Convegno LA PAROLA del 22

Convegno “LA PAROLA del 22” Approccio multispecialistico per la presa in carico di bambini, adolescenti e giovani adulti SINTESI DELLE RELAZIONI

La delezione 22q11.2 come prototipo di presa in carico mutidisciplinare Bruno Dallapiccola - Ospedale Bambino Gesù, IRCCS, Roma

22q11.2 deletion as a prototype of a multidisciplinary management (Bruno Dallapiccola)

Una serie di caratteristiche giustificano lʼapproccio multidisciplinare della presa in carico delle persone affette dalla delezione del cromosoma 22q11.2 (del22q), una sindrome che associa circa 200 segni e sintomi clinici che coinvolgono i diversi organi ed apparati. Questa elevata eterogeneità clinica spiega la ragione per la quale la del22q inglobi diverse condizioni cliniche, descritte indipendentemente e con varie definizioni, come la sindrome di DiGeorge (DGS), la sindrome del III-IV arco branchiale, la sindrome di Shprintzen o velo-cardio-facciale (VCFS), la sindrome di Takao o sindrome della faccia-anomalie troncoconali, la sindrome di Sedlackova, la sindrome di Cayler, la sindrome di Opitz GBBB, la sindrome CATCH22. La del22q è una sindrome da geni contigui, che origina dallo sbilanciamento di più geni, fisicamente vicini sullo stesso cromosoma che agiscono con un meccanismo additivo. I geni presenti nella regione deleta hanno le caratteristiche del pleiotropismo, cioè influenzano aspetti diversi del fenotipo, in quanto si esprimono diversamente nei diversi tessuti. Allʼinterno della regione 22q critica mappa il gene TBX1, un fattore di trascrizione che ha la funzione di “major gene”, cioè di gene necessario e sufficiente da solo a causare il fenotipo della DGS/VCFS, in quanto svolge un ruolo diretto sullo sviluppo degli archi branchiali. Tale ruolo si realizza attraverso un effetto di dose, termine che definisce il numero delle copie di un gene presenti nella cellula e le modificazioni del suo prodotto ad esso correlate. Il concetto di effetto di effetto di dose si applica sia agli effetti primari mediati da un aumento o una diminuzione della sintesi dei prodotti dei geni localizzati sul segmento di cromosoma sbilanciato, sia a quelli secondari diretti sulle funzioni mediate dai prodotti dei geni presenti sul cromosoma sbilanciato, sia a quelli indiretti che si realizzano sulle funzioni controllate da altri cromosomi o altri tratti di cromosoma. Tuttavia, tali effetti non sono lineari sul fenotipo, come documenta la discreta sovrapposizione di alcune caratteristiche cliniche nei pazienti con del22q con perdita parziale della funzione di TBX1 e nei pazienti con mutazioni missenso di TBX1 con guadagno di funzione. La del22q esita in una malattia rara, che può mostrare unʼespressione prenatale, può essere congenita o può manifestarsi clinicamente a partire dai primi anni di vita. Si tratta perciò di una condizione cronica, che accompagna 2

Clinical characteristics substantiate a multidisciplinary management of the individuals affected by chromosome 22q11.2 deletion (del22q), a syndrome displaying about 200 signs and clinical features affecting different organs and systems. This impressive clinical heterogeneity explains why del22q is encompassing different disorders incorporating DiGeorge syndrome (DGS), 3rd-4th arch syndrome, Shprintzen or velo-cardio-facial syndrome (VCFS), Takao syndrome or conotruncal face syndrome, Sedlackova syndrome, Cayler syndrome, Opitz GBBB syndrome, CATCH22 syndrome. This chromosome deletion results in a contiguous gene syndrome, caused by the imbalance of adjacent genes on a definite chromosome segment, which act according to an additive mechanism. These genes are pleiotropic, since they affect different phenotypic characteristics, and are variably expressed in the different tissues. Within the 22q critical region maps TBX1 gene, a trascription factor functioning as a “major gene”, i.e. a gene which per se is necessary and sufficient to determine the DGS/VCFS phenotype, having a direct role onto the brachial arches development. The TBX1 activity is exerted through a critical gene dose effect, a term which identifies the number of the gene copies present in the cell and the eventual modifications of its product related to given imbalances. The gene dose concept applies both to primary effects mediated by an increase or decrease of the products of genes mapping to the unbalanced chromosome, and to the secondary direct effects exerted on functions mediated by the products of genes located onto the unbalanced chromosome or those indirect effects related to functions controlled by other chromosomes. Nevertheless, these affects are not always linear in respect to the phenotype, as suggested by some overlapping clinical features of del22q patients, with a partial loss of TBX1 function, and patients heterozygous for TBX1 missense mutations resulting in gain of function. The 22q deletion causes a rare disease, with prenatal or neonatal onset, or which eventually becomes manifest in the growing child. This is a chronic disease which persists throughout the patientsʼ life. Some clinical features are progressive, as they change in the growing individuals. This is the case of psychiatric disease with affects about 30% of the adult del22q hemizygotes. On the whole, these

la persona affetta lungo tutto lʼarco della sua esistenza. Alcune caratteristiche cliniche sono evolutive, in quanto il fenotipo si modifica nel tempo. È esemplificativa la patologia psichiatrica, che interessa circa il 30% della popolazione adulta emizigote per la del22q. Tutte queste caratteristiche delineano e giustificano la presa in carico multidisciplinare delle persone affette da questa patologia, unʼesigenza peraltro condivisa dalla maggior parte dei pazienti affetti dalle malattie rare, che, nel corso della loro vita, ricorrono in media ad almeno 9 servizi medici. Per questo, è necessario mettere a disposizione di queste persone strutture adeguate nelle quali la persona affetta e la sua famiglia siano poste al centro di un percorso, attorno al quale ruotano gli specialisti. Le linee-guida dedicate alla presa in carico dei pazienti garantiscono che tutti gli organi ed apparati bersaglio della malattia siano costantemente monitorizzati e tenuti sotto-controllo.

peculiarities justify a multidisciplinary managements of del22q patients, a demand shared by the majority of rare disease individuals, which, according to one study, during their lives, have an average need of 9 different medical services. Accordingly, it is mandatory to make available adequate facilities where the affected persons and their family members stay at the pathʼs center, while the different specialists support them and provide expertise to cope with all emerging health care problems. Available guidelines for managing patients with del22q ensure that all organs and systems, which are the target of the disease, are adequately monitored and kept under-control.

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Evoluzione della diagnosi e della terapia in italia Prof. Bruno Marino - Università La Sapienza, Roma

Diagnosis and treatment in Italy (Bruno Marino)

Le diagnosi cliniche di sindrome di DiGeorge o velocardiofaciale erano rare e sporadiche in Italia, fino ai primi anni ʼ90 del secolo scorso. A partire dal 1995 è stata disponibile lʼanalisi FISH e questo, insieme ad una maggiore esperienza clinica, ha permesso di aumentare le capacità diagnostiche nei bambini con questa sindrome. In quel decennio sono apparsi, anche con il contributo di ricercatori italiani, molti studi scientifici sulla diagnosi clinica e genetica della sindrome e sul tipo di cardiopatie e sul loro trattamento chirurgico. In seguito a ciò, le relazioni con i più importanti centri di cura e di ricerca su questa sindrome si sono concretizzate nel 2002 e nel 2009 in due importanti congressi internazionali, che hanno riunito a Roma i più grandi esperti nel settore. Fin dal 2002, anno della sua fondazione, lʼAidel22 – lʼAssociazione italiana dei genitori di bambini con delezione 22 – ha contribuito alla conoscenza di questa sindrome, al miglioramento della cura dei pazienti e al coinvolgimento delle famiglie. Negli ultimi anni si è registrata nel nostro paese una più alta sopravvivenza, dovuta ai risultati cardiochirurgici, un significativo miglioramento nella diagnosi e nel trattamento delle persone con del22q11 ed una più attenta organizzazione delle cure. Ulteriori progressi sono attesi in base ai risultati degli studi multicentrici e dei programmi di follow-up per adolescenti ed adulti.

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The clinical diagnosis of DiGeorge or Velocardiofacial syndormes in Italy have been rare and sporadic before the nineties. Since 1995 the better phenotypic assessment and the availability of FISH analysis improved the diagnostic skills. In that decade many scientific studies on clinical and genetic diagnosis and on cardiac assessment and surgery have been published in the international literature, also with the contributions of Italian researchers. The subsequent international relationships resulted in two important congresses, in 2002 and in 2009, that brought together in Rome the best experts on this syndrome. AIdel22, the Italian parentʼs association, contributed since 2002, the year of its foundation, to the knowledge of this syndrome, to the better treatment of the affected children and to the involvement of the families. In the recent years, the increasing survival due to cardiac surgery and the continuing attention to clinical problems have raised in our Country the level of care for persons with del22q11. Further improvements are expected by the results of multicenter studies and by the programs of follow-up for adolescents and adults.

La diagnosi prenatale Dott. Leonardo Caforio - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Prenatal Diagnosis (L. Caforio)

La delezione 22.q11.2 è la più comune microdelezione identificata nellʼuomo, con unʼincidenza di circa 1:6000 nati vivi (De Vriendt, 1988; Botto, 2003). Le microdelezioni sono delle anomalie genetiche caratterizzate dalla perdita di un piccolo frammento di cromosoma contenente numerose copie di geni, troppo minuscolo per essere evidenziato da unʼanalisi convenzionale del cariotipo. Fino al 93% dei casi questa delezione si manifesta come mutazione de novo, mentre nel rimanente 7% lʼanomalia è ereditata da uno dei genitori, usualmente solo lievemente affetto dalla malattia o, spesso, del tutto asintomatico; la modalitaʼ di trasmissione è di tipo autosomico recessivo. La delezione 22q11.2 rappresenta anche la sindrome più frequentemente associata con la palatoschisi e con cardiopatie congenite “conotruncali” (Shprintzen, 2005). Usualmente, la delezione 22q11.2 è considerata un equivalente della sindrome di DiGeorge. In effetti, tale anomalia è stata riscontrata in associazione con una varietà di differenti sindromi, che sono considerate delle varianti fenotipiche della stessa malattia: sindrome di DiGeorge, sindrome “velocardiofacciale” (VCF), sindrome “facciale conotruncale”, sindrome di Opitz G/BBB e sindrome “cardiofacciale” di Cayler, che è anche nota come sindrome della “asimmetric crying facies”. Circa il 75% dei pazienti con delezione 22q11.2 hanno una cardiopatia congenita (più frequentemente anomalie dei tratti di efflusso delle grandi arterie e dellʼarco aortico). Essi hanno spesso delle tipiche anomalie facciali, ipoplasia o aplasia timica con immunodeficienza, disfunzioni faringo-laringee con o senza palatoschisi, ipoparatiroidismo con conseguente ipocalcemia, anomalie dello sviluppo e del comportamento e disturbi psichiatrici in età adulta (Yamagishi e Srivastava, 2003). Successivamente, queste sindromi sono state raggruppate sotto lʼacronimo “CATCH-22”: Cardiac defects, Abnormal facies, Thymus aplasia or hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia and 22, a denotare la microdelezione del cromosoma 22 (Wilson, 1993). Recentemente, si è suggerito di abbandonare lʼacronimo CATCH-22 e di usare preferibilmente la denominazione di delezione 22q11.2 (Burn, 1999). La diagnosi citogenetica prenatale si realizza per mezzo della tecnica FISH (fluorescence in vitro hybri-

The 22q11.2 deletion is the most common microdeletion syndrome identified in humans, its incidence being estimated in 1:6000 livebirths (De Vriendt, 1998; Botto, 2003). Microdeletions are genetic disorders characterized by the loss of a small chromosome segment containing multiple genes, too small to be detected by means of the standard karyotype analysis. Up to 93% percent of these cytogenetic deletion occur de novo, while in the remaining 7% of cases the anomaly is inherited from a parent, usually mildly affected or nearly asymptomatic. Deletion is inherited as an autosomal dominant trait. It is also the syndrome most commonly associated with cleft palate and conotruncal cardiac anomalies (Shprintzen, 2005). Usually 22q11.2 deletion is considered to be equivalent with DiGeorge syndrome. Actually, 22q11.2 deletion has been found to be associated with a variety of different syndromes that are considered to be phenotypic variants of the same disease: DiGeorge syndrome, velocardiofacial syndrome (VCFS), conotruncal face syndrome, Opitz G/BBB syndrome and Cayler cardiofacial syndrome, which is also known as asymmetric crying facies syndrome. Approximately 75% of patients with 22q11.2 deletion have congenital heart disease (most commonly outflow tracts and aortic arch anomalies). They also have a typical facial appearance, thymic hypoplasia with consequent immunodeficiency, velopharyngeal dysfunction with or without cleft palate, hypoparathyroidism and related hypocalcemia, developmental and behavioural problems and phsychiatric disorders during adulthood (Yamagishy, 2003). Subsequently, these sindrome have been grouped together under the acronym “CATCH-22”: Cardiac defects, Abnormal facies, Thymus aplasia or hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia and 22 denoting the deletion of chromosome 22 (Wilson, 1993). Recently, it was suggested to abandon the acronym CATCH-22 and instead to use mainly deletion 22.q11.2 (Burn, 1999). Cytogenetic diagnosis in the fetus is possible by means of fluorescence in situ hybridization (FISH) technique on fetal material obtained with chorionic villus sampling (CVS) or amniocentesis. 5

dization), su materiale fetale ottenuto con biopsia dei villi coriali (CVS) o amniocentesi. Le principali indicazioni alla diagnosi citogenetica prenatale sono: - storia di un precedente figlio affetto; - genitore/i affetti; - diagnosi ecografica prenatale di una anomalia cardiaca dei tratti di efflusso o dellʼarco aortico (Goldmuntz, 2005), sia isolata che in associazione con una o più delle altre anomalie fetali descritte in soggetti affetti da questa condizione: polidramnios (De Vriendt, 1998), anomalie vertebrali, oloprosencefalia, spina bifida ed anomalie renali (Stewart, 1999). La delezione 22q11.2 deve essere particolarmente sospettata in feti con specifici tipi di cardiopatie congenite isolate: tetralogia di Fallot, Truncus Arteriosus (TA), Arco Aortico Interrotto (IAA), sindrome dellʼ“Absent Pulmonary Valve”, Difetti Settali Interventricolari (VSD) con Atresia Polmonare o con anomalie dellʼArco Aortico. Recentemente, considerando che lʼipoplasia/aplasia del timo è una caratteristica fondamentale della sindrome da delezione 22q11.2, la visualizzazione ecocardiografica e la biometria del timo fetale sono state proposte quale marker prenatale della delezione, più sensibile e specifico rispetto alla diagnosi ed alla caratterizzazione della sola cardiopatia congenita (Chaoui, 2002).

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The main indications for prenatal testing are: - history of an affected previous child; - affected parent/s; - in utero detection of a conotruncal cardiac/aortic arch defect (Goldmuntz, 2005), either isolated or in association with some other feature that has been described in fetuses with this condition, such as polyhydramnios (De Vriendt, 1998), vertebral anomalies, holoprosencephaly, spina bifida or renal anomalies (Stewart, 1999). The 22q11.2 deletion should be particularly considered in fetuses with specific types of isolated congenital heart disease: tetralogy of Fallot, Truncus Arteriosus, Interrupted Aortic Arch (IAA), Absent Pulmonary Valve, Ventricular Septal Defect (VSD) with Pulmonary Atresia or with Aortic Arch anomalies. Recently, as thymic absence or hypoplasia is a prominent feature of 22.q11.2 deletion syndromes, the visualization and measurement of thymus on fetal echocardiography has been proposed as a marker of the deletion which is more sensitive and specific than the diagnosis and characterization of subtype cardiac anomaly alone (Chaoui, 2002).

Aspetti genetici della delezione 22 Dott.ssa M.Cristina Digilio - Genetica Medica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS, Roma

Genetics aspects of deletion 22 (M.Cristina Digilio)

La sindrome da microdelezione 22q11.2 (sindrome DiGeorge/velo-cardio-facciale) (del22q11.2) è caratterizzata da cardiopatia congenita, anomalie del palato, dismorfie facciali, ipocalcemia neonatale, difetti immunitari, ritardo del linguaggio e difficoltà di apprendimento. Le cardiopatie congenite più frequentemente diagnosticate sono tetralogia di Fallot (classica o con atresia polmonare), interruzione delʼarco aortico, truncus arterioso, difetto interventricolare sottoaortico. Le anomalie del palato sono rappresentate da palatoschiso o insufficienza velo-faringea. Il profilo neuropsicologico è caraterizzato da ritardo del linguaggio con rinolalia, difetto cognitivo e difficoltà di apprendimento. Le anomalie facciali includono rime palpebrali strette con pienezza periorbitale, ipertelorismo, naso prominente con ipoplasia delle narici, bocca con labbro superiore estroverso, padiglioni auricolari dismorfici. La sindrome è causata da una microdelezione cromosomica che coinvolge la regione 22q11.2, per una estensione di 3 Mb circa. In alcuni casi è possibile riscontrare una delizione più piccola estesa 1,5 Mb. La microdelezione non è visibile allʼesame cromosomico standard, ma è diagnosticabile mediante tecniche FISH (Ibridazione in situ fluorescente), MLPA o CGHarray. La del22q11.2 si verifica spesso come evento sporadico nelle famiglie (cioè insorge “de novo” da genitori non affetti). Lʼereditarietà materna è quella più frequentemente riscontrata nei casi familiari. Le persone che hanno una del22q11.2 possono trasmettere lʼanomalia al 50% dei figli, ad ogni concepimento, indipendentemente dal sesso del nascituro. Nella regione “critica” 22q11.2 sono contenuti una trentina di geni. Studi sperimentali su modelli animali hanno dimostrato che il gene TBX1 è eziologicamente correlato alla cardiopatia e alle anomalie vascolari. Sono in corso studi di ricerca volti ad indagare se altri geni che mappano sul cromosoma 22 o su altre regioni del genoma possano avere un ruolo di geni modificatori sullʼespressione clinica della patologia.

The 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge/velocardio-facial syndrome) (del22q11.2) is characterized by congenital heart defect, palatal anomalies, facial dysmorhisms, neonatal hypocalcemia, immune deficit, speech and learning disabilities. Congenital heart defects include tetralogy of Fallot (classic or with pulmonary atresia), interrupted aortic arch, truncus arteriosus, subaortic ventricular septal defect. Palatal anomalies can manifest as overt cleft palate or velopharyngeal insufficiency. Neuropsychological profile is characterized by speech delay, cognitive deficit, learning disabilities. Facial dysmorphisms include narrow palpabral fissure with periorbital fullness, hypertelorism, prominent nose with hypoplastic nares, carp-shaped mouth, dysmorphic ears. The syndrome is due to a microdeletion of the 22q11.2 chromosomal region, classically extending 3 Mb. An atypical 1,5 Mb deletion can be detected in a minority of the cases. The microdeletion can be diagnosed by Fluorescent in situ hybridization (FISH), by MLPA, or by CGH-array. Del22q11.2 is often occurring as a sporadic event in the family (“de novo” event originating from unaffected parents). In 5-15% of the cases the deletion is inherited from an affected parent. Maternal inheritance is preferential. Subjects carrying the 22q11.2 deletion can transmit the chromosome anomaly to 50% of the offspring. Around 30 genes are mapping inside the 22q11.2 critical region. Experimental animal studies have demonstrated that TBX1 is likely to be responsible for heart and vascular anomalies in del22q11.2. Research studies are currently investigating the role of other genes mapping on chromosome 22q11.2 or different chromosomes as modulating factors of clinical variability of the syndrome.

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La presa in carico del bambino con malattia rara Dott. Andrea Bartuli - UOC Malattie Rare e Genetica Medica-Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Medical care of children with rare diseases (Dott. Andrea Bartuli)

Una malattia è definita rara (MR) se colpisce non più di una persona ogni 2000. Singolarmente sono poche ma a causa della loro numerosità, circa 8000, e delle loro caratteristiche cliniche costituiscono un emergenza sanitaria. Sono patologie complesse, multiorgano, croniche, ad andamento progressivo, frequentemente colpiscono il sistema nervoso e spesso causano disabilità. A causa dellʼesiguo numero di pazienti che ogni singola MR colpisce, le conoscenze del loro meccanismo dʼazione sono scarse e di conseguenza sono patologie frequentemente prive di protocolli e terapie specifiche. Il coinvolgimento di più organi ed apparati determina la necessità di coinvolgere più specialisti spesso non tutti presenti nello stesso centro e distanti fra loro. Questo complesso di problemi rende la gestione del paziente e la comunicazione tra gli specialisti estremamente complessa in bambini in cui lʼefficacia dellʼintervento è fortemente condizionato proprio dalla capacità di mettere in campo team multidisciplinari di esperti e di sommare, in una logica di condivisione, competenze diverse. Il ritardo diagnostico, la migrazione delle famiglie in Ospedali spesso distanti tra loro, gli errori diagnostici, lʼassenza di presa in carico multidisciplinare del paziente, la carenza di informazioni adeguate al momento della comunicazione della diagnosi, le indebite conseguenze sociali, le difficoltà ad accedere a terapie e a riabilitazione, la perdita di fiducia nei medici e nei servizi sociali, il rifiuto di farmaci e la mancanza di disponibilità di farmaci orfani sono i problemi quotidiani delle famiglie con un bambino affetto da MR. Al contrario delle malattie “tradizionali”, in cui generalmente la diagnosi permette una cura adeguata e la guarigione, nelle malattie rare alla diagnosi non sempre segue una cura risolutiva e, a volte, il trattamento può solo impedire il peggioramento dei sintomi o garantire il mantenimento della più alta qualità di vita possibile in assenza di guarigione. In Italia sono colpite 2 milioni di persone,  1 700 000 con età inferiore a 16 anni mentre si calcolano in Europa circa 20 milioni di pazienti. Il 50% delle MR esordisce  prima dei due anni e, in generale, il 70 % dei pazienti manifestano i primi sintomi di MR in età pediatrica. Lʼorigine delle MR è nellʼ80% dei casi genetica e il 65 % dei malati sviluppa esiti invalidanti. Pesante è anche il ruolo delle MR nella mortalità: 8

Rare diseases (RDs) are conditions affecting less than one individual in 2000 in the population. Each RD is diagnosed in a low number of patients, but, on the contrary, the number of RDs is estimated to be very high, taken together approximately 8000 conditions. Epidemiological evidences and clinical characteristics make RDs a real medical emergency in the society. RD are complex and chronic conditions, affecting multiple organs, with progressive clinical course. The involvement of the central nervous system is frequent, and related symptoms are causing disability in affected individuals. The rarity of single diseases leads to the fact that knowledge of pathogenic and clinical mechanisms is often poor, and, consequently, clinical protocols and specific therapies are lacking. RD are diseases involving different organs, so needing the involvement of different kinds of medical experts, which are often not all working in the same hospital. As a consequence of all these problems, medical care of patients with RDs and connections among specialists are very difficult, particularly in children needing effective interventions conditioned by the ability to involve multidisciplinary teams of experts, which can account and share different expertises. Daily problems of families of children with RDs are delay in the diagnosis, migration to distal hospitals, diagnostic mistakes, the absence of multidisciplinary care, the lack of detailed information about the disease at time of the diagnosis, the undue social consequences, difficulties in the admittance to medical therapies and rehabilitation, the loss of confidence in medical doctors and social services, the refusal of therapies and unavailability of orphan drugs. Differently from “traditional” diseases where a diagnosis is leading to appropriate therapy and care, in RDs the diagnosis is not always followed by risolutive care and sometimes the therapy can only avoid the worsening of clinical conditions or consent to maintain the highest possible grade of quality of life. About 20 million patients are affected by RDs in Italy, 1.700.000 are less than 16 years old, and about 20 million patients are estimated in Europe. In half of RDs the symptoms are beginning before 2 years of age and, generally, the 70% of the patients are manifesting the first symptoms in paediatric age. The cause of RDS is genetic in 80% of the cases and the 65% of affected subjects manifest chronic infirmity. Mortality has also an important role in RDS: the 33% of children

sotto i 12 mesi il 33% dei bambini che muoiono sono affetti da MR, la percentuale tra 1 e 5 anni è del 10% e del 12% tra i 5 e i 15 anni. Per dare una risposta concreta a queste famiglie, lʼOspedale Bambino Gesù di Roma, ha aperto dal 2003 un Ambulatorio dedicato alle Malattie Rare non diagnosticate nel quale sono contemporaneamente presenti alla visita tutti i medici specializzati nelle branche della pediatria principalmente coinvolte nella diagnosi e nella cura di queste malattie: genetista, endocrinologo, dermatologo, esperto in patologie metaboliche, nefrologo, ortopedico, psicologo, istologo, immunologo, pediatra, neurologo. La metodologia di lavoro scelta si basa sul lavoro multidisciplinare inteso come condivisione, e non sovrapposizione, delle competenze e sullʼaffidamento del  bambino al “case manager” che diventa il responsabile della comunicazione e del percorso. Tutti gli specialisti sono contemporaneamente presenti  alla illustrazione e discussione del caso clinico in modo da garantire una risposta completa e personalizzata. Gli obiettivi sono quelli di aumentare la qualità della prestazione  e di evitare alle famiglie il disagio derivante dalla necessità di rivolgersi a specialisti diversi, in strutture specialistiche non collegate e disperse sul territorio e di impedire che i genitori diventino il tramite comunicativo tra i medici coinvolti. Questa metodologia di lavoro si è radicata generando lʼapertura di numerosi altri ambulatori multidisciplinari dedicati a gruppi omogenei di MR. Lʼapertura dei nuovi laboratori di ricerca dellʼOspedale Bambino Gesù a San Paolo, a stretto contatto con le aree cliniche, apre ulteriori opportunità di comprensione dei meccanismi responsabili della comparsa di una MR e di sviluppo di nuove ed efficaci terapie.

which die before the 12 months of age are affected by RDS, the percentage from 1 to 5 years of age is 10%, from 5 to 15 anni is 12%. In order to give a concrete answer to families with children with RDs the Bambino Gesù Pediatric Hospital has created an Ambulatory dedicated to patients with Rare Disease without diagnosis. In this ambulatory all medical doctors specialized in paediatric areas principally involved in the diagnosis and care of RDs are present: geneticist, endocrinologist, dermatologist, expert in metabolic diseases, nephrolog, orthopedic, psychologist, histologist, immunologist, pediatrician and neurologist. The method of working is based on the multidisciplinary approach, considered as condivision, and not overlap, of roles and on the identification of the “case manager” of the patient, who is becoming responsible for the communication and program. All specialists are contemporary present during the case discussion, in order to give a complete and personalized answer to the family. Aim of this work is to improve the quality of the visit and to avoid the peregrination of the families to different specialists, in hospitals not collected together, where families are the only connection of clinical messages. According to this method, several additional multidisciplinary ambulatories have been created, dedicated to homogeneous groups of RDs. The next opening of the research laboratories in the Bambino Gesù Paediatric Hospital in San Paolo, strictly connected to clinical specialties, is further leading to new opportunities in the comprehension of the pathogenesis of RDs, and possibly the identification of new therapies.

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Caratteristiche cliniche di una coorte di pazienti con del22q11: uno studio multicentrico Dott.ssa Caterina Cancrini - Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Abstract (Caterina Cancrini)

La sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2 (22q11DS) si verifica in 1:4000 nati ed è una delle sindromi genetiche più frequenti. Lʼespressività clinica della microdelezione è estremamente variabile e comprende difetti cardiaci, immunodeficienza, ipocalcemia, disturbi del linguaggio, ritardo dello sviluppo e labiopalatoschisi/ insufficienza velopharyngeal. Nel maggio 2005, il gruppo di lavoro italiano delle immunodeficienze primitive (IPINet), ha elaborato e adottato un protocollo nazionale per la diagnosi e il trattamento da applicare ai pazienti con 22q11.2DS con lʼobiettivo di studiare il fenotipo clinico presente alla diagnosi e di definire meglio la storia naturale della malattia. Dal 2006 al 2013, sono stati raccolti i dati clinici di 279 pazienti con una diagnosi di 22q11DS seguiti da 17 Centri di diverse regioni italiane. La diagnosi clinica è stata confermata in tutti i pazienti con la FISH o array CGH per microdelezione 22q11.2. Informazioni dettagliate con i dati personali, pedigree, data della diagnosi, manifestazioni cliniche, dati immunologici e terapia sono stati raccolti in un questionario strutturato online che viene aggiornato annualmente. I risultati di 228 pazienti (112 maschi e 116 femmine) sono stati presentati per la pubblicazione. Lʼetà mediana alla diagnosi era di 4 mesi (range 0-442 mesi età media: 24 mesi). La delezione è stata ereditata da un genitore in 18/195 (9%) delle famiglie. Nel 71,5% dei casi la diagnosi è stata raggiunta entro i primi 2 anni di età. In questo gruppo, le caratteristiche cliniche che hanno portato alla diagnosi sono stati principalmente i difetti cardiaci (70%), spesso associati ad ipocalcemia neonatale presenta nel 30% dei pazienti. Nel 28,5% dei pazienti diagnosticati dopo i 2 anni di età, le caratteristiche cliniche che portano alla diagnosi sono state principalmente, il ritardo di linguaggio e di sviluppo psicomotorio (28%), le infezioni ricorrenti (17%), i difetti cardiaci minori (22%) associati alle dismorfie facciali (33%). Le manifestazioni cliniche riportate alla diagnosi sono state: anomalie facciali descritte in tutti i pazienti valutati, cardiopatia congenita (79%), ipocalcemia neonatale (43%), manifestazione gastrointestinale (41%), problemi otorinolaringoiatrico (50%) e le manifestazioni neuropsicologiche (67%). Le infezioni ricorrenti e le manifestazioni autoimmuni sono state osservate ri10

Chromosome 22q11.2 deletion syndrome (22q11DS) occurs in 1:4000 births and is one of the most frequent genetic syndromes. The phenotypic spectrum is widely variable and includes cardiac defects, immunodeficiency, hypocalcemia, speech impairment, developmental delay and cleft abnormalities/velopharyngeal insufficiency. In May 2005, in the context of the Italian Network of Primary Immunodeficiencies (IPINet), we elaborated and adopted a National Protocol for diagnosis and treatment to be applied in patients with 22q11.2DS with the aim to investigate the presenting phenotype at diagnosis and to better define the natural history of the disease. From 2006 to 2013, 17 Italian Centres from different regions have collected clinical data from 279 patients with a diagnosis of 22q11DS and enrolled them in the Protocol. Clinical diagnosis was confirmed by FISH or CGH array for 22q11.2 microdeletion, in all patients. Detailed information with personal data, pedigree, date of diagnosis, immunological data and clinical manifestations and therapy were collected in a online structured questionnaire filled annually. The results of 228 patients (112 male and 116 female) was submitted for publication. The median age at the diagnosis was 4 months (range 0 – 442 months, mean age 24 months). The deletion was inherited from a parent in 18/195 (9%) of the families. The diagnosis was reached in 71,5% of the cases before 2 years of age. In this group, clinical features that led to diagnosis were mainly cardiac defects (70%) frequently associated to neonatal hypocalcemia presents in 30% of patients. In the 28,5% of patients diagnosed after the age of 2 years, clinical features leading to the diagnosis were mainly, speech language impairment and development delay (28%), recurrent infections (17%), minor cardiac defects (22%) associated to facial features (33%). Clinical manifestations reported at diagnosis were: facial anomalies described in all patients evaluated, congenital cardiovascular defect (79%), neonatal hypocalcaemia (43%), gastrointestinal manifestations (41%), otorhinolaryngoiatric problems (50%) and neuropsychological manifestations (67%). Recurrent infections and autoimmune manifestations were observed in 57% and in 11% of all patients, respectively. Interestingly, we observed increased of the frequency of autoimmune manifesta-

spettivamente nel 57% e nel 11% dei pazienti. Eʼ interessante notare che abbiamo osservato lʼaumento delle frequenza di manifestazioni autoimmuni (20%) nel follow-up. La probabilità di sopravvivenza a 15 anni dalla diagnosi è del 0,92, dopo un follow-up medio di 43 mesi. La valutazioni immunologiche ha confermato una riduzione del numero di cellule T, rispetto ai controlli sani della stessa età. Anche se una percentuale molto piccola di pazienti presenta lʼimmunodeficit, i valori delle celle T diminuzione non sono predittivi di suscettibilità alle infezioni. Eʼ interessante, notare che i difetti umorali erano presenti nel 36% dei pazienti. Un paziente con 22q11DS con SCID ha ricevuto un trapianto di timo alla Duke University (7/2006). Studi più ampi e prospettici potrebbero contribuire a identificare i parametri immunologici che influenzano lo sviluppo di infezioni e malattie autoimmuni. In conclusione, i risultati di questo studio evidenziano il rischio di ritardare la diagnosi soprattutto nei pazienti che presentano quadri senza sintomi tipici, il che suggerisce che molti pazienti potrebbero essere ancora non diagnosticati. Un team multidisciplinare di specialisti esperti è essenziale per affrontare lʼelevata complessità di questa condizione e per la gestione corretta durante il lungo periodo di follow-up. La diffusione delle nostre linee guida diagnostiche e terapeutiche nazionali dovrebbe essere sostenuto per aumentare la conoscenza della malattia tra pediatri e specialisti al fine di ridurre il ritardo di diagnosi e di garantire una cura ottimale. Ulteriore follow up dei pazienti nel contesto di questo studio prospettico fornirà importanti informazioni sugli esiti clinici e dei sintomi della malattia in età adulta

tions (20%) during follow up. After a median follow-up time of 43 months, the survival probability was 0.92 at 15 years from diagnosis. Immunological evaluations confirmed a decreased  number of T cells  compared to age matched children. Although a very small proportion of patients had a severe immunodeficiency, T cell values decreased is not predictive of susceptibility to infections. Interestingly, it was also observed that humoral defects were present in 36% of patients. One patient with DEL22 and SCID received a thymic transplantation at Duke University (7/2006). Larger and prospective studies could contribute to identify immunological parameters that influence the development of infections and autoimmune diseases. In conclusion our study shows that diagnosis was delayed in 22q11DS children without typical symptoms, suggesting that many patients could be still undiagnosed. An interdisciplinary team of experts is essential to address the high complexity of this condition and for correct management during the long term follow-up. The diffusion of our National diagnostic and therapeutic guidelines should be supported to increase disease knowledge among pediatricians and specialists in order to reduce the delay of diagnosis and guarantee an optimal care. Further follow up of patients in the context of this prospective study will provide important information on the outcome and clinical manifestations of the disease in adulthood.

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Indicazioni e limiti del trattamento chirurgico nei pazienti con Sindrome Velocardiofacciale. Considerazioni su 86 casi Prof. Maurizio Accordi, dott.ssa S. Agnelli - Centro medico di Foniatria, Padova

Indications and limits to surgical treatment in patients with Velo-cardio-facial Syndrome. Considerations in 86 cases (M. Accordi, S. Agnelli)

Nel periodo 1984-2012 86 pazienti affetti da Sindrome Velocardiofacciale e portatori di insufficienza velofaringea sono stati sottoposti ad intervento di Faringoplastica presso il Centro Medico di Foniatria di Padova. Di essi solo 25 erano affetti da palatoschisi,gli altri 71 erano portatori di ipoplasia velare e/o ipomotilità velare. La scelta della tecnica chirurgica da adottarsi (sinechia velo faringea sec. Sanvenero Rosselli,faringoplastica a sfintere,duplicatura della parete posteriore della faringe) è stata effettuata dopo valutazione naso endoscopica o videofluoroscopica . In particolare in 7 casi abbiamo eseguito una duplica tura della parete posteriore della faringe, in 8 casi una faringoplastica a sfintere,in tutti gli altri pazienti una sinechia velo faringea sec. Sanvenero Rosselli. Prima dellʼintervento i piccoli pazienti sono stati sottoposti anche ad una valutazione multi specialistica che ha permesso di evidenziare eventuali altre patologie che potessero interferire sul risultato fonetico finale. Si è potuto in tal modo evidenziare lʼelevata percentuale di pazienti con deficit cognitivo,con ritardo di sviluppo linguistico,con ipoacusia trasmissiva,tutti fattori di notevole importanza nel condizionare il raggiungimento di una parola normale. Pur constatando in tutti i casi sottoposti a trattamento chirurgico,un netto miglioramento della parola, sia per quanto riguarda la fuga dʼaria nasale che i disturbi articolatori tipici dellʼI.V.F., solo il 32% ha raggiunto un risultato ottimale dal punto di vista fonetico,cioè unʼarticolazione assolutamente corretta e senza fuga dʼaria nasale. Il dato va confrontato con la percentuale di risultati ottimali ottenuti in tutti i pazienti da noi operati per insufficienza velo faringea, nei quali riscontriamo una parola articolatoriamente corretta in una percentuale che supera il 55% dei casi.

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During the period 1984 to 2012, 86 patients affected by Velo-cardio-facial Syndrome and presenting velopharyngeal insufficiency were submitted to pharingoplasty surgery at Centro Medico di Foniatria in Padua. Of these, only 25 were affected cleft palate, whereas the other 71 presented hypoplasy of the velum and/or velar hypomotility. The appropriate surgical procedure (pharyngeal flap according to Sanvenero Rosselli, sphincter pharyngoplasty, posterior pharyngeal wall duplication) was selected based on preoperative nasendoscopic or videofluoroscopic assessment. In detail, in 7 cases we performed a duplication of the posterior wall of the pharinx, in 8 cases we performed a sphincter pharyngoplasty and in all remaining cases a pharyngeal flap according to Sanvenero Rosselli. Prior to surgery, the young patients also underwent a multi-specialist evaluation which allowed to highlight other possible disorders which might interfere with the final phonetic outcome. By so doing, it was possible to point out a high percentage of patients with cognitive impairment, delayed language development and /or transmissive hypoacusis, all factors that are critical to the acquisition of normal speech. Despite ascertainment of a clear-cut improvement in speech production in all patients submitted to surgery, as to both nasal air escape and articulation disorders typical to VPI, only 32% has achieved an optimal outcome in terms of phonetic production, that is, a totally correct articulation of phonemes with no nasal air escape. This data needs to be compared to the percentage of optimal outcome achieved by all patients on whom we operated for velopharingeal insufficiency, where we observe correctly articulated speech in more than 55% of total cases.

Correzione della palatoschisi: lʼapproccio milanese Prof. Roberto Brusati - Azienda Ospedaliera San Paolo Polo Universitario- Milano

Correction of Cleft Palate: Milano approach (Roberto Brusati)

La sindrome da delezione del cromosoma 22 o velocardiofacciale è causa dellʼ8% dei casi di palatoschisi (sia palese che submucosa) e quindi, in un centro come quello di Milano in cui si trattano annualmente circa trenta palatoschisi, i casi dovuti alla sindrome velocardiofacciale sono in media due o tre allʼanno. La nostra filosofia dʼapproccio per la palatoschisi è unʼincisione marginale e il riallineamento muscolare radicale secondo Sommerlad mediante lʼutilizzo del microscopio operatorio per la dissezione muscolare. I risultati riguardanti la funzione velare nei pazienti con la sindrome velocardiofacciale non sono però così positivi come nei pazienti non affetti dalla sindrome, e solo il 50% dei pazienti non presenta una insufficienza velofaringea, il che è dovuto a diversi fattori anatomici e funzionali tipici della sindrome. I pazienti con insufficienza velofaringea devono essere sottoposti ad un secondo intervento allʼetà di tre o quattro anni per migliorare la funzione. Di preferenza, se possibile, non adottiamo la chirurgia faringea per evitare gli effetti collaterali tipici di questi interventi, come le apnee notturne.

VCFS  is a syndrome affecting about 8% of cases of cleft palate(overt and submucous) and therefore in a cleft center like Milanoʼs Center treating around 30 Cleft palates every year. we approach 2-3 cases. Our philosophy is to approach the cleft palate with a marginal incision and radical muscular realignement according Sommerlad with the use of operating microscope for the muscular dissection. But results regarding velar function in VCFS patients are not so good as in non syndromic patients and only about 50% of patients has no VPI. This is due to different factors (anatomical and functional typical of the syndrome).  In the patients with VPI a second intervention as to be performed at the age of 3-4 years to improve the function. We prefere to avoid if possible any pharyngeal surgery due to the side effects as sleep apnea, typical of such procedures.

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Insufficienza velo faringea in pazienti con esiti di schisi del palato: il ruolo del trapianto del tessuto adiposo autologo Prof. Dott. Paolo G. Morselli - Università di Bologna-Alma Mater Studiorum Scuola di Specialità in Chirurgia Plastica ricostruttiva e estetica

Velopharyngeal insufficiency in patients with cleft palate outcomes: the role of autologous adipose tissue transplantation (Paolo G. Morselli) Introduzione Lʼinsufficienza velofaringea (VPI) è un difetto funzionale del palato che si manifesta quando il palato molle risulta corto e/o poco mobile, determinando alterazioni nella coordinazione dei movimenti della muscolatura palatina e della parete faringea. Questa condizione anomala non permette una separazione idonea tra la cavità nasale e quella orale determinando un passaggio di aria attraverso il naso (fuga dʼaria). Clinicamente si manifesta con una variabile difficoltà di fonazione che determina “rinolalia aperta” e difficoltà di deglutizione. A seconda dellʼentità del disturbo, la sua correzione permette di ottenere miglioramenti nellʼeloquio. Nelle forme più severe è richiesto un intervento chirurgico di velofaringoplastica, mentre, per le forme moderate, sono stati descritti interventi meno invasivi, quale lʼapposizione e/o lʼinfiltrazione di materiale per lʼaumento dello spessore della parete faringea posteriore. A tal fine, noi proponiamo il trapianto di tessuto adiposo autologo, prelevato dalla regione addominale, trocanterica e fianchi. Materiali e metodi Presentiamo la nostra tecnica e la nostra esperienza in merito al trattamento della VPI mediante il trapianto di tessuto adiposo autologo, in pazienti affetti da palatoschisi, (isolata o combinata alla schisi labiale), e trattati con precedente palatoplastica. Tutti i pazienti trattati presentano VPI di grado moderato, con associata rinolalia aperta e fuga dʼaria e tutti hanno ricevuto terapia logopedica specifica per almeno 2 anni consecutivi, senza riportare soddisfacenti miglioramenti in merito ai disturbi logopedici e foniatrici riferiti. Lʼindicazione al trattamento chirurgico della VPI è fornito dalla valutazione specialistica foniatrica, alla luce dei dati logopedici clinici e strumentali pre-operatori, valutati attraverso la rinometria acustica e il sistema software MDVP (multi dimensional voice program) che, attraverso il calcolo di oltre 22 parametri, permette la valutazione quantitativa acustica della qualità della voce su ogni singola vocalizzazione. La procedura chirurgica viene eseguita in anestesia generale e prevede lʼinfiltrazione locale del sito donatore con adrenalina 1/500.000 e successiva 14

Introduction Velopharyngeal insufficiency (VPI) is a functional defect of the palate which occurs when the soft palate is short and/or not very mobile, resulting in alterations in the coordination of the movements of the muscles of the palate and the pharyngeal wall. This abnormal condition does not grant a suitable separation between the nasal and the oral cavity, thus determining a passage of air through the nose (air leak). Clinically it determines a variable phonation difficulty which may result in “open rhinolalia” and swallowing problems. Depending on the extent of the disorder, its correction generally improves speech. In the most severe forms velopharyngeal surgery is required, while, for moderate forms, less invasive surgical procedures have been described, such as the affixation and/or the infiltration of material to increase the thickness of the posterior pharyngeal wall. To this end, we propose the transplantation of autologous adipose tissue, taken from the abdominal, trochanteric region and the hips. Materials and methods We present our technique and our experience treating VPI by transplantation of autologous adipose tissue in patients with cleft palate (isolated or combined with cleft lip), and treated with previous palatal plastic surgery. All patients have moderate VPI, with associated rhinolalia and open air leak, and all received specific speech therapy for at least two consecutive years, without showing satisfactory improvements with respect to the reported speech and phoniatric problems. Indication for surgical treatment of VPI is provided by phoniatric assessment, in the light of clinical and instrumental speech therapy data, assessed with acoustic rhinometry and the results provided by the Multi-Dimensional Voice Program software system, which calculates more than 22 parameters to allow the quantitative acoustic evaluation of voice quality on every single vocalization. The surgical procedure is performed under general anesthesia and involves the local infiltration of the donor site with 1/500,000 adrenaline and subsequent aspiration through cannulas. The aspirated adipose tissue is washed with saline solution, filtered and decanted in a closed circuit, so as to select the purified

aspirazione con cannule. Il tessuto adiposo aspirato viene lavato con soluzione fisiologica, filtrato e decantato a circuito chiuso, in modo da selezionare il tessuto adiposo autologo purificato per il successivo trapianto. La tecnica di trapianto prevede lʼaccesso intraorale, previo posizionamento di apribocca di Dingmann, e lʼinfiltrazione di 7-8 cc di tessuto adiposo a livello della parete posteriore del faringe. Il principale sito di inoculo è la linea mediana, a livello della cresta del Passavant. Procediamo poi allʼiniezione di tessuto adiposo autologo a livello del palato, in più siti, compreso i ventri muscolari palatini; precisamente effettuiamo il trapianto lungo il palato molle, nellʼarea di transizione tra palato molle e duro, lungo tutto lʼarco palato-faringeo, ugola compresa, La quantità di tessuto adiposo autologo trapiantato dipende dalla morfologia palatina residua al trattamento della palatoplastica. I pazienti riprendono lʼalimentazione abituale e le fisiologiche attività dopo 48h. Non abbiamo riscontrato complicanze maggiori né a carico del sito donatore, né del sito ricevente. La valutazione funzionale (rinometria acustica e MDVP) dei risultati riportati è stata eseguita a 2 mesi dallʼintervento e dopo ulteriore ciclo di riabilitazione logopedica (1 aa dopo la procedura). Discussione Il trapianto di tessuto adiposo autologo rappresenta a nostro avviso una procedura utile per la correzione di forme moderate di VPI. Il tessuto adiposo presenta innumerevoli vantaggi rispetto agli altri materiali iniettabili: è autologo, è ampiamente disponibile e facilmente prelevabile. Non presenta immunogenicità, rischio di estrusione e di produrre granulomi. Presenta inoltre la componente costituita da cellule staminali, che favoriscono la rigenerazione tissutale e lʼulteriore vantaggio di non compromettere eventuali ulteriori terapie chirurgiche di velofaringoplastica in caso di fallimento. Conclusioni Alla luce dei risultati logopedici raggiunti nelle forme di incompetenza velare di grado moderato, riteniamo che, laddove sussista indicazione logopedica

autologous adipose tissue for subsequent transplantation. The transplantation technique features the use of Dingmann retractors to provide intraoral access, and the infiltration of 7-8 cc of adipose tissue at the level of the posterior wall of the pharynx. The main injection site is the midline, where the Passavant crest is located. We then perform the injection of autologous adipose tissue in the palate, at multiple sites, including the palatine muscle bellies; precisely, we carry out the transplant along the soft palate, in the transition area between soft and hard palate, throughout the palatal pharyngeal arch, including the uvula. The amount of transplanted autologous adipose tissue depends on the residual palatine morphology after plastic surgery. Patients resume normal feeding and physiological activity after 48h. We encountered no major complications involving the donor site or the recipient site. The functional evaluation (acoustic rhinometry and MDVP) of the results was performed two months after surgery and after a further cycle of speech rehabilitation (one year after the procedure). Discussion Transplantation of autologous adipose tissue is, in our opinion, a useful procedure for the correction of moderate forms of VPI. The adipose tissue has many advantages over other injectable materials: it is autologous, widely available and it can be easily collected. It presents no immunogenicity, no risk of extrusion and it does not produce granulomas. The component consisting of stem cells is also positive, as stem cells promote tissue regeneration and do not jeopardize any further surgical therapy in case of failure. Conclusions In the light of the results achieved through speech therapy in the forms of moderate velar incompetence, we believe that, where there is adequate speech therapy and phoniatric indication, transplantation of adipose tissue represents the most advantageous method in terms of functional outcomes, invasiveness and complexity of the procedure, patient compliance 15

e foniatrica adeguata, il trapianto di tessuto adiposo rappresenti la metodica più vantaggiosa in termini di risultati funzionali, invasività e complessità della procedura, compliance del paziente e tempi e costi di degenza/materiale, rispetto alle altre procedure proposte per la correzione della VPI che, basandosi sullo scolpimento di lembi muscolari lasciano spesso importanti esiti cicatriziali sul palato. Lʼutilizzo del tessuto adiposo autologo, inoltre, non compromette eventuali ulteriori terapie chirurgiche di velofaringoplastica. Permette di ottenere oggettivabili miglioramenti nellʼeloquio, ulteriormente ottimizzabili con la terapia logopedica.

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and hospitalization/material time and cost, compared to other procedures proposed for the correction of VPI which, being based on the carving of muscle flaps, often leave significant scarring on the palate. Furthermore, the use of autologous adipose tissue does not jeopardize any further velopharyngeal surgical therapies. It grants objective improvements in speech, which can be further optimized with speech therapy.

Lʼesperienza del team di Alessandria nel trattamento dellʼinsufficienza velare nei bambini con delezione del cromosoma 22 Dott. Francesco Vaccarella - Azienda Ospedaliera Nazionale, Alessandria

Abstract (Francesco Vaccarella)

Riportiamo lʼesperienza del nostro Centro nella gestione di 5 casi di insufficienza velare con delezione del cromosoma 22 (sindrome del 22q). Dal 2003 al 2012, tra i pazienti osservati per insufficienza velare, ne abbiamo selezionati 7 in cui, sulla base del quadro clinico, poteva essere sospettata la sindrome del 22q. Di questi 7 pazienti, 5 sono stati sottoposti ad analisi genetica tramite il test di FISH (2 pz hanno rifiutato lʼindagine). Il risultato del test è stato positivo in 3 su 5 pazienti. Altri due casi (provenienti da altri Enti Ospedalieri) sono giunti alla nostra attenzione con diagnosi già effettuata. 4 pazienti sono stati sottoposti a faringoplastica con lembo faringeo basato superiormente. In un caso lʼinsufficienza velare, classificata come medio-lieve, non è stata data indicazione alla faringoplastica in accordo con il Foniatra. LʼAutore propone inoltre il lipofilling della parete posteriore del faringe come alternativa terapeutica in prima istanza o come correttivo nei casi in cui persista “fuga dʼaria nasale”.

We have reported the experience of our Institution in the management of five cases of velopharyngeal insufficiency with a deletion of chromosome 22 (22q syndrome). From 2003 to 2012, among the patients followed up for failure veil, we selected 7 in which, on the basis of the clinical signs, it could be suspected the presence of 22q syndrome. Out of these 7 patients, 5 were subjected to genetic analysis using the FISH test (2 patients refused to be analised). The test result was positive in 3 out of 5 patients. Two other cases (from other Hospitals) came to our attention with a diagnosis already made. 4 patients were subjected to pharyngoplasty with superior pharyngeal flap. In one case, as the insufficiency veil was mediummild, the child was not  operated in accordance with the speech pathologist. The author, also, proposes the lipofilling (pharyngeal fat injection) of the posterior wall of the pharynx as a therapeutic alternative, in the first instance or as a corrective choice in cases where “nasal air leak” persists.

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La palatoplastica secondo Furlow: “moderno” approccio chirurgico allʼinsufficienza velare Dott.ssa Patricia Cecchi, dott.ssa Federica Maggiulli - Chirurgia Plastica Ospedale Bambino Gesù, Roma

Abstract (Patricia Cecchi, Federica Maggiulli)

La complessità del trattamento dellʼincompetenza velofaringea (IVF) nel paziente affetto dalla sindrome velo-cardio-facciale (VCFS) è correlato alla caratteristiche anatomiche e fisiologiche proprie della sindrome. Le anomalie più frequentemente riscontrate nel paziente affetto da Sindrome Velo-Cardio-Facciale sono lʼipoplasia del velo palatino, lʼipodinamismo della valvola velofaringea, il faringe ampio con minimo o assente tessuto adenoideo. In letteratura ci sono ancora pochi studi pubblicati sugli esiti delle tecniche chirurgiche applicate al trattamento dellʼinsufficienza velofaringea nel paziente con VCFS. Le tecniche più utilizzate sono il lembo faringeo mediano secondo Shprintzen, la faringoplastica secondo Orticochea o secondo Hynes , la veloplastica intravelare secondo Sommerlad e la veloplastica secondo Furlow. Nonostante le tecniche chirurgiche siano diverse, molte di loro sono ancora associate a coomorbidità e mortalità occasionali. La veloplastica secondo Furlow permette di ottenere un allungamento del palato molle e al contempo riproduce la fisiologica fionda muscolare, consentendo un miglioramento della funzionalità e della competenza velofaringea, una riduzione del rischio di apnee notturne e un conseguente e repentino miglioramento dellʼeloquio. Nella nostra U.O. negli ultimi 10 anni sono stati trattati 97 pazienti con questa tecnica, tutti operati dallo stesso operatore P.C e di questi 10 erano affetti da SVCF. I risultati logopedici, basati sui test e sulla valutazione clinica dellʼeloquio, hanno riportato che il (70%) di questi pazienti, non hanno evidenza di insufficienza velofaringea. La Risonanza Magnetica dinamica, in uso da solo 1 anno e applicabile solo a bambini più grandi dei 4 anni di età, ci ha permesso di obiettivare gli esiti anatomici di questa tecnica.

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Complexity of velopharyngeal incompetence treatment (IVF) in children with velo-cardio-facial syndrome (VCFS) is related to their anatomical and physiological features. The abnormalities most frequently observed in patients with Velo-Cardio-Facial syndrome are hypoplastic or hypodynamic velopharynx , deep pharynx with minimal or absent adenoid tissue. In literature, there are still few published studies on outcomes of surgical techniques applied to the treatment of velopharyngeal insufficiency in patients with VCFS. The most used techniques are the midline pharyngeal flaps (Shprintzen), sphincter pharyngoplasty (Orticochea); Hynes Pharyngoplasty, Sommerladʼs veloplasty and the Furlow veloplasty. Although surgical techniques are different, many of them have a lot of morbidity and occasional mortality. The Furlow veloplasty consents elongation of the soft palate and at the same time reproduces the physiological muscular sling, allowing an improvement of the functionality and velopharyngeal competence, a reduction of the risk of sleep apnea and a consequent improvement of speech. In our department, in the last 10 years were treated 97 patients with this technique, all operated by the same operator PC and 10 of these are affected by SVCF. Speech therapy results, based on clinical evaluation and speech tests, have reported that the (70%?) of these patients have no further evidence of velopharyngeal insufficiency. The dynamic MRI that is in use from only 1 year and for children older than 4 years, has allowed us to objectify anatomical outcomes of this techni

La riabilitazione del linguaggio e ruolo della logopedia nei bambini con microdelezione del cromosoma 22 Dott.ssa Antonella Cerchiari - Ospedale bambino Gesù, Roma

The rehabilitative care of speech and language pathologist in children with chromosome 22q11.22 microdeletion (Antonella Cerchiari)

La microdelezione del cromosoma 22q11.2 è un disordine genetico associato a molti problemi medici e dello sviluppo. Nella sindrome possono essere presenti problemi di comunicazione e di alimentazione. I problemi di comunicazione comprendono lʼarticolato, il linguaggio, la risonanza e la voce. Riguardo allʼalimentazione e la deglutizione questi bambini possono avere varie difficoltà quali tosse e rigurgiti. Lo scarso accrescimento può essere un sintomo di disfagia. I bambini con questa sindrome mostrano un ampia gamma di problemi orali e motori, malformazioni del palato e difficoltà nellʼeloquio e linguaggio. Lo specialista logopedista deve avere familiarità con la sindrome per poter migliorare la salute e la qualità di vita di questi pazienti. La conoscenza delle problematiche ed un approccio multidisciplinare sono necessari per identificare e trattare i complessi problemi e comunicativi presenti in questa popolazione. La riabilitazione deve essere precoce, ad ampio spettro e deve sostenere i bisogni e la salute dei pazienti sino a quando siano raggiunti gli obiettivi.

The chromosome 22q11.2 microdeletion is a genetic disorder associated with many medical and developmental problems. Comunication and feeding disorders can be present in this syndrome, these children have communication disorders that include articulation, language, resonance and voice. As regard feeding and swallowing, children may have feeding difficulties such as coughing, sputtering and failure to thrive are often manifestation of dysphagia. Children with this microdeletion demonstrate a wide range of expression of oral and motor problems, palatal defects, and speech and language difficulties. Speech and language pathologists must be familiar with this syndrome to improve the health and quality of childrenʼs life. Knowledge of these problems and a multidisciplinary approach are necessary for identification and treatment of the complex communicative and medical problems present in this population. Rehabilitation must be early, comprehensive, must support the needs and the patientʼs health and must go on until there are rehabilitation goals.

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Peculiarità del linguaggio nella Delezione del Cromosoma 22 Dott.ssa Stefania Vagnoni - Ospedale Banbino Gesù, Roma

Abstract Language peculiarities in patients with chromosome 22 deletion syndrome (Stefania Vagnoni)

Introduzione Lʼassociazione tra anomalie dello sfintere velo-faringeo, malformazioni cardiache, dismorfismi facciali, ritardo cognitivo, difficoltà di apprendimento, alterazioni del linguaggio e timbro nasalizzato rendono il trattamento logopedico dei bambini affetti da Delezione del Cromosoma 22 particolarmente complesso. Dal punto di vista logopedico i piccoli pazienti presentano solitamente voce nasale causata da anomalie del palato molle, nello specifico palatoschisi semplice o sottomucosa, ipotonia dei muscoli velo-faringei. Frequenti sono le difficoltà di alimentazione alla nascita, ritardo nelle tappe dello sviluppo motorio e del linguaggio, deglutizione deviata, disprassia orofacciale e rallentamento negli apprendimenti scolastici. Lʼintervento logopedico deve basarsi su un approccio non squisitamente tecnico per il miglioramento dellʼeloquio, ma deve mirare alla risoluzione delle alterazioni specifiche riguardanti lo sviluppo comunicativo-linguistico. Materiali e Metodi Presso il Servizio di Chirurgia Plastica dellʼOspedale Bambino Gesù, è stato avviato uno studio specifico per la diagnosi precoce e la valutazione di questi pazienti attraverso lʼutilizzo di Risonanza Magnetica Dinamica e lʼapplicazione di protocolli logopedici. Lo scopo di questo lavoro è di approfondire gli aspetti anatomo-funzionali dello sfintere velo-faringeo in rapporto alle possibili alterazioni della sfera linguistica presenti nei quadri di insufficienza velo-faringea dei bambini con Delezione del 22. Conclusioni Considerando lʼeterogeneità delle manifestazioni cliniche nei soggetti con Fish 22 e le peculiarità riscontrabili nel linguaggio, risulta fondamentale la diagnosi precoce, la valutazione delle abilità velo-faringee e un approccio logopedico puntuale ed individualizzato alle esigenze di ogni singolo bambino, al fine di garantire il miglior risultato possibile per la dimensione comunicativa e relazionale.

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Introductions Speech therapy of children with deletion of chromosome 22 syndrome is particularly complex due to the associations between velo-pharyngeal sphincter abnormalities, heart defects, facial dysmorphism, cognitive delay, learning disabilities, speech abnormalities and nasalized language. Focusing on speech therapy, these young patients usually have nasal voice caused by abnormalities of the soft palate like complete cleft or submucosal cleft palate or hypotonia of velo-pharyngeal muscles. Frequently these patients also have feeding difficulties at birth, delay in the development of motor and speech skills, swallowing abnormalities, orofacial dyspaxia and poor learning at school. Speech therapy must be based not only on a purely technical approach for the improvement of speech, but should also aim to solve the speech alterations related to the development of all communicative competences. Materials and Methods At the Unit of Plastic Surgery of Bambino Gesù Hospital, a specific study was launched, for early detection and evaluation of these patients through the use of Dynamic Magnetic Resonance and the application of particular speech therapy protocols. The purpose of this study is to investigate the anatomical and functional aspects of the velo-pharyngeal sphincter in relation to all the possible speech alterations in children with deletion of chromosome 22 syndrome. Conclusions Considering the various clinical manifestations in patients with Fish 22, an early diagnosis and a correct assessment of velopharyngeal and speech skills are mandatory. Speech therapy must be individualized in order to face the needs of each child and to ensure the best communicative and relational results.

Il ruolo dellʼodontoiatra e dellʼortodontista nella delezione del cromosoma 22: prevenzione e terapia Prof. Giovanna Garattini - Università degli Studi di Milano

The role of Dentists and Orthodontists in the 22q11 Deletion Syndrome: Prevention and Treatment. (Giovanna Garattini)

Le problematiche di carattere odontoiatrico ed ortodontico che si associano, frequentemente, con la delezione del cromosona 22 sono: -  Schisi del palato -  Insufficiente crescita del mascellare superiore -  Dimensione verticale facciale aumentata (openbite) -  Mancanza di spazio per i denti permanenti -  Agenesie dentarie -  Ritardo nella permuta dentaria -  Ipoplasia dello smalto e/o deficit della mineralizzazione La prevenzione delle carie e delle malattie gengivali riveste un ruolo di primaria importanza e deve essere condotta prima di considerare altre problematiche dentarie o scheletriche. Ciò vale per tutti gli individui a prescindere dal loro stato di salute generale e/o dalla presenza di una condizione specifica come la sindrome velo-cardio-facciale. Nei bambini affetti da questa patologia, in particolare se presentano ipoplasia dello smalto o difetti di mineralizzazione, lʼobiettivo che il dentista si deve porre è quello della conservazione della integrità della dentatura. La prevenzione si attua attraverso lʼigiene orale, lʼigiene alimentare, la fluoroprofilassi e la sigillatura dei solchi dei denti. In più possiamo, ad oggi, utilizzare sostanze in grado di remineralizzare lo smalto, come gel contenenti fluoro ad elevarta concentrazione e/o derivati della caseina. Da un punto di vista ortodontico i pazienti affetti da sindrome velo-cardio-facciale possono presentare deficit dellʼaccrescimento del mascellare superiore sia trasversalmente che sagittalmente. Dopo avere effettuato una corretta diagnosi clinica e radiologica si possono impostare terapie ortopediche che promuovano la normalizzazione della crescita ossea attraverso lʼimpiego di apparecchiature quali lʼespansore del palato e la trazione postero-anteriore con maschera facciale. In taluni soggetti si osserva la mancanza di denti permanenti per agenesia dentaria (mancanza congenita di elementi dentari); per questi, il percorso terapeutico deve prevedere il trattamento ortodontico, volto allʼottenimento dellʼallineamento dentario con o senza il mantenimento dello spazio per il dente mancante. In una fase successiva si dovrà procedere allʼeventuale sostituzione dei denti mancanti.

Dental and orthodontic problems frequently associate with the 22q11 Deletion Syndrome are: -  Cleft palate -  Insufficient growth of the maxilla -  Increased facial vertical dimension (open bite) -  Lack of space for permanent teeth alignment -  Dental Agenesis -  Delay in dental eruption -  Enamel hypoplasia and / or deficit of mineralization The prevention of tooth decay and gum disease plays a role of primary importance and must be conducted before considering other dental or skeletal problems. This principle applies to all individuals regardless of their general medical conditions and / or the presence of a specific disease such as velocardiofacial syndrome. In children with this disease, especially if they have enamel hypoplasia or mineralization defects, the goal that the dentist be addressed is the preservation of teeth integrity. Prevention is performed through oral hygiene, food hygiene, fluoride and sealants. In addition today we can use substances able to remineralize tooth enamel, such as gels containing fluoride at high concentration and / or casein derivatives. Orthodontic patients suffering from velocardiofacial syndrome may present insufficient development of the maxilla both transversely and sagittally. After a correct clinical and radiological diagnosis, orthopedic therapies for the normalization of bone growth through the use of equipment such as the palate RME and the facial mask, can be started. In some subjects there are few permanent teeth due to dental agenesis (congenital absence of teeth); for them, the treatment plan must provide orthodontic treatment, aimed at obtaining dental alignment, with or without maintaining the space for missing teeth. At a later stage of the growth it will be necessary the replacement of missing teeth with implants. Fortunately, most of these patients presents all teeth and therefore they can only be treated orthodontically to obtain arches alignment. In patients with heart disease the dentist should be careful in performing prophylaxis for bacterial endocarditis. The principles of prevention must be assessed and applied in each patient before orthodontic treatment, and a careful balance between costs and benefits of orthodontic treatment must be 21

Fortunatamente la maggior parte di questi soggetti presenta dentature numericamente integre e quindi possono beneficiare del solo trattamento ortodontico di allineamento. Nei soggetti affetti anche da cardiopatie occorre prestare molta attenzione nellʼ esecuzione di alcune manovre odontoiatriche che possono presupporre la profilassi per lʼendocardite batterica . Anche la sola pulizia dei denti, nei soggetti in cui sia indicata la profilassi, deve essere condotta in copertura antibiotica. In tutti i casi, fatti salvi i principi della prevenzione, occorre valutare in ogni singolo paziente la necessità di trattamenti ortodontici ed è dʼobbligo effettuare un attento bilancio fra costi e benefici delle terapie ortodontiche stesse. Le malocclusioni, infatti, non possono essere definite “patologie” nel senso medico del termine e quindi non esiste la necessità assoluta del loro trattamento. I soggetti affetti da sindrome da delezione del cromosoma 22 presentano svariate problematiche in ambito medico, oltre che odontostomatologico e per tale ragione devono essere trattati da una equipe interdisciplinare allo scopo di ottimizzare e coordinare i percorsi terapeutici per dare ad ogni singolo paziente il massimo risultato raggiungibile con il minor costo biologico ed economico.

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performed. Malocclusion in fact, can not be defined as “diseases” in the medical sense of the word, therefore the absolute indication to their treatment no longer exists. Individuals with velocardiofacial syndrome present various problems in the medical and dental field, and for this reason, these patients should be treated by an interdisciplinary team to optimize and coordinate the therapies to give each patient the best result with the lowest biological and economic costs.

Aspetti neuropsichiatrici nella delezione del cromosoma 22 Dott. Stefano Vicari, dott. Marco Armando - Neuropsichiatria, Ospedale Bambino Gesù, Roma

Abstract (Stefano Vicari, Marco Armando)

La sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2 (22q11DS) è una sindrome genetica (Scambler et al. 1992) causata da una microdelezione del cromosoma 22, a livello della banda q11. Essa si manifesta con una prevalenza compresa tra 1:2,500 e 1:4,000 nati vivi (Oskarsdottir 2004). Diverse ricerche condotte su bambini e adolescenti in età scolare hanno evidenziato che i soggetti con 22q11DS presentano elevate probabilità di sviluppare disordini psichiatrici e anomalie comportamentali quali la Sindrome da Deficit DʼAttenzione/Iperattività (ADHD), Disturbo Oppositivo-Provocatorio, Fobia Sociale, Disturbo DʼAnsia Generalizzato, Disturbo Ossessivo-Compulsivo e Disturbi dello Spettro Autistico. La Sindrome da Deficit DʼAttenzione/Iperattività (ADHD) è diagnosticata nel 30-40% dei soggetti con 22q11DS (Anthshel et al.2006, Gothelf et al.2003), i Disturbi dello Spettro Autistico nel 10-30% dei casi (Antshel et al. 2007; Vortsman et al. 2006) e i Disturbi dellʼUmore, inclusi il Disturbo Depressivo Maggiore e il Disturbo Bipolare, nel 20-30% (Antshel et al. 2006, Papolos et al. 1996). Tuttavia, lʼincidenza di questi disturbi psichiatrici non risulta più elevata nei soggetti con 22q11DS (del22) rispetto a coorti di pazienti con disturbi dello sviluppo esaminate in altri studi (Feinstein et al. 2002; Antshel et al. 2006). Infatti, per quanto ne vengano riscontrate le caratteristiche cliniche, per nessuno di questi disturbi psichiatrici risultano soddisfatti i criteri al punto da potervisi riferire come fenotipo comportamentale specificamente associato alla sindrome. Dʼaltra parte, numerosi studi evidenziano per i soggetti con 22q11DS un livello elevato di rischio di sviluppare disturbi psicotici (Philip et al.2011, Karayiorgou et al. 1995, Xu et al. 2008). In particolare, le prime manifestazioni cliniche avvengono durante il periodo adolescenziale e la prima età adulta: metà degli adolescenti con 22q11DS riporta esperienze psicotiche transitorie, mentre circa il 30% di adulti con la sindrome riceve la diagnosi di disturbo psicotico in accordo ai criteri del DSM-IV(Philip et al. 2011, Gothelf et al. 2007, Green et al. 2009). La sindrome da delezione del cromosoma 22q11.2 (22q11DS) rappresenta dunque uno dei più rilevanti fattori di rischio noti per la comparsa di disturbi psicotici. Lʼobiettivo della nostra presentazione è descrivere i quadri psicopatologici associati alla 22q11DS con

22q11.2 deletion syndrome (22q11DS) is a genetic syndrome (Scambler et al. 1992) associated with a microdeletion of the chromosome 22 band q11 with an estimated prevalence of between 1:2,500 and 1:4,000 live births (Oskarsdottir 2004). Studies of school-age children have shown that individuals with 22q11DS have very high rates of psychiatric morbidity and abnormal behaviors disorders, such as attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD), oppositional defiant disorder (OPD), specific and social phobias, generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder andautism spectrum disorder (Feinstein et al. 2002, Gothelf et al. 2004, Antshel et al. 2006). ADHD is diagnosed in 30-40% of individuals with 22q11DS (Anthshel et al.2006, Gothelf et al.2003), autism spectrum disorders can be found in 10-30% (Antshel et al. 2007; Vortsman et al. 2006), while mood disorders, including major depression and bipolar disorder, are present in 20-30% (Antshel et al. 2006,Papolos et al. 1996). However, the incidence of most psychiatric disorders, is no higher among individuals with 22q11DS than in cohorts with other developmental disorders (Feinstein et al. 2002; Antshel et al. 2006). Therefore, none of these disorders, if diagnosed, fulfills the criteria (Feinstein et al. 2002) set forth for a behavioral phenotype that is specifically associated with a syndrome. By contrast, individuals with 22q11DS have an increased risk of developing psychotic disorders (Philip et al.2011, Karayiorgou et al. 1995, Xu et al. 2008). Usually first subclinical manifestations occur during adolescence and young adulthood: half of the adolescents affected by this syndrome report transient psychotic experiences, while as many as 30% of affected adults are diagnosed with psychotic disorders (Philip et al. 2011, Gothelf et al. 2007, Green et al. 2009), according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIV TR). This syndrome is therefore one of the highest known risk factors for psychotic disorders. The aim of our presentation is to describe psychopathological features of 22q11DS deletion syndrome, with a main focus of psychotic symptoms. Subsequently, we wiil propose the early intervention model in 22q11DS childrens/adolescents with sub-threshold psychotic symptoms which is aimed at reducing the 23

particolare focus sui disturbi psicotici. Infine, proporremo come lʼ intervento terapeutico precoce nei sottogruppi di bambini con 22q11DS che presentano sintomi psicotici sottosoglia e/o sintomi internalizzanti (es. ansia) possa ridurre le probabilità di esordio schizofrenico in adolescenza e nella prima età adulta.

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risk of developing psychotic disorders in adolescence and young adulthood.

Vis-à-Vis: programma di rieducazione socio-emozionale su computer per persone con sindrome vcfs Dott.ssa Bronwyn Glaser - Facoltà di Medicina-Psichiatria, Università di Ginevra

VisAVis: a computerized socio-emotional remediation program for individuals with VCFS (Bronwyn Glaser)

Ci sono stati diversi studi sulle difficoltà nel riconoscimento visivo e nelle capacità sociali delle persone con il sindrome velocardiofacciale (VCFS), ma ci sono ancora pochi strumenti adatti a rimediare questi deficit. In questa relazione presenterò VisAVis, unʼapplicazione web che si concentra sulle capacità sociali e sulle funzioni esecutive dei bambini e degli adolescenti affetti da VCFS. VisAVis allena la memoria di lavoro, il riconoscimento delle emozioni e lʼattenzione sulla regione degli occhi: tre fra le principali debolezze nel VCFS. Il programma è stato testato nel corso di uno studio di cinque anni con tre gruppi: 16 partecipanti affetti da VCFS, 22 individui autistici e 14 persone con ritardo dello sviluppo (tutti tra i 7 e i 16 anni di età). Tutti i partecipanti hanno completato le 12 settimane di VisAVis accompagnati da un adulto, venendo valutati prima del programma (pre), dopo il programma (post), e 12 settimane dopo la fine del programma (post-pausa). Dopo il completamento del programma, il gruppo VCFS ha mostrato un miglioramento nel ragionamento non-verbale e ha mantenuto i progressi 12 settimane dopo (post-pausa); nonché il riconoscimento delle espressioni facciali post e postpausa. Abbiamo inoltre osservato una diminuzione dei comportamenti problematici sia post che post-pausa e dei sintomi dʼansietà generale e sociale nel gruppo VCFS. In sintesi, VisAVis è tra i primi programmi ed essere studiato utilizzando misure standard di comportamento ed essere disponibile in italiano. Dopo aver presentato i risultati dello studio, farò una breve dimostrazione del sito VisAVis.

While much is known about the impact of impaired face processing on reasoning and social skills in VCFS, there are few tools that can be used to target these deficits. In this presentation, I will present VisAVis, a non-commercial web-based software program targeting social skills and executive function designed for children and adolescents with VCFS. VisAVis exercises working memory, emotion recognition, and focusing on the eyes of the face: core weaknesses in VCFS. The program was validated during a five-year multi-group study during which 16 participants with VCFS were compared with 22 individuals with autism disorder (ASD) and 14 individuals with developmental delay (all aged 7-16). All participants completed 12 weeks of VisAVis accompanied by an adult and underwent cognitive-behavioral evaluations at pre-remediation (preR), post-remediation (postR), and 12 weeks post-remediation (post-rest). The VCFS group showed improvement in nonverbal reasoning (measured by the Raven Matrices) after remediation at postR and post-rest, and recognition of facial emotional expressions at postR and post-rest. We also observed a decrease in parent-reported internalizing problem behaviors (as measured by the CBCL) at postR and post-rest in VCFS, and in self-reported total and social anxiety. After presenting the validation study for VisAVis, I will give a demonstration of the Italian website so that families know how to find and access the program on the web. In summary, VisAVis is a candidate intervention for helping children at home or at school to improve core deficits impacting social behavior. To our knowledge, it is the first software program to be piloted and subsequently studied using standardized behavioral measures in multiple diagnostic groups.

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I perché del 22 vol II: uno strumento di comunicazione per i ragazzi “del22” Dott.ssa Giulietta Angelelli Cafiero - Presidente AIdel22 Onlus

A book for “del22” children, volume II (Giulietta Angelelli Cafiero)

Lʼidea progettuale nasce allʼinterno del Consiglio Direttivo di AIdel22 come contributo al superamento delle difficoltà di comunicazione, intesa sia come costruzione del linguaggio, sia come difficoltà di entrare in relazione con gli altri, in particolare con i pari. Il disturbo nella comunicazione, infatti, nei bambini “del22” influisce sullʼinterazione sociale, condizionandone i comportamenti. Alla riflessione sullʼutilità di intervenire per migliorare la capacità comunicativa dei bambini, si è aggiunta la lettura di un bisogno espresso dai genitori di trovare una modalità comunicativa idonea per poter dialogare con i propri figli sul tema della sindrome e sulla condizione che essi vivono. A tal fine ai primi del 2011 lʼAssociazione ha dato inizio alla prima fase progettuale attraverso lʼelaborazione di un questionario semi-strutturato da somministrare ad un campione di famiglie associate e rivolto a ciascuno dei due genitori per individuare il bisogno di conoscenza che i bambini esprimono attraverso le loro domande, ma contenendo il rischio di cadere nelle rappresentazioni dellʼuno o dellʼaltro genitore. Nella seconda fase è stata effettuata unʼanalisi qualitativa ed unʼanalisi quantitativa delle risposte, utilizzando un elaboratore dei dati informatici chiamato T-LAB e suddividendo il campione in due gruppi distinti: bambini dai 5 ai 9 anni e ragazzi dai 10 ai 14 anni. Nel dicembre del 2011 è stato realizzato il primo volume “I perché del 22 - la fantastica storia del Signor 22”, dedicato ai più piccoli, che si è dimostrato un utile strumento per i genitori, ma che ha mostrato anche una valenza di tipo educativo, trasversale rispetto ad altre malattie rare e strumento didattico per tutti i bambini della scuola primaria. Il volume secondo, che viene presentato per la prima volta in occasione del convegno “LA PAROLA del22”, è dedicato ai ragazzi più grandi.. Al centro della storia la protagonista tredicenne, allʼinterno di un contesto scolastico, rivolge ad alcune figure rappresentative del suo quotidiano, quelle domande che, attraverso lʼindagine effettuata, hanno rivelato essere ciò che i ragazzi della sua età sono interessati a sapere della loro condizione, in questo particolare momento della loro vita. Il progetto ha previsto lʼutilizzo di un sistema multimediale, con la creazione di “edugames” collegati al libro e fruibili in una piattaforma allʼinterno del sito di AIdel22 www.aidel22.it 26

The idea of the project was born within the AIdel22 Board of Directors as an attempt to overcome communication problems – where communication is understood both as the construction of language and as the difficulty of entering into relationships with others, especially with peers. Communication disorders in VCFS children, in fact, affect social interaction and therefore influence behavior. Considerations of the need for a program aimed at improving childrenʼs communication skills were expanded to include the need to find a suitable communication mode for parents to speak with their children on the subject of the syndrome and the condition with which VCFS children live. To this end, in early 2011, Aidel22 began the first phase of the project with the development of a semistructured questionnaire to be administered to a sample of member families and addressed to each of the parents. The questionnaire was designed to identify the need for knowledge that children themselves express through their questions, while limiting the risk of falling into the representations of one parent or the other. In the second phase, we used a data processor (T-LAB) to carry out a qualitative and quantitative analysis of the answers we received, and we split the sample into two distinct groups: families with children aged 5 to 9 and families with children aged 10 to 14. We published the volume for the youngest group, The amazing story of Mr 22, in December 2011. Since then, the book has proven to be a useful tool for parents, but it has also shown its educational value as a teaching tool for all primary school children, crossing over with other rare diseases. The volume meant for kids aged 10 to 14 will be presented for the first time at the AIdel22 conference in Rome. The main character in the story is a thirteenyear-old girl who, within a school context, addresses the questions that reflect what kids are interested in knowing about their condition at that particular time in their lives to some representative figures of her daily life. The project involved the use of a multimedia system and led to the creation of edu-games available at www.aidel22.it

Trentacinque anni con la sindrome velocardiofacciale: dalla scoperta al trattamento Robert J. Shprintzen, Ph.D. - Presidente del Centro Virtuale per la Sindrome Velocardiofacciale (Velo-CardioFacial Syndrome, Inc.) www.vcfscenter.com

35 years with velo-cardio-facial syndrome: from discovery to treatment (Robert J. Shprintzen)

Trentacinque anni fa, nel 1978, pubblicai un articolo in cui descrivevo la patologia genetica che noi preferiamo definire sindrome velocardiofacciale (VCFS). Allora, insieme ai miei colleghi, descrissi dodici casi con dodici caratteristiche cliniche che includevano voce ipernasale associata ad anomalie del palato, disturbi dellʼapprendimento, cardiopatie congenite e un aspetto caratteristico del viso. Prima del 1992 vennero in seguito pubblicati venti articoli sulla VCFS, tredici dei quali firmati dal nostro gruppo. Nel 1992 due articoli produssero grande interesse riguardo alla VCFS e determinarono un incremento sostanziale nella ricerca e nello studio della sindrome. Nel 1992 la delezione del cromosoma 22 fu identificata quale causa della sindrome velocardiofacciale e poco tempo dopo segnalai lʼassociazione di disturbi psichiatrici alle caratteristiche cliniche già individuate nella sindrome. Poiché i ricercatori erano particolarmente interessati allʼiindividuazione delle basi genetiche delle psicosi e della shizofrenia, la sindrome velocardiofacciale divenne oggetto di intenso studio. Tuttavia, un riesame di tutta la ricerca disponibile ha dimostrato la mancanza di studi che documentino il trattamento della sindrome con esiti positivi. La mia relazione sarà perciò incentrata sullʼincapacità dimostrata dai medici nel tenere il passo dei ricercatori e indicherà quali siano gli ambiti deficitari nella gestione della sindrome, inclusi alcuni nuovi dati riguardanti la malattia psichiatrica e le capacità di adattamento in età adulta.

It was 35 years ago, in 1978, that I published the article that described the genetic disorder that we prefer to call velo-cardio-facial syndrome (VCFS). At that time, my colleagues and I described 12 cases with 12 clinical features that included hypernasal speech with palate anomalies, learning disabilities, and congenital heart disease with a characteristic facial appearance. In the years that followed until 1992, there were 20 more papers about VCFS, 13 of them by our group. In 1992, two papers created a strong interest in VCFS that resulted in a dramatic increase in research and study of VCFS. In 1992, the deletion from chromosome 22 was identified as the cause of VCFS and shortly after, I reported the association of psychiatric disorders in VCFS. Because researchers were very interested in finding out the genetic basis for psychosis and schizophrenia, VCFS became the focus of intense study. However, a review of all of the research has shown a lack of outcome studies documenting positive treatments for the syndrome. This report will discuss the failure for clinicians to keep pace with researchers and will indicate areas of need in relation to the management of VCFS, including some new outcome data related to psychiatric illness and adjustment in adult life.

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