Cromosomopatie e RITARDO MENTALE U.O. e Cattedra di Neuropsichiatria Infantile Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione Sezione di Neuroscienze dello Sviluppo IRCCS G. Gaslini
Sindrome dell’X-FRAGILE Rappresenta una delle cause più frequenti di ritardo mentale ereditario (1:4000 maschi; 1:6000 femmine) Secondaria a mutazione “dinamica” con amplificazione di una sequenza di DNA (triplette CGG) a livello del gene FMR1 Il tratto di DNA è instabile con tendenza ad aumentare nella trasmissione da una generazione all’altra. Premutazione n°di CGG da 50 a 200 - instabile Mutazione n° di CGG > 200 metilazione del promotore, blocco del gene ed assenza della proteina FMRP Quadro clinico classicamente descritto: dismorfismi facciali macroorchidia ritardo mentale Crisi epilettiche nel 20% dei casi
Viso stretto e allungato
Fronte e mandibola prominenti Padigliori auricolari ampi Palato alto
Aspetti neurologici precoci sindrome ipotonico-spastico modesta (I anno di vita) ipotonia con iperlassità legamentosa, ginocchia valghe, piedi piatti iperreflessia profonda Ritardo psicomotorio lieve: deambulazione a 18-24 mesi
Segni neurologici minori Impaccio nella motricità fine e globale - Sincinesie di accompagnamento Paratonia - Iperreflessia profonda - Riflesso plantare indifferente/S. di Babinski Quadro di debilità motoria nel ritardo mentale Intolleranza tattile (luce, rumori) Insicurezza gravitazionale Difficoltà alla discriminazione sensoriale
Aspetti intellettivi e neuropsicologici • Deficit di vario grado, prev. medio-lieve (QI 50-70) • Profilo armonico delle prove verbali vs performance • Rallentamento dello sviluppo intellettivo in età prepubere • Difficoltà di memoria a breve termine, visuo-spaziale, coordinazione visuo-motoria, problem-solving disfunzione dell’emisfero non–dominante • Deficit delle funzioni esecutive, labilità attentiva, di concentrazione e di processing di informazioni sequenziali disfunzione frontale • Perseverazione ideatoria • Limitato livello di ideazione e di interiorizzazione di esperienze = DIFFICOLTA’ DI APPRENDIMENTO, CAOS OPERATIVO
Organizzazione psicolinguistica • • • • • •
Produzione verbale precipitosa (tachilalia) Alterazioni fonologiche Perseverazione verbale Ecolalia immediata o ritardata Disprosodia Alterazioni morfo-strutturali delle sequenze frasiche = discorso di difficile comprensione • Lacune nella decodificazione di strutture sintattiche complesse • Difficoltà a rispondere alle domande dirette • Difficoltà all’uso del linguaggio nelle situazioni sociali
• Gestualità ricca
Aspetti comportamentali Fasi precoci • Irrequitezza, instabilità psicomotoria • Labilità attentiva • Iperattività afinalistica Successivamente • Scarso controllo emotivo • Modalità primitive di scarico dell’ansia • Possibile eteroaggressività, autoaggressività (morsicarsi le mani e le braccia, sbattere le mani)
Aspetti psicopatologici • • • • • • •
Aspetti psiconeurotici (ossessività, fobie) Stereotipie, bizzarrie Deficit di attenzione con iperattività Turbe depressive/maniacali Autismo Disturbo pervasivo dello sviluppo atipico M. di Tourette Sufficiente livello di autonomia personale e nell’ambiente
Discreta capacità di socializzazione Miglioramento progressivo delle capacità adattive globali Comportamento adattivo migliore delle competenze cognitive
Genotipo-Fenotipo neurocomportamentale M: 87% mutazione piena con 100% ritardo mentale, turbe del linguaggio, stereotipie, iperattività, DDA, fobia sociale 13% mosaicismo/mutazione piena incompletamente metilata/mutazione piena con deficit di FMR1-P high functioning (QI >70), disturbi di apprendimento, difficoltà emozionali F: mutazione piena, 50-59% ritardo mentale, anomalie del linguaggio, stereotipie, ansia, depressione, disabilità sociale; 4150% normalità o disturbi di apprendimento premutazione, disordini schizoidi o depressivi
Aspetti elettrofisiologici EEG Punte bi o trifasiche fronto-centrali (F-C) e/o centrotemporali (CT), di ampio voltaggio, a focolai indipendenti, isolate o in brevi sequenze, drammaticamente attivate dal sonno (Musumeci et al. ‘91, ‘99)
Potenziali evocati somatosensitivi (PES) Notevole incremento dell’ampiezza dei PES che vengono denominati “giganti” (Musumeci et al., ‘99)
EEG di sonno, età 9 aa
DELEZIONE CR. 15q11-q13 Modello di imprinting genomico = informazione genetica espressa diversamente secondo la sua origine parentale
Delezione del cr. 15q11-q13 di origine paterna: Sindrome di Prader-Willi
Delezione del cr. 15q11-q13 di origine materna: Sindrome di Angelman
Sindrome di PRADER WILLI Grave ipotonia centrale e difficoltà dell’alimentazione
Prima infanzia Iperfagia e progressivo patologico aumento di peso
Tarda infanzia Deficit cognitivo Peculiare fenotipo comportamentale Ipogonadismo
Bassa statura
Bassa statura Obesità Valgismo ginocchia e piatto-valgismo dei piedi
Diametro biparietale ridotto Rime palpebrali a mandorla Ipoplasia dello smalto e gravi carie ad insorgenza precoce
RPM:
stazione seduta
12 mesi
marcia autonoma 24 mesi
Ritardo del linguaggio Deficit cognitivo (QI medio 65) Disturbi di apprendimento
Disturbi del comportamento:
carattere capriccioso impulsività disobbedienza litigi pizzicare manifestazioni compulsive labilità emotiva ansia atteggiamento di ritiro reazioni colleriche umore triste ipersonnia
Età adulta 6-7% psicosi atipica con comportamenti depressivi
Maggiori disturbi psicopatologici nei soggetti con migliore controllo del peso corporeo
Diminuzione numero e dimensione delle cellule nel nucleo ipotalamico antero-laterale
Diminuiti livelli di ossitocina
iperfagia ipersonnia disturbi del comportamento
Sindrome di Angelman Fenotipo normale alla nascita Grave RSPM (stazione seduta 12ms, marcia autonoma 3-4aa) Marcia atassica e tremori aass (“puppet syndrome”) Funzione verbale assente Atteggiamento “ilare” Iperattività/ipereccitabilità Disturbi del sonno
Ritardata crescita della circonferenza cranica Sindrome epilettica
Microcefalia
Prognatismo Macrostomia Denti spaziati
Funzione verbale Funzione verbale assente per il grave ritardo mentale e la disprassia motoria orale
Migliore comprensione della comunicazione non verbale Disprassia verbale: incapacità di imitare atti motori orali
Utilizzo dei gesti o segni: solo nel 20% possibilità di linguaggio dei segni standardizzato Comunicazione aumentativa: possibile se costantemente rinforzata
Sindrome epilettica
- 80-90%
- esordio entro i 3aa - convulsioni febbrili complesse - crisi polimorfe - farmacoresistenza nei primi anni di vita - maggiore sensibilità alla terapia dopo i 6aa
- spesso risoluzione dopo i 12aa
Sindrome di SMITH MAGENIS fisiche Peculiari caratteristiche
dello sviluppo del comportamento
Si definiscono nel tempo
Microdelezione del cr.17p11.2
Contorni squadrati, brachicefalia Ipoplasia faciale Fronte prominente Ampio filtro nasale, naso corto e appuntito Micrognatia
Labbro superiore spesso rovesciato con aspetto a “tendina”
Infanzia ipotonia disturbi alimentazione segni di neuropatia ritardo motorio e del linguaggio disturbi del sonno (ipersonnia)
Problemi di articolazione e tono della voce
II Infanzia (dopo i 18 mesi) – Età scolare disturbi del sonno manifestazioni disadattive ritardo cognitivo ritardo del linguaggio deficit di attenzione iperattività Elevata incidenza di problemi ORL: base eziopatogenetica dei disturbi funzionali della voce (nasale e rauca)
Ritardo cognitivo Da lieve a medio-grave Ritardo del linguaggio > ritardo motorio Funzione verbale espressiva < funzione verbale recettiva Maggiore compromissione - memoria a breve termine - elaborazione sequenziale - coordinazione visuomotoria - velocità di risposta Utilizzazione di suggerimenti visuospaziali, gesti o segni e disegni simbolici per supportare i metodi di apprendimento orali
Disturbi del sonno (dopo i 18 mesi) Difficoltà di addormentamento Frequenti risvegli notturni Sonnolenza diurna Inversione del normale ritmo circadiano di Melatonina
L’entità dei disturbi del sonno è predittiva delle manifestazioni disadattive
Manifestazioni disadattive Carattere esplosivo e capriccioso Ricerca di attenzione dell’adulto Distraibilità e disobbedienza Aggressività Autolesionismo colpi, morsi, pizzicotti, introduzione corpi estranei negli orifizi, onicotillomania Stereotipie
spasmodico autoabbraccio “Lick and Flip” (leccarsi le mani e sfogliare) introdurre mani-oggetti in bocca bruxismo, dondolamento del tronco far ruotare e attorcigliare gli oggetti
Correlate all’età e al grado di ritardo
Sindrome velocardiofaciale Anomalie del palato
Cardiopatia congenita Facies tipica Difficoltà di apprendimento
Ipocalcemia Deficit immunitario
Microdelezione del cr. 22q11
Naso prominente con radice nasale squadrata e ali stette alla base
Rime palpebrali ristrette Capigliatura abbondante Ipoplasia malare e del mento Ipersviluppo mascellare superiore Faccia allungata Mandibola retroposta Microcefalia
Fenotipo neuropsichiatrico Ipotonia Ritardo del linguaggio e delle tappe posturo-motorie Funzioni intellettive: da disturbi di apprendimento a RM Profilo cognitivo: - QI verbale > QI performance tipicamente - area verbale > capacità disarmonico visuospaziali e ragionamento non verbale Compromissione delle abilità visuo-percettive, di problem solving e planning con importante ripercussione sul pensiero astratto
Comportamento
Impulsività-disinibizione Introversione e timidezza Deficit di attenzione e iperattività Instabilità emozionale Ansia Simbiosi-dipendenza da un familiare
Sindrome di WOLF-HIRSCHORN Anomalie cranio-facciali tipiche Marcato ritardo di crescita Ipotonia e ipotrofia muscolare
Difficoltà dell’alimentazione Ipoacusia trasmissiva Grave ritardo psicomotorio
Disturbi del sonno Sindrome epilettica
Delezione di dimensioni variabili del cr. 4p16
Ampio filtro nasale in continuità con la fronte (elmetto greco)
Ampia fronte con glabella prominente Ipertelorismo, epicanto Microcefalia, micrognatia Bocca a pesce con angoli rivolti verso il basso
Appendici o fistole preauricolari
Gravità del fenotipo e presenza di altre malformazioni proporzionali alla dimensione della delezione Schisi labiale-palatina Persistenti denti decidui
Anomalie scheletriche Cardiopatia Difetti genito-urinari o gastroenterici
Deficit IgA Anomalie strutturali del SNC
Fenotipo neuropsichiatrico
Ipotonia e ipotrofia muscolari Suzione ipovalida Ritardo psicomotorio importante Ipoacusia trasmissiva o sensoriale Disturbi del sonno Sindrome epilettica
Ritardo mentale Lieve 8%
Medio 25%
Grave 67%
Sviluppo psicomotorio e autonomie Linguaggio espressivo e comprensione limitati a suoni gutturali o bisillabici, nel 6% frase semplice Comunicazione gestuale Controllo sfinteri diurno, a 8-14 anni, 10% Marcia autonoma a 2-12 anni, 25% Autonomia nell’alimentazione, 10% Autonomia nell’abbigliamento, 20%
Sindrome epilettica
(50-100%)
Esordio: 1 anno Crisi: parziali motorie secondaria generalizzazione generalizzate stato di male mioclonico emilateralizzato (58%) assenze atipiche (60%) Risoluzione crisi dopo i 13 anni (33%) Stop terapia (17%)
EEG - attività di fondo theta, mista a scariche di PO atipiche, scatenate alla chiusura degli occhi - PP rapide e aumento delle scariche diffuse nel sonno NREM - scariche diffuse di PPO alla SLI
Sindrome di WILLIAMS Patologia cardiovascolare Facies particolare
Anomalie del tessuto connettivo Ritardo mentale Specifico profilo cognitivo Personalità peculiare
Anomalie endocrine
Delezione cr.
7q11
Linea sopraccigliare allargata Diametro bitemporale ristretto Rime palpebrali brevi Radice nasale depressa Epicanto
Edema periorbitario Ipoplasia malare Aspetto stellato dell’iride
Labbra sporgenti con bocca aperta Denti piccoli e spaziati
Viso e collo allungati Aspetto scarno
Segni precoci Irritabilità Suzione ipovalida Ipotonia
Iperlassità Ritardo posturo-motorio Ritardo nella funzione verbale Difficoltà della motilità fine
Ritardo mentale lieve 75% Profilo cognitivo disarmonico: funzioni percettivo-motorie < capacità verbali e di memoria
migliori performance ai test verbali rispetto ai test visuospaziali difficoltà in matematica, disegno, scrittura, ma buon livello di lettura linguaggio espressivo buono, comprensione limitata
Sviluppo della funzione verbale • Compare prima il fonema rispetto al pointing
• Particolare attenzione al pattern del suono piuttosto che al significato • Problemi di semantica e di grammatica, mascherati dalla buona memoria verbale
Aspetti comportamentali Atteggiamento da “cocktail party” Disturbo da deficit di attenzione +/- iperattività
Disturbo d’ansia Faticabilità Iperacusia Labilità emotiva, sintomi despressivi Indipendenza e livello di adattamento sociale inferiore al livello cognitivo
