTE PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO MORTE FREQUENTEMENTE TRA 7 E 12 ANNI DI ETA’
GIOVANILE (6-15 anni, forma classica) 1) ISOLATA PERSISTENTE EPATOSPLENOMEGALIA O SPLENOMEGALIA REGOLARE FOLLOW-UP 2) FORMA PIU’ COMUNE DI NPC: • MODERATA EPATOSPLENOMEGALIA (SPESSO PRESENTE SIN DAL PERIODO NEONATALE O COMUNQUE INFANTILE) ASSENTE SOLO NEL 10% DEI CASI • DIFFICOLTA’ NELL’APPRENDIMENTO SCOLASTICO, NELLA SCRITTURA E NELL’ATTENZIONE (SPESSO DIAGNOSI ERRATA); CATAPLESSIA INDOTTA DAL RISO; ATASSIA CON FREQUENTI CADUTE , DISARTRIA, DISFAGIA E DISTONIA; PARALISI DELLA VERTICALITA’ DELLO SGUARDO
PROGRESSIVO DECADIMENTO COGNITIVO ED EPILESSIA NEL 50% DEI CASI, RAPPRESENTANO L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA NELL’ULTIMO STADIO, IL PAZIENTE NON RIESCE PIU’ A PARLARE, GRAVISSIMA SPASTICITA’ E GRAVI PROBLEMI DI DEGLUTIZIONE (PEG) DECESSO ENTRO I 30 ANNI DI VITA
M 16 y Referred at age 11 for psychomotor regression and poor school Performance, beginning at age 6 years. Neurological examination : dysarthria, ataxic gait, vertical gaze Paresis Abdominal ultrasound scan: hepatosplenomegaly MRI: signal hyperintensity of periventricular WM moderate brain and cerebellar atrophy Positive Filipin staining NPC1 gene: c.C1421T and c.2972delAG clinical condition deteriorated, with cognitive loss, seizures, dysphagia, recurrent respiratory difficulties, persistent cough, bronchial hypersecretion and fever despite frequent antibiotic therapy The respiratory condition improved after lavage
NPC forma dell’ADULTO (>15 anni) • FORMA PIU’ SPESSO DESCRITTA NEGLI ULTIMI ANNI E SOTTOSTIMATA • 1) SISTEMICA RARISSIMA (3 paz. 53-63 ANNI) FORMA NON NEUROPATICA (ISOLATA SPLENOMEGALIA) • 2) NEUROLOGICA ESORDIO SECONDA, TERZA DECADE ORGANOMEGALIA VARIABILE Spesso nella storia clinica turbe aspecifiche dell’apprendimento e comportamento nell’infanzia, ipoacusia, difficoltà scendere le scale
NPC adulto/visceromegalia • Splenomegalia frequente (40%~), epatomegalia rara (10% ~) • Generalmente asintomatica, non evolutiva non riconoscibile clinicamente (ecoaddome nei casi sospetti: splenomegalia >90%) • Se presente, la malattia sistemica precede sempre i segni neurologici • Profili evolutivi indipendenti meccanismi fisiopatologici verosimilmente distinti
NPC adulto/disturbi psichiatrici • Frequente presentazione dell’adolescente/adulto (38%) • Rari tardivamente
• Disturbi psichici spesso isolati per anni • Generalmente di tipo psicotico (Schizophrenia-like psychosis) • Spesso difficile distinzione dalla schizofrenia, con allucinazioni uditive, disorganizzazione e del pensiero e del comportamento … • Ricerca segni psicosi organica (allucinazioni visive, deficit cognitivo resistenza al trattamento, segni neurologici), spesso non rilevati o attribuiti all’azione di farmaci
• Altri sintomi psichiatrici: depressione, disturbo bipolare, DOC, isolamento, aggressività
NPC adulto/disturbi neurologici PARALISI VERTICALITà DELLO SGUARDO (> 80%) ATASSIA CEREBELLARE (76% ~) DISORDINI DEL MOVIMENTO (60% ~)
DISARTRIA (>60%)
anartria
DECADIMENTO COGNITIVO (>60%) DISFAGIA (40% ~)
stadi avanzati PEG
EPILESSIA, IPOACUSIA rare SINDROME PIRAMIDALE all’esame neurologico
PARALISI DI VERTICALITA’ DELLO SGUARDO • Caratteristica del NPC (72-81%), forse sottostimata
• Esordio spesso tardo infantile con alterazione movimenti saccadici (SEM) • SEM verticali, prima verso il basso, poi l’alto, coinvolti per primi, poi SEM orizzontali (progressiva neurodegenerazione del brainstem) progressione verso la paralisi sopranucleare completa dello sguardo
NPC adulto/disturbi cognitivi • Sintomo d’esordio: 14% < 25 anni, 36% >25 anni • Dall’inizio prevalgono deficits frontali alterazioni funzioni esecutive, turbe comportamento, disinibizione, disinteresse progressivo, apatia • Alcuni afasia, aprassia, turbe mnesiche (quadro AD-like) • Con la progressione della malattia, declino cognitivo generalizzato franca demenza con prevalente sindrome disesecutiva e deficit memoria
NPC adulto/neuroimaging • Aspecifico: atrofia cerebellare e corticale diffuse, assottigliamento CC, alterazioni SB periventricolare • Utili nel follow up tecniche di neuroimaging quantitative e spettroscopiche
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006
•
68 y-old woman presented with a 15 year history of depression and fluctuating mood, treated several times in psychiatric departments. At the age of 54 she was unable to work further. In the past 4 years she had developed a fluctuating, progressive dementia with reduced impulse, affective instability, dysphagia, dystonic hands and dyskinesia.
•
Blepharospasm, vertical gaze palsy and choreiform oral buccal movements
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Molecular genetic analysis: mutations of the NPC1 gene
• • • •
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M 33 a: 25 a DOC, nessuna risposta terapia 28a, decadimento cognitivo, discinesie facciali e turbe equilibrio RM atrofia cerebrale e cerebellare, iperintensità SB periventricolare. EN: Paresi verticalità dello sguardo, disartria, distonie, andatura atasso-spastica. QI 61 Mielobiopsia: cell schiumose Mutazioni NPC1, eterozigote composto P1007A e I1061T.
DD NPC adulto • L’ampio spettro clinico può mimare varie altre malattie neurodegenerative e psichiatriche • Atassie recessive, malattia di Wilson, schizofrenia, demenze fronto-temporali, malattia di Huntington, malattia di Alzheimer, paralisi sopranucleare progressiva (PSP), Parkinson, Creutzfeldt-Jakob, encefalopatia di Wernicke…
Manifestazioni cliniche nel NPC Corticali •Psichiatrici •Demenza •Epilessia
Profonde (Nn base, tronco, cervelletto) •Atassia •Disturbi movimento •Paralisi verticalità sguardo •Disartria/disfagia •Cataplessia •ipoacusia
Viscerali •Epatomegalia •Splenomegalia •Colestasi precoce
Correlazioni clinico-patologiche • Studi post-mortem, modelli animali, neuroimmagini • Pattern di neurodegenerazione spaziale e temporale sintomi clinici • Paralisi sguardo prevalentemente verticale: lesioni precoci tronco (> degenerazione RIMLF saccadi verticali, minore PPRP saccadi orizzontali) • Atassia: vulnerabilità selettiva cell Purkinje • Distonia: nn della base • Turbe cognitive (memoria, apprendimento): atrofia ippocampo
Raccomandazione • General physicians should be aware that neurological disease onset in NP-C is insidious, often starting with subtle findings ranging from clumsiness and poor school performance to psychological disturbances
• Patients presenting with any atypical psychiatric disorder or any progressive neurological syndrome including ataxia, early onset dementia or dystonia in addition to isolated splenomegaly and/or SEM abnormalities should be referred for possible NP-C
• Age at onset of neurological manifestations has a major influence on disease progression and prognosis • In general, patients with neurological onset early in life deteriorate faster and die sooner
• CLINICA
• IMMUNOCHIMICA
• GENETICA
Neurology 2012
• Emocromo e screening pattern coagulazione (alterato nelle forme con grave epatopatia e colestasi) • Profilo lipidico (usualmente basso il colesterolo-HDL), transaminasi • Chitotriosidasi plasmatica (spesso ) • Dosaggio ossisteroli
• Mielobiopsia (presenza di istiociti“blu mare”) • Biopsia di cute (valutazione al microscopio elettronico)
• TEST PIU’ SPECIFICO E SENSIBILE • FIBROBLASTI IN COLTURA CON AGGIUNTA NEL MEZZO DI LDL • COLORANTE FLUORESCENTE CHE SI LEGA IN MANIERA SPECIFICA A COLESTEROLO NON ESTERIFICATO
• POSITIVO: PRESENZA DI VESCICOLE FORTEMENTE FLUORESCENTI PERINUCLEARI • FORMA “CLASSICA” (80-85%) E FORMA “VARIANTE” (15%)
• Puo’ essere completamente negativo negli eterozigoti
IMMNUCHIMICA: TEST CON FILIPIN (fibroblasti)
a) Forma “classica” b) Forma “variante” c) controllo
1) Se la mielobiopsia mostra la presenza di cellule di accumulo (istiociti blu mare) 2) Se e’ stata effettuata una biopsia epatica che mostra una colestasi 3) Se e’ stato rilevato un livello elevato di chitotriosidasi 4) Se sono state escluse la M. di Gaucher ed il NPB 5) Se vi sono sufficienti segni clinici per sospettare una malattia di NPC
BIOPSIA DI CUTE (MICROSCOPIA ELETTRONICA E COLTURA FIBROBLASTI) TEST CON FILIPIN
Altamente positivo (85%)
Moderatamente positivo (15%)
Di difficile interpretazione
Chiaramente negativo
“classica”
probabile “variante”
Rivalutazione clinica Se fortemente sospetto
Diagnosi esclusa
Diagnosi certa NPC
cinetica di formazione esteri del colesterolo indotta da LDL
NPC1 p1007A e codone 992
Sequenziamento geni NPC1 ed NPC2
SINTOMATICA Epilessia Cataplessia
Distonia Tremore Spasticita’ Insonnia Patologia polmonare
farmaci anticomiziali clorimipramina protriptilina modafinil anticolinergici-tossina botulinica anticolinergici fisioterapia melatonina antibiotici periodicamente somministrati a scopo profilattico per “ab ingestis” fisioterapia respiratoria cerotto scopolamina o amitriptilina se vi e’ importante scialorrea
Disease-specific therapy • Miglustat: substrate reduction therapy • Miglustat (Zavesca®, Actelion Pharmaceuticals Ltd) is a small iminosugar molecule that inhibits the enzyme, glucosylceramide synthase, which catalyzes the first step in glycosphingolipid (GSL) synthesis • Miglustat is able to cross the blood–brain barrier, reduces GSL accumulation and cellular pathology in the brain, improves Purkinje cells survaival, delays onset of neurological symptoms, and prolongs survival during pre-clinical studies • Miglustat was approved for the treatment of progressive neurological manifestations in pediatric and adult patients with NP-C in the EU in 2009 • Clinical trails Stabilization of key neurological manifestations
OGNI 6 MESI ESAME CLINICO COMPLETO SCALA DI DISABILITA’ SPECIFICA PER NPC
OGNI 6-12 MESI REGISTRAZIONE VIDEO (PAROLA-DEAMBULAZIONE-DISMETRIA-SCRITTURADISTONIE) VALUTAZIONE DELLA COMIZIALITA’ (EEG) VALUTAZIONE NEUROPSICHIATRICA VALUTAZIONE DELL’UDITO POTENZIALI EVOCATI UDITIVI-VISIVI-SOMATOSENSORIALI VALUTAZIONE NEUROFTALMOLOGICA EMATOCHIMICI DI ROUTINE
OGNI 12 MESI ECOGRAFIA ADDOME RMN ENCEFALO O OMNSPETTROSCOPICA
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DIARREA FLATULENZE PERDITA DI PESO (50% DEI PAZIENTI TRATTATI) TREMORE
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LE CURVE DI CRESCITA NON SONO COMUNQUE INFLUENZATE DAL FARMACO E LA PERDITA DI PESO SI STABILIZZA NEL PROSIEGUO DELLA TERAPIA
• • •
MODESTA RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE PIASTRINE NON ASSUMERE MIGLUSTAT DURANTE LA GRAVIDANZA E L’ALLATTAMENTO SU TOPI AVREBBE MOSTRATO UNA AZIONE NEGATIVA SULLA FERTILITA’ MASCHILE; TESTATO PER 6 SETTIMANE SU UOMINI SANI, NON AVREBBE MOSTRATO ALCUNA INFLUENZA SULLA SPERMATOGENESI
• FIN QUANDO VI SONO CHIARI BENEFICI CLINICI ED UN PROFILO ACCETTABILE DI TOLLERABILITA’ DEL FARMACO • SE NON VI SONO EFFETTI COLLATERALI GASTRO-INTESTINALI IMPORTANTI (DA TRATTARE CON LOPERAMIDE O DIETA ALIMENTARE CON POCO LATTOSIO O ALTRI CARBOIDRATI O RIDURRE TEMPORANEAMENTE LA POSOLOGIA)
Lancet Neurol 2007; 6: 765–72 Miglustat, a small iminosugar, reversibly inhibits glucosylceramide synthase, which catalyses the first step of glycosphingolipid synthesis. Miglustat is able to cross the blood-brain barrier, and is thus a potential therapy for neurological diseases.
•
WRAITH JE et al. Mol Genet Metabol 2009
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WRAITH JE et al. Ther Clin Risk Manag 2009
PIU’ EFFICACE NELLE FORME AD ESORDIO TARDIVO • INIZIARE IL TRATTAMENTO APPENA COMPAIONO SINTOMI NEUROLOGICI • NON TRATTARE I PAZIENTI CON SOLO SINTOMI SISTEMICI • LA TOLLERABILITA’ DEL FARMACO APPARE ESSERE LA STESSA IN BAMBINI, ADOLESCENTI ED ADULTI
Altre terapie
• Ciclodestrina: riduce colesterolo in fegato e milza • Riduzione anche cerebrale colesterolo, gangliosidi e sfingosina in modelli animali • Riduzione disfunzione epatica, neurodegenerazione, > sopravvivenza
ASSOCIAZIONE ITALIANA NIEMANN-PICK: http://www.niemannpick.org
Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick type C disease Love S et al, Brain 118: 119-29, 1995
• Evidenza autoptica di neurofibrilary tangles: ippocampo, corteccia cerebrale, gangli della base, tronco • Struttura neurofibrilary identica all’AD
tangles
• Neurofibrillary tangles are a common feature of NP disease type C and their formation may be a reaction to the abnormal storage material
Neurofibrillary tangles presenti nella demenza senile di AD e nella forma di demenza giovanile di NPC La presenza di NFTs e colesterolo libero in entrambe le malattie suggerisce che il colesterolo possa influenzare la formazione di NFTs
filipin
AD
NPC
Anti-PHF tau
Mattsson et al Neurology 2011
The close link between cholesterol and AD has been revealed in an inherited lipid storage disorder (LSD) of altered cholesterol transport, NPC
Demenza vascolare: cause monogeniche
CADASIL Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy
• • • •
Malattia dei piccoli vasi Manifestazioni cliniche solo cerebrali Esordio giovane/adulto Non correlata fattori di rischio
• Mutazioni dominanti gene Notch3
Quadro clinico esordio: 30-50 anni
Demenza Eventi Ischemici
Disordini umore Emicrania con aura Alterazioni MRI
20
30
40
50
60
70
anni
Disabilità neurologica progressiva (motoria e cognitiva), ridotte aspettative di vita Morte: 65 M, 71 F, sopravvivenza media: 25 a dopo il 1° evento ischemico da Lancet Neurology 2009
CARASIL Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy
Microangiopatia cerebrale Autosomica recessiva Caratteristiche cliniche • Ictus ricorrenti • Deterioramento cognitivo • Alopecia • Lombalgia • Disturbi psichiatrici Neuroimaging • leucoencefalopatia estesa ai lobi temporali • infarti sottocorticali • spondilosi
Hara et al, NEJM 2009; Fukutake, J Stroke Cerebrovasc Dis 2011
Mutazioni gene COL4A1 Caratteristiche cliniche: • Ictus ischemico o emorragico • Emicrania • Crisi epilettiche • Deterioramento cognitivo • Emiparesi infantile • Cataratta, emorragie retiniche • Ematuria, cisti renali • Crampi muscolari Neuroimaging: • Leucoencefalopatia • Spazi perivascolari dilatati • Microbleeds ed emorragie • Infarti lacunari • Aneurismi intracerebrali
COL4A1
CADASIL
RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodistrophy) • • •
Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke (HERNS ) Neurology 1997 Cerebroretinal vasculopathy (CRV) Ophthalmology 1988 Hereditary vascular retinopathy (HVR) Brain 1998
Mutations in TREX1, which encodes a 3'-5' exonuclease
2007
These truncated proteins lose normal perinuclear localization Implications for the maintenance of vascular integrity in the degenerative cerebral microangiopathies leading to stroke and dementias
RVCL (Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukodistrophy Clinica: • Ictus ischemici • Emicrania • Perdita visus • Fenomeno Raynaud • Deterioramento cognitivo, depressione • Epilessia • Insufficienza renale Neuroimaging: • Leucoencefalopatia • Lesioni sottocorticali fronto-parietali
Anomalie retiniche • Microaneurismi • Aree avascolari • Emorragie • Tortuosità arterie retiniche Gene TREX1 (HERNS) Richards et al, Nat Genetics 2007; Terwindt et al, Brain 1998
MELAS (mitochondrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes) Stroke Emicrania, epilessia Decadimento cognitivo Ipoacusia, bassa statura Cardiomiopatia ipertrofica WPW
Associata alla mutazione nel mtDNA 3243 A>G tRNA Leu (gene) nell’80% dei pazienti
•
cognitive decline in 50%
•
cognitive decline in the neuropsychological evaluation and atrophic changes in the brain imaging were quite common
Malattie mitocondriali
mtDNA: 37 geni
Alto tasso mutazioni
Le madri trasmettono il loro mtDNA e l’eventuale difetto a tutti i figli (maschi o femmine), ma le sole femmine possono a loro volta trasmetterlo alle generazioni successive.
Malattie mitocondriali/manifestazioni sistemiche: cardiopatia • Ipertrofica • Dilatativa • Disturbi di conduzione, incluso WolffParkinson-White (WPW)
Malattie mitocondriali/manifestazioni sistemiche: ipoacusia • Spesso sintomo d’esordio • Neurosensoriale (danno periferico, nervo uditivo o disfunzione cocleare), alte frequenze interessate inizialmente • Sindromica: presente in molte malattie mitocondriali (Melas, KSS …), esordio generalmente infantile • Ipoacusia maternally-inherited + diabete (+/- retinopatia),Maternally Inherited Diabetes and Deafness: mtDNA 3243 G • Non-sindromica: esordio dopo aminoglicosidi (non dose-correlata) o “idiopatico”: varie mutazioni mtDNA associate • Trattamento: entrambe le forme si giovano di apparecchi amplificatori acustici, impianto cocleare
Citopatia Mitocondriale
Leucodistrofie ereditarie dell’adulto: cause rare di demenza
HDLS (leucoencefalopatia ereditaria diffusa con sferoidi assonali) • Esordio 4-5° decade, cambiamento personalità, demenza progressiva, alterazioni marcia • MRI aspecifica: iperintensità SB prevalentemente fronto-parietale, atrofia • Familiarità AD (suggerisce un difetto genetico) • Casi isolati probabili mutazioni de novo • Diagnosi biopsia cerebrale rigonfiamento neuroassonale (sferoidi) caratteristica neuropatologica
2 rounded axonal spheroids (arrows)
Polycystic Lipomembranous Osteodysplasia with Sclerosing Leukoencephalopathy—PLOSL
•
Rare AR disorder, characterized by a combination of progressive presenile dementia and formation of multifocal bone cysts
•
Clinical course of NHD four stages: (i) the latent stage with normal early development, (ii) the osseous stage beginning at the third decade of life, characterized by pathological bone fractures, (iii) the early neuropsychiatric stage occurring at the fourth decade of life, presenting with a frontal lobe syndrome (iv) the late neuropsychiatric stage, characterized by profound dementia, and death usually by age 50
• •
Mutations DAP12 (TYROBP) or TREM2 genes identical phenotype Receptor/adapter signaling complex expressed on osteoclasts, dendritic cells, macrophages, and microglia
•Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy (ADLD) •Onset is in the fourth/fifth decade of life •Early autonomic dysfunction •Cognitive impairment •Pyramidal lesions •Cerebellar dysfunction.
•Duplication of a region on chromosome 5q23.2 including the Lamin B1 gene (LMNB1)
The precise mechanism by which LMNB1 duplications mediate ADLD is not clear: 1. selective effect of LMNB1 overexpression on the transcriptional regulation of genes expressed in myelinogenesis 2.alternatively, a toxic effect of large amounts of lamin B1 protein on specific cell types
VWM: AR leukoencephalopathy Slowly progressive ataxia and spasticity with additional stressprovoked (trauma, fever..) episodes of rapid and major deterioration Caused by mutations in the genes encoding the subunits of eukaryotic initiation factor 2B Presentation: neurologic symptoms, psychiatric manifestations or primary ovarian failure (primary amenorrhoea, early menopause) Functional and/or cognitive prognosis severe MRI: T2-weighted hyperintensity, FLAIR: cystic breakdown, Corpus callosum atrophy, cerebellum involvement EIF2B5 gene frequent mutations
Cause rare di demenza reversibile Casi clinici
JNNP 1999
M 35 anni Da un mese turbe della memoria disorientamento
• La neurosifilide può presentarsi con un quadro clinico e MRI che mima una encefalite erpetica o limbica •
È fondamentale considerare questa diagnosi in tutti i casi di deterioramento subacuto con alterazioni di segnale dei lobi temporali alla RM, anche in considerazione della disponibilità di un trattamento antibiotico specifico ed efficace nella maggior parte dei casi
